DE2255247A1 - Verfahren zur herstellung von indanyloxy-tetrazolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von indanyloxy-tetrazolen

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DE2255247A1
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dichloro
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Jun Edward Jethro Cragoe
Jun Otto William Woltersdorf
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Merck and Co Inc
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Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse chemischer Verbindungen, die allgemein als 5-El-<0xo-2-halogen(oder hydrogen)« indanyloxy(oder thio}methyl]-tetrazole und 5-[I-Oxo~2«halo« gen(oder hydrogen)-indanyloxy(oder thio)!«tetrazole (I) bezeichnet werden können, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen gemäß- der Erfindung ein breites pharmazeutisches Wirkungsspektrum haben. Bei Verabreichung in therapeutischen Dosierungen in üblichen'Trägern besitzen sie uricosurische Wirkung zusammen mit einer Inhibierung von Xanthinoxidase. Außerdem besitzen sie eine milde diuretische Wirkung und sind wertvolle blutdrucksenkende Mit«' teJL. Sie können daher für die Behandlung von Gicht, erhöhtem Blutdruck und Ödemen verwendet werden. - .
- 1
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Die 5-Li-0xo-2-halogen(oder hydrogen*-indany!oxy(oder thlo)~ methyl]-tetrazole und 5-[l-0xo-2-halogen(oder hydrogen)-indanyloxy(oder thio)!-tetrazole gemäß der Erfindung haben . die folgende allgemeine Formel:
in der Λ Sauerstoff oder Schwefel ist; R niedrigmolekulares Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.~Butyl, Isobutyl, Pentyl und dergl., Cycloalkyl, beispielsweise Cycloalkyl mit J5 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl» Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergl., mononukleares Aralkyl, beispielsweise Phenyl-niedr.alkyl, wie Benzyl und dergl.» mit Halogen substituiertes mononukleares Aralkyl, beispielsweise mit Halogen substituiertes Phenyl-niedr.alkyl, wie 4-Chlorbenzyl und dergl., oder trifluorsubstituierfces niedrig Alkyl, wie 2,2,2~Trifluoräthyl und dergl., R Wasserstoff oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergl., ist j R Wasserstoff oder Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Jod und dergl., niedrig Alkyl, beisjpie.|swei~ se Methyl, Äthyl und dergl., oder Phenyl ist, die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, Halogen, Fluor, Brom, Chlor, Jod und dergl., niedrig Alkyl( Methyl, Äthyl, n-Propyl,. Isopropyl, η-Butyl und dei*gl.# Trlhalogenmethyl, wie Trifluormethyl und dergl., Ac^ianif beispielsweise niedrig Alkanoylamino, wie Acetylamlno und dergl., sind oder zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Denzolrings unter Bildung einer Hydrocarbylenkette, d.h. einer zweiwertigen organischen, nur aus Kohlen«
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stoff und Wasserstoff bestehenden Kette, die 3 bis 4 Kehlenstoff atome zwischen den Stellen Ihrer Bindung an den Benzolring haben, vereinigt sein können* also beispielsweise Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen, d.h. -CH=CH-CH-CH-V, und dergl. sein können, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die 5-[l~ 2-halogen(oder hydrogen) -5 -inda'iyloxymethyl]-tetrazole und 5-[l-Oxo~2-halogen(oder hydrogen)rindanyloxy]-tetrazole der
allgemeinen Formel:
~(CHQ) 0
N N
Ia
in der R Wasserstoff oder Phenyl ist; R niedrigmolekulares Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthyl, n-Propyl, Iso* propyl, tert.-Butyl und dergl., oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl> Cyclobutyl, Cyclopentyl .
4 ■
oder Cyclohexyl, ist; R Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist;
X und X", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder Methyl sind oder unter Bildung einer 1,3-Butadienylenkette, d.h. -CH=CH-CH=CH-, vereinigt sein-' können, und η die .oben angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen besitzen eine besonders gute uricosurische Wirkung und Xanthinoxidaselnhibierung.
Beispiele für Verbindungen gemäß der1 Erfindung sind 5-Cl-Öxo-2-Uthyl~2,6i7--ti>ichlor-5-indanyloxymethyl)'-tetrazoi, 5'-(I-Oxo· 2~ä'thyl-6,7-di.chlor~5-indanyloxymethyl)-tetrazol, 5-(l~0xo-
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2-propyl-2,6,7-trichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, 5-(l-Oxo^-propyl-ö^-dichlor-S-indanyloxymethyl) -tetrazole 5-(l-0xo-2-äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol,. S-il-Oxo^
rnethyl)-tetrazol, S-Cl-
indanyloxymethyl)-tetrazol, 5-(i-0xo-2~äthyl-3-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, 5~(l-0xo-2-ä"thyl-6,7-dimethyl-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, 5-(l-0xo-2-a'thyl-6-chlor^-methyl-S-indanyloxymethylJ-tetrazol, 5-(l-0xo-2-äthyl-6-methyl-7-chlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, 5-(l-0xo-2-isopropyl-7-chlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, 5-(l-0xo-2-(2,2,2-trifluoräthyl)-6,7-diinethyl-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, 5-(l-0xo-2-äthyl-2,6i7-fcrichlor-5-indanyloxy)-tetrazole S-Cl-Oxo^-äthyl-o^-dichlor-S-indanyl oxyj-tetrazol, 5-(l-0xo-2-.propyl-2J6,7-trichlor-5-indanyloxy)-tetrazo!, 5-(l-0xo-2-propyl-6J7-dichlor-5-indanyloxy)-tetrazol, 5-(l-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyl« oxy)-tetrazol, 5-(1-Oxo-2-cyolopenty1-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-te trazol, 5-(l-0xo-2-cyclopentyl-2,6,7-trichlor-5-indanyloxy)-tetrazol, 5-(i-0xo-2-äthyl-^-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-tetrazol, S-ilindanyloxy)-tetrazol, S-Cl-
indanyloxy)-tetrazol, 5-(l-0xo-.2~äthyl-6-methyl-7-chlor-5-indanyloxy)-tetrazol, 5~(l-0xo-2-isopropyl-7-GhIOr-S-indanyloxy)-tetrazol, 5-Cl-0xo-2-.(2,2,2-trifluoräthyl)-6,7-dimethyl-5-indanyloxy)-tetrazol und 5-(l-Oxo-2-cyolopentyl-6-methyl-7-chlor-5-indanyloxy)-tetrazol.
Die 5-[l-0xo-2-halogenindanyloxy(oder thio)-methyl]-tetrazole lind 5-[i-0xo-2-halogenCoder hydrogen)-indanyloxy(oder thio)]-tetrazole der folgenden Formel Ib werden hergestellt, indem man ein entsprechendes 5-[I-Oxoindanyloxy(oder thio)-methyl]-totrazol oder 5-[£-0xoindanyloxy(oder thio)]-tetra« zol der folgenden Formel II mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, Chlor, Sulfurylchlorid, Cuprichlorid und derglv ,
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COPV
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umsetzt. Für die Umsetzung kann irgendein Lösungsmittel, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber inert oder praktisch inert ist und in dem die Reaktionsteilnehmer ausreichend löslich ;sind, einschließlich Essigsäure, Chloroform, Dioxan, Diäthyliäther, Methylenchlorid und dergl., verwendet wprden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa O0C ibis etwa 1000C durchgeführt werden. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht dieses Verfahren:
(X)m
(CH2)nA
II
Halogßnierungs· mittel
Ib
:Worin A, R, X, m und η die oben angegebene Eedeutung haben; 1R? Wasserstoff, niedri©nolekulares Alkyl oder Phenyl ist und Z Halogen, wie Brom, Chlor, Fluor und dergl., ist.
JDie 5-[l-0xoindanyloxy(oder thio)-methyl!-tetrazole und 5-[l-0xoindanyloxy(oder thio)!-tetrazole der folgenden For mel Ic, die ebenfalls die oben angegebenen pharmazeutischen Eigenschaften besitzen, werden hergestellt, indem man ein
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15 255
[l-Oxoindanyloxy(oderthio)!«acetonitril bzw. [l~Oxoindanyl« oxy(oder thio)]~cyanat der folgenden Formel III mit .einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton, Masser und dergl. oder Gemischen dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa O0C bis etwa lOOT umsetzt. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht dieses Verfahren:
POm
NC (CHg)nA
III
'Ic
worin A, R, R , X, m und η die oben angegebene Bedeutung haben.
Das [l~Oxoindanyloxy(oder thio)]~acetonitril und die [l-Oxoindanyloxy(oder thio)]-cyanate der Formel III werften hergestellt, indem man ein Hydroxy (oder mercapto)-l-iridanon der folgenden Formel IV mit einem Halogenacetonitrll, wie Chloracetonitril, Bromacetonitril oder Jodacetonitril, oder einem Halogennitril, wie Bromcyan oder Chlorcyan, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin und dergl., in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, einschließlich Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan und dergl., bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 25T bis etwa lOOT umsetzt. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht dieses Verfahren;
IV
OO« η
III
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worin A, R,.- Rpj X, m und η die oben angegebene Bedeutung ben und Z* Halogen, wie Chlor, Brom, Jod und dergl., ist.
a-
Die Hydroxy(oder mercapto)~l-indanone der Formel IV-werden durch Cyelialkylierung eines entsprechend substituierten (2-Alkylidenacyl)-phenols oder «thiophenols der folgenden Formel V durch Umsetzung mit einer Elektronenakzeptorsäure, beispielsweise einer Lewis-Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und dergl. hergestellt. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden, wird' im allgemeinen aber zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht dieses Verfahren:
(X)m
IV
in der A, R, R , m und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel V* d„h. die.(2-Alkylidenacyl)-phenole und -thiophenole, sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch die Mannich-Umsetzung eines Alkanoy!phenols oder —thiophenols der folgenden Formel VI mit Dimetbylamin-hydrochlorid und Paraformaldehyd und anschließende Umsetzung des Zwischenproduktes, der allgemeinen Formel VIa mit wäßrigem Natriumbicarbonat oder.wasserfreiem Dimethylformamid mit oder ohne Anwendung von Warme hergestellt werden. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht dieses Verfahren: "*-■
- 7 „
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C-CH2R
C-CHR
Paraformaldehyd
N'HCl
VI
CH,
VIa
CH2
Va
worin A, R, m und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Beispiel 1
^-.(1^0xQ-2~äthyl-216,7-trichlor-5-indanyloxymethyl)»tetrazol Stufe A: 2~Ä^hyl~5~hydroxy~6,7~dlchlor~l»-indanon
Eine Lösung von 18 g 2,3-Dichlor-W(2~rn3thylenbutyryl)-phenol in 76 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 6 Stun-
: Ϊ
den auf 600C erwärmt und dann in 600 ml Eiswasser gegossen. Durch Abfiltrieren des sich ausscheidenden Feststoffes werden 11,8 g (66$) 2-Äthyl-5~hydroxy-6,7-dichlor-l-lndanon erhalten. F 237 - 2390C nach Umkristallisieren aus 300 ml Methanol.
Analyse für CliH10C12°2! C 53, 90 H 4,11 Cl 28, 93
Berechnet C 53, 82 H 4,08 Cl 28, 87
Gefunden:
8 -
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C 54 ,95 H 3 ,90 N 4, 93
C 55 ,09 H 3 ,89 ' N 4, 92
Stufe B: (l-.0xo-2-äthyl-6,7*.dlchlof"~5«»indanylpxy)- ■ acetonitril .". -
Ein Gemisch von 24,5 g (0,1 Mol) 2-Äthyl-5-hydroxy-6,7~dl,-chlorindanon, 13,8 g (0,10 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 7*55 g (0,10 Mol) Chloracetonitril und 1,66 g Kaliumjodld in 0,5 1 Aceton Wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Durch Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch werden 20 g (71$) an dem Produkt vom F 139 ~ 1410C nach Umkristallisieren aus Butylchlorid erhalten.
Analyse
Berechnet für C. -,H1
Gefunden:
Stufe C: S-il-Oxo^-äthyl-ö^-dichlor-S'-indanyloxymethyl)-tetrazol --"
Ein Gemisch von 7,5 g (0,0265 Mol) (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlor-5~indanyloxy)-acetonitril, 2,02 g (0,031 Mol) Natriumazid und 1,68 g (0,0031 Mol) Ammoniumchlorid in 40 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt und dann in verdünnte wäßrige Salzsäure gegossen, wobei 7,3 S (85$) 5-(l-Oxo-2-äthyl-6,7-dichlQr-5«indanyloxymethyl)-tetrazol vom F 205 +* 2060C nach Umkristallisieren aus Nitromethan erhalten werden.
Analyse
Berechnet für C15H12Cl2^Og: C 47,72 H 3,70 N -17,13 Gefunden: C 47,47 H 3,73 N 17,30
Stufe,D: 5-[l-0xo-2-äthyl>-2,6,7-trichlor-5-indänyloxy» methyl)-tetrazol
Eine Lösung von 2,0 g S-iloxymethylJ-tetrazol in 300 ml Essigsäure wird auf dem Dampfbad auf 650C erwärmt und innerhalb 10. Minuten mit einer Lösung von 700 mg Chlor in 25 ml Essigsäure versetzt. Das Reak
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ORfQiNAL
C 43, 18 H 3,07 N 15 ,49
C 43, OO H 3,17 N 15 ,58
t ions gemisch wird 1 Stunde auf 1000C erwärmt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, bis das Gemisch auf ein Volumen von 50 ml eingeengt ist. Durch Versetzen mit Wasser werden 0,8 g (36$) 5-(l-0xo-2-äthyl-2,6,7~ trichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol vom F 1280C nach Umkristallisieren aus Ä"thylacetat und Hexan erhalten.
Analyse
Berechnet für C1JEL1Cl^N4O2:
Gefunden:
Beispiel 2
5-(l-0xo~2-isopropyl«2,6,7-trichlor~5~indanyloxymethyl)-tetrazol
Stufe A: 2~Tsopropyl~5~hydroxy.-6>7~dichlor-4~indanon
Nach dem in Beispiel i, Stufe A, beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung von 20 g 2,3-Dichlor-4-(2-methylen~ isovaleryl)-phenol und 80 ml konzentrierter Schwefelsäure 2~Isopropyl-5-hydroxy<~6,7-diehlor-l~indanon vom P 210 2120C nach Umkristallisieren aus Benzol erhalten.
Analyse
Berechnet für C12H12Cl2O2: C 55,62 H 4,67 Gefunden: C 55,89 H 4,56
Stufe B: (l-Oxo-2-isopropyl~6,7~dichlor-5~indanyloxy)~ acetonitril ; ;
Mach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe B, werden unter Verwendung von 5,18 g (0,02 MoJ) 2~Ifiopropyl-5-hydroxy~6,7"diehlor-l-indanon, 2,76 g Kaliumcarbonat, 1,51 ti Chloracetonitrll, 0,33 g KaiiumJodid und 100 ml Aceton 4,91 g (i-Oxo-2-IiIOiM-OPyL-0,7~dichlor-f>~In <ianyloxy)«acetonitril vom F 112 ll4rC nach Umkrlstal 1 ir-inven aiu; AcetonA'af.üfu· erhalte;.
J 0 !) 8 2O / 1 OR P
Analyse - -« für Cl4H13Cl2N02i C 56,39 H 4, N 4,
Berechnet C 56,75 H 4, N 4,
Gefunden: C:
Stufe ,39 .70
,30 ,62
5-,(l«0::o-2-isopropyl-6,7-dichlor-5.-indanyloxy-
methyl)-tetrazol
Nach dem Verfahren'von Beispiel .1; Stufe C,. werden unter -Verwendung von 4,9 g (0,165 Mol) (l-Oxo^-isopropyl-ö^-dichlor-5~inda.iyloxy)-acetonitril, 25 ml DMF; 1,26 g (0,0194 Mol) Natriumazid und 1,05 g (0,0195 Mol) Ammoniumchlorid 1,26 g 5-(l-Oxo-2-isopropyl~6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol vom F I58 - XGo0C nach Umkristallisieren aus Nitromethan erhalten.
Analyse
Berechnet für C111H14Cl2N4O2: C 49,28 H 4,40 N 16,42 Gefunden: C 49,54 H 4,26 N 16,56
Stufe D: 5~(l-0xo-2~isopropyl-2,6,7-trichlor<-5-indanyloxymethyl)--tetrazol
Einer Lösung von 3,41 g (O,Ö1 Mol] 5-(l-0xo~2>"isöpropyl~6,7~ dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol in 60 ml Essigsäure werden tropfenweise unter Rühren 1,3 ml (0,015 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Die Lösung wird 1 Stunde auf 85 bis 900C erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Nitromethan umkristallisiert, wobei 2,02 g 5-(l-0xo~ 2-isopropyl-2,6,7-trichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol vom F 191 .- 1930C erhalten vier den. - ■
Analyse Berechnet für Gefunden:
C .44 ,76 H 3 ,49 N 1-4 ,92
C 44 ,88 H 3 ,50 N Λ4 ,92
- 11 309820/1OP6
Il
Beispiel 3
5-(l-Oxo~2-äthyl-3-phenyl-6,7~dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol
Stufe A; 2' ,51 -Dichlor^1 -methoxybutyrophenon
Eine Lösung von 57 g (0,248 Mol) 21,3'-Diehlor-41-hydroxybutyrophenon in 400 ml Methanol wird zum Rückfluß erhitzt. Dann werden innerhalb einer halben Stunde alternierend eine Lösung von 40 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser und Dimethylsulfat in kleinen Anteilen derart zugesetzt, daß das Reaktionsgemisch immer alkalisch ist. Beim Kühlen scheidet sich ein Feststoff aus, der nach Umkristallisieren aus Hexan 50,2 g 2',3'-DiChIOr^+1«methoxybutyrophenon vom F 42 « 440C ergibt.
Analyse
Berechnet für cnH 12 cl 2 02: c 53,46 H 4,89 Gefunden: C 55,71 H 4,95
Stufe B: 2,3^Dichlor-4-('2-benzylidenbutyryl)-anisol
Einem Gemisch von 19, 4 g (0,183 Mol) Benzaldehyd und 42,2 g (0,183 Mol) 2', 3'-Dichlor^1-methoxybutyrophenon in 350 ml absolutem Äthanol werden unter Rühren 35,9 ml einer 20^-igen Natriumhydroxydlooung zugesetzt. Das Gemisch wird 22 Stunden gerührt. Der sich abscheidende weiße Feststoff wi'rd abgetrennt und an Luft getrocknet. Ausbeute 55,6 g (91$), P 127 -130°C.
Analyse
Berechnet für C18H16CIgO2S Gefunden:
C 64 ,49 H 4 ,81
C 64 ,39 H 4 ,79
- 12 -309820/1066
Stufe C: g
55,6 g (0,166 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenbutyryl)-anisol werden unter Rühren zu 550 g Polyphosphorsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 95 bis 1000C und 16 Stunden bei bis 850C gerührt. Das dicke gelbbraune Gemisch wird in 2 1 Wasser gegossen, und der sich abscheidende Peststoff wird äbfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei 15,9 g 2-Äthyl~3-phenyl-5-methox/-6,7-dichlor-i-indanon vom P 111 -1160C, nach Umkristallisieren aus Essigsäure/Itfasser (6:1) und aus Äthanol P 114 - 1160C, erhalten werden.
Analyse'
Berechnet für C1QH16Cl2O2: C 64~,49 H 4,81 Gefunden: . "C 64,48 H 4,8?",
Stufe D: 2-Äthyl-5-'Phenyl"5"hydroxy-6,7f-dichlor-l-indanon
15,9 E (0,0415 Mol) 2-Äthyl-5-phenyl-5-methoxy-6,7~dichlor~lindanon werden in 120 ml Heptan gelöst, und der Lösung werden £5,8 g (0,l04 Mol) Aluminiumchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden .unter Rühren am Rückfluß gekocht und dann 16 Stunden bei 20 bis 250C gehalten. Das Lösungsmittel wird abdekantiert. Der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt, und dem Rückstand werden 100 ml Eiswasser, die 15 ml I2n HCl enthalten, zugesetzt. Die sich abscheidende gummiartige Substanz wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Man erhält 11,5 g 2-Äthyl-5^phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanön. Eine Probe wird aus Methanol umkristallisiert, F 220 - 2220C.
Analyse , . . ^
Berechnet für C^H^C-XgOgt.- C 65,57 H 4,,59 Gefunden; . C 6>,8o H 4,46
f9
Stufe E? (ly^
oxy)-acetonitril
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe B, werden unter Verwendung von 9>63 g (0,03 Mol) 2-A"thyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7~ dichlor-l-indanon, 90 ml DMF, 4,56 g (0,033 Mol) Kaliumcarbonat, 5,49 g (0,033 Mol) Kaliumjodid un3 2,49 g (0,033 Mol) Chloraoetonitril 7»0 g (l-0xo~2~äthyl~3-phenyl~6,7~dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril in der Form eines Öls, das ohne weitere Reinigung für die Stufe F verwendet wird, erhalten.
Stufe F; 5-(l~0xo-2-äthyl~3-phenyl-6,7~dichlor-5~indanyloxymethyl)-tetra2ol
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe C, werden unter Verwendung von 7 g (l~0xo-2-äthyl-3~phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)j-acetonitril, 80 ml DMF, 2,0 g Nafc;riumazid und 2,0 g Ammoniumchlorid 3,7 g 5-(l--0xo-2-äthyl-3-phenyl---6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol vom F 205 - 2070C nach Umkristallisieren aus Nitromethan erhalten.
Analyse
Berechnet fflr Gefunden:
Beispiel 4
^-(l-Oxo-S-cyclopentyl^^methyl-y-chlor-S-indariyloxyj-tetrazol
Stufe A: 2t-Chlor-3l-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon ___^_
Ein Gemisch von 36,5 g (0,234 Mol) 2-Methyl~3-chloranisol und 37,7 g (0,257 Mol) Cyclopentylacetylchlorld in 250 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 50C gekühlt und innerhalb 2 Stunden mit 34,3 g (0,257 Mol) Alurainlumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 250C erwärmen gelassen und nach 24 Stunden in 1 1 Eiswasser und 200 ml Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird mit 10^-igem. Natriurnhydroxyd
- 14 309820/1066
C 56 ,59 H 4, OO N 13, 89
C 56 ,68 H 4, 16 N 14, 18
und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen'des Lösungsmittels destilliert das Produkt bei bis 165Vö,6 mm.
Analyse für C1 HlgC10 : C 67, 54 H 7,18
Berechnet C 67, 53 H 7,41 ' ,
Gefunden: B: 2f-Chlor-3f-methy 1-4 '-methoxy-2-cyclopentyl-
Stufe acrylophenon
Ein Gemisch von 45 g (0,169 Mol) 2!-Chlor-3!-met hy 1-4 * metlioxy-^-cyclopentylacetophenon, 12,6 g (0,42 Mol) Paraformaldehyd, 6-1 g (0,75 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 4,2 ml Essigsäure wird 1.8 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, mit 200 ml DMF versetzt und noch 2 Stunden erwärmt und dann in .1; 1 Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 36,3 g (78$) 2'-Chlor~3*-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon vom F 45 - 46,50C nach Umkristallisieren aus Petroläther ab.
Analyse . - ·
Berechnet, für C16H1gClOgi C 68,93 H 6,87 Gefunden: C 69,02 H 6,96
Stufe C: 2^-CyGlopentyl~5-methoxy-6-methyl-7'-chlor-l·^"indanon
Eine Lösung von 36,3 g 21 -Chlor-3'-methyl^1 -methöxy-2-cyclo« pentylacrylophenon und 200 ml Schwefelsäure wird 2 Stunden bei 250C gerührt und dann langsam in eine große Menge Eiswasser gegossen.-Es scheiden sich 30,7 g ^-Cyclopentyl-S-methoxy-ör methyl-7-chlor-l.-indanon vom F 73 - 740G nach Umkristallisieren aus Hexan ab. ■
Analys_e für Cl6H19C102i C 68, 93 ' H 6, 87
Berechnet C 69, 08 H 6, 76
Gefunden:
■' ■ ·· -15 .-·;
309820/1066
C 68 ,05 H 6 ,47
C 68 ,61 H 6 ,73
Stufe D: 2-Cyclapentyl-5~hyäroxy~6-methyl~7~chloF-i····
indanon - ■
Ein Gemisch von 5,8 g (0,0208 Mol) 2~Cyclopentyl-5«in6thoxy-6-methyl-7~chlor~l~indanon und 8,33 g (O,0624 Mol) Äiutniniuni-Chlorid in 300 ml Heptan wird unter Rühren eine halbe Stunde am Rückfluß gekocht. Das Heptan wird abdekantiert, und die zurückbleibende gummiartige Substanz wird mit 200 ml Eiswasser und 25 ml Salzsäure umgesetzt, wobei 4,14 g (75$) 2-Cyclopentyl-5~hydroxy-6~methyl~7-chlDr-*l«indanon vom F 235 - 236,5*^ nach Umkristallisieren aus Äthanol erhalten werden.
Analyse
Berechnet für
Gefunden:
Stufe E: (1 -0xo-2~cyclopentyl-6Hmethyl~7~chlor-$-indanyloxy)-cyanat ; .
Einer auf 50C gekühlten Suspension von 1,32 g (0,005 Mol) 2-Cyclopentyl-5-hydroxy-6-methyl~7-"Chlor-4«lndanon in 50 ml Aceton werden 0,58 g (0,0055 Mol) Bromcyan zugesetzt. Innerhalb einer viertel Stunde wird eine Lösung von 0,51 E (0,005 Mol) Triäthylamin in 10 ml Aceton tropfenweise zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch l8 Stunden bei 250C stehengelassen. Das Triäthylamin-hydrobromid wird abfiltriert, und das Reaktionsgemisch wird auf 10 ml eingedampft, wobei eine Suspension von (l~0xo-2~cyclopentyl~6~methyl~7-· chlor~5~indanyloxy)-cyanat, die in Stufe F verwendet wird, erhalten wird; F 93 - 950C; das IR«Spektrum zeigt die für die Gruppe -C=N charakteristische Streckschwingung bei 22ßO und 2230 cm .
Stufe F: 5-(l-Oxo-2-cyclbpentyl-6Hnethyl-7-ohlor-5-lndanyloxy)-tetrazo! |
Einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 0,325 g (0,005 Mol) Natriumazid und 0,42 g (0,005 Mol) Natriumblcarbonat in 30 ml
~ 16 ~ 309820/1066
ORIGINAL WSPECTEO
C 57, 74 H 5, 15 N 16 ,84
C 58, 30 H' 4, 75 N . 16 ,39
Wasser, wird unter Rühren das Cyanat von Stufe E zugesetzt» Die Lösung wird langsam auf 250C erwärmen gelassen und 5 Stun-· den gerührt. Das Reaktionsgemiseh wird filtriert, und das Piltrat wird mit Salzsäure angesäuert. Man erhält 5-(l-0xo-2-cyclopentyl-6-methyl~7~chlor-5-indanyloxy)«tetrazo! vom F 122 - 1270C nach Umkristallisieren aus Ä'thanol/rfasser.
Analyse . " . .
Berechnet für C16H1
Gefunden:
Beispiel 5
g~(l~0x,o~2^yclopenty 1-6,7-dlmet hy l~5-indanyloxy) "tetrazo!
Stufe At 2* ,3* -Dimethyl^' »-methoxycyclopenty!acetophenon
21,31 -Dime.thyl-4-1 ^niethoxycyclopentyiacetophenon wird nach dem Verfahren von Beispiel 4, Stufe A, unter Verwendung von 73,9 g (0,544 Mol) 2,3-Dimethylanisol, 87,6 g, (0,598 Mol) Cyclopentylacetylchlorid, 80,0 g (0,598 Mol) Aluminiumohlorid und 500 ml Methylenchlorid hergestellt. Man erhält 114 g (85^) 2',3'-Dimethyl^'-methoxycyclopentylacetophenor-, das bei I50 bis 1650C/ 1 mm, destilliert.
Analyse '
Berechnet für C16H23O2: . C 78,01 K 9i00 Gefunden: C 78,20 H 9,52 ; ,
Stufe B: 2' ,3' -Dimethyl-4f-methoxy-.2-cyclopentylacrylo^ phenon - [
21,3l-'Dimethyl-.4t~methoxy«2-cyclopentylacrylophenon wird nach dem Verfahren von Beispiel 4, Stufe B, unter Verwendung von 71,5 g (0,291 Mol) 2f ,3l^Dimethyl-i4l-methoxycyclopehtylacetophenon, 21,8 g Paraformaldehyd, I05 g Dimethylamin^hydro« chlorld. und 7,3 ml Essigsäure erhalten. Dieses Verfahren er-
η 17 r
0982071066
C 79, 03 H 8, 59
C 79, 63 H 8, 87
7 ο
gibt 62 g (82$) 2l,>l-Dimethyl~4lHiiethoxy-2-cyclopentylacrylophenon vom P 89 - 910C.
Stufe C; 2~Cyclopentyl~5~methoxy^,7-dimethyl~l~iridanon
2~Cyclopentyl-5-niethoxy-6,7~dimethyl-'l-indanon wird nach dem Verfahren von Beispiel 4, Stufe C, unter Verwendung von 25,2 g 2·,3*-Dimethyl-41-methoxycyclopentylacrylophenon und 200 ml Schwefelsäure hergestellt. Dieses Verfahren ergibt 25,2 g (100£) 2-Cyclopentyl~5-methoxy~6,7-dimethyl-'l-indanon vom P 69 - 700C nach Umkristallisieren aus Hexan.
Analyse
Berechnet für C17II22O2:
Gefunden: "
Stufe D: 2-Cyclopentyl~5~hydroxy--6,7-dimethyl--l-'indanon
Ein Gemisch von 25,4 g 2«Cyclopentyl~5-methoxy~6,7-'d:L!r!ethyl« l«indanon und 200 g Pyridin-hydroohlorid wird 18 Stunden auf 1950C erhitzt und dann in 1 1 Wasser gegossen. Es scheiden sich 23,3 g (96$) 2-<Jyclopentyl-5-hydroxy-6,7-.dimethyl-l-;. indanon vom F 191 - 1930C nach Umkristallisieren aus Ethanol ab.
Analyse
Berechnet für Gefunden:
Stufe E: (l-0xo~2-cyclopentyl~6,7-dimethyl~5-indanyloxy)-cyanat
(l~0xo-2~eyclopenty1-6,7-dimethyl«5-lndanyloxy)-cyanat wird nach dem Verfahren von Beispiel 4, Stufe E, unter Verwendung von 4,08 g (0,02 Mol) 2~Cyclopentyl-5-hydroxy-6,7-dimethyl-l~ indanon, 200 ml Aceton, 2,32 g (0,022 Mol) Bromcyan und 2,04 g (0,02 Mol) Triäthylamin hergestellt. Nach diesem Verfahren
C 78 ,65 II 8, 25
C 79 ,11 H 8, 43
~ 18 -309820/1066
wird (1 -Oxo~2-cyclopentyl-6,7~ö:imethyl~5-in<ianyloxy)«oyanat vom P 84,5 - 860C nach Umkristallisieren aus Hexan erhalten.
Analyse '
Berechnet für G17H19NO2: C 75,81 H 7>11 N 5,20 Gefunden: . C .76,23 H 7,33 N 5,07
Stufe F: (1~0xo-2-eye1openty1-6,7-dimethy1-5-indanyloxy)~tetrazol ' . . . .
(1 -Oxo-2-cyelopentyl -6,7 «dimethy 1-5 -indany loxy) -tetrazo! wird nach dem Verfahren von Beispiel 4, Stufe F, unter Verwendung der Cyanatsuspension in Aceton won Stufe E 1,30 β (0,02 Mol) Natriumazid, 1,68 g (0,02 Mol) NatriumMearbonat und 120 ml Wasser hergestellt. Nach diesem Verfahren wird
F 126 - 1280C nach Umkristallisieren aus Butylchlorld erhalten. . · -
Analyse
Berechnet für Cj7Hp^N4Op: Gefunden:
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind uricosurisehe Mittel und Xanthihoxidaseinhlbltoren. Sie sind auch milde Diuretika und blutdrucksenkende Mittel". Sie können in vielen; ver* schiedenen therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägern, beispielsweise oral in der Form einer Tablette und d^rc:h. intravenöse Injektion, verabreicht werden. Auch die tägliche Dosierung der Produkte kann in einem weiten Bereich variieren. Beispielsweise können für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten:Tabletten.-mit 5, 10, 25, 50, 100, I50, 250 und 500 mg ■-Wirkst off hergestellt werden. Die se Dos i erungen·1ie gen bet rächt1ich unter der toxi-■ , sehen oder lethalen Dosis der Produkte-.
C .65 ,36 H 6 >45 N 17 ,94
C 65 ,40 H 6 ,46 K ' 17 ,94
3 0982 0/106 6
£9
Ein geeignetes Präparat kann hergestellt werden, indem man 50 mg eines [l-0xo«2-halogen(oder hydrogen)-indanyloxy(oder thio)-methyl]-tetrazols und [l«0xo-2~halogen(oder hydrogen)« indanyloxy(oder thio) ]-«tetrazole (i) mit 1Λ9 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat vermischt und das 200-mg-Gemisch in eine Gelatinekapsel Nr. 1 einbringt. Eine andere Dosis wird erhalten, wenn man beispielswei se eine größere Menge an dem Wirkstoff und weniger Lactose in eine Gelatinekapsel Nr. 1 einbringt. Wenn mehr als 200 mg Wirkstoff in einer Einheitsdosierung enthalten sein sollen, können auch größere Kapseln verwendet werden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach üblichen Methoden auch zu Tabletten, Pillen oder anderen Einheitsdosierungen verarbeitet werden und können gewünsch« tenfalls auch nach bekannten Methoden zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeitet werden.
Auch zwei oder mehr der Verbindungen gemäß der Erfindung können in einer Einheitsdosierung enthalten sein oder es können eine oder mehrere Verbindungen gemäß der Erfindung mit anderen, bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen gewünschten Therapeutika und/oder Nährstoffen in Einheitsdosierungen vereinigt werden.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung eines solchen Präparats:
Beispiel 6 - ■
Trockengefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff je Kapsel enthalten
5-(l-Oxo-2-äthyl~;5-phenyl-6,7~dichlor« 5-indanyloxymethyl)-tetrazol Lactose
Magnesiumstearat
Kapsel Nr. i 200 mg
je Kapsel mg
50 mg
mg
1
~ 20 -
30 9 8 2071066
t5 255 ' n 22S5247
Das 5~(l"Qx<>-2-äfehyl„5^phenyl^
tetrazol wird zu elftem Pulver Nr. 60 zerkleinert, und dann werden Lactose und Magnesiumstearat durch ein Sieb tuch Nr. 60 -v auf das Pulver gesiebt, und die Bestandteile werden dann 10 Minuten durohmischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt.
In gleicher Weise troekengefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff des obigen Beispiels durch .·■ irgendeine der iibrigen neuen Verbindungen gemäß der Erfindung ersetist. ' "·
Aus dem Obigen ist ersichtlich, daß die 5-[l-0xo«2-halogen(oder hydrogen)-.indanyloxy(oder thio)-methyl]-tetrazole und S-tl-Oxo-» 2"«.halogen(oder hydrogen)-indanyloxy(oder thio) ]-tetrazole (I) gemäß der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher noch nicht hergestellt wurden.
w 21 -

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der*allgemeinen Formel:
    in der A Sauerstoff oder Schwefel ist; R niedrigmolekulares Alkyl, Cycloalkyl, mononukleares Aralkyl, halogensubstituiertes mononukleares Aralkyl oder trifluorsubsti~ tuiertes niedrigmolekulares Alkyl ist; die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl, Trihalogenmethyl oder Acylamino sind oder zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Bonzolrings unter Bildung, einer Hydrocarbylenkette miteinander vereinigt sein können; m eine ganze Zahl von 1 bis J5 und η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist; Ir Viasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Phenyl und Z Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    in der A, R, R , X, m und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenlerimgsmittel umsetzt.
    309820/1066
    22552*7
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbin« dung,der allgemeinen Formel:
    N N
    2« . 3
    in der R Wasserstoff oder Phenyl ist; R niedrigmolekulares Alkyl oder Cycloalkyl ist; Z Chlor oder Fluor ist;
    1 2
    X und X / die gleich oder verschieden sein können, Wasser« stoff, Halogen oder Methyl sind oder unter Bildung einer !,J-Butadienylenverknüpfung miteinander verbunden sein können, und η eine ganze Zahl von O oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    2«
    in der R ,
    3 t 2
    R , X ,X und n. die oben angegebene Bedeutung
    haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
    Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 5~(l-0xo-2-äthyl-2,6i7-trichlor-5-indanyloxymethyl)'-tetrazol, dadurch geken-nz eich net, daß man 5~(l~0xo-2-athyl~6,7-dichior-'5~indahyloxymethyl)-tetrazol mit Chlor umsetzt.
    3 09 8 20/106ß
    Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 5~(l~0xo-« 2~isopropyl~2,6,7-trichlor«5«indanyloxymethyl)-tetrazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(l-0xo~2~isopropyl -6,7~dichlor«5 ~indanyloxymethyl) « tetrazo! mit Sulfurylchlorid umsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 5**{\ 2-cyclopentyl-2>6,7-trichlor«5"indanyloxymethyl)-tetrazole dt1 durch gekennzeichnet, daß man 5-(l*-0xo-2-cyclopentyl-6,7*"dichlor-5-indanyIoxymethyl)« tetrazol mit Sulfurylchlorid umsetzt.
    6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    H N N
    Il )>-(CH 2>nA
    N W
    in der A Sauerstoff oder Schwefel ist; R niedrigmolekulares Alkyl, Cycloalkyl, mononukleares Aralkyl, halogensubstituier ces mononukleareB Aralkyl oder trifluorsubstltuieütes niedrigmolekulares Alkyl ist? Ir Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Phenyl isti die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl, Trihalogenmethyl oder Acylamino sind oder zwei Reste X an benachbarten Kohlenst off« atomen des Benzolrings unter Bildung einer Hydrocarbylenkette miteinander vereinigt sein können, m eine ganze Zahl von 1 bis J und η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    * 24 « 309820/1066
    15 255
    NG(CH2)A
    in der A, R, R j. X, m und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung einer Verbin-' dung der allgemeinen Formel:
    23 in der R Wasserstoff oder Phenyl istj Έγ niedrigmole-
    1 2 kulares Alkyl oder Cycloalkyl ist und X und X , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder Methyl sind oder unter Bildung einer l,j3*-Buta-> dienylenverknupfung miteinander verbunden sind und η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, d a d u r c h -ge«, kennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    NC(CH2)O
    ?' 3 1 2
    in der R" , R' , X } X" und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Balz der Stickstoff wassersbo ff säure um-* set at", . ■ : . ,".."""-,"■'"■■
    15255 2265247
    8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 5~(l-0xo~ 2-ä*thyl-6,7-dichlor-5~indanyloxymethyl)-tetrazol, dadurch gekennzeichnet, daß man (l-0xo-2~äthyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy)--acetonitril mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 5«(l-0xo~ 2~lsopropyl-6,7#-diehlor-5-*indanyloxymethyl)--tetrazol, dadurch gekennzeichnet, daß man (l-0xo-2-isopropyl-6,7-dichlor-5~indanyloxy)--acetonitril mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt.
    10. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 5~(ΐ 2-äthyl«;5-~phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)~tetrazol, dadurch gekennzeichnet, daß man (l-0xo-2-äthyl-3~Phenyl'-6f7~dichlor-.5-.indanylox-y)-.aceto~ nitril mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 5~(l~0xo~ 2-cyclopentyl-6-methyl~7"-chlor-5"-indanyloxy)«tetrazol, dadurch gekennzeichnet, daß man (l-0xo~2~cyclopentyl-6-methyl-7~chlor~5-indanyloxy)-cyanat mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt.
    12. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 5~(1-2-cyclopentyl-6,7-dimethyl-5™indanyloxy)-tetrazole dadurch gekennzeichnet, daß man (l-Oxo^-cyclopentyl-o^-dimethyl-S-indanyloxy)-cyanat mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt.
    - 26 -
    1066
    * Verbindung der allgemeinen Formel:
    .R
    in der A Sauerstoff oder Schwefel ist; R niedrigmoleku-• lares Alkyl, Cycloalkyl, mo.ionukleares Aralkyl, halogensubstituiertes mononukleares Aralkyl oder trlfluorsubsti-
    tuiertes niedrigmolekulares Alkyl istj R1 Wasserstoff
    oder Halogen ist; R Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl oder Phenyl ist; die Reste X,. die gleich oder verschieden sein können. Halogen, hiedrigmolekulares Alkyl," Trihalogenmethyl oder Acylamino sind oder zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolririgs unter Bildung einer Hydrocarbylenkette miteinander vereinigt sein können.; m eine ganze Zahl von i bis 3 und η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist.
    l4« Verbindung nach Anspruch 13 der allgemeinen Formel: .
    Ν—Ν
    2' "5
    in der R Wasserstoff oder Phenyl ist; Vr niedrigmole-'
    It kulares Alkyl oder Cycloalkyl ist; R ' Wasserstoff, Chlor
    i 2 ' oder Fluor ist; X und X j die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffj Halogen oder Methyl sind oder unter Bildung einer 1,3-Butadienylenverknüpfung miteinander verburden sein können und η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist»
    - 27 «■
    15· Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5-(l~0xo~2-äthyl-2,6,7-trichlor-5-indanyloxymethyl)~tetrazol.
    16. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5~(l~0xo-2~isopropyl ^,ojT-trichlor^-indanyloxymethylJ-tetrazcl.
    17· Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5~(l~0xo~2~äthyl»-3-phenyl-6,7-dichlor~5~indanyloxymethyl)~tetrazol.
    18. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5*"(i"
    pentyl~6-methyl-7-chlor-5-indanyloxy)-tetrazol. ■ . ·
    19. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5~(1 -0xo~2-cyclo
    pentyl~6J7-dimethyl~5-"indanyloxy)-tetra2ol.
    309820/106B
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929872A (en) * 1973-10-12 1975-12-30 Merck & Co Inc Indanacetic acid compounds

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984465A (en) * 1972-10-13 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US4177285A (en) * 1973-10-11 1979-12-04 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof
US4182764A (en) * 1973-10-11 1980-01-08 Merck & Co., Inc. Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4291168A (en) * 1979-04-09 1981-09-22 Mead Johnson & Company Silylated indanyloxyacetates
US4334088A (en) * 1979-04-09 1982-06-08 Mead Johnson & Company 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
US4247715A (en) * 1979-04-09 1981-01-27 Mead Johnson & Company 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
US4465850A (en) * 1980-09-02 1984-08-14 Merck & Co., Inc. Treatment of brain injury due to gray matter edema with (indanyloxy) butanoic acids
US4389417A (en) * 1980-09-05 1983-06-21 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4463208A (en) * 1981-12-30 1984-07-31 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4605664A (en) * 1984-05-01 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treatment of grey matter edema
US4634717A (en) * 1984-05-01 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, useful for treating persons with gray matter edema
JPS61103850A (ja) * 1984-10-29 1986-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd ３−（インダン−５−イルオキシ（またはチオ））シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する治療剤
US5001255A (en) * 1984-12-04 1991-03-19 Sandoz Pharm. Corp. Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5863948A (en) * 1985-06-14 1999-01-26 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing aqueous humor outflow
US4605760A (en) * 1985-08-16 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid
US4605761A (en) * 1985-12-06 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Process using achiral co-catalyst promoter for chiral phase transfer alkylation process for an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid
JPS62234054A (ja) * 1985-12-16 1987-10-14 Ono Pharmaceut Co Ltd ３−フエノキシ（またはフエニルチオ）シクロペンタンカルボニルアミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する脳浮腫治療剤
US4731473A (en) * 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4775695A (en) * 1987-06-01 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof
US4771076A (en) * 1987-06-01 1988-09-13 Merck & Co., Inc. [(2-substituted 1,2-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)oxy]alkanesulfonic acids and salts thereof
US5489712A (en) * 1994-11-04 1996-02-06 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing cyclic ketones
DE69831139T2 (de) * 1997-03-07 2006-06-01 Basell Polyolefine Gmbh Verfahren zur herstellung substituierter indanone, die substituierte indanone und daraus hergestelle metallocene
AU1520699A (en) 1997-11-07 1999-05-31 Johns Hopkins University, The Methods for treatment of disorders of cardiac contractility
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) * 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US20050090505A1 (en) * 2003-08-18 2005-04-28 Johnson Michael R. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7745442B2 (en) * 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20070021439A1 (en) * 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
KR20150095870A (ko) 2012-12-17 2015-08-21 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물
AU2013363218B2 (en) 2012-12-17 2018-03-15 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3379529A (en) * 1963-02-28 1968-04-23 Eastman Kodak Co Photographic inhibitor-releasing developers
US3668241A (en) * 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
US3984465A (en) * 1972-10-13 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929872A (en) * 1973-10-12 1975-12-30 Merck & Co Inc Indanacetic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU475351B2 (en) 1976-08-19
JPS4857977A (de) 1973-08-14
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CH577490A5 (de) 1976-07-15
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ZA727955B (en) 1974-06-26

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