DE2448454C2 - 1-Oxo-5-indanyloxyalkylcarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-Oxo-5-indanyloxyalkylcarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2448454C2
DE2448454C2 DE2448454A DE2448454A DE2448454C2 DE 2448454 C2 DE2448454 C2 DE 2448454C2 DE 2448454 A DE2448454 A DE 2448454A DE 2448454 A DE2448454 A DE 2448454A DE 2448454 C2 DE2448454 C2 DE 2448454C2
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Description

HOCCH2O
meinen Formel
X7 O
HO
R0
R'
mit einem Halogenacetonitrll In Gegenwart einer Base umsetzt und das als Zwischenprodukt entstandene Nltrtl hydrolysiert.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft l-Oxo-5-lndanyloxyalkylcarbonsäuren, Verfahren zu Ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Viele der zur Zelt erhaltlichen Dluretika und Saluretlka haben die Tendenz, bei der Darreichung zur Hyperurlkämle zu führen, wodurch Harnsaure oder Natrlumurat oder beide Verbindungen im Körper ausgefallt werden können.
Aus den GB-PS 12 54 907 und 12 54 908 sind Indanyloxycarbonsäuren mit nur einem Substituenten In der 2-Stellung bekannt.
Aufgabe der Erfindung 1st es. Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen Patienten, die einer dluretlschcn und saluretlschen Behandlung bedürfen, ohne die Gefahr des Auftretens von Gicht behandelt werden können. Dabei soll nach Möglichkeit eine Erhöhung der Harnsäureausscheidung im Urin erreicht werden.
Der Gegenstand der Erfindung Ist in den Patentansprüchen definiert.
Pharmakologlsche Untersuchungen (vgl. am Schluß der Beschreibung) haben ergeben, daß die Verbindungen der Erfindung wertvolle dluretlsche und saluretlsche Wirkstoffe darstellen, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, die auf der Zurückhaltung von Elektrolyt und Flüssigkeit im Körper beruhen. Die Verbindungen der Erfindung eignen sich auch zur Behandlung von Hypertonie. Femer sind die Verbindungen imstande, die Harnsäurekonzentration im Körper auf dem vor der Behandlung bestehenden Spiegel zu halten oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration zu bewirken, wenn sie In therapeutischen Dosen In herkömmlichen Trägern verabreicht werden.
Nachstehend sind für einige der in den Verbindungen der Erfindung enthaltenen Substltuenten bevorzugte Beispiele angegeben:
C,_5-AIkyl: Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, tert.-Butyl und n-Pentyl; Cj-6-CyCiOaI kyl: Cyclopentyl und Cyclohexyl; Cj_rAlkenyl: Allyl, 1-, 2- oder 3-ButenyI, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl; Phenyl-C|_3-alky!: Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl; Kombination von X' und X2 zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette: Trimethylen, Tetramethylen, 1,3- Butadienylen; Alkylen Om Rahmen von Y): Methylen, Äthylen, Propyüden und Isobutyliden.
Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind diejenigen der Im Anspruch 1 angegebenen Formel, worin Y Methylen bedeutet. Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind I-Oxo-l-aryl^-subst.-oJ-dlsubst.-S-indanyloxyesslg-
säuren sowie die nlcht-toxlschen, pharmakologlsch unbedenklichen Sal?e derselben, die die allgemeinen Formeln
X4
und
Ia
aufweisen, worin R1 niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder lsopropyl, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bedeutet, X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und Methyl oder Chlor bedeuten, während X' Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor bedeutet.
tine bevorzugte Uruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R0 —<^
R0
bedeutet,
wobei R C,.5-Alkyl, X1 und X2 Chlor oder Methyl und X' Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, C,.5-Alkyl, Methoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Amino, Cyan, Sulfamoyl, Methansulfonyl oder Amlnomethyl bedeuten, sowie die nlchi-toxlschen, pharmakologlsch unbedenklichen Salze derselben.
Dcsönders bevorzugt werden Verbindungen dieser allgemeinen FofiTiel, wenn X Wasserstoff, Methyl, Chlor, Fluor, Hydroxy, Amino oder Amlnomethyl, X7 Wasserstoff und X' Wasserstoff bedeuten.
Zu den erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen gehören (l-Oxo^-methyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-indanyloxy)-esslgsäure, (-Ml-Oxo^-methyi^-phenyl-oJ-dlchlor-S-indanyloxyi-esslgsäure, das Natriumsalz von (l-Oxo^-methyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure, [l-Oxo^-H-chlorphenyD^-methyl-oJ-dlchlor-S-indanyloxyl-esslgsäure, [l-Oxo^-^-fluorphenyO^-methyi-äJ-dlchlor-S-lndanyloxyl-esslgsäure, [l-Oxo-2-{2-thIenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure und [l-Oxo-2-(4-a.iilnophenyl)-2-methyl-i,7-dlchlor-5-Indanyloxyl-essigsäure.
Die obige Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia weisen eine besonders gute dluretlsche und saluretlsche Aktivität auf. Solche Verbindungen halten auch die Harnsäurekonzentration Im Körper auf der gleichen Höhe, die vor der Behandlung bestanden hat, oder sie verursachen sogar eine Abnahme In der Harnsäurekonzentration.
Zur Herstellung der 2-aryl- oder 2-thienylsubstltulerten Indanone gemäß der Erfindung kann man sich verschiedener Methoden bedienen. Eine Methode besteht In der 2-Alkyllerung einer [l-Oxo-2-aryl- oder -2-thienyl-5-IndanyIoxy-alkancarbonsäure oder eines Esters derselben der nachstehenden allgemeinen Formel III mit einem Alkyllerungsmlttel der allgemeinen Formel RZ, worin Z Halogen bedeutet. Diese Umsetzung wird durchgeführt, indem man zunächst die [l-Oxo-2-aryl- oder -l-thlenyl-S-lndanyloxy-l-alkancarbonsäure oder den Erster derselben mit einer geeigneten Base, z. B. einem Alkalihydrid, wie Natrtumhydrtd, oder einem Alkallalkoholat, z. B. Kallum-tert.-butylat, Natrlummethylat, oder einem Alkallamld, wie Nalriumamld, Llthlumamld, behandelt. Das so erhaltene Carbanlon wird dann mit dem Alkyllerungsmlttel RZ umgesetzt. Hierbei kann man mit beliebigen Lösungsmitteln arbeiten, die sich den Reaktionsteilnehmern gegenüber Inert oder Im wesentlichen inert verhalten. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. 1,2-Dimethoxyäthan, tert. Butanol, Benzol, Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa O bis 1500C durchgeführt werden. Im allgemeinen führt man die Reaktion bei Temperaturen Im Bereich von etwa O bis 500C durch. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:
X'
X2 O
R(
R3OCYO
wenn R3 = nied. Alkyl, dann
Hydrolyse;
wenn R3 = tert. Butyl,
dann Pyrolyse
X1 χ2 0 R0 / R
T Ϊ
0 A Π
HOCYO I
R1
In den obigen allgemeinen Formeln haben R, R0, R1, X1, X2, X\ X7, X8, Z und Y die obigen Bedeutungen, wahrend R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.
Die zweite Methode zur Herstellung der [l-Oxo-2-aryl-2-sutst.-5-lndanyloxy-]-alkancarbonsäuren gemäß der -'5 Erfindung besteht In der Umsetzung einer Halogenalkancarbonsäure oder eines Esters derselben der allgemeinen Formel
O R3OCYZ
mit einem geeigneten 2-Aryl- oder 2-Thlenyl-2-subst.-5-hydroxy-l-lndanon (IV):
X2 O
X1
HO
IV
R3OCYZ
■40 45 50
Base
X1
wenn R3 = nied. Alkyi,
dann Hydrolyse;
wenn R3 = tert Butyl,
dann Pyrolyse
60
65
In der obigen Reaktionsgleichung haben alle Substltuenten die obigen Bedeutungen.
Die obigen Indanonderlvate (IV) sind ebenfalls neue Verbindungen.
Ein bevorzugtes neues !ndanonderlvat (IV) Ist ein solches der obigen allgemeinen Formel, wobei
X3
oder
X7
Xs
KoH»
u Uhr
toff
' und X!
Pj .AiLyI1 pj Wasserstoff C Alk"! oder Ar-! X und X
Wasserstoff Methyl, Chfor oder Fluor, X7 Wasserstoff und Xs Wasserstoff bedeuten.
Ein am'ires bevorzugtes Indanonderlvut der allgemeinen Formel IV 1st l-O.:o-2-phenyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-uichiuiiridanon.
Im allgemeinen wird die Umsetzung In Gegenwart einer Base, wie eines Alkallcarbonats, -hydroxlds oder -alkoholate durchgeführt, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natrlumethylat. Man kann jedes Lösungsmitte! verwenden, welches sich gegenüber den Reaktlonstellnehmern Inert oder Im wesentlichen Inert verhält, und In dem die Reaktlonstellnehmer hinreichend löslich sind. Aceton, Äthanol und Dimethylformamlü haben sich z. B. als besonders vorteilhafte Lösungsmittel erwiesen. DIs Reaktion kann bei Temperaturen Im Bereich vor. etwa 25° C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn man -on einem Halogenalkancarbonsäureester ausgeht, kann man diesen nach bekannten Methoden zu der freien Säure hydrolysleren. Wenn R3 die tert. Sutylgruppe Ist, kann man die Säure durch säurekatalysierte Pyrolyse, z. B. durch Erhitzen des tert. Butylesters In Gegenwart einer starken Saure, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, gasförmigen Chlorwasserstoffs, gewinnen. Im allgemeinen erfolgt die Pyrolyse durch Erhitzen auf Temperaturen Im Bereich von etwa 70 bis 1400C, vorzugsweise von 80 bis 1000C. Die Pyrolyse kann ohne Lösungsmittel oder In Gegenwart eines nlcht-wäBrigen Mediums durchgeführt werden. In dem die Reaktlonstellnehmer hinreichend löslich sind, z. B. In Gegenwart von Benzol, Toluol, Xylol.
Zwei weitere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind durch das nachstehende Diagramm erläutert:
R0
R"O2C
RO2C
R1
Bel dem ersten dieser beiden Verfahren wird eine 5-Hydroxyverblndung (der vorstehenden allgemeinen Formel IVa) mit einem Halogennltroäthan zu einem 2-Nltroäthan-Zwlschenprodukt (Formel IVb) umgesetzt, welches bei der Hydrolyse das Endprodukt (I) liefert. Die Herstellung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel IVb 1st in der britischen Patentschrift 13 25 528 beschrieben.
Bei dem anderen der beiden oben angegebenen Verfahren wird die 5-Hydroxyverblndung (IVa) mit einem Malonsäureester (wobei R" niederes Alkyl, vorzugsweise Äthyl, bedeutet) zu einem Malonsäureester-Zwlschenproduki (IVc) umgesetzt, welches dann zu einem anderen Zwischenprodukt (Formel IVd) hydrolysiert wird, worauf das letztere durch Decarboxylierung In das Endprodukt I Obergeführt wird.
Diejenigen 2-aryl- oder 2-thlenylsubstltuierten Indanone gemäß der Erfindung, bei denen die Alkylenkette Y 2 lineare Kohlenstoffatome zwischen der Carboxylgruppe und der Oxygruppe aufweist, werden aus den entsprechenden 5-Hydroxyverblndungen (nachstehende Formel IV) durch Umsetzung mit Proplolacton oder einem entsprechend substituierten Proplolacton in Gegenwart einer Base, wie wäßriger Natronlauge, vorzugsweise unter Erhitzen der Losung auf Ruckflußtemperatur mit anschließendem Ansäuern des als Zwischenprodukt entstehenden Carboxylats hergestellt, wobei sich die gewünschte Säure bildet. Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert:
χ1
χ2 ο
R0
HO
C(R3)2—
O C = O
MOH
Ansäuerung
X1
X2 O
R0
In der obigen Gleichung haben alle Substltuenten die obigen Bedeutungen, und M Ist das von dem Alkalihydroxid oder dem Alkalicarbonat abgeleitete Kation, z. B. ein Natrium- oder Kaliumion.
Die 2-Aryl- oder 2-Thlenyl-2-subst.-5-hydroxy-l-lndanone (IV), die ebenfalls dluretlsche, saluretische und die Hamsäureausscheldung erhöhende Aktivität aufweisen und ebenfalls neue Verbindungen sind* werden hergestellt, Indem man das entsprechend substituierte 2-Aryl- oder 2-Thienyl-2-subst.-5-nled.alkoxy- oder -aralkoxy-1-lndanon mit einem Ätherspaltungsmittel, wie Aluminiumchlorid, Pyrldln-hydrochlorid, Natrium In flüssigem Ammoniak, umsetzt. Wenn man Aluminiumchlorid verwendet, kann man mit Heptan, Schwefelkohlenstoff oder Methylenchlorid als Lösungsmittel arbeiten. Wenn man Pyridln-hydrochlorld verwendet, kann man ohne Losungsmittel arbeiten. Diejenigen 2-arylsubstltulerten Indanone, bei denen der Arylsubstltuent X' eine Hydroxygruppe Ist, werden zweckmäßig hergestellt. Indem man die entsprechende Säure oder das entsprechende Tetrazol (allgemeine Formeln I und II), bei denen der Arylsubstltuent X' eine Methoxygruppe ist, mit Bromwasserstoff In Essigsäure behandelt.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der 5-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV, bei denen der Arylsubstltuent X' ein niederer Alkoxyrest Ist, besteht In der Hydrogenolyse der entsprechenden 5-Aralkoxyverblndung. Die Hydrogenolysereaktlon wird zweckmäßig In einer Hydrlervorrichtung in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Essigsäure, In Gegenwart eines Katalysators, wie 5prozentlgem Palladium auf Kohlenstoff oder Platin auf Kohlenstoff, bei Drücken von etwa 1,0 bis 40 bar durchgeführt.
Die 2-Aryllerung oder die 2-Thlenyllerung zur Herstellung der 5-nled.Alkoxy- oder 5-Aralkoxyverblndungcn V, die ebenfalls dluretlsche, saluretische und die Harnsäureaussc^eldung erhöhende Aktivität aufweisen, erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden 2-substltulerten Verbindung VI mit einem geeigneten Reaktionsteilnehmer, wie einem Dlphenyljodonlumsalz (wenn R0 Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet) oder Thienyl der allgemeinen Formel
[R0J2IZ,
worin R0, X1 und Z die obigen Bedeutungen haben.
Diese Umsetzung wird durchgeführt, Indem man zunächst die 2-substltulerte Verbindung VI mit einer geeigneten Base, z. B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, einem Alkallalkoholat, wie Natriummethylat, KaI(Umtert.butylat, oder einem Alkallamld, wie Natriumamld, Llthiumamld, behandelt. Das so erhaltene Carbanlon wird dann mit dem Aryllerungsmlttel umgesetzt. Hierbei kann man mit jedem Lösungsmittel arbeiten, das sich gegenüber den Reaktlonstellnchmern inert oder Im wesentlichen Inert verhält; geeignete Lösungsmittel sind τ. B. 1,2-Dlmcthoxyüthan, tert.Butanol, Benzol, Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis 150" C durchgeführt werden. Die folgende Gleichung erlilutcrt dieses Verfahren:
IO
X1
X2 O
Bas?
VI
In der obigen Gleichung haben alle Substituenten die obigen Bedeutungen, während R4 niederes Alkyl oder Aralkyl bedeutet. Die tert.nled.Alkoxy- oder 5-Aralkoxy-Reaktlonstellnehmer (VI), die bei diesem besonderen Verfahren verwendet werden, können nach bekannten Verätherungsmethoden aus den entsprechenden 5-Hydroxy-indanonen hergestellt werden, bei denen es sich um bekannte Verbindungen handelt, die In den US-Patentschriften 36 68 241 und 37 04 314 beschrieben sind.
Eine zweite Methode zur Herstellung der Äther der obigen allgemeinen Formel V besteht in der 2-Alkyllerung der entsprechenden 2-AryI- oder 2-Thienylverbindung VII mit einem geeigneten Alkyllerungsmlttel der allgemeinen Formel RZ, worin R unc Z die obigen Bedeutungen haben. Diese Umsetzung wird durchgeführt, Indem man zunächst die 2-Aryl- oder 2-Thienylverblndung (VII) mit einer geeigneten Base, z. B. einem Alkallhydrld, wie Natriumhydrid, einem Alkallalkoholat, wie Natrlummethylat, Natrlum-tert.butylat, oder einem Alkallamid, wie Natriumamld, Llthlumamld, behandelt. Das so erhaltene Carbanlon wird dann mit dem Alkyllerungsmlttel RZ umgesetzt. Hierbei kann man jedes Lösungsmittel verwenden, das gegenüber den Reaktlonstellnehmern Inert oder Im wesentlichen Inert ist. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, tert.Butanol, Benzol, DlmetrrlformsMld. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 15O0C durchgeführt werden. Sir wird durch die folgende Gleichung erläutert:
RZ
Base
VU
X1
X2 O
R0
worin alle Substituenten die obigen Bedeutungen haben.
Eine Methode zur Herstsllung der als Zwischenprodukte für die Herstellung der 2-arylsubstltulerten Indanone gemäß der Erfindung verwendbaren Indanone (VIa) besteht in der Cycloalkylierung eines 4-nled.alkoxy-substituierten [2-Alkylldenalkanoyl- (oder 2-Alkylldenaralkanoyl)]-benzols (VIII) durch Umsetzung mit einer Lewis-Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Bortrlfluorld. Die Umsetzung kann bei Temperaturen Im Bereich von etwa 0 bis 60° C durchgeführt werden. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:
X1
X2 O
Cycloalkylierung
CHR1
VIII
VIa
In der obigen Gleichung bedeutet R5 die substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel I oder den oben definierten Rest R, und alle übrigen Substituenten haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-nied.aJkoxy-substltulerten [(2-Alkylldenalkanoyl)- (oder 2-AlkylIdenaralkanoyOl-benzole (VUI) können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine Methode, die auf die Herstellung der kernsubstituierten niederen Alkoxy-4-(2-methylenalkanoyl)- (und 2-methylenaralkanoyl)-benzole (VIIa) beschränkt 1st, besteht in der Umsetzung eines kernsubstituierten niederen Alkoxy- (oder niederen Alkylthlo)-4-alkanoylbenzols (oder -4-aralkanoylbenzols) (IX) mit Dlmethylamin-hydrochlorld und Paraformaldehyd und anschließende Umsetzung des Mannich'schen Zwischenprodukts (IXa) mit wäßrigem Natrlumblcarbonat oder wasserfreiem Dimethylformamid mit oder ohne Wärmezufuhr, um die gewünschte Verbindung (VÜIa) zu erhalten. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:
HN(CHs)2- HCl
Paraformaldehyd
VILa
In der obigen Gleichung haben alle Substituenten die obigen Bedeutungen.
Eine zweite Methode zur Herstellung der 4-nied.alkoxy-substltulerten (2-Alky!idenalkanoyl)-benzole, bei denen R1 eine Methylgruppe 1st, besteht In der Umsetzung des 4-nled.alkoxy-substltulerten 2-Brom-2-methylproplonylbenzols (X) mit einem Bromwasserstoffabspaitungsmittel, wie Llthiumbromld, Lithiumchlorid. Ein geeignetes Lösungsmittel für diese Reaktion Ist Dimethylformamid. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen Im Bereich von etwa 50 bis 1200C durchgeführt und wird durch die folgende Gleichung erläueert:
LiBr
CH2R1
CHR
VfHb
worin alle Substituents die obigen Bedeutungen haben.
Ml Eine dritte Methode zur Herstellung der 4-nled.Alkoxy-[2-alkylidenalkancyl- (oder 2-alkyliden-aralkanoyl)]-benzole (VIIc) besteht in der Umsetzung eines 4-nled.alkoxy-substltulerten Alkanoyl- oder Aralkanoylbenzols (IXb) mit einem die Methylengruppe einführenden Mittel, wie einem Bls-dlmeth/lamlnomethan, In Gegenwart eines Alkancarbonsäureanhydrlds, wie Essigsäureanhydrid. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 25 bis 500C durchgeführt. Man kann dafür jedes Lösungsmittel verwenden, das sich gegenüber den Reaktlonstcll-
s nehmern Inert oder Im wesentlichen Inert verhalt; im allgemeinen dient jedoch das die Methylengruppe einführende Mittel, wie Bls-dimethyl-amlnomethan, selbst als Lösungsmittel. Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung erläutert:
X' R4O
X2
V-CCH2-R5
[(C Hs)2N]2C H2
X1 R4O
:—c—R5
Il
CH2
IXb
vrac
worin alle Substituenten die obigen Bedeutungen haben.
I)Ic 4-nled.iilkoxy-substltulericn Alkanoyl- und Aralkanoylbenzole (IXb) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Umsetzung eines Alkanoylhalogenlds bzw. Aralkanoylhalogenlds mit einem Im Kern durch dnc niedere Alkoxygruppe substituierten Benzol (XI) In Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Alumlnlumchlorld, hergestellt werden. Reaktionslösungsmittel und Temperatur der Reaktion sind nicht besonders ausschlaggebend; man kann jedes Lösungsmittel mit guten Ergebnissen verwenden, welches sich gegenüber dem Acylhalogcnld und dem Im Kern durch eine niedere Alkoxy- oder Alkylthlogruppe substituierten Benzol Inert verhält. Melhylenchlorld und Schwefelkohlenstoff haben sich als besonders geeignete Lösungsmittel erwiesen. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:
^Zf j) + R5CH2CZ
Friedel-Crafts
X2
I °
I Ii
X1 IiV- C-CH2R5
R4O-
XI
IXb
Diejenigen verbindungen geman der tnindung, bei denen κ unu κ zu hinein
schlossen sind (XIII), werden durch Umsetzung einer (l-Oxo^-lnden-S-yloxyJ-alkancarbonsäure (XIl) mit einer Alkallbase, wie Nairlumhydrid, und anschließende Umsetzung mit einem Methyllerungsmlttel, z. B. Trlmethylsulfoxonlumjodld, hergestellt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten (l-Oxo-2-lnden-5-yloxy)-alkancarbonsäuren sind In der US-Patentschrlfl 36 68 241 beschrieben. Dieses Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert:
X2 O
HOCYO
worin alle Substituenten die obigen Bedeutungen haben.
Die kernsubstituierten niederen Alkoxy-Ausgangsstoffe für diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen R und R' zu einem Cyclohexylrlng zusammengeschlossen sind, werden nach dem Formelschema:
er-
Friedel-Crafts
R4
Halogenierung
Halogenwasserstoffabspaltung
Cyclialkylierung
X2 O
hergestellt, worin alle Substltuenten die obigen Bedeutungen haben.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R0 einen Arylrest bedeutet und die Substltuenten XJ Cyan, Sulfamoyl, Nitro, Amino oder Amlnomethyl sind, werden Im allgemeinen aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder einem bei Ihrer Herstellung entstehenden Zwischenprodukt, wie einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, bei der R0 einen unsubstltuierten Aryl- oder Thienylrest bedeutet, oder aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder I hergestellt, worin R: einen substituierten Arylrest bedeutet und die Substltuenten sich nach bekannten Methoden in den gewünschten Substituenten überführen lassen. Wenn z. B. R0 einen unsubstltuierten Arylrest bedeutet, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Chlorsulfonsäure zu einer Verbindung umgesetzt werden, bei der X1 der Chlorsulfonylrest Ist, und die letztere Verbindung kann mit Ammoniak zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, bei der X' den Sulfamoylrest bedeutet. Andere Umwandlungen sind In den Beispielen, z. B. In den Beispielen 21, 22 und 31, erläutert.
Im Rahmen der Erfindung liegen ferner die Ester- und Amldderlvate der Produkte gemäß der Erfindung, die nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. So können z. B. die Esterderivate durch Umsetzung der [I-Oxo-2-aryl- oder ^-thlenyl^-subst.-S-lndanyloxyl-alkancarbonsäure gemäß der Erfindung mit einem Alkohol, z. B. einem niederen Alkanol, hergestellt werden. Die Amldderlvate können hergestellt werden, indem man eine [l-Oxo-2-aryI- oder -2-thlenyl-2-subst.-5-Indanyloxy]-alkancarbonsäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid In das entspiechende Säurechlorld überführt und das letztere mit Ammoniak, einem geeigneten niederen Monoalkylamln, niederen Dlalkylamin oder Heteroamln, wie Piperidin, Morpholin, zu dem gewünschten Amid umsetzt. Diese und andere gleichwertige Methoden zur Herstellung der Ester- und Amldderlvate der Produkte gemäß der Erfindung sind dem Fachmann geläufig, und sofern diese Derivate sowohl nicht-toxisch als auch pharmakologlsch unbedenklich sind, sind sie funktioneile Äquivalente der entsprechenden [l-Oxo-2-aryI- oder ^-thienyl^-subst.-S-lndanyloxyl-alkancarbonsäuren.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Methylengruppe bedeutet, kann nach fclgendem Schema erfolgen:
14
X2 ο R0 /
\		 ZCH jCN/Base
I Jl \R
X1- Λ "j R1
HO- χ/ —k
X2 O
IV
X2 0
Das 5-Hydroxy-l-lndanon (IV) wird mit einem Halogenacetonltrll, wie Chloracetonltrll, Bromacetonltrll oder Jodacetonltrll, In Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, In einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Dlmethoxyüthan, bei Temperaturen Im Bereich von 25 bis 10O0C zu dem entsprechenden Nltrll (XlV) umgesetzt, welches zum Endprodukt hydrolysiert wird. Dies lsi eine typische Hydrolysereaktion eines Nltrlls, die dem Fachmann an sich bekannt Ist.
Viele der hler beschriebenen Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom In der Stellung Nr. 2 des Indanylrlnges. Wenn dies der Fall Ist, können die optischen Antipoden nach den nachstehend beschriebenen Methoden voneinander getrennt werden. Die Erfindung umfaßt daher nicht nur die racemlschen [l-Oxo-2-aryl- oder ^-thlenyl^-subst.-S-lndanyloxyJ-alkancarbonsäuren, sondern auch Ihre optisch aktiven Antipoden.
Die Trennung der optischen Isomeren der racemlschen Säuren kann erfolgen. Indem man ein Salz des racemlschen Gemisches mit einer optischen aktiven Base, wie (+)- oder (-)-Amphetamin, (-VClnchonldln, Dehydroabletylamln, (+)- oder (-)-ar-Methylbenzylamln, (+)- oder (-)-a-(l-Naphthyl)-äthylamln, Brucin oder Strychnin, In einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol-2, Benzol, Acetonitril, Nltromethan, Aceton, herstellt. Dabei bilden sich In der Lösung zwei dlastereomere Salze, von denen gewöhnlich das eine in
erhält man Im allgemeinen ein reines Dlastereomeres. Die optisch reine 2-AryI- oder 2-Thienyllndansäure erhält man dann durch Ansäuern des Salzes mit einer Mineralsäure, Extrahieren mit Äther, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des optisch reinen Antipoden.
Der andere, optisch reine Antipode kann im allgemeinen gewonnen werden. Indem man eine andere Bas- zur Herstellung des dlastereomeren Salzes verwendet. Es Ist von Vorteil, die teilweise optisch zerlegte Säure aus den Flltraten von der Reinigung des einen dlastereomeren Salzes zu Isolieren und diesen Stoff welter unter Verwendung einer anderen optisch aktiven Base zu reinigen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die 2-Aryl- und 2-Thlenylindanprodukte gemäß der Erfindung und Verfahren zu Ihrer Herstellung. Die Beispiele dienen jedoch nur zur Erläuterung der Erfindung; alle unter die allgemeine Formel I fallenden Produkte können In analoger Welse hergestellt werden, indem man die In den Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe durch die entsprechenden Ausgangsstoffe ersetzt.
Beispiel I
Herstellung von (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-lndanyloxy)-€sslgsäure
Stufe A: 2,3-Dlchlor-5-phenylacetylanIsol
Ein Gemisch aus 62 g (0,35 Mol) 2,3-Dlchloranisol, 54 g (0,35 Mol) Phenylacetylchlorid und 250 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Kühlen und Rühren bei 0 bis 5° C anteilweise mit 47 g (0,35 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei 25° C sich selbst überlassen, dann wird der Schwefelkohlenstoff abgetrieben und der Rückstand mit Eiswasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man erhält 68,8 g 2,3-Dichlor-5-phenylacetylanlsol, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Benzol und 1 Teil Cyclohexan bei 126-129° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für CsH12CI2O2: C = 61,04%; H = 4,10%;
gefunden: C = 61,46%; H = 4,11%.
15
Stufe B: 2,3-Dlchlor-;-(2-phenylacryloyl)-anlsol
Unter Stickstoff werden 100 ml Essigsäureanhydrid zu einer Suspension von 29,5 g (0,01 Mol) 2,3-Dlchlor-4-phenylacetyl-anlsol In 100 ml Bls-(dlmethylamlno)-methan zugetropft, wobei man das Reaktionsgemisch durch > Kühlen auf Temperaturen unter 60° C halt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 25° C geruht und In 1500ml Eiswassergegossen. Hierbei fallen 7,4g 2,3-Dlchlor-4-(2-phenylacryloyl)-anlsol aus; F. P7-89°C.
Analyse
Berechnet für C16H12CI2O2. C = 62,56%; H = 3,94%;
i" gefunden: C = 62,67%; H = 4,04 %.
Stufe C: 2-Phenyl-5-methoxy-6,7-<l!chlor-l-lndanon
7,4 g (0.024 Mol) 2,3-Dlchlor-4-(2-phenylacryloyl)-anls^ werden anteilweise unter Rühren zu 150 ml kalter konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Das Reaktionsgerr.lsch wird 2 Stunden Im Eisbad gerührt und dann zu Eiswasser zugetropft. Hierbei fallen 3,91 g 2-Phenyl-5-methoxy-6.7-dlchlor-l-lndanon aus, welches nach den, Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 2 Teilen Cyclohexan bei 193-195° C schmilzt.
Analyse
2" Berechnet für C16H12Cl2O2: C = 62,56%; H = 3,94%;
gefunden. C = 62,84%; H = 4,00%.
Stufe D: 2-Phenyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
-ς Ein Gemisch aus 3,91 g (0,0127 Mol) 2-Phenyl-5-methoxy-6,7-d!chlor-l-lndanon und 40g Pyrldln-hydrochlorld wird 1 Stunde unter Rühren auf 190° C erhitzt und dann In 600 ml Wasser gegossen. Es fallen 2,48 g 2-Phenyl-S-hydroxy-oJ-dlchlor-l-lndanon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einein Gemisch uus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser bei 250-252° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für CH10CI2O2: C = 61,46%; H = 3,44%;
gefunden: C = 60,94%; H = 3,66%.
Stufe E: (l-Oxo-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure
5,86 g (0,023 Mol) 2-Phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-lndanon, 4,28 g (0,023 Mol) Jodessigsäure, 3.04 g (0,022
\jfAl\ Ii^nII..m*~n_lw*.*n« ..M,4 ^CA Ml JL~~*~— I AO C* 1 r nn-Lil..ßt. » Ul*-« ΤΛ— D~~Lt ln_,.nA_
misch wird auf 25° C gekühlt und Im Vakuum zu einem festen Produkt eingeengt, welches In Wasser gelöst und mit 6n-Salzsäure angesäuert wird. Es fallen 6,8 g eines Gemisches aus (l-Oxo-.«!-phenyl-6,7-dlchior-5-lnda-■"' noyloxy)-essigsäure und 2-Phenyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon aus. Das Phenol wird durch Umkristallisieren aus Nltromethan entfernt. Durch Eindampfen des Flltrats zur Trockne Im Vakuum und Verrühren mit Toluol erhält man 470 mg (l-Oxo-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy)-esslgsäure; F. 181-185° C.
Analyse
4S Berechnet für C17H12Cl2O4: C = 58,14%; H = 3,45%; Cl = 20,19%;
gefunden: C = 58,17%; H = 3,54%; Cl = 19,94%.
Stufe F: (l-Oxo^-phenyl^-methyl-öJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure
s" Eine Lösung von 0,351 g (0,001 Mol) (l-Oxo-2-phenyl-6,7-dlch!or-5-lndanyloxy)-esslgsäure In 7 ml Dimethylformamid wird Im Eisbad gekühlt, dann mit 0,084 g einer 57%lgen öldlsperslon von Natriumhydrid (0,002 Mol) versetzt und 2 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 1 ml Methyljodid wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 25°C gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit verdünnter wäßriger Salzsäure angesäuert. Man erhält (I-Oxo-2-phenyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy)-esslgsäure; F. 168-169° C.
Beispiel 2
Wenn man In Stufe A des Beispiels 1 das 2,3-Dichloranisol durch eine äquivalente Menge 2-ChIor-3-methyl-
anisol, 2,3-Dimethylanlsol, 3-Methylanisol oder 2-Methyl-3-chloranlsol ersetzt, erhält man nach Durchführung
W) der Stufen B bis F (l-Oxo^-phenyl^J-dimethyl-o-chlor-S-lndanyloxyi-esslgsäure, (l-Oxo-2-phenyl-2,6,7-trlmethyl-5-indanyloxy)-essigsäure, (l-Oxo-2-phenyl-2,7-dimethyl-5-indanyloxy)-esslgsäure bzw. (1 -Oxo-2-phenyl-2,6-dlmethyl-7-chior-5-indany!oxy)-essigsäure.
Beispiel 3
Wenn man im Beispiel 1 das In Stufe A verwendete Phenylacetylchlorid durch eine äquivalente Menge p-Methylphenylacetylchlorid, m-Methylphenylacetylchlorld, o-Chlorphenylacetylchlorid, p-Fluorphenylacetylchlorid ersetzt, erhält man nach Durchführung der Stufen B bis F
[l-Oxo-2-methyl-2-(4-methylphenyl)-6,7-dichior-5-indanyloxy]-esslgsäure, [1 -Oxo-2 -methyl^-O-methylphenyD-oJ-dichlor-S-indanyloxyl-essigsäure, [ 1 -OxoJ-^-chlorphenyD^-methyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyl-esslgsäure, [1-Oxo-2-(4-iluorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-esslgsäure.
Beispiel 4
Wenn man Im Beispiel 1 das In Stufe F als 2-AlkyllerungsmltteI verwendete Methyljodld durch eln~ äquivalente Menge Äthyljodld, Allylbromld, Benzylbromld oder Cinnamylbromld ersetzt, erhalt man (1 -Oxo-2-äthyl-2-phenyl-6,7-dichIor-5-lndanyIoxy)-essIgsäure, (1 -Oxo-2 -allyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, (1 -Oxo-2-benzyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-indanyloxyj-essIgsäure bzw. (1 -Oxo-2 -cinnamyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
Beispiel 5
(1 -Oxo-2 -methyU-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-essigsäure Stufe A: 2',3'-Dlchlor-4'-methoxyisobutyrophenon
Ein Gemisch aus 100 g (0,565 Mol) 2,3-DlchIoranIsoi (I) und 66 g (0,62 Mol) Isobutyrylchlortd (II) In 400 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe einer Stunde mit 83 g (0,62 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25° C annehmen und gießt nach 24 Stunden In 400 ml Eiswasser und 30 ml Salzsäure. Die organische Phase wird mit 5%lger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 68 g 2* 2\3'-DlchloM'-methoxylsobutyrophenon (HI), welches bei 0,66 mbar bei 120-130° C destilliert.
Analyse
Berechnet für C11H12CI2O2: C = 53,46%; H = 4,89%;
gefunden: C = 54,25%; H = 5,07%. *>
Stufe B: 2-Brom-2',3'-dlchlor-4'-metiiOxylsobutyrophenon
Eine Lösung von 45 g (0,183 Mo!) 2',3'-Dlchlor-4'-methoxylsobutyrophenon in 150 ml Essigsaure wird unter Rnhrtn V1 Stunde mit 30 g (0..187 Mol) Brom behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt, dann In 600 ml Eiswasser gegossen, die 2 g Natriumblsulflt enthalten. Es scheiden sich 48 g 2-Brom-2',3'-dlchlor-4'-methoxyisobutyrophenon (IV) ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 72-73° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C11H11BrCIjOj: C = 40,52%; H = 3,40%; <"
gefunden: C = 40,68%; H = 3,38%.
Stufe C: 2-Methylen-2',3'-dlchlor-4'-methoxypropiophenon
Eine Lösung von 32 g (0,1 Mol) 2-Brom-2',3'-dlchlor-4'-methoxylsobutyrophenon und 17,4 g (0,2 Mol) wasser- 4S freiem Llthlumbromld In 200 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden in einer Inerten Atmosphäre bei 95° C gerührt und dann In 500 ml Elswasscr gegossen. Das sich abscheidende 2-Methylen-2',3'-dlchlor-4'-methoxyproplophenon (V) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 59° C.
Analyse Ml
Berechnet für Ci1HiOCI2O.: C = 53,90%; H = 4,11%;
gefunden: C = 53,72%; H = 4,11%.
Stufe D: 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
Eine Lösung von 40 g (0,163 Mol) 2-Methylen-2',3'-dlchlor-4'-meihoxyproplophenon in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 24 Stunden bei 25° C stehengelassen und dann langsam unter starkem Rühren In 500 ml Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 40 g 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 129° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C11HiOCl1Oj: C = 53,90%; H = 4,11%;
gefunden: C = 53,84%; H = 4,00%.
Stufe E: 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon ('5
iilne Lösung von 8,42 g (0,075 Mol) Kallum-tert.butylat In 300 ml tert.Butanol wird zu einer am Rückflußkühler siedenden Lösung von 12,26g (0,05 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon zugesetzt, worauf
man noch 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann eine Suspension von 19,0 g (0,06 Mol) Dlphenyljodonlumchlorid in 11 tert. Butanol zusetzt und das Erhitzen am Rückflußkühier noch 2 Stunden fortsetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C gekühlt, mit 300 ml Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 4,97 g 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dIchIor-l-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus i Teil Benzol und 2 Teilen Cyclohexan bei 161-163*- C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C17H14Cl2O2: C = 63,5756; H = 4,39%;
gefunden: C = 63,24«; H = 4,68%.
Stufe F: 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 4,94 g (0,015 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-lndanon und 50 g Pyridlnhydrochlorid wird unter Rühren 1 Stunde auf 175° C erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 2,05 g 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dIchlor-l-lndanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser bei 194-196° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C16H12Cl2O2: C = 62,56%; H = 3,94%;
2» gefunden: C = 62,60«; H = 4,1!%.
Stufe G: (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-essIgsaure
Ein Gemisch aus 2,05 g (0,0067 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 1,85 g (0,0134 Mol)
-'s Kaliumcarbonat und 2,23 g (0,0134 Mol) Bromessigsäureäthylester in 30 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit einer Losung von 0,97 g (0,0147 Mol) Kallumhydroxld In der geringstmöglichen Menge Wasser in 30 ml Methanol versetzt und 21Z2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, mit 6n-Salzsäure angesäuert und der Niederschlag nach dem Verrühren mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,31 g (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Raumiellen Essigsäure und Wasser bei 168-169° C schmilzt.
Αι,-alyse
Berechnet für C18HuCl2O4: C = 59,20%; H = 3,86%;
gefunden: C = 58,94%; H = 4.20%.
Beispiel 6
Wenn man Im Beispiel 5, Stufe A, das 2,3-Dlchloranlsol durch eine äquivalente Menge 2-Chlor-3-methylanlsol, 2,3-Dlmethylanlsol oder 2-Methyl-3-chloranlsol ersetzt, erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen j
(I -Oxo^J-dlmethyi^-phenyl-o-chlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure,
(l-Oxo-2,6,7-trlmethyl-2-phenyl-5-lndanyloxy)-esslgsäure bzw.
(1 -Oxo^.o-dlmethyl^-phenyl^-chlor-S-lndanyloxy^esslgsäure.
^ Beispiel 7
Herstellung von [l-Oxo-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-essigsäure-hemlhydrat
Stufe A: 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-d!chlor-l-lndanon
Eine Lösung von 2,81 g (0,025 Mol) Kallum-tert.butylat In 150 ml tert.Brtanol wird zu einer am Rückflußkübler siedenden Lösung von 4,90 g (0,02 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon In einem Gemisch aus 100 ml tert.Butanol und 200 ml Benzol zugesetzt, worauf man noch 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann 11,55 g (0,03 Mol) 4,4'-Dlchlordlphenyljodonlumchlorld zusetzt und das Erhitzen am Rückflußkühler noch 5ς 2 Stunden fortsetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C gekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und Im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,30 g 2-<4-Chlorphenyl)-2-Methy!-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-!ndanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 5 Teilen Cyclohexan und 1 Teil Benzol bei 176-1780C schmilzt.
''" Stufe B: 2-{4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
Ein Gemisch aus 4,15g (0,012 Mol) 2-(4-Chlorphcnyl)-2-mclhy!-5-mcthoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon und 40g l'yrldlnhydrochlorld wird I Stunde unter Rühren auf 180" C erhitzt und dann In 500 ml Wasser gegossen. Ks fallen ,3,11 g 2-<4-Chlorphcnyl)-2-mcthyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon aus, welches nach dem UmkrlstiilllslellN ren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser bei 211-213" C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C^H11CI1Oj: C = 56,25%; H = 3,25%;
gefunden: C = 55,53%; H = 3,23*.
Stufe C: [ 1 -Oxo-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-ess!gsäure-hemlhydrat
Ein Gemisch aus 2,95 g (0,00863 Mol) 2-(4-ChIorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndenon, 2.26g (0,0163 Mol) Kaliumcarbonat und 2,72 g (0,0163 Mol) Bromesslgsäureäthylester In 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 55-600C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 2,5 ml (0,025 MoI) 10n-NatronIauge versetzt und 1 Stunde auf 80° C erhitzt. Wenn man das Reaktionsgemisch langsan zu einem Gemisch aus 500 ml Wasser und 10 ml 12n-Salzsäure zusetzt, fallen 1,37 g [l-Oxo-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy]-esslgsäure-hemlhydral aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem '" Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser bei 141-142° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C11H1JCl3O4 ■ 1/2 H2O: C = 52,90%; H = 3,45#: Cl = 26,03%;
gefunden: C = 52,47%; H = 3,45%; Cl =26,11%.
Beispiel 8 Herstellung von [l-Oxo^-M-methoxyphenyO^-methyl-oJ-dlchlor-S-IndanyloxyJ-essigsäure
Stufe A: 2-Methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-lndanon
Ein Gemisch aus 30,0 g (0,123 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-d!chlor-l-Indanon und 270 g Pyrtdin-hydrochlorld wird unter Rohren 1 Stunde auf 180° C erhitzt und dann in 1500 ml Wasser gegossen. Es fallen 27,6 g 2-Methyl-5-hydroxy-6,7-dIchlor-l-Indanon aus (F. 224-230° C), welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe verwendet wird.
Stufe B: 2-Methyl-5-benzyIoxy-6,7-dIchlor-l-lndanon
Ein Gemisch aus 27,6 g (0,12 Mol) 2-Methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-lndanon, 24,9g (0,18 Mol) Kallumcarbo- Λι nal und 21,4 ml (υ,18 Mol) Benzylbromld In 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 55-600C erwärmt und"dann Li 1 1 Wasser gegossen. Es fallen 35,5 g 2-Methyl-5-benzyloxy-6,7-d!chlor-l-lndanon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus 3 Teilen Benzol und 2 Teilen Hexan bei 153-155° C schmilzt.
Analyse '5
Berechnet für C17HmCI2O2: C = 63,57%; H = 4,39%;
gefunden: C = 64,28%; H = 4,61 %.
Stufe C: 2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-benzyloxy-6,7-dlchlor-l -lndanon
Eine Lösung von 8,42 g (0,075 Mol) Kalium-tert.butyla; In 450 ml tert.Butanol wird zu einer am Rückflußkühler siedenden Lösung von 16,1 g (0,05 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxy-6,7-dichlor-l-lndanon In einem Gemisch aus 150 ml tert.Butanol und 600 ml Benzol zugesetzt, worauf man 2,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann 37,66 g (0,10 Mol) 4,4'-Dlmethoxydlphenyljodonlumchlorid zusetzt und noch 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktlonsgemlsch wird auf 25° C gekühlt, mit 500 ml Wasser versetzt und Im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt, welches nach dem Extrahieren mit Äther, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Abtreiben des Äthers und Chromatographieren des Rückstandes an Kieselsäuregel mit Chloroform 3,44 g 2-{4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-benzyloxy-6,7-<ilchlor-l-lndanon ergibt (F. 115-119° C), welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Stufe D: 2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l -lndanon
3,44g (0,008 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyi-5-benzyloxy-6,7-dlchlor-l-lndanon werden In 300 ml absoluicm Äthanol 4 Stunden In einer Vorrichtung nach Parr bei 25° C In Gegenwart von 500 mg 5%lgem Palladium auf Kohlenstoff katalytisch hydriert. Das Reaktlonsgemlsch wird filtriert und Im Vakuum eingedampft. Man 5S erhält 2,6 g 2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-lndanon (F. 149-156° C), welches ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet wird.
Stufe E: [l-Oxo-2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy]-esslgsäure
Ein Gemisch aus 2,6 g (0,0077 MoI) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 2,14g (0,0154 Mol) Kaliumcarbonat und 2,58 g (0,0154 Mol) Bromessigsäureäthylester In 60 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2,5 Stunden auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 3 ml (0,03 Mol) lOn-Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 600 ml zerstoßenem Eis und Wasser and 20 ml 12n-Salzsäure zugesetzt, wobei 1,69 g [1- ('5 Oxo-2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy]-esslgsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus Nltromethan bei 173-175° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für CH16Cl2O5: C = 57,74%; H = 4,08»;
gefunden: C = 57,35%; H = 4,31«.
Beispiel 9
Herstellung von [l-Oxo-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy]-ess!gsäure
Ein Gemisch aus 1,80g (0,0046 Mol) [l-Oxo-2-(4-methoxyphenyI)-2-methyI-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure, hergestellt nach Stufe E des Beispiels 8, 50 ml 48%lger Bromwasserstoffsäure und 50 ml Essigsäure wird 1 Stunde unter Rohren auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann in 800 ml eines Gemisches aus zerstoßenem Eis und Wasser gegossen. Es fallen 900 mg [l-Oxo^-W-hydiOxyphenyU^-methyl-oJ-dichlor-S-indanyloxy]-esslgsäure aus, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser sowie aus Nltromethan bei 220-222° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C18H14Cl2O5 1/3 CH3NO2: C = 54,84%; H = 3,77%; N =1,16%;
gefunden: C = 54,38%; H = 3,93%; N = 0,94%.
i" Beispiel 10
(l-Oxo-2 -methyI-2-phenyl -6,7 -dlchlor-5-!ndanyIoxy)-esslgsäureäthylester
Eine Lösung von 1,0 g der nach Beispiel 5 erhaltenen (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indsnyloxy)-essigsäure in 10 ml Äthanol wird mit 1,0 ml Bortrlfluorld-ätherav versetzt. Das Reaktionsgemisch wird V2 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann mit Wasser versetzt und gekühlt. So erhält man (l-Oxo-2-methyI-2-phenyl-oJ-dlchlor-S-IndanylcxyJ-essigsäureäthylester.
Beispiel 11
N-Äthyl-(1 -oxo-2 -methyl-2-phenyl -6,7 -dlchlor-5-indanyloxy-acetamid
Eine Lösung von 1,0g der nach Beispiel 5 erhaltenen (l-Oxo^-methyl^-phenyl-öJ-dlchlor-S-indanyloxy)-esslgsäure und 0,5 ml Thionylchlorid in 20 ml Benzol wird 1 Stunde auf Rücknußtemperatur erhitzt. Dann wird !S das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Benzol und I ml Äthylamin versetzt. Nach 2 Stunden bei 25° C wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zuerst mit verdünnter Salzsaure und dann mit wäßriger Natrlumbicarbonallösung gewaschen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, ^o erhält man das gewünschte N-ÄthyKl-oxo^-methyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-indanyloxyJ-acetamld.
Beispiel 12
Herstellung von [l-Oxo^-^-fluorphenyO^-methyl^J-dichlor-S-indanyloxyl-esslgsäure
4^ Stufe A: 2-(4-FluorphenyI)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
Eine Lösung von 3,38 g (0,03 Mol) Kallum-tert.butylat In 150 ml tert.Butanol wird zu einer am Rückflußkühler siedenden Lösung von 4,90 g (0,02 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-lndanon In einem Gemisch aus 50 ml tert.Butanol ur/i 200 ml Benzol zugesetzt, worauf man noch weitere 3 Stunden auf Rückflußtemperatur *" erhitzt, dann 10,58 g (0,03 Mol) 4,4'-Difluordlphenyljodonlumchlorld zusetzt und das Erhitzen am Rückflußkühler noch 2'/2 Stunden fortsetzt. Das Reaktionsgcmlsch wird auf 25° C gekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und Im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,24 g 2-(4-Fluorphenyl)-2-methy|-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-Indanon, welches nach dem Behandeln mit einem Gemlscn aus Äther und Hexan bei 163-1700C schmilzt und ohne weitere Reinigung In der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wird.
Stufe B: 2-(4-F!uorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-!-lndanon
Ein Gemisch aus 1,2 g (0,00354 Mol) 2-(4-Fluoφhenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-]-lndanon und 12 g Wl Pyrldin-hydrochlorid wird unter Rühren 1 Stunde auf 180° C erhitzt und dann In 500 ml Wasser gegosser. Das so erhaltene 2-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-tndanon (F. 193-200° C) wird oiine weitere Reinigung verwendet.
Stufe C: H-Oxo^-H-fluorphenyl^-methyl-oJ-dlchlor-S-lndan/ioxyKsslgsäure
Ein Gemisch aus !,04g (0,0032 Mol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 0,885g (0,0064 Mol) Kaliumcarbonat und 1,07 g (0,0064 Mol) Bromessigsäureäthylester In 30 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 30 ml Wasser und I ml (0,01
MoI) IO η-Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam In ein Gemisch aus 500 ml Wasser und 10 ml 12 η-Salzsäure gegossen, worauf 450 mg [l-Oxo-2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lnclanyloxy]-esslgsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus I Teil Äthyiucctat und 3 Teilen Hexan bei 150 156 C schmilzt.
Analyse
Ucrcchnel für CII1,CI.HV C = 56,42%; H = 3,42·.»,; Cl =18,50%;
gefunden: C = 56,30%; H = 3,65%; Cl = 18,57%.
Beispiel 13 "
Herstellung von (l-Oxo-2,2-dlphenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure
Stufe A: 2,2-Dlphenyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
Eine Lösung von 7.0 g (0,0624 Mol) Kallum-tert.butylat In 500 ml tert.Butanol wird bei 70'C Innerhalb einer Stunde zu einem Gemisch aus 9,59g (0,0312 Mol) 2-Phenyl-5-methoxy-6.7-dlch!or-l-lndanon, 39,6g (0,125 V-I*■*ί ^ D!r*hiani''!'rw'*'"*r*illfT!/*h!r*r!'^ ' ^ΠΛ mj t*»rt Πιι>αηΛΐ nnH ^flfi ml Ωαπ7λΙ 7nopcpt7t u/nraiif man 2 SiIindpn ^*1' 70° C rührt. Das Reaktionsgemisch wird Im Vakuum auf V4 seines Volumens eingeengt, nicht umgesetztes Jodoniumsalz abfiltriert und die hintertreibende Flüssigkeit zur Trockne eingedampft. So erhält man 5,71 g 2,2- 2I Dlphenyl-S-methoxy-oJ-dlchlor-l-lndanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 172-174° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C...H,Xl-O..: C = 68,94%; 11=4,21%
gefunden: C = 68,99%; H = 4,34%.
Stufe B: 2,2-Dlpheny!-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-lndanon
Ein Gemisch aus 5,5g (0,014 Mol) 2,2-Dlphenyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon und 55 g Pyrldln-hydro- " chlorld wird unter Rühren Vi Stunde auf 175° C erhitzt und dann In 500 ml Wasser gegossen. Man erhalt 4,94 g 2,2-Dlphenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-lndanon; F. 207-213° C.
Analyse
Berechnet für C;lHuCI2O;: C = 68,31%; H = 3,82%; '-
gefunden: C = 67,86%; H = 3,88%.
Stufe C: (!-Oxo-2,2-dlphenyl-iJ-dlchlor-S-lndanyloxyi-esslgsäure
Ein Gemisch aus 4,9 g (0,0133 Mol) 2,2-Dlphenyl-5-hydroxy-6,7-dich!or-l-indanon, 3,68 g (0,0266 Mol) KaIl- 4( umcarbonat und 4,45 g (0,0266 Mol) Bromessigsäureäthylester In 150 ml Dimethylformamid wird unter Rohren 3.5 Stunden auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 15OmI Wasser und 7,5 ml (0,075 Mol) 1On-Naironlauge versetzt und 1,5 Stunden auf 90° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus I I Wasser und 30 ml 12n-Salzsäure zugesetzt, wobei 3,60 g (l-Oxo^-dlphenyl-öJ-dlchlor-S-lndanyloxy)-csslgsüure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren zunächst aus Essigsaure und dann aus Nitromcthan bei 4' 251 252C schmilzt.
Analyse
Berechnet für CH14CI2O1: C = 64,65%; H = 3,77*; Cl = 16,59%;
gefunden: C = 64,69%; H = 3,94%; Cl = 16,73%. ■'
Beispiel 14
Herstellung von (l-Oxo-2,3-diphenyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure
Stufe A: 2',3'-DlchIor-4'-methoxypropiophenon
Ein Gemisch aus 177,0 g (1,0 Mol) 2,3-Dichloranlsol und 101,8 g (1,1 Mol) Propionylchlorid In 600 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und Im Verlaufe von I1A Stunden mit 146,7 g (1,1 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25° C annehmen und gießt es nach 16 ** Stunden in ein Gemisch aus 2 1 Eiswasser und 200 ml konzentrierter Salzsäure. Die organische Phase wird mit lOprozentiger Natronlauge und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und Ober Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristalllslert. Man erhält 124,5 g 2'J'-Dichlor-4'-methoxypropiophenon: Ausbeute 53%: F. 51-54° C.
Stufe B: 2,3-DichloM-{2-benzyHdenmethyl)-anisol
Zu einer Lösung von 124,5 g (0,53 Mol) 2',3'-Dlchlor-4'-methoxyproplophenon und 54,4 ml (0,53 Mol) Benzal-
dehyd In 1 I Äthanol werden 117,0 ml (0,59 MoI) 20prozentlge Natronlauge zugetropft. Wenn man % der Menge der Base zugesetzt hat, beginnt das Produkt auszufallen. Nach 2 Stunden bei 25" C wird das feste Produkt abgesaugt. Man erhält 163,2 g 2,3-Dlchlor-4-(2-benzylldenmethyI)-anlsol, welches nach dem I ^!!kristallisieren aus Äthanol be! 137,5-139° C schmilzt; Ausbeute 95%.
Analyse
Belehnet für C11HhCIjOj: C - 63,57%; H = 4,39%;
gefunden: C = 63,69%; H = 4,49%.
Stufe C: 2-Me'."iyl-3-phenyi-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-Indanon
100 g (0,32 Mol) 2,3-Dlchlor-4-(2-benzylldenmethyl)-anlsol und 400 ml Trifluoressigsäure werden 67 Stunden unter schwachem Rückfluß erhitzt. Die Trifluoressigsäure wird abgetrieben und der ölige Rückstand mit Äther verrührt. Man erhält 80,0 g 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, welches nach dem Umkrlstalll-1^ sleren aus Benzol bei 155-157° C schmilzt.
Analysis
RRrpxhnei for C::H;iC!;0;: C - 63,57%; H = Ί,39%;
gefunden: ' C = 63,17%; H = 4,59%.
Stufe D: 2,3-Dlphenyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
2,4 g (0,045 Mol) Natrlummethylat werden anteilweise bei 70° C unter Stickstoff unter Rühren zu einem Gemisch aus 6,44g (0,02 Mol) 2-Methyl-3-pheny!-5-methoxy-6,7-d!ch!or-!-lndanon, 31,6g (0,1 Mol) Dlphcnyl-'* jodonlumchlorld, 200 ml trockenem Dimethylformamid und 200 ml Benzol zugesetzt, worauf man noch 2 Stunden auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird In 1,5 I Wasser gegossen, die Benzolschlcht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Nach dem Verrühren mit Hexan erhält man 2,48 g 2,3-Dlphenyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon (F. 197-207° C), welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Stufe E: 2.3-Diphenyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
Ein Gemisch aus 2,48 g (0,0065 Mol) 2,3-Dlphenyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon und 25 g Pyrldln-hydrochlorld wird 1 Stunde unter Rühren auf 175° C erhitzt und dann In 500 ml Wasser gegossen. Es schel-■'> den sich 2,24g 2,3-Diphenyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon ab (F. 238-2440C), welches ohne weitere Reinigung In der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Stufe F: (l-Oxo-2,3-dlphenyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure
·»" Ein Gtemlsch aus 2,24g (0,00585 Mol) 2,3-Dlphenyl-2-rnethyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 1,62g (0,0117 Mol) Kaliumcarbonat und 1,96 g (0,0117 Mol) ßromesslgsäureäthylester In 100 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 5 ml (0,05 Mol) lOn-Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf 90° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 11 Wasser und 10 ml 12n-Salzsäure zugesetzt, wobei 1.14 g (l-Oxo^-dlphenyl^-methyl-oJ-
■•s dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus Nltromethan bei 204-205" C schmilzt.
Analyse
Berecnnet Tür C24H11CIjO4: C = 65,32*; H = 4,111V,;
*· gefunden: C = 65,30%; H = 4,19%.
Beispiel 15
Hersteilung von (l-Oxo-2-äthyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-lndanyloxy)-essIgsäure
Stufe A: 2-Äthyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l -Indanon
1,24 g (0,023 MoI) Natrlummethylat werden anteilweise unter Rühren zu einem Gemisch aus 4,61 g (0,015 Mol) 2-Phenyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-indanon, 15,5 ml (0,15 Mol) Jodäthan, 60 ml Benzol und 60 ml Wl Dimethylformamid unter Stickstoff im Eiswasserbad zugesetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch Innerhalb einer Stunde Raumtemperatur annehmen, gießt es dann in 11 Wasser, trennt die Benzolschlcht ab, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 3,23 g (2-ÄthyI-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Hexan bei 139-141° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C,»HlhCl,Oj: C = 64,49%; H = 4,81%;
gefunden: C = 64,73%; H = 4,99%.
Stufe B: 2-Äthy!-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-ln..'iinon
: Ein Gemisch aus 3,01g (0,009 Mol) 2-Äthyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dlch)or-l-lndanon und 35 g Pyrldln-
hydrochlorld wird unter Rühren V2 Stunde auf 1750C erhitzt und dann In 350 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 2,64 g 2-Äthyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-'-lndanon ab; F. 177-179° C. s
Analyse
Berechnet für C, ,!ImCI2O2: C = 63,57*; H = 4,39%;
gefunden: C = 63,73%; H = 4,81%.
Stufe C: (1 -Oxo-2-äthyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure
Ein Gemisch aus 2,6g (0,008 Mol) 2-Äthyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 2,24 g ((0,016 Mol) Kaliumcarbonat und 2,71 g (0,016 Mol) Bromessigsäureäthylester In 40 ml Dimethylformamid wird 2,5 Stunden .. unter Rühren auf 55-600C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 40 ml Wasser und 3 ml (0,03 Mol) 1On-
r, Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch
■'t{ aus 600 ml Wasser und 10 ml 12n-Salzsäure zugesetzt, worauf man nach dem Extrahieren mit Äther, Trocknen
'v und Einengen Im Vakuum 2,16 g eines harzartigen Rückstandes erhält. Das Produkt Ist (l-Oxo-2-äthyl-2-
'"■ phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure; F. 187-189° C.
Analyse
: Berechnet für CH16Cl2O4: C = 60,18%; H = 4,25%;
gefunden: C = 59,76%; H = 4,24%.
Beispiel 16 "
Herstellung von (l-Oxo^-cyclopentyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-essigsäure
* Stufe A: 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dlchloΓ-l-lndanon
„■■■; .Vi
f| 1,63 g (0,03 Mol) Natrlummethylat werden antellwelse unter Rühren und unter Stickstoff bei 25° C zu einem
I «Gemisch aus 4,61g (0,015 Mol) 2-Phenyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 16ml (0,15 Mol) Cyclopentylbro-
{/ mld, 60 ml Benzol und 60 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 25° C
I gerührt, dann In 1 I Wasser gegossen, die Benzolschicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
t> getrocknet und Im Vakuum eingeengt. Der rotbraune ölige Rückstand wird mit Chloroform an Kieselsäuregel ·15
[' Chromatographien. Man erhält 1,42 g 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon; F. 105-108° C.
■■'! Analyce
Γ Berechnet für C21H20Cl2O2: C = 67,21%; H = 5,37%;
;; gefunden: C = 66,88%; H = 5,53%. ■*"
'■■'; Stufe B: 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dlchIor-l-indanon
jg Ein Gemisch aus 1,40 g (0,0037 Mol) 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon und 14 g Pyri-
dln-hydrochlorid wird unter Rühren V2 Stunde auf 175° C erhitzt und dann In 400 ml Wasser gegossen. Es scheidet sich 1,1 g 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndaΓ.on ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 5 Teilen Butylchlorid und 1 Teil Chloroform bei 161-170° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C20H111CI2O2: C = 66,49%; H = 5,02%; 5"
gefunden: C = 65,52%; H = 5,03%.
Stufe C: (1 -Oxo-2-cyclopentyU-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure
Ein Gemisch aus 1,10 g (0,003 Mol) 2-Cyciopentyl-2-phenyl-5-hydΓoxy-5,7-dlch!or-l-!ndanon, 0,85 g (0,006 5S Mol) Kaliumcarbonat und 1,02 g (0,006 Mol) Bromessigsäureäthylester In 20 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erhitzt, dann mit einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 1,2 ml (0,012 Mol) 10 η-Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam In ein Gemisch aus 300 ml Wasser und 5 ml 12 η-Salzsäure gegossen, wobei 680 mg (l-Oxo^-cyclopentyW-phenyl-oJ-dichlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus Nltromethan bei 184-186° C schmilzt. ω
Analyse
Berechnet für C22H20Cl2O4: C = 63,02%; H = 4,81%
gefunden: C = 62,59%; H = 4,86%.
Beispiel 17
Herstellung von [i-Oxo^-methyl^-H-nltrophenyO-öJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure
-s Stufe A: 2-Methyl-2-(4-nltrophenyl)-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
40 ml Amylnltrat werden In Zeltabständen von 2 Stunden In Anteilen zu je 10 ml unter Rühren bei 50-606C
zu 9,36 g (0,03 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon In 150 g Polyphosphorsäure zugesetzt. Die gesamte Erhitzungszelt beträgt 8 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Gemisch aus zerstoßenem Eis und Wasser versetzt, wobei 4,82 g 2-Methyl-2-(4-nltrophenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon ausfallen, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorld bei 179-180°C schmilzt.
Analyse
Berechnet TUrC17HnCI2NO4: C = 55,76%; H = 3,5896: N = 3,82%;
ii gefunden: C = 55,8396; H = 3,6696; N = 3,85%.
Stufe B: ?-Methyl-2-(4-nltrophenyl)-5-hydroxy-6,7-dlchior-l -Indanon
Ein Gemisch aus 4,82 g (0,013 Mol) 2-Methyl-2-(4-nltrophenyl)-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-Indanon und 50 g Pyrldln-hudrochlorld wird unter Rühren V2 Stunde auf 175° C erhitzt und drnn In 1 I eines Gemisches aus zerstoßenem Eis und Wasser gegossen. Es scheiden sich 4,42 g 2-Methyl-2-(4-nltrophenyl)-5-hydroxy-6,7-dlchlor-1-Indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 268-270° C schmilzt.
Analyse
-7S Berechnet für C14H11Cl2NO4: C = 54,5796; H = 3,1596; N = 3,98%;
gefunden: C = 54,1896; H = 3,27%; N =4,66%.
Stufe C: [l-Oxo-2-methyl-2-(4-nltrophenyl)-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure
-1" Ein Gemisch aus 4,4 g (0,0126 Mol) 2-Methyl-2-(4-nltrophenyl)-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-Indanon, 3,49 g (0,0252 Mol) Kaliumcarbonat und 4,21 g (0,0252 Mol) Bromessigsäureäthylester In 150 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 150 ml Wasser und 7,5 ml (0,075 Mol) 10 η-Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Reaktlonsgemlsch wird langsam zu einem Gemisch aus 1 1 Wasser und 15 ml 12 η-Salzsäure zugesetzt, wobei 2,44 g [l-Oxo-2-methyl-2-(4-nltrophenyD-öJ-dlchlor-S-liidanyloxyl-esslgsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus Nltromethan bei 202-205° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C1HH11CI2NO,,: C = 52,70%; H = 3,19%; N = 3,41%;
·»·' gefunden: C = 52,72%; H = 3,16%; N = 3,30%.
Beispiel 18
Herstellung von [l-Oxo^-M-amlnophenyO^-methyWJ-dlchlnr-S-lndanyloxyl-esslgsäure
6,11 g (0,015 Mol) [l-Oxo^-methyl^-^-nitrophenyD-öJ-dlchlor-S-lndanyloxyl-essigsäure werden In 250 ml absolutem Äthanol und 2 ml 36 η-Schwefelsäure In einer Vorrichtung nach Parr In Gegenwart von 500 mg 5-prozentlgen Palladium auf Kohlenstoff katalytisch hydriert. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch filtriert und dann im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Bei Zusatz von 200 ml Wasser fällt der Äthylester aus und 5" wird durch Erhitzen am Rückflußkühler In 200 ml Äthanol, 4,5 ml (0,045 Moi) 10 η-Natronlauge und 100 ml Wasser Im Verlaufe von 1,5 Stunden verseift. Das Reaktlonsgemlsch wird gekühlt, auf '/, seines Volumens eingeengt, filtriert und dann mit 6 η-Salzsäure neutralisiert. Es fallen 1,09 g [l-Oxo-2-(4-amlnophenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-lndan >!oxy]-ess!gsäure aus; F. 235-236° C (zers.).
s^ Analyse
Berechnet für CH15Cl2NO4: C = 56,85%; H = 3,98%; N = 3,68%;
gefunden: C = 56,46%; H = 4,04%; N = 3,62%.
Beispiel 19 (Zwischenprodukt; vgl. Beispiel 25)
(1 -OxoJ-methyl^-phenyl-öJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-acetonltril
4,61 g (0,015 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-d!chIor-l-lndanon, 1,13 g (0,015 Mol) Chloraceionitrll, 2,08 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat, 0,25 g (0.0015 Mol) Kaliumjodid und 75 ml Aceton werden 23 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C gekühl; und im Vakuum zu einem Ollgen Rückstand eingeengt, der beim Verrühren mit Wasser 5,12 g (l-Oxo^-methyl^-phenyi-oJ-dlchlor-S-indanyloxy)-acetonltril liefert, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 5 Teilen Cyclohexan und 1 Teil Benzol bei 163-165° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C18H13Cl3NO2: C = 62,4595; H = 3,78%; N = 4,05%;
gefunden: C = 63,06«; H = 4,03%; N = 4,03%.
Beispiel 20 s
Herstellung von [l-Oxo-2-(4-bromphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxyJ-esslgsäure Stufe A: 2,3-Dlchlor-4-(4-bromphenyl)-acetylanIsol
Ein Gemisch aus 73,5 g (0,414 MoI) 2,3-Dlchloranisol, 105 g (0,456 Mol) 4-Bromphenylacetylchlorid und 300 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Rühren und unter Kühlen auf 0 bis 5° C anteilweise mit 60,9 g (0,456 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei 25° C stehengelassen, dann mit Stickstof! gespült und der feste Rückstand mit zerstoßenem Eis und 80 ml 12 η-Salzsäure versetzt. Man erhält 147,7 g 2,3-Dlchlor-4-(4-bromphenyl)-acetylanisol, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichcn Teilen Penzol und Hexan bei 163-164,5° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C15H11BrCl2O2: C = 48,16%; H = 2,96%;
gefunden: C = 48 J8%: H = 3r10%. »
Stufe B: 2\3'-Dlchlor-4'-met:<oxy-2-(4-bromphenyi)-acrylophenon
Zu einer Suspension von 142,5 g (0,38 MoI) 2,3-Dlchlor-4-(4-bromphenyl)-acetylanisol In 325 ml Bls-dimethylaminomethan wenden unter Stickstoff 325 ml Essigsäureanhydrid zugetropft, wobei man die Temperatur des 2S Reaktionsgemisches unter 40° C hält. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 25° C gerührt und dann in 4 I eines Gemisches aus zerstoßenem Eis und Wasser gegossen. Es fallen 143 g 2',3'-Dlchlor-4'-methoxy-2-(4-bromphe:iyl)-acrylophenon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 5 Teilen Hexan bei 110-1160C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C111H11BrCI2O2: C = 49,78%; H = 2,87%;
gefunden: C = 49,73%; H = 2,88%.
Stufe C: 2-(4-Bromphenyl)-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-indanon !:i
Eine Lösung von 143 g (0,37 Mol) 2',3'-Dlchlor-4'-methoxy-2-(4-bromphenyl)-acrylophenon in 2 I Dlchlormethan wird Im Verlaufe von 4 Stunden Im Eisbad in ein kaltes Gemisch aus I I 36 η-Schwefelsäure und 1 I Dlchlormethan gesprüht. Nach weiterem '/jstündlgem Rühren wird das Reaktionsgemisch langsam zu zerstoßenem Eis zugesetzt, die Dlchlormethanschlcht abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man erhält 134,8 g 2-(4-Bromphenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, welches nach dem Verrühren mit Wasser und dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Hexan bei 202-203° C schmilzt.
Analyse Berechnet für C16H11BrCIjOj: C = 49,78%; H = 2,87%; gefunden: C = 50,46%; H = 3,07%.
Stufe D: 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-methoxy-ö,7-dlchlor-l-lndanon
28.4 g (0,522 Mol) Natrlummethylat werden unter Rühren und unter Stickstoff im Eiswasserbad zu einem Gemisch aus 134,6 g (0,348 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 217 ml (3.48 Mol) Jodmethan, 1700 ml trockenem Benzol und 1700 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Man 133t das Rcaktlonsgcmlsch Innerhalb 2 Stunden Raumtemperatur annehmen und gießt es dann In 8 I Wasser. Hierbei lullen 92,2 g 2-<4-Bromphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon aus (F. 200-203° C), welches In dem " Denzol unlöslich Ist.
Analyse
Berechnet für C17H11BrCI2O2: C = 51,03%; H = 3,28%;
gefunden: C = 50,71%; H = 3,24%. Wl
Stufe E: 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
Ein Gemisch aus 5,0 g (0,0125 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-rnethoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon und 50 g Pyrldln-hydrochlorld wird unter Rühren 1 Stunde auf 185° C erhitzt und dann In 500 ml eines Gemisches aus zerstoßenem Eis und Wasser gegossen. Es scheiden sich 4,68 g 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-1-lndanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 221—223° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C16H11BrCl2O2: C = 49,78«; H = 2,87«;
gefunden: C = 49,18«; H = 2,87«.
Stufe F: [l-Oxo^-^-bromphenyO^-methyi-öJ-dichlor-S-lndanyloxyl-esslgsäure
Ein Gemisch aus 4,48 g (0,0116 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-indanon, 3,88 g (0,0232 Mol) Kaliumcarbonat und 3,21 g (0,0232 Mol) Bromesslgsäureäthylester In 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 3 Stunden auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 5 ml (0,05 Mo!) 10 η-Natronlauge versetzt und 2 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu 1500 ml eines Gemisches aus zerstoßenem Eis und Wasser, das 50 ml 12 η-Salzsäure enthält, zugesetzt. Hierbei fallen 3,24 g [l-OxoJ-W-bromphenyO^-methyl-oJ-dichlor-S-lndanyloxyl-esslgsäure aus, die nach dem Umkristallisieren zuerst aus Nltromethan und dann aus einem Gemisch aus 3 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Wasser bei 171-172° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C18H13BrCl2O4: C = 48,68«; H = 2,95«;
gefunden: C = 48,64«; H ; 2,93«.
»' Beispiel 21
Herstellung von tl-Oxo-2-(4-cyanphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure Stufe A: 2-(4-Cyanphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dlchior-!-lndanon
8,00 g (0,02 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, 3,94 g (0,04 Mol) KupferU)-cyanid und 100 ml Dimethylformamid werden 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, und das Gemisch wird zu einer warmen Lösung von 3 g Natriumcyanid in 400 ml Wasser zugesetzt. Man extrahiert mit Benzol, trocknet die Benzollösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt Im Vakuum zu einem öligen Rückstand ein. Durch Chromatographleren mit Chloroform an Kieselsäuregel erhält man 1,13 g 2-(4-Cyanphenyl)-2- methyl-S-methoxy-oJ-dlchlor-i-lndanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Benzol und 1 Teil Hexan bei 161-163° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für CHuCI2NO2: C = 62,45«; H = 3,78«; N = 4,05«; gefunden: C = 61,37«; H = 3,68«; N = 3,73«.
Stufe B: 2-(4-Cyanphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
Ein Gemisch aus 2,08 g (0,006 Moi) 2-(4-Cyanphenyl)-2-methyl-5-methoxy-617-dlchlor-l-indanon und 20 g Pyrldln-hydrochlorld wird unter Rühren 2 Stunden auf 185° C erhitzt und dann In 300 ml Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 1,89 g 2-(4-Cyanphenyl)-2-methyI-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon ab (F. 189-196° C), welches ohne weitere Reinigung In der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Stufe C: [1 -Oxo-2-(4-cyanphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure
Ein Gemisch aus 1,8 g (0,0054 Mol) 2-(4-Cyanphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichIor-l-lndanon, 1,5 g (0,0109 Mol) Kaliumcarbonat und 1,8 g (0,0109 Mol) Bromesslgsäureäthylester In 60 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 3 Stunden auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 3 ml (0,03 s" Mol) 10 η-Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 300 ml Eiswasser und 5 ml 12 η-Salzsäure zugesetzt, wobei 160 mg [l-Oxo-2-(4-cyanphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy]-esslgsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemlich aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser bei 184-185° C schmilzt.
" Analyse
Berechnet für CHnCI2NO4 ■ H2O: C = 55,90«; H = 3,70«; N = 3,43«; gefunden: C = 55,77%; H = 3,53«; N = 4,00«.
Beispiel 22
Herstellung von [1-Oxo-2-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-€ssigsäure Stufe A: [l-Oxo-2-(4-chlorsulfonylphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure
'·' 0,50 g {0,0014 Mol) (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure werden anteilweise unter Rühren Im Eiswasserbad zu 5 ml Chlorsulfonsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0"C gerührt, worauf man es Innerhalb von 2 Stunden Raumtemperatur annehmen lallt und es dann langsam zu zerstoßenem Eis zusetzt. Es fallen 0,51 g [l-0::o-2-(4-chlorsulfonylphenyl)-2-melhyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxyl-
essigsäure aus, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 3 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Wasser bei 209-210° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C18H13O4S: C = 46,62»; H = 2,83»; Cl = 22,94»; s
gefunden: C = 46,67»; H = 2,79»; Cl = 22,59».
Stufe B: [l-Oxo^-methyl^-W-sulfamoylphenyO-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyl-essigsäure
2,0 g (0,0043 Mol) [l-Oxo^^-chlorsulfonylphenyO^-methyl-oJ-dlchlor-S-indanyloxyl-essigsäure werden anteilweise unter Rühren zu flüssigem Ammoniak zugesetzt. Das Ammoniak läßt man innerhalb von 3 Stunden verdunsten. Der Rückstand wird in 400 ml Wasser gelöst, filtriert und mit 12 η-Salzsäure angesäuert. Es fallen 780 mg ll-Oxo^-methyl^-W-sulfarnoylphenyO-oJ-dichlor-S-indanyloxyJ-essigsäure aus, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 258-260° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für CH15CI2NO6S · V4 CH,CO2H: C = 48,38»; H = 3,51»; N = 3,05»;
gefunden: C = 48,15»; H = 3,52»; N = 2,86».
Beispiel 23 M
Verfahren zur Herstellung von (l-OxoJ-methyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-indanyloxyJ-essigsäure (vgl. britische Patentschrift 13 28 527)
Ein Gemisch aus 3 g l-(l-Oxo-2-methyl-2-phenyI-6,7-dlchlor-5-indanyloxy)-2-nltroäthan und 100 ml 6 η-Salzsäure wird 16 Stunden auf Rückfluß.emperatur erhitzt, dann gekühlt und mit Äther extrahiert. Die Äthcrschlcht wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern des Blcarbonatextrakts erhält man 2,0 g (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-esslgsäure; F. 168-169" C.
Beispiel 24 Verfahren zur Herstellung von (l-OxoJ-methyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyi-esslgsäure
Zu einer Suspension von 0,24 g (0,01 Mol) Natriumhydrid In 10 ml 1,2-DImethoxyäthan wird im Verlaufe von 15 Minuten eine Lösung von 3,07 g (0,01 Mol) 2-Methy!-2-phenyi-S-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon in 10 rnl 1,2-DImethoxyäthan zugesetzt. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, setzt man 2,39 g (0,01 Mol) 2-Brommalonsäurediäthylester zu und hält das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand, der aus 2-(l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchii>i-5-lndanyI-oxy)-malonsäuredläthylester besteht, wird In 50 ml Äthanol gelöst, worauf man 50 ml Wasser und 2,5 g Natri- 4" umblcarbonat zusetzt und das Gemisch 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, kühlt, ansäuert, mit Äther extrahiert, den Extrakt mit Wasser wäscht und Ober Magnesiumsulfat trocknet.
Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält rohe 2-(l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-malonsäure, die auf 150° C erhitzt wird, bis sich kein Kohlendloxid mehr entwickelt. So
U erhält man (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure, die nach dem Umkristallisieren aus
Ά Nltromethan bei 168-169° C schmilzt.
!;; Beispiel 25
'■■:■ Verfahren zur Herstellung von (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure 5(l
% Ein Gemisch aus 3,0 g des nach Beispiel 19 hergestellten (l-Gxo^-methyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxy)-
% acetonitrile, 20 ml Essigsäure, 5 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden auf Rück-
;.V. flußtemperatur erhitzt und dann In 100 ml Eiswasser gegossen. Man erhält 2,5 g (l-Oxo^-methyl^-phenyl-öJ-
ψ. dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 168-169° C schmilzt.
(ti Beispiel 26
'■'!.. (l^-Dlchlor-Sa^oJ.S^a-hexahydro-Sar-phenyl^-oxofluorenO-yloxy^sslgsäure
t 'j W)
U Stufe A: Cyclohexyl-(2,3-dlchlor4-methoxyphenyl)-keton
: ν Ein Gemisch aus 88,5 g (0,5 Mol) 2,3-Dlchloranlsol und 81 g (0,55 Mol) Cyclohexancarbonylchlorld In 400 ml
■■,[ Methylenchlorid wird auf 5° C gekühlt und Im Verlaufe von V2 Stunde mit 74 g (0,55 Mol) Alumlnlumchiorld
versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25° C annehmen und gießt es nach 16 Stunden In I I Eiswasser und 200 ml Salzsäure. Die organische Phase wird mit lOprozentlger Natronlauge und mit gesät-V. tlgter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmit tels wird das Produkt aus Hexan umkrlstalllslert. Man erhält 42,3 g Cyclohexyl-(2,3-dlchlor-4-methoxyphenyl)-
keton; F. 97-98° C.
Analyse
Berechnet für C14H16CI2O2: C = 58,55»; H = 5,62«;
gefunden: C = 58,92«; H = 5,64*.
Siafe B: l-Bromcyclohexyl-(2^-dichlor-4-methoxyphenyI)-keton
Eine Lösung von 22,4 g (0,14 MoI) Brom in 50 ml Essigsäure wird unter Rohren Im Verlaufe von 1V2 Stunden bei 25" C zu einer Lösung von 40 g (0,14 Mol) Cyclohexyl-(2^-dlchlor-4-methoxyphenyl)-keton und 0,5 ml 30prozentiger Bromwasserstoffsäure In 400 ml Essigsäure zugetropft. Das Gemisch wird in 1,5 ! Wasser gegossen, die 10 g Natriumblsulftt enthalten. Der Niederschlag wird aus Cyclohexan umkrlstalllsiert. So erhält man 47,3 g l-BromcyclohexyH2,3-dlchIor-4-methoxyphenyl)-keton; F. 94-95° C.
Analyse
Berechnet für C14H15BrCl2O2: C = 45,93%; H = 4,13«; gefunden: C = 45,77«; H = 4,11«.
Stufe C: l-Cyclohexenyl-(2,3-dIchlor-4-methoxyphenyO-keion
47,3 g (0,13 Mol) l-Bromcyclobexyl-(2,3-dlchlor-4-methoxyphenyl)-keton, 16,5 g (0,39 M,■■.< Lithiumchlorid und 20ö mi Dimethylformamid werden 2 Stunden auf 90° C erhitzt und dann In 1 I Wasser g, gössen. Man erhält 36,5 g l-CycIohexenyl-(2,3-dlchlor-4-methoxyphenyI)-keton, welches nach 16 Stunden langem Trocknen im Vakuum bei 60° C bei 126-129° C schmikt.
Analyse
Berechnet für C14H14Cl2O2: C = 58,96«; H = 4,95«;
gefunden: C = 58,87«; H = 5,10«.
Stufe D: la,
Ein Gemisch aus 34 g (0,12 Mol) l-Cyclohexenyl-<2,3-dIchlor-4-methoxyphenyl)-keton und 340 g Polyphos-
phorsäure wird in einem Reaktionskolben 17 Stunden auf 90° C erhitzt. Man setzt 1 kg zerstoßenes Eis zu, um das Produkt auszufällen, welches dann aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Cyclohexan umkrl stalllslert wird. So erhält man 18,4 g la.l^^a-Hexahydro-o-rnethoxy^.S-dlchlorfluoren^-on; F. 169-171°C.
Analyse
Berechnet für C14H14CI2O2: C = 58,96«; H = 4,95«;
gefunden: C = 59,35«; H = 5,43«.
Stufe E: lor-Phenyl-lar.l,2,3,4^a-hexahydro-o-methoxy^.S-dlchlorfiuoren^-on
Eine Lösung von 1,69 g (0,015 Mol) Kallum-tert.butylat In 40 ml tert.Butanol wird unter Stickstoff zu einer am Rückflußkühler siedenden Lösung von 2,85 g (0,01 MoI) l<z,l,2,3,4,4ar-Hexahydro-6-methoxy-7,8 dlchlor fluoren-9-on In 50 ml trockenem Benzol und 10 ml tert.Butanol zugesetzt, worauf man noch 0,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 250C gekühlt, mit 4,75 g (0,015 Mol) Dlphenyljodoniumchlorld versetzt und das Erhitzen auf Rückflußtemperatur noch 2 Stunden fortgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 25° C gekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt und Im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,0 g la-Phenyl-laJ^^^a-hexahydro-ö-methoxy^S-dichlor-fluoren^-on (F. 136-142°C), wel ches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Stufe F: la-Phenyl-la.l^^a-hexahydro-o-hydroxy^S-dlchlorfluoren^-on
Ein Gemisch aus 3,0 g (0,0083 Mol) la-Phenyl-la.l^A-iarhexahydro-o-methoxy^S-dlchlorfluoren^-on is und 30 g Pyrldln-hydrochlorld wird 2 Stunden unter Rühren auf 180° C erhitzt und dann In 800 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 1,71 g la-Phenyl-la.l^^^^a-hexahydro-o-hydroxy-T.S-dlchiorfluoren-S-or. ab, welches nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 213-2150C schmilzt.
Analyse
"() Berechnet für CH16CI2O2: C = 65,72«; H = 4,64«;
gefunden: C = 66,27%; H = 4,78%.
Stufe G:
Ein Gemisch aus 1,7 g (0,0049 Mol) la-Phenyl-la\l,2.3,4,4a-hexahydro-6 bydroxy-7,8-dlchlorfluoren-9-on, 1,36 g (0,0098 Mo!) Kaliumcarbonat und 1,64 g (0,0098 Mol) Bromessigsäureäthylester In 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 3 Stunden auf 55-600C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 2,5 ml (0,025 Mol) 10 η-Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird lang-
sam zu einem Gemisch aus 500 ml Wasser und 10 ml 12 η-Salzsäure zugesetzt, wobei 1,51 g (1,2-Dichlor-5jr,5,6,7,8,8st-hexahydro-8ar-phenyl-9-oxofiuoren-3-yloxy)-esslgsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser bei 194-196° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für CnHi1CI2O4: C = 62.24%; H = 4,48%;
gefunden: C = 62,27%; H = 4,56%.
Beispiel 27
Herstellung von (I -Oxo^-methyl^-phenyl-o^-dichlor-S-lndanyloxyi-esslgsäure
Stufe A: (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure-tert.butylester
Ein Gemisch aus 9,2 g (0,03 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydΓOxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 8,29 g (0,06 Mol) KaIl- ' umcarbonat und 6,44 g (0,033 Mol) Bromesslgsäure-tert.butylester In 30 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 25" C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird In 150 ml kaltes Wasser gegossen und der sich abscheidende (1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure-tert.butylester abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Stufe B: (l-Oxo^-methyl^-phenyl-öJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure
Eine Lösung von 1.0 g (0,00237 Mol) (l-OxoO-methyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure-tert.-butylester In 25 ml Benzol wird mit 2 Tropfen Methansulfonsäure versetzt und V1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Cyclohexan versetzt und gekühlt. So erhält man (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure, die abflltrlert und getrocknet wird.
Beispiel 28
Herstellung von [l-Oxo-2-methyl-2-(2-thlenyl)-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure *
Stufe A: 2,2'-Dlthlenyljodonlumchlorld
Zu 70 ml Essigsäureanhydrid werden bei -20°C unter Rühren 27 ml rauchende Salpetersäure zugetropft, worauf man 25 g (0,1 Mol) Jod und 47 ml (0,61 Mol) Trlfluoresslgsäure zusetzt. Man läßt das Gemisch Raum- v temperatur annehmen, wobei das Jod Im Verlaufe von 3 Stunden In Lösung geht. Das Lösungsmittel wird Im Vakuum abdesiiiiieri, wobei die Kolbentemperatur 50° C niemals überschreitet. Der Rückstand wird In 150 ml Essigsäureanhydrid gelöst, die Lösung auf- 10°C gekühlt und ein Gemisch aus 63 ml (0,08 Mol) Thlophen, 350 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Trlfluoresslgsäure Im Verlaufe einer Stunde zugetropft. Nach 17stündlgem Kühlen auf 50C wird das Gemisch Im Vakuum destilliert, wobei die Temperatur des Kolbeninhalts 50° C nicht 4I überschreitet. Nach Zusatz von 500 ml Wasser zu dem Rückstand wird die Lösung filtriert, und es werden 21,36 g (0,4 Mol) Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser zugesetzt, um das Produkt auszufällen. Man erhält 26,6 g 2,2'-Dlthlenyljodonlumchlorld, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 235-2360C schmilzt.
Analyse 4;
Berechnet für CH6CIJS2: C = 29,24%; H = 1,84%;
gefunden: C = 28,90%; H = 1,92%.
Stufe B: 2-Methyl-2-(2-thlenyl)-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon
Eine Lösung von 5,06 g (0,045 Mol) Kallum-tert.butylat In 100 ml teri.Butanol wird zu einer Lösung von 7,35 g (0,03 Mol) des nach Beispiel 5, Stufen A bis D, hergestellten 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dlchIor-l-lndanons In einem Gemisch aus 150 ml tert.ButanoI und 150 ml Benzol zugesetzt, worauf man das Gemisch 3 Stunden unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt, es dann etwas kohlt und 16,5 g (0,05 Mol) festes Dlthlenyljodonlumchlorld In einem Schuß zusetzt. Dann erhitzt man noch 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktlonsgemlsch wird auf 25° C gekühlt, mit 100 mi Wasser versetzt und Im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,85 g 2-Methyl-2-(2-thienyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, welches nach dem Verrühren mit Äther und Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 4 Teilen Hexan bei 145-146,5° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C15H12CI2O2S: C = 55,06%; H = 3,70%;
gefunden: C = 55,24%; H = 3,77%.
Stufe C: 2-Methyl-2-(2-thIenyI)-5-hydroxy-6,7-dIchlor-l-indanon <>5
Ein Gemisch aus 3,65 g (0,0112 MoI) 2-Methyl-2-(2-thienyl)-5-methoxy-6,7-dlchlor-l-lndanon und 36 g Pyridln-hydrochlorid wird unter Rühren V2 Stunde auf 175° C erhitzt und dann in 500 ml eines Gemisches aus
zerstoßenem Eis und Wasser gegossen. Es scheiden sich 3,37 g 2-Methyl-2-(2-thlenyl)-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l- :!
Indanon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser
bei 224-226° C schmilzt. |
Analyse
Berechnet für C14H1OCIiOjS: C = 53,69%; H = 3,22%; gefunden: C = 53,27%; H = 3,36%.
Stufe D: [l-Oxo-2-methyl-2-(2-thlenyl)-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure
Ein Gemisch aus 3,13 g (0,01 Mol) 2-Methyl-2-(2-thlenyl)-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-Indanon, 2,77 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 3,34 g (0,02 Mol) Bromessigsäureäthylester In 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 40 ml Wasser und 4 ml (0,04 Mol) 10 n-Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus •s 700 ml zerstoßenem Eis und Wasser und 10 ml 12 η-Salzsäure zugesetzt, wobei 1,78 g [l-Oxo-2-methyl-2-(2-thlenyl)-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus Nltromethan bei 161-162° C schmilzt.
Analyse
2» Berechnet für CuHnCl2CS: C = 51,78%; H = 3,24%; Cl = 19,10%; gefunden: C = 51,66%; H = 3,34%; Cl = 19,21%.
Beispiel 29
<s Wenn man In der Stufe A des Beispiels 5 das 2,3-Dlchloranlsol durch eine äquivalente Menge 2-Chior-3- methylanlsol, 2,3-Dlmethylanlsol, 3-Methylanlsol oder 2-Methyl-3-chIoranlsol ersetzt und die Stufen B bis D des
Beispiels 5 sowie die Stufen A bis D des Beispiels 28 durchführt, erhält man
[l-Oxo-2-(2-thlenyl)-2,7-dlmethyI-6-chlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure,
[l-Oxo-2-(2-thlenyl)-2,6,7-trlmethyl-5-lndanyloxy]-esslgsäure, [l-Oxo-2-(2-thlenyl)-2,7-dlmethyl-5-lndanyloxy]-ess!gsäure bzw.
[I-Oxo-2-(2-thlenyl)-2,6-dlmethyl-7-chlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure.
Beispiel 30
Wenn man In der Stufe A des Beispiels 28 das Thiophen durch eine äquivalente Menge 2-Methylthlophen, 2-Bromthlophen, 2-Chlorthlophen oder 2,5-Dimethylthiophen ersetzt, erhält man bei Durchführung der Stufen B
[l-Oxo-2-methyl^-iS-methyl^-thlenyO-öJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure, [l-Oxo-2-methyI-2-(5-brom-2-thlenyl)-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-csslgsäure, w [1-Oxo-2-methyl^-O-chlorJ-thlenyO-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyl-essigsaure bzw. [l-Oxo-2-methyl-2-(2,5-dlmethyl-3-thlenyl)-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure.
Beispiel 31 Herstellung von [l-Oxo-2-(4-amlnomethylphenyI)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure
Stufe A: {l-Oxo-2-[4-(2-chloracetamldomethyl)-phenyl]-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy}-esslgsäure
3,37 g (0,0274 Mol) gut gepulvertes N-Hydroxymethyl-2-chloracetamld werden unter Rühren bei 40-50° C Im Verlaufe von V2 Stunde anteilweise zu 10,0 g (0,0274 Mol) (l-Oxo^-methyl^-phenyl-oJ-dichlor-S-lndanyloxy)-esslgsäure In 100 ml 36 η-Schwefelsäure und 100 ml Essigsäure zugesetzt.
Weitere 1,68 g (0,014 Moi) N-Hydroxymethyl^-chloracetarnld setzt man im Verlaufe von 4 Stunden zu, bis kein Ausgangsmaterial mehr hinterbleibt. Nach lostündlgem Rühren bei 25° C wird das Reaktionsgemisch zu 2 I eines Gemisches aus zerstoßenem Eis und Wasser zugesetzt, wobei 11,9g {l-Oxo-2-[4-(2-chloracetamidomethyO-phenylJ^-methyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-essigsäure ausfallen (F. 138-141° C), die ohne weitere Reini gung in der nächsten Verfahrensstufe verwendet wird.
Stufe B: [1 -Oxo^^-aminomethylphenyO^-methyl-oJ-dichlor-S-indanyloxyl-essigsäureäthylester-hydrochlorid
2,0 g (0,004 Mol) {l-Oxo-2-{4-(2-chloracetam!domethy|)-phenyl]-2-methyI-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy}-esslgsäure, 20 ml absolutes Äthanol und 7 ml 12 η-Salzsäure werden gemischt und 3 Stunden auf Rückflußtemperalur erhitzt. Beim Kühlen auf 5" C scheiden sich 1,14 g [l-Oxo^-M-amlnomethylphenyD^-methyl-öJ-dlchlor-S-IndanyloxyJ-esslgsäureäthylester-hydrochlortd aus, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 211-213° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C21H21CI2NO4 · HCI: C = 54,98%; H = 4,83%; N = 3,05%;
gefunden: C = 54,39%; H = 4,72%; N = 2,76%.
Stufe C: Natrkimsalz von [l-Oxo-2-(4-amlnomethylphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure
1,57 g (0,0034 Mol) [ 1 -Oxo-2-(4-amlnomethylphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäureäthylesterhydrochlorld, 1,15 g (0,0136 Mol) Natrlumblcarbonat, 50 ml absolutes Äthanol und 50 ml Wasser werden gemischt und 1,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man die entstandene Lösung filtriert und mil "■ 10,26 ml (0,01026 Mol) 1 η-Salzsäure neutralisiert. Es fallen 900 mg Natriumsalz von [l-Oxo-2-(4-amlnomethylphenyl)-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy]-esslgsäure aus, die getrocknet werden; F. 270-271° C.
Analyse
Berechnet für CH17CI2NO1Na: C = 54,83%; H = 3,87%; N = 3,37%; ">
gefunden: C = 55,07%; H = 4,27%; N = 3,20%.
Beispiel 32
Zerlegung von (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure "
In Ihre optischen Isomeren
Stufe A: (+Hsomeres
Ein Gemisch aus 26 g (0,071 Mol) racemlscher (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure und 8,6 g (0,071 Mol) U-)-cr-Methylbenzylamln wird in 250 ml heißem Acetonitril gelöst und 18 Stunden bei 25° C stehengelassen.
Das entstehende Salz (13,2 g) wird nach dem Dekantieren des Acetonitril dreimal aus dem geringstmöglichen Volumen Propanol-2 umkristallisiert, wobei man 1,9 g Salz des reinen (+)-Enantlomeren erhält, welches durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure und Äther In die Säure übergeführt wird. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Das (+)-Isomere schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Toluol bei 163° C.
\a\-,! = +88"(C, 2, Aceton)
Stufe B: (-)-Isomeres
Wenn man bei dem In Stufe A beschriebenen Verfahren als Reaktlonstellnehmer 15,5 g (0,042 Mol) teilweise optisch zerlegte (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure (erhalten aus der Acetonltrll-Muilerlauge der Stufe A) und 5,15 g (0,042 Mol) D-(+)-a-Methylbenzylamln In 150 ml Acetonitril verwendet und das so erhaltene Salz dreimal aus dem geringstmöglichen Volumen Propanol-2 umkristallisiert, erhält man 2.2 g Salz des reinen (-l-Enanllomeren,
Das (-)-Isomere schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Toluol bei 164° C.
[α]// = - 88° (C, 2, Aceton) 4"
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind diuretlsche und saluretlsche Mittel. Ferner haben diese Verbindungen die Fähigkeit, den Harnsäurespiegel Im Blut auf der vor der Behandlung bestehenden Höhe zu halten und sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration herbeizuführen.
Die oben beschriebenen Verbindungen gemäß der Erfindung können In den verschiedensten therapeutischen Dosen In herkömmlichen Trägern, z. B. oral In Form von Tabletten oder durch Intravenöse Injektion, dargereicht werden. Die tägliche Dosis der Produkte kann ebenfalls innerhalb weiter Grenzen variieren, z. B. In Form von eingekerbten Tabletten, die 2,5, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 und 500 mg Wirkstoff enthalten, um die Dosis je nach den Symptomen, die der zu behandelnde Patient aufweist, einstellen zu können. Diese Dosen liegen weit unter der toxischen oder tödlichen Dosis der Produkte. s"
Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte der Erfindung kann dargereicht werden, Indem man 50 mg einer [ 1-Oxo-2-aryl- oder ^-thlenyl^-subst.-S-lndanyloxyl-alkancarbonsäure (I) gemäß der Erfindung oder ein geeignetes Salz-, Ester- oder Amldderlvat derselben mit 149 mg Lactose und 1 mg Magneslumstearat mischt und das Gemisch In eine Gelatinekapsel Nr. 1 einbringt. Andere Dosisformen erhält man. Indem man mehr Wirkstoff und entsprechend weniger Lactose anwendet und das Gemisch In eine Gelatinekapsel Nr. 1 einfüllt. Im Bedarfsfalls können Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosisformen hergestellt werden, In die die Verbindungen der Erfindung auf herkömmliche Welse eingelagert werden, und gewünschtenfalls kann man die Verbindungen auch nach bekannten Methoden zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeiten. Wirksame Dosen der Verbindungen liegen im allgemeinen Im Bereich von etwa 0,025 bis 20 mg je kg Körpergewicht. Vorzugsweise beträgt der Bereich etwa 0,06 bis 7 mg je kg Körpergewicht. M
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden zur Behandlung von ödem, Hyperurtkämle oder Hypertonie etwa 1 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes derselben dargereicht,
X3 X7 I
—4- O bedeutet,
S x,
wobei R C,_s-Alkyl, X1 und X2 Methyl oder Chlor, XJ Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, C,_s-Alkyl, Methoxy, 1^ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Amino, Cyan, Sulfamoyl, Methansulfonyl oder Amlnomethyl. Acetamido oder Chloracetylamlnomethyl, X7 Wasserstoff, Methyl oder Fluor, Chlor, Brom oder Jod und X1 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Insbesondere kann zur Behandlung der genannten Krankheiten eine Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel (oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben) angewandt werden, In der X' Wasserstoff, 2(1 Methyl, Chlor oder Fluor, X7 Wasserstoff und X' Wasserstoff bedeuten.
Sehr geeignete Verfahren zur Behandlung der genannten Krankheiten werden unter Verwendung von 1 bis 50 mg (l-Oxo^-methyU-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-essigsäure oder des Natriumsalzes derselben durchgeführt.
Es Hegt auch Im Rahmen der Erfindung, zwei oder mehrere der Verbindungen der Erfindung In einer Elnhcltsdoslsform zu kombinleren, oder eine oder mehrere der Verbindungen der Erfindung mit anderen bekannten Dluretlka und Saluretlka oder mit anderen therapeutischen Mitteln und/oder Nährmitteln In Einheitsdosisform zu Kombinleren. Die Verbindungen der Erfindung können z. B. mit antihypertonisch wirkenden Verbindungen, Insbesondere mit einem Mittel, wie laevo-3-(3,4-Dlhydroxyphenyl)-2-methylalamln oder Reserpin, kombiniert werden. Auch eine Kombination oder ein Gemisch aus verschiedenen Indanonen der allgemeinen Formel 1 miteinander kann vorteilhaft sein, besonders wenn die eine Verbindung eine höhere dlure-11 se he Aktivität und die andere eine höhere, die Harnsäureausscheidung fördernde Aktivität aufweist.
Das folgende Beispiel erläutert eine repräsentative Dosisform.
Beispiel 33
Herstellung von trocken gefüllten Kapseln, die 10 mg Wirkstoff je Kapsel enthalten
je Kapsel
(l-Oxo^-methyl^-phenyl-o^-dichlor-S-indanyloxyJ-essigsäure 10 mg
Lactose 189 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Kapsel (Größe Nr. 1) 200 mg
Die (1-Oxo-2-methyl^-phenyl-oJ-dichlor-S-indanyloxyJ-esslgsäure wird zu einem Pulver mit Tellchengrößen unter 0,25 mm vermählen, worauf man die Lactose und das Magneslumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenweiten von 0,25 mm auf das Pulver aufsiebt und die Bestandteile 10 Minuten mischt und dann In eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 einfüllt.
Ähnliche trocken gefüllte Kapseln können hergestellt werden, Indem man den Wirkstoff des obigen Beispiels durch eine molar äquivalente Menge irgendeiner anderen der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung ersetzt.
Beispiel 34
Parenteral zu applizierende Lösung
von Natrium-l-oxo^-methyl^-phenyl-äJ-dlchlor-S-lndanyloxyi-acetat
1 g (l-OxoJ-methyW-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyi-essigsäure wird mit einer Lösung von 0,25 g Natrlum-Wl blcarbonat in 10 ml Wasser versetzt und das Gemisch unter Rühren und Erhitzen In Lösung gebracht. Die Lösung wird mit Wasser auf 50 ml verdünnt und durch I.stündige Autoklavbchandlung bei 120" C sterilisiert.
Beispiel 35 Trocken gefüllte Kapseln, die 10 mg Wirkstoff und 0,125 mg Reserpin je Kapsel enthalten
je Kapsel
(l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 10 mg
Reserpin 0,125 mg
Lactose 188,875 mg
Magnesiumstearat 1 mg Kapsel (Größe Nr. 1) 200 mg
Die (l-Oxo-2-methyl-2-phenyI-6,7-dichlor-5-lndanyloxy>-esslgsäure und das Reserpin werden vermischt und zu einem Pulver mit Tellchengrößen inter 0,25 mm vermählen, worauf man die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenwelten von 0,25 mm auf das Pulver aufsiebt und die Bestandteile Minuten mischt und In eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 einfüllt.
Ähnliche trocken gefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem man das Indanyloxyesslgsäurederlvat des obigen Beispiels durch eine andere Verbindung der Erfindung ersetzt.
Beispiel 36
Trocken gefüllte Kapseln, die 10 mg Wirkstoff und 250 mg laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin enthalten
je Kapsel
(l-Oxo-2-tnethyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 10 mg
laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin 265 mg
Lactose 124 mg
Magnesiumstearat 1 mg Kapsel (Größe Nr. 0) 400 mg
Die (l-Oxo^-methyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure und dis laevo-3-(3,4-Dlhydroxyphenyl)-2-methylalanln werden gemischt und zu einem Pulver mit Tellchengrößen unter 0,25 mm zerkleinert, worauf man die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenwelten von 0,25 mm auf das Puiver aufsiebt, die Bestandteile 10 Minuten mischt und sie In eine trockene Gelatinekapsel Nr. 0 einfüllt.
Aus der obigen Beschreibung ergibt sich, daß die l-Oxo^-dlsubst.-S-lndanyloxyalkancarbonsäuren (I) gemäß der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher noch nicht hergestellt worden sind.
Beispiel 37 Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff je Kapsel enthalten
je Kapsel
[l-Oxo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy]- 50 mg
essigsäure
Lactose 149 mg
Magnesiumstearat 1 mg Kapsel (Größe Nr. 1) 200 mg
Die (l-Oxo-2-methyl-2-(2-thlenyI)-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure wird zu einem Pulver mit TellchengrO-Ikn unter 0,25 mm vormahlen, worauf man die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenwelten von 0,25 mm auf das Pulver aufsiebt, die Bestandteile 10 Minuten mischt und sie In eine trokkene Gelatlnekapsel Nr. 1 einfüllt.
Ähnliche trocken gefüllte Kapseln können hergestellt werden. Indem man den Wirkstoff des obigen Beispiels durch eine molar äquivalente Menge Irgendeiner anderen der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung ersetz!:.
Beispiel 38
Parenteral zu appllzlerende Lösung von Natrium-O-oxoJ-methyl^-^-thlenyO-öJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-acetat
1 g (l-Oxo-2-methyl-2-thlenyI-o,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-essigsaure wird mit einer Lösung von 0,25 g Natriumbicarbonat In 10 ml Wasser versetzt und das Gemisch unter Rohren und Erhitzen in Lösung gebracht. Die Lösung wird mit Wasser auf 50 ml verdünnt und durch lstundlge Autoklavbehandlung bei 120° C sterilisiert.
>° Beispiel 39
Trocken gefüllte Kapseln, die 25 mg Wirkstoff und 0,125 mg Reserpin je Kapsel enthalten
je Kapsel
[l-Oxo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,7-d!chlor-5-indanyloxy]- 25 mg
essigsäure
Reserpin 0,125 mg
Lactose 173,875 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Kapsel (Größe Nr. 1) 200 mg
Die (l-Oxo-2-methyl-2-(2-thlenyl)-6,7-dlchlor-5-!ndanyloxy)-esslgsäure und das Reserpin werden vermischt und zu einem Pulver mit Teilchengrößen unter 0,25 mm vermählen. Dann werden die Lactose und das Magneslumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenöffnungen von 0,25 mm auf das Pulver aufgesiebt und die Bestandteile 10 Minuten gemischt und In eine trockene Gelatlnekapsel Nr. 1 eingefüllt. Ähnliche trocken gefüllte Kapseln erhalt man, wenn man das Indanyloxyesslgsäurederlvat dieses Beispiels
·"' durch irgendeine der anderen Verbindungen der Erfindung ersetzt.
Beispiel 40
Trocken gefüllte Kapseln, die 10 mg Wirkstoff und 250 mg laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin enthalten
je Kapsel
4|) [l-Oxo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure 10 mg
laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin 250 mg
Lactose 139 mg ||
Magnesiumstearat 1 mg §
if Kapsel (Größe Nr. 0) 400 mg
Die (1-Oxo-2-methyl-2-(2-thlenyl)-6,7-dIchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure und das laevo-3-(3,4-Dlhydroxy- ^j
phenyl)-2-methylalanln werden vermischt und zu einem Pulver mit Teilchengrößen unter 0,25 mr.i vermählen. ?|
Dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenöffnungen von 0,25 mm $
'■" auf das Pulver aufgesiebt und die Bestandteile 10 Minuten gewitscht und dann In eine trockene Gelatlnekapsel :i
Nr. 0 eingefüllt. ΐ Au1? einem Artikel von Woltersdorf et al., »The Evolution of the (Aryloxy)-acetlc Acid Diuretics«, ACS /< Symposium Series, Nr. 83, Diuretic Agents (1978), S. 215-217 geht hervor, daß die Einführung eines zweiten ;·, Substltuenten In der 2-Stellung von (Indanyloxy)-esslgsäuren eine erhebliche Aktivltatsstelgerung Im Vergleich _\
zu den entsprechenden monosubstltulerten Verbindungen bewirkt (vgl. Insbesondere Tabelle XVIII auf S. 217 · j
dieser Arbelt). i
Bei den Verbindungen der eingangs genannten GB-PS 12 54 907 und 12 54 908 handelt es sich ausschließlich um lndanyloxycarbonsSuren mit nur einem Substituenten In der 2-Stellung. ;
''" Zusätzliche pharmakologlsche Daten
Die pharmakologlsche Wirkung weiterer Verbindungen der Erfindung wurden Im Tierversuch am Schimpansen untersucht. Dabei wurden als bekannte Vergleichsverbindungen Furosemld und Hydrochlorthlazld herangezogen.
(lS Nüchterne, männliche Schimpansen mit einem Körpergewicht von 71 bis 77 kg wurden mit Phencyclldln, das die Versuchsergebnisse nicht beeinflußt, Immobilisiert. Die Verabreichung erfolgte je nach Bedarf In einer Dosis von 1,0 bis 1,5 mg/kg I. m. und zusatzlich 0,25 mg/kg I. v. Die Versuchstiere wurden sodann unter aseptischen Bedingungen auf übliche Welse katheterislert, um Nlern-Clearance-Untersuchungen durchzuführen. Zur
Messung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) wurde Inulin intravenös verabreicht. Die Clearance von Inulin und Urat, sowie die Ausscheidungsgeschwindigkeiten von Na+, K+ und Cl" wurden mit üblichen Autoanalyzer-Verfahren bestimmt. (Inulin und Urat sind Im Schimpansenplasma frei filtrierbar). Die durchschnittlichen Kontroll-Clearancewerte wurden aus 3 aufeinanderfolgenden 20 min-Perioden berechnet. Dosis-Wirkungs-Werte wurden aus dem Mittelwert von 8 Clearance-Perioden vun 15 bis 20 min nach oraler Verabreichung einer wäßrigen Lösung der zu untersuchenden Verbindung über einen Nasen-Verwellkatheter verabreicht. Sämtliche Werte wurden als Differenz zwischen den Mittelwerten der Behandlungs- und Kontrollwerte, die bei einzelnen Versuchen erhalten wurden, ermittelt.
Die dluretlschen und uricosurischen Werte (D und U) wurden folgendermaßen bewertet: Die Werte für D wurden als Δ μ-Äqulv/mIn und die Werte für U als Λ cUrat/clnulln gemessen. Dabei wurde folgendes Bewertungsschema angewandt:
Bewertung Δ μ-Äquiv/min Bewertung Δ cUrat/clnulin
0 Obis 49 0 0 bis 0,05
± 50 bis 99 ± 0,05 bis 0,09
1 100 bis 199 1 0,1 bis 0,19
2 200 bis 299 2 0,2 bis 0,20
3 300 bis 399 3 0,3 bis 0,29
4 400 bis 499 4 0,4 bis 0,49
5 500 bis 599 5 0,5 bis 0,59
>5 >6fX)
Sämtliche Werte beziehen sich auf eine orale Dosis von 5 mg/kg.
In der nachstehenden Tabelle sind die erhaltenen Werte zusammengestellt. Dabei bedeutet der Wert 0, daß bei der angewandten Dosis keine statistisch signifikante Aktivität festgestellt wurde. Dies bedeutet jedoch nicht, daß die unlersucli.cn Verbindungen überhaupt nicht aktiv sind. Vielmehr läßt sich eine entsprechende Aktivität bei Erhöhung der Dosis bzv. bei e! "ir Änderung des Verabreichungswegs erzielen.
HO2CCH2O- X2 O \ R -C6N4 R1
R2 		R2 D 3 U
X1 Cl \ C6H5 R1 H 5 1
Cl CI C6H5 H H ±1PO 3
Cl Cl C6H5 Me H(+ Isomer) >5 I PO 1
Cl Cl C6H5 Me H(- Isomer) >5 2
Cl Ci C6H5 Me H 0 4
Me Cl C6H5 Me C6H, 3 0
Cl Cl C6H5 Me H ± 1
Cl Cl C6H5 Et H 0 0
Cl Cl C6H5 C-C5H9- H 3 0
Cl Cl P-F-C6H4 C6H5 H 3 4
Cl Cl P-CI-C6H4 Me H 0 2
Cl Cl P-Br-C6H4 Me H 4 0
Cl Ci P-MeO-C6H4 Me H - 0
Cl Cl m-HO-C6H4 Me H - -
Cl- Cl P-CH3CO- Me H -
Cl C6H4 Me >5
Cl p-H2NSO2- H 0
Cl C6H4 Me 1
Cl P-O2N H 0
Cl Me
P-H2N-C6H4 24 48 454 2 ±
Fortsetzung P-H2NCH2- 1 0
Cl Cl C6H4 Me H
Cl Cl C-C4H3S Me H 4 4
P-HO-C6H4 1 0
Cl Cl Me H >5 0
Cl Cl Hydrochlorothiazid Me H 1 0
Furosemid

Claims (4)

  1. Patentansprüche: 1. l-Oxo-5-lndanyloxyalkylcarbonsäure der allgemeinen Formel
    X2 O
    X1
    X7
    bedeutet, wobei
    R C,_5-Alkyl, Cj.s-AIkenyl, PhenyI-Ci_3-alkyl, Thienyl, Cinnamyl, Phenyl, Cj.j-Cycloalkyl oder C3-6-CyClO-
    alkyl-C,_5-alkyl, -'" R1 Wasserstoff, C,_$-Alky! oder Phenyl bedeuten oder
    R1 und R zu einem Cj^-Cycloalkylenrest zusammengeschlossen sein können,
    Y C|_,-Alkylen oder Fluormethylen,
    X3 Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, C,_5-AIkyl, Methoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod,
    Amino, Cyan, Sulfamoyl, Methansulfonyl, Amlnomethyl, Acetamido oder Chloracetylamlnomethyl, X7 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod,
    X' Wasserstoff oder Methyl,
    X1 Wasserstoff, Chlor oder Methyl,
    X1 Chlor oder Methyl bedeuten oder
    X1 und X2 zu einem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammenge-'" schlossen sein können,
    sowie die nicht-toxischen, pharmakologlsch unbedenklichen Salze, Amide, Anhydride und Ester derselben.
  2. 2. (l-Oxo^-methyl^-phenyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxy^esslgsäure bzw. deren Natriumsalz
  3. 3. (-)-{l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-essigsäure.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der l-öxo-5-lndanyloxyalky!carbonsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man !n an sich bekannter Weise
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel X2 O
    X'
    HO
    In der die einzelnen Reate die gleiche Bedeutung wie Im Anspruch 1 haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    O ZY-C —OR3 .
    In der Y die gleiche Bedeutung wie Im Anspruch 1 hat, Z Halogen und R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten. In Gegenwart einer Base umsetzt und, wenn R1 niederes Alkyl bedeutet, den erhaltenen Ester verseift oder, wenn RJ tert.-Butyl bedeutet, den erhaltenen Ester pyrolyslert oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R0
    In der die einzelnen Reste die gleiche Bedeutung wie Im Anspruch I haben und RJ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, mit einem Alkyllerungsmltte! der allgemeinen Formel RZ umsetzt und gegebenenfalls den Rest R' durch Hydrolyse oder Pyrolyse entfernt, (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    χ2 ο
    R0
    in der die einzelnen Reste die gleiche Bedeutung wie Im Anspruch 1 haben, eine Verbindung der al Ige meinen Formel
    X1
    HO
    In der die einzelnen Reste die gleiche Bedeutung wie Im Anspruch 1 haben, mit l-Halogen-2-nltroäthan umsetzt üiid die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    X1
    X2 O
    O2NCH2CH2O
    hydrolysiert,
    (d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    X1
    X2 O
    HOCCH2O-
    R0
    "■ nl
    In der die einzelnen Reste die gleiche Bedeutung wie im Anspruch I haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    X1
    X2 O
    R0
    HO
    R1
    In der die einzelnen Reste die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, mit einem Malonsäureester der allgemeinen Formel 5Ü
    R"O2C
    CH2
    / R"O2C
    üizt. In der R" niederes Alkyl bedeutet, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X3 O
    X1
    R0
    (R1O2C)2CHO
    hydrolysiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    (HOjC)2CHO
    decarboxyilert, (e) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Forme!
    X1
    X2
    OH
    in der die einzelnen Reste die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    X1
    X2
    OCHj
    R1
    mit einem Ätherspaltungsmittel behandelt, (O zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    X2
    NH2
    in der die einzelnen Reste die gleiche Bedeutung wie Im Anspruch 1 haben, eine Verbindung der allgen.ilnen Formel
    X2 O NO2
    R1
    reduziert,
    (g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    X2
    SO2NH2
    R1
    In der die einzelnen Reste die gleiche Bedeutung wie Im Anspruch . haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    X2
    Il
    HOCYO
    R'
    mit Chlorsulfonsäure umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    χ2 ο
    SO2CI
    R'
    mit Ammoniak reagieren läßt oder (h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    X1
    X2 O
    R0
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