DE2522553A1 - Eckige klammer auf 1-hydroximino- 2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder thio) eckige klammer zu alkansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Eckige klammer auf 1-hydroximino- 2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder thio) eckige klammer zu alkansaeuren und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen
Verbindungen, welche allgemein als 1-Hydroximino-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder
thio)alkansäuren und deren nicht- -toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Ester, Anhydride,
Amide sowie 5-Tetrazolylderivate bezeichnet werden können. Ferner
betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der 1-Hydroximino-2,
2-disubstituiert-5-indanyloxyalkansäuren. PharmakoIogis ehe
Untersuchungen haben ergeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
wirksame diuretische und saluretische Stoffe darstellen, welche
sich für die Behandlung von mit der Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention
zusammenhängenden Krankheitserscheinungen eignen. Man
kann die Verbindungen der Erfindung ferner für die Hypertoniebehandlung verwenden. Außerdem kann der Harnsäure spiegel mit Hilfe
der genannten Verbindungen bei den vor der Behandlung vorliegenden Werten gehalten oder sogar gesenkt werden. Alle erfindungsge-
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mäßen Verbindungen weisen die beschriebenen Wirkungen auf; bei strukturellen Abwandlungen werden jedoch unterschiedliche Aktivität
sgrade festgestellt.
Bei Verabfolgung in therapeutischen Dosen zusammen mit herkömmlichen
Trägern und Verdünnungsmitteln setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen den körpereigenen Natrium- und Chlorionengehalt
in wirksamer Weise herab, senken gefährlich überhöhte Flüssigkeitsspiegel auf annehmbare Werte und mildern im allgemeinen die
bei Ödemen üblicherweise auftretenden Zustände. Ferner wird mit Hilf e der erfindungsgemäßen Verbindungen ein bei den bekannten Diuretikaund
Saluretika auftretendes schwerwiegendes Problem gelöst. Bei
der Verabfolgung zahlreicher herkömmlicher Diuretika und Saluretika kann es nämlich zu Hyperurikämie kommen, was eine Harnsäure-
und/oder Natriumuratausscheidung im Körper zur Folge haben kann. Diese kann zu leichten oder schweren Erscheinungsformen von Gicht
führen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dagegen (sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin) in wirksamer Weise
und ohne Gichtverursachungsgefahr für diuretische und saluretische Behandlungszwecke eingesetzt werden.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, 2,2-disubstituierte 1-Hydroximinoindane des vorstehend generell beschriebenen Typs,
Methoden zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, welche therapeutisch wirksame Mengen dieser Verbindungen enthalten, zur Verfügung
zu stellen.
Die /1-Hydroxiraino-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder thio)/-alkansäuren
der Erfindung besitzen die allgemeine Formel I
r2 N0H
,R
(D
in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-
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oder n-Pentylgruppe, einen Cycloalkylrest, z.B. einen Cycloalkylrest
mit 3 "bis 6 Ringkohlenstoff atomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe
oder eine halogen-, hydroxy-, nitro-, nieder-alkoxy- oder
nieder-alkylsubstituierte Phenylgruppe darstellt, R ein Nieder- -alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, Isoprapyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder
n-Pentylgruppe, ein Nieder-alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie eine Allyl-, 1-, 2- oder 3-Butenyl-, oder 1-, 2-, 3-
oder 4-Pentenylgruppe, ein Nieder-alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie eine Propargyl-, 1-, 2- oder 3-Butinyl- oder 1-, 2-, 3— oder 4-Pentinylgruppe, ein Phenyl-nieder-alky Ire st, bei dem
der Nieder-alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, wie eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenylpropylgruppe, ein Phenyl-nieder-
-alkenylrest, wie eine Cinnamylgruppe, ein Hydroxy-nieder-alkylrest,
wie eine Hydroxymethylgruppe,.ein Hydroxycycloalkylrest, wie
eine Hydroxycyclopentyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe, ein Cycloalkyl-nieder-alkylrest
mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropylmethyl- oder Cyclopentylmethylgruppe, oder ein Nieder-
-alkoxy-nieder-alkyl- oder Oxo-nieder-alkylrest ist, wobei R und
R auch zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Ringkohlenstoff atomen, der unsubstituiert
oder nieder-alkyl- oder hydroxy substituiert sein kann,
bilden können (wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Methylcyclopropyl- oder Hydroxycyclopentylgruppe),
R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, wie eine Phenylgruppe
oder einen substituierten Arylrest, dessen Substituent ein Nieder-
1 2 -alkylrest ist, bedeutet, wobei R und R auch gemeinsam einen Hydrocarbylenring bilden können, Rn ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist, X ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom, darstellt,
2
X eine Methylgruppe oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-
X eine Methylgruppe oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-
1 2 oder Fluoratom, bedeutet, wobei X und X auch zusammen eine Hydrocarbylenkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Trimethylen-,
Tetramethylen- oder 1,3-Butadienylengruppe, bilden
können und Y ein Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit 1 bis etwa
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.if,
4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Isopropyliden-, Äthylen-, Trimethylen- oder Fluormethylengruppe,
ist. Unter die Erfindung fallen auch die pharmakologisch verträglichen
Salze, Ester, Anhydride und Amidderivate sowie jene Derivate der vorgenannten Säuren, bei denen die Carboxylgruppe durch
eine 5-Tetrazolylgruppe ersetzt ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen A ein Sauerstoffatom ist, Y eine Methylengruppe
darstellt und X , X , R, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch
verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugt werden die (1-Hydro χ imino—2,2— disubstituiert
-6,7-disubstituiert-5-indanyloxy)-essigsauren der allgemeinen
Formel Ia
O ^-^^Ύ Ύ-Κ* (Ia)
HOCCH2O
in der R^ eine Phenyl- oder halogen-, hydroxy-, nieder-alkyl-
oder nieder-alkoxysubstituierte Phenylgruppe, einen Nieder-alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wie eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,
einen Hydroxycycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Hydroxycyclopentyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe, oder
einen Phenyl-nieder-alkylrest, wie eine Benzylgruppe, bedeutet,
R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, bedeutet, wobei
R und R auch zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wie eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, bilden können,
sowie X und X gleich oder verschieden sind und jeweils
eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellen, und die nicht- -toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze dieser Säuren.
Die vorgenannte Verbindungsklasse besitzt eine besonders gute diuretische und saluretische Wirksamkeit; ferner ermöglicht sie
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die Aufrechterhaltung des Vorbehandlungsniveaus des körpereigenen Harnsäurespiegels oder bewirkt sogar dessen Herabsetzung.
Die erfindungsgemäßen 1-Hydroximinoverbindungen (I) werden am zweckmäßigsten
durch Umsetzung einer 1-Oxo-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder
thio)alkansäure (Ib) mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base hergestellt. Die Art der eingesetzten Base ist nicht
entscheidend; man kann beispielsweise Pyridin oder ein Alkalioder Erdalkalioxid oder -hydroxid, wie Kalium- oder Natriumhydroxid,
verwenden. Ebenfalls nicht ausschlaggebend ist das angewendete Lösungsmittel; Voraussetzung ist nur, daß die Reaktionsteilnehmer darin annehmbar löslich sind und daß es sich hinsichtlich
unerwünschter Nebenreaktionen im wesentlichen inert verhält. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Äthanol, 2-Propanol
und Pyridin. Die - durch das nachstehende R eakt ions schema veranschaulichte - Umsetzung wird vorzugsvreise bei der Rückflußtemperatur
des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt und dauert etwa 2 bis etwa 48 Stunden
NH2OH
JT NOH "R
,η
(Ib)
(I)
Die Aus gangs Verbindungen, d.h. die 1-Oxo-2,2-disubstituiert-5-
-indanyloxy(oder thio)alkansäuren der allgemeinen'Formel Ib, welche
ebenfalls diuretische, saluretische und urikosurische Wirksamkeit aufweisen, können nach einer Verätherungsmethode hergestellt
werden, bei der man eine Halogenalkansäure oder deren Ester mit der nachstehenden allgemeinen Formel
? 5
ZYCOR3
in der Έ? ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest, wie
eine Methyl- oder Äthylgruppe, und Z ein Halogenatom, wie ein Brom-, Chlor- oder Jodatom, bedeuten, mit einem geeigneten 2,2-Disubstituiert-5-hydroxy(oder
mercapto)-1-indanon der allgemeinen
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Formel II gemäß nachstehendem Reaktionsschema zur Umsetzung bringt
ZY(S-OR5
R5OCYA
(II)
wenn R =
Nieder-alkylrest
Verseifung
(D
Im obigen Reaktionsschema haben alle Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie
eines Alkalicarbonats, Hydroxids oder Alkoxids, wie von Kaliumcarbonat,
Natriumcarbonat, Kaiiumhydroxid, Natriumhydroxid oder
Natriumäthylat, durchgeführt. Man kann ein beliebiges Lösungsmittel
verwenden, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder im wesentlichen inert verhält und in dem letztere eine
annehmbare Löslichkeit aufweisen. Aceton, Äthanol und Dimethylformamid haben sich beispielsweise als besonders vorteilhafte Lösungsmittel
erwiesen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 250C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen
Lösungsmittels erfolgen. Im allgemeinen ist die Umsetzung mit der Halogenalkansäure oder ihrem Ester nach etwa 10 bis 60 Minuten
beendet. Wenn von einem Halogenalkansäureester ausgegangen wird, kann der erhaltene Ester nach herkömmlichen Methoden zur freien
Säure verseift werden.
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Jene /i-Oxo-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder thio)/alkansäuren
(Ib), deren Alkylenkette zwei lineare Kohlenstoffatome zwischen der Carboxy- und Oxy- oder Thiogruppe aufweist, werden aus den
entsprechenden 2,2-Disubstituiert-5-hydroxy(oder mercapto)-1- -indanonen (II) hergestellt. Dabei werden letztere mit Propiolacton
oder mit einem passend substituierten Propiolacton in Gegenwart einer Base, wie wäßriger Natronlauge, umgesetzt, wobei man
die Lösung vorzugsweise unter Rückfluß kocht; anschließend wird die gewünschte Säure durch Ansäuern des erhaltenen Carboxylat-
-Zwischenprodukts in Freiheit gesetzt. Die Umsetzung erfolgt gemäß
nachstehendem Reaktionsschema
C(R3) 2-C(R^)2
6 6=o
(H)
MO-CC(R5)2C(R5)2A
(Ic) I Säureeinwirkung
HO-CC(R5)2C
(Ib)
Im obigen Reaktionsschema haben alle Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen, während M ein von einem Alkalihydroxid
oder -carbonat stammendes Kation, wie ein Natrium- oder Kaliumion, darstellt.
Die 2,2-Disubstituiert-5-hydroxy(oder mercapto)-1-indanone (II)
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werden durch Umsetzung des entsprechend substituierten 2,2-Disubstituiert-5-nieder-alkoxy(oder
nieder-alkylthio)-1-indanons mit einem Ätherspaltungsmittel, wie Aluminiumchlorid, Pyridin-
-hydrochlorid oder Natrium in flüssigem Ammoniak, hergestellt. Bei Verwendung von Aluminiumchlorid kann als Lösungsmittel beispielsweise
Heptan, Schwefelkohlenstoff oder MethylendiChlorid
fungieren. Wenn man Pyridin-hydrochlorid einsetzt, kann auf das
Lösungsmittel verzichtet werden. Die Methode wird durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht
(III)
(ID
wobei A, R, R , R , Rn, X und X jeweils die vorstehend angegebene
Bedeutung haben und R ein Nieder-alkylrest ist.
Die 2,2-Disubstituiert-5-nieder-alkoxy(oder nieder-alkylthio)-1-
-indanone (III) werden dadurch hergestellt, daß man ein 2-Substituiert-5-nieder-alkoxy(oder
nieder-alkylthio)-1-indanon (IV) mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmittel der allge
meinen Formel R Z bzw
(^VjJZ, wobei R , X und Z die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt. Zur Durchführung
wird zunächst das 2-Substituiert-5-nieder-alkoxy-1-indanon (IV) mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid,
oder einem Alkalialkoxid, wie Kalium-tert.-butylat, umgesetzt.
Beispiele für weitere geeignete Basen sind Natriumamid und Lithiumamid. Das entstehende Carbanion wird sodann entweder mit
dem Alkylierungsmittel oder mit dem Arylierungsmittel umgesetzt. Man kann jedes beliebige Lösungsmittel einsetzen, welches sich gegenüber
den Reaktionsteilnehmern inert oder im wesentlichen inert verhält. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind 1,2-Dimethoxyäthan,
tert.-Butanol, Benzol und Dimethylformamid. Die Umsetzung
kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis etwa 1500C erfolgen;
im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen im Bereich von
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etwa 75 bis etwa 90 C.
Die vorgenannte Methode wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert
(IV)
(III)
in dem alle Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen
7 1
haben und R R bzw. R entspricht, wenn die Umsetzung eine Alkylierung
bzw. Arylierung darstellt.
Die 2-Substituiert-5-nieder-alkoxy(und nieder-alkylthio)-1-indanone
(IV) können in verschiedener Weise hergestellt werden. Eine Methode besteht darin, daß man das 2-Substituiert-5-hydroxy-1-—indanon
in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, mit einem Alkylierungsmittel, z.B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat,
umsetzt. Beispiele für weitere geeignete Alkylierungsmittel sind Methyljodid und Äthyljodid, wobei man als Lösungsmittel vorzugsweise
Dimethylformamid und als Base Kaliumcarbonat einsetzt. Die bei diesem speziellen Verfahren eingesetzten 2-Substituiert-
-5-hydroxy(und 5-mercapto)-1-indanone sind bekannte, in der USA- -Patentschrift 3 668 241 beschriebene Verbindungen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der 2-Substituiert-5-nieder-
-alkoxy(und nieder-alkylthio)-1-indanone (IV) beruht auf der Cycloalkylierung
eines am Kern nieder-alkoxy(oder nieder-alkylthio)substituierten /2-Alkylidenalkanoyl(oder 2-Alkylidenaralkanoyll/benzols
(V) durch Umsetzung mit einer Elektronenakzeptorsäure, z.B. einer Lewis-Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure
oder Bortrifluorid. Die Reaktion kann bei Temperaturen im
Bereich von etwa 0 bis etwa 6O0C vorgenommen werden; im allgemeinen
arbeitet man bei Raumtemperatur.
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Das vorgenannte Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht
Cycloalkylierung v
(V)
(IV)
in dem alle Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen
7 1 haben und R R oder R entspricht.
Die 2-Spiro-5-nieder-alkoxy(und meder-alkylthio)-1-indanone (IVa)
werden dadurch hergestellt, daß man ein 2-(a-Halogenalkyl)-5-nieder-alkoxy(oder
nieder-alkylthio)-1-indanon (IVb) mit einer Base, beispielsweise einem Alkalihydrid (wie Natriumhydrid), in einem
geeigneten inerten Lösungsmittel (wie 1,2-Dimethoxyäthan) bei der Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels zur Umsetzung
bringt. Das Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert
Base
(IVb)
(IVa)
f> 1 9
wobei A, R , X , X und Z jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung
haben und y eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist.
Die Nieder-alkoxy (und Nieder-alkylthio)-(2-alkylidenalkanoyl)-
-benzole (V) können in verschiedener Weise hergestellt werden. Eine Methode, die auf die Erzeugung der Nieder-alkoxy(oder Nieder-
-alkylthio)-4-(2-methylenalkanoyl)-benzole (Va) beschränkt ist, besteht darin, daß man ein am Kern nieder-alkoxy- oder nieder-
-alkylthiosubstituiertes 4-Alkanoylbenzol (VI) mit Dimethylamin-
-hydrochlorid und Paraformaldehyd umsetzt und das erhaltene Mannich-Zwischenprodukt
(VIa) mit wäßrigem Natriumbicarbonat oder
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wasserfreiem Dimethylformamid (mit oder ohne Hitzeanwendung) zur gewünschten Verbindung (Va) weiter umsetzt. Dieses Verfahren wird
durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert
.HCl
H6A
Parafο rmald ehyd
(VI)
(Va)
6 7 1 ?
wobei A, R , R , X und X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung
haben.
Ein weiteres Verfahren, nach dem die Nieder-alkoxy(und nieder-
-alkylthio)-2-(alkylidenalkanoyl)-benzole (Vb) hergestellt werden können und das sich auf die Erzeugung der Verbindungen mit R = Me
thyl beschränkt, besteht darin, daß man ein am Kern nieder-akoxy- oder nieder-alkyl thio substituiertes 2-Brom-2-methylpropionylbenzol
(VII) mit einem Dehydrobromierungsmittel, wie Lithiumbromid
oder Lithiumchlorid, umsetzt. Ein für diese Umsetzung geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise Dimethylformamid. Die Reaktion
wird zweckmäßig während etwa 1 bis etwa 6 Stunden bei Temperaturen im Bereich von etwa 50 bis etwa 12O0C durchgeführt.
Sie wird durch das nachstehende Schema veranschaulicht
LiBr
(VII)
(Vb)
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6 1?
wobei A, R , X und X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel V, welche sich zur Synthese der homologen 4-(2-Alkylidenalkanoyl)-benzole
(Vc), wie der 4-(2-Äthyliden)- und 4-(2- -Propyliden)-homologen eignet, besteht darin, daß man ein nieder-
-alkoxy- oder nieder-alkylthiosubstituiertes Benzol (IX) mit einem
passenden verzweigtkettigen Alkanoylhalogenid, wie 2-Methylbutyrylchlorid
oder 2-Äthylbutyrylchlorid, in Gegenwart eines Friedel-
-Crafts-Katalysators zum entsprechenden, am Kern 4-nieder-alkoxy-
-(oder nieder-alkylthio)substituierten Alkanoylbenzol (VIIa) umsetzt,
welches durch Halogenierung und anschließende Dehydrohalogenierung das 4-(2-Alkylidenalkanoyl)-benzol (Vc) liefert. Das
Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert
RCH-C-Z Friedel-Craftsn2
-Reaktion
(IX)
(Vila)
Halo geni erungmittel
(Vc)
7 «2
gebene Bedeutung haben.
gebene Bedeutung haben.
wobei A, R', R% R ,
(VIIb)
1 2
X , X und Z jeweils die vorstehend ange-
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel V, nach welchem jene Verbindungen erzeugt werden,
bei denen R in der allgemeinen Formel I eine Phenylgruppe darstellt,
besteht darin, daß man ein am Kern nieder-alkoxy- oder nieder-alkylthiosubstituiertes 4-Alkanoylbenzol (VIII) mit Benzaldehyd
in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Wasser oder Di-
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methylsulfoxid) und in Gegenwart einer Base (wie Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid) mit oder ohne Hitzeanwendung zur gewünschten Verbindung $Td) umsetzt. Diese Methode wird durch das nachstehende
Reaktionsschema erläutert
r2 η
Ϊ 7 C-CH2R'
Base
(VIII)
(Vd)
V ft 1 O
wobei A, R , R , X und X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung
haben.
Nach einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel V, bei denen R ein Wasserstoff atom darstellt,
wird ein 4-Nieder-alkoxy- (oder Nieder-alkylthio)-alkanoyl—
oder -aralkanoylbenzol (VIII) in Gegenwart eines Alkansäureanhydrids (wie Essigsäureanhydrid) mit einem Mittel zur Einführung
einer Methylengruppe, wie Bi s-dimethylamino methan, umgesetzt. Die
Reaktion erfolgt bei Temperaturen von etwa 25 bis etwa 100 C. Man kann jedes beliebige gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerte
oder im wesentlichen inerte Lösungsmittel verwenden? im allgemeinen
dient jedoch das methylengruppeneinführende Mittel (wie Bis- -dimethylaminomethan) auch als Lösungsmittel. Das Verfahren wird
durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert
η γ*ώ ·
7 R6A (VIII) " (Va)
in dem alle Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Die 4-nieder-alkoxy-und -ni ed er-alkylthio substituiert en Alkanoylbenzole
(VIII) stellen entweder bekannte Verbindungen dar oder können durch Umsetzung eines Alkanoylhalogenids mit einem Nieder-
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-alkoxy- oder Nieder-alkylthiobenzol (IX) in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, hergestellt
werden. Das Reaktionslösungsmittel und die Umsetzungstemperatur
sind nicht von ausschlaggebender Bedeutung, da man mit jedem beliebigen Lösungsmittel, das sich gegenüber dem Säurehalogenid und
den Nieder-alkoxy- oder Nieder-alkylthiobenzolen inert verhält, befriedigende Ergebnisse erzielt. Ein besonders gut geeignetes
Lösungsmittel ist Methylendichlorid. Die Umsetzung wird durch das nachstehende Schema erläutert
2 O
RCH2C-Z
CCHoR7
(IX)
(VIII)
7 12
wobei A, R, R , X , X und Z jeweils die vorstehend angegebene
wobei A, R, R , X , X und Z jeweils die vorstehend angegebene
Bedeutung haben.
Die am Kern nieder-alkoxysubstituierten Vorläufer der erfindungs-
1 2 gemäßen Verbindungen, bei denen R und R unter Bildung eines Hydrocarbylenrings
verknüpft sind, werden nach dem in der USA-Patentanmeldung Serial No. 399 568 (eingereicht am 21. September 1973) beschriebenen
Verfahren hergestellt. Die nachstehende Reaktionsfol-
1 2
ge, bei der R und R unter Bildung eines Cyclohexylenrings verknüpft
werden, veranschaulicht die Synthese der genannten Verbindungen:
-H-
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cz
Friedel-Crafts
x 3
T1I Il ,Dehydrohalogenierung ^^^.q
Cyclo alkyli erung
Λ X2 0
rl I ι,
R5A
Im obigen Reaktionsschema haben die Substituenten die vorstehend
angegebenen Bedeutungen.
Jene Indanyloxyalkansäuren, bei denen R und R unter Bildung einer Cyclopropyl- oder Nieder-alkylcyelopropylgruppe verknüpft sind,
können durch Umsetzung der entsprechend substituierten 2-Alkylidenindanyloxyalkansäuren
mit einer Alkalimetallbase, wie Natriumhydrid, und Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einem Methylierungsmittel,
wie Trimethylsulfoxoniumjodid, hergestellt werden.
Die Synthese der 1-0xo-2-alkylidenindanyloxyalkansäuren ist in der USA-Pat ent schrift 3 704 317 beschrieben. Das nachstehende Reaktionsschema
erläutert diese Umsetzung
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(XII)
Base
Methylierungsmittel
(Ic)
wobei alle Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen
haben und R ein Wasserstoffatom, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest ist.
Die i-Oxo-2,2-disubstituiert-5-indanyloxyalkansäuren, bei denen
R ein Hydroxy-nieder-alkylrest ist, werden dadurch hergestellt, daß man eine 1-Oxo-2-substituiert-5-indanyloxyalkansäure (XIV)
in Gegenwart einer Base (wie Natriumhydroxid) mit Formaldehyd umsetzt und die gewünschte Säure durch Ansäuern freisetzt. Das
Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert
(XIV)
Formaldehyd /H+7 Base
HO-CYA
(Ie)
wobei alle Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. Die 1-Oxo-2-substituiert-5-indanyloxyalkansäuren sind in
der britischen Patentschrift 1 254 908 beschrieben.
Eine weitere Synthesemethode besteht darin, daß man eine 1-Oxo-
-2-substituiert-5-indanyloxyalkansäure in einer inerten Atmosphäre mit einem Natriumalkoxid und Methylvinylketon umsetzt und
anschließend den Oxyalkylsubstituenten, beispielsweise mit Ka-
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liumborhydrid, zu einem Hydroxyalkylrest reduziert.
Die i-Oxo-2,2-disubstituiert-5-indanyloxyalkansäuren, bei denen
R einen Hydroxycycloalkylrest darstellt, werden im allgemeinen nach biologischen Methoden erzeugt. Zu diesem Zweck bringt man
beispielsweise eine geringe Menge eines Mikroorganismus als Keim in ein typisches Nährmedium ein und setzt nach etwa 48-
-stündigem Wachstum der Kultur eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu. Nach einer für die Umwandlung ausreichenden Zeitspanne,
im allgemeinen nach etwa 48 Stunden, kann die 1-Oxo-2-
-(hydroxycycloalkyl)-indanyloxyalkansäure isoliert werden, indem man das Medium ansäuert und das hydroxylierte Produkt zusammen
mit etwas Ausgangsmaterial in einem organischen Lösungsmittel, im allgemeinen einem ein Zweiphasensystem ausbildenden Lösungsmittel,
extrahiert. Die 1-Oxo-2-(hydroxycycloalkyl)-indanyloxyalkansäure
kann sodann durch Dünnschichtchromatographie vom Ausgangsmaterial getrennt werden. Für die Kultivierung eignet sich jedes beliebige
typische bekannte Nährmedium, während als die Umwandlung besorgende Mikroorganismen gewöhnlich Pilze (Fungi) gegenüber Bakterien
bevorzugt werden.
Die 1-0x0-2,2-disubstituiert-5-indanyloxyalkansäuren, bei denen
R einen Alkoxyalkylrest darstellt (If), können durch Umsetzung
einer entsprechend substituierten Hydroxyalkylindanyloxyalkansäure (Ie) mit einem geeigneten Alkylierungsraittel (wie Isobuten)
und Verseifung des erhaltenen Esters gemäß nachstehendem Reaktionsschema hergestellt werden
Λ Χ
HO-CYA
(Ie)
1)Alkylierungsmittel 2) Verseifung
(If)
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wobei R, R , X , X , A und Y jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
wobei R, R , X , X , A und Y jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Wie erwähnt, fallen die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen
Salze der 1-Hydroximino-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy-(oder thio)alkansäuren (I) unter die Erfindung und lassen sich
nach herkömmlichen Methoden herstellen. Die Säuren ergeben somit durch Umsetzung mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten
oder -bicarbonaten, Aminen oder quaternären Ammoniumhydroxiden die entsprechenden Alkali-, Erdalkali-, Amin- oder quaternären Ammoniumsalze.
Diese Salze eignen sich besonders gut für parenterale Lösungen, da sie in für pharmazeutische Zwecke geeigneten Lösungsmitteln,
wie Wasser oder Äthanol, sehr gut löslich sind.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Anhydride der Carbonsäuren
der allgemeinen Formel I.
Ebenfalls unter die Erfindung fallen die Ester und Amide der vorgenannten
Verbindungenj ihre Herstellung erfolgt in üblicher Weise.
Beispielsweise lassen sich die Ester durch Umsetzung einer erfindungsgemäßen 1-Hydroximino-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder
thio)alkansäure mit einem Alkohol, z.B. einem niederen Alkanol, erzeugen. Die Amide können dadurch hergestellt werden, daß man
eine 1-Hydroximino-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder thio)alkansäure
mit Thionylchlorid in das entsprechende SäureChlorid überführt
und dieses mit Ammoniak, einem geeigneten Mono-nieder-alkylamin
oder Di-nieder-alkylamin oder einem Heteroamin, wie Piperidin
oder Morpholin, zur Umsetzung bringt. Ebenfalls von der Erfindung erfaßt sind die N-Amidinoderivate der Amide, insbesondere die
N-Amidinoindanyloxyacetamidderivate der Verbindungen der allgemeinen
Formel I. Die vorstehend beschriebenen und weitere gleichwertige Synthesemethoden für die Ester und Amide der erfindungsgemäßen
Säuren werden sich dem Fachmann ohne weiteres erschließen; insoweit diese Derivate nicht-toxisch und pharmakologisch verträglich
sind, stellen sie funktioneile Gleichwerte der entsprechenden 1-Hydroximino-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder thio)-alkansäuren
dar.
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Außer den Salzen, Estern, Anhydriden und Amiden, welche den Car
bonsäuren in funktioneller Hinsicht entsprechen, sind auch jene Verbindungen den Carbonsäuren wirkungsmäßig ebenbürtig, bei wel
chen die Carboxylgruppe durch eine 5-Tetrazolylgruppe ersetzt
ist. Diese Tetrazol-Homologen (lh) werden gemäß nachstehendem Reaktionsschema hergestellt
ZCH^CN/Base
NCCH2A
(II)
N-N
Ii ^JCHpA
N-N^
(XV)
NH0OH
η / 2
η / 2
H
N-N
N-N
Rc
(ig)
wobei alle Substituenten und Z jeweils die vorstehend angegebene
Bedeutung haben.
Das 2,2-Disubstituiert-5-hydroxy-1-indanon (II) wird bei Temperaturen
im Bereich von 25 bis 10O0C in einem geeigneten Lösungsmittel
(wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethoxyäthan) und in Gegenwart einer Base (wie Kaliumcarbonat) mit einem Halogenacetonitril
(wie Chloracetonitril, Bromacetonitril oder Jodacetonitril)
zum entsprechenden Nitrilderivat (XIV) umgesetzt. Dieses liefert durch Umsetzung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in
Dimethylformamid bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 100 C das 5-( 1-0x0-2,2-disubstituiert-5-indanyloxymethyl)-tetrazol (Ig).
Das Tetrazol-Homologe (Ih) wird durch Umsetzung von (Ig^ mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base exakt in derselben Weise erhalten,
wie vorstehend bei der Synthese der erfindungsgemäßen /T-Hydroximino-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder
thiο l/alkansäuren erläutert
wurde.
- 19 - .
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Zahlreiche erfindungsgemäße Verbindungen (I) weisen in 2-Stellung
des Indanylrings, d.h. in α-Stellung zur Carbonylgruppe, ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Wenn dies der Fall ist, können die optischen Antipoden nach den im folgenden beschriebenen
Methoden voneinander getrennt werden. Die Erfindung umfaßt daher nicht nur die racemischen /i-Hydroximino-2,2-disubstituiert-5-
-indanyloxy(oder thio i/alkansäuren, sondern auch deren optisch aktive Antipoden.
Die Auftrennung der optischen Isomeren der racemischen Säuren (I) kann dadurch erreicht werden, daß man ein Salz des racemischen
Gemisches mit einer optisch aktiven Base, wie (+)- oder (-)-Aniphetimin,
(-)-Cinchonidin, Dehydroabietylamin, (+)- oder (-)-a-Methylbenzylamin,
(+)- oder (-)-a-(1-Naphthyl)-äthylamin, Brucin oder
Strychnin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol, Benzol, Acetonitril, Nitromethan oder Aceton, erzeugt.
Auf diese Weise bilden sich in der Lösung zwei diastereomere Salze, die gewöhnlich eine unterschiedliche Löslichkeit im betreffenden
Lösungsmittel aufweisen. Durch wiederholte Umkristallisation
des kristallinen Salzes erhält man im allgemeinen ein reines Diastereomeres. Die optisch reine 1-Hydroximino-2,2-disubstituiert-
-5-indanyloxy(oder thio)alkansäure wird durch Einwirkung einer Mineralsäure
auf das Salz, Extraktion in Äther, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des optisch reinen Antipoden
erhalten. Der andere optisch reine Antipode läßt sich im allgemeinen dadurch gewinnen, daß man eine andere Base zur Erzeugung
des diastereomeren Salzes "einsetzt. Es ist zweckmäßig, die teilweise
in die Antipoden aufgespaltene Säure aus den Filtraten der Reinigung des einen diastereomeren Salzes zu isolieren und diese
Substanz mit Hilfe einer anderen optisch aktiven Base weiter zu reinigen.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäßen /Ϊ-Hydroximino-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder thio)/alkansäuren
(I) und die Methoden zu ihrer Herstellung. Sie dienen jedoch lediglich der Erläuterung, und der Fachmann erkennt, daß
alle Verbindungen der allgemeinen Formel I in analoger Weise
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hergestellt werden können, wenn man die passenden Ausgangsverbindungen
anstelle der in den Beispielen verwendeten einsetzt.
(i-Hydroximino-^-cyclopentvl^-methyl-S, 7-dichlor-5-indanyloxy) -—essigsäure
Stufe At 2* 13>-Dichlor-4t -methoxy—2-cyclopentylacetophenon
Eine Lösung von 57,8 g (0,327 Mol) 2,3-Dichloranisol in 300 ml
Dichlormethan wird mit 52,7 g (0,367 Mol) Cyclopentylacetylchlorid versetzt. Man kühlt die lösung auf 50C ab und fügt innerhalb von
1 Stunde bei 50C allmählich 48 g (0,36 Mol) Aluminiumchlorid hinzu.
Dann rührt man die Mischung 2 Stunden bei 50C und hierauf
16 Stunden bei 20 bis 250C und gießt sie anschließend in 1 Liter
Eiswasser, das 150 ml 12 η Salzsäure enthält, ein. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert.
Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchloridlösung,
lOprozentiger Natronlauge und nochmals Natriumchloridlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Beim
Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen braunen Feststoff, der nach Umkristallisation aus Hexan 53,2 g 2·,3'-DiChIOr-A'-
-methoxy^-cyclopentylacetophenon vom Fp. 60 bis 61,5 C liefert.
| C | 55 | H | 62 | |
| ber.: | 58, | 72 | 5, | 71 |
| gef.: | 58, | 5, | ||
Stufe B; 2,3-Dichlor-4-(2-cyclopentylacryloyl)-anisol
Eine Lösung von 51,6 g (0,18 Mol) 2' ,3»-Dichlor-4'-methoxy-2-
-cyclopentylacetophenon in 460 ml Dioxan wird mit 21,6 g (0,72 MoI)
Paraformaldehyd und 9,65 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt.
Man erhitzt die Mischung 20 Stunden auf 80 bis 850C und dampft anschließend
das Dioxan bei vermindertem Druck ab. Der gummiartige Rückstand wird mit Wasser versetzt. Anschließend extrahiert man
mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat, dampft den Äther ab und reibt den Rückstand mit 5 ml
Hexan an. Dabei erhält man einen Feststoff, der nach Umkristallisation aus Ligroin 33,3 g eines Produkts vom Fp. 59 "bis 63 C liefert.
Die Umkristallisation aus Butylchlorid ergibt eine Analysen-
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15 658 t
» aiii ■
probe vom Pp. 66 bis 67,50C.
C H
C16H16Cl2O2; ber.: 60,21 5,37
gef.: 60,19 5,42
Stufe Ct 2-Cyclopentyl-5-methoxy~6,7-dichlor-i-indanon
Eine Lösung von 33,3 g 2,3-Dichlor-4-(2-cyclopentylacryloyl)-
-anisol in 150 ml 98prozentiger Schwefelsäure wird 90 Minuten bei 200C gerührt und anschließend unter Rühren in Eiswasser eingetropft.
Man dekantiert die wäßrige Phase vom gummiartigen Produkt und fügt frisches Wasser hinzu. Nach 20 Stunden wird der Gummi
fest. Durch Umkristallisation aus Hexan/Benzol (3 : 1) erhält man 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon vom Pp. 116 bis
| 1 | 17° | C. | ber.: | C | 21 | 5 | H |
| gef.: | 60, | 29 | 5 | ,37 | |||
| C | 16H | 16ci2o2i | 60, | ,35 | |||
Stufe Dt 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Man löst 7,5 g (0,025 Mol) 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1- -indanon unter Stickstoff in 200 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan.
Dann fügt man 1,16 g (0,0275 Mol) Natriumhydrid (57prozentige Mineralölsuspension) hinzu und rührt die Mischung bei 8O0C
bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung (2 Std.). Dann kühlt man die Lösung ab, fügt 7,5 ml Methyljodid hinzu, kocht das Gemisch
neuerlich unter Rückfluß und kühlt es schließlich ab. Dann dampft man die Hauptmenge des 1,2-Dimethoxyäthans ab. Nach Zugabe
von Wasser wird der Rückstand bald fest; er ergibt bei der Umkristallisation aus Methylcyclohexan und Äthanol/Wasser (4 : 1) 3,4g
2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon vom Pp.
109 bis 111,50C.
C H
C17H18Cl2O2J ber.t 61,35 5,79
gef.: 61,71 5,84
3,4 g (0,0109 Mol)
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| C | 21 | |
| ber.: | 60, | 43 |
| gef.: | 60, | |
•old·
-1-indanon werden in 180 ml wasserfreies Heptan eingetragen. Man
fügt 4,36 g (0,0327 Mol) Aluminiumchlorid hinzu, kocht das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß, dekantiert das Hexan vom gummiartigen
Rückstand ab und trägt letzteren in 200 ml Eiswasser, das 15 ml 12 η Salzsäure enthält, ein. Der sich abscheidende Feststoff wird
aus Benzol umkristallisiertj dabei erhält man 2,77 g 2-Cyclopentyl-
i-indanon vom Fp. 190 bis 1940C.
H
5,37
5,41
-essigsäure
Man trägt 2,77 g (0,00926 Mol) 2-Cycloperityl-2-methyl-5-hydroxy- .
-6,7-dichlor—1-indanon in 40 ml Dimethylformamid ein, fügt 3,21 g
(0,0232 Mol) Kaliumcarbonat und 3,34 g (0,0232 Mol) Äthylbromacetat hinzu, rührt das Gemisch 2 1/2 Stunden bei 55 bis 6O0C, setzt
40 ml lOprozentige Natronlauge hinzu und rührt den Ansatz weitere 90 Minuten bei 80 bis 850C. Dann trägt man das Gemisch in 500 ml
2prozentige Salzsäure ein. Den sich abscheidenden Feststoff nimmt man in Äther auf, wäscht denÄtherextrakt mit Wasser, trocknet über
Magnesiumsulfat und dampft ein. Der gummiartige Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Essigsäure 950 mg (i-Oxo-2-cyclopentyl-
^-methyl-e^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäure vom Fp. 113 bis
114°C. (1 -Oxo^-cyclopentyl^-methyl-ö, 7-dichlor-5-indanyloxy) -essigsäure
weist auch eine bei 139»5 bis 1410C schmelzende allotrope
Form auf).
CH ·
C17H18Cl2O4; ber.ι 57,16 5,08
gef.: 57,29 5,34
gef.: 57,29 5,34
-indanyloxy)-essigsäure
Eine Lösung von 5,1 g (0,015 Mol) (i-Oxo-S-cyclopentyl^-methyl-
-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 3,2 g (0,045 Mol)
Hydroxylamin-hydrochlorid in 60 ml Pyridin wird unter Rühren am
Dampfbad 40 Stunden auf 950C erhitzt und anschließend in wäßrige
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Salzsäure eingegossen. Dabei erhält man (i-Hydroximino-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure,
die nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser bei 23O0C schmilzt.
CHN
C17H19Cl2NO4; ber.: 54,85 5,14 3,76
gef.: 55,19 5,17 3,53
Beispiel 2
/Ä
t-Hydroximino-6t , 7t-dichlorspiro-(cyclo-pentan-1 , 2* -indan) -5* --yloxy^-essigsäure
Stufe A: 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol
Ein Gemisch von 89 g (0,5 Mol) 2,3-Dichloranisol und 120 g
(0,59 Mol) 6-Bromhexanoylchlorid in 500 ml Methylendichlorid
wird unter Rühren auf 50C abgekühlt und anschließend innerhalb
von 30 Minuten mit 74 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid in Form von
Teilmengen versetzt. Dann hält man den Ansatz 18 Stunden bei 250C und gießt ihn hierauf in 1 Liter Eiswasser, das 100 ml
Salzsäure enthält, ein. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser, 2prozentiger Natronlauge und verdünnter Salzsäure
gewaschen. Dann wird das Methylendichlorid bei vermindertem Druck abgedampft. Man löst das Rohprodukt in 200 ml Äther,
trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat, filtriert und versetzt das Piltrat mit 600 ml Hexan. Dabei erhält man 2,3-Dichlor-4-
-(6-bromhexanoyl)-anisol vom Fp. 52 bis 53°C.
C H
C13H15BrCl2O2; ber.: 44,10 4,27
gef.: 44,33 4,16
Stufe B: 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch von 10 g 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol, 4 g Dimethylamin-hydrochlorid,
2 g Paraformaldehyd und 0,5 ml Essigsäure
wird 2 Stunden unter Rühren am Dampfbad erhitzt, mit 30 ml Dimethylformamid versetzt und weitere 2 1/2 Stunden erhitzt. Dann
gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein,.extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat.
Beim Abdampfen des Äthers erhält man 9 g rohes 2,3-Dichlor-4-(6-chlor-2-methylenhexanoyl)-anisol,
das mit Hilfe von 50 ml
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konzentrierter Schwefelsäure eycloalkyliert wird. Beim Eingießen der Schwefelsäurelösung in 300 ml Wasser erhält man 5,8 g 2-(4-
-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, das nach Unikristallisation
aus Cyclohexan bei 920C schmilzt.
C H Cl
C14H15Cl3O2J ber.: 52,28 4,70 33,07
gef.: 52,25 4,50 33,03
Stufe C; 5>-Methoxy-6t,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1 t2'-indanon)
Eine Suspension von 370 mg (0,0155 Mol) Natriumhydrid in 250 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre unter
Rückfluß gekocht. Dann fügt man eine Lösung von 4,5 g (0,014 Mol) 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan
innerhalb von 20 Minuten hinzu, kocht den Ansatz weitere 3 Stunden unter Rückfluß und engt ihn bis auf 50 ml ein. Beim
Eingießen in 300 ml Wasser erhält man 2,6 g 5*-Methoxy-6· ,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon),
das nach Umkristaliisation
aus Äthanol/Wasser bei 1700C schmilzt.
C H
C14H14Cl2O2J ber.: 58,97 4,95
gef.: 59,34 5,08
gef.: 59,34 5,08
Stufe D; 5t-Hydroxy-6t ,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1t2'-indanon)
Ein Gemisch von 2,6 g (0,0091 Mol) 5f-Methoxy-6·,7'-dichlorspiro-
-(cyclopentan-1,2*-indanon) und 26 g Pyridin-hydrochlorid wird
1 Stunde unter Rühren auf 1850C erhitzt und anschließend in 200 ml
Wasser eingegossen. Das sich abscheidende 5'-Hydroxy-6·,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon)
(2,3 g) schmilzt nach Umkristallisation
aus Nitromethan bei 2360C.
C H
C13H12Cl2O2J ber.: 57,55 4,46
gef.: 57,77 4,54
gef.: 57,77 4,54
-yloxyZ-essigsäure
/~1 * -Oxo-6· ,7' -dichlorspiro-( cyclopentan-1,2» -indan) -5' -yloxy/-
-essigsäure wird im wesentlichen gemäß Beispiel 5, Stufe G unter
- 25 -
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Verwendung der nachstehenden Substanzen hergestellt: 5'-Hydroxy-
-6»,7*-dichlorspiro-(cyclopentan-1^'-indanon) (2,3g; 0,0085MoI);
Kaliumcarbonat (2,7 g); Äthylbromacetat (2,1 inl) und Dimethylformamid
(25 ml). Man erhält dabei 2,7 g (96 $>) /ΐ»-Οχο-6· , 71^iChIOrspiro-(cyclopentan-1,2f-indan)-5'-yloxy/-essigsäure,
welche nach ümkristallisation aus Nitromethan bei 1950C schmilzt.
C H
C15H14Cl2O4J ber.: 54,73 4,29
gef.: 55,00 4,25
gef.: 55,00 4,25
-indan)-5'-yloxy7-essigsäure
Eine Lösung von 3,3 g (0,01 Mol) (1'-Oxo-6*,7*-dichlorspiro-
-(cyclopentan-1,2*-indan-5*-yloxy)-essigsäure und 2,1 g (0,03 Mol)
Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml Pyridin wird unter Rühren
18 Stunden am Dampfbad auf 950C erhitzt und anschließend in wäßrige
Salzsäure eingegossen. Die sich abscheidende /1 *-Hydroximino-
-6»,7*-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxyZ-essigsäure
(2,2 g) schmilzt nach Ümkristallisation aus Acetonitril bei 2280C.
CH-N
C15H15Cl2NO4; ber.: 52,34 4,39 4,07
gef.: 52,37 4,42 4,17
Beispiel 3
(1-Hydroximino-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-
-essigsäure
Stufe A: 2*,3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon
Ein Gemisch von 100 g (0,565 Mol) 2,3-Dichloranisol (I) und 66 g
(0,62 Mol) Isobutyrylchlorid in 400 ml Methylendichlorid wird
unter Rühren auf 50C abgekühlt und anschließend innerhalb von
1 Stunde mit 83 g (0,62 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Der Ansatz wird sodann auf 250C erwärmen gelassen und nach 24stündigem
Stehen in ein Gemisch aus 400 ml Eiswasser und 30 ml Salzsäure eingegossen. Die organische Phase wird mit 5prozentiger Natronlauge
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
bei vermindertem Druck destilliert. Dabei erhält man 68 g 2',3'- -Dichlor-4*-methoxyisobutyrophenon (III), das bei 120 bis 130 C/
- 26 -
509849/ 1042
0,5 mm übergeht.
C H
C11H12Cl2O2; ber.: 53,46 4,89
gef.: 54,25 5,07
Stufe B; 2-Brom-2* , 3*-dichlor-4' -methoxyisobutyrophenon
Eine Lösung von 45 g (0,183 Mol) 2· ,3'-Dichlor-41-methoxyisobutyrophenon
in 150 ml Essigsäure wird unter Rühren innerhalb von 1 Stunde mit 30 g (0,187 Mol) Brom versetzt. Der Ansatz wird dann
10 Minuten gerührt und anschließend in 600 ml Eiswasser, das 2 g Natriumbisulfit enthält, eingegossen. Das sich abscheidende 2-Brom-
-2* ,3*-dichlor-4*-methoxyisobutyrophenon (IV) (48 g) schmilzt nach
Umkristallisation aus Hexan bei 72 bis 73°C.
C H
C11H11BrCl2O2; ber.: 40,52 3,40
gef.: 40,68 3,38
Stufe C; 2-Methylen-2* 13* -dichlor-4' -methoxypropiophenon
Eine Lösung von 32 g (0,1 Mol) 2-Brom-2* ,3'-dichlor-4*-methoxyisobutyrophenon
und 17,4 g (0,2 Mol) wasserfreiem Lithiumbromid in 200 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 950C in einer inerten
Atmosphäre gerührt und anschließend in 500 ml Eiswasser eingegossen. Das sich abscheidende 2-Methylen-2',3'-dichlor-4*-methoxypropiophenon
(V) schmilzt nach Umkristallisation aus Petroläther
| bei | 590C. | 53 | C | H | 11 |
| 53 | ,90 | 4, | 11 | ||
| C11I | I10Cl2O- | ,72 | 4, | ||
| >; ber.: | |||||
| gef.: | |||||
Stufe D: 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 40 g (0,163 Mol) 2-Methylen-21,3*-dichlor-4*-
-methoxypropiophenon in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 24 Stunden bei 250C stehen gelassen und anschließend allmählich
unter kräftigem Rühren in 500 ml Eiswasser eingegossen. Das sich abscheidende 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (Vl) (40 mg)
schmilzt nach Umkristallisation aus Methylcyclohexan bei 129 C.
- 27 509849/1042
σ η
C11H10Cl2O2J ber.: 53,90 4,11
gef.: 53,84 4,00
Stufe Et 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Man versetzt eine unter Rückfluß kochende Lösung von 12,26 g (0,05 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon mit einer
Lösung von 8,42 g (0,075 Mol) Kalium-tert.-butylat in 300 ml
tert.-Butanol, setzt das Kochen unter Rückfluß 2 Stunden fort,
fügt sodann eine Suspension von 19 g (0,06 Mol) Diphenyljοdoniumchlorid
in 1 Liter tert.-Butanol hinzu und kocht den Ansatz weitere 2 Stunden unter Rückfluß. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch
auf 25°C at», fügt 300 ml Wasser hinzu und dampft die Mischung im Vakuum zur Trockene ein. Dabei erhält man 4,97 g 2-Methyl-2-phenyl-
-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, das nach Umkristallisation aus Benzol/Cyclohexan (1:2) bei 161 bis 163°C schmilzt.
C H
C17H14Cl2O2; ber.: 63,57 4,39
gef.: 63,24 4,68
Stufe F: 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-617-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch von 4,94 g (0,015 Mol) 2-Methyl-2-ph.enyl-5-meth.oxy-
-6,7-dichlor-1-indanon und 50 g Pyridin-hydrochlorid wird unter
Rühren 1 Stunde auf 175°C erhitzt und anschließend in 500 ml Wasser eingegossen. Das sich abscheidende 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
(2,05 g) schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser-(2 : 1) bei 194 bis 1960C.
C H
C16H12Cl2O2; ber.: 62,56 3,95
gef.: 62,60 4,11
-essigsäure
Ein Gemisch von 2,05 g (0,0067 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-
-6,7-dichlor-1-indanon, 1,85 g (0,0134 Mol) Kaliumcarbonat und
2,23 g (0,0134 Mol) Äthylbromacetat in 30 ml Dimethylformamid
' 55 \ 28 -
wird unter Rühren 3 Stunden auf 55 bis 600C erwärmt und anschlie-
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ßend mit 0,97 g (0,0147 Mol) Kaliumhydroxid, das in 30 ml Methanol
mit einem sehr geringen Wassergehalt gelöst wurde, versetzt. Anschließend erhitzt man den Ansatz 2 1/2 Stunden am Dampfbad
und gießt ihn dann in 500 ml Wasser ein. Die beim Ansäuern mit 6 η Salzsäure entstehende Fällung wird nach Anreiben mit Äther/
Petroläther getrocknet. Dabei erhält man 1,31 g (i-Oxo-2-methyl-
-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach Umkristallisation
aus Essigsäure/Wasser (1 : 1) bei 168 bis 1690C
schmilzt.
CH
C18H14Cl2O4; ber.: 59,20 3,86
gef.: 58,94 4,20
gef.: 58,94 4,20
-essigsäure
Eine Lösung von 5,48 g (0,015 Mol) (1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-
-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 3,2 g (0,045 Mol) Hydroxylamin-hydro
chlorid in 60 ml Pyridin wird unter Rühren 36 h am Dampfbad
auf 95°C erhitzt und anschließend in wäßrige Salzsäure eingegossen. Dabei erhält man (1-Hydroximino-2-methyl-2-phenyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
Beispiel 4
Herstellung von /i-Hydroximino-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-
-dichlor-5-indanyloxy/-essi,s;säure
Stufe A: 2-( 4-Chlorphenyl>-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon
Eine Lösung von 2,81 g (0,025 Mol) Kalium-tert.-butylat in I50 ml
tert.-Butanol wird in eine unter Rückfluß kochende Lösung von 4»9 e (°»°2 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in
100 ml tert.-ButanoI/2OO ml Benzol eingetragen. Man kocht den
Ansatz weitere 3 Stunden unter Rückfluß, fügt dann 11,55 g (0,03 Mol) 4,4'-Dichlordiphenyljodoniumchlorid hinzu und kocht
nochmals 2 Stunden unter Rückfluß. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 250C ab, fügt 100 ml Wasser hinzu und dampft die Mischung
im Vakuum zur Trockene ein. Dabei erhält man 4,3 g 2-(4~ -Chlorpheny3)-2-methyl-5~methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, das nach
Umkristallisation aus Cyclohexan/Benzol (5 : 1) bei 176 bis
_ 29 -
509849/104 2
178,50C schmilzt.
Stufe B: 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch von 4,15 g (0,012 Mol) 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-
-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 40 g Pyridin-hydrochlorid wird
1 Stunde unter Rühren auf 1800C erhitzt und anschließend in 500 ml
Wasser eingegossen. Das sich abscheidende 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
(3,11 g) schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser (1 : 1) bei 211 bis 213°C.
C H
C16H11Cl3O2; ber.: 56,25 3,25
gef.: 55,53 3,23
gef.: 55,53 3,23
oxy7-essigsäure-hemihydrat
Ein Gemisch von 2,95 g (0,00863 Mol) 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-
-S-hydroxy-ö^-dichlor-i-indanon, 2,26 g (0,0163 Mol) Kaliumcarbonat
und 2,72 g (0,0163 Mol) Äthylbromacetat in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 55 bis 6O0C erwärmt, anschließend
mit 50 ml Wasser und 2,5 ml (0,025 Mol) 10 η Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 800C erhitzt. Dann trägt man das Reaktionsgemisch allmählich in 500 ml Wasser/10 ml 12 η Salzsäure ein; dabei
bildet sich eine Fällung von 1,37 g /ϊ-0χο-2-(4-chlorphenyl)-
-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy7'-essigsäure-hemihydrat, das
nach IJmkristallisation aus Essigsäure/Wasser (1 : 1) bei I4I bis
142,50C schmilzt.
C H Cl
C18H13Cl3O4.1/2H2O; ber.: 52,90 3,45 26,03
gef.: 52,47 3,45 26,11
-indanyloxy7-essigsäure
Eine Lösung von 6,12 g (0,015 Mol) /1-Oxo-2-(4-chlorphenyl)-2-
-methyl-e^-dichlor-S-indanyloxyZ-essigsaure-hemihydrat und 3,2 g
(0,045 Mol) Hydroxylamin-hydroChlorid in 60 ml Pyridin wird am
Dampfbad 36 Stunden unter Rühren auf 950C erhitzt und anschließend
in wäßrige Salzsäure eingegossen» wobei man /T-Hydroximino-2-(4-
- 30 -
9849/1042
-chlorphenyl) -2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy7-essigsäure erhält.
Beispiel 5
5-( 1-Hydro ximino-2-isopropyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol
Stufe At 2* t3t-Dich.lor-4t-methoxyisovalerophenon
Ein Gemiscli von 265 g (1,5 MoI) 2,3-Di chlor anisol und 200 g
(1,64 Mol) Isovalerylchlorid in 1,2 Liter Methylendichlorid wird unter Rühren auf 5 C abgekühlt und anschließend innerhalb von
2 Stunden mit 220 g (1,64 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Dann läßt man den Ansatz auf 25°C erwärmen und gießt ihn nach 24stündigem
Stehen in eine Mischung aus 3 Liter Eiswasser und 600 ml Salzsäure ein. Die organische Phase wird mit lOprozentiger Natronlauge
und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. , Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan
umkristallisiert, wobei man 295 g 2',3*-Dichlor-4t-methoxyisovalerophenon
vom Fp. 49 bis 54 C erhält.
C H
C12H14Cl2O2; ber.: 55,19 5,40
gef.: 55,38 5,51
gef.: 55,38 5,51
Stufe B; 2-Methylen-2* , 3* -dichlor-41 -methoxyisovalerophenon
Ein Gemisch von 261,6 g (1 Mol) 2',3'-Dichlor-41-methoxyisovalerophenon,
75 g (2,5 Mol) Paraformaldehyd, 327 g (4 Mol) Dimethylamin- -hydrochlorid und 26 ml Essigsäure wird am Dampfbad unter Rühren
18 Stunden erhitzt, mit 500 ml Dimethylformamid versetzt, weitere
3 Stunden erhitzt und schließlich in 1,7 Liter Eiswasser eingegossen.
Das sich abscheidende Rohprodukt wird in 600 ml Benzol gelöst. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat und dampft das Benzol ab.
Dabei erhält man 237 g 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxyisovalerophenon
vom Fp. 46 bis 510C, das man ohne weitere Reinigung in Stufe
C einsetzt.
Stufe C; 2-Isopropyl-5-methoxy-6,7-dichior-1-indanon
Eine Lösung des Produkts von Stufe B (237 g) in 400 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden bei 250C gerührt und anschließend
langsam in viel Eiswasser eingegossen. Das sich abscheidende Pro-
- 31 -
509849/1042
dukt wird mit frischem Wasser angerieben, mit wäßrigem Natriumbicarbonat
neutralisiert, abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan erhält man 134 g 2-Isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
vom Pp. 118 bis 119°C.
. C H
C13H14Cl2O2; ber.: 57,16 5,17
gef.: 57,23 5,33
gef.: 57,23 5,33
Stufe D: 2-Methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Suspension von 7,3 g (0,025 Mol) 2-Isopropyl-5-methoxy-6,7- -dichlor-i-indanon und 810 mg (0,028 Mol) Natriumhydrid in 250 ml
wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren 1 Stunde in einer
inerten Atmosphäre auf 80 bis 850C erhitzt, auf 300C abgekühlt und
mit 6 ml Methyljodid versetzt. Dann erhitzt man den Ansatz auf 800C,
destilliert das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und gießt den Rückstand in Eiswasser ein. Das sich abscheidende 2-Methyl-2-
-isopropyl-S-methoxy-ö^-dichlor-i-indanon (7 g) schmilzt nach Umkristallisation
aus Äthanol/Wasser bei 1430C.
C H
C14H16Cl2O2; ber.: 58,55 5,62
gef.: 58,82 5,60
gef.: 58,82 5,60
Stufe E: 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Suspension von 7 g (0,0244 Mol) 2-Methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
und 9 g (0,068 Mol) Aluminiumchlorid in 4OO ml Heptan wird unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß gekocht
und anschließend abgekühlt. Dann dekantiert man das Heptan ab und gießt den festen Rückstand in ein Geraisch aus 300 ml Wasser und
20 ml konzentrierter Schwefelsäure ein. Das Rohprodukt wird in 3OO ml Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen bis auf 100 ml
fügt man 100 ml Hexan hinzu. Das sich abscheidende 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
(6,5 g) schmilzt bei 215 C.
C H
C13H14Cl2O2; ber.: 57,16 5,17
gef.: 56,90 5,15 -
gef.: 56,90 5,15 -
- 32 -
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| C | 71 | H | N | 49 | |
| ber.: | 57, | 53 | 4,84 | 4, | 57 |
| gef.: | 57, | 4,72 | 4, | ||
-acetonitril
Ein Gemisch von 8,2 g (0,03 Mol) 2-Isopropyl-2-methyl-5-hydroxy-
-6,7-dichlor-i-indanon, 4,15 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat, 2,4 g
(0,032 Mol) Chloracetonitril und 0,5 g Kaliumiodid in Aceton wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft
man das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml Wasser. Dabei erhält man 8 g (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril,
das nach Umkristallisation aus Butylchlorid bei 133°C schmilzt.
methyl)-tetrazol
Eine Lösung von 6,2 g (0,02 Mol) (1-Oxo~2-isopropyl-2-methyl-6,7-
-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril, 1,55 g (0,024 Mol) Natriumacid
und 1,24 g (0,023 Mol) Ammoniumchlorid in 30 ml Dimethylformamid
wird in einer inerten Atmosphäre 1 Stunde unter Rühren erhitzt und hierauf in 200 ml Wasser eingegossen. Beim Ansäuern mit Salzsäure
scheiden sich 4,2 g 5-( i-Oxo^-isopropyl^-methyl-ö^-dichlor-S-
-indanyloxymethyl)-tetrazol ab, das nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser bei 173°C schmilzt.
CHN
C15H16Cl2N4O2; ber.: 50,72 4,54 15,77
gef.: 50,53 4,36 15,66
nyloxymethyl)-tetrazol
Eine Lösung von 5 g (0,015 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-
-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol in 60 ml Pyridin wird am
Dampfbad 40 Stunden unter Rühren auf 950C erhitzt und anschließend
in wäßrige Salzsäure eingegossen. Dabei erhält man 5-(1-Hydroximino-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)
-tetrazol.
- 33 -
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5-(1-Hydroximino-2-cyclopentyl-2-methyl-6t7-dichlor-3-indanyloxy
methyl)-tetrazol
-acetonitril
Im wesentlichen gemäß Beispiel 5, Stufe F, wobei man 2-Cyclopentyl-
^-methyl-S-hydroxy-o^-dichlor-i-indanon (8,98 g; 0,03 Mol), Kaliumcarbonat
(4,15 g), Chloracetonitril (2,26 g; 0,03 Mol), Kaliumiodid
(0,495 g) und Aceton (150 ml) verwendet, erhält man 7,4 g (73 fi) ( 1-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-ö^-dichlor-S-indanyloxy)-acetonitril,
das nach Umkristallisation aus Benzol/Cyclohexan (1 : 10) bei I30 bis 1310C schmilzt.
C HN
C17H17Cl2NO2; ber.: 60,36 5,07 4,14
gef.: 60,62 5,08 3,88
methyl)-tetrazol
Im wesentlichen nach dem in Beispiel 5, Stufe G beschriebenen Verfahren,
wobei man (i-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-e^-dichlor-S-
-indanyloxy)-acetonitril (7,20 g; 0,0213 Mol), Dimethylformamid (40 ml), Natriumazid (1,69 g; 0,0259 Mol) und Ammoniumchlorid
(1,39 g» 0,0259 Mol) verwendet, erhält man 4,74 g 5-(1-Oxo-2-
-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol,
das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 218 bis 219°C schmilzt.
| 53 | C | H | 76 | 1 | N | 70 | |
| ber.: | 53 | ,55 | 4, | 88 | 1 | 4, | 77 |
| gef.: | ,63 | 4, | 4, | ||||
-indanyloxymethyl)-tetrazol
Eine Lösung von 5,7 g (0,015 Mol) (i-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-
-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol und 3,2 g (0,045 Mol) Hydroxylamin-hydroChlorid in 60 ml Pyridin wird unter Rühren 30 h am
Dampfbad auf 950C erhitzt und anschließend in wäßrige Salzsäure
eingegossen. Dabei erhält man 5-(1-Hydroximino-2-cyclopentyl-2- -methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol.
- 34 -
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Beispiel 7
5-/Ϊ*-Hydroximino-6* ,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2*-indan)-
-5* -yloxymethyl7-tetrazol
Stufe A; /Ϊ*-Oxo-6* , 7>-dichlorspiro-(3yclopentan-112*-indan)-5*-
-yloxy_7-acetonitril
Die gewünschte Verbindung wird im wesentlichen gemäß Beispiel 5,
Stufe P unter Verwendung von 5'-Hydroxy-6' ,7' -dichlorspiro-Ccyclopentan-1,2'-indanon)
(8,4 g), Kaliumcarbonat (4,15 g), Chloraeetonitril (2,4 g) , Kaliumiodid (0,5 g) und Aceton (150 ml) hergestellt.
Man erhält 9 g /Ϊ *-Oxo^-ö· ^'-dichlorspiro-icyclopentan-
-1,2t-indan)-5'-yloxyy7-acetonitril, das nach Umkristallisation
aus Butylchlorid bei 153°C schmilzt.
CHN
C15H13Cl2NO2; ber.: 58,08 4,22 4,52
gef.: 58,27 4,22 4,35
-5*-yloxymethylZ-tetrazol
Die gewünschte Verbindung wird im wesentlichen gemäß Beispiel 5, Stufe G unter Verwendung von /Ϊ·-Oxo-6· ,7' -dichlorspiro-(cyclopentan-1
,2*-indan)-5*-yloxyZ-acetonitril (5,3 g), Natriumazid
(1,44 g), Ammoniumchlorid (1,14 g) und Dimethylformamid (35 ml) hergestellt. Man erhält 5 g (83 #) 5-/Ϊ'-0x0-6*,7*-dichlorspiro-
-(cyclopentan-1, 2* -indan) -5 * -yloxymethyl7-tetrazol, das nach Umkristallisation
aus Acetonitril bei I9I C schmilzt.
CHN.
C15H14Cl2N4O2J ber.: 51,01 3,99 15,86
gef.: 51,27 3,99 16,22
-indan) -5' -yloxymethyl/T-tetrazol
Eine Lösung von 5,3 g (0,015 Mol) (1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-
-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure und 3,2 g (0,045 Mol) Hydroxylamin-hydro
chlorid in 60 ml Pyridin wird am Dampfbad 30 Stunden
unter Rühren auf 950C erhitzt und anschließend in wäßrige Salzsäure
eingegossen. Dabei erhält man 5-/i'-Hydroximino-6t,7'-dichlorspiro-(
cyclopentan-1,2' -indan) -5' -yloxymethyl7-t etrazol.
- 35 509849/ 1042
Gemäß Beispiel 1, Stufe G, wobei man jedoch, anstelle von (1-Oxo-
-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure die
äquivalente Menge einer /i-Oxo-2,2-disubstituiert-indanyl(oder
thio i/alkansäure mit der nachstehenden allgemeinen Formel einsetzt
HOCYA
erhält man die entsprechenden erfindungsgemäßen 1-Hydroxirainoverbindungen
mit der nachstehenden allgemeinen Formel.
r2
NOH
Die/l-Oxo-2,2-disubstituiert-indanyl(oder thio )/alkansäuren sind
in den USA-Patentanmeldungen Serial Nos. 399 571 und 399 568 (jeweils
eingereicht am 21. September 1973) näher beschrieben.
Tabelle I veranschaulicht die gemäß Beispiel 8 bis 35 erhaltenen Verbindungen.
509849/1042
Bexspiel
R-
X1 X2
9 10 11 12 13 H 15 16
CH3 C0H
ο" κ
0 CH, O CH,
O CH2 CH(CH3)2
O CH2
O CH2
O CH2
O CH2
O CHo
0 CH, 0 CH,
CH-
CH-
0 CH, 0 CH, 0 CH, 0 CH, 0 CH,
CH-
0 -C--CH3
0 (CH2)4
0 (CH2)3
S CH2'
0 CH2
0 CH,
CH: CH-CH-CH-
CH-
CH, CH-
CH-
l2 Wii3
0 CH2 CH(CH3)2
0 CH,
CH-
0 CH2 CH3
0 CH2 CH(CH3).
0 CH2 C2H5
0 CH2 CH(CH3)
0 CH,
CH-
—CH,
-CH2OH -CH2OH
CHpCHpCH τ CH2CH=CH2
C2H5 CH(CH^) ρ
-CH,
-O
CH2CH2CHOHCH3
C2H5
CH2OC(CH3)3
CH,
| H | Cl | Cl | |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | CH3 | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| CH3 | H | Cl | Cl |
| H | H | CH3 | CH3 |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | Cl | Cl | |
| CH3 | Cl | Cl | |
| H | H | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| -Q | H . | Cl | Cl |
| H | H | Cl | Cl |
| H | Cl | Cl | |
| H | Cl | Cl | |
| H | Cl | Cl |
- 37 -
509849/1042
15 658 _
Ig.
Die neuen Verbindungen der Erfindung stellen diuretische und saluretische
Stoffe dar. Außerdem sind sie dazu befähigt, die Harnsäurekonzentration im Blut bei dem vor der Behandlung vorliegenden
Niveau zu halten oder sogar herabzusetzen.
Ferner stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen antihypertonische
Stoffe dar. Generell wurde festgestellt, daß ein gegebenenfalls substituierter Arylrest (insbesondere eine Phenylgruppe) in
3-Stellung der Verbindungen der Formel I die urikosurische Aktivität
der Verbindungen im Vergleich zur diuretischen oder saluretischen Wirksamkeit erhöht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den verschiedensten therapeutischen Dosen zusammen mit herkömmlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln,
beispielsweise oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion, verabreicht werden. Auch die Tagesdosierung
der Verbindungen kann innerhalb eines breiten Bereichs liegen. Man kann beispielsweise markierte bzw. gekerbte Tabletten
mit einem Wirkstoffgehalt von 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 oder 500 mg für die symptombedingte Wahl der Dosis anwenden. Die
genannten Dosierungen liegen deutlich unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen.
Eine geeignete Einheitsdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen wird dadurch erhalten,, daß man 50 mg einer 1-Hydroximino-2,2-disubstituiert-5-indanyloxyalkansäure
(I) oder eines geeigneten Salzes, Esters oder Amids einer solchen Säure mit 149 mg Milchzucker
und 1 mg Magnesiumstearat vermischt und die 200 mg ausmachende
Mischung in eine Gelatinekapsel Nr.1 eingibt. Ebensogut können unter Verwendung einer höheren Wirkstoff- und einer geringeren
Milchzuckermenge andere Dosen in Gelatinekapseln Nr.1 eingegeben werden. Falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg der
Rezeptur abzumischen, können größere Kapseln herangezogen werden. Preßtabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosen, welche
die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können ebenfalls nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Nach Bedarf kann
man aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch nach, bekannten
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pharmazeutischen Methoden Elixiere oder Injektionslösungen zubereiten.
Die wirksame Dosis des Wirkstoffs liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von
etwa 1 bis 7 mg/kg Körpergewicht.
Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, in einer Einheitsdosis zwei oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen oder aber eine
oder mehrere Verbindung( en) der Erfindung mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen Arznei- und/oder Nährstoffen
zu kombinieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise mit anitsaluretisch-diuretisch wirkenden Verbindungen
oder mit antihypertonischen Verbindungen, insbesondere mit Stoffen wie Reserpin, vereinigt werden. Auch kann eine Kombination
oder Mischung verschiedener Indanone der allgemeinen Formel I untereinander von Vorteil sein, insbesondere dann, wenn eine Verbindung
eine höhere diuretische und die andere eine höhere urikosurische Wirksamkeit aufweisen.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erzeugung einer typischen Verabfolgungsform.
pro Kapsel
(1-Hydroximino-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-
-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 50 mg
Milchzucker 149 mg
Magnesiumstearat 1
Kapsel (Größe Nr.1) 200 mg
Die (1 -Hydroximino-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
wird zu einem Pulver Nr.60 zerkleinert. Anschlie ßend werden der Milchzucker und das Magnesiumstearat durch ein
Siebtuch Nr.60 passiert bzw. auf das Pulver aufgegeben. Dann mischt man die vereinigten Bestandteile 10 Minuten durch und
füllt die Mischung in trockene Gelatinekapseln Nr. 1 ein.
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Ähnliche trockengefüllte Kapseln erhält man, indem man anstelle des vorgenannten Wirkstoffs eine beliebige andere neue Verbindung
der Erfindung verwendet.
lösung von Natrium-(1-hydroximino-2-cyclopentyl-2-methyl-6t7-
-dichlor-5-indanyloxy)-acetat für parenterale Zwecke
100 mg (i-Hydroximino^-cyclopentyl^-methyl-ö^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäure
werden in 3 ml 0,1 η Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 10 ml aufgefüllt und sterilisiert.
Trockengefüllte Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 50 mg Wirkstoff und 5 mg N-Amidino-(3»5-diamino-6-chlorpyrazin)-2-carboxamid
pro Kapsel
(1 -Hydroximino^-cyclopehtyl^-methyl-ö, 7-
-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 50 mg
N-Amidino-(3 > S-diamino-ö-chlorpyrazin)-
-2-carboxamid 5 mg
Milchzucker · 144 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Kapsel (Größe Nr.1) 200 mg
Die (1-Hydroximino-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
und das N-Amidino-(3»5-diamino-6-chlorpyrazin)-2- -carboxamid werden vereinigt und zu einem Pulver Nr.60 zerkleinert.
Anschließend werden der Milchzucker und das Magnesiumstearat
durch ein Siebtuch Nr.60 hindurch auf das Pulver aufgegeben. Dann mischt man die vereinigten Bestandteile 10 Minuten durch und
füllt sie in trockene Gelatinekapseln Nr.1 ein.
Trockengefüllte Kapseln mit einem Gehalt von .jeweils 50 mg Wirkstoff und 0,125 mg Reserpin
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pro Kapsel
(1 -Hydro ximino-2-cyclopentyl-2-meth.yl-6,7-
-diehlor-5-indanyloxy) -essigsäure 50 mg
Reserpin 0,125 mg
Milchzucker 148,875 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Kapsel (Größe Nr.1) 200 mg
Die (1 -Hydroximino^-cyclopentyl^-methyl-ö, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
und das Reserpin werden vereinigt und zu einem Pulver Nr.60 zerkleinert. Anschließend werden der Milchzucker und
das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr.60 hindurch auf das Pulver aufgegeben. Dann mischt man die vereinigten Bestandteile
10 Minuten durch und füllt die Mischung in trockene Gelatinekapseln Nr.1 ein.
Ähnliche trockengefüllte Kapseln erhält man, indem man anstelle der vorgenannten Indanyloxyessigsäure eine beliebige andere erfindungsgemäße
Verbindung verwendet.
Trockengefüllte Kapseln mit einem Gehalt von .jeweils 25 mg Wirkstoff und 250 mgLaevo-3-( 3«4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanin
pro Kapsel
(l-Hydroximino-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7- -dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 25 mg
Laevo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanin 250 mg
Milchzucker 124 mg
Magnesiumstearat , 1 mg
Kapsel (Größe Nr.0) 400 mg
Die (1 -Hydroximino^-cyclopentyl^-methyl-e, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
und das Laevo-3-(3»4-dihydroxyphenyl)-2-alanin werden vereinigt und zu einem Pulver Nr.60 zerkleinert. Anschließend
werden der Milchzucker und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr.60 hindurch auf das Pulver aufgegeben. Dann mischt
man die vereinigten Bestandteile 10 Minuten durch und füllt das Gemisch in trockene Gelatinekapseln Nr.0 ein.
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Die vorstehenden Ausführungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen i-Hydroximino-2,2-disubstituiert-5-indanyloxy-alkansäuren (I)
(bzw. ihre Derivate) eine bisher nicht hergestellte wertvolle Verbindungsklasse darstellen. Die in den Beispielen geschilderten
Arbeitsweisen dienen lediglich der Erläuterung und können in mannigfaltiger Weise abgewandelt werden, ohne daß der erfindungsgemäße
Rahmen gesprengt wird.
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Claims (1)
- PatentansprücheA ein Sauerstoff- oder Schwefelatom "bedeutet,R einen Nieder-alkyl- oder Cycloalkylrest, eine Phenylgruppe oder eine halogen-, hydroxy-, alkoxy- oder nieder-alkylsubstituierte Phenylgruppe darstellt,R ein Nieder-alkyl-, Nieder-alkenyl-, Nieder-alkinyl-, Phenyl- -nieder-alkyl- oder Phenyl-nieder-alkenylrest, eine Phenylgruppe oder ein Hydroxy-nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy-nieder- -alkyl-, Oxo-nieder-alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyeycloalkyl- oder Cycloalkyl-nieder-alkylrest ist, wobei R und R auch verknüpft sein und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-oder Hydroxycycloalkylrest bilden können, ρR ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylrest bedeutet,R" ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe darstellt,1 2
wobei R und R auch unter Bildung eines Hydrocarbylenringsmiteinander verknüpft sein können,
X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatomist,
ρX eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet,1 2
wobei X und X auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 oder• 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, und Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit 1 bis etwa.4 Kohlenstoffatomen darstellt,sowie der nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze,- 43 -509849/1042Amide, Anhydride und Ester dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit einer der nachstehenden allgemeinen Formelnoderin Gegenwart einer Base mit Hydroxylamin zur Umsetzung bringt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen FormelIl HO-CCH2Oin derR einen Nieder-alkyl-, Hydroxy-nieder-alkyl- oder Nieder- -alkoxy-nieder-alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxy-cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet,R^" einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt, wobei R^ und R auch verknüpft sein und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, und ~Σ~ und X gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel- 44 -509849/1.042Q ,3 X* 0 r3 HO CH2O -U 1 in Gegenwart einer Base mit Hydroxylamin zur Umsetzung bringt,3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formelin derA ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom, ist, R einen Nieder-alkyl- oder Cycloalkylrest, eine Phenylgruppe oder eine halogen-, hydroxy-, alkoxy- oder nieder-alkylsubstituierte Phenylgruppe darstellt,ein Nieder-alkyl-, Nieder-alkenyl-, Nieder-alkinyl-, Phenyl- -nieder-alkyl- oder Phenyl-nieder-alkenylrest, eine Phenylgruppe oder ein Hydroxy-nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy-nieder- -alkyl-, Oxo-nieder-alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl- oder Cycloalkyl-nieder-alkylrest ist, wobei R und R auch verknüpft sein und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylrest bilden können, ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylrest bedeutet,Rn ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,1 2
wobei R und R auch unter Bildung eines Hydro carbylenringsmiteinander verknüpft sein können,
X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatomist und
ο
X eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet,1 2
wobei X und X auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehen-- 45 -509849/10415 658den allgemeinen Formelin Gegenwart einer Base mit Hydroxylamin zur Umsetzung bringt,\4»y Verbindungen mit den nachstehenden allgemeinen Formelnundin denenA ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,R einen Nieder-alkyl- oder Cycloalkylrest, eine Phenylgruppe oder eine halogen-, hydroxy-, alkoxy- oder nieder-alkylsubstituierte Phenylgruppe darstellt,ein Nieder-alkyl-, Nieder-alkenyl-, Nieder-alkinyl-, Phenyl- -nieder-alkyl- oder Phenyl-nieder-alkenylrest, eine Phenylgruppe oder ein Hydroxy-nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy-nieder- -alkyl-, Oxo-nieder-alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl- oder Cycloalkyl-nieder-alkylrest ist, wobei R und R auch verknüpft sein und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- . oder Hydroxycycloalkylrest bilden können,R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylrest bedeutet,Rn ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,1 2
wobei R und R auch unter Bildung eines Hydrocarbylenringsmiteinander verknüpft sein können,ein Wasserstoffatora, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom ist,eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet,- 46 -509849/10421 2
wobei X und X auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, undY einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen darstellt,sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, Amide, Anhydride und Ester dieser Verbindungen.5. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formelin derR-^ einen Nieder-alkyl-, Hydroxy-nieder-alkyl- oder Nieder- -alkoxy-nieder-alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxycycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet,R einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt, wobei R und R auch verknüpft sein und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, undX und X gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellen,sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R·^4 3 4eine Cyclopentylgruppe, R eine Methylgruppe und XJ und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h.( 1-Hydroximino-2-cyclopentyl- -2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) -essigsaure.7. Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch 6. . '8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß RJ- 47 -509849/ 1042658eine Isopropylgruppe, R eine Methylgruppe und X^ und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. (1-Hydroximino-2-methyl-2- -isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.9. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R ^ eine Benzylgruppe, R eine Methylgruppe und X^ und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. (1-Hydroximino-2-benzyl-2-methyl-6,7- -dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.10. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Äthylgruppe, R eine Methylgruppe und XJ und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. (1-Hydroximino-2-äthyl-2-methyl-6,7- -dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.11. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe, R eine Phenylgruppe und X-5 und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. (1-Hydroximino-2-methyl-2-phenyl-6,7- -dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.12. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R^" unter Bildung eines Cyclop ent anrings verknüpft sind und X und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. /Ί'-Hydroximino- -6* ,T'-dichlorspiro-Ccyclopentan-i ,2t-indan)-5l-yloxy/-essigsäure *13. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R und R verknüpft sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden, und X und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. /V-Hydroximino-ö' ,7'-dichlorspiro-( cyclohexan-1,2· -indan) -5' -yloxy7-essigsäure.14. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß RJ eine Hydroxycyclopentylgruppe, R eine Methylgruppe und X und X4 jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. (1-Hydroximino-2- -hydroxycyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure .- 48 509849/104215. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Isopropylgruppe, R-* eine Hydroxymethylgruppe und X^ und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. (1-Hydroximino-2- -hydroxymethyl-2-isopropyl-6, T-dichlor-S-indanyloxy) -essigsäure .16. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Isopropylgruppe, R^ eine tert.-Butoxyraethylgruppe und X und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. (1-Hydroximino- -2-isopropyl-2-tert .-butoxymethyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy) -essigsäure.17. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R-* und R jeweils eine Methylgruppe und X und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. (ichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.18. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R-5 eine Cyclopentylgruppe, R eine Methylgruppe, X eine Methylgruppe und X ein Chloratom bedeuten, d.h. (1-Hydroximino-2-—eyeIopentyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure.19. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R-* und R4 zusammen eine Propylengruppe bilden und X-* und X jeweils ein Chloratom darstellen, d.h. /Ϊ *-Hydroximino-2-methyl- -6* ,7f-dichlorspiro-(cyclopropan-1,2*-indan)-5*-yloxyJ7-essigsäure.20. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R, Rη ■ 2und R jeweils eine Methylgruppe, R eine Phenylgruppe, A ein1 2 Sauerstoffatom, Y eine Methylengruppe und X und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. (i-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.21. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe, R1 eine Äthylgruppe, R eine Phenylgruppe, Rn ein Wasserstoffatom, A ein Sauerstoffatom, Y eine Methylen-- 49 -50 98 49/10421 2gruppe und X und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h.(1-Hydroximino-2-äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7~dichlor-5- -indanyloxy)-essigsäure.22. Verbindungen nach Anspruch 4 mit der nachstehenden allgemeinen Formelin derR-* einen Nieder-alkyl-, Hydroxy-nieder-alkyl- oder Nieder- -alkoxy-nieder-alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxycycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet,R einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt, wobei R^ und R auch verknüpft sein und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, undX^ und X gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellen,sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R-5 eine Cyclopentylgruppe, R eine Methylgruppe und X"3 und X jeweils ein Chloratom darstellen, d.h. 5-(1-Hydroximino-2- -eyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5~indanyloxymethyl)-tetrazol.24. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Isopropylgruppe, R eine Methylgruppe und X-* und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. 5-(1-Hydroximino-2-isopropyl-2-methyl-6,7-<iichlor-5~indanyloxymet!iyl) -tetrazol.• - 50 -609849/1042· Si.25· Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R unter Bildung eines Cyclopentanrings verknüpft sind und X^ und X jeweils ein Chloratom darstellen, d.h. /Ί1- -Hydroximino-6·,7*-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5*- -yloxymethylZ-tetrazol.26. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R-* und R verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden, und X^ und X jeweils ein Chloratom darstellen, d.h. 5-/Ϊ'-Hydrox imino-6* ,V-dichlorspiro-Ccyclohexan-i ,2·-indan)-5l-yloxymethyl7-tetrazol .27. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R-* . eine Methylgruppe, R eine Phenylgruppe und X^ und X jeweils ein Chloratom bedeuten, d.h. 5-(1-Hydroximino-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol.28. Arzneimittel gegen Ödeme und Hypertonie, welches ferner den Harnsäurespiegel bei den vor der Behandlung vorliegenden Werten hält oder herabsetzt, aus einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit einer der nachstehenden allgemeinen Formelnoderin denenA ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,R einen Nieder-alkyl- oder Cycloalkylrest, eine Phenylgruppe oder eine halogen-, hydroxy-, alkoxy- oder nieder-alkylsubstituierte Phenylgruppe darstellt,R ein Nieder-alkyl-, Nieder-alkenyl-, Nieder-alkinyl-, Phenyl -nieder-alkyl- oder Phenyl-nieder-alkenylrest, eine Phenylgruppe oder ein Hydroxy-nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy- -nieder-alkyl-, Oxo-nieder-alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy-- 51 - :509849/1042cycloalkyl- oder Cycloalkyl-nieder-alkylrest ist, wobei R und R auch verknüpft sein und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylrest bilden können, ρR ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylrest bedeutet,R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,1 2
wobei R und R auch unter Bildung eines Hydrocarbylenrings miteinander verknüpft sein können, ein Wasse:
atom ist,X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogen-X eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet,1 2
wobei X und X auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 oder4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, und Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen darstellt,oder eines nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzes, Amids, Anhydrids oder Esters einer solchen Verbindung sowie einem pharmakologisch verträglichen Träger.29. Arzneimittel gegen Ödeme und Hypertonie, welches ferner den Harnsäurespiegel bei den vor der Behandlung vorliegenden Werten hält oder herabsetzt, aus etwa 10 bis etwa 500 mg einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formelin derR einen Nieder-alkyl-, Hydroxy-nieder-alkyl- oder Nieder- -alkoxy-nieder-alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxy-cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet ,R einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt, wobei R und R auch verknüpft sein und zusammen mit dem" - 52 -509849/1042Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, und Jr und X gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellen,oder eines nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzes einer solchen Verbindung
sowie einem pharmakologisch verträglichen Träger.30. Arzneimittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ("l-Hydroximino^-cyclopentyl^-methyl-öyT- -dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (R^ = Cyclopentylgruppe, R^ = Methylgruppe, X^ = X = Chloratom) ist.31. Arzneimittel gegen Ödeme und Hypertonie, welches ferner den Harnsäurespiegel bei den vor der Behandlung vorliegenden Werten hält oder herabsetzt, aus einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit einer der nachstehenden allgemeinen FormelnNOHoderin denenA ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,R einen Nieder—alkyl- oder Cycloalkylrest, eine Phenylgruppe oder eine halogen-, hydroxy-, alkoxy- oder nieder-alkylsubstituierte Phenylgruppe darstellt,R ein Nieder-alkyl-, Nieder-alkenyl-, Nieder-alkinyl-, Phenyl-nieder-alkyl- oder Phenyl-nieder-alkenylrest, eine Phenylgruppe oder ein Hydroxy-nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy- -nieder-alkyl-, Oxo-nieder-alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl- oder Cycloalkyl-nieder-alkylrest ist, wobei R und R auch verknüpft sein und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylrest bilden können,- 53 -509849/ 1042R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylrest bedeutet,Rn ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,1 2wobei R und R auch unter Bildung eines Hydro car bylenrings miteinander verknüpft sein können,X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom ist,
2X eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet,1 2
wobei X und X auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 oder4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, und
Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen darstellt,oder eines nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzes, Amids, Anhydrids oder Esters einer solchen Verbindung sowie einer therapeutisch wirksamen Menge eines antihypertonischen Mittels und einem pharmakologisch verträglichen Träger.32. Arzneimittel nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das antihypertonische Mittel Reserpin ist.33· Arzneimittel nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das antihypertonische Mittel Laevo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalanin ist.34. Arzneimittel nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Natrium-( i-hydroximino^-cyclopentyl^-methyl- -6,7-diehlor-5-indahyloxy)-acetat ist.35. Arzneimittel nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (1-Hydroximino-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor- -5-indanyloxy)-essigsäure (R^ = Methylgruppe, R = Phenylgruppe, X-^ = X= Chloratom) ist.36. Arzneimittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (1-Hydroximino-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (R-* = Isopropylgruppe, R =- 54 -509849/1 042658 · .= Methylgruppe, X^ = X4 = Chloratom) ist.37. Arzneimittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (1 -Hydroximino-2-hydroxycyclopentyl-2-methyl- -6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (R = Hydroxyeyclopentylgruppe, R = Methylgruppe, X-* = X = Chloratom) ist.38. Arzneimittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (1-Hydroximino-2-benzyl-2-methyl-6,7-dichlor- -5-indanyloxy)-essigsäure (R-* = Benzylgruppe, R = Methylgruppe, X^ = X = Chloratom) ist.39· Arzneimittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (1-Hydroximino-2-äthyl-2-methyl-6,7-dichlor- -5-indanyloxy)-essigsäure (R = Äthylgruppe, R = Methylgruppe, X^ = X = Chloratom) ist.40. Arzneimittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung £\ *-Hydroximino-6f ,7l-dichlorspiro-(cyclopentan-1 ,2t-indan)-5*-yloxy/-essigsäure (R^ und R4 unter Bildung einer Gyclopentylgruppe verknüpft, X"5 = X = Chloratom) ist.4L Arzneimittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung /l'-Hydroximino-6' ^'-dichlorspiro-icyclohexan- -1,2t-indan)-5'-yloxx7-essigsäure (R^ und R4 unter Bildung einer Cyclohexylgruppe verknüpft, X^ = X = Chloratom) ist.42. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (i-Hydroximino^^^-trimethyl-S-phenyl-ö,?- -dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (R = R = Rn = Methylgruppe,R = Phenylgruppe, A = Sauerstoffatom, Y = Methylengruppe, X1. = X2 = Chloratom) ist.43. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (i--5-indanyloxy)-essigsäure (R = Methylgruppe, R = Äthylgruppe, R2 - phenylgruppe, Rn = Wasserstoff atom, A = Sauerstoffatom,- 55 -509849/10421 2Y = Methylengruppe, X=X= Chloratom) ist.44. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5-(1-Hydroximino-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7- -dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol (R = Cyclopentylgruppe,R1 = Methylgruppe, R2 = Rn = Wai1 2atom, X=X= Chloratom) ist.1 O Ύ\R = Methylgruppe, R=R= Wasserstoffatom, A = Sauerstoff-45. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daßdie Verbindung 5-(Hydroximino-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor- -5-indanyloxymethyl)-tetrazol (R = Isopropylgruppe, R = Methylgruppe, R=R= Wasserstoffatom, A = Sauerstoffatom, X1 = X2 = Chloratom) ist.46. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5-/Ϊ '-Hydroximino-61,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2f-indan)-5f-yloxymethyl7-tetrazol (R und R unter2 η Bildung eines Cyclopentanrings verknüpft, R=R= Wasser-1 2 stoffatom, A = Sauerstoffatom, X=X= Chloratom) ist.509849/ 1 042 - 56 -
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Family Applications (1)
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