DE2554882A1 - Fluorierte verbindungen - Google Patents
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Description
dr. ."ΤίΠ;« .κ,: 5-DEZ-1975
DiPM-. - ί Hi:. ':->. BOHR
DlPL -K1;. *:. "TAZGEP
:;.".',.- .-■ :.f-i 5
M 1J;.. ι ■-. Γί.-~ :'.λ i:. ί: ?1
Tappe 23881 - Dr. K/by
Case PH 27488
Case PH 27488
255A882
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.
London, Großbritannien
London, Großbritannien
Fluorierte Verbindung;en
Priorität: 6. Dezember 1974- - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich, auf fluorierte Verbindungen und
insbesondere auf fluorierte Verbindungen, die einen günstigen Einfluß auf mindestens einen der mit Arteriosklerose in Zusammenhang stehenden Faktoren haben. Außerdem besitzen
einige der fluorierten Verbindungen antiarthritische Eigenschaften.
insbesondere auf fluorierte Verbindungen, die einen günstigen Einfluß auf mindestens einen der mit Arteriosklerose in Zusammenhang stehenden Faktoren haben. Außerdem besitzen
einige der fluorierten Verbindungen antiarthritische Eigenschaften.
Gemäß der Erfindung werden fluorierte Verbindungen der Formel:
609825/102 5
2 5 5 A 8 8 2
Ar.X.O.C.CO.Rx I
i.
vorgeschlagen, worin Ar für ein Phenyl- oder Naphthylradikal
steht, das ggf. als Substituenten ein Halogenatom oder
ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4- Kohlen 3toffatoinen oder ein Phenyl- oder Phenoxyradikal
trägt, wobei das Phenyl- bzw. Phenoxyradikal selbst als Substituenten ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal
mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen tragen kann; X für eine Gruppe der Formel -O.CHp- oder -CHo- oder eine direkte
Bindung zwischen der Gruppe Ar und dem benachbarten Sauerstoffatom
steht; R für ein Hydroxy-, Amino- oder Dimethylaminoradikal
oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei das Alkoxyradikal ggf. durch ein Carbamoylrädikal
oder ein Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl- oder Dialkylaminoradikal
mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylradikalen,
ein Pyridy!radikal, ein Halogenphenoxyradikal oder
eine Gruppe der Formel Av.J..O.G(GF-?)R^.00.0- substituiert
2
sein kann; und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluoromethylradikal steht; wobei für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxyradikal steht% auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
sein kann; und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluoromethylradikal steht; wobei für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxyradikal steht% auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
Ss ist ersichtlich, daß diejenigen Verbindungen der Formel
I, worin R für etwas anderes als ein Trifluoromethylradikal
steht, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und daß sie demgemäß in einer racemischen Form und in zwei op-
2 tisch aktiven Formen isoliert werden können. Wenn R für
etwas anderes als ein Trifluoromethylradikal steht, dann bezieht
sich die Erfindung auf die racemische Form der Verbindungen der Formel I und auf jedes optische Isomer, das die
obigen nützlichen Eigenschaften zeigt. Es ist allgemein be-
— 2 —
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609825/1025
kannt, wie die racemische Form getrennt werden kann und wie
die biologischen Eigenschaften der optischen Isomere bestimmt
werden können.
Ein besonders geeigneter Wert für einen Substituenten, der
am Phenyl- oder Naphthylradikal Ar vorhanden sein kann, ist beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein
Methyl- oder Methoxyradikal oder ein Phenyl- oder Phenoxyradikal,
das' ggf. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Methyl- oder Methoxyradikal trägt. Spezielle Werte für
Ar sind beispielsweise ein Phenyl-, 4—Fluorophenyl-, 4-Chlorophenyl-,
4-Methoxyphenyl-, 4—Biphenylyl-, 4-Phenoxyphenyl-,
4~(4—Chlorophenyl)phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Uaphthyl-, 4-Ch.loroi-naphthyl-,
2-Methyl-1-naphthyl-, 6-Chloro-2-naph.th.yl- oder
6-Me thoxy-2-naphthyl-Radikal.
Ein besonders geeigneter Wert für 2 , wenn es für ein Alkoxyradikal
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise
ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikal,
und ein besonders geeigneter Wert für einen Substituenten, der am Alkoxyradikal R vorhanden sein kann, ist beispielsweise
ein Carbamoyl-, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl-, Dimethylamino-,
Diäthylamino-, 3-Pyridyl- oder 4—Chlorophenoxyradikal. Spezielle
Werte für R , wenn es für ein substituiertes Alkoxyradikal steht, sind beispielsweise ein 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propoxy-,
2-(Diäthylamino)äthoxy-, 3-Pyridylmethoxy-
oder 2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropoxy-Radikal oder die
Gruppe Ar.X,0.C(CF,)R2.C0.0.(CH2)5O-, d.h., daß die Gruppe
mit 1,3-Propandiol einen Diester bildet.
Ein besonders geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal
mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise
ein Methylradikal.
Besonders geeignete Basenadditionssalze einer Verbindung,
Ί
worin R für ein Hydroxyradikal steht, sind beispielsweise
worin R für ein Hydroxyradikal steht, sind beispielsweise
- 3 -609825/1025
Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, Aluminiumsalze, wie
z.B. ein Aluminium-hydroxid-disalz, oder Salze mit organischen
Basen, wie z.B. Mcotinsäure-äthylester, 5-Fluoronicotinsäure-äthylester,
Nicotinyl-alkohol, Nicotinsäure-2-aminoäthylester oder lIicotinsäure-2-diäth.ylaminoäthylester.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt diejenigen Verbindungen, worin X für eine Methylengruppe
(-CHo-) steht und R für ein Trifluoromethylradikal steht. Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, worin Ar für ein
Phenylradikal, das ggf. durch ein Ealogenatom oder ein Halogenphenylradikal
substituiert ist, oder Ar für ein Naphthylradikal, das ggf. durch ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder
Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
steht.
Eine zweite besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt diejenigen Verbindungen, worin X für eine di-
2
rekte Bindung steht und R für ein Trifluoromethylradikal steht. Von diesen Verbindungen v/erden diejenigen bevorzugt, vjorin Ar für ein Phenylradikal, das ggf. durch ein Haiogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyradikal nit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-, Phenoxy- oder Halogenphenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein Naphthylradikal steht.
rekte Bindung steht und R für ein Trifluoromethylradikal steht. Von diesen Verbindungen v/erden diejenigen bevorzugt, vjorin Ar für ein Phenylradikal, das ggf. durch ein Haiogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyradikal nit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-, Phenoxy- oder Halogenphenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein Naphthylradikal steht.
Eine dritte besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt diejenigen Verbindungen, worin X für eine di-
2
rekte Bindung steht und R für ein Methj^lradikal steht. Von diesen Verbindungen werden diejenigen bevorzugt, worin Ar für ein Phenylradikal steht, das ggf. durch ein Halogenatom oder ein Phenyl-, Phenoxy- oder Halogenphenylradikal substituiert ist.
rekte Bindung steht und R für ein Methj^lradikal steht. Von diesen Verbindungen werden diejenigen bevorzugt, worin Ar für ein Phenylradikal steht, das ggf. durch ein Halogenatom oder ein Phenyl-, Phenoxy- oder Halogenphenylradikal substituiert ist.
Eine vierte besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der
Formel I umfaßt diejenigen Verbindungen, worin X für eine Me-
609825/1025
thylengruppe (-GII2-) steht und R für ein Methylradikal steht,
Von diesen Verbindungen werden diejenigen bevorzugt, worin
Ar für ein Phenylradikal, das ggf. durch ein Halogenatom
oder ein Halo.^enphenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein Naphthylradiko.1, aas ggf. durch ein Halogenätom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal nit 1 bis 4- Kohlenntof Taioiien substituiert ist, steht. Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, worin Ar für ein Phenylradikal, das durch ein riologenphenylradikal substituiert ist, wie z.3. durch ein
4-C:ilorophenylradikal, oder Ar für ein ITaphthylradikal, das ggf. durch ein Halogenätom substituiert ist, wie z.3. durch ein Ohloratom, steht.
Ar für ein Phenylradikal, das ggf. durch ein Halogenatom
oder ein Halo.^enphenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein Naphthylradiko.1, aas ggf. durch ein Halogenätom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal nit 1 bis 4- Kohlenntof Taioiien substituiert ist, steht. Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, worin Ar für ein Phenylradikal, das durch ein riologenphenylradikal substituiert ist, wie z.3. durch ein
4-C:ilorophenylradikal, oder Ar für ein ITaphthylradikal, das ggf. durch ein Halogenätom substituiert ist, wie z.3. durch ein Ohloratom, steht.
j.n jeder der obigen Gruppen kann R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, bevorzugte Werte für R sind jedoch ein Hydroxy- oder Aminoradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, wie z.3. ein Kethoxy- oder i-ithoxyradi-
Spezielle Verbindungen der Formel I sind in den Beispielen
angegeben, und von diesen werden die folgenden Verbindungen bevorzugt:
angegeben, und von diesen werden die folgenden Verbindungen bevorzugt:
2- [4— O-Chlorophenyl)benzylo>:y] -3,3,3-trif luoro-2-inethylpropioiiEäure,
2-(4-Ghloro-1-naphthylr?e-|-'hcxy)-3, 3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure,
2-(2-ITaphthylnethoxy)-3,3,3-trif luoro-2-niethy !propionsäure,
2-( ^-ITaphthylraethoxy)-3,3,3-trif luoro-2-methylpropionsäure,
2-[4-(4— Chlorophenyl)benzyloxy] -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethy!propionsäure,
2—C 2-lTaphthylmethoxy)-3,3,3-trif luoro-2-trif luoroTie thy !propionsäure.
Die Verbindungen der formel I können durch Verfahren herge-
- 5 -609825/1025
stellt werden, die auf die Herstellung von analogen Verbindungen
anwendbar sind. Beispiele für solche Verfahren sind
1 2 die folgenden, wobei Ar, X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel:
Ar.X.Z I1
v.'orin, wenn X für etwas anderes als eine direkte Bindung
steht, Z für ein Halogenatom oder eine Alkan- oder Arennulfonyloxygruppe
steht, wie z.3. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxygruppe,
und wenn X für eine direkte Bindung steht, Z für ein Aryljodonium-
oder 2-ThienylJodoniumradikal steht, mit einem Salz
der Formel:
M+O1CCO1R1 III
R2
worin ?Ί ein Metallkation ist, wobei ein bevorzugter V/ert
für S1 ein Amino- oder Dimethylaminoradikal oder ein ggf.
wie oben angegeben substituiertes Alkoxyradikal ist.
Bas Salz der Formel III kann vorher aus einer Eydroxyverbindung
der Formel IV und einer Base (was bevorzugt wird) oder während der Reaktion durch die Verwendung der Hyaroxyverbindung
der Formel:
CF
HO.C.CO.R1 IV
i2
als Ausgangsmaterial und Ausführung der Reaktion in Gegenwart
einer Base hergestellt werden. Ein geeigneter Wert für M ist ein Alkalimetall, wie z.B. Natrium- oder Kalium, und
- 6 609825/1025
eine zweckmäßige Base ist beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid.
Wenn X für etwas anderes als eine direkte Bindung steht, dann wird die Reaktion zweckmäßig bei Raumtemperatur während
einer längeren Zeit in einem inerten Lösungsmittel, wie z.3. Dimethylformamid, ausgeführt, und wenn X für eine direkte
Bindung steht,- dann wird die Reaktion zweckmäßig dadurch ausgeführt,
daß man ein Salz des Kations der Formel:
Ar J+ or Ar-J+
wie z.B. ein Chlorid, Bromid, Acetat, Hydrogensulfat oder
Trifiuoroacetat, mit einem Alkalimetallselz der !Formel III
entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel, wie z.B. Xylol oder Toluol,
oder zu Beginn in Abwesenheit eines Lösungsmittels und dann in Anwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt.
b) Für den Fall einer Verbindung der Formel I, worin R für ein Hydroxyradikal steht, Hydrolyse eines Esters der Formel:
CF,
Ar.X.O.C.CO.R3
ir
worin R für ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht.
Die Hydrolyse wird beispielsweise zweckmäßig dadurch ausgeführt, daß man den Ester der Formel V mit einer Base, wie
z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Methanol, ggf. in Mischung
mit Wasser, umsetzt. R ist vorzugsweise ein Methoxy- oder Äthoxyradikal. Die Hydrolyse wird zweckmäßig bei Raum-
- 7 60982b/1025
temperatur während eine:? Zeitraums von 1 1/2 st bis 3 Tagen
ausgeführt. Eine kurze Hydrolysezeit, wie z.B. 2-5 st, ist
in vielen Fällen ausreichend, jedoch kann oftmals eine längere Zeit angewendet werden.
c) Für den Fall einer Verbindung der Formel I, worin R für ein Aminoradikal steht, Hydrolyse eines Nitrile der Formel:
Ar.X.O.C.CN VI
Die Hydrolyse wird zweckmäßig beispielsweise dadurch ausgeführt, daß man das Nitril der Formel VI mit einer Base, wie
z.E. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem inerten
Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, ggf. in Mischung mit Wasser, umsetzt. Die Hydrolyse wird zweckmäßig
bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von einigen Tagen oder während eines kürzeren Zeitraums bei 60-500G durch geführt.
Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, ggf. in Mischung mit Wasser, umsetzt. Die Hydrolyse wird zweckmäßig
bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von einigen Tagen oder während eines kürzeren Zeitraums bei 60-500G durch geführt.
d) Für den Fall einer Verbindung der Formel I, worin R für
ein Amino- oder Dimethylaminoradikal steht, Umsetzung von
Ammoniak oder Dimethylamin mit einem Säurehaiοgenid der For mel:
Ammoniak oder Dimethylamin mit einem Säurehaiοgenid der For mel:
Ar.X.O.C.CO.Hal VII
worin Hal für ein Ealogenatom, vorzugsveise ein Chlor- oder
Eromatom, steht.
Die Reaktion wird zweckmäßig dadurch ausgeführt, daß Juan
wäßrigen Ammoniak oder wäßriges Dimethylamin mit einem Säure· halogenid bei Raumtemperatur umsetzt. Es können auch andere Lösungsmittel verwendet werden. Das Reaktionsgemisch kann
auch erhitzt werden.
wäßrigen Ammoniak oder wäßriges Dimethylamin mit einem Säure· halogenid bei Raumtemperatur umsetzt. Es können auch andere Lösungsmittel verwendet werden. Das Reaktionsgemisch kann
auch erhitzt werden.
-S-60 982 57 102 5
c) Tür den Fell einer Verbindung der Formel I, worin R fur
ein ΛIkoxjradikal steht, das ggf. wie oben angereben substituiert
ist, Veresterung der entsprechenden Säure der Formel
j, v;crin Ti' für ein Hydroxy radikal steht.
Die Veresterung kann ausgeführt werden durch Umsetzung mit dem entsprechenden Diazoalkan, insbesondere dann, wenn R
für ein Methoxyradikal steht; durch Umsetzung der Säure mit
den: Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators; oder
durch Umsetzung eines Säurehalogenids, insbesondere eines oäurechlorids oder -bromids, oder Anhydrids mit dem Alkohol
in Gegenwart einer Base, wie z.3. Pyridin, Triethylamin oder
IT, U-Dirne thylaniiin.
■Ί f) Tür den Fall einer Verbindung, worin 3 für ein Dinethyl-
p
aminoradikal steht und B für Wasserstoff steht, Erhitzung einer Verbindung der Formel:
aminoradikal steht und B für Wasserstoff steht, Erhitzung einer Verbindung der Formel:
Ar.X.O.C.COOH VIII
ΐϊΐ Dimethylformamid uni I-Tatriumhydrid.
°G
Die Erhitzung wird zxceckmäßig während 12-24 st bei 1OC°G ausgeführt.
\'.'erva ein optisches I?omer einer Verbindung der Formel I,
2
worin H für etwas anderes als ein Trifluorcmethylradikal steht, gewünscht wird, dann kann die entsprechende receinische Verbindung getrennt werden,oder es kann eines der obigen Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials ausgeführt werden. Beispielsweise kann eine
worin H für etwas anderes als ein Trifluorcmethylradikal steht, gewünscht wird, dann kann die entsprechende receinische Verbindung getrennt werden,oder es kann eines der obigen Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials ausgeführt werden. Beispielsweise kann eine
Λ
Saure der Formel I, worin R für ein Kydroxyradikal steht, durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das nit einer optisch aktiven Base, wie z.3. (+)- oder (-)-Ephedrin, gebildet worden ist, aus einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol,
Saure der Formel I, worin R für ein Kydroxyradikal steht, durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das nit einer optisch aktiven Base, wie z.3. (+)- oder (-)-Ephedrin, gebildet worden ist, aus einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol,
- 9 -609825/1025
getrennt werden. Die optisch aktive Säure kann dann aus dem
GnI^. in der üblichen V/eise gewonnen und zur Herstellung eines
optisch aktiven Esters verestert werden.
V/ie bereits festgestellt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen
einen günstigen Einfluß auf ein oder mehrere der Faktoren, die bei Arteriosklerose eine Rolle spielen. Diese
Faktoren sind erhöhte Konzentrationen an Cholesterin, gesamten veresterten Fettsäuren und Fibrinogen im Blutplasma. Die
erfindungsgemäSen Verbindungen können mindestens eine der
obigen Blutplasmakomponenten bei Warmblütern senken. Diese Eigenschaft läßt sich durch Standardversuche demonstrieren,
bei denen die betreffenden Verbindungen die Konzentration der relevanten Blutplasmakomponente auf mindestens 80 % des
Vergleichswerts senken, wenn sie oral an Ratten während eines Seitraums von 1J-^h. Tagen verabreicht werden, oder bei denen
die Verbindungen oder die entsprechenden Säuren in vitro Thyroxin aus menschlichem Albumin verdrängen, wenn sie in
einer im Verhältnis zum Albumin äq/aimolaren Kenge anwesend
sind.Wenn bei diesem Test eine Zunahme der Menge des ungebundenen Thyroxins ähnlich derjenigen, die durch 2-(4—Chlorophenoxy)-2-methylpropionsäure
erzeugt wird, eintritt, dann bedeutet dies eine sehr beträchtliche Aktivität. Bei diesen
Tests wurden keine offensichtlichen toxischen Wirkungen n? -.:
den aktiven Dosen festgestellt^
Wenn die Verbindungen zur Erniedrigung der Konzentrationen der obigen Blutplasmakomponenten bei Warmblütern verwendet
werden, dann können die Verbindungen mit der Nahrung in Konzentrationen von 0,005 bis 0,2 % oder oral in Form von pharmazeutischen
Zusammensetzungen in einer täglichen Dosis von 5 mg/kg bis 200 mg/kg des Patienten verabreicht werden. Beim
Menschen entspricht dies einer Dosis von 0,1 bis 2 g je Tag, wobei die Verabreichung in unterteilten Dosen erfolgt.
Die antiarthritischen Eigenschaften einiger der Verbindungen
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r!er Formel I können demonstriert werden durch ihre '»'irkung
hinsichtlich der Tnhibierung der Zunehme der Dicke des Fußes einer Ratte, in den tote Tuberkelbazillen indiziert werden,
während einer 21tägigen Verabreichung, im wesentlichen
entsprechend dem »Standardtest von Newbould (Brit. J. Pharmacol., 1963, 2J_, 127-156), und auch durch ihre Wirkung bei
der Inhibierung der Zunahme der Konzentration von saurem CL^-
Glykoprotein im Blutserum der bei diesem Test verwendeten
Patten. Die Verbindungen der Formel I, worin X für eine Ke-
2 thylengruppe (-CE2-) oder eine direkte Bindung steht, K für
ein Methyl- oder Trifluoromethylradikal steht und Ar für ein
Phenylradikal steht, das in der 4-Stellung durch ein Halogonphenylradikal,
insbesondere ein 4—Chlorophenylradikal, substituiert ist, oder Ar für ein Naphthylradikal steht, das durch
ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, substituiert
ist, zeigen eine Aktivität ohne offensichtliche toxische Wirkungen
bei einer täglichen Dosis von 50 mg/kg oder weniger.
Die bevorzugte Verbindung ist 2-{ß— (4—Chloroph.enyl)benzyloxy]
-3» 3,3-trifluoro-2-me thy !propionsäure oder ein SsIz davon.
Ue rm diejenigen Verbindungen der Formel I, die unmittelbar
vorstehend definiert wurden, zur Srzeugimg vor. antiarthritisenen
Wirkungen bei Warmblütern verwendet werden, dann können sie oral in täglichen Dosen von 1 bis 100 mg/kg verabreicht
werden. Beim Menschen entspricht dies einer gesamten täglichen Dosis von 25 bis 1000 mg, die ggf. in unterteilten
Dosen verabreicht wird·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen
Zusammensetzungen verabreicht werden,weshalb die Erfindung gemäß einer weiteren Erscheinungsform pharmazeutische
Zusammensetzungen betrifft, die eine erfindungsgemäße fluorierte Verbindung in pharmazeutisch zulässiger Form
enthalten.
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Kit dem Ausdruck "pharmazeutisch zulässige Form" ist entwe- '
der ein pharirazeutisches Präparat, bei welchem die Verbindung gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel
vorliegt, oder ein pharmazeutisches Präparat, wie z.B. eine Kapsel, in welche die Verbindung in einer Έχη-heitsdosierungsform
ggf. ohne Verdünnungsmittel einverleibt ist, gemeint*
Bevorzugte pharmazeutisch zulässige Formen sind solche für orale Verabreichung, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Suspensionen
oder Lösungen, die durch herkömmliche Verfahren und ggf.
unter Verwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel oder Exzipienzien
erhalten werden können. Die Eosierungsformen sollten 50
bis 500 mg einer fluorierten Verbindung Je Dosierungseinheit
enthalten.
Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Arteriosklerose vorgesehen sind, können auch andere Kittel enthalten, die eine
nützliche Wirkung auf die Krankheit oder damit zusammenhängende Zustände heben, wie z.B.liicotinylalkohol, ITicotinsäure
oder ein Salz davon, Raubasin, Vitamin 3, ein Anionenaustauschharz,
wie z.B. Cholestyramin, Colestipol oder ein Dialkyl
r-!T" no-"!kylderiv?t eines vernetzten Dextrans, oder ein Calcium-
oder Magnesiumsalz oder Metformin oder Phenformin.
/"visammensetzungen, die für die Behandlung vcn Arthritis vorgesehen
werden, können auch andere Mittel rsit antiinflammatorischer
oder anaigetischer Aktivität enthalten, wie z.B. Aspirin,
Paracetamol, Codein, Chlorochin, Phenylbutazon, L-Penicillamin,
Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen oder l^aproxen,
oder ein antiinflamr.etorisches Steroid, wie z.B. Prednisolon,
oder ein harnsäurespiegelsenkendes Kittel, wie z.B. Probenecid.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert :
- 12 -
^isoj el 1
P-IIydroxy-3,3j5~trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthyler.ter
(12,0 g) wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu einem re rührten Gemisch aus ITatriumhydrid (2,4 g einer 60%igen Dispersion
in Cl) un:i Dimethylformamid (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 4 st gerührt, 4-Chlorobenzylchlorid (B,A- g)
wird zugegeben, und das Rühren wird 6 Tage fortgesetzt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird in Vskuum eingedampft.
Der Rückstand wird bei einem Druck von 0,1 mm fraktioniert destilliert, wobei eine Fraktion (9,9 g) mit Kp 73
bis SO0C und Fp 32-33°C gesammelt wird, die aus Pentan kristallisiert
wird, wobei 2-(4-0hlorobenzyloxy)-3,3,3-trifluoro-2-tri.fluoromethylpropionsäure-äthylester,
Fp 33 G, erhcilten wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydrc"7-?,:i,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
kann vie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluorometh;7lpropionitril-natriumsalz
(200 g) und konzentrierter Gchvefelr-äu^e
(500 ml) wird 6 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wiri bei ^-urr.r.errp-iir-v^r destilliert, und die Fraktion (IBO g),
die bei "-50-1600G sub liniert und destilliert, wird gesammelt.
Sie besteht aus 2-H3/droxy-3,3,3-'trifluoro-2-trifluoromethylpropions&ure,
die für die Verwendung rein genug ist, die aber weiter durch Kristallisation aus einem Gemisch von Toluol und
leichtem Petroläther (Xp 60-SO0G) kristallisiert werden kann,
wobei hygroskopische Kristalle mit Fp 76-820C erhalten werden.
"in Gemisch aus der obigen Carbonsäure (106 g), wasserfreiem
Äthanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) wird 75 st auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch
aus "is und Wasser (1,5 1) geschüttet. Die ölige organische
Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit leichtem -
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BAD ORIGINAL
Petroläther (Kp 40-600C) extrahiert, und das mit dem Extrakt
vereinigte Öl wird durch filtration durch Phasentrennpapier getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird bo.i "1MiT-'"^rn~.eratür
fraktioniert destilliert. liach. einem Vorlauf, der
v9i-\^:-ren wird, wird 2-Hydrcxy-3j3»3-trifluorc-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(72,2 g), Kp 119-1210C, gesam-
i ο
Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorobenzyloxy)-3,3)3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(3?65 g) , n wäßrigem Natriumhydroxid
(100 ml) und Äthanol (50 ml) wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann in Vakuum eingedampft. Wasser
wird zugegeben, und aas Gemisch wird mit Äther gewaschen.
Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert
und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit üfetrium-
£ulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wire
su? leichtem Petrclät'ner (Kp 40-600C) kristallisiert, wobei
2-(4~Chlorobenzyloxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsaure
(",42 g), ?p 98-99°G, erhalten wird.
?p-
i
spiel 3
Ein Gemisch aus 2-(-^-Chlorobenz-yloxy)-3 ,3i3-trif luoro-2-trifl'jorcmethylpropionitril
(20 g), iialiumhyaroxid (25 g), Ethanol
(250 ml) und Yasser (250 ml) wird 15 min auf Rückfluß
erhitzt. Der grö3te '!eil des Äthanols wird in Vakuum ab geclempft,
und der "Rückstand wird abgekühlt, bis das ausgefallene
Cl sich verfestigt hat. Der Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äther und leichtem Petroläther
0<7 40-6O0C) (Holzkohle) umkristallisiert, wobei 2-(4-Chlorobenzyloxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionamid
O3,9 g), Fp 94-95°C, erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Chlorobenzyloxy)-
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3,3>3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionitril kann wie folgt
erbalten werden:
Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionitril-natriumsalz
(4-3 g), 4-ChlorobenzylChlorid
(25,6 g) und Dimethylformamid (200 ml) wird 5 'lage bei Baumtemperatur gerührt und dann in Vakuum eingedampft. Zum !Rückstand wird Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit 1,2,2-Trichloro-1,1»2-trifluoroäthan extrahiert. Der 2xtrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei 2-(4-Chlorobenzyloxy)-3,3»3-trifluoro-2-trifluoronethylpropionitril (4-1,0 g), Kp 54— 64-0G bei
1. iLZi Druck erhalten wird.
(25,6 g) und Dimethylformamid (200 ml) wird 5 'lage bei Baumtemperatur gerührt und dann in Vakuum eingedampft. Zum !Rückstand wird Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit 1,2,2-Trichloro-1,1»2-trifluoroäthan extrahiert. Der 2xtrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei 2-(4-Chlorobenzyloxy)-3,3»3-trifluoro-2-trifluoronethylpropionitril (4-1,0 g), Kp 54— 64-0G bei
1. iLZi Druck erhalten wird.
2-Hydroxy-3,3»3-trifluoro-2-trifluoromethylprcpionsäureäthylester
(54·,6 g) wird tropfenvreise unter- Stickstoff bei
O0C während 30 min zu einem gerührten Gemisch aus Natriumhydrid (9,6 g einer 60#igen öldispersion, aus welcher das Öl mit leichtem Petrolsther herausgewaschen worden war) und Dimethylformamid (500 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 1 st bei Feumteriperatur gerührt, worauf 4-(4-Ghlorophenyl)benzylchlorid (4-3,1 g) auf einmal zugegeben wird. Die erhaltene Lösung wird 120 st bei 3G-35°C unter Stickstoff gerührt und denn in Vekuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gcnl.'cht, una des Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gev/aschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit kochendem leichtem Petroläther (Ep 4-0-60 G) digeriert, das unlösliche Material wird abfiltriert, und das ]?iltrat wird mit Holzkohle behandelt, filtriert, konzentriert und abgekühlt. Kristallchargen (42,3 g), die im Bereich von 57-62,5°G schmelzen, werden gesammelt und umkristallisiert, wobei 2-[4— (4— Chlorophenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäureäthylester (39,9 g), Fp 62-62,5°C, erhalten wird.
O0C während 30 min zu einem gerührten Gemisch aus Natriumhydrid (9,6 g einer 60#igen öldispersion, aus welcher das Öl mit leichtem Petrolsther herausgewaschen worden war) und Dimethylformamid (500 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 1 st bei Feumteriperatur gerührt, worauf 4-(4-Ghlorophenyl)benzylchlorid (4-3,1 g) auf einmal zugegeben wird. Die erhaltene Lösung wird 120 st bei 3G-35°C unter Stickstoff gerührt und denn in Vekuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gcnl.'cht, una des Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gev/aschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit kochendem leichtem Petroläther (Ep 4-0-60 G) digeriert, das unlösliche Material wird abfiltriert, und das ]?iltrat wird mit Holzkohle behandelt, filtriert, konzentriert und abgekühlt. Kristallchargen (42,3 g), die im Bereich von 57-62,5°G schmelzen, werden gesammelt und umkristallisiert, wobei 2-[4— (4— Chlorophenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäureäthylester (39,9 g), Fp 62-62,5°C, erhalten wird.
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D-.s obige allgemeine Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch
das 4-(4~Chlorophenyl)benzylchlorid durch molar äquivalente Mengen der folgenden Stoffe ersetzt wird:
a) 1-Chloromethylnaphthalin
b) 1-Chloromethyl-4— chloronaphthalin
c) 2-Chlorornethylnaphthalin
d) i-Cliloromethyl-2-methylnaphthalin
e) 2-Chloromethyl-6-chloronaphthalin
•wobei (a) 2-(1-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester,
(b) 2-(4-Ghloro-1-naphthylmethoxy)-3y3i3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
und (c) 2-(2-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
jeweils in Form eines Öls, (d) 2-(2-Methyl-2-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(30 g), 7p 53-54-,5°C,
urr3 (e) 2-(6-Chloro-2-naphthylraethoz-.-y)-3,3,3-triflucro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester,
Fp 64-65°C, erhalten werden, und zvrar nach Chromatografie in leichtem Petroläther
(Kp 40-600C) auf einer Kolonne von Aluminiumoxid der neutralen Sorte I unter Verwendung eines Gemische aus leichten
Petroläther (lip 40-600G) und Äther (19:2) als Eluierir.ittel
und Umkristallisation aus leichtem Petroläther (Kp 40
bis 60°C).
Las als Aunsnn^smaterial verv/endete 2-C
naphthalin kann -:ie folgt erhalten werden:
1,9 η wäßrige Hatriumhypochloritlösung (924 ml) wird-tropfenweise
bei 50-600C zu einer gerührten Suspension von 2-Acetyl-6-chloronaphthalin
(53,2 g) in Äthanol (420 ml) wäh rend Λ st zugegeben. Das Rühren wird 1 st fortgesetzt. Das
Gemisch wird abgekühlt und bei 33 C tropfenweise mit einer
40i?oigen wäßrigen Fatriumhydrogensulf it lösung (ca. ^O ml)
behandelt, bis kein nicht-umgesetztes Hypochlorit zurückbleibt.
Hierauf wird das Gemisch mit konzentrierter SaIz-
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säure unterhalb 25° C angesäuert. 6-Chloro-2-naph.thoesäure
ΟΓ g), i^p 2?9-286°C, fällt aus und wird gesammelt und kann
■weiter durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt werden,
wobei ein Material mit einem Pp von 286-287°C erhalten wird.
Eine Suspension der 6-Ch.loro-2-naph.thoesäure (41,2 g) in
einem Gemisch aus Methanol (500 ml) und konzentrierter Schwefelsäure
(50 ml) wird 3 st auf Rückfluß erhitzt, 3 Tage
bei Raumtemperatur gelagert und dann erwärmt, bis eine Löcung
erhalten worden ist. Wasser (2 1) und Äther (1 1) werden zugegeben. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und
d^nn mit Wasser, η wäßrigem Natriumhydroxid und wiederum
Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 6-Chloro-2-naphthoesäure-methylester
(33,8 g), Pp 97-980C, erhalten wird, der weiter durch Umkristallisation
aus leichtem Petroläther (Kp 40-600C) gereinigt werden kann, wobei ein Material mit einem Fp von 100
bis 1010C erhalten wird.
Eine Lösung des 6-Chloro-2-naphthoesäure-methylesters (111 g)
in Äther (2,5 1) wird tropfenweise unterhalb 25°C unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch aus Äther (250 ml) und
einer ?Cffcigen Lösung (250 ml) aus r7atriumdihydro-bis-(2-nethoxyäthoxy)aluminat
in Benzol während 1 st zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 min gerührt, worauf sorgfältig
2 η Salzsäure (250 ml) zugegeben wird. Die Lösung wird vom nicht-aufgelösten feststoff abdekantiert, worauf konzentrierte
Salzsäure zugegeben wird, bis sich der Feststoff aufgelöst hat. Die beiden so erhaltenen Lösungen werden vereinigt,
worauf Äther (11) und ein Gemisch aus Sis und V/asser (1 1)
zugegeben werden. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die ätherischen
Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 6-Chloro-2-hydroxymethylnaphthalin
(95 g) erhalten wird, das weiter durch Kristallisation aus Toluol gereinigt werden kann, wobei ein Material
mit einem Fp von 134--137°C erhalten wird.
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Thionylchlorid (99,4- g) wird tropfenweise bei O0C während
1 et zu einer gerührten Suspension von 6-Chloro-2-hydroxymethylnaphthalin
(96,3 g) in einem Gemisch aus Pyridin
(59,0 g) und Chloroform (2 1) zugegeben. Das Gemisch wird 1 st bei 2O0C gerührt, tropfenweise mit Methanol (60 ml) behandelt
und 18 st aufbewahrt. Die Lösung wird mit Wasser, 3 n Salzsäure und wiederum Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus leichtem Petroläther (Kp 80-1000G) kristallisiert, wobei 2-Chlororaethyl-6-chloronaphthalin
(101 g), Fp 1O7-11O°C, erhalten wird. Dieser Fp kann durch weitere Kristallisation auf 110
bis 111 C angehoben werden.
Ein Gemisch aus 2-[4--(4--Chlorophenyl)benzyloxyJ-3,3j3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(3,3 ε)? η wäßrigem Natriumhydroxid (15 ml) und Äthanol (80 ml) wird
bei Raumtemperatur 13 st gerührt und filtriert, und das FiI-trat
wird in Vakuum eingedampft. Eine wäßrige Suspension des zurückbleibenden Feststoffs wird mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus Cyclohexan kristallisiert,
wobei 2-[4--(4--Clilorophenyl)benzyloxy] -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure
(2,5 g), Fp 13O-133°O, erhalten
wird.
Die als Cle im zweiten Teil von Beispiel 4- erhaltenen Ester
a), b) und c) v/erden dadurch hydrolysiert, daß 40 g Ester
mit einer Lösung von Ealiuichydroxid (6,0 g) in Methanol
(300 ml) und Wasser (30 ml) bei Raumtemperatur 17-22 st gerührt werden. Die Lösung wird in Vakuum eingedampft, der
Rückstand wird mit Wasser gemischt, und das Gemisch wird mit Äther gewas.chen. Die wäßrige Phase wird mit konzentrier-
- 13 -
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ter Salzsäure angesäuert, und die resultierende Emulsion
wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der .Rückstand wird aus leichtem Petroläther (Kp 40-6O0C) kristallisiert,
wobei die folgenden Säuren erhalten werden: 2-( 1-Naphthylmethoxy)~3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure
(14,3 g)>
Fp 1010C
2-(4-Chloro-1-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure
(20 g), Fp 118-1210C oder 105-1060C
(dimorph)
2-(2-lTapthylraethoxy)-3,3 j 3-trif luoro-2-trif luoromethy !propionsäure
(15 e), Fp 1O9-112°C.
Die Ester d) und e), die im zweiten Teil von 3eispiel 4 erhalten wurden, werden in der gleichen Weise hydrolysiert,
jedoch wird die Reaktion nur 1 1/2 st fortgesetzt. Dabei wird 2-( 2-Methyl-1 -naph thy line thoxy ) -3»3,3-trif iuoro-2-trifluoromethy!propionsäure,
Fp 1100C (Zersetzung), bzw. 2-(6-Chloro-2-naphthylmethoxy)-3»3
> 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure,
Fp 133-134,5°C, erhalten.
Eine Lösung von 2-Hydroxy-3^3,3-trifluoro-2-trifluorometnylpropionitril.-natriumsalz
(4,3 g) und 4-(4-Chlorophenyl)-benzylchlorid
(4,7 g) in Dimethylformamid (25 ml) wird bei■
Raumtemperatur 10 Tage gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Während dieser Reaktion wird 2-[4-(4-Ghlorophenyl)benzyloxy] ■
3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionitril gebildet, das
anschließend zum entsprechenden Amid hydrolysiert wird. Das Gemisch wird mit 1,2,2-Trichloro-i,1,2-trifluoroäthan
extrahiert, und der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrock-' net und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan
kristallisiert, wobei 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,3j3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionamid
(1,6 g), Fp 123-124°C, erhalten wird.
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PJine gerührte Suspension von 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,313-trifluoro-2-trifluoromethy!propionsäure
(750 mg) in Wesser (10 ml) wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit
0,4 η wäßriger Natriumhydroxidlösung (4,50 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wird kurz auf 35°C erwärmt, abgekühlt
und filtriert. Das FiItrat wird mit Äther gewaschen,
erneut filtriert und dann in Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in Vakuum bei 1000C 12 st getrocknet, wobei
2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethy
!propionsäure- natriumsalz-Gesquihydrat (0,74 g) als
-feststoff. erhalten wird, der nicht unter 3000C schmilzt.
ITine Lösung von 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy] -3,3,3-trifluoro-2-trifluoroinethylpropionsäure
(290 mg) und Nicotinsäure-äthylester (106 mg) in Äther (10 ml) wird 18 st bei
Raumtemperatur aufbewahrt und dann eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird in einem kleinen Volumen Methylenchlörid
aufgelöst, worauf die Lösung mit Äther vercünnr wird, wobei Mcotinsäure-äthylester-salz von 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxyj-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethy!propionsäure
(301 mg), Fp 90-920C, erhalten wird.
Έ-eispiel IQ
'!vine Lösung von 2-[4-(4-Ghlorophenyl)benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure
(1,2 g) in Äther (20 si) wird bei 0 C rait einem Überschuß einer ätherischen Lösung
von Diazomethan behandelt. Die Lösung wird eingedampft,
und der Rückstand wird aus leichtem Petroläther (Kp 40-600C)
urnkristaliisiert, wobei 2- [4-(4-Chlorophenyl')benzyloxy] 3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-methylester
C1S δ), Fp 61,5-62,50C, erhalten wird.
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Eine eiskalte wäßrige Ammoniaklösung (Dichte 0,88; 10 ml) wird zu 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-tifluoromethylpropionylchlorid
(0,68 g) zugegeben. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus Cyclohexan kristallisiert,
wobei 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2- · trifluoromethylpropionamid (0,58 g), Fp 123-124°C, erhalten
wird.
als Ausgangsmaterial verwendete 2-[4-(4-Chlorophenyl)-bensyloxyi
-3,3» 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionylchlorid
kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus ?-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-^-trifluoromethy!propionsäure
(3,0 g) , Thionylchlorid (3,0 ml), Dimethylformamid (0,16 g) und Benzol (10 ml)
wird auf IVickfluß erhitzt, bis die Löcung trübe wird (ca.
10 min). Das Gemisch wird in Vakuum eingedampft, Sensol
(10 nl) wird zugegeben, und das Eindampfen wird wiederholt.
Leichter Petroläther (10 ml, Kp 40-600C) wird zum Rückstand
zugegeben, und die Lösung v/ird von unlöslichen ölen abgetrennt
und eingedampft, wobei 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionylchlorid
(3,0? g), 5p 3O-35°C, erhalten wird.
el 12
Ein Gemisch aus 2-Diäthylaninoäthanol (814 mg) und Fyridin
(10 ml) wird bei O0C zu 2-[-4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionylchlorid
(3,0? g) zugegeben. Das Gemisch wird bei Saumtemperatur gerührt, bis
das Säurechlorid aufgelöst ist, und die Lösung wird dann 2 Tage bei O0C aufbewahrt. Das Gemisch wird filtriert, und
das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Ither
trituriert und mit dem vorher abfiltrierte'n Feststoff vereinigt. Die vereinigten Feststoffe werden aus Dioxan/Äther
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kristallisiert, wobei 2-[4- (4-Chlorophenyl)benzyloxyJ 3,3,3-trif
luoro-2-trif luoromethylpropionsäure-2-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid
(2,2 g), Pp 139-1400C (Zersetzung),
erhalten wird.
Des obige Verfahren wird wiederholt, wobei anstelle von 2-Diäthylaminoäthanol
3-Hydroxymethylpyridin verwendet wird.
Dabei wird 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy] -3,3?3-trif luoro-2-trif
luoromethylpropionsäure-3-pyridyl-methylester-hydrochlorid
(2,1 g), Fp 143-1450C (Zersetzung), erhalten.
Eine Lösung von 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionylchlorid
(3,10 g) in !Tetrahydrofuran (10 al) wird tropfenweise bei O0G zu einem gerührten
Gemisch aue 4-Hydroxy-N,N-dimethylbutyramid (8S5 ag),
Triethylamin (773 ag) und Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben.
Das Gemisch wird 4 st bei Raumtemperatur unter Rühren und dann 2 Tage ohne Rühren aufbewahrt und dann filtriert. Das
-?iitrat wird eingedampft, und der Rückstand wird in Äther aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasser, 0,4 η wäßrigem ITatriumhydroxid,
η Salzsäure und wiederum Wasser gewaschen, getrocknet und in einen Sirup (3,3 g) eingedampft. Der Sirup
wird in Toluol (10 ml) aufgelöst und auf eine Silicagelkolonne (90 g) aufgegeben. Die*Kolonne wird mit Toluol
(700 ml) gewaschen und dann mit Äther (900 ml) eluiert. Der
Äther wird abgedampft,. und der Rückstand wird aus Äther/Leichtpetroläther
(Kp 40-600C) umkristallisiert, wobei 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-3-dimethylcarbamoylpropylester
(2,1 g), Fp 54-55°C, erhalten wird.
F,M-Dimethylanilin (467 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird
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609825/1025
bei 1O0C zu einem gerührten Gemisch aus 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3
5 3»3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionylchlorid
(2,06 g), 1,3-Propandiol (178 mg) und Tetrahydrofuran
(10 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wird 2,5 st auf Rückfluß erhitzt und dann in Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird mit Äther und Wasser gemischt, die ätherische Phase wird abgetrennt, mit V/asser, 2 η Salzsäure,
0,5 η wäßrigem-Natriumhydroxid und wiederum Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit leichtem Petroläther (Kp 30-400C) trituriert, und der Feststoff wird
zweimal aus leichtem Petroläther (Kp 60-SO0C) umkristallisiert,
wobei Bis {2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäurejtrimethylenester
(0,72 g), Fp 93-94°C, erhalten wird.
Beis-pxel 15
Eine lösung von 2-[-4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,353-trifluoro-2-trifluoromethylpropionylchlorid
(3516 g) in 1,2-Dichloroäthan
(10 ml) wird tropfenv/eise unterhalb 100C zu
einem gerührten Gemisch aus 2-(4-Chlorophenyloxy)-2-aethylpropanol
(1,40 g), Pyridin (4,0 ml) und 1,2-Dichloroäthan (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 20 st bei Räumtenperatur
gerührt und dann mit Eis/Wasser und Chloroform gemischt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 3 η Salzsäure
und Wasser gewaschen. 0,4 η wäßriges Kaliumhydroxid (5 ml)
und Eis werden dann zugegeben, das Gemisch wird geschüttelt,
und ausreichend Äther wird zugesetzt, um die re suit i*1 %<ο<ν-Env.lsion
zu einer Trennung-in zwei Schichten zu veranlassen. Die organische Schicht wird mit V/asser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Das zurückbleibende öl (3,6 r) wird in leichtem Petroläther (Kp 60-SO0C) auf einer SiIicage!.kolonne
(45 g) chromatografiert. Die Kolonne wird portionsweise
mit dem LÖGungsnittel (2 1) gewaschen, bis kein weiteres Katerial mehr eluiert wird, und dann mit einem
Gemisch aus leichtem Petroläther und Äther (10:1, 200 ml)
- 23 -
609825/1025
BAD ORiGiNAt»
Revanchen. Das Eluat v;ird eingedampft, wobei 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzylox^]-3,3»3-trifluoro-2-trifluoromethylpropion-
::'ure-2-(4-chlorophenyloxy)-2-methylpropylester (2,6 g) als
-'■ irup erhalten wird.
Sin Gemisch aus ( + )-2-Hydrox3r-2-trifluoromethylpropionsäuremethylester
(17»2 g) und Dimethylformamid (20 ml) wird tropfenweise
"bei O0C zu einer gerührten Suspension von Hatriumhydrid
(4,2 g einer 60?Sigen Dispersion in öl, aus welcher des öl mit leichtem Petroläther herausgewaschen worden ist)
in Dimethylformamid (200 ml) zugegeben. Iss Gemisch wird
1 st bei !Raumtemperatur gerührt, und denn wird 4-(4-Chlorophenyl)benzylChlorid
(19,0 g) zugegeben. Das Rühren wird 4 •Tage fortgesetzt, i;nd das Gemisch wird dann filtriert. Das
Piltret wird in Vakuum eingedampft, Wasser wird zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der
extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der rückstand: wird wiederholt aus Fetheno1 und aus Cyclobeyaii
umkristallisiert, vobei eine unreine Fraktion (26,4 g)
(A) und Prismen (3-»1 g) von ( + )-2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]
-3,3,3-trif luoro-2-methylpropionsäur-e-methylester, Fp
Z3-~>5°C, erhaIren werden.
Ds·:- obige allgemeine Verfahren wird wiederholt, außer daß
de.π 4-(4-ChloiOphenyl)benzylchlorid durch eine molar äquivalente
Kenge von i-Chloromethyl-4-chloronaphthalin, 2-Chlororr.ethyi-6-chloronaphthalin,
2-Chloromethylnaphthalin oder
1-Chloromethylnaphthalin ersetzt wird, wobei (+)-2-(4-Chloro-1-naphthylmethoxy
)-3,313-trifluoro-2-methylpropionsäuremethylester
als öl (18 g), (+)-2-(6-Chloro-2-naphthylmetho^y)-3,3,3-trifluoro-2-üethylpropionsäure-methylester,
Pp 105-'06°C, ( + )-2-(2-Naphth3rlmethoxy)-3,3,3-trif luoro-2-methylpropionsäure-methylester
als Feststoff bzw. (+)-2-(1-■■iiaphthylmethoxy)-3,3,3-trif
luoro-2-methylpropionsäure-methylester
als Öl erhalten wird.
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BAD ORIGINAL
F-In Gemisch aus der unreinen Esterfraktion des vorhergehenden
Beispiels (Fraktion A) von (+)-2-[4~(4-Ghlorophenyl)-benzyloxy]
-3,3»3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester
(15>7 S)>
Xaliumhydroxid (3,0 g), Methanol (300 ml) und Wasser (30 ml) wird 18 st bei Raumtemperatur gerührt. Die
Suspension wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser re^.iroht, und das Gemisch wird
mit Äther gewaschen. Die wäßrige iiiase wird mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert und dann mit i"ither extrahiert. Der "Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Cyclohexan und aus einem Gemisch von
Toluol und leichtem Petroläther (Ep 60-800G) kristallisiert,
wobei (+)-2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure
(5,7 g)>?? 135-136" C, erhalten wird. Das
obige Verfahren wird mit (+)-2-(4~Chloro-1-naphthylmethoxy)-3,3,3-triflnorc-2-TnethyIpropionsäure-methylester,
der v;ie in Beispiel 16 ?Is Öl erhalten worden ist, wiederholt, wobei
( + )-2-(4-Ciiloro-1-naphthyl:aethoxy)-3,3,3-trif luoro-2-nethyipropionsäure
(11,1 g), Fp 120-1210C, erhalten wird.
D^s obige Verfahren wird mit ( + )-2-(6-Chloro-2-r.?.phthylnethoxy)-3,3,3~trifl\:oro-2-methylpropiorisäure-methylester,
( + )-2-(2-ITaphthylmethoxy)-3,3,3-trif luoro-2-methyipropionnäure-methylester
oder ( + )-2-(1-Naphthyli;ietho:-ry)-3,3, 3-tri fluor-o-.?-methylpropionsäure-riethylester
wiederholt, ^ußer
daS die Reaktion während 4 1/2 st, 2 st bzw. 2 1/2 st ausgeführt
wird. Dabei wird ( + )-2-(6-Chloro-2-nap:ithylüiethoxy)-3,3,3-trifluorO-2-methylpropionsäure,
Fp 150-1530O (aus Toluol/Cyclohexan) , ( + )-2-(2-I-7aphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methy!propionsäure,
Fp 1Ic-Ho0C (aus Cyclohexan), bzw.
( i)-2-(1-Naphthylmethox2/) -3,3,3-trif luoro-2-me thy !propionsäure,
Fp S2-"£-°C (a\;3 Leichtpetroläther, Up 60-800G), erhalten.
609825/1025
Sine Lösung von (+)-2-(2-iTaphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methy!propionsäure
(5,7 g) oder (+)-2-(1-Uaphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure
(4,0 g) in Äther (50 ml) wird mit einem Überschuß von ätherischem Diazomethan bei
O0G behandelt. Die Lösung wird eingedampft, und der Rück- .
stand wird umkristallisiert, wobei (+)-2-(2-Naphthylmethoxy)-3,3
ϊ 3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester (3»2 g),
Fp 65-670C (aus Leichtpetroläther, Kp 60-800G), bzw. (+)-2-(1-Kaphthylmethoxy)-3,353-trifluoro-2-methylpropionsäuremethylester
(4,1 g), Fp 31-33°C (aus Methanol), erhalten wird.
Ein Gemisch aus 2-Kydroxy-3i3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(2,74 g) und Dimethylformamid (2 ml) wird tropfenweise bei O0C unter Stickstoff zu einem gerührten
Gemisch aus ITatriumhydrid (0,48 g einer 60/aigen öldispersion,
aus v/elcher das öl mit leichtem Petroläther herausgewaschen worden ist) und Dimethylformamid (25 ml) zugegeben.
Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird 4-(4-Chlorophenyl)phenox2/nethylchlorid (2,30 g)
zugegeben. Das Rühren wird 3 Tage bei 26°G fortgesetzt, und
das Gemisch wird in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit leichtem Petroläther (Kp 40-600C) digeriert, unlösliches
Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird durch eine kleine Kolonne (2 χ 1 cm) aus Aluminiumoxid der neutralen
Sorte I laufen gelassen, um die Farbe zu entfernen. Das eluierte Material wird aus leichtem Petroläther (Kp 30-400G)
kristallisiert, wobei 2-[-4-(4-Chlorophenyl)phenoxymethoxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
- 26 609825/1025
(3,0 g), Fp 42-43°C, erhalten wird. Das als Ausgangsmaterial
verwendete 4-(4-Chlorophenyl)phenoxymethylchlorid kann wie folgt erhalten v/erden:
' In einen 1 1 fassenden Rundkolben werden 4-(4-Chlorophenyl)-phenol
(25,5 g), 4,0 η wäßriges Natriumhydroxid (39,0 ml)
und Wasser (75 ml) eingebracht. Das Gemisch wird auf 90 bis 1000C erhitzt, und dann wird Natrium-chloromethyl-sulfonat
(46,5 s)· zugegeben. Das Gemisch wird rasch auf 160-170°0
(Bedtemperatür) erhitzt, währenddessen ein Luftstrom durch
den Kolben hindurchgeführt wird. Nachdem der größte Teil des Wassers entfernt worden ist, wird die Temperatur des Bads
auf 220-2250C erhöht und 90 min bei diesem Wert gehalten,
worauf das Gemisch abgekühlt wird. "Die aus zwei identischen Versuchen erhaltenen festen Kuchen werden mit Wasser
(200 ml) in einem rförser gemahlen. Die erhaltene Suspension
wird auf SO0C erhitzt und langsam abkühlen gelassen und dann filtriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen
und getrocknet, wobei Natrium-4-(4-chlorophenyl)pheno:cymethylsulfonat
(5^,4 g) als cremefarbenes Pulver erhalten
wird, das eine für die Verwendung geeignete Reinheit aufweist. Es kann weiter durch Kristallisation aus wäßrigem
Dimethylsulfoxid, gereinigt und als mikrokristallines Pulver,
das bei 300°C nicht schmilzt, erhalten werden.
Ein Gemisch aus dem obigen rohen S"lz (9,6 g) und Phosphorpentachlorid
(12,5 g)? äas sich in einem Becher mit einem
Fassungsvermögen von 250 ml befindet, wird kontinuierlich
mit Hilfe eines Glasstabs gerührt, währenddessen das Gemisch rasch auf R0-85°C (Badtemperatur) erhitzt wird. Nach einigen
Minuten bei dieser Temperatur findet eine heftige Reaktion statt, die bald abklingt. Das Erhitzen auf 80-85°C
wird weitere 30 sek fortgesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt
wird.
Das aus sechs identischen Versuchen erhaltene vereinigte
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Produkt wird mit Eis und Wasser gemischt, worauf das Gemisch mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser
und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der
zurückbleibende Feststoff wird aus leichtem Petroläther (Kp 60-80°C) kristallisiert, wobei 4-(4-Chlorophenyl)phenoxymethylchlorid
(29,5 g)* ^P 68-700C, erhalten wird.
"in Gemisch aus 2-[4—(4—Chlorophenyl)phenoxymethoxyl-3,3*3-trifluoro-2-trifluoromethylpröpionsäure-äthylester
(502 mg), Ea]iumhydroxid (88 mg), Methanol (4 ml) und Wasser (1 ml)
wird 2? st ΐ-ei PO0C gerührt und dann in Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit 3 η Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Feststoff
wird abfiltriert. Kristallisation aus einem Gemisch von Cyclohexan
und Leicb.tpetrolath.er (Kp 40-600C) ergibt Prismen
(204 mg) von 2-[4— (4-Chlorophenyl)phenoxymethoxy]-3>3»3-trifluorc-2-trifluorcmethylpropionsäure,
Fp 134-1350C
2-Hydroxy-3,3 j 3-trifluoro-2-trifluoromethy!propionsäure—
äthylester (24,0 g) wird tropfenweise bei O0C zu einer gerührten
Suspension von TTatriumhydrid (4,0 g einer oO^igen
dispersion in Öl, aus welcher das öl mit leichtem Petroläther herausgewaschen worden ist) in leichtem Petroläther
(200 ml, Kp 40-600C) zugegeben. Das Gemisch wird 15 min bei
Bauntemperatur gerührt, und denn wird Di-(4-chlorophenyl)-JodoniumChlorid
(38,6 g) zugegeben. Das Gemisch wird sorgfältig gerührt, und das Lösungsmittel .wird in Vakuum abgedampft.
Der feste Rückstand wird gerührt und in einem Bad auf 110 C erhitzt, bei·welcher Temperatur eine heftige Reaktion
stattfindet, und dann weitere 15 Qin auf 1200C erhitzt
und abgekühlt. Leichter Petroläther (Kp 40-600C) wird
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zugegeben, unlösliches Material wird abfiltriert, und das T-1Iltrat wird eingedampft, wobei ein öl (53»^ g) erhalten
wird.
D?:; rohe öl (75 »6 g)^ cLas pus zwei Versuchen erhalten worden
ist, wird auf einer Silicagelkolonne (400 g) chromatografiert, die mit leichter Fetroläther (Kp 40-600C) vorbereitet
worden ist. Die Kolonne wird mit Lösungsmittelportionen eluiert, wobei der "Fortschritt durch Untersuchung des
IP.-3pektrums der durch Eindampfen der Sluate erhaltenen Produkte verfolgt wird. Die Kolonne wird mit dem gleichen Lösungsmittel
(I5OO ml) gewaschen, welcher ''--7o~.orojodobenzol
eluiert. Die Elution wird dann fortgesetzt, wobei ein 19:1-Gerr.isch
auch leichtem Petroläther (Kp 40-600C) und Äther
verwendet wird. Die ersten 100 ml des Eluats ergeben ein gemischtes
Produkt, das verworfen wird, fortgesetzte Elution mit 7OO ml des gemischten Lösungsmittels eluiert dann das
Produkt (30,6 g: ΙΕ-Spektrum max. 1?cv cc"'), welches destilliert
wird, wobei 2-(4-Chlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(23,1 g), Er> 122-1230C
bei 23 mm, erhalten wird.
Das obige Verfahren wird wiederholt, auiier da3 das Di-(4-chlorophenyl)jodoniumchlorid
durch eine molar äauivaiente r'enge von:
Diphenyl <j od oniumchl ο r i d,
Di-(4-methoxyphenyl)j odoniumbromid,
Di-(^—fluorophenyl)j00oniumchlοrid, oder
einen Gemisch von Di-(I-naphthyl)jodoniumbromid und
-Chlorid
ersetzt vir-rl.
Ir.. l/alle der Verv/encunt; von DiphenyIj odoniumchlorid wird
das Cemisch aus der Silicalcoionne mit einen 2:!-Gemisch
von leichtem Petroläther und Äther eluiert, wobei ein Vorlauf von 1,3 1 und 750 ml Lösungsmittel erforderlich sine,
das Produkt, nämlich 2-Phenoxy-3,3,3-
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trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester (32,5 S
aus J/6,0 s 2-rIydroxy-3,3,3-trii luoro-2-trif luoromethylpropionnäure-äthylester),
Kp 102-104 C bei 23 nun ur-υο'-, zu eluieren,
It. Fnlle der Verver/'in" von Di-(4-methoxyphenyl)jodoniumbroTiid
fin-^c L eine heftige Reaktion bei 1?0°C statt, worauf
(1»r Gemisch 10 min auf 1800C erhitzt wird. Die Silicakolonne
wird mit einem 19:1-Gemisch von Leichtpetroläther und
Äther durchgehend eluiert. Mach einem Vorlauf von 1250 ml
eluieren weitere 1250 ml Lösungsmittel 2-(4-Methoxyphenoxy)-3,3»3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(5,3 g), KP 141-1420C bei 12 mm Druck.
Im 7-;lle der Verwendung von Di-(4-fluorophenyl)jodoniumchlorid
fin-'et die heftige Beaktion bei 1040C statt, und
außerdem wird das Gemisch 1 st auf 100-1100C erhitzt. Die
3ilic-?kolonne wird mit leichtem Petroläther (Xp 40-600C)
ur.d dann nit Gemischen aus leichtem Petroläther und it her
(49:1, 600 ml; 19:1, 300 ml) gewaschen, und das Produkt
wird mit 300 ml eines 10:^-Gemische eua leichtem Petroläther
und J-lther eluiert, wobei 2-(4-71uorophenoxy)-3,3>3-trifluoro-2-trifluoxO-aethylpropionsäure-ätIi2'lester
(4,6 g aus 12 g Ausgang se st er) , 7v>
92-94- C bei Λ2 mm Druck, erhalten wird.
Im Falle der Verwendung des Gemischs aus Di-(i-naphthyl)-Jouoniumbromid
und -Chlorid findet die heftige Reaktion bei 13-30C
statG, und außerdem wird das Gemisch 1 st auf 1400C
erhitzt. Die Silicakolonne wird mit Leichtpetroläther (Kp
£-0-60"" C) gewaschen, und das Produkt wird mit einem 19:1-Gemisch
aus leichtem Petroläther und Äther eluiert, wobei 2-(1-lTaphthyloxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(8,5 g aus 12 g Ausgangsester), Kp 89-910C
bei 0,1 mm Druck, erhalten wird.
2-Hydroxy-3,3,3-trif luoro-2-trif luorome thylpropionsäure-
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BAO ORIGINAL
äthylester (12,0 g) wird tropfenweise bei O0G zu einer gerührten
Suspension von Natriumhydrid (2,0 g einer 60%igen Emulsion in Öl, aus welcher das öl mit Xylol herausgewaschen
worden ist) in Xylol (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 st bei O0O gerührt, und dann wird Di-(4-chlorophenyl)jodoniumchlorid
(18,7 ε) zugesetzt. Die gerührte Suspension wird 1,5 st auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert.
Das Filtrat wird in Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende öl (30,4 g) wird auf einer Silicakolonne
(150 g) in leichtem Petroläther (Kp 40-600C) chromatografiert.
Elution mit dem gleichen Lösungsmittel (750 ml) eluiert 4-Chlorojodobenzol. Weitere Elution mit dem Lösungsmittel
(1000 ml) und einem 19:1-Gemisch aus leichtem Petroläther und Äther (1000 ml) eluiert das ölige Produkt (14,5 ε),
welches fraktioniert destilliert wird, wobei 2-(4-Chlorophenoxy)-313
j 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
»7 s), Ep 122-1230C bei 20 mm Druck, erhalten wird.
2-Hydroxy-3 5 3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäureäthylester
(12,0 g) wird tropfenweise bei O0C unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch aus Toluol (200 ml) und Katriumhydrid
(2,0 g einer 60%igen Dispersion in öl, aus welcher das Öl mit Toluol herausgewaschen worden ist) zugegeben.
Das Gemis'ch wird 1,5 st bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird Trifluoroessigsäure-phenyl-2-thienyljodoniumsalz
(20,0 g) zugegeben. Das Gemisch wird unter fortlaufendem Rühren 1 st auf Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und
schließlich filtriert. Das Filtrat wird in Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende rote öl (22,2 g) wird bei
24 mm Druck fraktioniert destilliert;, wobei 2-Phenoxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(9,4 g), K-p 103-1050C, erhalten wird.
Das obige Verfahren wird wiederholt, außer daß das Trifluo-
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·' - 16=09825/1025
roG.'3sigsäure-phenyl-2-thienyljodoni-umsalz durch ein molares
Äquivalent 4-Biphenylyl-2-thienyljodoniumchlorid ersetzt
wird und das zurückbleibende öl auf Silicagel chromatografierfc und mit Leichtpetroläther (Kp 40-600C; 1,5 1) und.
einem 99:1-Gemisch aus Leichtpetroläther und Äther (500 ml) gewaschen und mit einem 50:1-Gemisch (1,5 1) und einem 20:1-Gemisch
(1,5 1) aus Leichtpetroläther und Äther eluiert v;ird.
υπs Eluat wird eingedampft, und der Rückstand wird destil-1iert,
v/obei 2-(4-3iphenylyloxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(16,5 g aus 15 g Ausgangsester), Kp 115-1160C bei 0,1 mm Druck, erhalten wird.
D&s als Ausgangsmaterial verwendete 4-3iphenylyl-2-thienyl-
^odoniumchlorid kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus Thiophen (21,9 g) und Essigsäureanhydrid
(I50 ml) wird tropfenweise bei -200C zu einem gerührten
Gemisch aus (Di8cetoxy,~odo)-4-biphenyl (50 g), Sssigsäure-
;3nhycrid (125 nil) und Trif luoroes.sig.säure (37? 5 ral) zugegeben.
Das Gemisch vird 2 st bei -200C, 2 st bei -10°C und
1p st bei O0C gerührt. Das Geraisch wird in Vakuum unterhalb
4C0C eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser, Äther
uni Leichtpetroläther gewaschen. Der Feststoff wird zwein?l
aus Toluol kristallisiert und in V/asser (500 ml) suspendiert.
Äthanol (750 ml) wird zugegeben, bis der Feststoff aufgelöst ist, und die Lösung wird in eine Lösung aus Ammoniumchlorid
(15»0 g) in Wasser (50 ml) eingeschüttet. Der
ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser geweschen, 2 st bei Raumtemperatur mit Wasser (500 ml) gerührt,
dann abfiltriert und mit Wasser und Äther gev/aschen, wobei 4-Piphenylyl-2-thienyljo£oniumchlorid (35,1 g), Fp 209-2100C,
erhalten wird.
2-IIydroxy-3 j 3,3-trif luoro-2-trif luoromethylpropionsäure-
- 32 -
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H thy le nt er (lc, O g) wird tropfenweise bei O0C unter Stickstof
'~ "i1 ^inom gerührten Genisch aus Leichtpetroläther (Kp
rc-°.O°C, 300 nl) und ITatriumhydrid (3,0 g einer FO^igen
Dir-persion in Cl, aus der das Cl mit Leichtpetroläther ber-
^.pjfvjrfih^r· '-Orden ist) zubegeben. Dar Genisch vLri 10 min
t.f-i Peuir.temperatur gerührt, und dann wird Trifli- ■>■■--^-ίigsäur.e._/4
-(^-chlorophenyl)phenyl-2-thienyl JOdOnIUnSeI.-/: ■ j ^c ^°ber..
Z' G GeKisch vird bis zu einer guten Du^-chmischunc gerührt
un". -Λ'-ηη in VekuuT ein^edsnprt. Lei' Rückstand v;ird in einer,
---ίο ^iif Ί1Ο°Ο erhitzt, bei welcher Temperatur eine heftige
7''-'""-1JCUiOn stattfindet. !7^chde:n die P.eektion abgeklungen ist,
wird Toluol (4-00 al) zu^ereben, vorauf das Gemisch 1 st auf
Rückfluß erhitzt, ebgekühlt und filtriert wird. Das Filtrat
wird eingedampft, und der Rückstand (41,f. g) wird in leichter,
retroläther· (?Ip GO-BO0C) auf einer oilicarelkolonne
(400 z) chron^to^rafiert. Die Kolonne vird pori^ionsweise
TT:it einen 99:1-"-'misch aus leichtem Petrolätner und Äther
(^j5 1) cevasehen unc dann rät einem 49:"-Gemisch (J 1) eluiert.
I>as "^Iuat v.Lrd eIn1^e-Jeirpft, wobei ein Feststoff
(23,-P- z) erhalten wird, der bus Plethanel kristallisiert wird,
bei i«;ird 2- [4-(4-3hlorophenyl)phenoxy] -3,3,3-trif luoro-2-
trifluoronethylpropionsäure-äthylester, 7p 44-45 0, erhalten.
Das eis -luBP-ano;c^r.ateT'ir'--l vervrendete Trifluoroessi^säure-4-(4-chlorophenyl)phenyl-2-thien3/ljodoniumsalr.
kann vie folgt erhalten werden:
reressigsäure (40 f'·, 13 nl) wird tropfenweise zu einer rerührten
Suspension von &-(4-Chlorophenyl)jodobenz-ol (12,C g)
in ^ssigsäure (25 ml) bei 300C während 1 st zugegeben. Bas
Gemisch wird 6 st bei 30°C und dann 2 Tage bei Ttauntemperatur
gerührt und dann in Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit leichtem retroläther gewaschen und aus
Chloroform kristallisiert, wobei 4-(4-Chlorophenyl)-(diacetoxyjodo)benzol
(10,? g), Pp 147-1500C, erhalten wird.
- 33 -
609825/1025
Ein Gemisch aus Thiophen (S,7 g) und Essigsäureanhydrid
(rfl ml) wird zu einer gerührten Suspension von 4—(4—Ghlorophenyl)-(diacetoxyjodo)benzol
(21,7 g) in-einem Gemisch aus Znr.irsäureanhydrid (50 ml) und Trifluoroessigsäure (15 21I)
während 1 st unterhalb -10°C zugegeben. Das Gemisch wird 2 st bei -10 C und dann 18 st bei 'Raumtemperatur gerührt
und schließlich filtriert. Das Filtrat wird in Vakuum auf
ein kleines Volumen konzentriert, \\Torauf Äther zugegeben
virc3. Der so gebildete Feststoff wird abfiltriert und aus Toluol kristallisiert, wobei Trifluoroessigsäure-4— (4— chloropr_enyl)phenyl-2-thienyljodoniumsalz
(13,7 s) ■> 5j? 175
erhalten wird.
2er·
Ein Gemisch aus 2-(4~Ghlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropiönsäure-äthyiester
(14-,6 g), 4-, 5 η wäßrigein,
l'aliumhydroxid (19,2 ml) und Methanol (35 ml) wird' 2 1/4- st
bei Haunrceiaperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit
Wasser verdünnt us.3 mit Äther ge v/a sehen. Die wäßrige Phase
vrird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther
extrahiert. Der rbctr&kt v;ird mit Va 3 se r ge v/3 sehen, mit Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal bei 1OO°C und 0,3 nun Druck sublimiert, und das Subli
mat wird mit leichtem Fetroläther (Kp 30-400C) gewaschen,
wobei 2-(4— Chlorophenoxy)-3)3,3-trifluoro-2-trifluoronethylpropionsäure
(5,1- g), ?p 81-83°C, erhalten xvird. Die Säure
kann weiter durch Kristallisation (Prismen) aus leichtem Petroläther (Kp 60-800C) und anschließende Sublimation gereinigt
v/erden, wobei ein Material mit einem Fp von 82-83 C
erhalten wird.
Das obige Verfahren wird wiederholt, außer daß der 2-(4— Chlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
durch 2-Phenoxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(13 g) ersetzt wird und der
- 34- -
609825/1025
■IA&
durch Eindampfen des ätherischen Extrakts erhaltene Tiückntnnd
durch Destillation bei 10"" ^ mm Druck, Kranteil -· r.- [,} on
aus Fetroläther (Kp 30-400C) bei -65°C und Undestilla-
-!•V'in gereinigt wird, wobei 2-Fhenoxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure
(8 g), Kp 68-700C bei 1O~5 mm,
Fp 6-80C, erhalten wird.
Das obige Verfahren wird wiederholt, außer daß der 2-(4-ChIorophenoxy)-3
,* 3,5-trif luoro-2-trif luoromethy lpropionsäureäthylester
durch 2-(4-Fluorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trif
luoromethy lpropionsäure-äthylester (8,6 g) , 2- (1-ICa ph thy 1-oxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethyIpropionsäure-äthylester
(4,8 g), 2-(4-Biphenyl2/loxy)-3,3,3-trifluoT-o-2-trifluo:!".-r'-':thylpropion£äure-äthylester
(1,96 g) oder 2-[4-(4-ChIorophenyl)phenoxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester
(3,35 g) ersetzt wird und die 19,2 ml 4,5 η wäßriges Kaliumhydroxid durch eine äquivalente Kenge (bezogen
auf die Henge des Ausgangsesters) 5j2 η wäßriges Kaliuiihydroxid
ersetzt -cerden. Im Falle der Verwendung von 2-(1-IIaphtayloxy)-3,5,3—trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylesfcer
wird die Hydrolyse 4 1/2 st fortgesetzt. In Jedem Fall wird die 3ubliTr.ationsstufe weggelassen und v:ird der IJücivstand.
nach Abdampfen des ätherischen Extrakts aus leichten ?etroläther (Kp 6C-CO0C) kristallisiert, wobei 2-(4-Fluoropj'enoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethy!propionsäure
0,5 G), ?P 77-?e°C, 2-(1-ITaphthyloxy)-3,3,3-trifluoro-?-
trifluoromethylpropionsäure (0,46 g), Fp 1?5-126°C, 2-(4-3iphenylyloxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure
(1,15 g), Fp 137-133°C, bzw. 2-[4-(4-Chlorophenyl)p!:en-0x3/]
-3,3,3-trif luoro-2-trif luorome thylprop ionsäure (1,15 g) ,
Fp 159-16O0C, erhalten wird.
Ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther wird zu
einer ätherischen Lösung von 2-(4-Chlorophcnoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethy!propionsäure
(0,25 g) bei O C zugegeben. Eindampfen der resultierenden Lösung ergibt 2-(4-ChIo-
- ,35 -60982b/10 2 5
BAD ORIGINAL
ropheno:xy)-3»3,3-triflaoro-2-trifluoromethylpropionsäuremethylester
(0,25 g), Kp (Badtemperatur) 1400C bei 30 Em
hz~:}. Verfahren wird wiederholt, wobei als Säure 2-Pheno:>cy-3,3,3-trifluoro-2-trlfluoromethy!propionsäure
(0,10 g) vervendet wird. Dabei wird 2-?heno:>cy-3j3»3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-methylester
(0,1 g) , Kp (Badtemperatur) 13O0G bei 30 mm Druck, erhalten.
Beirr>iel ??
Ein Überschuß von eiskaltem wäßrigem Ammoniak (d. 0,88) wird
bei O0G zu 2-(4-Chlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-.°-trifluoroznethylpropionylchlorid
(15^ ms) zugegeben, und die ausgeschiedenen
Kristalle werden gesammelt und aus einem Gemisch von Benzol und leichtem Petroläther (Kp 60-800C) umkristallisiert,
wobei 2-(4-Ch.lorophenoxy)-3?3»3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionamid
(49 mg), Fp 77-790C, erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Säurechlorid wird wie
folgt erhalten:
Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorophenoxy)-353i3-trifluoro-2-trifluoromethy!propionsäure
(161 mg), Thionylchlorid (200 mg), Dimethylformamid (20 mg) und leichtem Fetroläther (2 nl,
Kp 40-600C) wird 15 min '-.u? Iftickfluß erhitat, worauf das
lösungsmittel abgedampft wird. Leichter Petroläther (5 ml)
wird zugegeben, und das Eindampfen wird wiederholt;. Der Rückstand wird in leichtem Petroläther aufgelöst, die Lösung
wird filtriert, und das Filtrst wird eingedampft, wobei
2-(4-Chlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionylchlorid
(I5I mg) als öl erhalten wird.
Beispiel 28
(+)-2-Hydroxy-2-trifluoromethylpropionsäure-iaethylester
(+)-2-Hydroxy-2-trifluoromethylpropionsäure-iaethylester
- 36 -
609825/102 5
(25,£ g) wird tropfenweise bei O0C unter Stickstoff zu
einer gerührten Suspension von liatriumhydrid (6,0 2 si
fo;'igen Dispersion in öl, aus welcher das Öl mit Toluol
herausgewasehen worden ist) in Toluol (25O ml) zugegeben.
Das Genisch wird ?0 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann
wire Γά-ι'4-chlorophenyl)jodoniumchlorid (57,9 g) zugegeben.
Die gerührte Suspension wird 1 st auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrst wird in Vakuum eingedampft,
und da? zurückbleibende öl (7:5.1 g) wird auf einer
Oilicagelkolonne (370 g) in leichtem Petroläther (Kp 4-0
tis F-O0G) chroinatografiert. Die Kolonne wird portionsweir-e
irit lern Lösungsmittel (2,1 1) und einem 19:1 -Gemisch aus
leichtem Petroläther und Äther (750 nl) gewaschen, './eiteres
"Waschen mit tem gemischten Lösungsmittel (A-OO ml) eluiert
unreines Produkt (2g), auf welches nach weiteren ?00 ml
Lösungsmittel dan Produkt (22,0 g) folgt. Die lets ce Fraktion
wird destilliert, wobei ( + )-2-(4--Chlorophenoxy)-5,3»3-trifluoro-2--nethylpropionsäure~iRethylester
(15>? g) > "P ^^7
bis '?0°0 bei 12 nc Druck, erhalten wird.
Bei sr.iel 2?
7An Gemisch aus ( + )-2-(^-0hlorophenoxy)-J-1?,?-trifluoro-2-ir.-thylpropionsäu^s-Tnethylester
(^ »^1 g) , Methanol (^1OtJ)
un.-- -,5 η wäSrigem Zvliutnhydroxid (2,3 ^O wird "0 r.:in bei
gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit V/as —
π?;1 verdünnt, mit Äther "cw= sehen, ir^t kon^^^t^ie^te^ o^l^.—
säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Lev Extr?^'" ^'Lrd
mit '.vässer gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und hir?
zu einem Rückstand eingedampft, der aus leichtem PetrolUther
(Kp 6O-ftO°C) kristallisiert wird. Dabei wird (+)-2-(4-Chlorophencxy
)-3,3,3-tr.i fluoro-2-me thy !propionsäure (0,? 3) , ^p
-.':-_-ΐΖί2°0, erhalten.
3C
(j:)-2-Hydroxy-2-trifluoromethylpropionsäure-me'thylester
- 37 -
60982S/102 5
BAD ORiGINAL
(8,6 g) wird tropfenweise bei 00C unter Stickstoff zu einer
gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,0 g einer f~0%igen
Dispersion in öl, aus welcher das Öl mit Toluol herausgewaschen
worden ist) in Toluol (250 ml) zugegeben. Das Ge-.misch wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf Triflvioroessigsäure-4-(4-chlorophenyl)phenyl-2-thienyljodoniumsalz
(25,5 ε) zugegeben wird. Das Gemisch wird gerührt und
1 st auf Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. D*s FiItrat wird eingedampft, und. der Rückstand wird mit
Äther digeriert. Der Äther wird abgedampft, wobei (+)-2-[4-(4-Ghlorophenyl)phenoxy3-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester
als Feststoff erhalten wird.
Sin Gemisch aus (+)-2-[4-(4-Chlorophenyl)phenoxy3-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester
(20 g), Kethanol (120 ml) und 5,2 η wäßrigem Kaliumhydroxid (13 ml) wird 18
st bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des Kethanols
wird in Vakuum abgedampft, worauf V/asser zugegeben wird. Das Gemisch wird mit leichtem Fetroläther gewaschen, \vorauf konzentrierte
Salzsäure zur wäßrigen Phase zugegeben wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und der Sxtre.kt wird mit
Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle behandelt und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert,.wobei ( + )-2-[4-(4-Chlorophenyl)phenoxy]-3,3,3-trifluoro-2-nethylpropionsäure
(8,35 g), Fp 193-199°G, erhalten wird.
Eine lösung von (+)-2-[4-(4-Chlorophenyl)phenoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methy!propionsäure
(3,0 g) in Äther (100 ml) wird bei 0 C mit einem Überschuß von ätherischem Diazomethan
behandelt. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei (+)-2-[4-(4-Chlorophenyl)phenoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methyl~
- 38 -
609825/1025
ester, Fp 87-880O, erhalten wird.
33
33
wäßriger Ammoniak (5 ml, Dichte 0,91) wird zu
C* )-2-[4-(4-Chlorophenyl)phenoxy] -3,3,3-trif luoro-2-methylpropionylchlorid
(401 cig) unter "Rühren zugegeben. Der Festntoff
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Benzol und leichten Petroläther
(Kp 60-0O0C) VpistPlliRiert. D'>bei wird (+)-2-[4-(4-Ghlorophenyl)phenoxy]
-3,3,7>-trifIuoro-2-methylpropionamid (342 mg) ,
T.«p 141-142°C, erhalten.
Des als Ausgangsmaterial verwendete Säurechlorid kann wie folgt erhalten v/erden:
2ine Lösung von (+)-2-[4-(4-Chlorophenyl)phenoxy1-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure
(414 mg), Thionylchlorid (1,0 g) und Dimethylformamid (0,05 f\) in Benzol (10 ml) wird 1 st
auf Rückfluß erhitzt. Das lösungsmittel wird in Vakuum abgedampft,
leichter Fetroläther (10 ml, Kp 60-80°C) vird zubegeben,
und das Gemisch v^ird erneut eingedampft. Dann weräen
weitere 10 ml leichter Petroläther zugegeben, worauf ■:as Gemisch wieder eingedampft wird. Der Päickstand wird in
leichtem Petroläther aufgelöst, und die Lösung wird filtriert und eingedampft, wobei ( + )-2-[4-(4-Ghlorophenyl)pIienoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropiOnylchlorid
(401 mg) erhalten
"7/In Gemisch aus ( + )-2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropionsäurecethylester
(?,9 g) in Toluol (150 ml) wird tropfenweise bei 0°C unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch von
■Toluol (200 ml) und Natriumhyarid (2,0 g einer 60%igen Dispersion
in öl, aus v/elcher das Öl mit Toluol herausgewaschen worden ist) zugegeben. Das Gemisch wird 1 st bei Raum
- 39 6098 2 5/1025
temperatur gerührt, Trif luoroessigsäure-4-(4--chlorophenyl)-phenyl-2-thienyljodoniumsalz
(25,5 g) wird zugegeben, und
das Gemisch, wird 1 st unter fortlaufendem Rühren auf Rück-Πηί?
orhitzt, dann abgekühlt und schließlich vom nicht-umgesetzten
Jodoniurasals abfiltriert. Der durch Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird mit Äther behandelt,
(Tss Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft.
Der Rückstand wird 3mal mit Jeweils 100 ml leichtem Petroläther
trituriert, und die Extrakte werden zur Seite gestellt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, und die Lösung
wird filtriert. Las Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Die Kutter-flüssig-'
'reiten werden eingedampft, und der Rückstand wird in leichtem
Petroläther (Kp 60-800G) auf einer Silicagelkolonne O50 g) chromotografiert. Die Kolonne wird portionsweise
mit einem 100:1-Gemisch aus leichtem Petroläther und Äther
(1250 ml) und dann mit einem 50:1-Genisch (1300 ml) und
einem 25:1-Gemisch (250 ml) eluiert. Die letzte Fraktion wird eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Feststoff
vereinigt, der sich eus den anfänglichen Leichtpetrolätherextrakten
abscheidet. Das vereinigte Material wird aus Methanol und leichtem Petroläther (Kp 80-1000C) kristallisiert,
wobei ( + )-2- [4-.(4-Cnilorophenyl)phenox;/3 -3,3,3-t^if luoropr-opionsäure-methylester
(1,8 g), Fp 10^-1050C, erhalten wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete (+)-2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropionsäure-methylester
kann wie folgt erhalten werden:
Sin Gemisch aus (+)-2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropionsäure
(7,3 g), Methanol (10 ml) und konzentrierter Schwefelsäure
(0,5 ml) wird 2 Tage auf Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte lösung wird in Wasser (100 ml) geschüttet, und das Gemisch
wird mit Natriumsulfat gesättigt und 3mal mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl (8,6 g) wird fraktio-
- 40 -
609 825/1025
niert destilliert, wobei (+)-2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropionsäure-methylester
(3,9 g), Kp 50-640G bei 12 nun
Druck, Γρ 5O-53°C, erhalten wird.
5?ir.piel 35
Eine Lösung von 2-[4-(4-Ghlorophenyl)benzyioxy] ^^^-trifluoro^-trifluoromethy
!propionsäure (2,06 g) in Dimethylformamid (ΊΟ ml) wird tropfenweise bei O0G unter Argon zu
einer gerührten Suspension von ITatriumhydrid (216 mg einer
rosigen Dispersion in Cl, nus welcher das Öl mit leichtem
retroläther her-iusgewaschen worden ist) in Dimethylformamid
(15 ml) zugegeVn. Das Gemisch wird 18 st auf 1000C erhitzt,
abgekühlt und i ir. Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit
Vaster gemischt, und der erhaltene Feststoff (1,8 g) wi~d
mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann in Toluol auf einer Silicakolonre (60 g) chromatografiert. Die Kolonne
wird mit Toluol (900 ml) gewaschen, bis kein weiteres Keteri~l
mehr e~ivi-""t vird, und dann mit Äther gewaschen. Der
>ther wird acC- '■-'■ ·-Γ-^·>
υη(^ ^er Feststoff (0,4 g) wird aus
leichteE. Petroläther kristallisiert, wobei ( + )-N,lT-Dimethyl-2-[4-(4-chlorophenyl)benzyloxy]-3»3i3-trifluoropropionamid
(21? mg), Fp 103-10?°C, erhalten wird.
3ei?r>iel 36
Ein Gemisch aus ( + )-2-[4-(4-Chlorophenyl)bensyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-siethylpropionsäure
(0,36 g), η wäßrigem Natriumhydroxid (1,0 ml) und Wasser (3,0 ml) wird gerührt, bis sich
nichts mehr von der Säure auflöst. Das Gemisch wird filtriert, und das FiItrat wird mit Äther gewaschen und in Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und leichtem Petroläther (Kp 60-800G) kristallisiert, wobei
( + )-2-[4-(4-Chlorophenyl)b enzyloxyj-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-natriumsalz
(0,3 g), Fp 2?1-272°G (Zersetzung)-, erhalten wird.
- 41 -
609825/1025 BAD original
Eine lösung von (+)-2-(2-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-P-m-ithylpropionylchlorid
(1,3 g) in Äther (10 ml) wird_ zu
einem Gemisch aus Ammoniak (10 ml; Dichte 0,90) und Wasser C00 ml) zugegeben. Das Gemisch v/ird geschüttelt, und der
Äther wird eingedampft. Der Feststoff wird abfiltriert und aus leichtem Petroläther (Kp 100-1200G) kristallisiert, wobei
(+)-2-(2-Naphthylmethoxy)-3,3?3-"fcrifluoro-2-methylpro-■pionamid
(0,76 g), Fp 111-1120G, erhalten wird.
las p.Is Ausgangsmaterial verwendete ( + )-2-(2-I\Taphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionylchlorid
wird wie folgt erhalten:
Eine Lösung von (+)-2-(2-iiaphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-nethylpropionsäure
(6,0 g), Thionylchlorid (7,5 ml) und Dimethylformamid
(0,2 g) in Benzol (50 ml) wird 10 min auf Rückfluß
erhitzt. Da.3 .Jcmisch wird eingedampft, Benzol (20 ml)
wird zugegeben, und das Eindampfen wird zweimal wiederholt. Leichter Petroläther (I50 ml, Kp 40-600C) und Kohle werden
zum "Rückstand zugegeben, und die Lösung wird filtriert und
eingedampft, wobei (+)-2-(2-?Taphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionylchlorid
(5535 g), ^P 39-4-30C, erhalten
T:C'i
spiel 36
Eine Lösung von (+)-2-(2-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylprcpionylchlorid
(3,0 g) in Äther (20 ml) wird tropfenweise bei Raumtemperatur ·κα einer gerührten Lösung von
P-Diäthylaminoäthanol (3,0 ml) in Äther (100 ml) zugegeben.
Das Gemisch wird 18 st aufbewahrt und filtriert, und der Feststoff wird mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die
Vaschflüssigkeiten werden zu einem öl (3,5 g) eingedampft,
welches in Äther aufgelöst und durch eine mit Äther vorbereitete Silicagelkolonne hindurchgeschickt wird. Die Kolon-
- 42 609825/1025
ne wird mit Äther (200 eil) eluiert, und das Eluat wire eingeimpft,
wobei ein Cl (2,4 g) erhalten wird, das in ähnlicher Weise durch eine Kolonne aus Aluminiumoxid (30 g, neutral,
Sorte I) hindurchgeschickt wird. Slution mit Äther ergibt ( + )-2-(Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-2-diäthylaminoäthylester
(1,05 ε) sls öl.
Peir,r>iel 39
Eine Lösung von (+)-2-(2-liaphthylmethoxy)-3,3,3-trif luoro-2-methylpropionylchlorid
(4-,3 ε) i*1 Benzol (20 ml) wird
tropfenweise unterhalb 1O°C zu einer gerührten Lösung von 3-Pyridylmethanol ("1,20 g) und Pyridin (1,10 g) in Benzol
(20 ml) und leichtem Petroläther (5 ml, Kp 40-6O0C) zugegeben.
Das Gemisch wird bei 5°C 1 st und bei Saumtemperatur
18 st gerührt. Das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird mit Äther verdünnt, mit Wasser, wäßrigem lia triumcsrbonat
und nochmals Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl (4,1 g) erhalten wird. Das Cl
wird in einem 200:1:1-Gemisch aus Äthylacetat, Äthanol und
Triethylamin aufgelöst und auf einer Silicagelkolonne (210 g),
die mit dem gleichen lösungsmittel vorbereitet worden ist, chromatografiert. Die Kolonne wird portionsweise mit dem Lösungsmittel
eluiert. Die ersten 350 ml eluieren eine Verunreinigung
(0,1 g). Die folgenden 420 ml Eluiermittel v-erden eingedampft, wobei ( + )-2-(2-l?aphthylmethoxy)-3,3,3-tr.\,"uoro-2-methylpropionsäure-3-pyridylmethylester
(3,9 g) als 3irup erhalten wird.
Eine Lösung von (+)-2-(2-Haphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionylchlorid
(3,0 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) wird tropfenweise bei 00C zu einer gerührten Lösung von 4-Eydroxy-li,lT-dimethylbutyramid
(1,20 g) und Triäthylamin (2,1 g) in Tetrahydrofuran (35 ml) zugegeben. Das Gemisch
- 43 -
609825/1025
wird 2 Tare stehen gelassen: Der Feststoff wird abfiltriert
uij."1 r.it £ther gewaschen, un-i das Filtrat und die Weschflüsn.i-Veiten
werden eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgelöst, und die Lösung wird mit V/asser, 0,4 η wäßrigem
Natriumhydroxid und wiederum mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
aus einem Gemisch von leichtem Petroläther (Kp 40-600C) und
j'ither kristallisiert, wobei ( + )-2-(2-l\gphthylmethoxy)-3,3>3-trifluoro-2-methylpropionsäure-3-dimethylcarbamoylpropylester
(1,3 g), Fp 42-430C, erhalten wird.
Sine Lösung von N,N-Dimethylanilin (0,90 g) in Tetrahydrofuran
(10 ml) wird tropfenweise unterhalb 5°C zu einer gerührten
Lösung von (+)-2-(2-N3phthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionylchlorid
(2,2 g) und 1,3-Dihydroxypropan (0,25 s) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Das Gemisch
wird 13 st bei Raumtemperatur gerührt, vorauf weiteres Säurechlorid
(0,3 s) und N,N-Dimethyl anilin (0,12 g) zugegeben werden. Das Gemisch wird 2 st gerührt und auf Rückfluß erhitzt
und dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, und die ätherische
Schicht wird mit 3 η Salzsäure, Wasser, 0,4 η wäßrigem Natriumhydroxid
und wiederum Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl
(1,6 g) wird in Äther aufgelöst, und die Lösung wird auf eine Silicagelkolonne (20 g) aufgegeben. Die Kolonne wird
mit Äther (10 ml), der verworfen wird, und dann wieder mit Äther (25 ml) eluiert, und das Eluat wird eingedampft, wobei
(+)-Bis[2-(2-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure]trimethylenester
(0,60 g) als Sirup erhalten
wird.
- 44 -
609825/1025
42
"ine lösung von (-)-Sphedrin (4,15 s) in Äther (100 ml)
ν it.'] zu einer lösung von (+)-2-[4-(4- Chlorophenyl)benzylo"^]
-3,3,3-trifluoro-2-:nethylpropionsäure (9,00 2) in Äther
(100 ml) zugegeben. Nach 18 st vrird das kristalline SaIs
nhfiltriert und mit .Äther gewaschen. Das Filtrat und die
V^schflüssigkeiten v/erden zurückschalten (A). Das kristalline
Salz (4,7 2, Fp 161-167°C, !>] Jp -15°; c, 2-3 in Kethanol),
das auf diese Weise erhalten wird, wird dreimal aus Toluol kristallisiert, wobei ein Salz (B) und vereinigte
Kutterflüssigkeiten (C) erhalten werfen. Das Salz (3)
C",Γ C, Pp 169-17O°C, [a]^5 _11°; c>
I1S in !-!ethanol) wirr!
2 iüin mit Äther (200 ml) und 2 η wäßriger 3bIzsäure (1>0 nl)
geschüttelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt un-i ruit
'/anr-er gewr.sehen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingr-dampft,
wobei die freie Säure (1,3 S, ?P ^25-1270C, [α] ^;>+?,
c, 2,2 in !!ethanol) erhalten wird, die zweimal aus leichtem
Petroläther (Kp 80-1000C) umkristallisiert wird. Dabei wird
(+)-2-[4-(4-Chlorophenyl)bensyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-nethylpr-opionsäure
in Torrn von Prismen (0,90 g), ?p 124—^25 C,
[α]?' -r1,7°; c, 1,7 in Methanol, erhalten.
3ie obigen I'Iutterflüssigkeiten (A und C) werden vereinigt
und eingedampft. Die zurückbleibenden Salze werden in c.ie entsprechende freie Säure (4,4 g, W^" ~°^°5 c» ^ ^ in
Methanol) überführt, wie es für das Salz (B) beschrieben wurde» Racemische Säure (?,7C g) v/ird zugegeben (insgesamt
10,10 g), und dieses Material wird in Äther (100 ml) mit
einer Lösung von (+)-Sphedrin (4,65 s) in Äther (100 ml)
behandelt. Nach 3 et wird das abgetrennte Salz gesammelt
und dreimal aus Toluol kristallisiert, wobei ein Salz (4,6 g, Fp 169-171°C, M 25 +11o. ^ ^9 ±n Methanol) ev_
halten wird. Dieses Salz wird in die freie Säure (3,1 g, Fp 124-125°C, [α] 25 -ι,?0; c, 2,1 in !-!ethanol) überführt,
wie es für das Salz (B) beschrieben ist, und die Säure wird einmal aus Cyclohexan und einmal aus leichtem Petroläther
- 45 609825/1025
(Kp 80-1000C) kristallisiert, wobei (-)~2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]
-3,3»3-t:rifluoro-2-:Eiethylpropionsäure in
Form von Prismen (1,7 g), 5p 124-125°C, [α]ψ -1,85°;
c, 1,8 in Methanol, erhalten wird.
Dr-s Verfahren von Beispiel 16 wird wiederholt, außer daß
das 4-(4—Chlorophenyl)benzylchlorid durch, eine molar äquivalente
Menge von 2-Chloromethyl-o-methoxynaphthalin ersetzt
wird, wobei (+)-2-(6-Methoxy-2-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-niethyle3ter
als Öl erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chloromethyl-6—meth—
oxynaphthalin wird aus e-Methoxy^-naphthoesäure-methylester
erhalten, indem dieser mit Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat
umgesetzt wird, wobei 2-Eydroxymethyl-6-methoxynaphthalin,
?p 118-1200C, erhalten wir'] und dieses
mit thionylchlorid umgesetzt x*rird, so da.3 2-Chloi-omethyl-6-methozynaphthalin,
Fp 63-65°C, erhalten wird, v;obei das allgemeine Verfahren verwendet wird, das in Beispiel 4 für die
Herstellung von 2-Chloromethyl-6-chloronaph.th.alin beschrieben
ist.
Das Verfahren von Beispiel 1? wird wiederholt, wobei (+)-2-(6-Kethoxy-2-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester,
der in Beispiel 43 als Öl erhalten wurde, als Ausgangsmaterial verwendet wird, wobei jedoch
das Kaliumhydroxid durch 4,4 η wäßriges Natriumhydroxid ersetzt wird und die Reaktion während 2 1/2 st ausgeführt
wird. Dabei wird (+)-2-(6-Methoxy-2-naphthylmethoxy)
3,3,3-trifluoro-2-methy!propionsäure, Fp 117-1190C, aus
leichtem Petroläther (Kp 60-800C) erhalten.
- 46 -
60982 5/10 25
Itei spiel 4-5
Eine Lösung von (+)-2-(6-Hethoxy-2-naphthylmethoxy)-3,3,3-trif3uoro-2-methy!propionsäure
(1,0 g) in Jither wird mit Diazomethan durch das Verfahren von Beispiel IB "behandelt,
wobei (+)-2-(6-Methoxy-2-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester
(0,8 g), Fp 60-620C (aus Methanol bei -500C), erhalten wird.
4-6
Das Verfahren von Beispiel 30 wird wiederholt, außer daß
das Trifluoroessigsäure-4—(4—chlorophenyl)phenyl-P-thienyljodoniumsalz
durch eine molar äquivalente Menge von 4—Phenoxyphenyl-2-thienyljodoniumchlorid
ersetzt wird. Das Produkt wird als öl erhalten, das in leichtem Petroläther (Kp
60-800C) aufgelöst und auf eine Silicagelkolonne (500 g),
die mit dem gleichen Lösungsmittel vorbereitet worden ist, aufgegeben wird. Die Kolonne wird mit leichtem Petroläther
(750 ml) und Gemischen aus leichtem Petroläther und Äther (100:1, 500 ml; 50:1, 2750 ml) gewaschen und dann mit einem
iO:1-Gemisch aus leichtem Petroläther und Äther (1000 ml)
eluier*-,. Das Eluat wird eingedampft, und eier Rückstand wird
·-"■: -tiüliert, wobei ( + )-?-( 4—Phenoxyphenoxy)-3,3»3-trifluoro-P-methylpropionsäure-methylester
(18,1 g), Kp 154—1600C bei
0,05 mn Druck,-erhalten '·τίτΛ.
Sin Gemisch aus (+)-2-(4--Phenoxypheno:cy)-3,3,3-trifl"io^o-2-methylpropionsäure-methylester
(10,2 g), v/elcher wie in Beispiel 4-6 erhalten worden ist, Methanol (50 ml) und 4·,4 η
wäßrigem Hatriumhydroxid (75O ml) wird 2 1/2 st bei Raumtemperatur
gerührt. Das Hydrolyseprodukt wird dann gemäß Beispiel 3^ isoliert, wobei ( + )-2-(4—Phenoxyphenoxy)-353j3-trifluoro-2-methylpropionsäure
(6,4- g), Fp 111-112°C(aus Cyclohexan),erhalten wird.
- 4-7 609825/1025
e Lösung von ( + )-2-(4-Pheno:>:yphenoyy)-3,3,3-trif luoro-
?-methy]propionsäure (6,4 g) in Äther wird mit überschüssiger,
ätherischem Diazomethan bei O0C behandelt. Die Lösung
wird eingedampft, und der Rückstand wird destilliert, wobei (+)-2-(4-Phenoxyphenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester
(3,3 g), Kp 187°C bei 0,1 am Druck, erhalten
wird.
Bei-piel 4?·
2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxyJ-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure
(200 g) wird sorgfältig mit Lactose (400 g) und einer iO%igen (G/V) wäßrigen Gelatinelösung (9g) gemischt.
Das Gemisch wird granuliert, und die Granalien werden mit Maisstärke (35 s) υη& dann mit Magnesiumstearat
(β g) gemischt. Das Gemisch wird in Tabletten gepreßt, die 50, 100 oder 250 1TIg des aktiven Bestandteils enthalten.
(β g) gemischt. Das Gemisch wird in Tabletten gepreßt, die 50, 100 oder 250 1TIg des aktiven Bestandteils enthalten.
Die 2- [4-(4-Cblorophenyl)benzyloxy] -3,3,3-trif luoro-2-r'iethylpropionsäure
kann durch ein Salz derselben oder durch irgendeine andere Verbindung der formel I, die in einem der
Beispiele 1 bis 48 beschrieben ist und bei Raumtemperatur sich in festem Zustand befindet, ersetzt werden.
50
2- [4-(4-Chlorophenyl)benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester
wird in weiche Gelatinekapseln ein gefüllt, so daß jede entweder 250 oder 500 mg des aktiven
Bestandteils enthält.
Der aktive Bestandteil kann durch irgendeine Verbindung der Formel I, die in den Beispielen 1 bis 48 beschrieben sind,
ersetzt werden. Der aktive Bestandteil kann ggf. auch ein Verdünnungsmittel .enthalten.
- 48 -
609825/102 5
Claims (1)
- Γ "■ t ρ nt 3 η sprü ehe:fluorierte Verbindungen der FormelAr.X.O.C.CO.Rworin Ar für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf. &13 Substituenten ein Halogenatoin oder ein Al- >yl- oder AV-nj-yradikal mit 1 bis 4 EohlenstoiTatcmen oder ein Phenyl- oder Phenoxyraaikal trägt, wobei das Phenyl- bzw. Fhenoxyradikal selbst als Substituenten ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyrsdikal mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen tragen kann; X für eine Gruppe der Formel -0.CFL·- oder -CHp- oder eine direkte Bindung zwischen der Gruppe Ar und · cem benachbarten Sauerstoffatom steht; R' für ein Hydroxy-, Amino- oder Dimethylaminoradikal oder ein AIkoxyradikal mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei das Alkoxyradikal ggf. durch ein Carbamoylradikal öler ein N,lv-Dialkylcnrb3mo3>-1- oder Malkylaminoradikal mit jeweilr» 1 bis 6 Kohlenstof "atomen in den Alkylradik-r;len, ein Pyridylradikal, ein Halogenpheno^cyradikal oder "ine Gruppe der Formel Ar..!.0.C(ClOIr.CO.0->- substituiert2 ^sein kann; und R" für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluoromethylradikal steht; wobei für Verbindungen, >;orin 3 für ein Hydroxyradikal steht, auch die pharms?ieutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da£ Ar für ein Phenyl- oder Kaphthylradikal steht, das ggf. als Substituenten ein ?luor-, Chlor-, "Brom- oder- 49 60982b/1025Jodatom oder ein Methyl- oder M^thoxyradikal oder· ein Phenyl- oder Phenoxyradikal, das ggf. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Methyl- oder Methoxyradikal tragen kann, steht; R für ein Hydroxy-, Amino- oder Limethylaminoradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das ggf. durch ein Carbamoyl-, !!,iT-Dimethylcarbamoyl-, Dime thy 1 amino -, Diäthylamino-, 3-Pyridyl- oder 4—Chlorophenoxyradikal oder die Gruppe Ar.X.0.C(CTOR"-.CO.O- substituiert sein kann, steht;2 ^
und R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Trifluoromethylradikal steht.3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für ein Phenyl-, 4—Fluorophenyl-, 4—Chlorophenyl-, 4~Kethoxyphenyl-, 4—Biphenylyl-, 4—Phenoxyphenyl-, 4—(4— Chlorophenyl)phenyl-, 1-Haphthyl-, 2-lTaphthyl-, 4--ChIoro-1-naphthyl-, 2-Methyl-1-naphthyl-, 6-Chloro-2-naphthyl- oder 6-:iethoxy-2-naphthyl-Radikal steht: R für ein Hydi-oxy-j Aai no-, Dime thy !amino-, Methoxy-, Äthoxy-, Fropoxy-, But oxy-, 3-(ϊΓ, IT-Dime thy 1 carbamoyl )propoxy-, 2-(Diäthylamino)äthoxy-, 3-Pyridylmethoxy- oder 2-(4— Chlorophenoxy)-P-methylpropo::y-I?adikal oder die G-ruppe Ar.X.0.C(CF,)R2.C0.0.(CHo).0- steht: und R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Trifluoromethylradikal steht.^-. Pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze nach Anspruch 1, 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz oder ein Aluminiumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base handelt.5. Salze nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminium-hydroxid-disalz oder ein Salz mit Nicotinsäureäthylester, 5-Fluoronicotinsäure-äthylester, Hicotinyl-- 50 -609825/1025alkohol, ITicotinsäure-2-aminoäthylester oder Mcotinsäure-2-diäthylaminoäthylester handelt.6. Verbindungen nach ilnspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für eine Methylengruppe (-CH2-) steht und R^" für ein Trifluoromethylradikal steht.7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für ein Phenylradikal steht, das ggf. durch ein Halogenatom oder ein Halogenphenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein ITaphthylradikal steht, das ggf. durch ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß X für eine direkte Bindung steht und R für ein Trifluoromethylradikal steht.9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für ein Phenylradikal steht, das ggf. durch ein Halogenaton, ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-, Phenoxy- oder Halogenphenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein liapht hy !radikal steht.10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für eine dir
thylradikal steht.2 daß X für eine direkte 3indung steht und R für ein Me-11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für ein Phenylrädikal steht, das ggf. durch ein Ealogenatom oder ein Phenyl-, Phenoxy- oder Halogenphenylradikal substituiert ist.12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für eine Methylengruppe (-CE2-) steht und R für ein Methylradikal steht.- 51 -609825/102513· Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für ein Phenylradikal steht, das ggf. durch ein Halogenstorn oder ein HaIogenphenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein ITaphthylradikal steht, das ggf. durch ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für ein Phenylradikal steht, das durch ein HaIogenphenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein ITaphthylradikal steht, das ggf. durch ein Halogenatom substituiert ist.15· Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für ein Phenylradikal steht, das durch ein 4-Ohlorophenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein ITaphthylr^iksl steht, das ggf. durch ein ChIoratom mfostituiert ist.Ιδ. Verbindungen nach einem der Ansprüche 6 bis Ί5, dadurch gekennzeichnet, daß 3 für ein Hydroxy- oder Aninoradika 1 oder ein Alkoxyradikal mit " bis δ Eolilenstoffatomen steht.1/. Die fluorierte Verbindung 2-[4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy]-3,3j3-trifluoro-2-methylpropionsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.19. Die fluorierten Verbindungen 2-(4-0hloro-1-napht;hy'!meth-thylirethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-nethylpropionsäure, 2-(1-!iiaphthylmethoxy)-3,3i3-trifluoro-2-methylpropionsäure , 2- [4-(4-Chlorophenyl)ben -;/^ oxy] -3)3,3-trif luoro-2-trifluoromethylpropionsäure bzvi. 2-(2-I\aphthylmeth-sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.- 52 609825/102519· Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 10w ρ
bis IS, worin R' für etwas anderes als ein Trifluoromethylradikal steht, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine racemische Form aufweisen.20. Verbindungen n^ch einem der Ansprüche 1 bis 5 und 10ρ
bis 13, worin P für etwas anderes als ein Triflvo^omethylradikal steht, dadurch, gekennzeichnet, daß sie eine optisch aktive Form aufweisen.21. Verfahren zur Herstellung der fluorierten Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:(a) eine Verbindung der Formel:Ar.X.Z.worin, wenn X für etwas anderes als eine direkte Bindung steht, Z für ein Ifelogenatom oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe steht, und, wenn X für eine direkte Bindung steht, Z für ein Aryljodonium- oc.er ?- Thienyljodoniuaradikal steht, mit einem Salz der Formel :Γ3M+O.CCO.R1R2worin M für ein lietallkation steht, umsetzt;(b) für Verbindungen der Formel T, worin R für ein Hydroxyradikal steht, einen Ester der Formel:CF3Ar.X.O.C.CO.R^*2 "- 53 -609825/1025•ζworin R für ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert;(c) für Verbindungen der Formel I, worin R für ein Aminoradikal steht, ein Nitril der Formel:Ar.X.O.C.CN VIR2hydrolysiert;(d) für Verbindungen der Formel I, worin R für ein Amino- oder Dirnethylaminoradikal steht, Ammoniak oder ein Dirnethylamin mit einem Säurehaiogenid der Formel:Ar.X.O.C.CO.Hal VIIR2v/orin Hai für ein Falogenatom steht, umsetzt;(e) für Verbindungen der Formel I, worin R für ein Alkoxyr&dikal steht, das ggf. wie oben definiert substituiert ist, die entsprechende Säure der Formel I, worin R fur ein Hydroxyradika1 steht, verestert;(f) für Verbindungen der Formel I, worin R für ein2 Dirnethylaminoradikal steht und R für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel:CP3Ar.X.O.C.COOH VIIICP3- 54 -609825/1025mit Dimethylformamid und Natriumhyorii erhitzt;2 (g) für Verbindungen der Formel I, worin R für etwas anderes als ein Trifluorömethylradikal steht und welche eine optisch aktive Form aufweisen, die entsprechende racemische Verbindung trennt oder eines der oben angegebenen Verfahren mit einem optisch aktiven Aungangsmaterial ausführt;Λ 2 wobei in den Reaktionsteilnehmern Ar, X, R und ?. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.22. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine fluorierte Verbindung nach Anspruch 1 in pharmazeutisch zulässiger Form enthalten.2J. Zusammensetzungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die fluorierte Verbindung gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel vorliegt.24. Zusammensetzungen nach Anspruch 2?, dadurch gekennzeichnet, daß die fluorierte Verbindung in eine Ξίη-heitsdosierungsform eingeschlossen ist, wobei sie ggf. mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel vorliegt.25. Zusammensetzungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen aufweisen.26. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 22-25, Wodurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ITicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, Raubasin, Vitamin E, Oholestyramin, Oolestipol, ein Dialkylaminoalkylderivat eines vernetzten Dextrans, ein Calcium- oder Magnesiumsalz oder Metformin oder Phenformin enthalten.- 55 -6O982B/102527. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 22-2B, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Aspirin, Paracetamol, Codein, Chlorochin, Phenylbutazon, D-Penicillsmin, Indomethacin, Tbuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Prednisolon oder Probeneeid enthalten.
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