Verfahren zur Herstellung von [4-(2-Methylen-alkanoyl)-phenoxy]-alkancarbonsauren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von [4-(2-Methylen-alkanoyl) -phenoxy] -alkan carbonsäuren und deren nicht toxischen, pharmakologisch annehmbaren Salzen, Estern und Amidderivaten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Produkte sind diuretische und saluretische Mittel, die zur Behandlung von mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention und Hypertonie in Zusammenhang stehenden Zuständen verwendet werden können. Wenn die Produkte mittels herkömmlicher Träger in therapeutischen Dosierungen verabreicht werden, setzen sie die Menge Natrium- und Chloridionen im Körper herab, bringen gefährliche Überschüsse an Flüssigkeiten auf ein annehmbares Niveau und verbessern im allgemeinen mit Ödem verbundene Zustände.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in einer Pyrolyse von
2,5-disubstituierten-2-(4-Carboxyalkoxybenzoyl)
6-(4-carboxy-alkoxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyran und ist dadurch gekennzeichnet, dass diese Verbindung, welche folgende Formel aufweist:
EMI1.1
worin R Wasserstoff, Alkyl, z. B. Niederalkyl wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Pentyl, durch Trifluormethyl substituiertes Niederalkyl, z. B. 2,2,2-Trifluoräthyl oder Cycloalkyl, z. B. 5-6 C-Atome im Kern aufweisendes einkerniges Cycloalkyl wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl; R1 Hydroxy oder ein O-ALkalimetall, Niederalkoxy, Amino oder Niederalkylamino, die Reste X gleich oder verschieden sind und je Halogen, z. B.
Chlor, Brom, Jod oder Fluor, Niederalkyl, z. B. Methyl, oder Äthyl, oder Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy usw., bedeutet, wobei zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings zur Bildung einer 3-4 Kohlenstoffatome zwischen ihren Verknüpfungsstellen aufweisenden Kohlenwasserstoffkette zusammengefügt sein können, z.B. Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen (-CH=CH-CH=CH-); m eine ganze Zahl von 0 bis 2 und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, auf eine zu ihrer Zersetzung zu Verbindungen der For mell
EMI1.2
ausreichende Temperatur erhitzt wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in der Pyrolyse eines
2,5-Diniederalkyl-2-(4-carboxymethoxybenzyl)
6-(4-carboxymethoxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyrans (IIa) zur Bildung einer [4-(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy] essigsäure (Ia) gemäss folgendem Reaktionsschema:
EMI2.1
worin Rt' Niederalkyl ist und X2 und X3 gleich oder ungleich und je Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl sind. Diese Verbindungen weisen eine besonders gute diuretische und saluretische Wirkung auf.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten [4-(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsäuren (I) und deren Salze, Ester und Amide werden im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten und können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie z. B. aus Tetrachlorkohlenstoff, Butylchlorid, Benzol, Cyclohexan usw. oder aus Gemischen davon gereinigt werden.
Die 2,5-disubstituierten-2-(4-Carboxyalkoxy benzoyl)-6-(4-carboxyalkoxyphenyl)-
3,4-dihydro-2H-pyran-Ausgangsmaterialien (lot) und deren Salze, Ester und Amide können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Eine Methode besteht im Erhitzen einer [4-[2-(sekundären-Amino- inethyl)-alkanoylj-phenoxyjlkancarbons äure oder des entsprechenden Säureadditionssalzes, Esters oder Amidderivats davon auf eine über dem Schmelzpunkt der Reagenzien liegende Temperatur. Eine zweite Methode besteht in der Verätherung eines
2,5-disubstituierten-2-(4-Hydroxybenzoyl)
6-(4-hydroxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyrans mit einer Halogenalkancarbonsäure.
Eine dritte Methode, die sich zur Herstellung der freien Carbonsäure, das heisst des 2,5-disubstituierten-2-(4-Carboxyalkoxybenzoyl)-
6-(4-carboxyalkoxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyrans, besonders gut eignet, besteht in der Hydrolyse eines Esters oder Amids des erwähnten Pyrans zur entsprechenden Säure.
Das erste der oben erwähnten Verfahren, nämlich das Deaminierungsverfahren, besteht im Erhitzen einer [4-[2-(sekundären-Aminomethyl)-alkanoyl]- phenoxy]-allcancarbonsäure oder eines geeigneten Säureadditionssalzes, Esters oder Amidderivats davon bis zum Schmelzpunkt des Reaktionsteilnehmers oder auf eine leicht über dessen Schmelzpunkt liegende Temperatur, wie z. B. auf bis zu etwa 2000 C. Da die Ausgangsmaterialien in geschmolzener Form zur Umsetzung gebracht werden, ist kein Lösungsmittel erforderlich. Man braucht das erwähnte Ausgangsmaterial nur lange genug bis zu seinem Schmelzpunkt zu erhitzen.
Die nachstehende Gleichung, worin der Reaktionsteilnehmer ein Säureadditionssalz einer [4-[2-tsekundären-Aminomethy0-alkanoyl]-phen- oxy-alkancarbonsäure' (m, unten), ist, veranschaulicht diese Herstellungsmethode; es ist jedoch auch möglich, das freie Amin in gleicher Weise zu verwenden, wobei ein identisches Produkt erzielt wird.
Auch kann anstelle des Alkancarbonsäure-Ausgangsmaterials das entsprechende Carboxylatsalz, Ester oder Amidderivat in gleicher Weise zur Bildung des entsprechenden Salzes, Esters oder Amids von
2,5 -disubstituierten-2-(4-Carboxyalkoxybenzoyl)-
6-(4-carboxyalkoxyphenyl)-3,4-dihydro-
2H-pyran verwendet werden:
EMI3.1
worin R, X, m und n wie oben definiert sind; R2 und R3 je Niederalkyl-Reste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Amin, wie z. B. Piperidin, Morpholin usw., bilden und HA eine organische oder anorganische Säure, die mit Aminen Salze zu bilden imstande ist, wie z. B.
Salzsäure usw., darstellt.
Die zweite Methode zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung besteht in der Behandlung eines 2,5-disubstiuierten-2-(4-Hydroxybenzoyl 6-(4-hydroxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyrans (1V, unten) mit einer Halogenalkancarbonsäure oder einem geeigneten Ester oder Amidderivat davon in Gegenwart einer Base; wenn man ein Halogenalkancarbonsäure-Reagens verwendet und das entsprechende Carbonsäure-Ausgangsmaterial (IIb, unten) wünscht, wird das auf diese Weise erzielte Salz des 2, 5-disubstituierten-2-(4-Carboxyalkoxybenzoyl)- 6-(4-carboxyalkoxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyrans (V, unten) dann durch Ansäuern des Reaktionsgemisches in die entsprechende freie Säure (IIb, unten) umgewandelt.
Geeignete basische Reagenzien, die bei diesem Verfahren verwendet werden können, sind z. B. Aikalimetallcar- bonate, z. B. Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkoxyde, z. B. Natriumäthoxyd, usw. Folgendes Reaktionsschema, worin das verwendete Verätherungsreagens eine Halogenalkancarbonsäure und das basische Reagens Kaliumcarbonat ist, veranschaulicht diese Herstellungsmethode; selbstverständlich kann auch ein geeignetes Ester- oder Amid des Halogenalkancarbonsäure-Reagens bei sonst im gleichen Verfahren zur Bildung des entsprechenden Esters oder Amidderivats des 2,5 -disubstituierten-2-(4-Carboxyalkoxybenzoyl)-6- (4-carboxyalkoxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyrans (IIb) verwendet werden und dass auch andere basische Reagenzien als Kaliumcarbonat, wie z. B.
Natriumcarbonat oder Natriumäthoxyd, verwendet werden können:
EMI3.2
EMI4.1
worin R, X und m wie oben definiert sind; w 1 oder 3; Xl Halogen, z. B. Chlor, Brom, Jod usw.; und H+ das von einer organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, stammende Kation ist. Die Wahl eines geeigneten Lösungsrnittels hängt weitgehend von der Natur der verwendeten Reagenzien ab, doch kann im allgemeinen jedes Lösungsmittel, das den erwähnten Reagenzien gegenüber genügend inert ist und in welchem diese genügend löslich sind, verwendet werden. Dime thyllormamid ist ein besonders geeignetes Milieu zur lOurchführung des Verfahrens.
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur erfolgen, doch ist es im allgemeinen wünschenswert, sie bei einer leicht über Raumtemperatur liegenden Temperatur durchzuführen.
Eine dritte Methode zur Herstellung der Ausgangsmaterialien, die jedoch auf die Herstellung des Carbonsäure-Reagens, das heisst der 2,5-disubstituierten-2-(4-Carboxyalkoxybenzoyi)
6-(4-carboxyalkoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-
2H-pyrane, und auf dessen Carboxylatsalze beschränkt ist, besteht in der Hydrolyse eines 2,5 -disubstituierten-2-(4-A*Lkoxycarbonylalkoxy- benzoyl)-6-(4-alkoxycarbonylalkoxyphenyl)-
3 ,4-dihydro-2H-pyrans und dessen Amidderivat (VI). Die Hydrolyse wird durchgeführt, indem der erwähnte Ester oder das erwähnte Amid mit einer wässrigen Lösung einer Base, wie z. B. einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohols als Lösungsmittel, wie z. B. eines Niederalkanols, behandelt wird.
Die auf diese Weise erzeugte Carboxylatsalz-Zwischenverbindung (VII, unten) kann dann zur Verwendung als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemässen Verfahren isoliert oder zur Bildung der gewünschten Carbonsäure Verbindung (11) mit einer Säure behandelt werden. Folgendes Reaktionsschema, bei dem das verwendete basische Reagens Natriumbicarbonat ist, veranschaulicht diese Herstellungsmethode; es können auch andere Basen, wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat usw., in gleicher Weise zur Bildung der entsprechenden Carboxylatsalze und gegebenenfalls beim Ansäuern der entsprechende Carbonsäure-Verbindungen (II) verwendet werden:
EMI4.2
worin R, X, m und n wie oben definiert sind und R4 Alkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy usw., Amino oder Niederalkylamino, z. B. Methylamino, Athylamino usw., ist.
Die als Ausgangsmaterialien bei der ersten der oben erwähnten Herstellungsmethoden verwendeten [4- [2-(sekundären-Aminomethyl)-alkanoyl]- phenoxy]-alkancarbonsäuren und deren Säureadditionssalze aII) werden erzeugt, indem eine (4-Alkanoylphenoxy)-alkancarbonsäure (VIII, unten) mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und deren Säureadditionssalz eines sekundären Amins, wie z.
B. dem Säureadditionssalz eines Dialkylamins, Piperidins oder Morpholins zur Bildung des entsprechenden Salzes von [4-[2-(sekundärer-Aminomethyl)-alkanoyl]- phenoxyj-alkancarbons äure (III) behandelt wird, worauf die auf diese Weise erzeugte Verbindung entweder zur Verwendung als Reagens beim erfindungsgemässen Verfahren als solche isoliert oder zur Bildung des entsprechenden freien Mannichschen Derivats, das heisst [4-[2-(sekundäre-Aminomethyl)-alkanoyll - phenoxy]alkancarbonsäure (IIIa), behandelt wird.
Folgendes Reaktionsschema veranschaulicht die obige Methode zur Herstellung der erwähnten [4-[2-(sekundären-Aminomethyl)-alkanoyl]- phenoxy]-alkancarbonsäure-Verbindungen (IIIa, unten) und deren Salze (III, unten); es kann jedoch auch der entsprechende Ester oder das entsprechende Amid der erwähnten Säure (III) in gleicher Weise hergestellt werden, indem das hierin beschriebene (4-Alkanoylphenoxy)-alkancarbonsäure-Reagens (VIII) durch das entsprechende Ester- oder Amid-Ausgangsmaterial ersetzt wird:
EMI5.1
worin R, R2, R3, X, m, n und HA wie oben definiert sind und x 1 oder mehr als 1 ist.
Die obigen Methoden zur Herstellung der [4-[2-(sekundären-Aminomethyl)-alkanoyl]- phenoxy] -alkancarbons äure und deren Salze werden im amerikanischen Patent Nummer 3 251 064 beschrieben.
Die 2,5 disubstituierten-2-(4-Hydroxybenzoyl)-
6-(4-hydroxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran
Ausgangsmaterialien der zweiten oben beschriebenen Methode zur Herstellung der 2,5 -disubstituierten-2-(4-Carboxyalkoxybenzoyl)-
6-(4-carboxyalkoxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyran-Derivate alb), das heisst des Verätherungsverfahrens, werden durch Erhitzen eines kernständig hydroxysubstituierten 2-Methylenalkanophenons (IX, unten) auf eine über Raumtemperatur liegende Temperatur, wie z. B. auf eine Temperatur von etwa 100-1500C, hergestellt.
Die zur Durchführung der Umsetzung erforderliche Dauer hängt weitgehend von der angewendeten Temperatur ab, doch kann im allgemeinen gesagt werden, dass bei Anwendung einer optimalen Temperatur die erforderliche Zeitdauer gewöhnlich 15 Minuten bis 24 Stunden beträgt.
Folgendes Reaktionsschema veranschaulicht diese Herstellungsmethode:
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worin R, X und m wie oben definiert sind.
Die im vorigen Abschnitt beschriebenen kernständig hydroxysubstituierten 2- Methylenalkanophenone aX) und ein Verfahren zu deren Herstellung sind im USA Patent Nr. 3 322 832 beschrieben.
Die 2-(4-Alkoxycarbonylalkoxybenzoyl)-6-(4-alkoxy carbonylalkoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyrane und deren Amid-Derivate (VI), die oben im Zusammenhang mit der dritten Methode zur Herstellung der 2, 5-disubstituierten-2-(4-Carboxyalkoxybenzoyl)-
6-(4-carboxyalkoxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyrane beschrieben sind, werden zweckmässig hergestellt, indem ein geeignetes 2,5 -disubstituiertes-2-(4-Carboxyalkoxybenzoyl)-
6-(4-carboxyalkoxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyran zur Bildung des entsprechenden Säurehaiogenids mit Thionylchlorid behandelt wird, worauf das erzielte Halogenid mit einem geeigneten Alkohol, wie z. B. Methanol, Äthanol, Äthoxyäthanol usw., oder mit Ammoniak oder einem geeigneten Niederalkylamin, wie z. B.
Methylamin, Äthylamin usw., umgesetzt wird. Folgendes Reaktionsschema veranschaulicht diese Herstellungsmethode:
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worin R, R4, X, m und n wie oben definiert sind.
Beispiel 1 [2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy] essigsäure A. 2,5-Diäthyl-2-(2,3-dichlor-4-carboxymethoxy- benzoyl)-6-(2,3 -dichlor-4-carboxymethoxy-phenyl)
3,4-dihydro-2H-pyran
Ein Reaktionsgefäss wird mit 3,85 g (0,01 Mol) [2,3 Dichlor-4-(2-dimethylaminomethylbutyryl)- phenoxy] -essigs äure-hydrochlorid beschickt und 3 Stunden auf 2000 C erhitzt. Das Produkt wird in 50 ml Chloroform gelöst, mit Wasser gründlich gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird bei vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt aus Nitromethan umkristallisiert, wobei man 2,5-Diäthyl-2-(2,3 -dichlor-4-carboxymethoxy- benzoyl)-6-(2,3 -dichlor-4-carboxymethoxy- phenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran, F. = 113-1150 C, erhält.
Analyse für C2.6H24Cl4O8:
Berechnet: C 51,51 H 3,99 C1 23,39S
Gefunden: C 51,45 H 4,33 C1 23,19% B. [2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbatyryl)-phenoxy] - essigsäure
4,0 g (0,0066 Mol)
2,5-Diäthyl-2-(2,3-dichlor-4-carboxymethoxy- benzoyl)-6-(2,3 -dichior-4-carboxymethoxy- phenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran werden in einem kleinen Claisen-Kolben bei einem Druck von 1 mm Hg auf 3000 C erhitzt und dann destilliert. Die auf diese Weise erzielten 2,9 g (98 %) Destillat werden dann aus Butylchlorid umkristallisiert, wobei man [2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbutyryl) -phenoxyl essigsäure, F. = 12P1250 C, erhält.
Analyse für C13H12C1204:
Berechnet: C 51,51 H 3,99 C1 23,39%
Gefunden: C 51,23 H 4,18 C1 23,49%
Beispiel 2 Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]- acetat A. 2,5-Diäthyl-2-(2,3-dichlor-4-hydroxybenzoyl)- 6-(2,3 -dichlor-4-hydroxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyran
2,8 g (0,014 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenol werden 24 Stunden in einen Ofen bei 1250 C gegeben.
Das Produkt wird in 125 ml heissem Nitromethan gelöst, mit aktiver Holzkohle behandelt, filtriert und dann abgekühlt, wobei man 1,8 g (65 So)
2,5-Diäthyl-2-(2,3-dichlor-4-hydroxybenzoyl)-
6-(2,3-dichlor-4-hydroxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyran erhält, das nach Umkristallisieren aus Nitromethan bei 198-1980 C schmilzt.
Analyse für C22H20C1404:
Berechnet: C 53,90 H 4,11 C1 28,93%
Gefunden: C 53,88 H 4,23 C1 28,16% B. 2,5-Diäthyl-2-(2,3 dichlor-4-äthoxycarbonyl- methoxybenzoyl)-6-(2,3 -dichlor-4-äthoxycarbonyl methoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran
Ein Gemisch von 980 mg (0,0002 Mol) 2, 5-Diäthyl-2-(2, 3 -dichlor-4-hydroxybenzoyl)-
6-(2,3-dichlor-4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-
2H-pyran, 1,1 g (0,008 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 5 ml Dimethylformainid und 1,34 g (0,008 Mol) itthylbrom- acetat wird 1 Stunde auf 600 C erhitzt und dann in 100 ml Eiswasser gegossen.
Das 1,3 g (98%) wiegende
2, 5-Diäthyl- 2- (2,3 -dichlor-4-äthoxycarbonyl methoxybenzoyl)-6-(2,3 -dichlor-4-äthoxy carbonylmethoxyphenyl)-3 ,4-dihydro
2H-pyran, das sich abscheidet, schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 145-1470 C.
Analyse für C30H9Cl4O8:
Berechnet: C 54,40 H 4,87 C1 21,41 %
Gefunden: C 53,84 H 4,92 C1 21,33% C. iithyl-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]- acetat
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, B beschriebene Verfahren,
jedoch unter Verwendung von 2,5-Diäthyl-2-(2,3-dichlor-4-äthoxycarbonyl- methoxybenzoyl)-6-(2,3 -dichlor-4-äthoxy carbonylmethoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran anstelle des dort verwendeten 2,5-Diäthyl-2-(2,3-dichlor-4-carboxymethoxy- benzoyl)-6-(2,3 -dichlor-4-carboxymethoxy) phenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyrans, so erhält man Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)- phenoxy]-acetat, F.=43-450C (Siedepunkt 175 bis 1810 C/0,6 mm Hg.
Analyse für C15H16C1204:
Berechnet: C 54,40 H 4,87 C1 21,41 %
Gefunden: C 54,58 H 4,94 C1 21,26%
Beispiel 3
Methyl-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]- acetat A. 2,5-Diäthyl- 2-(2, 3-dichlor-4-methoxycarbonyl- methoxybenzoyl)-6-(2, 3 -dichlor-4-methoxycarbonyl methoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran
Ein Gemisch von 980 mg (0,0002 Mol) 2,5 -Diäthyl-2-(2, 3 -dichlor-4-hydroxybenzoyl) -
6-(2, 3 -dichlor-4-hydroxyphenyl)-3 ,4-dihydro-
2H-pyran, 1,1 g (0,008 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 5 ml Dimethylformamid und 1,2 g (0,008 Mol) Methylbromacetat wird 1 Stunde auf 600 C erhitzt und dann in 100 ml Eiswasser gegossen.
Das sich abscheidende 2,5 -Diäthyl-2-(2,3 -dichlor-4-methoxycarbonyl- methoxybenzoyl)-6-(2,3 -dichlor-4-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 185-1870 C.
B. Methyl-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)- phenoxy] -acetat
1,5 g 2,5-Diäthyl-2-(2,3-dichlor-4-methoxy carbonylmethoxybenzoyl)-6-(2, 3 -dichlor-
4-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-
2H-pyran wird in einem kleinen Claisen-Kolben bei einem von 1 mm Hg mit Hilfe einer direkten Flamme auf 3000 C erhitzt und destilliert. Die auf diese Weise erzielten 800 mg Destillat werden als Methyl-[2,3-dichlor-4-(2methylenbutyryl)-phenoxy]-acetat, Siedepunkt: 185 bis 1870 C/0,15 mm Hg, bestimmt.
Analyse für C14H14Cl2C4:
Berechnet: C 53,02 H 4,45 C1 22,36%
Gefunden: C 52,81 H 4,56 C1 22,15%
Beispiel 4 ithyl-[2,3 -dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy] acetat A. 2,5-Diäthyl-2-(2,3-dichlor-4-äthoxycarbonyl- methoxybenzoyl)-6-(2,3 -dichlor-4-äthoxy carbonylmethoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran
Ein Gemisch von 3,03 g (0,005 Mol) 2,5-Diäthyl-2-(2,3 -dichlor-4-carboxymethoxy- benzoyl)-6-(2, 3 -dichlor-4-carboxymethoxy- phenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran,
1,44 mi (0,02 Mol) Thionylchlorid und 30 ml Benzol wird unter wasserfreien Bedingungen 1 Stunde beim Rückfluss erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid und Benzol wird bei vermindertem Druck abdestilliert, worauf 50 ml Benzol beigefügt werden und das Gemisch wiederum bei vermindertem Druck destilliert wird. Dem auf diese Weise erzielten 2,5-Diäthyl-2-(2,3 -dichlor-4-chlorcarbonyl- methoxybenzoyl)-6-(2,3 -dichlor-4-chlor- carbonylmetlioxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran werden 50 mi Äthanol beigefügt. Nach stündigem Stehen haben sich 2,4 g (734) 2,5 -Diäthyl-2-(2,3 -dichlor-4-äthoxycarbonyl- methoxybenzoyl)-6-(2,3 -dichlor-4-äthoxycarbonyl- methoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran, F. = 145-147 C, abgesetzt.
B. Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)- phenoxylacetat
1,5 g 2,5-Diäthy1-2-(2,3-dichlor-4-äthoxycarbonyl- methoxybenzoyl) -6-(2,3 -dichlor-4-äthoxy- carbonylmethoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran wird in einem kleinen Claisen-Kolben bei einem Druck von 1 mm Hg mit Hilfe einer direkten Flamme auf 3250 C erhitzt und dann destilliert. Das auf diese Weise erzielte Destillat wird als Sithyl-[2,3-dichlor-4-(2-methy- lenbutyryl)-phenoxy]-acetat, F. E 43-450 C (Siedepunkt: 175-181 C/0,6 mm Hg), bestimmt.
Beispiel 5 [3 -Trifluormethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]- essigsäure A. 2,5-Diäthyl-2-(3 -trifluormethyl-4-carboxymethoxy benzoyl)-6-(3 -trifluormethyl-4-carboxymethoxy- phenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran
Befolgt man das in Beispiel 1, A beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung von [3 -Trifluormethyl-4-[2-(dimethylamiaomethyl)- butyryl]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid anstelle des dort verwendeten [2,3-Dichlor-4-(2-dimethylaminomethylbutyryl)- phenoxy]-essigsäure-hydrochlorids, so erhält man
2,5-Diäthyl-2-(3-trifluormethyl-4-carboxymethoxy benzoyl)-6-(3-trifluormethyl-4-carboxy- methoxyphenyl) ,4-dihydro-2H-pyran.
B. [3-Trifluormethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]- essigsäure
Befolgt man das in Beispiel 1, B beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung des gemäss A erzielten
2,5 -Diäthyl-2-(3 -trifluormethyl-4-carboxy- methoxybenzoyl)-6-(3 -trifluormethyl-4-carboxy methoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyrans anstelle des in jenem Beispiel verwendeten 2, 5-Diäthyl-2-(2, 3 -dichlor-4-carboxymethoxy benzoyl)-6-(2, 3 -dichlor-4-carboxymethoxy- phenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrans, so erhält man [3-Trifluormethyl-4-(2-methylenbutyryl)- phenoxyj-essigsäure. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei reine [3 -Trilluormethyl-4- (2-methylenbutyryl) -phenoxyj - essigsäure, F. = 107-108 C, erzielt wird.
Analyse für Ct4H13F304:
Berechnet: C 55,63 H 4,33 F 18,86%
Gefunden: C 56,10 H 4,50 F 18,25 %
Beispiel 6 2-Äthoxyäthyl-[2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)- phenoxy] -acetat A. 2,5 -Diäthyl-2-[2,3 -dichlor-4-(2-äthoxyäthoxy- carbonyl)-methoxybenzoyl] -6-[2, 3 -dichlor-
4-(2-äthoxyäthoxycarbonyl)-methoxyphenyl] 3 ,4-dihydro-2H-pyran
Ein Gemisch von 3,03 g (0,005 Mol) 2, 5-Diäthyl-2-(2,3 -dichlor-4-carboxymethoxy- benzoyl)-6-(2,3-dichlor-4-carboxymethoxy- phenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran,
1,44 ml (0,02 Mol) Thionylchlorid und 30 ml Benzol wird unter wasserfreien Bedingungen 1 Stunde beim Rückfluss erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid und Benzol wird bei vermindertem Druck ab destilliert, worauf 50 ml Benzol beigefügt werden und das Gemisch wiederum bei vermindertem Druck destilliert wird. Dem auf diese Weise erzielten
2,5-Diäthyl-2-(2, 3 -dichlor-4-chlorcarbonylbenzoyl)
6-(2, 3 -dichlor-4-chlorcarbonylmethoxyphenyl)
3,4-dihydro-2H-pyran werden 50 ml 2-Äthoxyäthanol beigefügt. Nach lstün- digem Stehen wird 2,5-Diäthyl-2-[2,3 -dichlor-4-(2-äthoxyäthoxy- carbonyl)-methoxybenzoyl]-6-[2,3 -dichlor-
4-(2-äthoxyäthoxycarbonyl) -methoxyphenyl] -
3,4-dihydro-2H-pyran, F. = 143-144 C, erhalten.
Analyse für C34H40Cl4O10:
Berechnet: C 54,41 H 5,37 %
Gefunden: C 54,59 H 4,70% B. 2-Äthoxyäthyl-[2, 3 -dichlor-4-(2-methylenbutyryl)- phenoxy'l-acetat
Befolgt man das in Beispiel 1, B beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung von
2,5-Diäthyl-2-[2,3-dichlor-4-(2-äthoxyäthoxy- carbonyl)-methoxybenzoyl]-6-[2,3 -dichlor-
4-(2-äthoxyäthoxycarbonyl) methoxyphenyl]-3,4-dihydro-2H-pyran anstelle des dort verwendeten 2,5-Diäthyl-2-(2,3 -dichlor-4-carboxymethoxy- benzoyl)-6-(2,3-dichlor-4-carboxymethoxy- phenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrans, so erhält man 2-Äthoxyäthyl-[2, 3 -dichlor-4-(2-methylen- butyryl)-phenuxyacetat.
Beispiel 7 [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure A. 2,5 -Diäthyl-2- (2,3 -dichlor-4-carboxymethoxy- benzoyl)-6-(2, 3 -dichlor-4-carboxymethoxyphenyl)-
3,4-dihydro-2H-pyran
9,8 g (0,015 Mol) 2,5-Diäthyl-2-(2,3-dichlor- 4-äthoxycarbonylmethoxybenzoyl)-6-(2,3 - dichlor-4-äthoxycarbonylmethoxyphenyi)-
3,4-dihydro-2H-pyran, 750 mi Äthylalkohol, 400 mi Wasser und 5,05 g (0,06 Mol) Natriumbicarbonat werden 16 Stunden beim Rückfluss erhitzt.
Der Äthylalkohol wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der wässrige Rückstand mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH 4 angesäuert.¯ Das Produkt wird mit Äther extrahiert und über Magnesium- sulfat getrocknet und der Äther bei vermindertem Druck verdampft. Man erhält 6,1 g (67 %) 2,5-Diäthyl-2-(2,3 -dichlor-4-carboxymethoxy- benzoyl)-6-(2,3-dichlor-4-carboxymethoxy phenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran, F. = 113-115 C, nach Umkristallisieren aus Butylchlorid.
B. [2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy] - essigsäure
4,0 g (0,0066 Mol) 2,5-Diäthyl-2-(2,3-dichlor 4-carboxymethoxybenzoyl)-6-(2,3-dichlor-
4-carboxymethoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2H-pyran werden in einem kleinen Claisen-Kolben bei einem Druck von 1 mm Hg auf 2750 C erhitzt und dann destilliert. Die auf diese Weise erzielten 2,9 g (98 i;) Destillat werden dann aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man [2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy] - essigsäure, F. = 124-125 C, erhält.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, A und B für die Herstellung von [2,3- Dichlor -4 (2- methylenbutyryl) phenoxyj-essigsäure beschrieben, können alle gewünschten Endprodukte erhalten werden. Befolgt man das in Beispiel 1, A und B beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung des geeigneten Säureadditionssalzes von [4-[2-(sekundärer-Aminomethyl)-alkanoyl]- phenoxy]-alkancarbonsäure (IIlb, unten) anstelle des in Beispiel 1, A verwendeten [2,3 -Dichlor-4-(2-dimethylaminomethylbutyryl)- phenoxy] -essigsäure-hydrochlorids, so können alle gewünschten [4-(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]-alkancarbon- säure-Produkte und deren Ester und Amidderivate erhalten werden.
Folgendes Reaktionsschema veranschaulicht die Umsetzung von Beispiel 1, A und B und beschreibt zusammen mit der nachstehenden Tabelle die Säureadditionssalze der [4-[2-(sekundären-Aminomethyl)-alkanoyl] phenoxy]-alkancarbonsäure-Ausgangs materialien und die entsprechenden Produkte (Ib, unten), die davon abgeleitet werden.
EMI9.1
Tabelle
EMI10.1
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> R4 <SEP> X2 <SEP> x3 <SEP> CnH2n <SEP> F <SEP> (o <SEP> C) <SEP> von <SEP> la
<tb> <SEP> 8 <SEP> -C2H5 <SEP> -OH <SEP> H <SEP> ci <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> <SEP> 9 <SEP> -C2H5 <SEP> -OH <SEP> -CH3 <SEP> CH <SEP> -CH <SEP> 83,5-84,5
<tb> <SEP> 10 <SEP> -C2H5 <SEP> -OH <SEP> -CH <SEP> = <SEP> CH-CH <SEP> = <SEP> 0W <SEP> -CH <SEP> 106-109
<tb> <SEP> 11 <SEP> -C2H5 <SEP> -OH <SEP> C1 <SEP> -CH3 <SEP> -0H <SEP> 89-91
<tb> <SEP> 12 <SEP> -C2H5 <SEP> -OH <SEP> -CH5 <SEP> Cl <SEP> -CH <SEP> 113-114
<tb> <SEP> 13 <SEP> ¯CH2-CF3 <SEP> -OH <SEP> -CH3 <SEP> -CHs <SEP> cH <SEP> 82-84
<tb> <SEP> 14 <SEP> -CH(CFs)(CH3) <SEP> -OH <SEP> H <SEP> -CH <SEP> -CH <SEP> 116-118
<tb> <SEP> 15 <SEP> -CH(CH3)(CHs) <SEP> -OH <SEP> H <SEP> ci <SEP> -CH <SEP> 112,5-123,5
<tb> <SEP> 16 <SEP> -CH(CH3)(CH3) <SEP> -OH <SEP> C1 <SEP> C1 <SEP> -CH2- <SEP>
139-140
<tb> <SEP> 17 <SEP> -C2H5 <SEP> -OH <SEP> H <SEP> CH <SEP> WH2- <SEP> 77,5-79,5
<tb> <SEP> 18 <SEP> -C2H5 <SEP> -OH <SEP> H <SEP> -O0H <SEP> -CH <SEP> 110-111,5
<tb> <SEP> 19 <SEP> -C2H5 <SEP> -OH <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH2- <SEP> 80-82
<tb> <SEP> 20 <SEP> -C2H5 <SEP> -OH <SEP> -CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH2- <SEP> 89-91
<tb> <SEP> 21 <SEP> -(CH2)4CH3 <SEP> -OH <SEP> H <SEP> C1 <SEP> -CH2- <SEP> 81-82
<tb> <SEP> 22 <SEP> - <SEP> -OH <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH <SEP> 127-128
<tb> <SEP> 23 <SEP> MT\ <SEP> -OH <SEP> C1 <SEP> C1 <SEP> -CH <SEP> 154-155
<tb> <SEP> 24 <SEP> -CH3 <SEP> -OH <SEP> H <SEP> C1 <SEP> -CHCH3- <SEP> 115,5-116,5
<tb> <SEP> 25 <SEP> -C2H5 <SEP> -OH <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH[CwGHs)2j- <SEP> 94-95,5
<tb> <SEP> 26 <SEP> -CfH5 <SEP> -NH2 <SEP> C1 <SEP> C1 <SEP> -CH2- <SEP> 151-152,5
<tb>
Das erfindungsgemäss erzeugte Produkt I kann in einer grossen
Vielfalt von therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägern verabreicht werden, wie z. B. oral in Form einer Kapsel oder Tablette, ebenso wie durch intravenöse Injektion. Auch kann die Dosierungsmenge des Produktes innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden, wie z. B. in Form von Kapseln oder Presstabletten, die 5, 10, 20, 25, 50, 100, 150, 250 oder 500 mg des aktiven Bestandteiles, zwecks symptomatischer Anpassung der Dosierung an den zu behandelnden Patienten, enthalten. Diese Mengen liegen weit unterhalb der toxischen oder tödlichen Dosis der genannten Produkte.
Es können auch zwei oder mehr der erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen in einer Einheitsdosierungsform vereinigt werden, oder es können auch eine oder mehrere der erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen mit andern bekannten diuretischen und saluretischen Mitteln oder mit andern gewünschten therapeutischen und/ oder Nährmitteln in einer Einheitsdosierungsform gemischt werden.