DE2351411A1 - Eckige klammer auf 1-oxo-2,3hydrocarbylen-5-indanyloxy-(oder -thio) eckige klammer zu alkancarbonsaeuren - Google Patents

Eckige klammer auf 1-oxo-2,3hydrocarbylen-5-indanyloxy-(oder -thio) eckige klammer zu alkancarbonsaeuren

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DE2351411A1 DE19732351411 DE2351411A DE2351411A1 DE 2351411 A1 DE2351411 A1 DE 2351411A1 DE 19732351411 DE19732351411 DE 19732351411 DE 2351411 A DE2351411 A DE 2351411A DE 2351411 A1 DE2351411 A1 DE 2351411A1
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Description

/T-Oxo^^-hydrocarbylen-S-indanyloxy- (oder -thioJ7·" ·. . alkane arsonsäuren -
Die Erfindung "betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die allgemein als /T-Oxo-2,2~hydrocarbylen-5-indanyloxy-(und -thioj^-alkanearbonsäuren "bezeichnet werden können, sowie die nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Ester-und Amide dieser' Verbindungen. Fernerbe-. zieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten, und Behandlungsmethoden', bei denen diese Mittel dargereicht werden,
Pharmakologische Untersuchungen zeigen, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung wirksame Diuretica und Saluretica sind, die zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden können, bei denen Elektrolyt und Flüssigkeit im Körper zurückgehalten wird. Die Verbindungen gemäss der Erfindung eignen sich auch ; zur Behandlung der Hypertonie. Ferner haben die Verbindungen die Fähigkeit, die Harnsäurekonzentration im Körper auf dem
40 9 817/1179
Spiegel zu halten, den sie vor der Beiandlung hatte, oder die Harnsäurekonzentration sogar zu vermindern.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können durch die allgemeine Formel ' ' ~ -.-.-:
dargestellt werden, in der A Sauerstoff oder Schwefel, X Wasserstoff, Halogen, wie Fluor, Brom,-Chlor, Jod und der-
2
gleichen, oder Methyl, Σ Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom -
1 oder, Jod, Methyl oder Trifluormethyl .."bedeuten können, X und
2
X aber-auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammengeschlossen sein können, die zwischen ihren beiden Bindungspunkten 1 bis 4 Kohlenstoffatom enthält, wie Trimethylen, letramethylen und 1,3-Butadienylen, Y einen Alkylen- oder Halogenalkylen- .. rest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propyliden, Isopropyliden, Isobutyliden, 3?luormethylen und dergleichen, R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen, wobei t den Wert 1 oder 0 hat, und Q eine ungesättigte oder gesättigte Hydrocarbylenbrücke bedeutet, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Indankerns, an die sie gebunden ist, 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Ferner umfasst die Erfindung pharmazeutisch unbedenkliche Salze, niedere Alkylester und Amide sowie diejenigen Derivate, bei denen die Carboxylgruppe durch den 5-Tetrazolylrest ersetzt ist.
Der Einfachheit halber können die Verbindungen gemäss der Erfindung als 2,3-Hydrocarbylenderivate von substituierten 5-Indanyloxyalkancarbonsäuren angesehen werden.
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Die'^T-Öxo-2,3-liydrocarTDylen-5-inü.an7iOx:,r- (und -thioj[7-alkylcarbonsäuren gemäss der Erfindung -vermindern, wenn sie in therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, in wirksamer Weise die Konzentration von Uatrium- und Chlorionen im Körper, verringern gefährliche Überschüsse des Flüssigkeitsspiegels im Körper und lindern im allgemeinen Zustände, die bei Ödem auftreten. Ferner bewältigen diese Verbindungen eine Hauptschwierigkeit, die bei vielen der gegenwärtigzur Verfügung stehenden Diuretica und Saluretica auftritt. Viele der gegenwärtig erhältlichen Diuretica und Saluretica haben nämlich .die Tendenz, nach der Darreichung eine Hyperurikämie zu verursachen, die zur Bildung von Niederschlagen von Harnsäure, Natriumurat oder beiden Verbindungen im Körper und damit zu milden oder schweren- lallen von Gicht führen kann. Die //T-0xo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-(und -thioj^-alkancarbonsäuren gemäss der Erfindung stellen ein wirksames Mittel zur Behandlung von Patienten dar, die eine diuretische und saluretische Behandlung erfordern, ohne die Gefahr der Verursachung von Gicht. Ferner sind die ^-0x0-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy- (und -thioJ7-alkylcarbonsäur en gemäss der Erfindung wirksame blutdrucksenkende Mittel, ·
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, 2,3-Hydrocarbylenindane der obigen Struktur zur Verfügung zu stellen, die diuretische, saluretische, die Harnsäureausscheidung begünstigende und blutdrucksenkende Aktivität aufweisen.
Ferner stellt sich die Erfindung die Aufgabe, Verfahren zur Herstellung solcher ^T-Oxo-2, 3-hydro'carbylen-''5-indanyloxy-(und -thioJT'-alkancarbonsäureindane sowie pharmazeutische Mittel zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch, wirksame Menge solcher Verbindungen enthalten, und ferner eine Behandlungsmethode aufzuzeigen, bei der diese Verbindungen dargereicht werden.
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Was das Produkt anbelangt; beziehb sich die Erfindung auf ^-Oxo-2,J-hydrocarbylen-^-indanyloxy- (und -thiοJ/-alkancarbonsäuren mit duiretischen, saluretischen, die Harnsäureausscheidung begünstigenden und blutdrucksenkenden pharmakologischen Eigenschaften sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel
in der A Sauerstoff oder Schwefel, Y ein Alkylen- oder HaIogenalkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff, Halogen oder Methyl, X2 Halogen, Methyl oder Tri-
1 2 fluormethyl bedeuten, wobei X und X zu einer Hydrocarbylenkette mit 1 bis ,4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, R+ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest. bedeutet, wobei t den Wert O oder 1 hat, und Q eine ungesättigte oder gesättigte Hydrocarbylenkette bedeutet, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Indanringes, an die sie gebunden ist, 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Pharmazeutische Mittel, die therapeutisch wirksame Mengen dieser J/T-Oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy- (und -thioj/-alkancarbonsäuren enthalten, und Behandlungsverfahren, bei denen solche Verbindungen zur Bekämpfung von Ödem, Hyperurikämie und Hypertonie dargereicht werden, sind nachstehend im einzelnen beschrieben.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der diuretischen 2,3-Hydrocarbylenindane gemäss der Erfindung sind diejenigen der folgenden allgemeinen Formel:
-A-4098 17/1179
15 584Y
HGCY-
2 1
in der X Methyl oder Chlor, X Wasserstoff, Methyl oder Chlor, R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, t den Wert 0 oder 1 hat und die Hydrocarbylengruppe Q ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder 1,4-Butadienylenrest ist.
Diejenigen /T-Oxo^^-hydrocarbylen-S-indanyloxy- (und -thioj^-alkancarbonsäuren, bei denen der Hydrocarbylenrest ein Methylenrest ist (III), können durch 1,1'-Cycloanlagerung eines Carbens oder Ylids an eine entsprechend substituierte ^T-0xo-inden~5-yloxy- (oder -thio_)7-alkancarbonsaure (II) · nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:
Hooc-Y-A
II
Base ν Methylierungs"
mittel
HOOC-Y-.
III
in der alle Substituenvten die obigen Bedeutungen haben. Die hierfür verwendeten (1-0xoinden-5-yloxy)-alkancarbonsäuren sind in der USA-Patentschrift 3 668 241 beschrieben.
Diejenigen //T-Oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy- (und -thioJlT-alkancarbonsäuren und Ester (I), bei denen Y 1 oder 3 lineare Kohlenstoffatome enthält, können nach einer Ver-
- 5 403817/1179
ätherungsmethode hergestellt werden, nach dar man eine HaIogenessigaäure oder einen Ester derselben der allgemeinen
Formel ZYCOR , worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl oder dergleichen, bedeutet und Z Halogen, wie Brom, Chlor, Jod und dergleichen, ist, mit einem geeigneten 2,3-Hydrocarbylen-5-hydroxy- (oder -mercapto)-1-indanon (IY) umsetzt, was durch die folgende Gleichung erläutert wird:
fl 1
ZYC-ORX
/ R OÜYA-
IV
Ib
wenn R = nied. Alkyl,
hydrolyse
In den obigen Gleichungen haben X , X , R, R , A, Q, Y, Z und t die obigen Bedeutungen. Allgemein wi^d die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Alkalicarbonat, -hydroxid oder -alkoholat, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaiiumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumäthylat und dergleichen, durchgeführt. Man kann dafür jedes Lösungsmittel verwenden, das gegen die Reaktionsteilnehmer inert oder praktisch inert ist, und in dem die Reaktionsteilnehmer löslich genug sind. Aceton, Äthanol
4 0 9 317/1173
und Dimethylformamid haben sich z.B. als besonders vorteilhafte Lösungsmittel erwiesen. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich von etwa 25° C bis zur Rückfluss temp er a tür des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung mit der Halogenessigsäure oder dem Ester derselben ist im allgemeinen in etwa 10 bis, 60 Minuten beendet. Wenn ein Halogenessigsäureester verwendet wird, kann er auf an sich bekannte Weise zu
der freien Säure hydrolysiert werden. ■
Diejenigen ^T-Oxo-2j^-hydrocarbylen-S-indanyloxy- (oder
-thioj>7r-alkahcarbonsäuren (i), bei denen die Alkylenkette
zwei lineare Kohlenstoffatome zwischen der Carboxylgruppe und der Oxy- (oder Thio-)gruppe enthält, werden aus den entsprechenden 2,3-Hydrocarbylen-5-hydroxy- (oder -mercapto)-1-inda-r nonen (IV) durch Umsetzung der letzteren mit Propiolacton
oder mit einem entsprechend substituierten Propiolacton in
Gegenwart einer Base, wie wässriger Natronlauge, und vorzugsweiseunter Erhitzen der Lösung auf Rückflusstemperatur sowie anschliessendes Ansäuern des als Zwischenprodukt entstehenden Oarboxylats zwecks Bildung der gewünschten Säure hergestellte Diese Umsetzungen werden durch die folgenden Gleichungen erläutert! . ·
- 7 £09817/1179
15 584Y
235Η11
IV
MO-CC (R1)
C=O
MOH
Ic
,Ansäuerung
Id
112 In diesen Gleichungen haben A, Q, t, R, R ,X und X die obigen Bedeutungen, und M ist das von dem betreffenden Alkalihydroxid oder -carbonat abgeleitete Kation, wie ein Natriumoder Kaliumion-
Die 2,3-Hydrocarbylen-5-hydroxy- (oder -raeroapto)-1-indanone (IV), die ebenfalls diuretische und die Harnsäureausscheidung begünstigende Wirksamkeit ausüben, werden hergestellt, indem man das entsprechend substituierte 2,3-Hydrocarbylen-5-nied.-alkoxy- (oder -nied.alkylthio)-1-indanon mit einem Ätherspal-
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15 584Y
tungsreagens, wie Älumini-oEchloric., Pyricin-hydroohlorid, Natrium in flüssigem Ammoniak oder dergleichen, umsetzt. Wenn Aluminiumehlorid -verwendet wird, kann man als lösungsmittel Heptan, Schwefelkohlenstoff, Methylenehlorid und dergleichen verwenden, und wenn man mit Pyridin-hydroehlorid arbeitet, "be nötigt man überhaupt kein Lösungsmittel, Dieses· Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert:
Äther-Spaltung
IV
112
worin A, Q,- t, R, R , X und X die obigen Bedeutungen haben
ο
und R eine niedereAlkylgruppe bedeutet.
Die 2-substituierten 2, ^-Kydrocarbylen-^j-nied, alkoxy- (oder -nied.alkylthlo)-1-indanone (V), welche eine die Harnsäureausscheidung begünstigende Wirkung aufweisen, werden hergestellt, indem man ein 2,3-Hydroearbylen-5-nied.alkoxy- (oder -nied,Alkylthio)-1-indanon (VI) mit einem geeigneten Alkylie-'rungsmittel der allgemeinen Pormel RZ umsetzt, in der R und Z die obigen Bedeutungen haben. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man zunächst das 2,3-Hydrocarbylen-5-nied.alkoxy 1-indanon (VI) mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, oder einem Alkalialkoholat, z.B. Zalium-tert.butylat und dergleichen, behandelt. Man kann auch andere Basen, wie liatriumamid» Lithiumamid und dergleichen, verwenden. Die basifizierte Verbindung wird dann mit dem Alkylieruhgsmittel RZ umgesetzt. Hierfür kann man alle !lösungsmittel verwenden, die gegenüber den Reaktioxisteilnehroern indifferent oder praktisch indifferent sind. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, tert,But&nQl,:Benzol, Dimethylformamid und dergleichen. Die
4Q9 817/1170
BAI> QftiGlNAU
Umsetzung kann im Temperaturoereicih. von etvra 25 "bis 150° C durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion "bei Temperaturen im Bereich, von etwa 75 "bis 90 Gleichung erläutert dieses Verfahren:
C-. Die folgende
Base
R Z
VI
2 12
Hierin haben A, R, Q, R , X , X und % die obigen Bedeutungen.
Eine Methode zur Herstellung der 2,3-Hydrocarbylen~5-nied.alkoxy-(und -nied,alkylthio)-1~indanone (VI) besteht in der Cyclialkylierung eines im Kern durch eine.niedere Alkoxygruppe (bzw. eine niedere Alkylthiοgruppe) substituierten Cycloalkenoylbenzols (TII) durch Umsetzung mit einer als Elektronenakzeptor wirkenden Säure, z.B. eine Lewis-Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure,. Bortrifluorid und dergleichen. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich, von etwa 0 bis 60 C durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man -bei Raumtemperatur. Die Umsetzung wird durch, die folgende Gleichung erläutert:
- 10 ~
409817/1179
BAD
15 584Y
P1
< Cyclialkylierung
VII
in der A, R , Q,
und X die obigen Bedeutungen haben.
Das bei der obigen Reaktion verwendete, im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder eine niedere Alkylthiogruppe) substituierte Cycloalkenoylbenzol (VII) kann durch Behandeln eines im Kern durch eine niedere .Alkoxygruppe (oder durch eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten 2-Halogencycloalkanoylbenzols (YIII) mit einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel, wie Lithiumbromid, Lithiumchlorid oder dergleichen, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Dimethylformamid und dergleichen. Diese Reaktion wird zweckmässig bei etwa 50 bis 120° C im Verlaufe von etwa 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert: '
VIII
LiCl
VII
- 11 -
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INSPECTED
15 584Y
235H11
2 12
in der A, Q, R , X und X die obigen Bedeutungen haben.
Die obigen, im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder durch eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten (2-Halogencycloalkanoyl)-benzole (YIII) werden durch Umsetzung eines im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder durch eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten Cycloalkanoylbenzols (IX) mit einem Halogenierungsmittel, »wie Brom, Chlor, Sulfurylchlorid oder dergleichen, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Essigsäure, Chloroform und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0 C bis zur Rückfluss temperatur des Lösungsmittels im Terlaufe von etwa 1/2 bis 2 Stunden. Sie wird durch die folgende Gleichung dargestellt:
IX
VIII
2 1 2
in der A, Q9 R , X , X und Z die obigen Bedeutungen haben.
Die in der Stellung Nr,. 4 des Kerns durch eine niedere Alkoxygruppe (oder durch eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten Cycloalkanoylbenzole (IX) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Umsetzung eines Cycloalkanoylhalogenides mit einem im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder durch eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten Benzol (X) in Gegenwart eines ÜTriedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid und dergleichen, hergestellt werden. Das Reaktionslösungsmittel und die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, sind nicht besonders ausschlaggebend; man kann praktisch ;jedes Lösungsmittel, das sich gegenüber dem Acylhalogenid und dem im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe
- 12 409817/1 179
20. November 1973 JL 5 5 8M Y
nachgereicht)
P 23 51 411.6 Merck & Co., Inc.
oiei^u-xthftin-e niedere5 Alkyl thi ο gruppe) substituierten Benzol indifferent verhält, mit guten Ergebnissen verwenden. Es wurde gefunden, dass Methylenchlorid hierfür ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist. Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung erläutert:
IX
'2 12 -
in der A, Q, B. , X , X und Z die obigen Bedeutungen haben.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch die Ester- und Arnidderivate der oben beschriebenen Verbindungen, die nach bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B. das Esterderivat durch umsetzung der siibstituierten /T-Oxo-2,3-hydroearbylen-5-inaanyloxy-(oder -thioJ7"~alkanc ar bonsäur en (I) gemäss' der Erfindung (nachstehende Yerbindung X) mit einem Alkohol, ZoB. einem niederen Alkanol R OH, hergestellt werden. Die Aiaidderivate (XII) können hergestellt werden, indem man die Yerbindung (X) mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid (XI) überführt und dieses mit Ammoniak und dem entsprechenden niederen Mono alkyl am in oder niederen Dialkylamin oder mit einem Heteroamin, wie Piperidin, Morpholin und dergleichen,, umsetzt. Diese und andere äquivalente Methoden zur Herstellung der Ester- und Amidderivate der /T-Oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-(oder -thioj^-alkancarbonsäuren gemäss der Erfindung sind dem Fachmann geläufig,.und insoweit diese Derivate nicht-toxisch und für das Körpersystem physiologisch unbedenklich sind, sind sie funktioneile Äquivalente ' der entsprechenden Säuren. ~. .
-neue Seite 13 -
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15 584Y
{ NAOHGEREICHT
HOOC-YA
+ R11R12NH
11 12 "
XII
In den obigen Gleichungen bedeuten R eine niedere Alkyl-
11
gruppe, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder
11 12
Aminoalkylgruppe, und R und R können mit dem Stickstof fatora, an das sie gebunden sind, zu einem Ring zusammengeschlossen sein.
Ausser den ^/T-Oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy~ (oder -thioJT'-alkancarbonsäuren, Salzen, Estern und Amiden umfasst die Erfindung auch diejenigen Verbindungen, bei denen der Garbonsäurerest durch einen 5-'Tetrazolylrest ersetzt ist, und diese sind ebenfalls funktionell äquivalent den Carbonsäuren. Diese Tetrazolanalogen werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
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15- 584Y
235U11
χ1
2 O
Ö Z'CH2CN/Base
IV
XIV
worin alle Subs ti tuen ten die obigen Bedeutungen haben.
Die 5-Hydroxy- oder -Mercapto-Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemässen ^T-0xo-2,3-hydroc.arbylen-5-indanyloxy-(oder -thio^-alkancarbonsäuren (IV) werden mit einem HaIogenacetonitrilp wie^ Ghloracetonitril;, Bromacetonitril oder Jodacetonitril, in Gegenwart einer Bas-e, wie Kaliumcarbonat und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan oder dergleichen, bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 100° G zu dem entsprechenden Ni tril (XIII) umgesetzt, welches bei der Behandlung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 100° G in das 5-Tetrazolylanaloge der ^T-Oxo-2,S-hydrocarbylen-S-indanyloxy- (oder -thioJ7"-essigsäure gemäss der Erfindung (XIV) übergeht.
Viele der erfindungsgemässen Verbindungen (I) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung Nr8 2 der nachstehenden allgemeinen Formel
- 15 -Z
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15 584Y .
In diesem Falle lassen sich die optischen Antipoden nach den nachstehend beschriebenen Methoden trennen. Die Erfindung umfasst daher nicht nur racemische tricyclische Indane, sondern auch ihre optisch aktiven Antipoden.
Die Trennung der optischen Isomeren der racemischen Säuren (I) kann· durchgeführt werden, indem man ein Salz des racemischen Gemisches mit einer optisch aktiven Base, wie (- + )- oder (-)-Amphetamid, (-)-Cinchonidin, DehydroaMetylamin, (+)- oder
(-)-oc-Methylbenzylamin, ( + )- oder (-)-a-(1-Itfaphthyl)-äthylamin, Brucin oder Strychnin und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie .Methanol, Äthanol, Propanol-2,. Benzol, Acetonitril, Nitromethan, Aceton und dergleichen, bildet. Auf diese Weise bilden sich in der Lösung zwei diastereomere Salze, von denen das eine gewöhnlich löslicher in einem Lösungsmittel ist als das andere. Durch mehrmaliges Umkristallisieren des kristallinen Salzes erhält man im allgemeinen
ein reines Diastereomeres. Die optisch reine /T-Oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-(oder -thio^-alkancarbonsäure erhält man durch Ansäuern des Salzes mit einer Mineralsäure, Extrahieren mit Äther, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des optisch reinen Antipoden.
Den anderen optisch reinen Antipoden kann man im allgemeinen erhalten, indem man eine andere Base zur Bildung des diastereomeren Salzes verwendet. Es ist von Vorteil, die teilweise zerlegte Säure aus den Piltraten von der Reinigung des einen diastereomeren Salzes zu verwenden und did Substanz weiter ,
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15 584Ϋ ■· . j
durch Verwendung einer anderen optisch, aktiven Base zu reinigen. In den nachstehenden Beispielen werden die £T-0xö-2,3ä hydröcarbylen-5-inaanyloxy- (oder -thiöXT-alkancarbonsäuren geaäss der Erfindung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung erläutert.
B e i s ρ i el 1
(1,2-Dichlor-5c* ,5,6,7,8, 8a-hexahydrO-9-oxöf luören-5-yloxy)-essigsäur.e ; .
Stufe A: Cyclohexyl*-(2 \ 3-dichlor~4-m^thQxyphenyl )-ke.ton
unter Rühren wird ein Gemisch aus 88,5 g (0,5 Mol) 2,3-Dichloränisol und 81 g (0,55 Mol) Cyclohexancarbonylchlorid in 400 ml Methylenchlorid auf 5° 0' gekühlt und im Verläufe einer halben Stunde· mit 74 g (0,55 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf 25 G erwärmen und giesst es nach 16 Stunden in ein Gemisch aus 1 1 Eiswasser und 200 ml Salzsäure. Die organische Phase'wird mit < 10-prozentigem Natriumhydroxid und gesättigter Salzlösung gewaschen und. über Magnesiumsulfat getrocknet* Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert, und man erhält 42,3 g Cyclohexyl-^j3-dichlör-4-iDethöxyphenyl)-keton; 1. 97-98° C,
Analyse ■
Berechnet für C1^E16Gl2O2I G = 58,55 ^; H = 5,62 $·
gefunden: C = 58,92 fo-, H = 5,64 f.
Stufe B: 1 ^-Bromcyclohexyl-C2,3-dichl:o3?-4>-methoxyphenyl)-keton
Ein Losung .von 22,4 g (0,14 Mol) Brom in 50 ml Essigsäure wird im Verlaufe von 1 1/2 Stunden bei 25° C unter Rühren zu einer Lösung von 40 g (0,14 Mol) CycIohexyl-iSjJ-dichlor^- methöxyphenyl)-keton und 0,5 Mol 30-prozentiger Bromwasaerstoffsäure in 400 inl Essigsäure zügetropft. Das Gemisch wird · in eine Lösung von 10 g Natriumbisulfit in 1,5 1 Wasser gegössen. Der Niederschlag wird aus Cyclöhexan umkristallisiert, · wobei man 47,3 g 1-Bromcyclohexyl*~(2,3-dichlOr-4-iaethoxy-
- heue Seite 17 - - .
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ORlGtNJIl. INSPECTED
15584Ϊ " ■ 235Η11
phenyl)-keton erhält; F* Η-95° C,
Analyse
Berechnet für C14H15BrCl2O2: C - 45,93.$,· E = 4,13 #;
gefunden: C = 45,77 #; H = 4,11 #·
Stufe C: 1-Cyclohexenyl-(2,3~flichlo.r~4-fflethpxyphenyl)-keton
47j3 g (0,13 Mol) 1-Bromcyclo]iexyl-(2,3-dichlor-4-iQetlioxyphenyl)-keton, 16,5 g (0,39 Mol) Lithiumehlorid und 200 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden auf 90° C erhitzt und dann in 1 1 Wasser gegossen* Man erhält 36»5 g 1 -Cyclohexenyl-(2i3-dichlor-4-niethoxyphenyl)'-keton» welches nach 16-stündigem Trocknen im Vakuum bei 60° Ö einen Schmelzpunkt von .126-129° C aufweist.
Analyse
Berechnet für O14H1+Cl2O2S. C - 58,96 #j H = 4,95 ?<>;
gefunden: 0 = 58,87 fo\ H = 5,10 fo*
Stufe P: 1a, 1,2, 3,4,4a-Hexahydro-6-inethoxy:-7,8-dichlorfluoren>-9-on ;
Unter Rühren wird ein Gemisch aus 34-g (0,12 Mol) 1-Oyclohexenyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton und 340 g Polyphosphorsäure 17 Stunden in einem Reaktionskolhen auf 90° C erhitzt. Durch .Zusatz von 1 kg zerstossenem Eis fallt man das Produkt aus, und man erhält nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Cyclohexan 18,4 g Ια,Ι,2,3,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-diGhlorfluoren-9-on; F. 169-171° C,
Analyse
Berechnet für C14H14Cl2O2: C = 58,96 #; H - 4,95 ^i
gefunden: ' C = 59,35 ?5; H * 5,43 ^.
Stufe E: 1 α,1,2,3,4»4«-Hexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on __j
Ein Gemisch aus 4,0 g (0,014 Mol) 1a,1,2,3,4,4a-Hexahydro-6~ methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on und 40 g Pyridin-hydrochlOrid wird unter Sühren 2 Stunden auf 170° C erhitzt und dann in
- 18 -409 8 17/1179
C = 57, 58 TT 4, 46
C = 57, 12 H = 4, 53
800 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 3,75 fe 1a>1,2,3,4f4 Hexallydro-6-hydroxy-7,8~dichlorfΓu.oren-9-on ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 212-219° C schmilzt,
Analyse
Berechnet für C13H1
gefunden:
Stufe F; (1,2-DichloT-5a,5,6,7,8,8a-hexahydro-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsaure ' '
Ein Gemisch aus 3,55 g (0,0131 Mol) 1a,1,2,3,4,4a-Hexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluo2?en-9-on, 3,62 g (0,0262 Mol) Kaliumcarbonat und 4,37 g (0,0262 Mol) Bromessigsäureäthylester in 30 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und unter Stickstoff 3 Stunden auf 55-60° C. erwärmt, dann mit 1,90 g (0,0288 Mol) Kaliumhydroxid in 30 ml Methanol versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und mit 12n Salzsäure angesäuert. Es fällt ein 'Niederschlag von 2,00 g (1s2-Dichlor-5a,5,6,7, 8,8a-hexahydro-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure aus, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 3 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Wasser bei 202-206° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C15H14Cl2O4: C = 54,73 $>\ H = 4,29 #; ■
gefunden: C= 54S84 $5 H = 4,37 #.
Beispiel 2 ;
Herstellung von (1,2-Dichlor-9-oxofluoren--3-yloxy)-essigsäure Stufe A: 1, 2-DiGhlor-3-m^ethoxyfluoren-9-on.
Ein Gemisch aus 8,3 g (0,029 Mol) 1a,1,2,3,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on, 20,5 g (0,091 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dieyan-1,4-benzochinon, 300 ml Benzol und 10 ml Essigsäure wird 64 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff auf Rückfluss temperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 3 1 Äthylaeetat gelöst und die organische Lösung mit Natriumbisulf itlö sung versetzt, mit Wasser, 5-prozentiger Natronlauge
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und wieder mit Wasser gewaschen, aogetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1,2-Dichlor-3-methoxyf luoren-9-on, welches nach dem Sublimieren und Verrühren mit Acetonitril eine Ausbeute von 3,9 g ergibt; F. 268-270° C.
Analyse
Berechnet für C1JSgCl2O2: C = 60,24 $; H = 2,89 $5
gefunden: C = 59,86 #; H = 3,10 ?£.
Stufe B; 1,2-Diohlor-3-hydroxyfluoren-9-on
Ein Gemisch aus 3,9 g (0,014- Mol) 1,2-Dichlor-3-methoxyfluoren-9-on und 80 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf 180-190° 0 (Innentemperatur) erhitzt und in 1 1 Wasser gegossen. Das ausfallende 1,2-Dichlor-3-hydroxyfluoren-9-on (3,25 g) schmilzt bei 276-284° C und wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe C; ("1,2-I>ichlor-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 3,0 g (0,011 Mol)' 1,2-Dichlör-3-hydroxyfluoren-9-on, 3,04 g (0,022 Mol) Kaliumcarbonat und 3,68 g (0,022 Mol) Bromessigsäureäthylester in 60 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt und dann mit einer Lösung von 1,62 g (0,024 Mol) Kaiiumhydroxid in der geringstmögliehen Menge Wasser in 60 ml Methanol versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wird in 600 ml mit 6n Salzsäure angesäuertes Wasser gegossen' und der harzartige Niederschlag gesammelt und aus einem Gemisch aus 3 Teilen Dimethylformamid und 2 Teilen Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,17 g (1,2-Dichlor-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure; F. 305-306° C.
Analyse
Berechnet für C15HgCl2O. : C = 55,75 $>\ H = 2,49 #,·
gefunden: C = 55,75 #; H = 2,60 <fo.
- 20 -
4 0 9 817/1179
Beispiel 3 ν
1a-Dihydro-4, S-di
7r
Stufe A; (i-Oxo^-brom^-isopropyl-o, 7-diehlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Eine Suspension von 31,5 g (0,10 Mol) (i-Oxo-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 500 ml Essigsäure wird unter Rühren mit 5 Tropfen 48-prozentiger Bromwasserstoff säure und dann mit einer Lösung von 7,5 ml Brom in 30 ml Essigsäure im Verlaufe von 30 Minuten ,versetzt. Die orangefarbene Lösung wird 1 Stunde bei 20 bis 25° G gerührt und dann in 2,0 1 Wasser, die 5 g Eatriumbisulfit enthalten, gegossen. Es scheiden sich 37,1 g (i-Oxo^-brom^-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (P. 150-153° C; Ausbeute 93 i>) ab, die direkt für die nächste Yerfahrensstufe eingesetzt wird. ■ - , -
Stufe B; (1-0xo-2-isopropyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essdgsäure
17,3g (0,044 Mol) (1-0xo-2~brom-2-isopropyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy)-essigsäure werden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und zu der Lösung werden unter Stickstoff und unter Rühren 13 g 1,5-Diazabicyclo-/4^3.07-non-5-en zugetropft. Wenn die exotherme Reaktion aufhört, wird das Gemisch 1 1/2 Stunden bei 20-25° C stehengelassen und dann in 1,5 1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wird aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser umkristallisiert. Man erhält 9,6 g (1-0xo-2-isopropyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure; Έ1. 175,5-176° C.
Analyse
Berechnet für C14H12Cl2O4: .C = 53,36 #; H = 3,84 $;
gefunden: _ C = 53,55 $>\ H = 3,89 #.
- 21 -4098 17/1179
Stufe C; /Ί, ia-Dihydro-4, i-ppy
cycloprop/'ä_7-inden-3-yloxyyr-essiSsäure
6»3 g (0,02 Mol) - (1-Oxo-2-isopropyl-6,7-dioh.lorinden-5-yloxy)-essigsäure werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst, und 1,7 g Natriumhydrid (als 57prozentige Dispersion in Mineralöl) werden zu 50 ml Dimethylformamid zugesetzt und dann unter Kühlen mit 8,6 g Trimethylsulfoxoniumgodid versetzt. Die beiden Lösungen werden miteinander vereinigt, 3 1/2 Stunden "bei 20-30° C stehengelassen und in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Hexan extrahiert, mit 12n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein zähflüssiges gelbes Öl, das beim Verrühren mit Hexan zu einem festen Stoff erstarrt, der aus einem Gemisch aus 20 Teilen Benzol und 1 ÜTeil Hexan und aus Butylchlorid umkristallisiert wird, wobei man 2,0 g /Tt Ia-Dihydro^^-dichlor-öa-isopropyl-ö-oxocycloprop^/öcJT'-inden^-yloxj7-essigsäure erhält; F. 133-142° 0.
Analyse
Berechnet für C15H14Cl2O4: C = 54,73 #; H = 4,29 #;
gefunden: C = 54,84 #; H= 4,27 #.
Beispiel 4
, 1a-Dihydro-4,5-dichlor—öa-äthyl-ö-oxocycloprop^/öc^-inden- -yl ο χχ7- e s s ig s äur e
Eine Lösung von 3,1 g (0,01 Mol) (1-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure in 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren im Eisbad gekühlt und mit 0,42 g (-0,01 Mol) einer 57-prozentigen Öldispersion von Natriumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 Stunden bei 25° C gerührt und dann mit einer Lösung versetzt, die aus 0,84 g einer 57-prozentigen Öldispersion von Natriumhydrid (0,02 Mol) und 4,4 g (0,02 Mol) Trimethylsulfoxoniumjodid in 20 ml Dimethylformamid hergestellt worden ist. Nach 2-stündigem Rühren giesst man das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser, extrahiert das Mineralöl mit Hexan, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit
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Äther, der mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft wird. So erhält man 1,1 g /T, 1 cc-Dihydro-4,5-dichlor-6a-äthyl-6-oxocycloprop^_7""inden-3-yloxy^-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Hitromethan bei 167° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C14H12Cl2O^: C = 53,35 ^; H = 3,84 ^;
gefunden:. C = 53,02 <f<>; H = 3,79 $.
B ei spiel 5
(1,2-Dichlor-5oc ,5,6,7,8,8oc-hexahydro-8oc-methyl-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure ■ ' '
Stufe A: 1 oc-Methyl-1 α,1,2,3,4·,4a-hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on
8,95 g (0,080 Mol) Kalium-tert.butylat in 200 ml tert.Butanol werden unter Stickstoff zu einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 15,2 g'(0,053 Mol) 1oc, 1,2,3,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-oh in 200 ml trockenem Benzol und 25 ml tert.Butanol zugesetzt. Die Lösung wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt, mit 17,0 al (0,27 Mol) Methyljodid versetzt und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Nach Zusatz von 50 ml Wasser dampft man das Gemisch zur Trockne ein und erhält 12,4g 1 α-Methyl-1 α, 1,2,3,4, 4ct-hexahydr 0-6-me thoxy-7,8-diehlorfluoren-9-on, welches nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 94-95° C schmilzt. . .
Analyse
Berechnet für C15H16Cl2O2: C = 60,21 $; H = 5,39 1°V
gefunden: C= 60,44 ^; H = 5,66 ^.
Stufe B: 1 cc-Methyl-1 «,1,2,3,4,4cc-hexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on
Ein Gemisch aus 12,2 g (0,041 Mol) 1a-Methyl-1a,1,2,3,4,4«- hexahydro-6-methoxy-7,e-dichlorfluoren-g-on und 120 g Pyridinhydrochlorid wird J> Stunden unter Rühren auf 170° C erhitzt und dann in 1 1 Wasser gegossen. Es scheiden sich 9,7 g
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Ια-Methyl-Ioc, 1,2,3,4,4a-hexahydro-6-hydroxy-7,O-dichlorfluoren-9-an ab, welches nach, dem Umkristallisieren aus Äthanol hei 217-219,5° G schmilzt.
Analyse
Berechnet für C14H14Cl2O2: C = 58,96 ft\ H = 4,95 1<>\
gefunden: C= 59,59 ί<>\ H = 5,32 ft. ■ '
Stufe C: (1,2-Dichlor-5oc,5,6,7,8,Sa-
oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,85 g (0,01 Mol) icc-Methyl-ia, 1, 2,3,4,4<xhexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on, 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 3,34 g (0,02 Mol) Bromessigsäureäthylester in 30 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf . 55-60° C erwärmt, dann mit einer Lösung von 1,45 g (0,022 Mol) Kaliumhydroxid in der geringstmöglichen Menge Wasser in 30 ml Methanol versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Eeaktionsgemiseh wird in.500 ml Wasser gegossen und mit 12n Salzsäure angesäuert, wobei ein harziges Produkt ausfällt. Das Produkt wird in Äther aufgenommen, getrocknet, eingedampft, mit Hexan verrührt und aus einem Gemisch aus 3 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Wasser umkristallisiert. Man erhält 22,2 g (1r 2-Dichlor-5a,5,6,7,8,8a-Hexahydro-8oc-methyl-9-öxofluoren-3r-yloxy)-essigsäure; F. 159-161° C.
Analyse
Berechne t für C1 ^15Cl2O41 C =- 55 > 99 i>\ H = 4,70 $ j
gefunden: C = 56,06 ft; H' = 4,74 ft.
Die neuen Verbindungen· gemäss der Erfindung sind Diuretica und Saluretiea. Ferner haben diese Verbindungen auch die Fähigkeit, die Harnsäurekonzentration im Blut auf der gleichen Höhe zu halten, auf der sie sich vor der Behandlung befand, oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration zu bewirken. Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in den verschiedensten therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion. Die tägliche Dosis der Produkte kann
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innerhalb weiter Grenzen variieren, z.B. in Form von eingekerbten Tabletten, die 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg Wirkstoff für die symptomatische Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Alle diese Dosen liegen weit unter der' toxischen oder lethalen Dosis der Produkte· ■■--".
Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte gemäss der Erfindung erhält man durch Vermischen von 50 mg einer ^T-Oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-. (oder -thioJ/'-alkancarbonsäure, insbesondere einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes, Esters oder Amids derselben mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat und Einbringen von 200 mg dieses Gemisches in eine Gelatinekapsel Hr. 1. Wenn man mehr Wirkstoff und weniger Lactose verwendet, kann man andere Dosisformen in Gelatinekapseln Wr. 1 herstellen, und falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg Bestandteile zusammenzumischen, so kann man grossere Kapseln verwenden. Gepresste Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosisformen können hergestellt werden, um die Verbindungen gemäss der Erfindung in herkömmlicher Weise einzubringen, und gegebenenfalls kann man sie nach bekannten Methoden zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeiten. Eine wirksame Menge des Mittels wird gewöhnlich in einer Dosismenge von etwa 1 bis 50 mg je kg Körpergewicht zur Verfügung gestellt. Vorzugsweise beträgt der Bereich etwa 0,1 bis 7 mg je kg Körpergewicht.
Es liegt auch im Rahmen der Erfindung·, mehrere der Verbindungen gemäss der Erfindung zu einer Einheitsdosisform zu kombinieren oder eine oder mehrere der Verbindungen gemäss der Erfindung mit anderen Diuretica und Säluretica oder mit anderen erwünschten therapeutischen Mitteln und/oder Nährstoffen in einer Einheitsdosisform zu kombinieren.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung einer typischen Dosisform:
- 25 - .
409817/1179
Beispiel 6 <b
Trocken gefüllte Kapseln, mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg je Kapsel
mg je Kapsel
(1, 2-Dichlor-5oc, 5,6,7,8, 8cc-hexahydro-8a-methyl-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure 50
Lactose . 149
Magnesitunstearat 1
Kapsel (Grosse Ur. 1) 200
Die (1,2-Dichlor-5a, 5, 6,7,8,8<x-hexahydro-βα-ΐη ethyl-9-r oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure wird auf Korngrössen unterhalb 0,25 mm vermählen, und dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Ur. 60 auf das Pulver auf gesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander gemischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt.
Ähnliche trocken gefüllte Kapseln kann man auch herstellen, indem man den Wirkstoff dieses Beispiels durch irgendeine andere der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung ersetzt.
Wie die obige Beschreibung ergibt, stellen die ^/T-Oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-(oder -thioj/-alkancarbonsäuren gemäss der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen dar, die bisher noch nicht hergestellt worden sind.
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Claims (13)

  1. Merck & Co*A Inc. \V 15 584 Y
    Neue Patentansprüche
    1, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ■
    in der .
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    X Wasserstoff,. Halogen oder Methyl, X Halogen j Methyl oder TrI fluor methyl bedeuten ,-
    ΐ ?
    X tinoi. X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammengesehlossen sein können, die zwischen ihren Bindungspunkfcen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
    Y einen. Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
    E Wasserstoff oder einen niederen Älkylrest bedeutet, t den Wert 0 oder 1 hat und
    Q den Methylenrest bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet,, dass man zu einer,Verbindung allgemeinen Formel
    15 584 Y
    1 2
    in der X , X , A, Y. R und t die obigen Bedeutungen haben, eine eine Methylengruppe einführende Verbindung zusetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von /I,loC-Dihydro-4,5-dichlor-6oC-isopropyl-6-oxocyclopron/öc:7-inden-3-yloxy/-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Tri- methylsulfoxoniunyodid zu (l-Oxo-2-isopropyl-6,7-diehlorinden-5-yloxy)-essigsäure zusetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der .
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    X Halogen, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
    12
    X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammengeschlossen sein können, die zwischen ihren Bindungspunkten 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
    Y1 einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit 1 oder 3 linearen Kohlenstoffatomen,
    R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, t den Wert 0 oder 1 hat und
    Q eine gesättigte oder ungesättigte Hydrocarbylenkette bedeutet, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Indankerns, an die sie gebunden ist, 3 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    A 0_9£ 17 / Π 7 9
    584 Y
    NACHGEREICHT
    12
    in der A, X ,X , R, t und Q die obigen Bedeutungen haben, mit einem Reagens der allgemeinen Formel
    If A
    ZY1C- 0Rx
    in der Y' die obige Bedeutung hat, Z Kalogen und R einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff bedeuten, in'Gegenwart einer Base umsetzt und, wenn R einen niederen Alkylrest
    bedeutet, den Ester hydrolysiert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von (1,2-Dichlor-5σζ-5,6,7 i 8, 8O-hexahydro-8c<rmethyl-9-oxof luoren-3-yloxy) -essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man loC-Methyl-loC,l, 2,3,4,4oG-hexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-ori mit
    Bromessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt dann hydrolysiert.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der - '
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    4098 17/1173
    584 Y
    nachgereiqhtJ
    235U11
    X Halogen, Methyl oder Tri fluorine thy 1 bedeuten,
    1 2
    X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammengeschlossen sein können, die zwischen ihren Bindungspunkten 1 bis i} Kohlenstoffatome enthält, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, den Wert 0 oder 1 hat,
    eine gesättigte oder ungesättigte Hydrocarbylenbrücke bedeutet, die zwischen den Kohlenstoffatomen des Indankerns·, an die sie gebunden ist, 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, während
    R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    1 2
    in der A, X , X , R, t und Q die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    C(R1),
    - C(RX),
    0-
    G = O
    j
    in der R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt und das Produkt ansäuert.
  6. 6. Verbindung der allgemeinen Formel
    r2
    409817/1179
    NACHGEREICHT
    141 1 iti ι
    dadurch gekennzeichnet, dass
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    X Halogen, Methyl oder Tri fluorine thy I bedeuten,
    12
    X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammengeschlossen sein können, die zwischen ihren Bindungs-' punkten 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,'
    Ϋ einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens ή Kohlenstoffatomen,
    K Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
    t den Wert O oder 1 hat und '
    Q eine gesättigte oder ungesättigte Hydrocarbylenkette bedeutet, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen des IndankernSj an die sie gebunden ist, 3 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, '
    sowie nicht-toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Amide und niedere Alkylester dieser Verbindungen.
  7. 7. Verbindung der allgemeinen Formel
    X* O t O
    tT     U /
    HOCCHpO     Qf
    dadurch gekennzeichnet, dass
    X1 Wasserstoff, Methyl oder Chlor,
    X2 Methyl oder Chlor, ,-_,,. ■ . ■ .
    R V/asserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, t den Wert O oder 1 hat,
    Q einen Hydrocarbylenrest aus der Gruppe Methylen,
    Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen und !,JJ-Butadienylen
    bedeutet,
    sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze derselben.
    4 0 9817/1179
    58*1 γ γ ■
    j NACHGERBCHTj
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass X1 Chlor, X2 Chlor, R Methyl bedeuten, t den Wert 1 hat und Q Tetramethylen bedeutet und die Verbindung (1,2-Dichlor-5oG5,6,7,8,8oC-hexahydro-8oC-methyl-9-axofluoren-3-yloxy)-essigsäure ist.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X1 Chlor, X2 Chlor, R Wasserstoff bedeuten, t den Wert 1 hat und Q Tetramethylen bedeutet, und die Verbindung (l,2-Dichlor-5oG5,6,7,8,8o(^hexahydro~9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure ist.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 7a dadurch gekennzeichnet, dass X1 Chlor, X2 Chlor bedeutet, t den Wert .0 hat und
    Q l,i|-Butadienylen bedeutet - - _
    und die Verbindung l,2-Dichlor-9-oxofluoren-3-yloxyessigsäure ist.
  11. 11. ' Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass
    X1 Chlor,
    X2 Chlor, R Isopropyl bedeuten, t den Wert 1 hat und Q Methylen bedeutet und die Verbindung /!,KrDihydro-JjjS-dichlor-öo 6-pxocycloprop/oC7-inden-3-yloxy<7-essigsäure ist.
    -JOH χ j NACHQEREICHT
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X1 Chlor, '
    X2 Chlor,
    R Äthyl bedeuten, .
    t den Wert 1 hat und
    Q Methylen bedeutet ·
    und die Verbindung /l,leC-Dihydro-4,5-dichlor-6oC-äthyl-6-oxocyclopropM/-inden-3-yloxy_7-essigsäure ist. .
  13. 13. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von ödem, Hyperurikämie und Hypertonie, welches den Harnsäurespiegel auf dem vor der Behandlung vorhandenen ¥ert hält oder ihn herabsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass es 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    ο
    X Halogen, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten, 12
    X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammengeschlossen sein können, die zwischen ihren Bindungspunkten 1 bis k Kohlenstoffatome enthält,
    Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens k Kohlenstoffatomen, " '
    R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, t den Wert 0 oder 1 hat und
    Q eine gesättigte oder ungesättigte Hydrocarbylenbrücke bedeutet, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen' des Indankerns, an die sie gebunden ist, 3 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist,
    409817/1173.
    15 581 Y
    NACHGEREICHT
    235H11
    oder nicht-toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Amide oder'niedere Alkylester derselben sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
    I1J. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von ödem, Hyperurikämie und Hypertonie, welches den Harnsäurespiegel auf dem vor der Behandlung vorhandenen Wert hält oder ihn herabsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass es 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    X1 Wasserstoff, Methyl oder Chlor,
    X2 Methyl oder Chlor,
    R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, t den Wert 0 oder 1 hat und
    Q Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen.oder ljJl-Butadienylen bedeutet,
    oder nicht-toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
    15· Pharmazeutische Mittel nach Anspruch I1J, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (l,2-Dichlor-5oC,5 S6 ,7,8,8oC-hexahydro-8oG-methyl-«G-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure ist.
    409817/1179
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