CH618414A5 - - Google Patents

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CH618414A5
CH618414A5 CH1588575A CH1588575A CH618414A5 CH 618414 A5 CH618414 A5 CH 618414A5 CH 1588575 A CH1588575 A CH 1588575A CH 1588575 A CH1588575 A CH 1588575A CH 618414 A5 CH618414 A5 CH 618414A5
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mixture
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David Bryan Haydock
Thomas Patrick Cunn Mulholland
Jeffrey Meyrick Thorp
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Ici Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von fluorierten Verbindungen, die einen günstigen Einfluss auf mindestens einen der mit Arteriosklerose in Zusammenhang stehenden Faktoren haben. Ausserdem besitzen einige der fluorierten Verbindungen antiarthritische Eigenschaften.
Bekanntlich besitzen substituierte Phenoxyisobuttersäure-derivate, wie beispielsweise Clofibrate, hypolipidämische Eigenschaften (US-PS Nr. 3 262 850 und deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 136 828). Auch weiss man, dass verschiedene substituierte Phenylalkoxyessigsäurederivate hypolipidämische und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen. Es wurde nun gefunden und der vorliegenden Erfindung als Grundlage gelegt, dass der Ersatz eines Alkylradikals durch ein Trifluoromethylradikal in der a-Stellung zur Carboxyl-gruppe in strukturell verwandten Verbindungen überraschenderweise zu Verbindungen führt, welche auf günstige Weise mindestens einen der bei arteriosklerotischen Erkrankungen mitspielenden Faktoren beeinflussen; der erwähnte Ersatz ergibt in einigen Fällen Verbindungen, die sich ausserdem durch antiarthritische Eigenschaften auszeichnen.
Gemäss der Erfindung werden fluorierte Verbindungen der
Ar.X.O.C.CO.R1 I
hergestellt, worin Ar für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das gegebenenfalls als Substituenten ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl- oder Phenoxyradikal trägt, wobei das Phenyl- bzw. Phenoxyradikal selbst als Substituenten ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen kann; X für eine Gruppe der Formel -O • CH2— oder -CH2- steht; R1 für ein Hydroxy-, Amino- oder Dimethylaminoradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei das Alkoxyradikal gegebenenfalls durch ein N,N-Dialkylcarbamoyl- oder Dialkylaminoradikal mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylradikalen, ein Pyridylradikal oder ein Halogenphenoxyradikal substituiert sein kann; und R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluoromethylradikal steht; wobei für diejenigen Verbindungen, worin R1 für ein Hydroxyradikal steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
Es ist ersichtlich, dass diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R2 für etwas anderes als ein Trifluoromethylradikal steht, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und dass sie demgemäss in einer racemischen Form und in zwei optisch aktiven Formen isoliert werden können. Wenn R2 für etwas anderes als ein Trifluoromethylradikal steht, dann bezieht sich die Erfindung auf die racemische Form der Verbindungen der Formel I und auf jedes optische Isomer, das die obigen nützlichen Eigenschaften zeigt. Es ist allgemein bekannt, wie die racemische Form getrennt werden kann und wie die biologischen Eigenschaften der optischen Isomere bestimmt werden können.
Ein besonders geeigneter Wert für einen Substituenten, der am Phenyl- oder Naphthylradikal Ar vorhanden sein kann, ist beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein Methyl- oder Methoxyradikal oder ein Phenyl- oder Phenoxyradikal, das gegebenenfalls ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Methyl- oder Methoxyradikal trägt. Spezielle Werte für Ar sind beispielsweise ein Phenyl-, 4-Fluorophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Biphenylyl-, 4-Phenoxy-phenyl-, 4-(4»Chlorophenyl)-phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naph-thyl-, 4-Chloro-l-naphthyl-, 2-Methyl-l-naphthyl-, 6-Chloro-2-naphthyl- oder 6-Methoxy-2-naphthyl-Radikal.
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Ein besonders geeigneter Wert für R\ wenn es für ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikal, und ein besonders geeigneter Wert für einen Substituenten, der am Alkoxyradikal R1 vorhanden sein kann, ist beispielsweise ein N,N-Dimethylcarbamoyl-, Dimethylamino-, Diäthyl-amino-, 3-Pyridyl- oder 4-Chlorophenoxyradikal. Spezielle Werte für R1, wenn es für ein substituiertes Alkoxyradikal steht, sind beispielsweise 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-prop-oxy-, 2-(Diäthylamino)-äthoxy-, 3-Pyridylmethoxy- oder 2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropoxy-Radikal.
Ein besonders geeigneter Wert für R2, wenn es für ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methylradikal.
Besonders geeignete Basenadditionssalze einer Verbindung, worin R1 für ein Hydroxyradikal steht, sind beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Na-trium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, Aluminiumsalze, wie z. B. ein Aluminium-hydroxid-disalz, oder Salze mit organischen Basen, wie z. B. Nicotinsäure-äthylester, 5-Fluo-ronicotinsäure-äthylester, Nicotinyl-alkohol, Nicotinsäure-2-aminoäthylester oder Nicotinsäure-2-diäthylaminoäthylester.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst diejenigen Verbindungen, worin X für eine Methylengruppe (-CH2-) steht und R2 für ein Trifluoromethylradikal steht. Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, worin Ar für ein Phenylradikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Halogenphenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein Naphthylradikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht.
Eine zweite besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst diejenigen Verbindungen, worin X für eine Methylengruppe (-CH2—) steht und R2 für ein Methylradikal steht. Von diesen Verbindungen werden diejenigen bevorzugt, worin Ar für ein Phenylradikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Halogenphenylradikal substituiert ist, oder Ar für ein Naphthylradikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht. Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, worin Ar für ein Phenylradikal, das durch ein Halogenphenylradikal substituiert ist, wie z. B. durch ein 4-Chlorophenylradikal, oder Ar für ein Naphthylradikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, wie z. B. durch ein Chloratom, steht.
In jeder der obigen Gruppen kann R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bevorzugte Werte für R1 sind jedoch ein Hydroxy- oder Aminoradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methoxy- oder Äthoxyradikal.
Spezielle Verbindungen der Formel I sind in den Beispielen angegeben, und von diesen werden die folgenden Verbindungen bevorzugt:
2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-me-
thylpropionsäure, 2-(4-Chloro-l-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methyl-propionsäure,
2-(2-NaphthyImethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure, 2-(l-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure, 2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy]-3,3,3 -trifluoro-
2-trifluoromethylpropionsäure, 2-(2-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpro-pionsäure.
Die Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:
Ar.X.Z. II
worin Ar und X die obigen Bedeutungen haben und Z für ein Halogenatom oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe steht, mit einem Salz der Formel:
M+Ö.C.CO.R1 III
worin M+ für ein Metallkation steht, bei Raumtemperatur und in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Das Salz der Formel III kann vorher aus einer Hydroxy-verbindung der Formel IV und einer Base (was bevorzugt wird) oder während der Reaktion durch die Verwendung der Hydroxyverbindung der Formel:
f3 1
HO.C.CO.Rx IV
als Ausgangsmaterial und Ausführung der Reaktion in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Eine geeignete Bedeutung für M ist ein Alkalimetall, wie z. B. Natrium oder Kalium, und eine zweckmässige Base ist beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid.
Wenn R1 eine Hydroxygruppe bedeutet, ist das Salz der Formel III dann ein Dimetallsalz, beispielsweise ein Dina-triumsalz, welches durch Reaktion mit 2 Äquivalenten der Base gebildet wird.
Die Reaktion wird, zweckmässig während einer längeren Zeit, bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, ausgeführt.
Wenn ein optisches Isomer einer Verbindung der Formel I, worin R2 für etwas anderes als ein Trifluoromethylradikal steht, gewünscht wird, dann kann die entsprechende racemische Verbindung getrennt werden, oder es kann eines der obigen Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials ausgeführt werden. Beispielsweise kann eine Säure der Formel I, worin R1 für ein Hydroxyradikal steht, durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Base, wie z. B. (+)- oder (-)-Ephedrin, gebildet worden ist, aus einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, getrennt werden. Die optisch aktive Säure kann dann aus dem Salz in der üblichen Weise gewonnen und zur Herstellung eines optisch aktiven Esters verestert werden.
Wie bereits festgestellt, haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen günstigen Einfluss auf ein oder mehrere der Faktoren, die bei Arteriosklerose eine Rolle spielen. Diese Faktoren sind erhöhte Konzentrationen an Cholesterin, gesamten veresterten Fettsäuren und Fibrinogen im Blutplasma. Die erfindungsgemässen Verbindungen können mindestens eine der obigen Blutplasmakomponenten bei Warmblütern senken. Diese Eigenschaft lässt sich durch Standardversuche demonstrieren, bei denen die betreffenden Verbindungen die Konzentration der relevanten Blutplasmakomponente auf mindestens 80% des Vergleichswerts senken,
wenn sie oral an Ratten während eines Zeitraums von 7 bis 14 Tagen verabreicht werden, oder bei denen die Verbindungen oder die entsprechenden Säuren in vitro Thyroxin aus menschlichem Albumin verdrängen, wenn sie in einer im Verhältnis zum Albumin äquimolaren Menge anwesend sind. Wenn bei diesem Test eine Zunahme der Menge des ungebundenen Thyroxins ähnlich derjenigen, die durch 2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropionsäure erzeugt wird, eintritt, dann bedeutet dies
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eine sehr beträchtliche Aktivität. Bei diesen Tests wurden keine offensichtlichen toxischen Wirkungen mit den aktiven Dosen festgestellt.
Wenn die Verbindungen zur Erniedrigung der Konzentrationen der obigen Blutplasmakomponenten bei Warmblütern verwendet werden, dann können die Verbindungen mit der Nahrung in Konzentrationen von 0,005 bis 0,2% oder oral in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer täglichen Dosis von 5 bis 200 mg/kg des Patienten verabreicht werden. Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0,1 bis 2 g je Tag, wobei die Verabreichung in unterteilten Dosen erfolgt.
Die antiarthritischen Eigenschaften einiger der Verbindungen der Formel I können demonstriert werden durch ihre Wirkung hinsichtlich der Inhibierung der Zunahme der Dicke des Fusses einer Ratte, in den tote Tuberkelbazillen injiziert werden, während einer 21tätigen Verabreichung, im wesentlichen entsprechend dem Standardtest von Newbould (Brit. J. Phar-macol., 1963,21,127 bis 136), und auch durch ihre Wirkung bei der Inhibierung der Zunahme der Konzentration von saurem ai-Glykoprotein im Blutserum der bei diesem Test verwendeten Ratten. Die Verbindungen der Formel I, worin X für eine Methylengruppe (-CH2—) steht, R2 für ein Methyloder Trifluoromethylradikal steht und Ar für ein Phenylradikal steht, das in der 4-Stellung durch ein Halogenphenylradikal, insbesondere ein 4-Chlorophenylradikal, substituiert ist, oder Ar für ein Naphthylradikal steht, das durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, substituiert ist, zeigen eine Aktivität ohne offensichtliche toxische Wirkungen bei einer täglichen Dosis von 50 mg/kg oder weniger. Die bevorzugte Verbindung ist 2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyIoxy]-3,3,3-trifluo-ro-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon.
Wenn diejenigen Verbindungen der Formel I, die unmit- -telbar vorstehend definiert wurden, zur Erzeugung von antiarthritischen Wirkungen bei Warmblütern verwendet werden, dann können sie oral in täglichen Dosen von 1 bis 100 mg/kg verabreicht werden. Beim Menschen entspricht dies einer gesamten täglichen Dosis von 25 bis 1000 mg, die gegebenenfalls in unterteilten Dosen verabreicht wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
Beispiel 1
2-Hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethyIpropionsäure-äthylester (12,0 g) wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu einem gerührten Gemisch aus Natriumhydrid (2,4 g einer 60%igen Dispersion in Öl) und Dimethylformamid (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, 4-Chloro-benzylchlorid (8,4 g) wird zugegeben, und das Rühren wird 6 Tage fortgesetzt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei einem Druck von 0,1 mm fraktioniert destilliert, wobei eine Fraktion (9,9 g) mit Kp 78 bis 80° C und Fp 32 bis 33° C gesammelt wird, die aus Pentan kristallisiert wird, wobei 2-(4-Chlor-obenzyloxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester, Fp 33° C, erhalten wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxy-3,3,3-tri-fluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluorome-thylpropionitril-natriumsalz (200 g) und konzentrierter Schwefelsäure (500 ml) wird 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur destilliert, und die Fraktion (180 g), die bei 150 bis 160°C sublimiert und destilliert, wird gesammelt. Sie besteht aus 2-Hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure, die für die Verwendung rein genug ist, die aber weiter durch Kristallisation aus einem Gemisch von Toluol und leichtem Petroläther (Kp 60 bis 80° C)
kristallisiert werden kann, wobei hygroskopische Kristalle mit Fp 76 bis 82° C erhalten werden.
Ein Gemisch aus der obigen Carbonsäure (106 g), wasserfreiem Äthanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) wird 75 Stunden auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und Wasser (1,5 1) geschüttet. Die ölige organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit leichtem Petroläther (Kp 40 bis 60° C) extrahiert, und das mit dem Extrakt vereinigte Öl wird durch Filtration durch Phasen-trennpapier getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur fraktioniert destilliert. Nach einem Vorlauf, der verworfen wird, wird 2-Hydroxy-3,3,3-tri-fluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester (72,2 g), Kp 119 bis 121° C, gesammelt.
Beispiel 2
2-Hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester (54,6 g) wird tropfenweise unter Stickstoff bei 0° C während 30 Minuten zu einem gerührten Gemisch aus Natriumhydrid (9,6 g einer 60%igen Öldispersion, aus welcher das Öl mit leichtem Petroläther herausgewaschen worden war) und Dimethylformamid (500 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf 4-(4-Chlorophenyl)-benzylchlorid (43,1 g) auf einmal zugegeben wird. Die erhaltene Lösung wird 120 Stunden bei 30 bis 35° C unter Stickstoff gerührt und dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit kochendem leichtem Petroläther (Kp 40 bis 60° C) digeriert, das unlösliche Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit Holzkohle behandelt, filtriert, konzentriert und abgekühlt. Kristallchargen (42,3 g), die im Bereich von 57 bis 62,5° C schmelzen, werden gesammelt und umkristallisiert, wobei 2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy] -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester (39,9 g), Fp 62 bis 62,5° C, erhalten wird.
Das obige allgemeine Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das 4-(4-Chlorophenyl)-benzylchlorid durch molar äquivalente Mengen der folgenden Stoffe ersetzt wird:
a) 1-Chloromethylnaphthalin b) l-Chloromethyl-4-chloronaphthalin c) 2-Chloromethylnaphthalin d) l-Chloromethyl-2-methylnaphthalin e) 2-Chloromethyl-6-chloronaphthalin wobei a) 2-(l-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoro-methylpropionsäure-äthylester in Form eines im Dünnschicht-chromatogramm (System: Si02; Äther/Petroläther vom Siedepunkt 40 bis 60° C, 50:50 Vol./Vol.) im wesentlichen reinen Öls; IR-Spektrum Amax 1175 cm-1 (Carbonyl der Estergruppe); b) 2-(4-Chloro-l-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifhioro-2-tri-fluoromethylpropionsäure-äthylester in Form eines im Dünn-schichtchromatogramm (gleiches System wie bei a) zuvor) im wesentlichen reinen Öls von befriedigendem NMR-Spektrum [CDC13; r 1,4 bis 2,5 (Komplex, 6H, aromatisch), 4,74 (Singu-lett, 2 H -CH20-), 5,55 (Singulett, 2H,-CH2-CH3), 8,60 (Triplett, 3 H, -CH2—CH3)], und c) 2-(2-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-äthylester in Form eines im Dünnschichtchromatogramm (gleiches System wie bei a) zuvor) im wesentlichen reinen Öls, IR-Spektrum /.max 770 cm-1 (Carbonyl der Estergruppe), d) 2-(2-Methyl-2-naphthylmethoxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäu-re-äthylester (50 g), Fp 53 bis 54,5° C, und e) 2-(6-Chloro-2-naphthylmethoxy)-3,3,3 -trifluoro-2-trifluoromethylpropion-säure-äthylester, Fp 64 bis 65° C, erhalten werden, und zwar nach Chromatographie in leichtem Petroläther (Kp 40 bis 60° C) auf einer Kolonne von Aluminiumoxid der neutralen s
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Sorte I unter Verwendung eines Gemischs aus leichtem Petroläther (Kp 40 bis 60° C) und Äther (19:2) als Eluiermittel und Umkristallisation aus leichtem Petroläther (Kp 40 bis 60° C).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chloromethyl-6-chloronaphthalin kann wie folgt erhalten werden:
l,9n wässrige Natriumhypochloritlösung (924 ml) wird tropfenweise bei 50 bis 60° C zu einer gerührten Suspension von 2-Acetyl-6-chloronaphthalin (53,2 g) in Äthanol (420 ml) während 1 Stunde zugegeben. Das Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird abgekühlt und bei 38° C tropfenweise mit einer 40%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung (etwa 50 ml) behandelt, bis kein nichtumgesetztes Hypochlorit zurückbleibt. Hierauf wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure unterhalb 25° C angesäuert. 6-Chloro-2-naphthoesäure (42 g), Fp 279 bis 286° C, fällt aus und wird gesammelt und kann weiter durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt werden, wobei ein Material mit einem Fp von 286 bis 287 ° C erhalten wird.
Eine Suspension der 6-Chloro-2-naphthoesäure (41,2 g) in einem Gemisch aus Methanol (500 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (50 ml) wird 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, 3 Tage bei Raumtemperatur gelagert und dann erwärmt, bis eine Lösung erhalten worden ist. Wasser (2 1) und Äther (11) werden zugegeben. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und dann mit Wasser, n wässrigem Natriumhydroxid und wiederum Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 6-Chloro-2-naphthoesäure-methylester (38,8 g), Fp 97 bis 98° C, erhalten wird, der weiter durch Umkristallisation aus leichtem Petroläther (Kp 40 bis 60° C) gereinigt werden kann, wobei ein Material mit einem Fp von 100 bis 101° C erhalten wird.
Eine Lösung des 6-Chloro-2-naphthoesäure-methylesters (111g) in Äther (2,5 1) wird tropfenweise unterhalb 25° C unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch aus Äther (250 ml) und einer 70%igen Lösung (250 ml) aus Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in Benzol während 1 Stunde zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf sorgfältig 2n Salzsäure (250 ml) zugegeben wird. Die Lösung wird vom nichtaufgelösten Feststoff abdekantiert, worauf konzentrierte Salzsäure zugegeben wird, bis sich der Feststoff aufgelöst hat. Die beiden so erhaltenen Lösungen werden vereinigt, worauf Äther (11) und ein Gemisch aus Eis und Wasser (11) zugegeben werden. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 6-Chloro-2-hydro-xymethylnaphthalin (95 g) erhalten wird, das weiter durch Kristallisation aus Toluol gereinigt werden kann, wobei ein Material mit einem Fp von 134 bis 137° C erhalten wird.
Thionylchlorid (99,4 g) wird tropfenweise bei 0° C während 1 Stunde zu einer gerührten Suspension von 6-Chloro-2-hydroxymethylnaphthalin (96,3 g) in einem Gemisch aus Pyridin (59,0 g) und Chloroform (21) zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20° C gerührt, tropfenweise mit Methanol (60 ml) behandelt und 18 Stunden aufbewahrt. Die Lösung wird mit Wasser, 3n Salzsäure und wiederum Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus leichtem Petroläther (Kp 80 bis 100° C) kristallisiert, wobei 2-Chloromethyl-6-chloronaphthalin (101 g), Fp 107 bis 110° C, erhalten wird. Dieser Fp kann durch weitere Kristallisation auf 110 bis 111° C angehoben werden.
Beispiel 3
Eine gerührte Suspension von 2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure (750 mg) in Wasser (10 ml) wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 0,4n wässriger Natriumhydroxidlösung (4,50 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wird kurz auf 35° C erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Äther gewaschen, erneut filtriert und dann im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in Vakuum bei 100° C 12 Stunden getrocknet, wobei 2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy)-3,3,3-tri-fluoro-2-trifluoromethylpropionsäure-natriumsalz-sesquihy-drat (0,74 g) als Feststoff erhalten wird, der nicht unter 300° C schmilzt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionsäure (290 mg) und Nicotin-säure-äthylester (106 mg) in Äther (10 ml) wird 18 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird in einem kleinen Volumen Methylenchlorid aufgelöst, worauf die Lösung mit Äther verdünnt wird, wobei Nicotinsäure-äthylester-salz von 2-[4-(4-Chloro-phenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropion-säure (301 mg), Fp 90 bis 92° C, erhalten wird.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus (±)-2-Hydroxy-2-trifluoromethylpro-pionsäure-methylester (17,2 g) und Dimethylformamid (20 ml) wird tropfenweise bei 0° C zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (4,2 g einer 60%igen Dispersion in Öl, aus welcher das Öl mit leichtem Petroläther herausgewaschen worden ist) in Dimethylformamid (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird 4-(4-Chlorophenyl)-benzylchlorid (19,0 g) zugegeben. Das Rühren wird 4 Tage fortgesetzt, und das Gemisch wird dann filtriert. Das Filtrat wird in Vakuum eingedampft, Wasser wird zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird wiederholt aus Methanol und aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei eine unreine Fraktion (26,4 g) (A) und Prismen (3,1 g) von (±)-2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-methyIpropion-säure-methylester, Fp 83 bis 85° C, erhalten werden.
Das obige allgemeine Verfahren wird wiederholt, ausser dass das 4-(4-Chlorophenyl)-benzylchlorid durch eine molar äquivalente Menge von l-Chloromethyl-4-chloronaphthalin, 2-ChloromethyI-6-chloronaphthalin, 2-Chloromethylnaphtha-lin oder 1-Chloromethylnaphthalin ersetzt wird, wobei (±)-2-(4-Chloro-l-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpro-pionsäure-methylester als Öl (18 g) von befriedigendem NMR-Spektrum [CDCI3; r 1,6 bis 2,8 (Multiplett, 6H, aromatisch), 4,96 (Singulett, 2H, -CH2Ö-), 6,16 (Singulett, 3H, -OCH3), 8,28 (Singulett, 3 H, -C-CH3)] (±)-2-(6-Chloro-2-naphthylmethoxy)-3,3,3 -trifluoro-2-methyIpropionsäure-me-thylester, Fp 105 bis 106° C, (±)-2-(2-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester als Feststoff von Fp 65 bis 67° C bzw. (±)-2-(l-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester als Öl, welches unter Bildung eines festen Stoffes von Fp 31 bis 33° C langsam erstarrt, erhalten wird.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluorome-thylpropionsäure-äthylester (2,74 g) und Dimethylformamid (2 ml) wird tropfenweise bei 0° C unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch aus Natriumhydrid (0,48 g einer 60%igen Öldispersion, aus welcher das Öl mit leichtem Petroläther herausgewaschen worden ist) und Dimethylformamid (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird 4-(4-Chlorophenyl)-phenoxymethyl-chlorid (2,30 g) zugegeben. Das Rühren wird 3 Tage bei 26° C fortgesetzt, und das Gemisch wird in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit leichtem Petroläther (Kp 40 bis 60° C) di5
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geriert, unlösliches Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird durch eine kleine Kolonne (2x1 cm) aus Aluminium-oxid der neutralen Sorte I laufen gelassen, um die Farbe zu entfernen. Das eluierte Material wird aus leichtem Petroläther (Kp 30 bis 40° C) kristallisiert, wobei 2-[4-(4-Chlorophenyl)-phenoxymethoxy 1-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropion-säure-äthylester (3,0 g) Fp 42 bis 43° C), erhalten wird. Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(4-Chlorophenyl)-phen-oxymethylchlorid kann wie folgt erhalten werden:
In einen 11 fassenden Rundkolben werden 4-(4-Chloro-phenyl)-phenol (25,5 g), 4,On wässriges Natriumhydroxid (39,0 ml) und Wasser (75 ml) eingebracht. Das Gemisch wird auf 90 bis 100° C erhitzt, und dann wird Natrium-chlorme-thyl-sulfonat (46,5 g) zugegeben. Das Gemisch wird rasch auf 160 bis 170° C (Badtemperatur) erhitzt, währenddessen ein Luftstrom durch den Kolben hindurchgeführt wird. Nachdem der grösste Teil des Wassers entfernt worden ist, wird die Temperatur des Bads auf 220 bis 225° C erhöht und 90 Minuten bei diesem Wert gehalten, worauf das Gemisch abgekühlt wird. Die aus zwei identischen Versuchen erhaltenen festen Kuchen werden mit Wasser (200 ml) in einem Mörser gemahlen. Die erhaltene Suspension wird auf 80° C erhitzt und langsam abkühlen gelassen und dann filtriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Natrium-4-(4-chlorophenyl)-phenóxymethylsulfonat (58,4 g) als cremefarbenes Pulver erhalten wird, das eine für die Verwendung geeignete Reinheit aufweist. Es kann weiter durch Kristallisation aus wässrigem Dimethylsulfoxid gereinigt und als mikrokristallines Pulver, das bei 300° C nicht schmilzt, erhalten werden.
Ein Gemisch aus dem obigen rohen Salz (9,6 g) und Phos-phorpentachlorid (12,5 g), das sich in einem Becher mit einem Fassungsvermögen von 250 ml befindet, wird kontinuierlich mit Hilfe eines Glasstabs gerührt, währenddessen das Gemisch rasch auf 80 bis 85° C (Badtemperatur) erhitzt wird. Nach einigen Minuten bei dieser Temperatur findet eine heftige Reaktion statt, die bald abklingt. Das Erhitzen auf 80 bis 85° C wird weitere 30 Sekunden fortgesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt wird.
Das aus sechs identischen Versuchen erhaltene vereinigte Produkt wird mit Eis und Wasser gemischt, worauf das Gemisch mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird aus leichtem Petroläther (Kp 60 bis 80° C) kristallisiert, wobei 4-(4-Chlorophenyl)-phen-oxymethylchlorid (29,5 g), Fp 68 bis 70° C, erhalten wird.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus (±)-2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure (0,36 g), n wässrigem Natriumhydroxid (1,0 ml) und Wasser (3,0 ml) wird gerührt, bis sich nichts mehr von der Säure auflöst. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit Äther gewaschen und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und leichtem Petroläther (Kp 60 bis 80° C) kristallisiert, wobei (±)-2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-natriumsalz (0,3 g), Fp 271 bis 272° C (Zersetzung), erhalten wird.
Beispiel 8
Eine Lösung von (-)-Ephedrin (4,15 g) in Äther (100 ml) wird zu einer Lösung von (±)-2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyl-oxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure (9,00 g) in Äther (100 ml) zugegeben. Nach 18 Stunden wird das kristalline Salz abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden zurückgehalten (A). Das kristalline Salz (4,7 g, Fp 161 bis 167°C, [a]D25 —13°; c, 2 bis 3 in Methanol), das auf diese Weise erhalten wird, wird dreimal aus
Toluol kristallisiert, wobei ein Salz (B) und vereinigte Mutterflüssigkeiten (C) erhalten werden. Das Salz (B) (2,5 g, Fp 169 bis 170° C, [ö]d25 -11 ° ; c, 1,8 in Methanol) wird 2 Minuten mit Äther (200 ml) und 2n wässriger Salzsäure (150 ml) geschüttelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die freie Säure (1,3 g, Fp 125 bis 127° C, [a]D25 +2,3°; c, 2,2 in Methanol) erhalten wird, die zweimal aus leichtem Petroläther (Kp 80 bis 100° C) umkristallisiert wird. Dabei wird (+)-2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifIuoro-2-methylpropionsäure in Form von Prismen (0,90 g), Fp 124 bis 125° C, [alo25 +1,7°; c, 1,7 in Methanol, erhalten.
Die obigen Mutterflüssigkeiten (A und C) werden vereinigt und eingedampft. Die zurückbleibenden Salze werden in die entsprechende freie Säure (4,4 g, [a]D2S -0,4° ; c, 1,9 in Methanol) überführt, wie es für das Salz (B) beschrieben wurde. Racemische Säure (5,70 g) wird zugegeben (insgesamt 10,10 g), und dieses Material wird in Äther (100 ml) mit einer Lösung von (+)-Ephedrin (4,65 g) in Äther (100 ml) behandelt. Nach 3 Stunden wird das abgetrennte Salz gesammelt und dreimal aus Toluol kristallisiert, wobei ein Salz (4,6 g, Fp 169 bis 171°C, [ct]D2S +11°; c, 1,9 in Methanol) erhalten wird. Dieses Salz wird in die freie Säure (3,1 g, Fp 124 bis 125° C, [alo25 —1,7° ; c, 2,1 in Methanol) überführt, wie es für das Salz (B) beschrieben ist, und die Säure wird einmal aus Cyclohexan und einmal aus leichtem Petroläther (Kp 80 bis 100° C) kristallisiert, wobei (—)-2-[4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure in Form von Prismen (1,7 g), Fp 124 bis 125° C, [a]D25 —1,85° ; c, 1,8 in Methanol, erhalten wird.
Beispiel 9
Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, ausser dass das 4-(4-Chlorophenyl)-benzylchlorid durch eine molar äquivalente Menge von 2-Chloromethyl-6-methoxynaphthalin ersetzt wird, wobei (±)-2-(6-Methoxy-2-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionsäure-methylester als Öl von befriedigendem NMR- und Massen-Spektrum (Molekular-Ion: 328) und richtigem Ergebnis der Mikroanalyse (gefunden: C 58,5, H 4,6%; berechnet für C16H1S04F3: C 58,5, H 4,6%, Molekulargewicht 328) erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chloromethyl-6-methoxynaphthalin wird aus 6-Methoxy-2-naphthoesäure-me-thylester erhalten, indem dieser mit Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat umgesetzt wird, wobei 2-Hydroxy-methyl-6-methoxynaphthalin, Fp 118 bis 120° C, erhalten wird und dieses mit Thionylchlorid umgesetzt wird, so dass 2-Chlo-romethyl-6-methoxynaphthalin, Fp 63 bis 65° C, erhalten wird, wobei das allgemeine Verfahren verwendet wird, das in Beispiel 4 für die Herstellung von 2-Chloromethyl-6-chloro-naphthalin beschrieben ist.
Beispiel 10
Unter Verwendung einer jener von Beispiel 2 ähnlichen Arbeitsweise, wobei jedoch der 2-Hydroxy-3,3,3-trifluor-2-tri-fluormethylpropionsäure-äthylester durch den Methylester ersetzt wird, erhält man den 2-[4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäuremethylester in einer Ausbeute von 40 bis 60%; Fp 61,5 bis 62,5° C nach Umkristallisation aus Petroläther vom Siedepunkt 40 bis 60° C.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 17,2 g (±)-2-Hydroxy-2-trifluormethyl-propionsäure-methylester und 20 ml Dimethylformamid wird bei 0°C, tropfenweise, einer gerührten Suspension von Natriumhydrid in 200 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Suspension enthält 4,8 g einer 50%igen Dispersion (Gew./Gew.) von Natriumhydrid in Mineralöl, aus welcher das Öl mit Petrol-
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äther vom Siedepunkt 40 bis 60° C zuvor ausgewaschen worden ist. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und hierauf werden 20,25 g 4-Phenylbenzylchlo-rid zugegeben. Das Rühren wird während 4 Tage fortgesetzt und hierauf die Suspension zu demselben Volumen Wasser zu- s gegeben. Die entstandene Mischung wird mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 28,1 g (±)-2-[(4-Phenyl)-benzyloxy] -3,3,3-trifluoro-2-methyipropionsäure-methylester in Form eines im Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatten; Elutionsmittel: 5 % Methanol/Chloroform) im wesentlichen reinen Öls.
Nach derselben Arbeitsweise, wobei jedoch von 8,6 g (±)-2-Hydroxy-2-trifluoromethylpropionsäure-methylester und 8,05 g 4-Chlorobenzylchlorid ausgegangen wird, werden 8,0 g (±)-2-(4-Chlorobenzyloxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropion-säure-methylester in Form eines Öls vom Siedepunkt 92 bis 98° C/0,1 mm Hg erhalten.

Claims (5)

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  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher R1 für eine Hydroxygruppe steht, durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch zulässigen Base in entsprechende Salze überführt.
    »2
    R
    worin M+ für ein Metallkation steht, bei Raumtemperatur und in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von fluorierten Verbindungen der Formel:
    Ar.X.O.C.CO.R1 I
    worin Ar für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das gegebenenfalls als Substituenten ein Halogenatom oder ein Al-kyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl- oder Phenoxyradikal trägt, wobei das Phenyl- bzw. Phenoxyradikal selbst als Substituenten ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen kann; X für eine Gruppe der Formel -O • CH2— oder -CH2— steht; R1 für ein Hydroxy-, Amino- oder Dimethyl-aminoradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei das Alkoxyradikal gegebenenfalls durch ein N,N-Dialkylcarbamoyl- oder Dialkylaminoradikal mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylradikalen, ein Py-ridylradikal oder ein Halogenphenoxyradikal substituiert sein kann; und R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluoromethylradikal steht; wobei für Verbindungen, worin R1 für ein Hydroxyradi-kal steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    Ar.X.Z. II
    worin Ar und X die obigen Bedeutungen haben und Z für ein Halogenatom oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe steht, mit einem Salz der Formel:
    CF-r
    +- I 3 i
    M O.C.CO.R III
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene racemische Verbindungen der Formel I, in welcher R2 anderes als ein Trifluoromethylradikal bedeutet, durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes derselben mit einer optisch aktiven Base in ihre optische Isomere auftrennt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass in den Ausgangsprodukten R1 eine Hydroxygruppe, R2 einen Methylrest und X eine Methylengruppe bedeuten.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass als optisch aktive Base Ephedrin verwendet wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR66480B (de) * 1977-10-07 1981-03-24 Science Union & Cie
FR2460286A1 (fr) * 1979-06-29 1981-01-23 Rhone Poulenc Agrochimie Procede de preparation d'acide phenoxy-2 propioniques optiquement actifs
EP0026289B1 (de) * 1979-07-26 1982-06-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive Polyhalohydroxyisopropylphenylalkan- und -alkensäuren, deren Amide und Ester, pharmazeutische Mischungen daraus und Zwischenprodukte hierzu
DE3028627A1 (de) * 1980-07-29 1982-03-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-fluoralkancarbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende herbizide und ihre anwendung
DE4327365A1 (de) * 1993-08-14 1995-02-16 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung
US6664022B1 (en) 2000-08-25 2003-12-16 Shipley Company, L.L.C. Photoacid generators and photoresists comprising same
GB0808986D0 (en) 2008-05-16 2008-06-25 Univ Newcastle Formation of 18F and 19F fluoroarenes bearing reactive functionalities
US7935269B2 (en) * 2009-05-19 2011-05-03 North American Salt Company Deicing blend and method of using the same
CN115067318B (zh) * 2022-02-22 2023-07-14 深圳中检联新药检测有限责任公司 一种牙髓间充质干细胞保存液及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3379752A (en) * 1964-05-20 1968-04-23 Merck & Co Inc Phenoxy substituted 3-hydroxyalkanoic acids and a method for their preparation
US3347910A (en) * 1964-12-10 1967-10-17 Merck & Co Inc Cycloaliphatic substituted naphthyloxy-alkanoic acids and a method for their preparation
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3721703A (en) * 1968-01-11 1973-03-20 Hoechst Ag Phenoxyalkane-carboxylic acids,salts and esters thereof
US3642869A (en) * 1969-07-30 1972-02-15 Squibb & Sons Inc 5 8-dihydronaphthyloxy acetic acids
US3740437A (en) * 1970-06-25 1973-06-19 Syntex Corp Naphthyloxyacetic acids and pharmaceutical compositions and methods thereof
DE2223894C3 (de) * 1972-05-17 1981-07-23 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Herbizide Mittel auf Basis von Phenoxycarbonsäurederivaten

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