DE1543757A1 - Polythiosubstituierte Carbonsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABfTZ 154375?

DR. DIETER F. MOBF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

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^:!*äu# Unterlag«. ;*

K. * CO., IKC if«« Jersey ö7065_;

«« Sn ilarta Herstellung

Di« &f.^;,.,ü;,ui::.g betrifft Verbindungen atr

'und derer.? Sftisf. Ea^-ar oder- Aralds, -K-^Lr

Λ Sauerstoff oder Schwefel,

R Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder Aryl, welches las Kern unsubatituiert oder durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Kerasubstituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Trifluorsaethyl und niedermolekulares Alkylsul- fonyl substituiert sein kann;

2

R und R , die gleich oder verschieden sein kennen. Wasserstoff oder niedermolekulares Alkylι

Br Alkyl, -Aryl, Äralkyl, worie die Aryl- und Iralkylreste im Kern unsubntitulert oder durch I bis h glelol» oder verschiedene ^!irimubstitueiiten aus am· Gruppe Halogen, Alkyl, und Aiko*, substituiert »ein können, Dl&rylraethyl oder Cycloalkyl;

y 2 oder J;
die

X-'fteste, di© ..!"loh oder verschieden sein lci'smen. Wasserstoff, Halogen_; * fIuormethyl, Alkyl, Alkoxy« wobei auch an bena-''.hbarte *- lenetoffatomen 4es Eanzol.r*?.?^es stehende X» getm -^. ,η ein© Kohlennaseerstoffkatte bilden können, 4 ''c ¹Il ^ne toff atone suwieehen ihren arknüpfungapunkten enthlllis

m eine gmz« t&hl von 1 bis 4 und'

η eine gans® E&hl von 1 bis 5·

üHe Untersuchungen zeig®n_t dass die erfindungs akta wirksame- diuretisohe und gsluretische Mittel siEd« weighs zur Behandlung von- Zustanden verwendet werd®a' kurzen, aus sit der Retention von Elektrolyt und Flüssig« se«!t syieesii«£lüiiigen«' Bei Anwendung in therap«utiaohen Dosen In herkiSmili ■,.■:<>, Trägerr* vermindern die vox^iiegenden- Produkte in ''wirkungsvoller'Weis« dlt Konientrttlon m. Natrium» und

U > I ' 18*9

ßAD ORIGINAL

154375?

Chlorid-Ionen im Körper, erniedrigen gefährliche Überschüsse an Flüssigkeitsspiegel!! auf annehmbare Grenzen und erleichtern allgemein Zustände, welche Üblicherweise mit ödem verbunden sind.

Die wichtigste der unter die obengenannte allgemeine Formel fallende Verbindung ist ^,3-Dlehlor~4~^2-(benzyldithiome«> thyl)-butyryl7-phenoxj7-es3igsäure.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obengenannten Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel

-A-C_nH_2n-COH

worin A, R₄ R¹, R², I, m und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, alt einem Hydrocarbylhydropolysulfid der Formel Ir (S)yH umsetzt, worin R^ und y die oben angegebene Bedeutung besitzen und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz, einen Beter oder ein Amid Überführt.

Bedeutet R Alkyl, so kann dies beispielsweise nledermolekula» res Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Fropyl, Xsopropyl, Butyl oder Pentyl sein. Als Halogenalkyl kommen beispieleweise trlhalo« genmethylsubetltuierte niedermolekulare Alkyle, wie 2,2,2* Trifluorlthyl, 2,2,2-Trifluorisopropyl, In Frage. Ale Cycloalkyl kommt insbesondere eiskerniges Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kernkohlenetoffat oraen in Frage, wie Cyolopropyl, Cyolobutyl, Cyolopentyl oder Cyclohexyl. Als Aryl kommt beleplelaweise einkernige· Aryl_f wie Phenyl, in Frage.

BAD ORIGINAL

» 009816/184$

Bedeutet fr Alkyl, so kann dies niedermolekulares Alkyl., Methyl« Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Isobutyl bedeuten. Als Aryl« und Aralkylreste kommen beispielsweise in Frage einkerniges Aryl, wie Phenyl= bzw. Phenyl«nledermol.-alkyl«Reste, Diese Reste können in Kern unsubstituiert oder duroh 1 bis 4 gleioh· oder verschiedene Kernsubstituenten substituiert sein« beispielsweise duroh niedermolekulares Alkyl, wie Methyl, Äthyl, oder duroh niedermolekulares Alkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy. Bedeutet Br Dlarylmethyl, so kann es einkerniges Diary!methyl, wie Diphenylmethyl, bedeuten, und bedeutet es Cycloalkyl, so kann dies beispielsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein.

Die X-Reste können beispielsweise niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, bedeuten, und für den Fall, dass em be» naohbarten Kohlenstoffatomen dos Benzolrings stehende X-Reste gemeinsam eine Kohlenwasserstoffkette bilden, welche 4 Kohlen» stoffatome zwischen ihren VerknUpfungspunkten enthält, kann diese Kette Tetraraethylen oder 1,2-Butadienylen (d. h. -CH-CH-CH-CH-) sein.

Niohttoxlsche, Pharmakologieoh annehmbare Säureadditionssalze sind Verbindungen, welohe durch Behandlung der SSuren mit einer geeigneten Base hergestellt werden keimen. Im allgemeinen wird Jegliche Base mit den genannten ^T3°(Hydroearhylpolythio)-alkanoyl]]-phenoxg;7°alkansauren und £Tj5~{HydrooarbyI-polythio)-alkanoyl3°pheräylthio7-alkanKUuren (i) reagieren,, und, soweit ihre Pharmakologiechen Elgoncchaften keine nachteilige physiologische Wirkung verursachen, wenn sie dem Kürpersystem einverleibt wird, wird sie als im Rahmen der Erfindung liegend betrachtet; zu geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkali" und Erdalkali»

009816/ 1 8*9

BAD ORIGINAL

Hydroxyde» «Carbonate ^UBW* Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamlne, Dialkylamine, Trialkylamine ^usw· stickstoffhaltige heterocyclische Amine, s.B« Piperidin usw» ·

Eine bevorzugte Ausführungeform der Erfindung betrifft die ff- [2- (Hydr ocarbylpolythi omethyl )alkanoyl]phenox;g7alkan» säuren der nachfolgenden allgemeinen Strukturformeis

ηττη *

O η

•0-CHn-COH CHR¹ '

worin bedeuten:

R niedermolekulares Alkyl; R¹ Wasserstoff oder Methyl;

R* niedermolekulares Alkyl, Phenyl, einkerniges substituiertes Phenyl, Benzyl oder einkerniges substituiertes Bensyl, wobei der Kernsubstituent in den genannten Phenyl- und Bensyl-Gruppen Halogen oder niedermolekulares Alkyl ist j

2 ^l

X und Ir gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl und

" ⁵ " 009816/1849

BAD

9129 t

zusammengenommen können die Beste X und X^ unter Bildung einer 1,3-Butadienylenkette verbunden sein und y eine ganze Zahl im Wert von 2 bis 3° Die obengenannte Verbindungsklasse zeigt besondere diuretische und saluretieche Aktivität und stellt eine bevorzugte Untergruppe an Verbindungen im Rannen der Erfindung dar»

Die erfindungsgemässen Produkte werden in bequemer Weise aus den ^2-Alkylidenalkanoyl)phenoxy/- und ^T2-Alkylidenalkanoyl)phenylthio/alkansäuren (Ha unten) oder deren entsprechenden Estern oder Amidderlvaten hergestellt durch Behandeln der Säuren, Ester oder Amide mit einem Hydrocarbylhydrodisulfid oder Hydrooarbylhydrotrisulfid. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff ausgeführt, doch wird es dem Fachmann verständlich sein, dass die Anwendung einer inerten Atmosphäre für den Erfolg des Verfahrens nicht kritisch ist. lerner kann die Umsetsung in Gegenwart irgendeines Lösungsmittels ausgeführt werden, welohes gegenüber den angewandten Reaktionateilneh= mera angemessen inert ist, wie beispielsweise Wasser* Wenn es gewünscht wird, die Alkansäureprodukte selbst zu erhalten, ist es auch am vorteilhaftesten die Synthese in Gegenwart eines basischen Reagens, wie Hatriumbicarbonat auszuführen und eine Behandlung des derart als Zwischenprodukt gebilde-

OR{_Gi_NAL

009816/1849

ten Natriumsalzes mit einer Säure folgen zu lassen» um die freie £"[2-(Hydroearbyldi(oder tri)thiomethyl)alkanoyl]phenox^alkansäure oder ^[^-(Hydrocarbyldiioder tri)thiomethyl)-alkanoyljphenylthioTalkansäure zu erhalten. Das nachfolgende Formelschema erläutert das Verfahrens 00.

CR¹H² OR¹R²

Ha Ia

■ΙΟ«

worin A₉ R, R , R , R^, Z₉ y, m und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und H Hydroxyl, ein Alkoxyreet, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy ubw oder ein Aminorest* wie eine Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, z.B. eine Metbylamino-, Äthylamino- Dirnethylamino-, Biäthylamino Gruppe uew- iet.

Die erfindung8gemä8een £~£2-(Hydrocarbylpolythioittethyl)« alkanoyljphenox^alkaneäuren und ihre Phenylthio-Analoga kann man auch durch Umsetzung einer /~T2- (Di-subst.-aminomethyl)alkanoyljphenoxy(oder phenylthioJTalkaneäure (V unten) oder durch die Umsetzung eines Säureadditions

00 9816/1 8 4 %AD OBlGiNAL

salzee (IV unten) oder eines quartareη Ammoniumderivate davon (TI unten) nit einem geeigneten hydrooarbylsubstituierten Hydrodieulfid oder Hydrotrisulfid, vorzugsweise in Gegenwart einer wässrigen Lösung einer Baee, wie Natriumbioarbonat, herstellen. Wenn eine Base verwendet wird, wird das derart erhaltene Zwischenproduktsalz aneohlieeaend mit einer Säure, wie Salssäure, behandelt* um das erwünschte /"(^-(Hydrocarbyldi(oder trl)thio)allcanoyljphenoxy/alkan~ säure- oder /f"Q5-(Hydrooarbyldi(oder tri)thio)alkanoyi]-phenylthijo/alkansäure-Produkt su erhalten. Auf einem anderen Wege kann man anstelle des Einsatses eines Alkaneäure-Ausgangsmaterials (?) bei der TTmsetsung mit dem Folysulfid das entsprechende Ester·» oder Amid-Derivat verwenden, um das passende !Ester- oder Amid-Produkt su erhalten.

Sie erflndungsgeaässen Produkte werden üblicherweise in fester Form erhalten und tonnen, falls erwünscht, durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.

Die /T2-Alkylidenalkanoyl)phenox£7alkan8äuren und AlkylidenalkanoyDphenylthioTalkansäuren (II), welche bei der vorgenannten HersteLlungsmethode die Ausgangsmaterialien

009816/18A9

darstellen, werden zuerst auf einem von verschiedenen Wegen hergestellt, deren Auswahl im wesentlichen von der Art der Alkylidengruppe in den genannten Ausgangsmaterialien abhängt. Die nachfolgenden zwei Absätze beziehen sich ausschliesslich auf die Herstellung jener 2-Alkylidenderivate, welche /T2-Metbylenalkanoyl)phenox^7alkaneäuren und ff2-Methylenalkanoyl)phenylthio/alkansäuren sind, ferner auf die Herstellung der /~[2-(Dieub8t.~aminomethyl)alkanoyl3-phenoxy(und phenylthioJ7^a^^^aneäuren (7) und auf deren ent» sprechende Säureadditionesalze (IV) und quartäre Ammonium» derivate (YI); diese Amine und quartären Ammoniumderivate sind auch Zwischenprodukte bei der Herstellung der genannten 2->methylensubstituierten Verbindungen (II).

Di e ^T2-Methylenalkanoyl) phenoxy (und phenyl thl oJTalkansäuren (II), /~|^-(Di eubst ο-aminomethyl)alkanoyl] phenoxy (und phenylthioJ7alkanaäuren (V) und deren entsprechende Säureadditionssalze (IV) werden synthetisiert durch Umsetzung einer (Alkanoylphenoxy)alkaneäurβ oder (Alkanoylphenylthio)-alkaneäure (III unten) mit Formaldehyd oder Faraformaldehyd und dem Säureadditionssalz eines sekundären Amins, wie z.B. dem Säureadditionesalz eines Dialkylamina, des Piperidine oder Morpholine, um das entsprechende 8äureadditlonssalz

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von £"\2- (Diaubst.-aminomethyl)alkanoyfJ phenoxy (oder phenylthicQ/alkansäure (IV) zu ergeben. Sas βο erhaltene Säureadditioneaals des Mannloh-Amins (IV) kann dann Bit herkömmlichen Mitteln isoliert und ale Ausgangematerial für die oben genannte Umsetzung nit einem Hydrooarbylhydrodieulfid oder -hydrotrisulfid verwendet werden oder es kann auf einem anderen Wege das Mannich-Aminsala (IV) durch Zersetsung in die entsprechende /^-Methylenalkanoyl) phenoxy/- oder 2j2-Methylenalkanoyl)phenylthio7alkanBäure (II) umgewandelt werden» beispielsweise durch Erhitzen des Mannich-Aainealzes (IV) auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels hoher Dielektrizitätskonstante, beispielsweise in Gegenwart von Dimethylformamid. Ferner kann nach einem anderen Verfahren das Mannioh-Aminealz (IV) mit einer schwachen BaSe₁ wie Natrlumbiearbonat» behandelt werden, um das entsprechende freie Amin (V) su erhalten und dessen sekundäre Aminogruppe abgespalten werden, um die entsprechende ^2-Methylenalkanoyl)phenoxy7~ oder ^C2-Methylenalkanoyl)phenylthl_ao7alkansäure (II) eu bilden. In manchen Fällen tritt die Abspaltung der sekundären Aminogruppe unter Bildung der /^-Methylenalkanoyl) phenoxy/- oder ZTZ-Methylenalkanoyl)phenylthio/alkaneäurβ (II) bei Umge» bungstemperaturen ein, im allgemeinen jedoch wird die Ab-

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9129

spaltung am vorteilhaftesten durch Hiteeanwendung bewirkt. Auf einen anderen Wege kann anstelle der Umwandlung des freien Amlnsalzes (IT) in das Methylenderivat (II) das Amin unter Gewinnung von /"£2-(Disub8t.-aminomethyl)alkanoyliphenoxy(oder phenylthioj^alkansäure (V) isoliert werden, welche als Ausgangematerial für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden kann. Sie nachfolgende Pormelreihe erläutert diese Verfahren der Herstellung:

Pr

\ t

R-

:-C-C—\- / η 2η

Ii

CH«

- 11 *

009816/1849

BAD

darin bedeuten:

Ai R, X, m und η wie oben angegeben;

R⁴ und R⁵ je Alkyl, beispielsweise niedermolekulares Alkyl oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, wie Piperidino, Morpholino usw*.

HITErR -HA da« SaIs eines sekundären Amins, wie eines Dialkylamins, beispielsweise Di-niedermol.-alkylamins oder Piperidine, Morpholine usw. und

HA den τon einer organischen oder anorganischen Säure, welche sur Bildung von Salzen ait Aminen befähigt ist, abgeleiteten Bestandteil, beispielsweise Salzsäure uew.;

w ist die Zahl 1 oder eine Zahl grosser als 1,

Eine Modifizierung des oben genannten Verfahrens umfasst auch das Behandeln des Mannich-Amins (V) mit einem geeigneten Quaternisierungsmittel, um das entsprechende quartare Ammoniumsais (VI unten) zu erhalten. Dieses quartäre Ammoniumsals kann dann isoliert und als Ausgangsmaterial für die Umsetzung mit einem Hydrocarbyldisulfld oder -trisulfid verwendet werden oder man kann dieses quartäre Salz in die erwünschte /T2-Methylenalkanoyl)phenoxx7- oder /f2-Methylenalkanoyl)phenylmercapto7alkansäure (II) umwandeln duroh Be-

- 12 -

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ORDINAL

9129

handXung alt einer Baae, beispielsweise einer wäeerigen Lö~ eung von Natriumbicarbonat und anaohliaaaand Bit einer geeigneten Säure. Zu geeigneten Säuren* welohe verwendet werden können, gehören beispielsweise Salzsäure usw.. Die nachstehende Formelreihe erläutert diese Baratellungsweiset

Ii

Ά-C H₉-COH

Base

Säure ι

- 15 -

00-9816/184» 8AD

worin bedeuten:

A, R, R , R⁵, X, m und η wie oben angegeben;

R⁵Y ein Hydrocarbylbalogenid, das heisst das Halogenderivat eines einwertigen organischen Restes, welcher ausaohliess» lieh aus Kohlenstoff und Wasserstoff gebildet ist, beispielsweise Hethylbromid, Methyljodid usw. ;

B? einen Hydrocarbylreet, z.B. niedermolekulares Alkyl usw. und

Y" ein von einen Hydrocarbylhalogenid abgeleitetes Anion, s.B. ein Bromidion, ein Jodidion usw..

Ein weiteres Verfahren, nach welchem die Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung zugänglich sind und das besonders geeignet zur Herstellung jener /T2-Alkylidenalkanoyl)phenοχχ7-alkansäuren ist, in welchen einer oder beide der Bestandteile 1 2

R und R einen niedermolekularen Alkylrest darstellen, umfasst das Behandeln einer geeigneten, aikanoylsubstituierten Phenoxyalkaneäure (YII) mit einem passenden Halogenierungemittel, z.B. mit Chlor, Brom, Jodmonochlorid uew. und die anschileβsende Umsetzung der so erhaltenen (2-Halogenalkanoylphenoxy)alkansäure (VIII) mit einem Halogenwasserstoffabspaltungsmlttel. Zu in dem Verfahren verwendbaren Halogenwasaerstoffabspaltungemitteln gehören

009816/184t

BAD ORIG¹NAL

9129 46

beispieleweise tertiäre Amine, Metallhalogenide, Alkaliacetate, Alkalicarbonate us« ο insbesondere erweisen sich Triethylamin, wasserfreies Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Silberacetat, Kaliumacetat, Silberfluorid und Kaliumcarbonat als besonders wirksame Halogenwasserstoffabspaltungsnittel. Die nachfolgende Fonnelreihe erläutert dieses Verfahrent

- 15 -

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BAD ORIGINAL

worin R, R¹, R² _t I» η und η die oben angegebene Bedeutung besitzen;

2 let ein Halogenatom, s.B. ein Chlor-, Brom-, Jodatom

ue«n und
(Z)₂ let ein Halogenierungsmittel, wie s.B. Chlor, Brom,

Jodmonoohlorid usw.* Im allgemeinen kann nan die Halogenwasserstoffabspaltungsreaktion in irgendeinen inerten Lösungsmittel aueführen, in welchem die (2-Halogenalkanoylphenoxy)alkansäure (YII) und die Halogenwasserstoffabepaltungenittel ausreichend löslich sind; beiepleleweiee erweist sich Dimethylformamid als ein besondere geeignetes Medium, in welchen die Reaktion ausgeführt werden kann.

Die /T2^Methylenalkanoyl)phenoi£7alkan8äure (II) und die entsprechenden Ester-, Amid- und Nitril-Auegangsmaterialien genäes der Erfindung können auch nach einem anderen Verfahren hergestellt werden, wie e.B. durch Unsetsung eines geeigneten (kernhydroxylierten)Alkanophenon-Derivats nit Formaldehyd oder Parafomaldehyd und den Säureadditionssale eines sekundären Anins, um das entsprechende(kernhydroiylierte}2-(sek.-Aninonethyl)alkanophenon, dae heisst das Mannioh-Aninsals (X unten) su gewinnen und anechliessende Entfernung der Aninogruppe des so erhaltenen Hannioh-Aninsalses (X) durch Behandeln Bit einer schwachen Base, wie Hatriumbioarbonat,

-·. 16 -

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BAD ORlG¹NAL

9129

und durch Hitzeanwendung, um dae entsprechende(kernhydroxylierte) 2~Methylenalkanophenon-Derivat (XI unten) hersuetellen, welchesansohliessend Bit den Alkalieale einer halogensubstituierten Alkansäure behandelt wird und Ansäuern des so gebildeten Carboxylat-Zvisohenproduktes, um die gewünschte /T2-Methylenalkanoyl)phenoxj7^al*^:an8äure *^u bilden. Der Einsatz eines halogensubetituierten Alkansäureamids, Alkansäureesters oder Alkanonitrils führt *u dem entsprechenden /T2-Methylenalkanoyl)phenoi^7alkanamid, -alkansäureester oder -alkanonitrll. Die nachfolgende Pormelreihe erläutert die Herstellung der Alkanaäuren und der entsprechenden Eater-, Amid- und Nitril-Auegangsmaterialient

(X)₁

5HR*Ä

Ii

ei-¹-²·

1 2
CHR¹R

VII

VIII

IP)

- 17 -

Q09816/18A9

BAD

9129

R-OH₂-C

(CH₂O)₁,

(CH₃. )oNH* ECi

IX

N(OHj)₂-HCl X '

0 9 8 16/184 Original inspected

9129 1$

worin Ε,Ι, m, η und w die oben angegebene Bedeutung besitzen; Z ist Halogen, beispielsweise Chlor us«« und
S ist eine Carboxylgruppe» ein Alkoxycarbonylreet, wie
Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, uewa Carbamoyl, lHKethylcarbamoyl, N-Xthylcarbamoyl, H_tN-Dimethylcarbamoyl, Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, _UB«., und Cyano.

Sin anderes Verfahren zur Herstellung der /T2-Alkylidenalkanoyl)phenoxx7alkansäuren (lib) als Ausgangsstoffe nach der Erfindung und eines, das besondere geeignet zur Darstellung jener Ausgangsmaterialien ist, worin einer oder beide

1 2

der Bestandteile E und R niedermolekulares Alkyl darstellen, umfasst die Umsetzung eines ^cernhydroxyllerten) Alkanophenons der Formel XII unten mit einem geeigneten Halogenlerungs?· mittel, um das entsprechende im Kern hydroxysubstituierte 2-Halogenalkanophenon zu gewinnen; Behandeln des so gebildeten 2 Halogenalkanophenon-Derivate mit einem Halogenwasserstoff abspaltungemittel, wie Üriäthylamin, wasserfreiem
Lithiumohlorid usw« um das entsprechende im Kern hydroxyllerte 2~AlkylidBnallcanophenon-Zwi8chenprodukt (ZIII unten) su gewinnen, ans shliessendes Behandeln des so erhaltenen Zwischenproduktes mit einem Hydrooarbylester« einer
halogensubstituierten Alkansäure und Hydrolysieren des ent-

- 19 -

009 8 16/1849

stehenden Eeterderiratee tu der /T2-Alkylidenalkanoyl)-phenoxj^7alkaneäure (lib)· Zu Halogen!erungavittein» welche in der oben genannten Halogenierungsetufe verwendet werden können, gehören beiaplelaweiae Brom, Chlor, Jodaonochlorid _UBWo, Sie nachstehende Foraelreihe erläutert die Reaktion:

R-C-C

¹ 1 2 CHH¹IT

XII

XIII

1 "7 ^{2 0}n^Ho-""^C0R

Hydrolyse ^

■<?

lib

worin R, X, Z, Z₉ (Z)₂* ■ und η die obm angegebene Bedeutung beaitsen und
h" iet ein Hydrooarbyl-Reat (da«, heiaat ein organlaoher Beat,

0 0 9 B 1 G ' 18 4 9 BAD ORIGINAL

9129

welcher aussohliesslich aus Kohlenstoff und Wasserstoff zusammengesetzt ist) wie niedermolekulares Alkyl

Die ^j2"Alkylidenalkanoyl)pbenoxj7eeeigsäure~Reagentien des erfindungsgentä8sen Verfahrene können auch durch Hydrolyse eines geeigneten /T2-Alkylidenalkanoyl)phenox27aoetamide oder der entsprechenden Essigsäureester- oder Acetonitril-Derivate (XIV unten) hergestellt werden. Die Hydrolyse führt nan am vorteilhaftesten in wässriger IiOsung mit Äthanol und vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base, wie Natriumbioarbonat aus. Die nachfolgende Formelreihe erläutert das Verfahren:

¹ ^-0-CH₂-E

CH¹R²

XIV Hb

1 2

worin R. R , R , X und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und

O O

η n

E -COH⁸, -OH(R⁹HR¹⁰) oder -CI bedeutet, worin R⁸ ein Hydrooarbylrest, wie niedermolekulare· Alkyl, ι.Β« Methyl,

- 21 -

009816/1849

Äthyl, uaw~ ist und R⁹ und R¹⁰ je gleiche oder verschiedene Reste aua der Gruppe Wasserstoff, niedermolekular β β Alkyl» s.B. Methyl» Äthyl usw- und susammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind« einen einkernigen heterocyclischen Rest, wie 1-Pyrrolidinyl, Piperidino oder Morpholino darstellen»

Ss können verschiedene Verfahren angewandt werden» um die (Alkanoylphenoxy)- und (Alkanoylphenylthio}alkansäure-Reaktionsteilnehmer, welche oben als Verbindungen III und VII beschrieben sind» darsustellen« Ein Verfahren umfasst die Friedel-Crafts-Reaktion eines Alkanpylhalogenids oder eines in geeigneter Weise substituierten Alkanoylhalogenids mit einer passenden, im Kern substituierten oder nicht substituierten Phenoxy- oder Phenylthio-Alkansäure in Gegenwart eines Metallhalogenide, um die entsprechende 4-(Alkanoyl· phenoxy)alkansäure oder 4-(Alkanoy1phenylthiο)alkansäure hersustellen. Wasserfreies Aluminiumchlorid und Bortrlfluorid sind besonders wirksame Katalysatoren sum !Ordern der Yriedel-Crafts-Reaktion» Die Umsetzung verläuft am günstigsten in Schwefelkohlenstoff oder Petroläther-Lösungsmitteln und unter massigem Erwärmen, beispielsweise auf Rückflusstemperatüren durch Brhüteen auf einem Dampfbad.

22 -

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BAD ORIGINAL

9129

Pie (Alkanoylphenoxy)alkattsäure<-Reagensien können auch auf einem anderen Weg dargestellt werden. Hach diesen Verfahren lässt nan ein (kernhydroxyliertea) Alkanophenon mit einer passenden, halogensubstituierten Alkansäure oder nit einen Eaterderivat davon in Gegenwart einer Base reagieren, um die entsprechende (Alkanoylphenoxy)alkansäure oder das entsprechende Alkansäureesterderivat su erhalten und falls das Eeterderivat gewonnen wurde, Hydrolysieren des Ester-Zwischenprodukts, wie SoB. nlt einer wässrigen Lösung von Hatriumhydroxyd, um die entsprechende (Alkanoylphenoxy)~ alkansäure (HIa) su bilden* Sie nachstehende Jomelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahren unter Yerwendung einer Halogenalkansäure als Reaktionsteilnehmer:

IHa

- 23 -

009 816/1849

BAD

worin R, X₉ Z , m und η die oben angegebene Bedeutung be· eitsen und

B¹ der Gruppe Wasserstoff und AlkyIrest der Formel -OHR R² angehört, worin R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen. Zu geeigneten Basen, welche bei der Umsetsung verwendet werden können, gehören beispielsweise Hatriumbydrid in "glyme" (das heisst Natriuahydrid in 1,2» Dirnethoxymethan), wässriges Natriumhydroxyd, Natriumamid in Bensol, Satriumäthoxyd in Äthanol oder Kaliumäthoxyd in Äthanol.

Die kemhydroxylierten Alkanophenone (IZ und XII)« welche als Reaktionsteilnehmer in der oben genannten Yerätherungsreaktion angewandt werden, sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren leicht hergestellt werden. Ein derartiges Verfahren umfasst das Behandeln eines passenden Alkanoylhalogenids mit Aluminiumohlorid und einem geeigneten im Kern substituierten oder nicht substituierten Anisol, Phenetol oder einem anderen gleichwertigen Äther in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Schwefelkohlenstoff und Umwandeln des so erhaltenen keraalkoxylierten Alkanophenone sum entsprechenden kemhydroxylierten Alkanophenon-Derivat durch Behandeln mit

τ' 24 -·

009816/1849

BAD ORIGINAL

einer zusätzlichen Menge Aluminiumchlorid bei Anwendung von Wärme. Dieses Herstellungsverfahren wird durch die nachfolgende Formelreihe erläutert:

ο <f»

¹ *^ΓΓ%.- OE⁶ ^2» ,

(R)(R⁷)CH-C

worin E, X, Z und m die oben angegebene Bedeutung besitzen; R ist ein niedermolekularer Alkyl rest, z*B. Methyl, Äthyl

us'*» und
R¹ ist Wasserstoff oder ein Hydrocarbylrest der formel

-CHH¹R , worin R u:id R² die oben angegebene Bedeutung

besitzen'.

Noch ein weiteres Verfahren zur Darstellung der kernhydroxy» lierten Alkanophenone (IX und XII) besteht im Behandeln
eines geeigneten Phenols- mit einem Alkanoylhalogenid, um
den entsprechenden Phe:iolester herzustellen und anschliessendes Erhitzen des so gebildeten Esters mit Aluminiumchlorid, um eine Umlagerung am lern hervorzurufen, welche sur Bildung des erwünschten kjrnhydroxylierten Alkanophenont führt.

* ²⁵ * 009816/1849

BAD

Diese Darstellungswelse ist besonders geeignet sur Herstellung der 2'«HydroxyalkaJiophenon-Reagenslen.

Ein weiteres Verfahren 8ur Herstellung der kernhydroxylierten Alkanophenofr-Ausgangsmaterialien umfasst die Umsetsung eines

7 7

passenden Grignard-Reagena, wie (R)(R')CHMgBr, worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit de« Alkyläther einea passenden (lorayl)phenole, ansehliessende Oxydation dee so gebildeten, kemalkoxylierten Bensylalkohol-Zwischenprodukte mit .tfatriumbiohromat und Spaltung der Äthergruppe im erhaltenen kemalkoxylierten Alkanophenon durch Behandeln mit Aluminiumohlorid. Die nachfolgende Fomelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahrens

	.0R6
Oxydation
V •
'ccfekax ■
Ätherspaltung^	•OH
O	, ·
9 H / (R)(R7)CH-0^
ϊ=>
XIIa

009816/1849

worin R, Rt Rt X und ■ die oben angegebene Bedeutung besi teen. Dae Grignard-Verfahren kann sur Herstellung aller Isomeren kernhydroxylierten Alkanophenon-Reagenzlen angewandt werden* das heieet der 2'-, 3¹- und 4 ^f-Hydroxyalkano~ phenone, dieses Herstellungsverfahren 1st jedoch besondere vorteilhaft zur Darstellung der 3·-Hydroiyalkanophenon-Isomeren» Beispielsweise setet sich ein 3-Pormylanisol mit dem passenden Grignard-Reagens unter Bildung des entsprechenden 3~Methoxybenzylalkohols um und den Alkohol kann man dann zu dem entsprechenden kernalkoxylierten Alkanophenon oxydieren und die Methyläthergruppe abspalten, um die erwünschte kernhydroxylierte Alkanophenon-Verbindung herzustellen*

Noch ein weiteres Verfahren sur Herstellung der 3'-Hydroxyalkanophenon-Yerbindungen besteht darin, sunächst ein passendes Alkanophenon nach herkömmlichen Verfahren zu nitrieren, beispielsweise mit rauchender Salpetersäure, um das entsprechende 3^I-Hitroalkanophenon-Zwiechenprodukt herzustellen, das Hitroderivat bu dem entsprechenden Amin zn reduzieren und ansoh?lessend das so erhaltene Aminderivat in be· kannter Weise in das erwünschte 3'-Hydroxyalkanophenon-I)eri vat umzuwandeln·

Die Hydrocarbyl-nydrodieulfid und -hydrotrieulfid-Verbin-

- 27 -

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⁹¹²⁹ a*

düngen, welche bei dem vorliegenden Verfahren als Auegangsmaterialien verwendet werden» sind entweder bekannte Produkte oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden« Die Hydrodisulfide beispielsweise erhält man sweckmässig aus ihren entsprechenden Hydrooarbylmercaptanen durch Behandeln des Mercaptans mit einem Acylsulfenylhalogenid, wie Acetylsulfenylchlorid in Ätherlösung« um das entsprechende Acylhydrocarbyldisulfid herzustellen und anschliessendes Hydrolysieren des so gebildeten Acylzwischenprodukts ssu dem erwünschten Produkt. In allgemeinen wird die Hydrolyse am vorteilhaftesten durch Behandeln des Acylhydrocarbyldisulfics mit einer wässrigen Lorning einer Säure, wie Salzsäure, ausgeführt, sowie in Gegenwart eines Alkohol^Lösungsmittels» wie Methanol, Äthanol as«'· In ähnlicher Weise können die Hydrocarbylirisulfid-Ausgangsmaterialien eben falls erhalten werden, durch Einsäte des Acyldisulfenylhalogenide anstelle de» oben beschriebenen Acylsulfenylhalogenide in einem an»onsten analogen Verfahren« Sie folgenden Formelreihen, in welchen die Acylsulfenylhalogenid- und Acyldisulfenylhaloßenid-Reagemien, welche eingesetzt werden, Acetylsulfenylchlorid beziehungsweise Acetyldisulfenyl Chlorid sind, erläutern das Verfahren:

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BAD

9129

as

Cii-»Cod ·· **ρ^ν/ **

—2 -> R³SSCCH₅ -^ > . R³SSH

i
CH_xCSSOl

VO . .

R³SSSCCH₅ -2 > H³SSSH

worin R' die oben angegebene Bedeutung besitzt und H⁺ das von einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure usw. abgeleitete Kation ist.

Die Erfindung betrifft auch die Ester- und Amid-Derivate der erfindungsgemässen Produkte und schliesst alle derartigen Derivate ein, welcfce mit dem Körpersystem verträglich sind und deren pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung hervorrufen. Zu Estern und Amiden, welche im Rahmen der Erfindung liegen, gehören beispielsweise die Alkylester, wie Methyl«, Äthyl- und Propylester usw~ und die Amid- und Mono- und Dialkylamid» Derivate, wie N-Metüyl·* N-Athyl- und N~Propylamid-Derivate ₉ die N.H-DimethylE.mid-, »,N-Diäthylaeid-Derivate uew-.

Die erfindungsgemässen /*[3-(Hydrooarbylpolythio)alkanoyi]-

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9T29 3

phenoxy/alkansäuren und /"£3-(Hydrocarbylpolythio)alkanoylJ< phenylthioTalkanaäuren (I) können in therapeutischen Dosen in herkömmlichen Trägern verabreicht werden, wie s.B. als orale Gabe in form einer Tablette ebenso wie durch intra= venöse Injektion. Die Dosierung der Produkte kann über einen weiten Bereich variiert werden und für diesen Zweck können gekerbte Tabletten, welche 25» 5O₉ 100, 150, 250 und 500 Milligram des aktiven Bestandteils enthalten, dem Arst für eine eymptomatlaehe Anpassung der Dose an den einzelnen Patienten zur Verfügung gestellt werden· Diese Dosierungen befinden sich reichlich unterhalb des toxischen oder letalen Spiegels dieser Verbindungen.

Eine passende Einzeldosis-Applikationafora der erfindungsgenässen Produkte kann man herstellen durch Vermischen von 50 mg einer ^f*Jj5-(Hydrccarbyldi(oder tri)thio)alkanoyi] phenoxyJ7alkansäure oder ^"JHj-(Hydroearbyldi( oder tri)thio)-alkanoylJphenylthicTalkansäure (oder eines passenden Säureaddltionssalsea, Ester- oder Amid-Derivates davon) mit 150 mg Lactose und Einbringen der 200 mg-Mischung in eine Oelatine-Iapsel Ir. 3· Entsprechend kann man durch Verwenden von mehr aktivem Bestandteil und veniger Lactose andere Dosierungeformen in (Jelatine-Kapeeln Ir. 3 einbringen

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BAD ORiGJNAL

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und, sollte es erfordeilich sein, mehr als 200 mg der Bestandteile zusammenzumischen, können grössere Kapseln angewandt werden. Gepresste Tabletten, Pillen oder andere erwünschte Einzeldosierurgsformen können hergestellt werden, um die erfindungsgemäseen Verbindungen nach herkömmlichen Verfahren einzuverleiben und, falls gewünscht, können sie als Elexiere oder injizierbare Lösungen nach dem Pharmazeuten wohlbekannten Verfahr«! zubereitet werden·

Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Kombinierung von 2 oder mehr erfindungegea aasen Verbindungen in einer Einzeldosis-Applikatlonsform oder die Kombination von einer oder mehr dieatt Erfindung mit anderen bekannten Diuretics oder mit anderen erwünschten therapeutischen und/oder nährenden Kitteln in einer Eineeidosis-Appli icationeform.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Z~£3~(Hydrocarbyidi(oder tri)thi ojalkanoyljpbenox^alkanaäure:! und ^f"j~3~(Hydrocarbyldi(oder tri)thio)alkanoyl7-phenyLthio/alkaneäuren und das Verfahren nach welchem sie hergestellt werden. Sie Beispiele dienen jedoch nur der Erläuterung und es ist den Jachmann verständlich, dass alle von d?r obigen Formel I umfassten Verbindungen in analoger Weise durch Ersatz der entsprechenden Auegangsmaterialien für die in den Beispielen genannten hergestellt werden können·

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B e i β ρ i e 1 1

/, 3~Dichlor~4- \2- (l>enzyldithiomethyl)butyryl] phenoxyessigsäure

Stufe At 2.3-Dich:.oranisol

Einem 5 Liter fassenden Vierhalsrundkolben, welcher mit Rührwerk» Thermometer, Rückflusskühler und zwei Tropftrichtern ausgestattet int, setzt man 400 g 2,3"Di chi or phenol (2,45 Mol) und 245 »il 10 η Hatriumhydroxyd (2,45 Mol) zu» Die Temperatur steigt auf 55⁰C* Das Gemisch wird auf einem Dampfbad auf 80 bis 85⁰O erhitzt und 613 ml 10 n Natrium= hydroxyd (6,15 Mol) in einen Tropftrichter gebracht und 814 ml (1083 g) Dimethylsulfat (8,58 KoI) in den anderen gefüllt. Dann setzt mt.n die Base und das Dimethylsulfat gleichzeitig und tropfenweise während 3 1/2 Stunden unter Rühren zu, und setzt das Erwärmen und Rühren eine Stunde fort; dann wird die Mischung gekühlt und 2400 ml Wasser zugefügt« Das abgeschiedene Ol verfestigt sich bald. Der Feststoff wird durch filtrieren gesammelt und in 1000 ml Äther gelöst, das Piltrat mit 600 ml Äther extrahiert und die zwei Ätherlöeungen werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft und der Rückstand in einem Vakuuaexsikkator über Phoaphorpentoxyd getrocknet. Die Ausbeute betragt 428 g (98 t) 2,3-Dichloranisol, ϊρ. 32-33⁰C.

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BAD ORIGINAL Stufe B: 2 * > 3 '-»Dichlor-^'-hydroxybutyrophenon

Man bringt 128,0 g Butyrylchlorid (1,2 Mol), 197,7 g (1*11 Mol) 2,3-Dichloranieol und 400 el Schwefelkohlenstoff in einen Vierhalskolben, welcher mit Mechanische» Rührer, Thermometer, Rückflusskühler (geschütet durch ein Caleiuacbloridrohr) und einer Gooch-Hüloe ausgestattet ist, die einen 230 ml Erlenmeyer-Kolben trägt, der 160 g (1,2 Mol) wasaerfreies Aluminiumchlorid enthält. Während das Reaktionegealsch in eines Siebad gekühlt wird, fügt nan das Aluminiumchlorid unter Rühren in kleinen Anteilen mit einer solchen Gesohwindigkeit «u, dass dieTemperatur des Reaktionsgemisches bis 25°C nicht überschreitet. Bas Eisbad wird entfernt und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur, dann 45 Minuten in einem Wasserbad bei 55⁰C gerührt und danach über lacht bei Raumtemperatur gehalten.

Man fügt dann 400 ml η-Heptan und 160 g (1,2 Mol) Aluminiumchlorid EU, stellt den Kühler für Destillation ein, rührt die Mischung und erhitzt sie in einem Wasserbad, welches mittels eines Dampfbades geheist ist, und destilliert den Schwefelkohlenstoff ab. Es wird ein zweiter Anteil von 400 ml Heptan eugeaetBt, der Kühler auf Rückfluss eingestellt, das Reaktionsgemisch gerührt und in einem Bad bsi 8Q⁰O

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3 Stunden erhitzt und anschllesaend abkühlen gelassen. Das Hexan wird dekantiert und den Rückstand hydrolysiert «an durch langsame Zugabe einer Lösung von 120 «1 konsentrierter Salzsäure in 1500 «1 Wasser, Man Bammelt den abgeschiedenen braunen Feststoff durch Absaugen, wäscht gut mit Wasser und lust in Äther; die itherlösung wird sweimal mit einer Gesamtmenge von 2 Litern 5^igem ffatriumhydroxyd extrahiert. Ben latriumhydroxydextrakt rührt man mit (2 bis 3 Teelöffel) Entfärbungskohle und filtriert durch Absaugen durch eine Schicht von Diatomeenerde. Beim Ansäuern trennt sich ein hellbrauner feststoff ab; dieser wird durch filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und 3 Stunden bei 100⁰C getrocknet.

Der trockene feststoff wird in 1 Liter heiseem Bensöl gelöst und das Unlösliche durch filtrieren entfernt. Beim Kühlen scheidet sich ein hell gefärbter feststoff ab. Dieser wird in 750 ml heissem Benzol gelöst» die Lösung auf Raum temperatur abkühlen gelassen und dann in einem Kühlschrank auf 10⁰O gekühlt. 203 g Produkt (85 *)» fp. 109-110,5⁰C sammelt man durch filtration» nimmt in 1500 ml heissem Bensol auf» behandelt mit Entfärbungekohle und filtriert. Beim Abkühlen scheidet sich ein weisser feststoff in einer Menge

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von 180 g (75 #), *Ρ· 109-110⁰C ab, welcher als 2',3SDichlor«4'-hydroXybutyrophenon identifiziert wird. Analyses C₁₀H₁₀Cl₂O₂

ber. C 51,52 H 4,32 Cl 30,42 gef. C 51,70 H 4,24 Cl 30,32

Stufe O: Äthyl- (2 ^ 3-dichl or-4-butyry !phenoxy) ace tat

Man bringt 100 al trockenes 1,2-Dimethoxyäthan in einen 1 Liter faseenden Tierhals-Bundkolben, welcher sit einem Rührer, Rückflusskühler (geschützt durch ein Calciumchlorid« rohr) und einem Tropftrichter ausgestattet ist, setst 10,3 g einer 53^igen Lösung von Natriumhydrid in Mineralöl (0,215 Mol) zu, eetzt den Rührer in Bewegung und fügt eine Lösung Ton 50 g (0,215 Mol) 4-Butyryl-2,3-dichlorphenol in 150 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan tropfenweise über eine Zeitspanne von 30 Minuten eu. Sobald die Gasentwicklung aufgehört hat, werden 35,9 g (0,215 Mol) Itbylbromaeetat tropfenweise während 30 Minuten sugesetst.

Das Gemisch wird gerührt und 3 1/2 Stunden auf einem Dampfbad βrhitet. Den Hauptanteil des 1,2-Dimethozyäthans entfernt man durch Destillieren, eetst dann 400 ml Äther und ausreichend Wasser, um das ausgefällte Natriumbromid cu lö-

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sen* hineu» trennt die Ätherschicht ab* wäscht ait Wasser« trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, entfernt den Äther durch Destillation und destilliert den Rückstand in Vakuum. Der bei T80 bin 195°C/O,5 as Hg Druck siedende Anteil wird gesammelt. Bein Stehen kristallisiert das Destillat zu einem weiesen feststoff, Pp. 53-54⁰C aus; die Auebeute beträgt 64 g (95 £)' Umkristallisieren aus einem 1:5=°öemiaeh von fiensol und Cyclobexan ergibt Äthyl«(2,3-dichlor-4-butyrylphenoxy)acetat, Fp. 55-56⁰C.
Analyse: C₁ ^H^ClgO^

ber. C 52,68 H 5,05 Cl 22,22 gef. C 52,79 H 5,03 Cl 22,07

Stufe J; (2»3~Dichlor-4-»butyrylphenoxy)es8l/z:säure

Äthyl(2,3-dichlor-4-butyrylphenoxy)acetat (30 g, 0,095 Mol) löst nan in 100 al Methanol und behandelt mit einer Lösung von 13.2 g (0,2 Mol) 85tigern Kaliumhydroxyd in 100 ml Methanol, rührt das Gemisch eine Stunde und entfernt anschiieaaend das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck· Der Rückstand wird in heiasea Wasser gelöst und dia Lösung gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Der eich atisscheidende Feststoff ist (2,3~Dichlor-4-butyrylphenoxy)<88lgsäure. Die Ausbeute beträgt 26 g (95 f>) eines

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BAD ORIGINAL

Materials· weichte naoh dem Umkristallisieren aus eines 1:3»6~Gemisoh τοη Bensol and Cyolohexan bei 110«$ - 111,5⁰O schmilst. (Manchmal wird eine dimorphe, bei 100 bis 101⁰C schmelzende Form gewonnen,)
Analyse:

ber. 0 49,51 H 4,15 01 24,36 gef. O 49,81 H 4,22 Cl 24,40

Stufe Ei 2?»3-Dicblor-4-6-(diaethylaminomethyl)butyryij-DaenozY/essiffsäure-Hydrochlorid

In einen 100 el Sundkolben, welcher Mit eines Ansohluserohr ▼ersehen ist, das zur Verbindung mit einer Wasserstrahlpumpe geeignet ist, bringt man ein inniges Gemisch τοη 5,20 g (0,0179 Mol) (2,3*2>iohlor-4-»butyrylphenoxy)es8igsä^>ure, 0,63 g (0,072 Mol) Paraformaldehyd, 1,59 g (0,0195 Mol) trockenes Dimethylaminhydrochlorid und 4 Tropfen Essigsäure, erhitzt das Gemisch auf dem Dampfbad etwa 1 1/2 Stunden und reduziert während dieser Zeit in 15 Minuten-Abständen jeweils für die Sauer einer Minute den Innendruck in dem 6e~ fäss auf etwa 15 mm Quecksilber. Beim Abkühlen wird ein Feststoff erhalten, der mit Äther verrieben wird, um 5,8 g (85 £) Z?,3-Diohlor~4-[2-(dimethylaininoeethyl)butyrylJ-phenox^Zeesigeäure-Hydroohlorld in form eines weissen Feststoffs zu ergeben. Fach ewei Umkristallisationen, welche

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8AD ORIGINAL

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durch Lösen des Feststoffe in heisscm Methanol und schrittweise Zugabe von itber ausgeführt werden, schallst das Produkt bei 165-167⁰O.
Analyse: C₁₅H₂₀OCl₅HO₄

ber. C 46,83 H 5,24 01 27,65 ■ 3,64 gef. 0 46,69 H 5,31 0127,59 13,53

Stufe ft t,3-Dlohlor-4~(2-aethylenbutyryl)phenoxy]-essigsäure

wie in Stufe E beschrieben erhaltene /2\3-Dichlor-4-Γ2-(dine thylaminomethyl )butyrylj phenox^eseigsäure~Qydr ochlorid wird in 25 al Wasser gelöst und die Lösung wird durch Zusats von lOjtiger ffatriumbioarbonatlösung schwach basisch gemacht. Sie erhaltene Lösung erwärmt man etwa 25 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt und säuert mit 6 η Sals* säure an, um ^2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]-essigsäure, fp. 115-118⁰C su erhalten. Zwei Umkristallisationen aus einem Gemisch von Bens el und Oyolohexan ergeben £2,3-M chi or-4-(2-ae thy lenfcutyryl) phenoxyessigsäure in Form eines welssen Feststoffs, welcher bei 124-125⁰O schallst* Analyse t O

ber. 0 51,51 H 3,99 01 23,39 gef. 0 51,23 B 4,18 01 23,49

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Stufe G; @._% 3-Diehlor-4- ("2- (beneyldithiomethyl )butyryi]« phenoxy/easigsäure

Zu einer Löaung von 3»O g (0,0099 Mol) ^2₉3-Diohlor-4-(2-methylenbutyrylJphenoxyJeBeigsäure in 50 ml saueratofffreiem Wasser, welches 0,832 g (0,0099 Mol) Natriumbicarbonat enthält, setzt man 1,68 g (0,0108 Hol) Benzylhydrodisulfid su. Während das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird, scheidet sich ein weisaer ?eetstoff aus» Der Peetstoff wird durch Filtration gesammelt, in Wasser suspendiert und durch Zusatz yon 6 η Salzsäure gegen Kongorot-Papier sauer gemacht. Laa Produkt extrahiert man mit Äther, trocknet die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft den Äther unter vermindertem Druck, um 3,62 g (79 %) weiese

säure, Pp₀ 104-109⁰C su erhalten. Umkristallisieren aus Butylchlorid ergibt ^,3-Diehlor~4-[2-(benByldithiomethyl)-butyryljphenox^7essigaäure, Pp. 114-116⁰C.

Analyse? C₂O^H2O^C12°4^S2

ber, G 52,2*9 H 4,39 S 13,96
gef C 51,84 H 4,58 S 13i43

Nach einer entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Art erhält man ^,3-Dichlor-4"f2-(ben«yltrithiomethyl)butyryl"|- phenox^eeeigsäure durch Einsatz von Bentylhydrotrieulfid

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anateile dee Beneylhydrodisulfid-Beagens der Stufe G im Beispiel 1« wobei nan in wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren folgt.

Beispiel 2

/Pt 3-Dichlor-4- J2~(bensyldithi©methyl )butyryll phenoxjT" acetamid

Stufe At 2-Dimethylaoinomethy1-2^r ₉ 3'-dichlor-4'-hydroxybutyropfaenon-Hydroohlorid

46,62 g (0,2 Mol) gemäss Stufe B des Beispiele 1 erhaltenes 2',3^v«Diohlor-4^f-hydroxybutyrophenon_a 12,01 g (0,4 Mol) Paraformaldehyd, 32,62 g (0,4 Mol) Diinethylamin-Hydrochlorid» 1,0 ml konzentrierte Salsaäure und 46 ml absolutes Äthanol werden vereinigt und unter Büokflues und Eeuchtigkeitsaus-* Schluss 3 Stunden erhitzt,,

Nach Stehen über Kaoht bei Raumtemperatur engt man die Reaktionelösung unter rermindertem Druck ^u einem viekoBon Ul ein, verreibt das verbleibende öl mit 150 ml Wasser und filtriert, um einen weissen Feststoff ab*utrennen, welcher sieh als das Auegangephenol erweist (29 l· eurückgewonnen). Das wäesrigt liltrat wird mit Xthtr extrahiert und dann sur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt, um 63 g 2-Dime thylaminome thyl-2', 3 * -dichlor-4' -hydr oaqrbutyr ophenon-

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Hydrochloric ale weiseen Feststoff· Fp. 130-15O⁰O «u ergeben·

Zwei Unkrietalliaationen aus absoluten Ithanol ergeben

27,3 g (42 t) 2-Dimethylamino«ethyl*2',3^l-diohlor-4^f-hydroiybutyrophenon-Hydrochlorid, Fp. 156-159⁰C.

Analyse C₁₅H₁₇₂₂

her· 0 47,80 H 5,55 I 4,29 gef. 0 47,77 H 5,55 I 4,25

Stufe Bi 2-Methylen-2'«3^f—dichlor-4^-hydroxybutyrophenoq

1,0 g (0,00306 Hol) 2-DiaethylaMinomethyl-2S3'-dichlor-4^lhydroxybutyrophenon-Hydrochlorid lust man in 25 al Wasser* und macht die Lösung durch Zugabe einer gesättigten latriumbicarbonatlOsung alkalisch} die farblose Lösung wird 30 Hinuten auf einem Dampfbad erbitit (80-90⁰O), gekühlt und durch Zuaats von 6 η Sal«säure gegen Kongorot-Papier sauer gemacht. Die erhaltene, halbfeste Masse wird mit Ither extrahiert und die vereinigten Ixtrakte werden Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet· Der Ither wird unter vermindertem Druok verdampft und lässt 0,65 g (⁸¹ £} eines weissen Feststoffes» Fp. 82-84⁰O surttok«

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BAD

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Zwei Umkrietalliaationen aus Hexan ergeben weieee Priemen ▼on 2-Methylen-2*,3 '-dicblor-^ '-hydroxybutyrophenon, Fp. 84-85⁰O.
Analyse: O₁₁H₁₀Ol₂O₂

Der. C 53.90 B 4,11 01 28,93 gef. 0 53,78 H 3,96 01 29,03

Stufe Ox 12 j ^-Dlohlor-4- (2-methylenbutyryl )phtno^a£l acetamid

19,6 g (0,08 Hol) 2-Hethylen-2',3'-OiChIOr^*-hydroxybutyrophenon löet man in 50 al absolute* Äthanol und behandelt Bit einer Lösung von 1,84 g (0,08 Mol) Hatrium in 200 al Äthanol, fügt 12,1 g (0,088 Mol) 2-Broaacetamid hineu und rührt das Gemisch in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff 1 1/4 Stunden unter RUckflussbedingungen.

Das Äthanol wird durch destillation bei vermindertem Struck entfernt und ergibt [_2,3~Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyl acetamid, welohes naoh dem Umkristallisieren aus Beneol bei 152-153⁰O schailst.
Analyse: O₁-H

bar.s 0 51,67 H 4,34 01 23,47 V 4,64 gef.: 0 51,24 H 4,28 0123,32 14,55

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Stufe Dt /^,^

phenoxr7aoetami

In einer Stickstoffatmosphäre lust man 3 g (0,01 Mol) [2,3»Diohlor-4-(2-w*thylenbutyryl )phenoxy]aoetaaid in warmem Äthanol und fügt 1,68g (0,0108 Mol) Beneylhydrodieulfid cn· hält die Lösung 24 Stunden bei 50⁰O und kühlt dann über Sacht im Kühlschrank. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt /?,5-Diohlor-4-|2-(beneyl dithioaethyDbutyryljphenoxiJacetaaid kann durch Ümkrlstal Iisieren gereinigt werden·

Beispiel S

/T-Ohlor-4- fe- (methyldlthiomethyl )butyry 1*1 phenoxyessigsäure

Stufe At 3-Ohloranieo:.

Sin mit einem mechanis«hen Btthrer» Rüokflueekühler, Thermometer und swei mit Nesseinteilung versehenen Tropftrichtern ausgestatteter 3 Liter fassender Tierhalskolben wird mit 200 ml 10 η Batriumhydroxydlusung (2 Mol), 400 ml Methanol und 257 g (2 Mol) m-Ohlorphenol besohlokt, der Kolben auf ein Dampfbad gebracht, der Rührer In Bewegung geeetst und der Dampf so eingestellt, dass während der Beaktionsseit ein milder Rückfluss aufrechterhalten wird. Die anfängliche Beaktionetemperatür 1st 55-6O⁰O, am Ende der Reaktion be~

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trägt sie 75-8O⁰C.

Sin Tropftrichter wird mit 652 ml (880 g, 6,98 Hol) Dimethylsulfat beschickt und der andere mit 500 ml (5 Mol) 10 η latriumhydroxydlOsung. Die beiden Lösungen werden dem Reaktionsgemisch gleichseitig sugesetst, wobei Torsorge getroffen wird, dass das Reaktionsgemisoh während der ganzen Reaktionszeit alkalisch bleibt. Die Zugabe erfordert 2 1/2 Stunden.

»ach einer weiteren Stunde unter Rüokflussbedingungen wird das Gemisch gekühlt und in 2 1 kaltes Wasser gegossen. Die obere, organische Phase wird in einem Scheidetrichter abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit 400 ml Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Itheraussüge und organischen Anteile werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Der Äther wird durch Destillation entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei man einen Kolben mit einer 76-om-Kolonne verwendet. Die bei 65-67⁰O/ 7-8 mm (78-80°0/i5 mm oder 81~83°0/18-20 mm) siedende fraktion wird gesammelt. Die Ausbeute schwankt swisohen 263 g (92 Jt) und 281 g (99 *) 3-öhloranisol.

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BAD

Stufe Bi 2 *—Chlor—4'—

Ein 2 Liter fassender Harskolben ist mit einem mechanischen Rührwerk, einem Thermometer, einen mit einen Calciumchlorid* Xrockenrohr abgeschlossenen Rückflusskühler und einen über eine Oooch-Röhre angesetzten Erlenmeyer-Kolben ausgestattet. Die Apparatur wird in Ofen getrocknet und noch heiββ susanmengeeteilt. Das System wird nit trockenen Stickstoff ge-β pult und 750 nl Petroläther (welcher zuvor Über Macht Über etwas wasserfreien Aluminiumchlorid getrocknet worden ist) werden in den Kolben gebracht, 213,9 g (1,5 Mol) n-Chloranisol und 191,8 g (1,8 Mol) Butyrylchiorid zugefügt und der Rührer in Bewegung gesetzt. Man bringt 200 g (1,5 Mol) wasserfreies Aluniniunohlorid in den Brlenneyer^Eolben und setst ss anteilsweise während 30 Minuten den Reaktionsgenisoh su·

Das Reaktionsgsnisob verändert sich schrittweise von einer blasegelben farbe su Dunkelorange· Sohliesslioh beginnt sich ein rotes öl auszuscheiden. Sobald die Zugabe vollständig ist, wird das Rühren weitere 2 Stunden fortgesetzt, Während der gesamten Reaktionszeit ist sine kräftige Chlorwasssrstoffentwioklung festzustellen. Während der Reaktion überschreitet dis Temperatur nioht 30°0·

" bad

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9129 If*

See Reaktionagemlsch beiteht nun aus 2 Sohlohten· ALe obere Petroläther-Sehioht wird dekantiert und verworfen und die viskose Bodenschicht auf eine Misohung von 1 kg serstossenem Eis und 450 ml konzentrierter Salseäure gegossen.

Sobald das Sie geschmolzen ist, wird das öl υon der wässrigen Phase abgetrennt und die letztere dreimal mit 900 ml Anteilen A* ther extrahiert. Die vereinigten organischen und Jttherextrakte werden gewaschen, suerst mit 150 ml SJtiger Salssäure, dann sweimal mit 150 ml Anteilen Wasser und sohliesslioh über wasserfreiem ffatriumsulfat getrocknet« Der Ither wird durch Destillation entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck und Verwendung eines Kolbens mit einer 76-cm-Xolonne destilliert«

Die bei 100 bis 110°C/0,1 mm <122-138°0/i,5-2,9 mm) siedende fraktion wird gesammelt. Die Ausbeute beträgt 298 g (94 t) eines Produkte, welches aus einem Gemisch von 2*-0hlor-4*- methoxybutyrophenon und 2^t-Methoxy-4^t-ohlorbutyrophenon in etwa gleichen Anteilen besteht. Bine Trennung 1st In dieser Stufe mittels herkOmmlioher Verfahren sobwer su erreichen, jedoch lassen sich die entsprechenden Phenole leioht trennen und daher wird die Misohung für die nachfolgende Stufe verwendet«

ORfGiNAL

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! g 4

Stute Ct 2 »-Chlor-»* '-hydroxybutyrophenon

Ein 2 Liter fassender Harekolben wird wie für die obige Reaktion beschrieben, ausgestattet und eusammengebautί 1500 al n-Heptan werden Über Kaoht über wasserfreiem AIuminiumohlorid getrocknet und zusammen mit 298*6 g (1,4 Mol) der gemäss Stufe B hergestellten Mischung von 2^f-Chlor~4^f» methoxybutyrophenon und 2•-HethoxyM'-chiorbutyrophenon in das Seaktionsgeffise gebracht. Der Rührer wird in Bewegung gesetst und während einer Zeitspanne von 1$ Hinuten 373,4 g (2,8 Hol) Aluminiumohlorid sugesetst· Die Temperatur steigt von 20°0 auf 55°C.

Bas Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Verwendung eines Dampfbades als Wärmequelle unter Bückfluc^beiIndungen gehalten. Während dieses Seitrauaa tritt eine kräftige Chlorwasserstoff entwicklung sin und eine viskose braune glasartige Hasse scheidet sich ab· Hit dem Fortschreiten der Reaktion wird das Rühren schwierig und muss gegebenenfalls eingestellt werden· Bas Reaktionegemlsoh wird auf Raumtempe« ratur abgekühlt und die obere Heptansohioht abdekantiert· Der Rückstand wird mit oiner Mischung aus 1 kg serstossenem Eis und 600 ml konzentrierter Salzsäure behandelt (es muss in beträchtlichem Ausmans gerührt und geschabt werden, um

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9129 kt

die Zersetzung dee Aluminiumkomplexes zu bewirken).

Die einen gelben Peststoff enthaltende Miβοhung wird dreimal ait 500 al Anteilen Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit zwei 250 al Anteilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Vatriuasulfat getrocknet« Der Äther wird durch Destillation entfernt und der Rückstand fraktioniert, Di· erste fraktion Cp. 145°O/O,3 mm (155°C/O,2 am) enthält 2'-Hydroxy-4*-Ciilorbutyrophenon{ die zweite Fraktion, Cp. 160-178°0/0,03 aa (155-175°C/O,2 mn) ist ganz reines 2*-0hlor-4'-hydr3xybutyrophenon. Die Ausbeute beträgt 158 g Material, welches beia Kühlen schnell fest wird. Umkristallisieren dieses i-iateriale aus etwa 2 Liter Cyclohexan ergibt ein weisse* kristallines Produkt, Tp, 82,5-84⁰C₀ Sine zweite Uakristalliaation führt nur su einer geringen Änderung des Sohaelzpunktea.
Analyse! C₁₀H₁₁ClO₂

ber. 0 60,46 H 5,58 01 17.85 gef. 0 60,15 H 5,66 01 17,77

StUf ₁ S Pt 2-Metby^en-2^>~ohlor-4^t-hydroxybutyrophenon _i

Einen ait eine« Kühler und Calciumchlorid-Trockenrohr versehenen 100 al Bundkolben beschickt man ait 36,6 g (0,184 Mol)

- 48 -

009816/1849

2*«Chlor~4'"hydroxybutyrophenon, 20 g (0,245 Hol) Bimethylamin-Hydrochlorid, 7,2 g (O₁240 KoI) Paraformaldehydt 0,75 ml konsentrierter Salsaäure und 30 ml absolutem Äthanol und hält auf einem Dampfbad 2 1/2 Stunden unter Eüokflussbedingungen·

Bas Beaktionsgemisoh wird gekühlt, mit 200 ml Wasser behandelt und mit 100 ml Äther extrahiert; die wässrige Phase wird mit gesättigter Hatriumbioarbonatlösung alkalisoh gemacht. Beim Stehen trennt sieh etwas öl ab. Bas Beaktionsgemisoh säuert man mit Salssäure an und extrahiert mit Äther, Die wässrige Phase wird neuerlich alkaliseh gemacht und über Haoht stehen gelassen. Bann wird das Beaktionsgemisoh angesäuert und mit Äther extrahiert· Bi* vereinigten Ätherextrakte werden Über Natriumsulfat getrocknet und bei verminderte« Brück eingedampft. Ber Rückstand wird destilliert und ergibt 21,7 g (56 %) 2-Methylen-2^t-ohlor*4^f-*hydroxybutyrophenon, Ip. 165°C/0,02 um.
Analyses Ci₁H₁₁OlO₂

ber. 0 62»71 ^H *>²⁶
gef. 0 62,21 H 5,20

- 49 009816/1849

Stufe Β.» Ϊ3~01ι1ογ-4-(2~«ethylenbutyryl^hanoygl eaalgaäure

Sin ait eineM wassergekühlten Kühler« Sropftriohter und magnetische« Rührer versehener 50 ml fassender Dreihaie-Rundkolben wird mit 5,25 g (0,025 Mol) 2'-Chlor-4*-hydroxy· butyrophenon und einer Lösung von 1,0 g (0,025 Mol) Hatriumhydroxyd in 10 ml Wasser beschickt·

Sie Lösung wird gerührt und auf einem Dampfbad erhitst und eine Lösung τ on 2,92 g (0,025 Mol) ffatrium-Chloraoetat während eines Zeitraumes von einer Stunde tropfenweise sugefügt. Bann wird eine Losung Von 2,92 g (0,025 Mol) iatriumohloraoetat in 10 ml tf&sser und eine Lösung von 1,0 g (0,025 Mol) Vatrlumhydroxyd in Wasser gleichseitig während eines Zeitraumes einer weiteren Stunde sugesetst. lach Rühren und Erwärmen für weitere 2 Stunden wird das Reaktionen gemisch auf Baumtemper&tur abgekühlt und mit konsentrierter Salssäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, Bas Produkt wird mit 50 ml gesättigter wässriger latriumbicartonat-Lösung extrahiert· Die wässrige Lösung säuert man mit verdünnter Salssäure auf einen pH-Wert von 4 an, extrahiert mit 50 ml Äther, trocknet über latrlumsulfat und verdampft sur Irookne· Der Rüokstand wird aus einer Mischung von Bensol und Oyolohexan umkristallisiert und ergibt 3,0 g

6 / 1 8 « 9

9129 51

t3-0blor~4-(2-Bethylenbutyryl)pbenoxyj eaeigsäure, welobe bei 109-11O⁰O eobalXst.
Analyse: O₁-H₁-010*

ber. O 58,11 H 4,88 Ol 13,20 gef. O 57,87 H 5,05 Ol 13,02

Stufe ft /f-Chlor-4- J2*-(iiethyldithioBethyl)butyryl|phenoxyessigsäure ,

Wenn nan [_3-öhlor-4-( 2-methylenbutyryl )phenoxy] essigsäure und Methylhydrodieulfid anstelle von [2,3-Diohlor-4-(2-metbylenbutyryl)phenoxy]eeelgefture und Bensylbydrodisulfid gemäsB Stufe G dee Beispiels 1 einsetzt und Ib wesentlichen de» dort beschriebenen Verfahren folgt, erhält nan /5-Chior-4-[2-(m6thyldithi oae

Beispiel 4

/?, 3-Diohlor-4-C2-äthyl-3- (beniyldi tbl ο )butyryl] pbenox^ eaeigaäure

Stufe At 2-lthyl-2'«^ ^t-diohlor-'4 '-hydrorybutyropbenon

Dieses Produkt wird Ib wesentlichen nach des gleichen Terf&bren bergesteilt, wie es in Beispiel 1, Stufe B beschrie ben ist, unter Verwendung nachstehender Reagentien:

- 51 -

009816/1849

BAD ORIGINAL

9129 Λ

2,3-Diohloranieol 53,11 g (0,3 Mol)

2-Xtb^rlbutyrylohlorid 80,77 g (0,6 NoI)

Schwefelkohlenstoff 350,00 al Aluminiumehlorid 80,00 g (0,6 MoI)

Die Destillation des verbleibenden öle ergibt 34,45 g (44 *) Produkt sit des Siedepunkt 14O-142°C/O,5 mm. Nach drei Umkrlstallisationen aus Hexan erhält man weisse Nadeln, welche ale 2-Xthyl-2·,3'-diohlor-4'-hydrorybutyrophenon mit dem 3Fp. 85-86⁰O identifiziert werden. Analyse:

ber. 0 55,19 H 5,40 01 27,15 gef. 0 55,21 H 5,64 01 26,98

Stufe Bt 2-Br aB~2-ithyl-2 ·, 3 * -dl chi or-»4 * -hydr oacybutyr opaenon ____«««*_____w__-_«_-«»_-_-------

Zu einer Lösung von 52» mg (0,002 Mol) 2-£thyl~2',3^<-dlchlor-4·-hydroxybutyrophenon in 15 ml Eleeseig fügt man tropfenweise während einer Seitepanne τon 15 Minuten eine Lösung von 519 mg (0,002 Mol) Brom in 5 ml Eisessig hineu, (die Reaktion wird durch Zusats eines Tropfens 4S£iger Bromwasserstoffsäurelösung am Beginn der Zugabeperiode ein geleitet· Bas Rühren wird weitere 15 Minuten bei Raumtempe ratur fortgesetzt·

* 52 -

009816/1849 ^^{0 oa}'^GlNAL

Sh

Man giesst die farblose Reaktionelösung iw 80 ml welches 80 mg Natriumbiaulfit enthält, «anmalt aen erhaltenen weiseen feststoff, wäscht mit Wasser und trocknet, Die Ausbeute ist 643 mg (93 %) eines Produkts mit dem Fp. 120,5 -122,5⁰C. Umkristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Benzol ergibt Prismen von 2-Brca»2-S4tbyl"2· ,'5'-<U-chlor-4·-hydroxybutyrophenon, Fp. 122,5-123,5⁰C Analyse: C₁₂H₁

ber. C 42,38 H 5,85 3r 23,50 Cl 20»85 gef. C 42,57 H 5,92 Br 23,38 Cl 20,74

Stufe 0» 2-A'thylidan- 2 '. } '-dicblor-^'-lyq^yp

Eine Mischung von 430 mg (0,00126 Mol) 2-Broa-2-fitliyl-2^s ,3'·* dichlor-»4'-'hydroxybuty:?opheaon» 160 ag (0,0Q3?S Hol) Mthium chlorid und 3 ml Dimethylformamid wird 2 t/4 Utimü&n unter Rühren am Dampfbad erhitzt«

Die abgekühlte Reaktionelöeung gieist aan unter Rü&ren in 45 ml Wasser, sammelt den erhaltenen» weisseü Feststoff> wäscht mit Wasser und ürocknet. Die Ausbeute ü5--^;.:^ägi 306 ag (94 t) eines Produkte iait am Schaelspuakt 1Π-ί19°0· Zwei Umkrietallieaticßon aus einem a*üiüch von Hexes und Bensol ergeben Prismen von S-Athyli
hydroxybutyrophenon, Fp. 120-121⁰O.

-■ 53 - rad ORIGINAL

009816/1841

91,9

Analyse:

ber,
gef.

O 55,62 O 55,50

H 4,67
Η 4,71

ΠΙ 2",36 Gl 2?,35

Stufο D; Metbyl-fe*3-dichlor-4-(2-aVfchylidenbutyryl)-phenoxylaoetat

20,73 g (0,08 Mol) 2-Äthyliden-2\3^l-dichlor-4'-hydroxybutyrophenon löst ma^T in 50 ml absolute» Methanol und behandelt mit einer Lösung von 1,84 g (0,08 Mol) Natrium, gelöst in 200 ml absolutem Methanol; man fügt 13,5 g (0,088 Mol) Methylhromacetat hinzu und rührt die erhaltene Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur und hält t 1/4 Stunden unter Hückflussbedingungen« Die gesamte Umseteung wird in einer Atmosphäre trookenen Stiokstoffs ausgeführt.

Die flüchtigen Materialien werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Fraktionierte Beetillation des Rückstandes ergibt Methyl~£2,3'dichlor~4-(2-äthyllden~ butyryl)phenoxyjacetat.

Stufe £ i> [2,3-Mohlor-4-C2-äthylidenbutyryl)phenoxy]-" essigsäure

3.45 g (0,ü1 Mol) Methyl-£2,3-diohlor-4»(2-»thyli4enbutyryl) phenoxyjaoetat löst man in 100 ml Äthanol und behandelt mit

- 54 »

000816/184·

Bad

einer Lösung von 1,68 g (0.02 MoX) Vatriumbioarbonat in
200 «1 Wasser, «rhitat die eich beim Srwarmen ergebende
lösung unter Rühren 2 Stunden auf eines Dampfbad, engt ansobliessend die Beaktionslöeung unter verhinderten Druck
auf ein Volumen von 75 ml ein und extrahiert den gekühlten Rücketand mit Äther» um jegliches nicht in Reaktion gegangenes Methyl-J2,3-aiehlor-4-(2-ätbylidenbutyryl)phenoxyjaoetat su entfernen. Bis wässrige Lösung wird durch Zugabe ▼on 6 η Salseäure gegen longorot-Papier angesäuert und ergibt ein festes Produkt·

Umkristallisieren des Produkte aus einem Gemisch τοη Bensol und Cyclohexan ergibt £2,3~2)icalor-4-{2-&tbyXidenbutyryl)-phenoxy]essigsäure in form weieper !adeln, 39p* 124*5-125,5⁰C, Analyses C ^H₁ ^ Cl₂O^

ber. G 53*02 B 4,45 01 22,36
gef. 0 53,28 H 4,43 01 22,34

Stufe g» ^,3-Biohlor-4-l2-äthyl-3-(beneyldithio)butyryfl phenojqr/essigsäure '

Durch Ersats τοη j^2,3-Diohlor-4-(2-äthylidenbutyryl)phenoiyJ-essigsäure anstelle von f2,3-IHLchlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyjeeeigeaure gemlUis Beispiel t, Stufe O und wobei man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren folgt, er-

- 55 -

0098 1

9129

hilt man da· Produkt ^?,3-Dlohlor-4-[2-äthyl-3-(beniyldithio)-butyrjrliptn

Bilitlil S

Duroh IrMtS von Methylhydrotrlsulf Id anstelle dte Bensylh7drodlstilfld~Keafens a*eh Beispiel I₉ Stuf· 0 und wob·! Ma im vtMntllohtn dMi dort btiohri«b*ntn Verfahren folgt, wird da· Produkt ^?_t5-Diohlor-4-[2-(Mtthyltrlthioetthyl)-

Xu einer Weite entsprechend dir Im Beispiel 5 beiohriebenen erbllt man du Produkt ^,5-Diohlor-4-£2-(eethyldithio«eth3rl) butyryl1phenoxz7e*tlff«Kure duroh Untat· τοη Methylhydrodleulfld anstelle de· Methylhydrotrieulfid-Heafene dl···· Beleplele, wob·! Ma im weaentll«h«& dta dort bwohriebenen Terfahran folgt.

Biliplil

Ia einen 1 Liter fa«eend«n tl*rhal«kolb«, weloher alt Rührer,

- 56 »

009816/1641

6AD ORIGINAL

15A3757

Tropftrichter, Rückflusskühler und Xim«ntttu:rm.Gme1;h«r ausgestattet iat» bringt man 160 g (1_t2 Mol} geptiivart«· Aluminium-Chlorid und 200 »1 Sefaweft!kohlenstoff» fügt unter Rühren anteileweise 61 g (0,4 Mol) Phenoxyessigsäure au und aetst dann tropfenweise unter Rühren wahrend einer Seitepanne von 1/2 Stunde hei einer Temperatur von etwa 22*26⁰C 55,5 g (0,5 Mol) Isobutyrylohlorid zu. Haeh einstündigem Rühren b<ti Baumtemperatur bringt »an das Beaktionsgefttes la #,ln Wasserbad und hält die Temperatur 3 Stunden bei 5O⁰O* Bann wird der Schwefelkohlenstoff dekantiert und der surüek&leibtmd* Alu«* miniumkomplex einer Mischung von 500 g Eis und 125 viX tonsentrierter Salssäure sugefttgt« Das eich bilddtide g^iiea öl wird abgetrennt und ergibt 5-1 »6 g (4-I*oi)utyx7lpn«aoxy)·- essigsäure» Kp. 185-190⁰G/1 ssm Brück >

Stufe Bi Γ4-(^»»Bromisobutyryl)phenoxy]esaig8äur«i

55»6 g (0,16 Mol) (4-Iβobutyry!phenoxy)essigsäure werden bei Baumtemperatur su 125 al Eitessig sugefügt« Mr Bernktiom» ■iechung setst man bei 2^⁰CS unter Rühren während &imr Zeit* spanne von einer Stunde 25,7 g (0,16 Mol) Brom ixt 3Ö ml Sieessig tropfenweise «m» s«tist das Rühren »ine weitere Stunde fort und fügt dann da» «lömieoh einer Miaehtmg mum 30ϋ g Bis und 500 ml Wasser bu. Her sieh abscheidende feststoff

BAD

009S16/184· ^B

auf dem filter gesammelt, gewaschen und aus Bensöl umkrietalliaiert» und ergibt 33 g [4-(2-Bromisobutyryl) phenoxy] essigsäure, Fp. 144-"145⁰O.

Analyse t G₁2H₁3₄

ber. Br 26*54

gef. Br 26,57

Stufe Ot (4-Methacry^.ylphenoxy)essigsäure

12 g (0,04 Mol) JA-(2-Bromlsobutyryl)phenoxyleeeigeaure löst man in 800 al Bensol und fügt 15 g (0,09 Mol) Silberaoetat au; das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und auf Eückflussbedingungen gehalten und dann abgekühlt- 150 ml Wasser und 15 ml konzentrierte Salzsäure werden zugefügt, worauf die Silbersalze ausfallen und durch Filtration entfernt werden. Das Bensol verdampft man ansohliessend bis auf ein geringes Volumen, verdünnt mit Hexan und kristallisiert den sich abscheidenden Festetoff aus Bensöl um, um (4-Methaorylylpbenoxy)es8igsäure, Fp. 124,5-126,5°C in einer Ausbeute von 4,1 g su erhalten.
Analyse ι C₁₂ ^Hi2°4

ber. 0 65,45 H 5»49 Heutralis-Xquiv. 220,2 gef. 0 65,65 H 5,59 Neutralia-Äquiv. 221,7

- 58 - ■

009816/1849 ^BAD

Stufe Dt /T-CMBen«yldithioa*tbjl)propionyl7phtnoxx7-easlitsttttrs

Durch Ersats von (4-Mttbaorylylphtnoxy)ettigtaurt an·ttilt ran [2,3-Dlchlor-4-(2-«tthyltnbutyrjl)phtnox7jtttiftiurt gemttes Beispiel 1, Stuft 0 und wobei sen la wesentlichen A dort beschriebenen Tcrfahrea folgt· erhält man das Produkt

B e 1 s ρ ie I 7

/5-0blor-4-£2-(ben*yldi thioeethyl)proplonyi| phtnoxj7tetlg-

Stufo Ai ( 5—Chlor—4—ργορΙ onylphenocr) eeeliwKurt Das oben genannte Produkt wird hergestellt» laden man in wesentlichen dta gleichen Verfahren folgt· welches im Beispiel 6, Stufe A beschrieben ist» wobei die nachstehenden Rta~ gen ti en verwendet werdtat

Propionylohlorld 57·β g (0,625 Mol)

(3-Ohlorptienoxy)tetigaiure 93#29 g (0,5 Hol)

gepulvertes Alumlnlumohlorid 216 g (1,625 Mol)

aohwefelkohlenatoff 400 ml {

Auf dlsse Weiss srhftlt man 77 g(5-Ohlor-4-proplonylphenoxy)- \ taalgtiure, Ip. 108-109,5⁰O (korr.) Analyser O₁₁H₁

her. 0 54,44 H 4,57 Cl H.61 gef. C 94*88 H 4,46 01 14,5«

816/184· BAOORiGmAL

Qo

Stufe B: jJJ-Ohlor-4- (2-diatthylaainoaethylpr opi ony 1) phenoxy!essigsäure-Hydrochlorid

In einea 100-ml-Rundkolbsn, welcher alt einea Anschlussrohr versehen ist, das eum Anschluss an ein intermittierendes Absaugen geeignet ist, βrhitat aan auf dea Dampfbad etwa 1 1/2 Stunden ein inniges Gemisch von 14,52 g (0,06 Mol) (3'-Chlor-4-propionylphdnoxy)essigsäure, 2,1 g (0,072 Mol) Paraforaaldehyd, 5,34 g (0,066 Mol) trockenes Dirnethylaain-Hydrochlorid und 4 Tropfen Essigsäure und saugt während die» scr Zeitspanne 5 oder 6 mal während etwa 1-ainÜtiger Intervalle ab. Beim Abkühlen werden 19 g eines Feststoffes erhalten, welcher nach den Verreiben mit Ither bei 147-149⁰C sohailst. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man [3-"Chlor-4-(2-dimethylaalnoaethylpropionyl)phenoxy7e8eigsäure-Hydrochlorid, Pp. 158-16O⁰C.
Analyses C₁.H₄₀ClHOj-H31

ber» C 50,09 H 5,69 H 4,16 gef„ C 49,98 H 5,71 H 4,10

Stufe Ct (3-0hlor-4-ae fchaoryIy!phenoxy)essigsäure

1 g (0,003 Mol) ^Chlo--r4-(2-äiBethylaminomethyl)propionyl|- phenoiyy'essigsäure-HydrDchlorid löst aan in 25 ml Wasser und macht die Lösung durch Zusatz von 1 obiger Natriuabicarbonate lösung schwach alkalisch· Die erhaltene Lösung wird 25 Minu-

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009816/1849

ten auf einem Dampfbad erhitst, abgekühlt und mit 6 η Salzsäure angesäuert, um 0,7 g fee te (5-C3hlor>4»methaurylylphenoxy)essigsäure, fp. 125-127⁰C zu ergeben, Haöb Uakri« etallieieren aus Benaol schtttlst das Produkt bei 127-128⁰O, Ausbeute 0,5 g (66 #).

Stufe Di ^S-ChIor-£4- (2-benayldithi©methyl}projjiet? · pnenoxy/esaigsäure

Durch Ersatz von anstelle von essigsaure naob Beispiel 1, Stuf« Q unö wobei uas ίκ lichen dem dort beeoarl$'£>*men Verfahre» folgt _t wird-das Produkt ^-Ohlor«f4»(2 essigsäure erbalten

Beispiel 8

Stufe A;

Eine lösung von 0,1 Mol 3-Propiosiylphenol in 6C om glykoldim©tb,ylätfe*tr fügt man Katriumhydrid iß 40 car ύβϋ setzt dann 0,11 Mol Äthylbromacetat während 25 .^.iRt^er «v hält dia Mischung e:laa ft-ua«?e an.t«»r Tlllcl·

CC9816/1843

filtriert das ausgefallene natriumbromid ab und destilliert das lösungsmittel im Vakuum. Dem Bückstand werden 80 oar 10biger Katriumhydroxydlösung zugefügt und das Gemiscb wird 10 Minuten am Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung bildet« Die Löeung wird angesäuert» um da » Produkt su fällen, welches schnell kristallisiert. Umkristallisieren aus einem Gemisch von Bensöl und Cyolofaexan ergibt (3-PropionylphenoxyEssigsäure, fp. 72-78⁰C.

Stufe Bi /f- P?- (Dime»t'*ylaiBiBOüethyl )propiaofiliillaeiiQxtf-

esaii^säiirjBH^aroctil or id

Man erhitzt el&e Mischung voü 17,0 g (0,082 Mol) (3~Proplonylphenoxy)essigsäure, 3»2 g (0,105 Hol) Paraforraaldehyd, 7*4 g (0,9 Hol) Mmethylamin»Hydro6blorid und 0,8 otn⁵ Essigsäure 1,7 Stunden auf dem Dampfbad und verreibt die βο erhaltene kristalline !muse mit 120 oar siedendem Isopropylalkohol. Das unlö^iicuo ^-[^2«-{Dim<itayläminom®thyl)propionylJphenoxj/essigeäure-Hyarocblorid wiegt 18,0 g, Fp, 148-152⁰C.

Stufe Gi (3-MethacryIyIphenoxy)essigsäure Eine Lfcsnang ve» 14 g _/L!f^>«J]2~

iß 120 cm* gesättigter Na

- t»2 ■■■■

BAD ORiQi_NA.

0 U 9 6 '^: 6 / 1 δ 4 9 ^AL

triumbicarbonatlSeung wird 3 Hinuten auf dem Dampfbad erhitzt. Beim Ansäuern mit Salzsäure fällt das kristalline ungesättigte Keton aus* und ergibt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan 2,8 g CS-Methacrylylphenoxy)essigsäure, Ip. 69-71^CC-Analyse: C₁₂H₁₂O₄

bexs C 65»44 H 5,49
gef. C 65,43 H f.,79

Stufe Dt £$-|j2-(Ithylclithiome

Durch Ersats von (3-Mei;hacrylylphenoxy)easigdäure und Äthyl* hydrodisulfie anstelle von f2,3-Diohlor-4««(2-™i!iethyleE-butyryl)phenoxyjessig8liure beeiehungöweiee Ben&ylhydrodi« sulfid gemäes Beispiel 1, Stufe G und wobei man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren folgt» wird das ϊrodukt /J-Γ2-(Äthyldilhiomethyl)propioisyljphenoxyessigsäure erhalten,

Beispiel 9

ttayl)ta^

easigsäure

Stufe At 2-But_rvryl"-?.^-dlmathylphenol

2u einer Lösung voa 0,15 Hol 3,^-Dimethylphenol in 60 oa

009816/1849 BADORIG-NAL

Pyridin fügt nan während 15 Minuten unter Kühlen in einem Elsbad 0,18 Mol ButyrylChlorid hinsu, läset das (tonisch eine Stunde bei Bauntenperatur stehen und verdünnt ansohlieseend mit 300 cm⁵ Wasser, um ein öliges Produkt eu erhalten, welches in Äther aufgenommen wird. Die Ätherlösung wird gründlich nit verdünnter Säur· und Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther verdampft, un den Buttersäureester ▼on 3«5-Dimethy!phenol zurückzulassen0 Der Ester wird mit 0,29 Mol Alunlniunchlorid vermischt und dann 1,6 Stunden auf den Dampfbad erhitet· Das Reaktionsgemlsch wird auf Eis gegossen und das erhaltene* feste Produkt aus Oyclohexan umkristallieiert, un 2-Butyryl-3#5-dimethylphenol, fp» 57-58⁰C eu ergeben.

Analyse: ^ci2^16°2

ber. C 74,97 H 8,39
gef. 0 74,63 H 8,35

Stufe Bt .(2"Butyryl-5«5-dinethylphenozy)essigsäure

Durch Ersatz von 2-Butyryl-3<5-dinethylphenol anstelle von 3-Propiony!phenol genttss Beispiel 8, Stufe A und wobei man in wesentlichen den dort beschriebenen Verfahren folgt, wird die Verbindung (2-Butyryl-3»5-dinethylphenosy!essigsäure erhalten, welche nach den Umkristallisieren aus wässriger Essigsäure bei 108-109⁰O eohnllst.

- 64 -

009816/1849

Stufe Oi ^5"-£2-(Dimetbylaminomethyl)butyryli-3,5-Äiaethyl·» nhenoTvTeeaicafture-Hvdroohlorid -*

phenox-YTeasigsäure-Hydrochlorld

Durch Ersats von (2-Butyryl-5»5-dimethylphenoxy)essigsäure anstelle von (3-Ghloiv4~prcpionylphenoxy)e8algsäur6 genäse Beispiel 7, Stufe B und wobei «an im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird die Verbindung ^-£2-(Di methylaminomethyl)butyryllphenoxx7eeaig8äure-Hydrochlor* i erhalten, welche einen Schmelspunkt ?on 165-167⁰C

Stufe Di [2-(2-Metbylenbutyryl)-315-dimetbylpbenoxyJ
- saure _t ,,_liL ^ ,, **

Dieses Produkt wird erbalten durch Behandeln τοη
metbylaninometbyl)butyryll-3»S-dinethylphenox^Zessigsäure« Hydroohlorid der Stufe 0 mit ITatriumbicarbonatldsung nach
im wesentlicheia dem gleicban Terfahren, wia es in Beiepi«! It Stufe 0 beschrieben ist, um £2-{2-Methylenbutyryl)-3»5-dimethjlphenoxyjessigsäare su argeben» welche nach »lets Um·* kristallisieren aus wässrige? Sedigsäure bei 103,5-111,Q⁰C schmust«

Analyse:	C	15H	18°4	H	6	,92
ber,	O	68	,68	H	7	• 04
gef.	0	68	,68

BAD

fet

Stufe Bi /?-I>-(Beneyldithiometbyl)butyryl]-3f5-dimethylpaenojxy/essigs&ure

Durch Ersats von £2-(2-Methylenbutyryl)-3t5-dimethylphenoxyjessigsäure anstelle von |_2,3-Dichlor-4-(2-iaetLylcn» butyryl)phenoxy7eösigeäure gemäss Beispiel 1, Stufe G und wobei man in wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird das Produkt ^-[2«(Bensyldithiomethyl)butyryij-3ιS-dimethylphenoxjjJessigsaure erhalten.

Beispiel 1Q

Methyl-/?, 3-diohlor- r4»(2«beRByldithioeethyl)butyryllphenoxx7 acetat ^{u J}

Stufe Ai Methyl- Ϊ2,3-diohlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxyl- afeetat ^L 1„

Man löst 19,6 g (0,08 Mol) 2,3-Biohlor-4-(2-aethylenbutyryl)phenol (Beispiel 1, Stufa S) in 50 ml absolutem Methanol und behandelt alt einer Lösung von 1,84 g (0,08 Mol) Natrium, gelöst in 200 al absolutem Methanol. 13*5 g (0,088 Mol) Methylbroxaoetat werden zugefügt und die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 1 1/4 Stunden unter Rückflussbedingungen gehalten. Die gesamte Umaetzucg wir£ in einer Atvoephärs von trockenem Stickstoff ausgeführt»

Man entfernt die fluchtigen Bestandteile durch Destillation

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unter vermindertem Brück. Die fraktionierte !Destillation des Rückstands ergibt Methyl-[2,5-dichlor^>-4-(2-methylenbutyryl)phenoxyj-acetal, Kp, 173-175°C/O»2 art* Analyse* O₁₄H₁₄Ol₂O₄

ber. 0 53,02 H A,45 Cl 22,36 gef. C 52,81 H 4,56 Cl 22,15

Stufe Bt Methyl-^, 3-diohlor-£M2-butyryllphenoxyTaoetat

Durch Ersata von Methyl- [2,3~dichlor-4-(2-methylenbutyryi )-phenoxy]acetat anstelle von jj2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl) phenoxy] essigsaure gemass Beispiel 2, Stufe B und wobei man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren folgt» wird das Produkt Methyl~2£»3-diehlor-£4~(2-ben£yl~ dlthiometbyl)butyryl]phenoxj/acetat erhalten,

In einer wie im obigen Beispiel 7 beschrieben entsprechenden Welse kann man andere Produkte erfindungsgemäss erhalten. Dementsprechend kann man durch Eraat« des passenden Alkan~ eäurehalogenids und der passenden Phenoxy- oder Phenylthio~ Alkansäure und der sekundären Amin-Hydrochlorld-und Hydrodisulfid-Reagentlen anstell® von Propionylohlorid, (3-Chlor» phenoxy)essigsäure, Dlmethylamin-Hydroohlorid und Bensylhydrodisulfid gemäse Beispiel 7 und wobei man im wesentlichen

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den in den Stufen A bis D dieses Beispiels beschriebenen Verfahren folgt, die erfindungsgemassen ^T-[2-(Hydrooarbyldithioaethyl)alkanoyl]pheno3t27- und /£-£2-(HydrocarbyldithiomethylialJcanoyllphenylthig/alkansäuren (I) herstellen. Die nachstehende formelreihe, in welcher w eine ganse Zahl im Wert vcn grosser ale 1 darstellt, erläutert die Umsetzungen der Stufen A. bis D des Beispiels 7 und beschreibt cusammen mit Tabelle I die Reaktionsteilnehmer und die /f-{2-(Hydro~ carbyldithi oaethyl)alienoyllphenoi^7- und ^-[2-(Hydrocarbyldithiomethyl)alkanoyljEhenylthioTftlkaneäure-Produkte (I), welche auf diese Weise hergestellt werdent

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BAD ORIGINAL

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Aus der vorhergehenden Beschreibung let zu ersehen, dass die erfindungegeaäesen yf^-(2-Hydrooarbyldithiomethyl)-alkanoyljphenoxj/- und £p-(2-Hydrocarbyldithioiaethyl)-* alkanoyllphenylthio/alkaneäuren (I) eine wertvolle, bisher nicht hergestellte Verbindungsklasse darstellen-

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⁷²" 009816/1849

Claims (2)

1. P 15 *3 757. 7 ^ 25. Juli 99

   Merck 1 Co., Inc. 9129 (N 68 983)

   PatentanBprtio h β

   Verbindungen der allgemeinen Formel

   R¹- σ-R²

   und deren Saite, Ester oder Amide, worin bedeutenι

   A Sauerstoff oder Schwefel,

   R Wasserstoff, Alkyl, Halogöualkyl, Cycloalkyl oder Aryl, welches in Kern uns'ibatitulert oder durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene K*rnsubatit%®iit«n aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Trifluormethyl und niedermolekulares Alkyl-Btilfonyl substituiert sein kann)

   R mid Hf die gleich od«r verfeM*dd«. eeia stoff oder niedermolekulare» Alkylj

   R^ A3kyl, Aryl, Aralkyl» worin die Aryl- un^l

   im Kern unsubstituiert oder d^roh 1 Mt i gleloha «r&rsohledene Kernsubstituen-Iaa a'in der öruppea Halogen, A3.kyl vtoä Alkoxy &vLb*-%itnl®vt »min

   0 0 9 S ¹I S / 1 6 4 I

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   y 2 oder 3ί

   die X-Reste, die gleich, oder rerschleden sein können, Wa β a er st off, Halogen, Trifluoraethyl, Alkyl, Alkoxy, wobei auch an benachbarten Kohlenstoffatomen des Bensolringee stehende X-Reste gemeinsam eine Kohlenwaeeerstoffkette bilden können, welche 4 Kohlenstoff at one »wischen ihren Verknüpfungepunkten enthält}

   m eine ganse Zahl τοη 1 bis 4 und
   η eine ganse Zahl τοη 1 bis 5·
2. 2. /2_t

   essige&ure

   3· Verfahren but Herstellung τοη Verbindungen gemttss Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der formel

   worin A, B, R¹, R₉ Z, m und η die oben angegebene Bedeutung

   besttsen, mit «ine» Hydroswrbylhydrop^lysulfid der formel fi'(S)H umtietBt, worin H^ und y die oben angegebene Bedeutung beeiteen unä das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein

   C 3 3 S 1 6 / 1 8 k 9 " ^" BADORIGWAL

   15A3757

   Salz, einen Ester oder ein Amid überführt«

   Arcneinittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung gemäss Ansprüchen 1 und 2.

   009816/ 1849 - 75 -

   BAD