DE1543205A1 - Cyclohexylphenylessigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Cyclohexylphenylessigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1543205A1 DE19651543205 DE1543205A DE1543205A1 DE 1543205 A1 DE1543205 A1 DE 1543205A1 DE 19651543205 DE19651543205 DE 19651543205 DE 1543205 A DE1543205 A DE 1543205A DE 1543205 A1 DE1543205 A1 DE 1543205A1
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alkyl
acid
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acetic acid
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William V Ruyle
Tsung-Ying Shen
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Merck and Co Inc
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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
β München 27, PienzenauerstralJe ^ Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München
966* / M 65 553
P 15 45 205. 0 Neue Unterlagen
MERCK 4CO., IHCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St.A.
Cyclohexylphenylessigsäure!! und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind die raoemlsehe Form und das D-Isomere von neuen Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel sowie deren pharmazeutisch verträgliohe Salze
<Vx-s
wobei bedeutens
R Cyelopentyl, Cyolohexyl oder niedrig-Alkyl;
Halogen, niedrig-Alkoxy, Trihalogenmethyl, niedrig» Alkylthio, Mercapto, Amino» Di-(niedrig-Al;cyl)-ainino, Cyano, Nitro, Carboxamido, nledrig-AHcanoylamino, niedrig-Alkylsulfonyl, Di-(niedrig-Alkyl)-sulfamyl,
909830./1483
tArl 7 JI Al* 2 Hr. l Satz 3 Hh Xnderunoscee. BAD
oder Hydroxy, wobei mindestens ein· der Orupptn •loh In der η-Stellung befindet} Haseeretoff,
niedrig-Alkyl oder Rg1 und Ra2 zusammen Methylen oder Xthylldens
Fonayl, Carboxy * COOR9 wobei R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alklnyl, Cyolo-niedrlg-aakyl, Phenyl, niedrig-AlkÄnoylftminopbenyl, Cftrboxyphfloyl« Cerboxwnidopbenyl, niedrig.Alkoxy-niedrig-alkyl, Cyolo-niedrig-•lkoxy-niedrig-alkyl, Poly-niedrig-Alkoxy-nledrlg-Alicyl, Poly-h7drojqr.nledrlg-elkyl, Di-(niedrig-»lkyl)-aainonledrig^lkyl oder Cyolo-niedrig-alkyl-ejoino-niedrlg-■Akyl 1st» Hydroxymethyl, niedrig-Alkoxyneethyl, Oi-(nledrlg^lkoxy)-aethyl, Cerbaaoyl oder substituierte· Cerbtaoyl der Formeln COMMV oder COHYY1, in welcher Y und Y1 niedrig-Alkyl, Hydroxy-niedrig-alkyl, Poly* hydroxy.niedrig-mlkyl. Phenyl-niedrig^lkyl, Phenyl, niedrig-Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, Trifluoromethylphecyl, Cyolohexyl, Carbobeiisyloxyaethyl, Carboxy-Mthyl» M-Oi-iiiedrig-alkyl.oarboxywBido«ethyl, M-DilUedrig-alkylaeino-niedrig-alkjl, M-niedrig-Alkyl-PQnrrolldyl oder if.niedrig-Alkyl-pyrrolidyl-nledrig- «lkyl bedeuten oder Y und Y' »uet—en eine Oruppe
9098-30/1483
«ι
der Formeln -CHg-CHg-O-CHg-CHg-* -CHg-CHg-N-CHg-CHg-* wobei R1 niedrig-Alkyl ist, -CHg-CHg-MH-CHg-CHg-*
-CH2-CHg-N-CHg-CHg-* -CKg-CHg-CHg-CHg-* -CHg-CHg-N-CHg-CHg-J\ CH2-CHgOH
oder -CHg-CHg-CHg-CHg-CHg bilden können* sowie ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen* das dadurch gekennzeichnet 1st, dass aan
a) zur Herstellung von α-niedrig-Alkyl-«Kure-Verbindungen der allgemeinen Formel
J - COOH
(QL- oder D-Form),
in welcher Ral Wasserstoff» Rag niedrig-Alkyl, R Cyelopentyl. Cyclohexyl oder niedrig-Alkyl und Rn Halogen* niedrig- Alkoxy, Trihalogenmetnyl, niedrig-Alkylthio, Mercapto, Amino, Di-(niedrig-alkyl)-ejBino, Cyano, Nitro* Carboxamido, niedrig-Alkanoyl-amino, niedrig-Alkyl-sulfonjl* Oi-(niedrig-aliqrl)-sulfenyl oder Hydroxy bedeuten* eine Verbindung der allgeneinen formel
v·
(QL- oder O-For») »
909830/U83
BAD
966«
In weloher die Symbole Ral, Rag> R und Rn die oben angeben«! Bedeutungen haben» reduslertj
b) sur Herstellung von a-niedrlg-Alkarl-aäure-Verbindungen der allgemeinen Formel
- COOH
In weloher Öle Symbole IL1, R2, R_ und Rn die oben unter a) angegebene Bedeutung haben» eine Verbindung der allgemeinen Formel
in weloher R2 Vaeseretoff oder Methyl bedeutet, reduElerti o) sur Herstellung von a-Alkyllden-stture-Verbindungen der allgemeinen Formel
- COOH
in weloher R2 die oben unter b) angegebene Bedeutung und Rp und Rj8 die oben unter a) angegebenen Bedeutungen haben» eine Verbindung der allgemeinen Formel
909830/1483
9OÖ4
in welcher R, niedrig-Alkyl bedeutet, in Gegenwart eines sauren Katalysators dehydratiaiert; .
d) zur Herstellung von Esterverbindungen der allgemeinen Formel
■- CCOR
in welcher die Symbole R. R_, R^, Ra2 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben» eine Verbindung der allgemeinen Formel
ocl /a2 >C - COOA
in welcher A Wasserstoff oder ein Kation bedeutet und die Symbole R , Rn, Ral und R82 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem R-Veresterungsmittel verestertj e) zur Herstellung von Amidverbindungen der allgemeinen Formeln
COMHY oder
-2
in welchen die Symbole R .
2 ,
COHYX1
-2
, Ral Rq2, Y und Y* die oben
angegebenen Bedeutungen haben« eine Verbindung der allgemeinen Formel
909830/1483
BAD
9664
in welcher B Wasserstoff oder Halogen bedeutet, mit einen N^jj oder NC^v ι -AnIn saldiert; f) zur Herstellung einer Aldehydverbindung der allgemeinen Formel
in welcher die Synbole R_, R0, Rel und Ra2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
>Cf - COOH
reduziert; g) zur Herstellung einer Alkoholverbindung der allgeneinen Formel
- CH2OH ,
in weloher die Symbole R. Rn, Ral und R02 die oben angegebe nen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgeneinen Formel
Hel J?o2 —2^C - COOH
reduziert;
-8
909830/U83
Bad
h) zur Herstellung einer Xtherverblndung der allgemeinen Formel
Rct2 C- X ,
Ral Rct2
<Vl-
in welcher X niedrig-Alicojqr-methyl bedeutet und die Symbole Rp, R0, Ral und Ha2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
- CH2OH
mit einem VerKtherungraittel verätherti oder 1) zur Herstellung einer Aeetalverbindung der allgemeinen Formel
in welcher X Di-(niedrig-alkoxy)-methyl bedeutet und die Symbole R , Rn, Ral und R82 die oben angegebenen Bedeutun gen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
C - CHO
mit einen nledrig-Alkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzts
9G9830/H83
BAD ORIGINAL
und gegebenenfalls die Racemate nach an sieh bekannten Me* thoden in die optischen Isomeren trennt und das D-Isomere gewinnt und/oder die so erhaltenen Verbindungen naoh an sieh bekannten Methoden in ihre phannazeutisoh verträglichen Salze Überführt.
Die pharmazeutiioh niohttoxisohen Salze können die Ammonium-, Alkali-, Erdalkall-, AmIn-, Magnesium-, Aluminium-, Elsensalze oder dergleichen sein.
909830/U83
Ausführvngaformen der Erfindung sind auf Verbindungen gerichtet., hei denen der Subatituent in der 3-Stellung eine !^-Gruppe ist., Darüberhinaus kann die für R1n genannte Trihalogenmethyl-Gruppe eich allein in der 3~Stellung des Phenylringes befinden. Diese vorstehenden Aueführungsformen der Erfindung umfassen in gleicher Weise auch Verbindungen, bei denen X die obige Bedeutung hat ο .
Haoh bevorzugten Aueführungsformen ist X eine Carboxylgruppe, Rp eine Cyolohexylgruppe, Rff1 Wasserstoff und Ra2 Methyl oder bilden Ra1 und Ba2 zusammen Methylen« Rn wird dabei von den obengenannten Gruppen (insbesondere von Halogen) gebildet und ist auf die 3-Stellung dee Phenylringes beschränkt,
Sie Entwicklung von entzündungshemmenden. Verbindungen in den letzten beiden Jahrzehnten hat eine Vielzahl neuer Arzneimittel erbracht. Die meisten von ihnen waren Steroide der Pregnanreihe alt einem Sauerstoffatom in 11-Stellung., Diese Mittel waren zwar hochwirksam, hatten aber den Kachteil vieler Hebeneffekte« Sa besteht ein Bedarf an gleich wirksamen Verbindungen viel einfacherer Struktur mit weniger Nebeneffekten.,
wurde gefunden, dass die obenbesohriebenen Verbindungen kräftige» entzündungshemmende Mittel darstellen.. Die Verbindungen sind speziell substituierte Phenylessigsauren oder die entsprechenden Salze, Beter, Alkohole, Aldehyde, Acetale oder Äther, die bestiaatte Gruppen in p-Stellung aufweisen und ferner
-4- 9098 30/1483 bad original
JO
in m-Stellung mit einer Gruppe substituiert sind und am α Kohlenstoff der Seitenkette Substituenten besitzen
Sie Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen eine hochgradige, entzündungshemmende Aktivität und vermögen die Bildung von ßranulomgewebe zu verhindern und inhibieren ^ Bestimmte Verbindungen besitzen diese Aktivität in einem hohen Grade und sind zur Behandlung von arthritischen und dermatologischen Störungen und bei dergleichen Zuständen von Wert, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Hitteln ansprechen, Darüberhinaus besitzen die Verbindungen gemäse der Erfindung in einem wertvollen Grade eine antipyretische und analgetische Aktivität, und sie zeigen ferner eine Inhibierung der Fettsäure-Synthese. Sie werden für diese Zwecke normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei sich die optimale Dosis naturgemäss nach der jeweils verwendeten Verbindung und der Art und Stärke des zu behandelnden Zuatandes richtet. Die optimalen Mengen dieser Verbindungen für diese Anwendung hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der speziellen Art des behandelten Erkrankung8zustandea ab, aber in Abhängigkeit von der Aktivität der jeweils verwendeten Verbindung und dem Grad des Ansprechens des Patienten eignen sich zur Bekämpfung von arthritischen Zuständen orale Dosierungen der bevorzugten Verbindungen Im Bereich von 1,0 bis 2000 mg/Tag,
Die Phenylessigsäure-* Verbindungen gemäBS der Erfindung liegen,
" 5 ~ 909830/U83
da sie asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, gewöhnlich in Form eines raeemischen Gemisches vor. Solche Raeemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden getrennt werdenη So kann man einige raceraisehe Gemische als Eutektika anstatt in Form von Mischkristallen fällen und auf diese Weise rasch trennen, wobei in diesen Fällen auch eine selektive Ausfällung möglich sein kann-. Die gebräuchlichere Methode der chemischen Trennung ist jedoch weitaus zu bevorzugen» Nach dieser Methode werden aus dem raeemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. So kann man eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe umsetzen, Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regenerierung der optisch aktiven Säure aus dem Gemisch.. Es steht jedoch noch eine dritte, vielveraprechende Trennmethode zur Verfügung, die in der Anwendung der einen oder anderen Form biochemischer Arbeitsweisen unter Anwendung selektiver, enzymatischer Reaktionen besteht« So kann man die racemische Säure einer asymmetrischen Oxydase oder Deearboxylase aussetzen, die durch Oxydation oder Decarboxylierung eine Form zerstört, während die andere Form unverändert bleibt, Hoch lohnender ist die Verwendung einer Hydrolase bei einem Derivat dee raeemischen Gemische zur bevorzugten Bildung einer Form der Säure« So kann man Ester oder Amide der Säuren der Einwirkung einer Esterase aussetzen, welche das eine Enantiomorph selektiv verseift und das andere unverändert lässt«
909830/1483
BAD
-A
Wenn die freie Säure in die D-- und L-Enantiomorphe getrennt wird, zeigt sich, dass die entzündungshemmende Aktivität praktisch vollständig bei dem D-Isomeren vorliegt, Das gewünschte D-Isomere der freien Säure kann nach jeder der obenbeschri«- bexien Trennmethoden erhalten werden, wobei man vorzugsweise von der freien Säure als Ausgangematerial ausgeht,. Z^ B. kann man Amid- oder Salz-Diastereomere der freien Säure mit optisch aktiven Aminen bilden, wie Chinin, Brucin, Cinchonidint Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Methylaminf Morphin, a-Phenyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin·, 1<-Fenchyl&rain, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Arainö· eäureestern und dergleichen- In ähnlicher Weise lassen sich Bster-Diastereomere der freien Säure mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol 2 und dergleichen bil-den0 In besonders bevorzugter Weise wird das Cinchonidin zur Bildung des leicht zersetzbaren Diastereomer-Salzes verwendet? worauf man zur Trennung das Salz in einem Lösungsmitte3 » w5 e Aceton, lösen und das Lösungsmittel bei Atmosphärendruck ab destillieren kann, bis Kristalle aufzutreten beginnen, und eine weitere Kristallisation hervorruft^ indem das Geraisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wird, wodurch die beiden Enantiomorphe getrennt werden. Die D-Säure kann dann aus dem D-Salz gewonnen werden, indem man das Salz zwischen einem anorganiechen Lösungsmittel, wie Petroläther, und verdünnter Salzsäure extrahiert,
909830/U83
Die Derivate der getrennten D-Form der freien Säure können dann in dar üblichen Weise erhalten werden, Diese Derivate sind im allgemeinen aktiver als Racemate der gleichen Verbindungen. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist dementsprechend auf die D-Form dieser Verbindungen gerichtet, die von der L-Form im wesentlichen frei ist»
Die Ver-midungon gornäss <juj* Sit'indung werden aus einer Λλ*»ιο·- phenon- (oder Propiopnenon-) Ausgangsverbindung (beide sind nachfolgend als Keton bezeichnet) der Formel
11
R / ~\,— 0 - Me (oder Äth)
P ^ 1 1 ^
erhalten, Von den m-Trihalogenmetnyl-Subetituenten abgesehen werden alle Ausgangematerialien erhalten, indem man das o,munsubstituierte Keton nitriert und anschliessend die Nitro-
einer tür Bildung der gewUntchten B9-
stituenten führenden Behandlung unterwirft«. Die Umwandlung der Nitrogruppe kann jedoch in verschiedenen Stufen des zur Fertigverbindung führenden Verfahrens bewirkt werden· Z0 B» kann man, wenn eine 3-subatituierte Verbindung gewünscht wird, bei der 3-Nitroketon-Verbindung (erhalten durch Nitrieren des unsubstituierten Ketons), wenn gewünscht, durch entsprechende Umsetzungen die entsprechenden Bgj-Substituenten in der 3-Stellung bildes- Z* B» kann man die Hitroverbindung in Gegenwart von
- 8 - 909830/1483
BAD OP.OINAL
Palladium unter Wasserstoff zur Slidung der 3-Amino-Verbindung reduzieren. Diese Aminoverbindung kann dann mit einem orgaui·- sohen Halogenid, wie Methyljodid, zur mono- oder 4isubstituierten Aminoverbindung umgesetzt oder zur Bildung einer 3~Alka noylamino-VerbJndung acyliert werden.. Man kann die Amino verbindung diazotieren und die Diazogruppe durch eine Hydroxyl gruppo ersetzen, die ihrerseits zur Bildung einer 3-N'ederraolek'·» ilkoxy-Verbindung alkyliert werden kann. Das aue (Ih Aminoverbindung erhaltene Diazoniurasalz kann auch mi+, Atny.-xanthat behandelt und das Xanthat dann bei alkalischen Bedingungen verseift werden, um die Mercaptoverbindung zu erhalten, die man, wenn gewünscht, dann mit einem Dialkyl sulfat oder AI--kylhalogenid alkylieren kann, um die Alkylmercaptο-Verbindung zu erhaltenο Man kann auch die Diazoniumverbindung mit einem Kupfer (I)'-halogenid in der Kälte bei sauren Bedingungen umsetzen, um die 3-Halogen-Verbindung zu bilden, oder mit Kupfer(I)-eyanid zur Bildung einer 3~Cyan-Verbindung umsetzen, die dann zur Bildung einer 3-Aminocarbonyl-Verbindung einer alkalischen Verseifung unterworfen werden kann.
Wenn mehr als eine H^-Gruppe an dem Phenyl-Teil gewünscht wird, verfährt man nach einer anderen Methode- Z- B9 kann man das Keton in der 3-Stellung nitrieren, zu der entsprechenden 3-AiainO"Verbindung reduzieren und zur Bildung der 3-Acylamido~ Verbindung acylieren (do h> mit Essigsäureanhydrid behandeln) An diesem Punkte wird die 3-Acylamido-Verbindung erneut nitriert
" 9 " 909830/14^3-_
(ct. h unter Verwendung von rauchender Salpeter- und konzen · trierter Schwefelsäure), um ein Gemisch der 3-Acylamido-5~ nitro-, 3~Acylamido-2~nitro- und 3-Acylamido-6"nitro~ketonverbindungen zu erhalten·» Diese Isomeren werden dann chromatographisch getrennt, Jedes dieser Isomeren lässt sich dann hydrolysieren, um die entsprechende 3-Amino-Verbindung zu erhalten, die man dann wie oben zur Erzielung des gewünschten 3-Substituenten weiter umsetzen kann-. Andererseits kann man die 3-Acylamido-Gruppe belassen und den Nitro-Substituenten wie oben umsetzen, um die gewünschte 2-, 5- oder 6-Bubstituierte Verbindung zu erhalten« In ähnlicher Weise kann man die 3 j AcylamidO" und Nitrogruppen in jeder gewünschten Reihenfolge umsetzen, um den jeweils in den 3,5-, 2,3- und 3»6~Stellungen des Keton-Teile gewünschten Substituenten zu erhalten, Die obige Umsetzung kann aucn iti jeder zweckentsprechenden anderen Stufe während der Synthese äer Fertigverbindungen durchgführt werden^
Eine grosse Zahl der Ketone kann auch nach einer Vielfalt anderer Methoden erhalten werden, von denen einige sich wie folgt erläutern lassen:
Rp- <^ y — C -Me (oder Ä'th)
Rm
- 10 -
909830/1483
BAD ORIGINAL
Ab
In einer Friedel-Crafts-Reaktion von Benaol mit einem R-Halogenid wird die R -Benzolverbindung und in einer weiteren Friedel-Crafts -Reaktion unter Verwendung der R -Benzc· 3 verbindung und eines Niedermolek-.-alkyl-säurechlorides ein p-subetituiertes R^-«Keton gebildet, Das Keton wird dann in konzentrierte, unter Raumtemperatur gehaltene Schwefelsäure eingegeben und die erhaltene Lösung mit rauchender Salpetersäure oder das Keton direkt, mit der rauchenden Salpetersäure zur Bildung dee 3-5itro-4-R_-ketone umgesetzt. Die 3-Nitro-ketonverbindung kann denn einer Umwandlung zur Bildung des gewünschten R1n in der auf Seiten 8 bis 10 beschriebenen Weise unterworfen wer» den«
NO9
Bi * L »
IL- S J> — C-Me (oder Äth)
Hal egen
Man gibt die in (A) erhaltene 3-Nitro-ketonverbindung in ein inertes Lösungsmittel, wie Äthanol-Dioxan, und reduziert w:· 1; Platinoxyd bei Raumtemperatur unter Wasserstoff, Die Losun^ wird dann mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und das so erhaltene Aminaalz In eine Lösung konzentrierter Salzsäure in Wasser gegeben und auf unter Umgebungstemperaturen gehalten. Man gibt dann eine Lösung von Natriumnitrit und darauf eine Lösung von Kupfer(I)-ohlorid hinzu und rührt das Gemisch, um die 3-0hlorlcetonverbindung zu bilden,, Die 3-Ohlor-Verbindung
9098 30/ UJJ3
bad
wird dann wie oben unter (A) in der 6-Stellung nitriert, um eine 3-Chlor-6~nitro~keton~Verbindung zu erhalten, die manB wenn gewünscht, ähnlich wie auf Seiten 8 bis 10 beschrieben umsetzen kann, um die 2-Ha-5-*Halogen-keton-verbiniuii^en zu erhalten«
Cl
C 2 j Ii
"' G Me (oder Ä'th)
Eine Lösung von 4-Brom-2,6-dichlor-anilin in Benzol und Amyl~ nitrit wird mehrere Stunden rückflussbehandelt, um das 4-Brom-2,6-dicblorbiphenyl zu erhalten, das man dann in Eisessig gibt und bei Raumtemperatur unter Wasserstoff mit Platinoxyd reduziert, um das 4-Cyclohexyl-3,5-dichlor~brombenzol zu erhalten, das dann in eine Magnesium-Drehspäne enthaltende Lösung eingegeben wird* Man rührt die Lösung eine Zeit und gibt Acetaldehyd {oder Proprionaldehyd) hinzu und unterwirft das Gemisch wieder kurzzeitig einer Bückflussbehandlung, um das Methyl(oder Ithyl)-{4-oyclohe3cyl-3»5~diohlor-phenyl)-carbinol zu erhalten, das dann mit Chromtrioxyd in trocknem Pyridin behandelt wird, um die 4-Cyolohe3tyl«»3»5-dichlor-keton-verbindung zu erhalten.^
0
Ds - "
,.— o— Me (oder Äth)
Cl Cl
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BAD
Ein Gemisch von 2,3~Dich.Lorbipheny.I und Essigsäure wird πι Gegenwart von Platinoxyd unter Wasserstoff reduziert, um daa 2,3-Dichlorphenyl-cyclohexan zu erhalten, dae man dann wie unter (A) nitriert, um das 2,3-*Dichlor-4~nitrophenylcyclohexan zu erhalten. Die so erhaltene Hitroverbindung wird in einem Gemisch von I'latinoxyd und Methanol zu dem entsprechenden Amin reduziert und dieses in einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure und Wasser erhitzt. Man kühlt das Gemisch dann Vb6 gibt eine wässrige lösung von Hatriumnitrit hinzu, versetzt das Gemisch nach kurzzeitigem Rühren bei niedrigen Temperaturen mit Kupfer(I)-cyanid und erhitzt eine weitere Stunde, um die entsprechende Cyanverbindung zu erhalten. Die Gyanverbindung wird dann in Äther eingegeben, eine Lösung von Methylmagnesiumjodid hinzugefügt und das Gemisch gerührt, das Gemisch dann in eine lösung von Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen, die Äther schicht abgetrennt und der Äther entfernt, wodurch man die 4-Cyclohexy1-2,3-dichlor-ketonverbindung erhält
J — C—Me (oder Äth)
Man gibt Magnesium-Drehepäne zu einer Lösung von O-Brombenzotrifluorid in Äther hinzu, unterwirft das Gemisch 1 Std, der Rückflueebehandlung, versetzt bei Raumtemperatur mit einer solchen Geschwindigkeit, dass ein leichter Rückfluss erhalten wird, mit einer Lösung von Cyclohexanon (oder Cyclopentanon
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oder sek-Buty !keton) in trocknera Äther? rührt das Gemisch dann weitere 16 Std* bei Raumtemperatur, kühlt das Gemisch nun in einem Aceton-Eis-Badt gibt Salzsäure hinzu und trennt die ätherische Schicht ab3 Nach Entfernung des Äthers wird der Rückstand mit Phosphorpentoxyd behandelt, das Gemisch 1 St d0 erhitzt, dann Chloroform zugesetzt und die Chloroformeohicht abgetrennt und das Chloroform entfernt, Der anfallende Rückstand wird mit Platinoxyd in Methanol behandelt und das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert» das anfallende o-R_- Benzotrifluorid dann wie oben unter (A) nitriert und das anfallende 2-R -R-nitrobenzotrifluorid dann wie oben unter (D) in das Keton umgewandelt,
Die in der abigen Weise erhaltenen Ketonverbindungen lassen sich als Ausgangsmaterial für die gewünschten Säureverbindungen verwenden und die Säureverbindungen hierauf in entsprechender Weise zu den gewünschten Aldehyden, Acetalen, Alkoholen, Äthern, Salzen und Estern umsetzen.. Die Aufeinanderfolge der Arbeitsstufen bei der Herstellung aller Verbindungen gemäss der Erfindung ist in Fliessbild I gezeigt^ während die Reaktionen und Reaktionsbedingungen bei der Herstellung dieser neuen Verbindungen in der folgenden Beschreibung aufgeführt sind«
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BAD ORIGINAL
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FLIESSBILD
Verfahren gemäss der Erfindung
COOH
(6)
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«Π
FLIJSSSBILD (Fortaetzung)
Ral Ra2
.COOH
*-p-4
Hal Ra2 \ ,0; CHO
(9)
OR Ral Ra2
C CH2OH
i**h*
- Ral ?a2 _*/ ~~ *>. ß COOR1
(12)
Ral Ra2
Ral Ra2
-C ^COOH R
(13)
I C COOH
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Äquivalente: Wie die oben erwähnten, einachliesslich'der entsprechenden Begrenzungenο
Reaktionen und Keaktionsbedingungen
Stufe 1: Umsetzung mit einer Cyanverbindung, wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Cyanwasserstoff, Niedermoltk,-keton-cyanhydrin und dergleichen (vorzugsweise Cyanwasserstoff mit Amin, wie primärem, sekundärem oder tertiärem, aliphatischen! Amin (Äthylamin, Propylamin, Diäthylamin und Trimethylamin)), in einem Lösungsmittel, wie niedermolekularen Alkenolen (Methanol, Äthanol, Propanol und dergleichen), flüssigem Cyanwasserstoff, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser, Gemisohen von Wasser und den obigen, organischen Lösungsmitteln, niedermolekularen Alkansäuren (Essig-, Propionsäure und dergleichen) und Gemischen der Säuren und obigen Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch unter Verwendung von flüssigem Cyanwasserstoff als Reaktionsteilnehmer wie auch als Lösungsmittel, bei jeder zweckentsprechenden Temperatur, vorzugsweise bei 45 bis 100° C, insbesondere 75 bis 85° C, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist.
Stufe 21 Umsetzung nach an eich bekannten Methoden, wie Umsetzung bei sauren Bedingungen. Vorzugsweise Um-
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oetzurig mit: einer Mineraj säure (Chlor und Br^mwasspT? ■ stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, vorzugsweise verstärkter Salzsäure) in einem inerten Lösungsmittel, wie niedermolekularen Alkanolen (Methanol, Äthanol, Propanol), Äther, Dioxan5 Tetrahydrofuran und dergleichen, vorzugsweise unter Verwendung der Säure auch als Lösungsmittel, hei Temperaturen zwischen 0 und 50° C, vorzugsweise bei oder unter den Umgebungstemperaturen, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist.
Stufe 3*. Saure oder basische Umsetzung nach an sich bekannten Methoden. Vorzugsweise Umsetzung mit wässrigem Alkaliodsr Erdalkalihydroxyd, wie Natrium·** Kalium-, Barium-Lithium- und Strontiumhydroxyd» oder nichtwässrigem Alkali- und Erdaikalihydroxyd mit niedermolekularen Alkanolen (Methanol, Propanol und der gleichen)9 Äthylenglykol und dergleichen« wässrigem Ammoniumhydroxyd, organischen Ammen {wie niedermolekular aliphatischen Aminen) und dergleichen, vorzugsweise wässrigem Kalium- oder Natriumhydroxyd f insbesondere jedoch konzentriertem, wässrigem Natriumhydroxyd (6- bis 12 n) unter Verwendung der obigen, wässrigen Hydroxyde als Lösungsmittel oder niedermolekularen Alkanole als Lösungsmittel, vorzugsweise unter Verwendung der wässrigen Hydroxyd-Reagenzien auch als
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-, 4J.
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Lösungsmittel» bei jeder gewünschten Temperatur (O0 C bis Rückfluss temperatur), vorzugsweise bei oder in der Nähe der Rückflusstemperatur, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist-
Stufe 4: Reduktion nach an sich bekannten Methoden, d.h„ Hydrierung alt Palladium bei sauren Bedingungen« mit Phosphor und Jod und dergleichen« Vorzugsweise jedoch Umsetzung mit einer Säure, wie niedermolekular aliphatischen Säuren (Essig-, Propionsäure und dergleichen), aromatischen Säuren, anorganischen Säuren, wie Phosphorsäure, Salzsäure und dergleichen, und mit Phosphor und Jod oder Jodwasserstoff, vorzugsweise Phosphor und Jod, unter Verwendung der cbigen Säuren auch als Lösungsmittel oder in Äther, Dioxan» Tetrahydrofuran und dergleichen, vorzugsweise der obigen Säuren als Lösungsmittel bei jeder zweckentsprechenden Temperatur (Raumtemperatur bis 150° C, vorzugsweise 100 bis 120° C), bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist.
Stufe 5» Säurekatalyeierte Dehydratisierung oder Bildung des Esters des a-OH mit einer organischen oder anorganischen Säure und darauf pyrolyse, oder basische Behandlung nach an sich bekannten Methoden, Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem sauren Medium
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IS
unter Verwendung starker Säuren, wie Toluolaulfonsäure, p-Nitrobenaolsulfoneäure« Benzolsulfonsäure* TrichloressißaUure, einem Gemisch von Essig- und '■•ohv.'efelßäure und dergleichen (vorzugsweise Toluolaulfoneäure), in einem inerten Lösungsmittel, wie aromatischen Verbindungen (Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen), Dioxan, Tetrahydrofuran, niedermolekularen Alkansäuren (Essigsäure, Propionsäure und dergleichen), vorzugsweise Essigsäure oder Tetrahydrofuran bei erhöhten Temperaturen (75 bis 150° C, vorzugsweise bei oder in der Nähe der Rückflusstemperatur des Systems) durchgeführt, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist«
Stufe 6: Reduktion eines a-Alkylidens zu dem entsprechenden a-Niedermolek.-alkyl nach an sich bekannten Methoden» Vorzugsweise Reduktion an einem Kontakt, wie Palladium, Platin oder ß«iey~Niokel, insbesondere 5 bis 10 # Palladiumoxyd bei massigem Wasserstoffdruck (5 bis 60 Pounds, vorzugsweise 40 Pounds) in einem inerten Lösungsmittel, wie niedermolekularen Alkanolen (Methanol, Äthanol, Butanol und dergleichen), aromatischen Verbindungen (Benzol, Toluol, Xylol und der gleiohen), Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure und dergleichen, bei jeder zweckentsprechenden Temperatur (0° C bis aur Rückflusstemperatur deB Systems,
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at
vorzugsweise Raumtemperatur) in Äthanol, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig
Stufe 7t Reduktion einer Säure zu dem entsprechenden Aldehyd nach an sich bekannten Methodenc Vorzugsweise Umsetzung mit einer Verbindung wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Phoephorpentabromid, PhosphoroxyChlorid, Phosphoroxybronid und dergleichen» vorzugsweise ThionylChlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äthern (DiäthyXäther, Bioxan), Tetrahydrofuran und dergleichen, vorzugsweise Benzol oder Toluol bei jeder zweckentsprechenden Temperatur (Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei oder in der Nähe der RUckflusstemperatur des Systems), bis die Bildung des Säurehalogenides im wesentlichen vollständig ist; vorzugsweise anschliessende Entfernung der Halogenwasserstoffsäure und des Schwefeldioxydes und Umsetzung des Säurehalogenides mit einem Rosenmund -Katalysator, wie 5-%-Palladium-auf-BaSO4, mit Chinolin oder mit einem Tri-tert.-butoxy-alkalihydrid oder -erdalkali-aluainiumhydrid, wie Kalium-, Natrium- und Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen, vorzugsweise Reduktion mit Sri-tert.-butoxyalkali- und -erdalkali-aluminiumhydriden, aber insbeeondere Tri~ terta-butoxy-lithiumaluminiumhydrid in einem inerten
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Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äthern (Diäthyläther, Bioxan und dergleichen) und Tetrahydrofuran, vorzugsweiee Tetrahydrofuran oder Äther bei jeder zweckentsprechenden Temperatur (-80° C Raumtemperatur), vorzugsweiee -35 bis -15° C, die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist,
Stufe 8: Reduktion nach an sich bekannten Methoden. Z, B.
Reduktion mit einem Alkali- oder Erdalkalialuminiumhydrid, wie des Lithiums, Kaliums, Natriums und dergleichen. Vorzugsweise mit 200 bis 400 % Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und dergleichen, vorzugsweise Äther, bei jeder zweckentsprechenden Temperatur (-15° C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise O0 C bis Umgebungstemperaturen), bis die Bildung des Alkoholsalzes im wesentlichen vollständig ist, und darauf Zusatz eines Materials, welches das Überschüssige Hydrid aufzehrt, wie Wasser, niedermolekulare Alkanole, verdünnte Mineralsauren (Chlor- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen), vorzugsweiee Zusatz von Wasser und darauf verdünnter Mineralsäure (Chlor- und Bromwasaerstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen), insbesondere Wasser und verdünnter Schwefelsäure, bei jeder zweckentsprechenden Temperatur, vorzugsweise
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Umgebungstemperaturen, bis die Umsetzung im wesent liehen vollständig ist.
Stufe 9: Umsetzung mit einem niedermolekularen Alkanol an einem sauren Katalysator nach an sich bekannten Methoden« ZoB, Umsetzung mit einer starken Säure, wie Toluoleulfoneäure, p-Nitrobenzolsulfoneäure, Benzol sulf oneäure, Triehloressigsäure, Mineralsäuren (Chlor- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen), Bortrifluorid und dergleichen^ Vorzugsweise Umsetzung mit einer katalytisehen Menge Toluolsulfonsäure oder konzentrierter Chlorwasserstoff säure und mit einem niedermolekularen Alkanol (Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und dergleichen, vorzugsweise Methanol) unter Verwendung der Alkohole als Lösungsmittel oder Kombinationen der Alkohole und Äther oder aromatischer Verbindungen bei jeder zweckentsprechenden Temperatur (0° C biü Rückflusstemperatur, vorzugsweise Umgebungstemperaturen), bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist.
Stufe 10i Verätherung nach an sich bekannten Methoden- 2« Bn Verätherung unter Verwendung eines Alkohols, Alkylhalogenides, Alkylsulfates und dergleichen« Vorzugs« weise Umsetzung mit einem Niedermolek,~alkyl«halo~
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genid und einem stark basischen Kondensierungsmittel* wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumhydroxyd, Kalium-tert»-butoxyd, Natriumamid und dergleichen (vorzugsweise Natriumhydrid) und einem Niedermolek-alkyl-halogenld wie Methyljodid, Propyljodid, Methylbromid, Äthylbroraid und dergleichen (vorzugsweise einem 50^igen überschuss an Methyljodid), in einem keinen aktiven Wasserstoff enthaltenden Lösungsmittel, wie aromatischen Lösungsmitteln (Benzol, Toluol? Xylol und dergleichen), Äthern (Diäthylather, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen), Dimethylformamid und dergleichen, vorzugsweise Dimethylformamid, bei jeder zweckentsprechenden Temperatur (0° C bis 50° C9 vorzugsweise Umgebungstemperaturen), bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist.
Stufe 11s Veresterung nach an sich bekannten Methoden- Vorzugsweise Umsetzung mit einer starken Säure, wie Chlor» wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, p-Nitrotoluolsulfonsäure, Benzölaulfonsäure und dergleichen (vorzugsweise 1- bis 3#iger, konzentrierter Schwefelsäure), und mit einem entsprechenden Alkohol (niedermolekularen Alkanolen, Ar-niedermolek?~alka~ nolen und dergleichen, insbesondere einem niedermolekularen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol) unter Verwendung des Alkohols auch als Lösungsmittel oder
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unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Äther und Dioxan, bei allen zweckentsprechenden Temperatur- und Zeitbedingungen.
Stufe 12: Amidierung nach an sich bekannten Methoden, Vorzugsweise Umsetzung mit Thionylchlorid, Thionylbromid, Phoephoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentaoblorid oder Phoephorpentabromid in einem inerten lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, au dem Säurehalogenid und darauf Umsetzung mit einem überschuss des Amins bei jeder zweckentsprechenden Temperatur (0° 0 bis Raumtemperatur bevorzugt), oder aber Umsetzung mit Dioyolohexyloarbodiimid und einem Übersohuss des Amins bei jeder zweckentsprechenden Temperatur, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig istη Das Amin kann Ammoniak, ein Niedermolek.-alkylamin, ein Ar-niedermolek.-alkyl-amin und dergleichen sein; Vorzugsweise jedoch arbeitet man mit Ammoniak oder einem Niedermolek,~alkyl-amin«
Stufe 13t Herstellung des Säurehalogenides wie in Stufe 12 und Umsetzung des Halogenides mit einem niedermolekularen Alkanol zu einem Ester und darauf Uaeetzung des so erhaltenen Esters mit konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure und dann Verseifung des Hitroesters zur freien Säure,
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Wenn in Stufe 1 das Cyanldsalz verwendet werden soll, muss das Reaktionsgemisch einen pH-Wert unter 7 haben» damit das Cyanidsalz als Säure reagiert. Bei Anwendung der bevorzugten Arbeitsweise, nämlich Verwendung von Cyanwasserstoff, ist die Verwendung eines Amins, vorzugsweise tertiären Amins, besonders zu bevorzugen, wenngleich auch nicht unbedingt notwendige
In Stufe 2 sind zur Erzielung dieser Umsetzung saure Bedingungen notwendig, wobei man mit den obengenannten Säuren arbeiten kann. Die umsetzung kann bei einer Temperatur von über 50° C durchgeführt werdenη Bei Anwendung höherer Temperaturen wird jedoch ein Gemisch der gewünschten Verbindung wie auch der Alkyl enyl säure erhalten, und es ist möglich, dass die Umsetzung bei Temperaturen durchgeführt werden kann, bei denen nur die Alkylenylsäureverbindung erhalten wird*
In Stufe 4 kann die Umsetzung nur bei sauren Bedingungen wirklich gut durchgeführt werden« Man kann mit verdünnter bis konzentrierter Säure im Reaktionsgemisch arbeiten.- Vorzugsweise arbeitet man mit der konzentrierten Form des Reaktionsgemischeε insbesondere mit einer aliphatischen Säure, wie Essigsäure.
In Stufe 7 wird vorzugsweise die anfallende, anorganische Säure nach der Säurehalogenid-Darstellung entfernt, da sonst die anorganische Säure bevorzugt das nachfolgend zugesetzte Hydrid aufnimmt. Wenn gewünscht, kann man die anorganische Säure j ed C1: .·
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auah in dem Reaktionsgut belassen, wenn ein Hydridübersehusa eingesetzt wird, der mit der anorganischen Säure wie auch dem Säurehalogenid in Reaktion gehtο Als Hydrid wird in dieser Stufe das Tri-tertn-butoxy-lithiumalurainiumhydrid bevorzugt; bei Verwendung dieses Reagenz arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen unter 0° 0. Wenn Temperaturen über 0° G Anwendung finden, führt die Reduktion bevorzugt zu dem entsprechenden Alkohol anstatt dem Aldehyd<, Man kann, wie erwähnt, bei höheren Temperaturen arbeiten, verliert hierbei aber an Wirtschaftlichkeit, da eine Reaktionstemperatur erreicht wird, bei welcher fast aussohlieselich der entsprechende Alkohol entsteht. Wenn jedoch der Alkohol gewünscht wird, stellt dies einen weiteren Weg dar, um von der Säure direkt zum Alkohol zu gelangen-.
In Stufe 8 kann man bei der bevorzugten Reaktion fast jedes lösungsmittel verwenden, solange es in Bezug auf das Hydrid inert ist (keinen aktiven Wasserstoff enthält) und die jeweili gen Reaktionsteilnehmer in dem Lösungsmittel einlgermassen lös lieh sind- Die Säure dient bei dieser Stufe dazuP das Salz de« Alkohols in den freien Alkohol zu überführen Das überschüssige Hydrid lässt sich zu Isolierα.-!,^zwecken beou'-ui! entfernen* indem man das Reaktionsgemisch mit einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung, wie Wasser, behandelt oder eine Umwandlung des Salzes in den Alkohol und die Aufnahme des Hydrides in einer Stufe durch vorsichtigen Zusatz eines Überschusses verdünnter Säure bewirkte
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In Stufe 9 ist die Säuremenge nicht entscheidend s solange die Säure eine starke Säure darstellt, so dass die Reaktion katalysiert wird. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung des Aldehydes und entsprechenden Niedermoleko-alkyl-o-formiates durchgeführt werden ^ Wenn das in dieser Stufe gebildete Acetal zu isolieren und "bei der Isolierung Wasser zu verwenden ist, muss man das Reaktionsgemisoh mit einer Verbindung wie Natriumcarbonat neutralisieren, um die RUckhydrolyse des Acetale zum Aldehyd zu verhindernο
In Stufe 10 wird bei der bevorzugten Reaktion die Ausbeute durch die verwendete Halogen!dmenge beeinflusst, so dass man das Halogenid vorzugsweise.im überschuss einsetzt. Darüberhinaus soll das Reaktionsgemisch keine Verbindungen mit aktiven Wasserstoffatomen enthalten^ Man muss daher, wenn aus der vorhergehenden Stufe ein aktiven Wasserstoff enthaltendes Lösungsmittel, wie Alkohole, vorliegt, entweder dieses vor dem Hydridzusatz entfernen oder mit genügend Hydrid arbeiten, um zuerst die Reaktion mit der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung und dann für die gewünschte Umsetzung zu erhalten? Vorzugsweise jedoch entfernt man zunächst jegliches,aktiven Wasserstoff enthaltendes Lösungsmittel, bevor die vorliegende Stufe · durchgeführt wird.
In Stufe 11 kann die Säure nach an sich bekannten Methoden ver-
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eatert werden Bei dieser Reaktionsstufe wird normalerweise der zur Veresterung eingesetzte Alkohol auch als Lösungsmittel verwendet. Wenn jedoch der Alkohol ale Lösungsmittel ungeeignet ist, sind, wie oben erwähnt, inerte Lösungsmittel neben dem Alkohol zu verwendenο Bei Verwendung von Phenol als Alkohol für die Veresterung wird in besonders bevorzugter Weise das gebildete Wasser azeotrop entfernt, um die Esterbildung zu erlauben« Sine ändert» sehr brauohbare Arbeitsweise für diese Veresterung besteht in der Umsetzung der Säure mit mindestens 1 Mol Diifflld (wie Dicyclohexylcarbodiimid) und dem entspreohenden Alkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydro" furan·
In Stufe 12 wird, wenn möglich, vorzugsweise das Amin selbst als Lösungsmittel verwendet* Wenn dies kein bequemes Arbeiten erlaubt, verwendet man ein inertes Lösungsmittel, in dem die jeweiligen Komponenten reoht löslich sind, Darüberhinaus entfernt man vorzugsweise das überschüssige Reagenz und bei der Umsetzung gebildete, saure Hebenprodukte, bevor das Amin zugesetzt wird· Die Säure kann jedoch durch Anwendung eines Überschusses des gewunechten Amins neutralisiert werden, Zur Durch» führung der Stufe 12 kann man auch ein Gemisch von Dicyclohexylcarbodiimid, eines Überschusses des Amins, und der Säure selbst zu dem Amid umsetzen, Die drei Komponenten werden bei -10 bis +50° 0 (vorzugsweise Umgebungstemperaturen) mehrere Stunden gemischt, um das gewünschte Amid zu erhalten«,'
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ElT
Bie Reaktion in Stufe !3 kann durchgeführt werden«, indem man konzentrierte Schwefelsäure ala Lösungsmittel und einen Über-Seimes rauchender Salpetersäure verwendet und die Umsetzung bei Temperaturen unter Raumtemperatur, vorzugsweise von ---5 +5° C ablaufen lässt, bis die Reaktion im wesentlichen voll~ ständig ist-, In dieser Stufe wird, wie oben erwähnt, die Nitroesterverbindung gebildet* Der Ester kann jedoch mittels der ouengeaazmten intakt ionen einer Umwandlung unter Bildung jeder der anderen, gewünschten Seitenketten (wie Säure, Alkohol, Äther und dergleichen) unterworfen werden-
In den Stufen 7 und 9 werden Verbindungen« welche die Hydroxy-, primäre Amino- oder sekundäre Amino-Gruppe enthalten, Vorzugs* weise auf diesem oder jenem Wege geschützt. Wenn mit den Hydroxyoder Aminogruppen gearbeitet werden soll, kann man die Verbindung vor der ReaVr,- an in Stufe 7 beneylieren? Bei der Durchführung der Stufe 7 wird durch die Reduktion nicht nur die Säure zum Aldehyd reduziert, sondern gleichzeitig werden die obengenannten Gruppen zu der entsprechenden Hydroxy- oder Aminogruppe entbenayliert.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung,
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Beispiel 1 4<-Cyolohexyl-»3-nitroacetophenon
Man vorsetzt 50 cnr konzentrierte Schwefelsäure bei -10° C portioneweine alt 10,0 g 4-Cyolohexylucetophenon, rührt die grüngelb geffirbte L'doung und gibt tropfenweise 10,0 onr ruuchimder SalpetersHure (epee, Oew«, 1,5) hinzu, hHlt die Oemlechtenperatur t<Hhrtnd dea Zuoateeo und ein« weitere Stunde auf -10° C, giesst das Heaktiormgetaiech dann auf Eia und extrahiert das «ich absondernde ül alt eweiaal 50 Dl Chloroform ο Hun wäscht die Chloroforcilöaung dann mit Y/aoeer, trocknet über Natriumsulfat und engt zu einen orangegelben öl eitle Die Außkriotaliiantion aus Äthanol ergibt 10,5 β i-Cyclohexyl-jJ-nitroacetophenon, F0 66 bia 67° C-
Wenn man in dea vorgehenden Beispiel das 4-Cyclohexylacetophenon durch ^-Cyclohexylpropiophenon, 4-CyclcpentylaoetO' phcnon und A-eek.-Butylacetophenon ereetzt, wird das 4-Cycloh«xyl-3-nitropropiophenon (Fo 59 bis 60° C), 4-Cyclopentyl-3-nitroaoetophenon bzw, 3-Nitro-4-sek.-butylacetophenon erhalten»
3-Chlor-4-Oyclohexylttcetophenon
Eine Lösung von 9,09 « (0,04 Mol) 4-Cyclohβxyl-5-nitroöcetophonon in 250 cnr Kthunol, die 10 evr konzentrierte Salzsäure enthalten» wird in Gegenwart von 0,2 g Platinoid mit Wassorstoff un^eßt-tzt ^ Naohdeta die theoretische Wasserst off menge
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BA0
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aufgenommen iat, wird das RoakticriBger.iHch filtriert und au einem öligen Feststoff eingeengt, der Pentutoff dann in 100 cnr konzentrierter Salzsäure und 50 cnr 'Vaseer gelöst und auf 0° C abgekühlt, die gekühlte Lohung unter Rühren mit einer Lösung voi 3,0 g Hutriumnitrit (0,04 UoI) in 10 am? Waeaer versetzt, nach 10 Min* «ine Lösung von 20,0 g Kupfer(I)-Chlorid in 100 our konzentriert er Salts-sHure und 100 cnr Wasser zuguuetzt, das Keaktionogetnieoh Ubernacht gerührt und eich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Geraioch dann auf Eis gegossen und gut nit dreimal 50 ml Äther extrahiert Die Ätherauszüge werden dann mit Wasser gewaschen, Ubor Na* triunioulfat getrocknet und eingeengt;. Durch Chromatographieren deo anfallenden Öls auf 200 g Silioagel unter Verwendung von üenzol-PetrolHtiier (1 ζ 1) als Bluierungsnittel werden 3,6 g 3-Ghlor-4-cyolohexylacetophenon in Vom eines öle erhalten. Das Keton wird an Hand seines 2,4-Dlnitrophenyl» hydraaons bestimnt. V» 206,5 bis 207,5° Gr
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle der BalzoKure und des Kupfer(I)-chlorides die Bromwasserstoffsäure und Kupfer (I)-bromid verwendet, wird das jJ-BroDi-^-cyclohexylaoetophenon erhalten-
V/enn man in den vorstehenden Beiapiel anstelle des 4-Cyclohexyl-3-nitroaoetophenone das 4-Cyclohexyl~3-nitropropiophenon, 4-Cyolopentyl-3-nitroacetophenon und 3-Nitro-4-sek.-buty!acetophenon verwendet» wird das 3-Chlor-4~cyclohexylpropiophonon (Kp0 165° C bei 0,65 mm), 3-Ghlor-4-cyclopentyl~
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acetophenon baw« 3-Ghlor«4-sek.-butylacetophenon erhalten-
Beispiel 3
Man vernetzt eine LJeung von 24 g A-phenon in 250 ml absolut.βα Äthanol mit 1/2 g Platinoxyd P unterwirft das Gem1εch dann 1 8tde bei Kaumtemperatur der Hydrierung, löet daa Produkt dann duroh Krhitisen auf einem Wae-B er dumpf bad mößlichet weitgehend und f iltriert7TDir^f«usfe*e_^ Kuchen wird in 500 nl heieaem Äthanol gelSat und der Kutaly-Butor abfiltriert. Nach Entfernen des Iiöeungaraittela im Vakuum lobt nan das ao erhaltene Produkt in Äther, extrahiert mit 2n SalssoHure und gewinnt das Produkt durch Neutralisieren und Extrahieren der wässrigen Schicht mit Äther, Aus der ursprünglichen Ätherschicht kann weiteren Produkt gewonnen werdenf da das Hydrochloridaalz ätherlöslich iat« Der Jttherauaauß wird über Wutriuraoulfat getrocknet, filtriert und dna Loeung3nittel entfernt, Die Unkristalliuation dea Rückatandea aus 250 ml siedendem Hexan liefert daa 3-Amino-4-cyclohexylacetophenon
Wenn man in dem voretehenden Beispiel anatelle dee 4-Cyolohexyl> 3-nitroaoetophenons das 4«>Cyclohexyl-3-nitropropiophenon varwendet, wird das J-AainoM-cyolohexylpropiophenon, P.. 88 bis 09° C, erhalten.
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3 e i ο ρ 1 e I 3A
^i "Acetanldo -4-cycl ohcxylacetophe non
Kan erhitzt ein GfrrtLch -/on 25 ml Eaei/ieäureanhydrid und OtO1 KoI 3«-Araino-4<cyclohexylacetophenon 3 Std. auf den Y/asserda:ipfbad(. gienst due Reaktionären!nch auf Eie-Wasser und rührt dann 1 8td. Duroh Filtrieren dee GeniBChes wird das 3-Acetamido-4"0yclohexylttcetophenon erhaltens
BeiBplel 3B
1 e 3->Ac«tamido~4~cyclohexyl~5-nitroacetophenon 2. 3-Acetamido~4^cyclohexyl-2~nitroacetophenon 3 c 3-Acetaoiido~4-cyolQhexyl«-6~nitroacetophenon
Uan versetzt 200 ml einer LUaunj; von 5 Teilen ruuohendor iJalpetersHure und 2 Teilen konzentrierter SchwefelsHurβr die auf -10 bia -15° C abgekühlt worden iat, im Verluufe einer Stunde unter Rühren mit 0,1 Mol 3-Acetamido-4-cyclohexylacetophenon und rührt das Reaktlonngemioch nach dem Ende des Zusutaes 1 Std. bei -10 bie -15° Co Dna (Jer-iach wird dann auf zeratOBsenoa Sie gegossen und alt Aoaoniak alkalisch gemacht. Dann Viorden die Nitroverbindungen abfiltriert und getrocknet Durch Chromatogrupnieren auf 2000 g fiilicagel und ISluieren mit A'ther-Petroläther (0 bie 100 #) erhHlt man das 3-Acetamido-4-cyclohβxyl-5-nitroacetophβnonΓ 3-Acetaraido-4~oycloHexyl-2-nitroHcetophenon und 3-Acetanido~4-cyclohexyl~6-nitroacetophenon«
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BAD
HO
B β j β ρ i β 1 ?C
3-Amino-4-oyolohexyl-5-nitroacetophenon
Eine unter Rüokfluus stehende Lb*aun# von 0,01 Mol ^-Acetamido-4-cycloh6xyl-5-nitroacetophenon in 100 ml 95#ißem Äthanol wird nit 50 onr konaentrierter SalzeRure versetsst, das Gemisch 5 Stfl· rUckfluosbehandelt, darauf nit 200 ccr Waeaer veroetzt und mit verdünnten Natriunhydroxyd alkalisch gemacht« Dae HeaktionBgemiech wird dann gut mit dreimal 200 ml Xther extrahiert.■ Man wäscht die vereinigten KtherauezUge mit dreimal 50 ml Waeaev? trocknet Über Natriumsulfat und entfernt dann daa Löeunganittel» wodurch das ^-Amino^-cyclohexyl-^-nitroacetophenon erhalten wird»
Wenn man in dem vorgehenden Beispiel anstelle dee 3-^Acetamido-4-cyolohexyl~5-nitroacetophenone dae 3-Acetamido-4~cyclohexyl-2-nitroacetophenon unü 3-Acetataido-4-cyclohexyl«6-nitroacuto~ phenon verwendet» wird das S-Araino-^-cyolohexyl^-nitroacetophonon bew« J-'Amino-A-oyclohexyl-e-nitroacetophpnon erhalten-
Beispiel 3D
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird unter Verwendung von S-Acetanido-^-oyclohexyl-S-nitroaoetophenon, 2~;icetanido-4-oyclohexyl-2-nitroacetophenon und 3~Acetamido-4-cyclohexyl-6-nitroaoetophenon» erhalten wie in Beispiel 3B, anstelle des 4-^yclohexyl-3-nitroacetophenons wiederholt Man erhält das entsprechende 3-Acetanido-5-amino-A-cyclohexylacetophenony
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3~Acetamido-2«amino-4-oyolohexylacetophenon bzw„ 3-Acetamido-
Beispiel 4 3-Chlor-4-»cyclohexy !acetophenon
Man erhitzt eine Suspension von 10 g ?5-Amino«-4~cyclohexylaoetopiienon und 18 ml konzentrierter BaI ac Hure in 16 al Wasser, bis sich der Peαtatoff IdHt, kühlt die LÖHun^ dünn auf 0° C (wobei das Hydroohlorid ausfällt) und gibt zu *ler gekühlten Löaung unter Rühren 3 t 24 15 Natriumnitrit und 6 al Wasser hinzu. Nachdeta eioh die Subpension 15 Min» id dem Kiabad befunden hats gibt man zu dem gekühlten Geniuch unter kräftigem Rühren tropfenweise 13,2 g Kupfer(I)-chlorid als Lösung in 240 ml konzentrierter Salzsäure hinzu, rührt das Geiisch dann Übernacht bei Raumtemperatur und glesst das Jleaktionagemieoh an diesem Punkt in 500 g Bis, extrahiert art fünfmal 200 nl Kther und wHecht die vereinigten XtherauazUge nacheinander mit Waasor bio zur Neutralität, 500 ml 1n Natronlauge ρ erneut Waeoer bia but Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum eln^ Der dabei anfallende Rückstand wird dann mit Petroläther behandelte wodurch man das J-Chlor^-cyelohexy!acetophenon erhält.
Wenn taun in dem voTütthenden Beiopiel nnutelle des 3-Amino-4-oyclohexy!acetophenone das 3-Amino-4-cyolohexylpropiophenon verwendet, wird dae 3-Chlor-4-oyclotiexylpropiophenonf Kp 165° C bei 0,65 mmp erhalten
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BAD OFS
In ähnlicher Weii:e erhält man in dem vorstehenden Beispiel bei Verwendung der 3-Acetanido-(5, 2 baw„ 6)~araino-Vi>rbin~ dungen von Beispiel 3D anstelle dee 3-Araino-4-cyclohexyl -acetophenone die entepreohenden 3-Aoetanido~(5, 2 bzw. 6)~ ohlor-Verbi ndungen < >
BoiBPiel 5 4-Cycloh8syl-3-aarcaptoproDiophenon
Man versetzt 20,3 g 3-Anino-4-cyolohexylpropiophenon in 17,6 om^ konzentrierter 3alzaHure und 30 g EiB rait 6,5 g Nutriumnitrit in einen kleinen Volunen Wnseer und uetzt den sich ergebenden, heterogenen Brei dann portionaweise unter Rühren im Verlaufe einer halben Stunde zu 16,4 g Kaliumathylxanthat in 21 om3 Wasser hinzu, das auf 40 bis 45° C erhitzt ist. Nach einer weiteren Stunde Rühren, in der eine harzartige Substanz ausfüllt, wird dan Gemisch abgekühlt und tiit Äther extrahiert» Der Xtheraussug wird mit Vfaeeer, verdünnter Katronlauge und Wasser Mb zur Neutralität gewaschen und dann getrocknet und iu Vakuum eingedampft- Man verreibt den Rückstand mit Äther und entfernt das unlösliche ra-Hydroxy-Nebenprodukt. Durch Abdampfen dee Äthers im Vakuum worden 19P1 g des rohen m-Xanthatea erhalten? das man dann in 54 cm' Äthanol löst und unter RUclcfluasbehandlung der Lösung portionsweise mit 20,5 g Kaliumhydroxyd-Pelleta vereetzt* Nach vollst lindigem Zusatz wird dae Reuktionageaiuch rüokfluaabehundelt, bis einige Tropfen in V/asser eine fast
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klare Löaung ergeben, und das Gemisch dann in Vakuum aur Trockne eingeengt. Man löet den Hüeketand in Wasser, extrahiert dreimal mit Äther, üb das alkaliunlösliche Material zu entfernen, behandelt die alkalische Schicht mit Aktivkohle, sftuert mit 6n Schwefelsäure an und extrahiert das ausfallende öl mit Äther. Durch Trocknen der Xtherlösung und Kitidampfen im Vakuum werden 6,1 β il-Cyclohexyl-S-mercaptopropiophenon erhaltene
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des 3-Amino-4-cyclohexyläcetophenone die in Beispiel 3D erhaltenen 3-Acetamido-(5, 2 baw. 6)-amino-Verbindungen verwendet, werden die entsprechenden 3-Acetimido-(5, 2 bew. 6)-mercapto-Verbindungen «rhulten«
Beispiel 6
A-Gyclohexyl^-aethylmercaptopropiophenqn
Die in Beispiel 5 erhaltene ra-Mercapto-Zwischenverbindung wird mit 60 cm* ffaeeer vermiucht, die 1,0 g Natriumhydroxyd enthultenf und die Suspension tropfenweise unter Rühren mit 3,1 evr Dimethylsulfat versetzt« Das KeaktlonsgemiBch erwitrmt sich und bildet nach 15 Min, Rühren ein öl» Nach weiteren 2 Std, Rühren wird dae Gemisch mit Kther extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen» getrocknet und im Vakuum eingedampftp der erhaltene Rückstand (5*6 g) in Benzol gelöst und au 168 g mit Benzol hergestelltem 3ilicagel zugesetztn Durch Iüluieren der Qttule mit Benzol wird due ^MJyclohexyl-O-methylmeroaptopropiophenon erhalten..
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BAD OHiGMAt
9664 Vf
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle der Mercapto-Zwisohenverbindung die in Beispiel 5 erhaltenen Mercapto-Zwisoheuverbindungen der 3~Acetataido-Verb indungen verwendet, werden die entsprechenden 3-Acetanido~(5, 2 bzw., 6)-methyl« mere apt ο-Verbi ndungen β rbalt en a
B e i 8 ρ ie I 7 4»Cyolohexyl»5~metiiylBUlfonylacetophenon
Bin Genisch von 0,01 Mol A-Cyclohexyl-J-methylthioacetophenonj überechüoeigem Kallumpermanganat und 50 il 2,5n Matronlauge wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit genügend Äthanol versetzt, um das überschüssige Kaliumpernanganat zu zeratörenn Man filtriert dae Roaktionageraiach, behandelt das Filtr^t mit einem überschuss verdünnter, wässriger Salzsäuret filtriert dann das Gemisch und wäscht .den Kuchen mit zweimal 15 ml Wasser, wodurch das feste 4-Cyclohexyl«3~methylaulfonylacetophenon erhalten wird
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel das 4-Cyclohexyl-3-raeth,/l" thioacetophenon durch die in Beiepiel 6 erhaltenen ^-Acetamido» (5, 2 b»w0 6)-methylthio-Verbindungen ersetzt, werden die ent-
ω eprecbenden 3-AcetaTiido-(5» 2 bawo 6)-methylsulfonyl*-Verbindun-
co gen erhaltene
Beispiel B Mun behandelt eine Lösung von 0,1 Mol Methyl'=Ä:-
hexyl 'i-iiieicaptophenyl-acetuT; in 1OÜ ml fn Natronlauge wit einen leichten Überschuss Kaliumperiuanganat, filtriert nach volliitfindiger Oxydation das Mangaridioxyd ab- engt duo Pil-* trat auf sin kloiaes Volumen ein und isoliert daa Methyl 4 methyl A-oyclohexyl-^-'Sulfonylphenyl-acetat durch Ansäueren nit salzsäure Die Sulfonylverbindung wird gründlich getrocknet und mit überschüssigem Thionylchlorid auf Rückflus»bedingungen erhitzt, da»? überschüssige Thionylchlorid abdeatilliert, wobei ein Rücket and von Me thyl-ft-mtithyl-4~cy clone xy 1-3-chlorsulfonylphenyl-acetat verbleibt* der "Riickatand mit einer Lösung von 100 ml Benzol ait überschüssigen Dimethylanin vereetzt und das Gemiach Ii ütd gerührt. Man wäocht das Gemisch mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft einy wobei das Me «.•-iEethyl-4"-cyclohexyl-3^ Oh Iodine thyloulf onamido) -phenylacetcit erhalten wird Eine Lösung des Methylesstern in 90fiigew. wäsarigen Äthanol- das 2 Äquivalente Natriumhydroxyd anthölt,-wird 18 iitdo bei Raumtemperatur atehengelassen^ das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wo= dureh man die -Methyl-^cyclohexyl-^-iHjN-dinethylsulfonamido)-phenyl-essigsäüre erhält:
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des Methyl=A-ioe« thyl^-cyclohexyl-J-iaercaptophenyl-aoetatee die in Beispiel 47 erhaltenen Ester der 3-Acetanido-(5, 2 bzw.. 6)"mercap^o-Verbindüngen verwendet, werden die entsprechenden 3-Acetariido»(5i 2 bzw, 6)-(NfN-dimethylsulfonamido)~essigs;?ure Verbindungen erhalt en ο
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Beiapiel 9 5-Ghlor-4~cyelqh€xyl~2~nitroacetophenori
Man versetzt 100 cur konzentriertβ8 auf -10 bis -15° G gehaltene Schwefelsäure unter Rühren mit 6,0 g 3~Chlor~4~cycl) -
•5 hexylacetophenon, gibt dann tropfenweise 15 cn rauchende Salpetersäure (spez^ Gew, 1,5) hinzu9 wobei die Temperatur während des Zusatzes und dann eine weitere Stunde auf -15 bis ~iQ° C gehalten wird,, gieeet das Reaktion^gemisch nun auf Eic und extrahiert gut mit Äther. Die vereinigten Xther auszug? «erden gut nit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einen öligen Feststoff eingeengt.. Der HUck-8tand wird dann auf 500 g Silicagel ehromatographiert Durch lüluieren nit 10 fi Äther-Petroläther werden 4.1 g 5-Chl >r-4-cyclohexyl™2-nitroacetophenonr P 143 bis 144° C, erhalten
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des 3-Chlor-4-eyclohexylacetophenons 3-Brom-4-cyclohe xylacetophenon verwendet, wird das 5-Brom-4-cyclohexyl-2-nitroacetophenon erhalt en π
Beispiel 10
4~Cv clohe3cyl-»2, S-^dichloracetophenon
Man versetzt eine Lösung von 2,81 g 5-Chlor-4"Cyclo);exyl-2-nitroacetophenon und 50 ml Xthanol/25 nl Dioxan nit 0,1 g Platinoxyd und hydriert das Geniech bei Kaumtemperatur, filtriert, engt das Filtrat zu einem öl ein* löst das öl in Äther;
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kühlt die anfallende Lösung ab und sättigt mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Pas Arainaalss (2,37 g) wird gesammelt, getrocknet un! dann in einem gut gerührten Gemisch von 50 cnr konzentrierter Salzsäure und 25 ccr Wasser suspendiert, das auf O bis -5° C abgekühlt worden ist Man gibt dann tropfenweise eine Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 15 cnr Wasser hinau9 versetzt nach 15 Min. mit einer Löüung von 5 g Kupfer(I)-chlorid in 50 cnr öalzeHure/Wasser (1 : I)9 rührt das Keaktiorisgeraiiüch Übernacht bei Raumtemperatur y giesst es auf Eis und extrahiert gut mit zweimal 50 ml Äther Die vereinigten Xtherauszüge werden gut mit zweimal 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Das anfallende Ul wird auf 100 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert^ Durch Eluieren mit 2 # Äther-Petroläther erhalt nan 2,11 g farbloses 4~0yclohexyl~2,5-dichloracetophenon (Pn 1J6 bis 137° 0),
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des 5-Cnlor-4-cyclohexyl~2-nitroacetophenons das 5-Bron-4-cyclohexyl~2-nitroacetophenon verwendet, wird das 5-Brom-2-chlor-4~cyclohexy!acetophenon erhalten«
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle von Chlorwasserstoff,, Salzsäure und Kupfer(I)~chlorid Bromwasserstoff, Bromwasserstoffsäure und Kupfer(I)-bromid verwendet, wird das 2-BrOm-S-ChIOr^-CyOlOhO xylacetophenon erhalten.
- 42 -9 0 9 8 3 0/1483 bad origijml
Be i a
ejg^^^
Man behandelt 400 al Essigsäurer, die ι t ,0 g Platinoxyd ent halten» bei 41 Pounds ])ruck mit l/aisaeratoff Wenn kein Was serstoff mehr aufgenommen wird, gibt man 22,31 g (0,> Mol) 2,3~Dichlorbiphenyl hinzu und reduziert dieses Gemisch, bis 0,3 Mol V/aoaeratoff ausgenommen worden sind Das Reaktions· geraiijch wird dann filtriert und das Piltrat im Vakuum einge engt. Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes werden dann 11?82 g 2,3«DichxorphenylcycItohexan·.- Kp 124 bis 126° C bei 1,4 bis t,5 mmr erhalten.
B e i s ρ i e 1 12
2,3-Dichlor~4-nitrophen(yjL eye lohe xan
Man vereetsst 150 cur konzentrierte Schvyefelsäure bei O bis -5° C unter Rühren mit 10,0 g 2,3-Dichlorphenylcyclohexani; rührt dann tropfenweise 1O8O cur rauchende Salpetersäure eins wobei die Temperatur des Reaktionagemisches während des Zusatzes auf 0 bis -5° C gehalten wirda rührt das Gemisch dann eine weitere Stunde bei 0° Gr giesst es auf Eis und extrahiert gut tait zweinal 50 al Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit zweimal 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Rücketand wird auf 300 g Silicagel chromatographiert Durch Eluieren mit itther-Petroläther (10 bis 70 $>) erhält man das 2,3~Dichlor-~4-nitrophenyl~ cyclohexan
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Eine Losung von Ή3 g (Or5 HoJ.) o-Br 530 ral trocknen Äther wird tropfenviei.se su \2%2 g ■'.')> 3 Mol) Magnesiuiadrehe*p&nen in löO ml trocknen Äther untaj- Rühren Kugeaetzt Nach Zugabe einiger Kubiksentiae ier der Ijöaurig wird daa Geraiach in einem Heisswaaeer-Baä eriiitat. bis die' Umsetzung begonnen hat, Nach vollständigem Zusatz wird daa Realctionsgemisch *5td, rückflussbehandeli;. Man gibt dann eine Lösung von 48„8 g (0r5 Mol) Cyclohexanon in 50 ml trocknen Äther bei Raumtemperatur mit einer solchen Geschwindigkeit hinzu, dass ein leichter Rückfluos erhalten wirdP rührt das Reaktionageniiech nach vollständigem Zusatz übernacht bei Raumteaptiraturc kühlt eB dann in einem Aceton-Eia-Bad ab und rührt tropfenweis^ 104 ml 5n Salzsäure ein Das Gemisch wird eine weitere halbe Stunde gerührts die Ätherschicht abgetrennt und die saure Schicht dann nit frischem Äther extrahiert Die Ätherauszüge worden vereinigt, uit Wasser gewaschen,- über wasserfreien Magnesiumeulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das 1-(o-Srifluornethyl» phenyl)-cyclohexanol erhalten vard
Beispiel 14
ο-\\-Cyclohe xenyl)-benzotrifluorid
Das in Beispiel 13 aus 113 g o~Brorabenzotrifluorid erhal~ tene 1-{o~Trifluornethylphenyl)-cyclohexanol wird mit
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BAD OHJGINAL
96Ö4 50
34 g Phosphor pent oxy d versetzt und das Gemisch auf einem Waeserdampfbad erhitzt Nachdem die Anfangsreaktion eingetreten iat und nachgelassen hai,, gibt man eine gleiche Men ge Phosphorpentoxyd hinzu und erhitzt daa Gemisch i Btd auf den Y/aeserdatapfbad. Dann wird daa G-en:i?sch 3V;.vs~hen Chloroform und Wasser verteilt, die Chloroforms oh?cht al) getrennt, mit Wasser gewaschen,, über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Destillation des flüssigen Rückstandes im Vakuum bei 8 bis 9 mm wer den t-ijfa g des o-(1-Cyclohexenyl)»benzotrifluoride3j, Kp, iOO bia iüi° C, erhalten
Beispiel 15
o-(1-Cyclohexyl)-benaotrifluorid
Man versetzt 64»Ο β o-(1-Cyclohexenyl)-benzotrifluorid mit 2Ü0 ml Methanol und 1,0g Platinoxyd s hydriert das Oenisch dann bei Raumtemperatur und 2,8 at9 filtriert nach volistän diger Unaetisung das Gemisch und dampft dae Filtrat im Vakuum eino Dae so erhaltene, restliche ül wird bei 5 biß 6 mm destilliert, wobei man 60,8 g o-(1-Cyclohexyl)^benzotrifluorid erhält, Kp 92 bis 93° C
Analyeei C H
Dereohnet für C15H15P5 68P40 6,62 Gefunden 68,39 6992
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si
i 3P i ε i_ ''^
2-Oyjclahex^^^
10 g (0,044 MoI) Ό-(v-cyclohexyl;-l)en2otrif?.IWnLd werden ■fcropferYiej.se unter Rühren zu 90 g ait Wasser gekehlt er; rauchender Salpetersäure sw.·^- ■·'-■,?*%-- Die Innenteiaperatur des Keatetionsgeroisehea wira aui etwa ",6 C gehalten. Nach vollständigen Zu sata wird dao milchige? heterogene langsam erhitzt. Das Gemisch wird bei etwa 40° C homogen.
und bei 35 bio 60° C fi.'gibi; sich ein >eichtes Sieden Nach hall-at, ndxg'K. lirhltyfjr- jut eine ilaxime'JLtemperatur -von 65" C wird die Wärr*:quelle entfer*nt und mehrere Stunilen weiter g(;rühr ;, wcDi: aas G-eraiech beim Entferner; der Warn?"quelle ■',.■itider vrubs wird . Man giesst das Reaktions^emiach nun in sin ■Siii"«Vae8tr-(trerasch und filtriert Der anfallende Kuchen wird axt überschüssigem Waeeer gsvfa?.;..; λ und an der Luft ge trocknet <. JJer V es tat off wird danr ,u^ ethanol urakriatalli-8iertp vvodurf insgesamt 8r0 f, Cj^ .:* ^xyl-5 trifluorid erhalten werdens. ^8 öii.iütj t-^° C
Analyse:
Berechnet für Gefunden
57 ,.24
5,09
Beispiel 17
Man versetzt eine Lösung von 26,6 g (OrO97 Mol) 2-Cyclohexyl^
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9 0 9 8 3 0 / U 8 3
bad oh;c.:*:al
9664. §$
5~nitrobenzotrifluorid in 300 ml Methanol mit 0,6 g Platinoxyd und hydriert das Gemisch bei Raumtemperatur und 2,0 at. filtriert das Gemisch dann und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei 23,6 g des rohen Amins anfallen Der flüssige Rückstand kristallisiert nach mehreren Tagen Stehen, Durch Filtrieren des Gemisches wird das feste 5-lmino-2-oyclohe3cyl benzotrifluoricl, F 61 bis 63° G, erhalten.
Zur Herstellung einer Probe des Hydrochlorides löst man einen Anteil des Amins in Chloroform und schüttelt mit 2,5n Salzsäure., Die Chloroformschicht wird getrocknet und im Vakuum zu einem kristallinen Rückstand eingedampft Der Festetoff wird mit Äther verrieben und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet
Analyse: C1 II
Berechnet für C15H16P3N11HCl 55r«1 6,13 Gefunden 55*70 6,34
Wenn can Uj lan obigen Beispiel anstelle des 2-Cyclohexyl 5-nitronenaotrifluorides das (2,3~Dieh).or~4 η'ίtrc-phenyl)-cyclohexan verwendet, vdrd das 4«Amino-2f3-d::.«h"j.f)rphenylcyclohexan erhalten
Beispiel 18 4~Cyclohexyl~^trifluormethylbenzonitril
Ein Genisch von 23,6 g (0,097 Mol) 5-Amino~2~cyclohexyl~ benaotrifluorid und 37 ml konzentrierter Salzeflure
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9664 3
in 37 ml Wasser wird auf den Wasserdampfbad auf 80° G erhitzt, wobei eine unlösliche, weisse Ausfällung entsteht Man verdünnt das Gemisch dann mit Wasser auf ein Volumen von 200 ml, rührt i/2 Std. bei Raumtemperatur, kühlt das Gemiach dann auf -5° C und gibt tropfenweise 8,3 g Natriumnitrit in 26 ml Wasser, das in einem Eisbad gekühlt wird, hinzu, wobei die (temperatur auf -5° C gehalten wird. Man erhält eine homogene Lösung, die auf -5° C gehalten wird.
Sine Lösung von 20,6 g Kaliuncyanid in 52 ml Wasser wird unter Bühren zu einer heissen Lösung von 23,4 g Kupfer(II)~ sulfat in 95 ml Wasser zugesetzt> dünn diese Lösung unter Rühren und Erhitzen auf dem Wasserdampfbad mit der Piazonium~ lösung in Form eine» Stroms versetzt und nach vollständigem Zusatz das Rühren und Erhitzen eine halbe Stunde fortgesetzt Bas Reaktionagemiseh wird abgekühlt und nit Chloroform extrahiert, der Chloroforiaextrakt getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 23«7 g Rohprodukt anfallen, das dann in Petroläther gelöst und auf 711 g vorher mit Aceton und Petrolätheτ gewaschenem, alkalischem Aluminiumoxyd chromatograpliiert wird. Die 13äule wird mit Petrol äther eluiert, wobei 10,5g kriatallinea Produkt, P 73 bis 75° C, erhalten werden.
Analyse: C H H ¥
Berechnet für 66,39 5,57 5,53 22,51 Gefunden 66,67 5,85 5,26 21,9
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—* —*—
BAD
Wenn, nan in dent vorstehenden Beispiel anstelle des 5-Αώι:ι:·- 2~cyelohexylben:;otrifluoride3 dae (4--AmInC-2,3-dichlorphenyl j cyclohexan verwendet, wird das 4™Gyan-2,3"dichlorphenyl~ cyclohexan erhalten.
Beispiel 19 4-Cyolohe:x.yl~5~trifluormethty !acetophenon
Man gibt eine Lösung von 10,3 g (0,04 Hol) 4-Cyclonexyl-5-trifluorraethylbenzonitril in 10 ml trocknem Äther im Verlaufe einer stunde tropfenweise au einer Lösung von Mexhy lm>.'> ii jodid (erha.-ium aus "3,6 sJ. Hethy.',.joci:u: Uhu i ,2 in 50 ml trocknein Xther) p rührt das Reakti one gemisch übernachtP gie88t das Geniech dann in 68 g Eis und 13*5 al konzentrierte Salzsäure, trennt die Ätherschicht ab9 wäscht mit Wasser, trock net Über wasserfreien Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei 10,4 g des Produktes erhalten werden.
Wenn man in den vorstehenden Beispiel anstelle des MethyllaagiieaiumjodiuB Athylmagnesiumjouid verwendet, wird das 4-üycIohexyl-5-trifluornothylpropiophenon erhalten
Wenn man in den vorstehenden Beispiel anatelle des 4-Gyolohe3cyl-5-trifluornethylbenzonitri:ia (4-Cyan- 2,3-aicnlorphtmyl, cyclohexan verwendet, ¥/ird das 4~Cyclohexyl-2,3~<iichloracetophonon erhalten»
Beispiel 20
4-Brom-2.6-dichlofbiphenyl
909830/1483 Man versetzt eine Lösung von 0,05 Mol 4-Broia-2,6-diohloranilin
49 " 6AD ORIGINAL
xri ί?0ϋ κύ trocknen Benzo!, nit ΰ,Ο? Τΐο· AcyAiuvrii- und erhitzt das anfallende Genisch langsam und vorsichtig in Verlaufe einer Stunde auf Rückflussbedingungen^ Nach Rückfluösbehandlung Über nacht wird das G-enisch abkühlen gelassen t mit zv.eimal 50 ml verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser extrahiert und die benzolische lösung dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Man versetzt das Gemiüch nun mit Entfärbungskohle und filtriert das gesante Gemisch. Die getroeioiete Filtratlösung wird mit iJO g Silicagel versetzt und das Gemisch zur Trockne eingeengt, Die erhaltene» rohe Packung wird auf β4η«ϊ κ0θ-ς S*"Mcare3 ■ SSu^e 9pflegeto* una iali PetrcÄFitiior eXusert, wobei man. das A--J3rcn 2,6 -dithlorbiphenyl erhält.
Beispiel 21 4-Cyclohexyl-3.5~dichlorl)roiabenzol
Eine Lösung von 0,004 Hol 4-Brom~2»6-dichlorbiphenyl in 20 ml £i3essig wird in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und 2*8 at reduziert, bis 0,012 Mol Wasserstoff absorbiert sind (Vorreduzierung des Essigsäure*Fiatinox.yd-Gemisches) ο Man filtriert nun das Gemisch* engt das Filtrat im Vakuum ein» nimmt den dabei erhaltenen„ öligen Rückotand in Benzol auf, wascht rait Wasser, trocknet über wasserfreiea liagnesiumaulfatt filtriert, gibt 5 g Silicagel hs-nzi?.- und engt das Gemisch zur Trockne ein.. Die rohe Packung wird dann auf eine !üO-g-Silicagel-Säuli; aufgegeben uuci ti3.t Petrol-äther eluiert, wobei man daa 4*Cyclohexyl-3,i»-dichlürbrombenzol erhält, 909830/1483
LiI ^.
Methyl-(,4-cyclohexyl;-? r5 -dichlorphenyl j ·-f-arbn'nol
Ein trockner 2--l~I)reihala-Rundkolben wird rait einem abgedich^ teten Rührer „ einem 5 OO-ml- Tropf trichter und einem wirksamen „ an ein Calciumchlorid-Rohr angeschlossenen Rückflueakühler ausgestattet; Ein Gemisch von 29*1 g Magneaiumdrehspänen, einem Jodkristall und etwa 50 ml trocknem Äther wird mit einer Losung von 1,2 Mol 4-Cyclohexyl~3,5-dichlorbrombenzol in 550 a:*. bro^iz- y.i'vv. Λ'-'ήτ unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, dass ein rascher RüokiT.v.sa aufrechterhaite:-Q wird b:.s 3 Stdo). Man rührt das Gemisch dann bei RückflussbedingungeK unter Erhitzern auf dem Waaoeraaripfbad ι 5>td nach dem Zuoa^ss des gesamten 4"Cyc-lohexyl-3»:3 dίchlorhvODbenzolS; aetzi, Im Ve.-.-v·'. e von 2 bis 4 stunden eine gt-kühlte Lösung von "' ,4 Mol friböjti destillxertew Acetaldehyd in 200 ml trocknen! Äther z';; rührt das Gemisch unter Erhitzen auf Rückfluosbedingungen 1 Std. nach den beendeten Zusatzf kühlt das Reaktioasgemisch hierauf in Eia und zersetzt die Additionsverbindung durch tropfenweises Einrühren von 185 ml einer 25#igen Lösung von AramoniumchXorid in Wasser^ Die ätherische Lösung wird dann dekantiert undüber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach Intfernung des Äthers wird der Rückstand chromatographxsoh auf einer Silicate!- Säule (Gewicht»verhältnis 50 : 1} unter Verwendung von Äther~ Petroläther fVol/Vol 20 bis 70 56) als Eluierungsmittel i:- - reinigt, wobei das Methyl-(4-oyolohexyl-3,5-diohlorpiieü^x>carbinol erhalten wird.
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4 'Py cl(illexy^~ 5 * 5 ~.d foh 1 or ac et ο phe non
Man viix'ßg-tat ein gekühltes Gemisch von 'j . O g Chromtrioxyd in 50,5 η .,rocknem Pyridin "tropfenweise mit einer Lösung von 0,0075 Mol Methyl«>(4-cyclohexy 1-5»S-diehlorphenyl) - oarbinol in 18 ml troeknem Pyridinj wobei die GemiKchtemperatur auf \Q bis 15° C gehalten wirdj und lässt nach beendetem Zusatz öae Creioiach Übernacht Raumtemperatur annehmen und diese be-L'alt.8?: · Daa Geniach v/ird dann auf ein gerührtes Eis-V/asaer-» Gemisch (ca 500 ml) gegossen,, mit verdünnter öalzaäure an^eaäueri; und mit zweiraal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden dann mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Jintfärbun^skchle getrocknet Mar, -Nitriert nun das Gemisch,, engt zu einem Rückstand ein und chroniatographiert auf einer Silicagel-Säule (100 g) unter Verwendung eines Äther-Petroläther-Systems (Vol/Vol 10 bis 60 °,$ Äther-Petroläther) als Eluierungsmittelf wobui das 4»Cyclohexyl-5,5-dichloracetophenon erhalten wird
Beispiel 23A
Bei der Arbeitsweise von Beispiel 3C werden anstelle des 3-Acetauido-2!--cyalohexyl-5-nitroac«tophenons die in Cau Beispielen 3-D» 4,5,6 und 7 erhaltenen 3-Acetatiido-Vertandungen eingeaetat, Man erhält die entsprechenden 3-Amino-Verbindungen
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BAD OR!GJ;\W-
Beispiel 24
& -Hydroxy-a -methyl -!»-chlor- 4-cy« Iohesylpheftyl - ao ei.am Id
2,0 ciiir gekühlter, flüssiger Cyanwasserstoff werden unter Rühren tropfenweise ait 2,Jf g ^Chlor-4-cyclohexyl-acetophenon und darauf 5 Tropfen Piperidin versetzt. Man hält das Reaktionsgemisch 1 Std. auf O 0C, glesst es dann in 23 cnr konzentrierte Salzsäure, die auf O 0C abgekühlt waMen ist« sättigt das Gemisch nun mit gasförmigem Chiorm -.stoff und rührt 2 Std. bei 0 0C und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemlsch wird dann gut mit zweimal 50 ml Äther extrahiert. Man wäscht die vereinigten ÄtherauszUge mit Wasser, trooknet über Natriumsulfat, engt ein,irocknet den Rückstand dann im Vakuum und kristallisiert aus Benz·*'. ? troläther und Benzol-Hexan um, wobei 1,2 g a-Hydroxy-a-met · i-nhlor-4-oyolühexylphenyl-aoetamld, F. l6l bis 163 0C, erhalten werden.
Wenn man anstelle des >-Chlor>4>cyclohexylacetophenons in dem vorstehenden Beispiel J-Broa-^-cyclohexylaüetophenon, 3~Chlor-4-cyolopentylacetophenon, 3-ChloΓ-4-sek.-butylacetophenon, 4-Cyclohexyl-2,5-dichloracetophenon, 2-Brom-5-chlor-4-cyclohexylacetophenon, 5-Bro■-2-chlor-4-oyclohexylaoetophenon, 4-Cyolohexyl-5-trifluoreethylacetophenon, 4-Cyolohexyl-2,3-dichloracetophenon, 4-Cyclohexyl-;5,5-dichloracetophenon, 3-ChIor-4-oyolohexylpriopionphenon, 4-Cyclohexyl-^trifluoreethylpro-
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2-;-:.i irratv etcphenon, 4-Qyσ ivIiexyl-^-wÄ
ariiAdo-S-Fisiino-A'—cyolohexylacetophonon, 5-AcetaraIdo-6-aiaIno~
acetophenon, ^-Acetamido-S-chlor-^cyclohexylaeetophenon, •Acetamido-6-chlor~4-cyclohexylacetophenon, 5-Acβtamldo-2- : japto-ty-cyelohexylacetophenon, j-Aeetamido-S-mercapto-^-
cyclohexylacetophenon, 3-Acefcarniäo-5-ansino-4-cyclohexyXarieto-Pl1JeDOn - 3-Acetaraido-S-Kiethylraercapto-^-cyclohexylacetophenon,
2-methylsulfor!yl-4-cyclöhexylaoetopίienon,
cyclohexylacetophenon, 3-Amino- 2-chlor-4-cycloliexylacetophenon, 3~Aralno-5-chlor-4-cyclohexylacetophenon, 3-Amino«6~ohlor~4-eyclohexyiaeetophenon, 34
4-cyclohexylacetophenon, 5-Amino-5-methylmeroapto-4-ey acetophenon, 3-AElino-6-methylraercapto-4-oycloίlexylacetophenon, 3~Amino~2*-metbylsiilfonyl~4-eyclohexylacetophenon, j5-Amlno-5-
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BAD ORlGiNAL
methylsulfonyl-4-oyclohexylacetophenon, 3~Amino~6-m©thyl~ sulfonyl-'^-cyclohexylacetophenon, 3-Amino~4-cycloh*- -..,..- ν nitroacetophenon, ^-Araino^-cyelohexyl-S-nitroacetopheiion. und ^Amino-^-cyclohexyl-o-nitroacetophenon verwendet» erhält man a-Rydroxy-a-inethyl-3-broni~4-cyclohexylphenyl-acetamldJ, a-Hydroaty-a-methyl-J-chlor-^-cyclopentylphenyl-acetamid, a-Hydroxya-methyl-3-chlor-4-eek.-butylphenyl-acetamid, a-Hydroxya-methyl-4-cyclohexyl-2,5-dichlorphenyl-acetamid, a-Rydroxya-methyl-2-brom-5-chlor-4-cyclohexylphenyl-acetamiä, a-Hydroxy-a-methyl-5-broin~2-chlor-4-cyfllohexylphenyl-acetamid, a~Hydro acy-a-methyl-^-cyclohexyl-S-trifluormethylphenyl-acetamid ("?.· 97 bis 99 0C), a-l^droxy~a-inetliyl~4-cyclohexyl-2»5-dichloiplii;-nyl-aeetamid, a-Hydroxy-a-iDethyl-4~cyalohexyl-3,5-dichlorphenyl ac et amid, α-Äthyl-α-hydroxy-3-cϊllor-4-Gyclohexylphenyl-acetaeid (P. 158 bis 159 0C), a-Xtbyl-a-hydfroxy^-cyclohexyl-S-trifluormethylphenyl-acetamid, a-Ilydroxy-a-methyl-4-cycloheacyl-3-nitrophenyl-acetamid, a-Hydroxy-a-methyl-S-ehlor-^-oyelohexyl-2-nitrophenyl-aoetamid, α-Hydro3cy-α«.methyl-4-Gyolohexyl-3-»ethylsulfonylphenyl-acetami(i bzw. a-Hydroxy-a-methyl->subst.-(2,5 bzw. 6)-subst.-4-cyclohexylphenyl-acetamid-Verbindungen.
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BAD
Vl
Beispiel 2ft
tt-Hydroxy-g«methyl-3~arolno-4-cyclQhexylphenyl-acetaroid
Eine Lösung von 0,12 Mol a~Hydroxy~a-methyl-4-cyelohexyl«->· nitrophenyl-acetamld In 250 ml absolutem Alkohol wird mit 0,5 g Platinoxyd versetzt, das Gemisch 1 Std. bei Raumtemperatur hydriert, das Produkt dann möglichst weitgehend gelöst, indem man auf einem Wasserdampfbad erhitzt, filtriert, der feuchte Kuchen in 500 ml heissem Äthanol gelöst und der Katalysator abfiltriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum löst man das Produkt in Ether, extrahiert mit 2n Salzsäure und ge- *y^jit das Produkt duz ν Ii Neutralisieren und Extrahieren der wässrigen Schicht mit Äther. Der Xtrs^nvszug wird dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert wn· &03 Visanrisinir.* ?\ ΰϋ%**χ-·»·'ηζ.··-:* wobei man das a-Hydroxy-a~methyl-j)-amino-4-cyölohexyiphenylacetamld als Rückstand erhält.
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des a-Hydroxya-methyl-4-cyclohexyl-3-nitrophenyl-aoetamides des a-Hördroxya-methyl-5-chlor-4-cyclohexyl-2-nitro]^«nyl-acetaraid verwendet, wird das o-HydΓoxy-α-IDethyl-2-amino-5-chlor-4-oyelohexylphenylaoetamid erhalten.
In Ähnlicher Weise erhält man in dem vorstehenden Beispiel bei Verwendung der 2-, 5- und 6-Nltropaenyl-aeetamld-Verblndungen,
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erhalten in Beispiel 24, anstelle des c cyolohexyl-j-nitrophenyX-aRetainides die entsprechenden ß--Hy< xy-a-methyl-(2, 5 bzw. 6)-amino·» acetamid-Verbindungen«.
Beispiel 26
g-Hydroxy-g-methyl-3~chlor-4-cyclohexylpheny3-essigs8ure
Man behandelt 0,88 g a-Hydroxy-a-methyl-^-eiilor^-cyelohexylphenyl-acetamid über Nacht in 20 era5 Äthanol-Wasser (1 : 1), die 1,0 g Natriumhydroxyd enthalten, bei RUekflussbedingur;^ gibt 40 cm^ Wasser hinzu, entfernt das Äthanol aus dem Reak1 ^ gemisch dur^h Erhitzen, fitriert dann die wässrige, alkalische Lösung, säuert an und extrahiert das anfallende Gemisch gut mit zweimal 50 ml Äther. Die vereinigten Ätheraus2üge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert, wobei 0,45 g a-Hydroxy-a-nethyl-^-chlor^-cyelohexylphenyl-essig:- sBure, P. 147 bis 149 0C, erhalten werden.
Wenn man in dem vorstehenden Beisr--Ifil anstelle des a-Hydroxya-nethyl-3-chlor-4-cyclohexylphenyϊ.-iietaeides a-Hydroxy-amethyl-3-bro!B-4~cyc lohexylphenyl-acetamid, a-Hydroxy-a-methyl-5-chlor-4-cyclopentylphenyl-acetamid, α-Hydroxy-ct-methyl-3-chior-4-sek.-butylphenyl-acetamid, a-Hydroxy-a-methyl-4-cyolohexyl-2,S-di^hlorphenyl-acetaaid, a-liydroxy-a-raethyl-2-brom-
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hvoxa-S-öhlor-^-sycloherjJlphenyl-acetamid, a-Hydroxy-a-methyl- ^cyölohexyl-S-trifluormetbylphenyl-aeetainid, a-Hydroxy-a» methyl-4-cyclohexyl-2,3-dichlorphenyl-aeetainid, cc-Hydroxy-araethyl-4-cyelohexyl-j5, S-dichlorphenyl-aoetamid, a-Äthyl-ah5^droxy-5-chlor-4-cyclohexylphenyl-acetamid, a-Äthyi»a~hydroxy-4-cyc>lohexyl-5-trifluorffiethylphenyl-acetamid, a-Hydroxy-α-
icl, a-Hydroxy-α-methyl-, α-Hydroxy-a-methyl-
no~5-Ghlor-4-cyclohexylphenyl~aeetamids a-S arnJjio-^-Gycloliexylphenyl-acetaBiid, a-Hsrdroxy-a-methyl-4-cyiilohexyl-3-ffiethylaulfonylphenyl-artetainid, die a-i-lyäroxy-ct-methyl-."5-subst.-(2, 5 bzw. 6}-subst«-4~cyolchexylphenyl-a<ietamId-Verbindungen von Beispiel 24 \xnä die a-Hydroxy-a-methyl- (2, 5 bisw. 6 )-amino-acetamid~Verbindungen von Eeispiel 25 verwendet, erhält man a~i^droxy-a-n>etli^i-3-bron-4-rtyclohexylphenyl-essigsäure, a-I^dPöxy-a-methyl-3-chlor-4-cyclopent;ylphenyl-e8Sigsäu-re, α-Hydbroxy-α-ln€thJrl-3-ehloΓ"4-seic.-butylphenyl-essigsa"UΓe, a~Hydroxy-a-iaethyl-4-cyclohexyl-2,5-dichlorphenyl-esßigsäuref. a-Hydroxy~a-njethyl-2-toora-5-chlor-4-cyclohexylphenyl-essigs8u- Va9 α-HydΓoxy-ot-lnethyl-5-brom-2-chlor-4-cyclohβxylphenyl-essigsäure, a-Hyäroxy-a-aethyl-4-cyclohexyl-5-trifluorraethylphenylessigsKure, a-Hydroxy-a-mθthyl-4-cyclohexyl-2,3-dichlorphenylessigsäure, α-Hydrcay-a-niethyl-4-cyclohexyl-?,5-dichlorphenyl-
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BAD ORiQlNAt
essigsäure, α-Äthyl-a-hydro^-^-chlor^-cyclohexylphenylessigsäure (F. 1?4,5 bis 135.5 °C), a-Äthyl-a-hydroxy-4-cyclohexyl-S-trifluormethylphenyl-essigsäure (P. 120 bis 122 0C), a-iiydroxy-a-methyl-^-cyclohexyl-J-nitrophenyl-essig·· säure, a-Hydro^-a-methyl-S-chlor^-cyclohexyl^-nitropnenylessigsBure, a-Hydroxy-a-methyl-J-aniino-.^-cyclohexylphenyl-. essigs&ure, a-Hydroxy-a-methyl-2-amino-5-chlor-4-cyclohexylpbenyl-essigB&jre, a-Äthyl-a~hydroxy~>-ainino-4-cyclohe3cylphenyl-essigsäuri., a-Hydroxy-a-methyl-4-cycloheiyl· ^- sulfonylphenyl-eseigsäure, die a-HEydroxy-a-metl^jrl-^ (2, 5 bzw. 6)-subst.~4~cyclohexylphenyl-essigs8uren bz*. die a-Hydroxy-a-inethyl-(2,, 5 bzw. 6)-amino-esslgsäure~Verbindungen.
Beispiel 57
Man versetzt eine Suspension von 2,6 g (0,01 Mol) a-Äthyl-ahydiO^»3*amlno-4*fijoli:^^xylphenyl-essigsMure in 50 «1 Wasser mit 2,0 al konzentrierter Schwefelsäure, kühlt die erhaltene Suspension des Sulfatsalzes er:-1- 3 0C, gibt langsam eine Lösung von 0,7 g (0,011 Mol) Natrriunnit^it in 10 ml Wasser hinzu, erhitzt die Lösung des Diazoniumsalzes auf 65 0C, bis die Sticlcetoffentwiclclung aufhört, kühlt dann ab und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, fiber Ma-
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bad
9664 j
gnesiufflsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf ungefähr 10 ml eingeengt. Der Zusatz von 1 bia 2 Raumteilen Hexan fuhrt zum Auekristallisieren der a-Äthyl-cchydroxy^-cyclohexyl-S-hydroxyphenyl-essigsäure, F. l65 bis 166 0C, die In einer Menge von IJg erhalten wird.
Wenn man anstelle der α-Äthyl-a-hydroxy-3-amlno-4-cyclohexylphenyl-essigsäure in dem obigen Beispiel die in Beispiel 26 erhaltenen a-Hydroxy-a-methyl-. (2, 5 bzw. 6)-amino-essigsäure-Verbindungen verwendet, erhält man die entsprechenden α-Hydroxy-a-methyl-(2, 5 bzw. 6)-hydroxy-essigsäure-Verbln3ungen.
Beispiel 28
a«Ätnyl«a~hydroxy-4-cyolohexyl-3~fluorphenyl-es8lg säure
Man versetzt eine Lösung von 2,6 g (0,01 Mol) a-Äthyl-a-hydroxy-J-amino-^-cyclohexylphenyl-essigsHure in 5 ml Tetrahydrofuran mit einer Lösung von 10 ml 50^iger Fluoborsäure In 5 ral Wasser, IcOhIt die klare Lösung auf 5 0C ab und diazotiert Bit 1#4 β (0,02 Mol) Katriumnitrit in 4 ml Wasser. Nach dem Zusatz von 10 ml 50£iger FLuoborsSure wird das tiberstehende Material von der öligen Dlazonlumverblndung durch Dekantieren abgetrennt, die Verbindung alt 30 ml Toluol auf dem Wasserdampfbad erwXrmt, bis die Stickstoffentwlcklung aufhört, das abgekühlte Oemlsoh ■it verdünnter Hatronlauge extrahiert, die alkalische Lösung
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mit Kohle behandelt, filtriere, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird durch eine kurze Aluminium oxydsäule perkollert, die nan dann mit Äther eluiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird die α-Äthyl-a-hydroxy~4-oyolohexyl-^fluorphenyl-eselgstture, P. l6> bis I65 0C1 erhalten.
Wenn man bei dem vorstehenden Beispiel anstelle der a-Äthyla-hydroxy-3-amino-4-cyclohexylphenyl-e£Sigsä\ire die in Beispiel 26 erhaltenen a-Hydroxy-a-aethyl-(2, 5 bzw. 6)-aruino-essigaäure-Verbindungen verwendet, werden die entsprechenden a-Hydroxy-a-methyl-(2, 5 bzw. 6)-fluor-essigsäure-Verbindungen erhalten.
Beispiel 29
α-Methylen-3-chlor-4-oyclohexylphenyl-eBBig8äure
Eine Lösung von 5#O g a-Hydroaty-o-Bethyl-^-chlor-^cyclohexylphenyl-eseigsäure und 2,0 g p-Toluolsulfonsäure in 100 cnr Toluol wird 3 Std. rückflusebehandelt, das Reaktlonsgenlsch abgekühlt, mit 50 <n? Äther versetzt, die anfallende Lösung gut mit Wasser gewaschen, fiber «atriuesulfat getrocknet und Sm Vakuum eingeengt. Der so erhaltene BDokstand wird aus Hexan
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aiskristallisiert, wobei man 4,1 g a~Methylen->-C;hlor-4«cyclohexylphenylessigsäure, P. 129 bis Γ51 0C, erhSlt*
Wenn man bei dem vorstehenden Beispiel anstelle der a-Hydroxya-methyl-3-chlor-4-cyclohexylpiienyl-essiesS\ire die a-Hydroxya-methyl-3-brom-4-cyclohexylphenyl-essigsäure, a-Hydroxy-oc-raethyl-3-chlor-4-cyclopentylphenyl-esßigßä\ire, a-Hydroxy-a-methyl->-chlor-4-sek. -butylphenyl-eseigsäure, α-Hydroxy-a-methyl-4«cyelohexyl-2,S-dichlorphenyl-essigaaure, a-Hydroxy-a-methyl*- 2-broιn-5-chlor-4-cyclohexylphenyl-e8sigsäure, a-Hydroxy-ot- · niethyl-5-bro»-2-chlor~4-cyclohexylphenyl-essigsäure# α-iiydroxy- a :pi-ftyl--4-cyclohexyl-5«trifluoreethylphenyl-essigsäure, a-Hydrov l-π!ethyl-4-cyclohexyl-2,35-dichloΓphenyl-essigsäure, a-Hydro~ 3Ey-α-lEethyl-4-cyclohexyl-3,5-dichloΓphenyl-essigsäure, a-Kthyla-hydroxy-3-chlor-4-cyclohe3Eylphenyl-essigsaure, a-Kthyl-aia5"dro3cy-4-eyclohexyl-5~trlfluorinethylphenyl-essigsäure# a-Hyärci- ^-a-methyl-4-cyclohexyl-35-nitrophenyl-essigsaüre, a-Hydroxya-methyl-5-chlor-4-eyelohexyl-2-nitrophenyl-essigsäure, α-Hydroxy-a-.methyl-3-amino-4-cyclohexylphenyl-essigeäure, a-Iiydroxya-methyl-2-aniino-5-chlor-4-cyclohexylphenyl-eBsigsSure, α-Hydrctxy-a-inethyl-4-cyclohe3cyl-3-inethylsulfonylphenyl-essigsäure, a-Hydroxy-a-methyl-3-ßubst.-(2, 5 bzw. 6)-subst.-4-cyclohexylphenyl-essigs8urö-Verbindungen, die a-Hydroxy«a-methyl-(2, 5 bs»r. 6) -amino- essigsHure-Verbindungen ron Beispiel 26, die a-Hydroxy-α-»ethyl-(2, 5 bzw. 6)-hydroxy-essigs Kur e-Verb indungen von Bei-
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ORIGINAL
spiel 27 und die a-H;fdro:xj-»a-methyl-(2, 5 bzw. 6)-fluor-essi.gsäure-Verbindungen von Beispiel 28 verwendet, erhält man die a-Methylen-3~broM-4-cyc lohexylphenyl - ess igsäur e, α -Methylen-3-chlor-4-cyclopentylphenyl-es3ig8äure, oc-Methylen-J-chlor-4~sek.-butylphenyl-esßigeäure, a-lleth7len-4-cyolohexyl-2»5-dlchlorphenyl-eseigsäure, α-Mθthylen-2-brom-5-chlor-4-cyclohexylphenyl-eseigsKure, a-Methylen-S-brom-S-chlor-^-cyclohexylphenyl-eseigsSure, a-Kethylen-^-cyolohexyl-S-trifluomoethylphenyl-esBigsKure, a-Methyle.n-4-cyclohexyl-2,5-dichlorphenyl-essigsaure, a-Methylen-4-cyclohexyl-3>,5-dichlorphenyl-essigsäure» a-Äthyliden-3-chlor-4-cyclohexylphenyl-esslgsäure (P. 175 bis 176 0C), a-fithyliden-^-cycloheatyl-S-trifluormethylphenyl-essigsäure, α-Hethylen-^-cycloheaqrl-^-nitrophenyl-essig-· saure, α-Methylen-5-chlor-4-eycloheaqrl-2-nitrop^lenyl-essigsSure, α-Methylen-3-aInino-4-cyclohe3cylphenyl-eββigsSure, a-Methylen-2-amino-5-chlor-4-cyclohexylphenyl-essig3äure, α-Methylen-4-cyclohexyl-3-methylsulfonylphenyl-essigs&ure, α-Methylen-3-subst.-(2, 5 bzw. 6)-subst.-4-oyclohexylphenyl-essigsäure-Verblndungen, α-Methylen-(2, 5 bzw. 6}-amino-essigsäure-Verbindungen, α-Methylen-(2, 5 bzw. 6)-hydroxy-essigsäure-Verbindungen bzw. α-Methylen-(2, 5 bzw. 6)-fluor-essigsäure-Verbindungen.
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Beispiel ^O
Man behandelt «ine Lösung von 2,j5> g a-Methylen->-chlor-4- -iyolohexylphenyl-essigsaure in 25 ear Äthanol, die 0,1 g Platinoxyd enthalten, mit Wasserstoff bei Raumtemperatur, filtriert das Reaktionsgemische naohde» die erforderliche Menge an Wasserstoff aufgenommen worden ist, und engt zu einem Ol ein, das beim Zusatz von Petroläther erstarrt. Die Umkriatallisation aus Hexan liefert 1,4 g a-Methyl-^-chlor-^-cyclohexylphenyl-essigsäure, P. 84 bis 85,5 0C.
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle der α-Methylen- >chlor-4-cyclohexylphenyl-eesigsl£ure die a-Methylen-3-brom-4-oyolohexylphenyl-essigsaure, α-Methylen-3-chlor-4-cyolopentylphenyl-essigsäure, a-Methylen-3-chlor-4-eeic.-butyliJbenylessigsSure, α-Methylen-4-cyclohβ3C3rl-2,5-dichlorphenyl-·ββigsäure, a-Methylen-a-brom-S-chlor^-cyclohexylphenyl-eesigsKure, a-Methylen-5-brom-2-chlor-4-oyolohexylphenyl-eββigsiure, a>Methylen-4-cyclohezyl-5*-trifluormethylpfaenyl-ee8lgsSure, a-Methylen^-cyclohexyl-S,J-dichlorphenyl-eesigsltur·, a-Methylen-4-cyclohexyl-3,5-dichlorphenyl-es8igsÄire, a-Xthyliden->-chlor-4-cyolohexylphenyl-ee8ie8lture, a-Äthyliden-4-cyolohexyl-5-trifluorBethylphenyl-essigsaure, α-Methylen->ai^Lno-4-cyclohexylphenyl-essigstture, a*Methylen-2-ajBlno-5-ohlor~4-cyclohexylphenyl-essigsJiure, a-Methylen>4~oyolohexyl-j$-nethyleulfonylphenyl-eesigsiiure and a-Methylen~3-subst.-(2, 5 bzw. 6)-
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., ——■ * BAD ORIGINAL
siibst. - 4-eyclohexylphenylessigsäure -Verbindungen, α-Metäylen-(2, 5 bzw. 6)-araino-essigsäTire-Verbindungen, α -Methylen-· (2, bzw. 6)-hydroxy-essigsäure-Verbindungen und α-Methylen« (2, 5 bzw. 6)-essigsäure-Verbindungen von Beispiel 29 verwendet., erhält nan die a-Methyl-^-brom-4-cyolohexylphenyl-eesigsäui ■·?,,
^, a-Metäyl-3-
chlor-^-aek.-butylphenyl-eesigsäure, a-Methyl-4-oyclohexyl-2,5-dichlorphenyl-essigsäure (F. 165 bis 167 0C), a-Hethyl-2-brom-5~chlor-4-cynlohexylphenyl-e88lgsSure» a-Methyl-5-brom-2-chlor-4-cyclohexylphenyl-esslgfläure, a-Methyl-4-oyclohexyl-5-trifluor»ethylphenyl-essigsaure (P. 10% bis 106 0C), a-Methyl-4-cyclohexyl-2,j5-dichlorphenyl-essigsäure, a-Hethyl-4-cyclohexyl-3,5-diohlorphenyl-essigsäure, a-Xthyl-3-ohlor-4-cyclo» hexylplienyl-essigsäure (P. 97 bis 98 0C), a-Kthyl-4-cyelohexyl-5-trifluormethylphenyl-essigßture, a-Methyl-3-anino-4-oyclohexylphenyl-essigsäure, α-Met>iyl-2-8J0ino-5-chlOΓ-4-cyclohe3tylphenyl-eealgsüure, a-M»thyl-4-ßyclone3qrl->vethyl8ulfonylphenyl-e8*l«el'ir«, a-Methyl->eubet.-(2, 5 bzw. 6)-subst.-4-cyclohexylphenyl-eeelgsaure-Verbindungen, α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-a«ino-e8Sigeaure-Verbindungen, a-M#thyl-(2, 5 bzw. 6)-hydroxy-•selgsilure-Verbindungen b«r. a-»#thyl-(2, 5 bzw. 6)-fluor-Θ88lgflfiure-Verbindungen.
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α ~Me thy λ - .^~eh3.or.r ^-cyfilohexylpihensrX
Lösung ron 1,8 g «-
phenyl-essigsäure in 40 ml Eisessig wird mit 0,79 S Phorphor und Q,J2 g Jod versetzt,- das Gemisch dann l6 Sfcd. rückflvssbehand3.Lt, im nelasen Zustand filtriert, das Piltrat in 150 tu. ElsKassox* gegessen und da3 Gemisch filtriert. Man löst den so erhsiltenei* Kuchen In Chloroform., wSs«ht mit Wasser« trocknet -tfc<?y !4agnesiußasu3.;'at, behandelt mit Aktivkolile iw& entfernt daa iKssuneeaiittel im \rakvium> versstex'fc den Rückstand duroh ^stündige Rückflussbehandlmig mit 15 ml Methanol land 0,15 ro"1-SchwefelsKure, verdünnt die Lösung dann mit Äther» wäscht aus dem ReaktionsgeiBisch hierauf Schwefelsäure (nit. Wasser) aus, trocknet über Magnesiumsulfat und engt in Vakuum ein. Der so erhaltene Methylester wird auf 75 g Silicagel unter Verwendung eines Benzol-Petroläther-Systeias chromatographiert. Dabei werden jnrei Verbindungen erhalten, die später getrennt verseift werden. Die gröaeere Fraktion wird in 20 ml 93^.'^-λ Äthanol gelöst, das Bit 0,7 g Kaliumhydroxyd in ^ ml Wasser versetzt wird. Man unterwirft das Gemisch dann 5 Std. der Rückflussbehandlung, verdünnt mit Wasser und entfernt den grössten Teil des Methanols im Vakuum. An diesem Punkte wird die Lösung mit kalter 6n Salzsäure angesäuert. Die gewünschte a-Methyl-3-chlor-^-cycloheaEylpiienyl-essigeaure wird durch Abfiltrieren
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BAD ORfQiNAL
aus der EsslgsSurelösung und Umkristallisieren aus Eis und kaltem Hexan erhalten. Das zweite während der Phosphor-Jod-Reduktion erhaltene und anschliessend als Methylester isolierte Produkt ist die ungesättigte, analoge Verbindung, die a-Methyler.-> chlor^-cyclohexylphenyl-essigsäure, F. 129 bis 131 0C.
Beispiel 32
Hydroehlorid der a-fithyl~4-Gycloheiyl-3~dii>eth,ylaainorhenylessigeSure
Nan versetzt eine Lösung von 1,42 g (0,005 Hol) des Hydrochlorides der a-Äthyl-J-amino-^-eyclohexylphenyl-essigsäure in 50 cnr Methanol mit 0,5 g wasserfreiem Natriumacetat, 4 oar 37#igem Formaldehyd und 1,5 g 10 % Palladium auf Aktivkohle, hydriert das Qemisch dann bei Raumtemperatur und 2,8 at, filtriert das Reaktionsgemisch und wäsoht die Feststoffe mit frischem Methanol. Das vereinigte Methanolflltrat wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit siedendem Benzol extrahiert. Das Eindampfen des Benzolextraktes im Vakuum führt zu einem gel!) gefärbten Rest-81. Man löst das Öl in konzentrierter Salzsäure, filtriert und verdünnt mit Wasser, wodurch ein Ol ausfällt, das bald kristallisiert, filtriert den Feststoff ab und wäscht mit kalter, verdünnter Salzsäure. Aue dem FiItrat wird ein weiterer Anteil an Produkt erhalten. Das Produkt wird bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet; die Analysewerte zeigen, dass eine Solvatation mit 1 Mol Wasser vorliegt.
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BAD
Wann Juan In dem vorstehenden Beispiel anstelle der os-Äthyl-J>· amino-^-eyclohexylphenyl-essigsäure die in Beispiel .30 erhaltenen α-Methyl» (2, 5 bzw. 6)-amino-essigsäure-7erbinri.'.:i. λ verwendet, werden die entsprechenden α-Methyl-(2, 5 bzw. Cj-dimethylamino-essigsäure-Verbindiangen erhalten.
Beispiel 33
a-^thyl-^-aGetylamino-^-cyclohexylphenyl-essipqBHure
Wenn man wie in Beispiel 31 a-Xthyl-a-hydroxy~3-aslno-Jl-oyolohexylphenyl-essigsäure mit Phosphor und Jod in EssigsäurelS-8ung behandelt, wird als Produkt die a-Xthyllden-^acetylamlno-4-cyolohexylphenyl-essigsäure, P. 197 bis 199 0C, erhalten. Diese Verbindung wird dann wie in Beispiel 30 hydriert, um die a-Äthyl-3-aoetylainino-4-oyclohexylphenyl-esBigBäure, F. l8l bis 182 0C, zu erhalten.
Wenn man in des obigen Beispiel anstelle der a-Äthyl-a-hydro-3cy~3-amino-4-cyclohexylphenyl»esslgsSure die in Beispiel 26 erhaltenen oc-Eydroxy-a-methyl-(2, 5 bzw. 6)-aaino-essigsäure-Verbindungen verwendet, werden die entsprechenden α-Methy1-(2, 5 bzw. 6)-acetylanino-eB8ig8iure-Verbindungen erhalten.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 34
Man behandelt eine Lösung von 0,5 g a-Xthyl~4-cyelohexyl-3-hydroxyphenyl-essigsäure in 2,5 ml 2,5n Natronlauge alt 0,6 ml Dimethylsulfat, erhitzt das Oemisoh unter Rühren 1/2 Std. auf 95 0C und gibt zu diesem Zeitpunkt 0,5 al 2,5n Natronlauge hinzu. Das Erhitzen wird eine weitere halbe Stunde fortgesetzt und zu diesem Zeltpunkt 3,0 ml 2,5n Natronlauge und 0,5 al Dimethylsulfat zugesetzt. Dann werden Erhitzen und Rühren l6 Std. fortgesetzt. Man gibt dann 5 ml 2,5n Natronlauiv-· :ri-.\, erhitzt das Qeaisoh 1 Std. auf RUekflussbedlngungen, kühlt das Oeaisoh ab, eKuert mit Salzsäure an, extrahiert das Produkt la Äther, wäscht Bit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und treibt das Lösungsmittel ab. Durch Verreiben mit Hexan werden 0,37 β α-Äthyl-4-oyolohexyl-3-methoxyphenyl~esslgsaure, P. 13% bis 125 0C, erhalten.
Wenn Ban in de» vorstehenden Beispiel anstelle der a-Äthyl-4-cyclohexyl->hydroxyphenyl-esaigBÄure die in Beispiel 30 erhaltenen α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-hydroxy-essigsSure-Verbindungen verwendet, erhält man die entsprechenden α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)- »ethoxy-eseigsIure-Verbindungen.
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BAD ORIOINAL
fs
£«■ ? e 1
von 10 Milllool a
e, J· ml konzentrierter Salss&ure und 15 g KIs wird diaaotiert·.,. indem man eine konÄeni-.'iG^e, xfMssrige Natriumns.tritlösimg zusetsfc, bis ein lei.< ^t :/x· Obersohußs salpetriger Säure vorliegt. Die Lösung wird vorsichtig neutralisiert, Inote?7i r.san ιπ\ί· festem Hatri-umearbonat versetzt, und dann langsam ,-;--? einer· Lösiing ron Ϊ3 SiDimol Kupfer(.!'/---'iynnicl und ."5O HiIIi-.:;>ii Xßl3.»an:rjvßnici Iei 10 inl aui' :j 0C gehaltenem liaiäser hi.iizi2gege- :"ί·.ι, D:*e Tyjswßgs-teüwperatiir Viirö l/.;RgsaEi auf .50 bis 60 0C erhöV:.f 1-5.3 i:'.nh aas Masontvmsalz :<nrs&tz:c hatr nach Abkühlen -...as QemlBuh. sauer geraachfc und nvl% Benzol e;cti'aii.tert9 die Benzol·- .Uamg ße'üroGlaiet und auf Sili^agel uhroniatographisrt, wodarßh öle oc-Methyl-5-cyan-4~«yolohex5flpIienyl-essigsi£t3re erhalten wird.
man ίί1? äea voi^tehenden Beiapiel. anstelle der α-Methyl~
-^i-v-yolobexyiioienyl-essigsfiuir'e die in Beispiel 30 erhaltenen α-Methyl- (2, 5 bzw. 6)~ amino- essigsäure- Verb iväim&tm verwendet, werden die entsprechenden α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-cyanessigsäure-Verbindungen erhalten.
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BAD
Beispiel 36
tt~Methyl«3-oarbogamldo-4-cyclohexylphenyl~essigsäure
Man löst 2 g a-Methyl-J-cyan-^-cyclohexylphenyl-eesigsäure In 10 al konzentrierter Schwefelsäure unäFn&lt die Lösung 24 Std. auf Raumtemperatur, giesst die Lösung dann in 150 ml eines Gemisches von EIe und Wasser, sammelt das ausfallende Produkt und chroraatographiert auf Silioagel, wodurch die a-Methyl-3-oarboxamido-4-eyclohexylphenyl-essigsäure erhalten wird.
Wenn man in de» vorstehenden Beispiel anstelle der a«Methyl-3-cyan-4-cyclohexyl phenylessigsäure die in Beispiel 35 erhaltenen α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-cyan-essigsäure-Verbindungen verwendet, erhält man die entsprechenden α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)~carboxamldo-•ssigsäure-Verbindungen.
Beispiel 37 Methyl-q-iaethyl-4-oyclohexylriienyl-acetat
Ein Gemisch von O9Ol Mol a-Methyl-^-cyclohexylphenyl-essigsäure und 8 »1 konzentrierter Schwefelsaure sowie 250 ml wasserfreiem Methanol (ca. 3 % Schwefelsaure) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt» die Lösung dann im Vakuum auf ungefÄhr ein Drittel
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ihres Volumens eingeengt, mit 80 ml Wasser versetzt, und das Gemisch mit dreimal 50 ml Äther extrahiert. Man wäscht di«? vereinigten Ätherauszüge mit gesättigter KaH ^Mcarfconat-V^ sung und Wasser, trocknet die Ätherlösung dam. über Magnesiumsulfat, filtriert und engt zu einem Rückstand ein. Der Bückstand wird dann auf einer Silicagelsäule (Gewichtsverhältnis 50 : 1 g Rohgut) unter Anwendung eines Äther-Petroläther-Syetems (Vol/Vol 20 bis 60 %) als EluierungsBlttel ahronatographiert, wodurch das Hethyl-a-roethyl-4-cyclohexylphenyl-aeetat erhalten wird.
Venn mn in den vorstehenden Beispiel anstelle der a-Methyl-4-cyclohexylph«nyl-essigsÄure die a-Methyl-4-cyelohexylphenylesslgsSure, a-Hethyl-4-uyGlopentylpbenyl-eseigelture und a-Methyl-4-sek.-butylphenyl-esslgsIure verwendet, wird das Methylo-athyl-4-oyolohexylphenyl-acetftt, Methyl-a-methyl-4-cyelopentylphenyl-aoetat bzw. Methyl-a-eethyl-4-eek·-butylphenyl-acetat erholten.
Bel» P IyI 38
100 Ml konsentrlerte, auf «5 bis 43 0C gehalten«, konzentrierte Sohwefelsture werden unter RUhren alt 0,03 Mol Methyl-a-nethyl-4-cyolohexylphenyl-aoetat versetzt. Man gibt dann tropfenweise
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BAD
15 cm^ rauchender Salpetersäure hinzu, wobei die Teraperat-r während des Zusatzes und eine weitere Stunde auf »5 bis +5 0C gehalten wird, giesst das Reaktlonsgemisch dann auf Eis und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, den man dann auf 500 g Silioagel ohromatographiert. Die Blution mit 10 % Äther-PetrölÄther liefert das Methyl-α-methyl^-oyelohexyl-iJ-nitrophenylaoetat.
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des Methyl-amethyl-4-oycloheacylphenyl-acetates das Methyl-ct-äthyl-^-cyslohexylphenyl-acetat, Wethyl-a-methyl-^-cyclopentylphenyl-acetat, und Methyl-a-methyl-4-eek.-butylphenyl-acetat verwendet, wird das Methyl-a-äthyl-^cyclohexyl-^-nitrophenyl-acetat, Me thy 1-a-aethyl-4-oyclopentyl->-nitrophenyl-acetat bzw. Methyl-α-•ethyl->-nitro-4-eek.-butylphenyl-acetat erhalten.
Beispiel 59
a-Hethyl-A-oycloheiyl-^nltrophenyl-easlgsäure
Man versetzt eine Lösung von 5 ml 1On wässriger Kalilauge mit einer Lösung von 0*02 Hol Methyl-a-aethyl-^-cyclohexyl-^-nitrophenyl-acetat in 45 ml Xthanol, rührt die vereinigten Lösungen über Nacht bei Raumtemperatur, entfernt dann das Xthanol im
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BAD
Vakuum, versetzt mit 200 ml Wasser und extrahiert das Gemisch mit zweimal 50 ml Äther. Dann wird die wässrige Schicht abfiltriert, mit verdünnter» wässriger Salzsäure angesäuert, das Gemisch filtriert und der erhaltene Kuchen mehrmals mit Wasser gewaschen und in Vakuum getrocknet, wodurch die a-Methyl-4-cyclohexyl->-nitrophenyl-essigsäure erhalten wird.
Wenn nan in den vorstehenden BeJg)IeI anstelle des Methyl-α-■ethyl-4-eyclohexyl-^nitrophenyl-acetatee das Methyl-a-äthyl-4-cyclohexyl-3-nitrophenyl-acetat, Methyl-a-methyl-^-cyclopentyl-, 3-nitrophenyl-acetat und Methyl-a-methyl-J-nitro-A-sek.-butylptaenyl-acetat verwendet, wird die a-Äthyl-^-cyclohexyl-J-nitrophenyl-essigsäure, a-Methyl-^-cyclopentyl-J-nitrophenyl-essigsäure fossw, a-Methyl-J-nitro-^-sek.-butylphenyl-essigsäure erhalten.
Beispiel 40 Hatri^«>g-lBethyl-3^·chlor-4-cyclohexylI>henyl·-acetat
Wan rührt eine Lösung von 0,01 Hol Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser in eine Lösung von 0,01 Mol a-Methyl-j5-chlor~4-eyclohexylphenyl-essigsäure in 25 ml Methanol ein, gibt an diesen Funkt in der zur Erzielung einer vollständigen Auflösung not» wendigen Weise weiteres Methanol hinzu und rührt die Lösung
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1 Std. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, wodurch man als Rückstand das Natriuaj-a-inethyl-^-fihlor-^-oyclohexylphenylacetat erhält.
Wenn nan in den vorstehenden Beispiel anstelle dee Natriumhydroxydee KaliuBhydrcocyd verwendet, wird das entsprechende Kallunsalz erhalten.
Wenn Man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des Natriunhydroxydes Ätnylamin, N.N-DimethylaniinoKthanol, Ν,Ν-DiäthylKthanolamin, Triäthylamin, Plperazin, Horpholin \ind Cholln verwendet und in Methanol anstatt in Wasser löst, erhält man die entsprechenden Äthylamin-, Ν,Ν-Dimethylaminoäthanol-, Ν,Ν-Diäthyläthanolamin-, TriÄthylamin-, Piperazin-, Horpholin- und Cholin-a-methyl-3-chlor-4-cyclohexylphenyl-eEsig3äure-Salze.
Wenn aen in dem obigen Beispiel anstelle der α-Me thy 1-3-chi or-4-oyclohexylphenyl-eßsigsKure die a-Methyl-^-brom-^-cyclohexylphenyl-essigsKure9 a-Methyl-^-ehlor-^-cyclopentylphenyl-easigsKure, a-Methyl-3-chlor-4-selc.-butylphenyl-essigsäure, α-Methyl- ^-cyclohexyl-a^-dichlorphenyl-essigsäure, a-Methyl-2-broai-5-chlor~4«cyclohex3rlphenyl-es8igeäure, a-Methyl-S-bwn-S-c^hlor« ^-cyclohexylphenyl-easigsäure, a-Methyl-4-cyclohexyl-^-trifluor- »ethylphenyl-essigslture, a-Metnyl-4-oyolohexyl-2# 3-dichlorphenyl-essigeaure, a-Methyl-^-oyclohexyl-J,5-dichlorphenyl-essig-
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säure, a-Xthyl^-chlor^-cyclohexylphenyl-eeslgsäure, a-Äthyl-4-eyolohexyl-5-trifluoroethylphenyl-essigsäure, a-Methy1-4-oyclohexyl-^nltrophenyl-essigsäure, a-Methyl-5-chlor-4-oyolohexyl-2-nitrophenyl-essig8«ure, a-Methyl-3~amlno-4-eyolohexylphenyl-eesigeXure, a-Methyl-2-amlno-5-ohlor-4-oyclohexylphenylesslgsltur·» a-|!βthyl-4-oyclohβxyl->·raβthyl8Ulfonylphβnyl-ββ8igsture, a-Methyl-^oyan-4-cyolohexylphenyl-esaigsäure, a-Methy1-3-*ffllno-4-cyclohexylphenyl-essigsäure, a-Methyl-4-cyolohexyl-3-<ll»ethylaH)lnophenyl-essigfläure, a-Methyl-4-cycloheIyl-3-IDethozypbenyl-eaelgsaure, α-Methyl-3-carboxamldo-^-cyclohexylphenylessigsäure, a-Methyl->acetylamino-4-oyclohexylphenyl-esslg8ilure, a-.Mefchyl-4-oyolohexyl-3-hydroxyphenyl-essigsKure, a-Methyl-4-oyclohexyl-3-»ethyl8ulfaiBy?.idienyl-esslgsEure, a-Methyl->-subst.-(2, 5 bzw. 6)-subst.-4-oycloheaylphenyl-e8sig8äure-Verblndnngen, a-Hethyl-(2, 5 bzw. 6)-»Jilno-ee8igsäure-yerbln(lungen, a-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-hydroxy-eseigeÄure-Verblndiangen und a-«ethyl-(2, 5 bzw. 6)-fluor-esslgslture->Verblndungen von Beispiel 30 verwendet, erhält man die entsprechenden Hatriuasalze.
Beispiel 41
Sine Suspension von 0,005 Mol Hthlimalt»inlu«hydrid In 250 wasserfreie· Xtner wird unter gute· Rühren und Kühlen «it Bis
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tropfenweise mit einer Lösung von 0,01 Mol a- ^-cyclohexylphenyl-essigsäure versetzt, das Realctionsgemisrih 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann tropfenweise unter Kühlen mit Eis mit 10 onr Wasser versetzt, das Reaktionsgemisch In verdünnte Schwefelsäure gegossen und die wässrige Schicht gut mit zweiaal 25 ml Äther extrahiert. Man wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser, verdünntem Bicarbonat und Wasser, trocknet dann über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Durch Chromatographieren des Rücketandes auf einer SiIioagelsttule undEluieren mit Äther-Pe trol äther (lO bis 100 %) wird das 2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-propanol-l erhalten.
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle der a-Methyl-3-chlor-4-cyclohexylphenyl-essigsäure die a-Methyl-3-brom-4-cyclohexylphenyl-essigsäure, a-Methyl-^-ehlor-^-syclopentylphenylessigsSure, a-Methyl-3~chlor-4-sek»-butylphenyl-essigsä>ure, a-Methyl-4-cyclohexyl-2,5-dlchlorphenyl-essigsHure, a-Metby1-2-t>roBi-5-chlor-Jl-cyclohexylphenyl-e8sigsEure, a-Methyl-5-brom-2-chlor-4-oyolohβxylphenyl-e8sigsίluΓe, a-Methyl-4-cyclohexyl-5-trifluor»ethylphenyl-essig3äure, a-Methyl-4-cyeloheiyl-2,> diohlorphenyl-essigßäure, a-Methyl-4-cyolohexyl-;5,5-dichlorphenylesslgsSure, a-Xthyl-^-chlor^-cyoloheizjlphenyl-essigslure, a-Xthyl-^-cyolohejtyl-S-trifluoreethylphenyl-tSBigsMure, a-Methyl-
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j a-Methyl-4-ay«lohexyi-3-niethoxypheny !--essigsäure, a-MethyX-^-py-'lohexyl-^-dinkjthylaminophenyl-essigsäure und a-MethyI-;3-subst.-(2, 5 b?>w. 6)-swbst. ^-cyclohexylphenylessigsäure, α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-amino-essigsäure, α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-hydroxy-essigsäure und α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-fluor-essigsäure-Verbindungen von Beispiel 30 (ausgenonnnen die Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten) verwendet, erhält man 2-(J-Brom-^-eyalehexylphenyl)-propanol-l, 2-(3-Chlor~4-«.;yalopentylphenyl)-propanol-l, 2-(3-Chlor-4-sek.-butylphenylJ-propanol-l, 2-(4-Cyclohe:iyl-2,5-dichlorphenyl )-propanoI-l, 2- (2-BCrOm-S-1ShIOr-^-OyClohexylphenyl) propanol-l, 2-(5-Brora-2"Chlor-4-cyDlohexylphenyl)-propanol-l, 2-(4-.Cyclohexyl-5-trifluorinethyXphenyl)-propanol-l, 2-(4-Cyc!ohexyl-2?3-dichlorphenyl)-propanol-l, 2-(4-Cyclohexyl-3,5-ditihlorphenyl) -propanol-1,2- (3-Chlor-4-«yfllohexyl phenyl) -butanol-1, 2-(4-Cyolohexyl-5-triflttorraethylphenyl)-butanol-l, 2-(4-Cyölohexyl-3-methylthiophenyl)-propanol-1, 2-(4-Cy^Iohexyl-3-methoxyphenyl)-propanol-l, 2-(4-Cy«lohexyl-3-dimethyI-aminophenyl)-propanol-l und 2-(>-Subst.-(2, 5 bzw. 6)-subst.~ 4-cyclohexylphenyl)~propanol-l, 2-(2-, 5- bzw. 6-Amino)-propanol-1, 2-(2-, 5- bzw. 6-Hydroxy)-propanol-l bzw. 2-(2-, 5- bzw. 6-Fluor)-propanol-1-Verbindungen.
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Beispiel 42
Methyl-2-(3-ohlor-4-oynlohexylphenyl)-propyl-l-äther
Man versetzt eine Suspension von 0,01 Mol Natriumhydrid in 25 onr trockenem Dimethylformamid, die auf 0 °0 abgekühlt worden 1st, unter gutem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,01 Mol 2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-propanol-l in 10 cnr Dimethylformamid, rührt das Reaktionsgeraisch 15 Min., gibt dann tropfenweise 0,015 Mol Methyljodid hinzu, lässt das Gemisch unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit 200 ml Wasser und extrahiert das erhaltene Gemisch gut mit Äther* Die vereinigten ÄtherauszUge werden mit Wasser gewaschen. Über natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographieren des Rückstandes auf 250 g Sllicagel und Eluieren mit Äther-Petroläther (10 bis 80 $) wird der Methyl-2-(3-chlor-4-cyelohexylphenyl)~propyl-l-äther erhalten.
-#enn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des Methyljodidae das Äthyljodid, Alls,lbroaaid, Benzylchlorld und ÄthoxyäthylGhlorid verwendet, wird der Äthyl-2-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-propyi-i-ttther, Allyl-2-(^-ehlor-fc-eyelohexylphenyl)-ppopyl-1-Äther, B€rtzyl-i2-{>chlor-4-cyclohexylphenyl)-propyl-l-äther bzw« iitAuxyäthyl-2- i>chlor-4-cyclohexylphenyl}-propyl-1-Äther erhalten.
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BAD
9664
8$
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstatt mit dam 2~(3-Chlor-4-oyölohexylphenyl)-propanol-1 mit 2-(3-Brom-4-oy2lohexylphenyl)-propanol-1, 2-O-Chlor^-öyclopentylphenylJ-propanol-l., 2-(3-Chlor-4-sek.-butyiphenyl)-propanol-l> 2-(4-Cyslohexyl-2,5-dichlorphenyl)-propanol-1, 2- te-Brom-S-ehlor^-eyolohexylphenyl)-propanol-1, 2-(5-Brom-2-ohlor-4-eyclohexylphenyl)-propanol- 1,2-(4-Cyclohexyl-5-trifluoroethylphenyl)-propanol-1, 2-(4-Cyclohexyl-2,3-diohlorphenyl)-propanol-1,2-(4-Cyelohexyl-3#5-dichlorphenyl)-propanol-1, 2-O-Chlor^-cyclohexylphenyl)-butanol-1, 2-^-Cyclohexyl-5-trIfluormethylphenyl)-fautancl-1, 2-(4-Cyclohexyl-3-methylthiophenyl)-propanol-l> 2-(4-Cyclohexyl-3-methoxyphenyl)-propanol-1,2-(4-Cyclohexyl-3-dimethylaminophenyl)-propanol-1, 2-(3-subst.-(2, 5 bzw. 6)-?abst.-4-oyolohexylphenyl)-propanol-l, 2-(2-, 5- bzw. 6-Amlno)-propanol-I1 2-(2-Λ 5- bzw. 6-Hydroxy)-propanol-l und 2-(2-, 5- und 6-Fluor)« propanol-!-Verbindungen von Beispiel 4l arbeitet., wird der Methyl-2-(3-brom-4-cyclohexylphenyl)-propyl-l-äther, Methyl-2-{3-ohlor-4-oyclopentylphenyl)-propyl-l-Hther, Methyl-.?-(3-ohlor»4-8ek.-butylphenyl)-propyl-1-äther, Methyl-2-(4-oyelohexyl-2,5-diohlorphenyl)-propyl-l-ather, Methyl-2-(2-brom-5-chlor-4-eyelohexylphenyl)-propyl-1-äther, Methyl-2-(5-brom-2-chlor-4-cyelohexylphenyl)-propyl-1-äther, Methyl-2-(4-cyclohexyl-5-trifluornethylphenyl)-propyl-l-äther, Methyl-2-(4-cyclohexyl-2,3-dichlorphenyl)-propyl-1-äther, Methyl-2-(4-cyclohexyl-3,5-dichlorphenyl)-propyl-l-äther, Methyl-2-(3-chlor-*-eyclo-
«80-
BAD
hexylphenyl)-bufcyl-i-äther, Methy.l-2-(4-uycl3hexyl-5-trlf luorraethyiphenyl.)-butyl- 1-Kther, Me thyli-2- (4-nyclohexyJL-5-methylthiophsnyl)-propyl-läther, Methyl-2-(4-öyelohexyX-3-methoxyphenyl)-propyl-l-äther, Methyl-2- (4-eyt2lohexyl-3-dimethylaminophenyl)-propyl-l-äther, Methyl-2-{3-3iibat-.-(2, 5 bzw. 6)-subst.-4-cyclohexylphenyl)-propyl-l-äther, Methyl-2-(2-, 5- bzw. 6-Amino)-propyl-l-äther, Methyl-2-(2-, 5- bzw. 6-Hydroxy)-propyl-l-äther bzw. Methyl*2-(2- ., -.· bzw. 6-FUior) propyl-l-äthisr erhalten.
Beispiel 43
g-Methyl^-chlor-fr-cyclohexylphenyl-acetaldehyd
A) a-Methyl-^-ghlor-^^ayelohexylphenyl-acetylohlorld
Eine Lösung vob O#Oi Mol α-Methyi-3-ohloΓ-4-cyolohexy^phenyl-essigsäure in 50 atp Benzol wird mit 0,011 Mol Thionylchlorid versetzt, die Lösung 1 Std. auf dem Wasserdampfbad erhitzt und dann im Vakuum eingeengt, nm das Lösung 'ami ttej. und jegliches Überschüssige Thionylchlorid zu entfernen. Man gibt dann 25 ml Benzol hinzu und entfernt es im Vakuum wieder, wodurch das a-Methyl-^-chior^-cyelohexylph/anyiacety!chlorid erhalten wird.
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3) a-Moth3F?~^~^lilor-':~-3yclc^A,/^.,h^nylriac.; Eine Suspension von 0,01 Mol Tri-tert.-l^ixo
drid in 50 am-" trockaein Tetrahydrofuran ^rird unt ii tropfenweise n?it einer Lösvaig von 0,01 Li"^. α-piefaty"
^-tiyrlohexylphenyl-acetyloiilorid in 25 ^τγ^ trockne Tetraliydroftiran versetzt, das Heaktionsgcadscn I StA. bei -IO "C gerührt, darauf vorsichtig aiit 200 am^ 556iger Söhwi»- felaänre versetzt und das anfallende Gemisch ^t- lit drei« ι 75 six Ither extrahiert. Die vereinigten Ä*harai^tfige we^"!*^ mit Wasser gewaschen* über Na^^iunsulf^T ^«*t^^--»"-""»»t. "i^i1 ^' geengt. Durch Chromatogranhier^n d«a JM^*?t·1»!?^Ji **>? *&0 f Sili^agel und Sluieren mit IC bis 90 Ä*hsr«?ete*.*-XviiÄ- r4"-der α-Methyl-3-chlor-4-cyolc»«ixylphenyl-a«et,aMs1;fd erhjJ-
'iena ?aan in dem ol>ig«n Beispiel in Te^l Λ f&xbelle der τ-."
die ix-Methyl-3-
essigsäure, a-Methyl-4-qye-AolM»xyl-2,5«iiiehl.or?hfinY.l--^«ia
thyl-4-eyclohexyl-2, ^-dichlorphenyl-essigsöure, *-<;
■* * S V >ί Ι» * 4'ί /
BAD
966'i **
fluormefchylphenyl-essigsäure,, a~Methyl-4-cy«lohexyl->-nitrophenyl-essigsäure, a-Metnyl-5-chlor-4-cyclohexyl-2-nltrophenyl-
säure, a-Methyl^-cyclohexyl-^methylsulfonylphenyl-esslgsäure und a-Methyl-3-subet.-(2, 5 bzw. 6)-subet.-4-cyclohexylphenyleeslgeSure-Verblndungen, α-Methyl-(2. 5 bzw. 6)-amlno-esslgstture-Verbindungen* a-Methyl-(2,, 5 bzw. 6)-hydroxy-es8igsäure-Verblndungen und a-Methyi-(2, 5 bzw. 6)-fluor-eeelgsäure-Verblndungen von Beispiel 30 (ausgenoiranen die eine Nitrogruppe enthaltenden Verbindungen) verwendet und das Produkt In Tell B des obigen Beispiels einsetzt, erhält man a-Methyl-3-broro-4-cyolohexylphenyl-aoetaldehyd, a-Methyl^-chlor-^-cyclopentylphenyl-acetaldehyd, a-Methyl«3-chlor-4-sek.-butylphenyl-acetaldehyd» α-Methyl-4-cyclohexyl-2,5-dichlorphenyl-acetaldehyd, α«l^ethyl-2-brom-5-chlor-4-cyclohexylphenyl-acetaldehyd, a-Methyl 5-brom-2-chlor-4-cy«lohexylphenyl-acetaldehyd, a-Methyl-4-cyclohexyl-5-trifluormethylphenyl-aöetaldehyd, a-Methyl-4-cyelohexyi-2,3-diehlorphenyl-aoetaldehyd, a-Methyl-4-oyalohexyl-3J(5-dichlor phenyl-aöetaldehyd, α-Äthyl-3-ίihlor-4-cyclohexylphenyl-acetaldβ-hyd, a-Äthyl-4-cyolohexyl-5-trifluormethylphenyl-acetaldehyd, a-Methyl-4-cyölohexyl-3~nltrophenyl~acetaldehyd, a-Methyl-5-chlor^-cyelohexyl^-nitrophenyl-aoetaldehyd, a-Methyl-2-amino-5-ehlor-4-cyclche3tylphenyi-a«etaldehyd, a-Methyl-4-cyclohexyl-3-laethylsulfonylphenyl-aaetaldehyd und a-Methyl-3-subst. - (2, 5 b£*. 6)-Bubst.-4-cyolohexylphenyl-acetaldehyd-Verbindungen,
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α-Methyl- (2, 5 bzw. 6)~ amino--acetaldehyd- Verbindungen, α-MethyJt-(2, 5 bzw. 6)-hydroxy-aüetaldehyd-Verbindungen bzw. α-Methyl-(2,5 bzw. 6)- bzw. Fluor-acetaldehyd-Verbindungen (ausgenommen die Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten).
B ei s ρ i e 1 44
α-Methyl-3-chlor-4-cyclohexylphenyl-ac etaldehyd-dimethylacetal
Eine Läsung von 0,01 Hol a-Methyl^-chlor^-cyslohexylphenyla^etaldehyd in 100 onr wasserfreie» Methanol wird mit 0,001 Mol p-Toluolsulfonsa*ure versetzt, das Reaktionsgeaisch 5 Tage be:' Raumtemperatur gerührt, eine Lösung von Natrlummethoxyd in Methanol hinzugegeben, bis die Lösung gegenüber Lackmuspapier gerade alkalisch reagiert, das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand in Xthar aufgenommen und gut mit Wasser gewaschen und die ÄtherlÖsung ^b*ü· Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographieren des Rückstandes auf neutralem Aluminiumoxyd und Eluieren mit Äther-Petroläther (10 bis 90 %) erhält man das Dimethylacetal des a-Methyl-J-chlor-^-cyelohexylphenylacetaldehyde.
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des Methanols das Äthanol, n-Propanol und n-Butanol verwendet, werden die entsprechenden DiSthyl-, Dipropyl- und Dibutyla^etale erhalten.
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BAD
9664 90
Wenn man in eiern vo^stsi^xmuen Β*ΐ8ρ1«=Ί ani-:-,?,-.t mLt- i
3-chlor-4-«»yc»loh«xylph*nyA-ao^taldehyd mf.r a-Methyl l'-i rom» 4-cyiilohexylpheriyl-aoetaldehyd, α-Methyl-3-3hl· ■ 4- sy- lop-Hntylphenyl-aeetaldehyd, a-Methyl-3-öhlar~4-sek. b.oylphenylaoetaldehyd, a-Methyl-^-cyulohexyl-S^S-dichlorpiienyl-acetaldehyd, a-Methyl"2-brom-5-nhlor-4-i?yalohexylphenyl-aeetalciehyd, a-Methyl-S-brora^-eiilor-^-ßycilohexylphenyl-acetaldehyd, α-Methyi 4-cyclohexyl-5-trIfluonaethylphsnyL-acetaldehyd, α-Methyl-4-cyclohexy.1-2,^-dlchlorphenyl-aoetaldehyd, α-K ι· ?■ νΛ-4-cyelohexyl-JiS-dichlorphenyl-a^etaldehyd, α-Äthj . > ülor-4-cyclohexylphenyl-acetaldehyd, α-5thyl-4-Gyclohexyl-5-tΓifluoΓmβthylphenyl-acetaldehyd, α-Hethyl-4-cyclohHxyl-5-nitrophenyl-acβtaltfehyd, a-
th3rl-4-r}yclohexyl-3-iac'thyls'ilfonylphenyl-'a^3taLdehyd und a-Ms-.-(C# 5 fcxw. 61-?iubst.~4- -yo'-ohexyTphenyl-acetald« -(n, 5 bzw. s<>}-f»mJno-a:ieta.idf>uyd, a-Mftt--hyi.-{2, 5 bzw. 6)-hydroxy-anetaltlei?yd -md α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-fluor-5 aeetaldehyd-Verbindungen vcn Beispiel 43, arbeitet, erhält man als Produkt a-Methyl-J-broin-^-cy«?lohexylphsnyl-asetaldehyd-di-methylaoetal, a-^
diaethylacetal, a-
diroethylaoetal, a-Methyl-4 -r v-lohexyl-2,5-dichlorphenyl-aüetaldehyd-dieethylacetal, tf-lii»t.i5yl-2-brom-5-chlor-4-cyclohe3cylphenyl-aoetaldehyd-diajethylaßetal, 0E-Methyl-5-bron»-2-chlor-4-
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cyclohexylphenyl-a^e oaiaehy'i -3t^f^'hylan*?,4"· .1 x *■ -sfet-iv!- ?i—ο>rfi:·,. hexyl-S-trifluormethylphenyl-aGefcaluehya-diffistijyt-aaetal, α-Metliyl-^-cyclohexyl-SjJ-dichlorphenyl-aoetaldehyd-dimetl^rlacetal., α -Methyl-4-eyc lohexyl-jj* S-dichlorphenyl-acetaldlehyd-dlmethylacetal, a-Xthyl-5-chlor-4-oyclohexylphenyl-acetaldehyd-ditnethylacetal, a-Äthyl~4~r::yolohexyl-5-trifluorraethyIphenyl-aoetaldehyd-dimethylacetal. a-
nitrophenyl-a^etaldehyd-dxinetliylacetal, a-Methyl-2-amino~5·"
.-CSi J5 bsw. 6)-subst.-4-cyclohe^-iphenyiar»eta3 >-f r«:l-dimethyl f.tce tal, α-Methyl-(2, 3 bssw, 6) -amino -se· aidehyo;-'5xBiefchyla«etalf cc-K«thyl-(2, 5 fcsw. 6}---faydro3ty-aoet« aldehyd-dlmethylacetal bzw. α-Methyl-(S, 5 bsif. b)>-fluor-ar»'
Beispiel
0,05 Mol a-
langsam mit 0,2 Mol Thionylchlorid behandelt. Mai:, erhitz: anfallende Gemisch 2 Std. sanft auf einem Vasserdampfbad, fewit das überschüssige TfäS.onylchlorid i» Valcuiam,
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B*D ORSGiNM.
t<i Mater"»>3 ra:;fc 40 ml li2~Diir.er,hozyivl:han und rühr ν die Iiößung dann t.ropi\5rafo:5.«e unter Kühlen mit Eis in 100 ml Aimnoniumhydroxydlösurig des Handels (ungefähr JiO #) ein. Das α-Methyl■•-J-chlop-'f-cyfloh.exylphenyl-acetamid wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des Ammoniumhydroxydes das Methylamin, Äthanolamin, Propylamin, 2,J-Dihydroxybutylawln, Benzylamin, Anilin, o-Methoxyanilin, p-Äthoxyanllln, m-Trifluormethylanilin, Cyclohexylamin, Carbobenzyloxymethylamin, Carboxytnethylamin, Glutamin, Aminomethylpyrrolidin, ^-Arainomethyl-l-äthyl-pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, Piperidin und Pyrrolidin verwendet, erhält man die entsprechenden, a-ffiethyl-J-chlor-^-cyclohexylphenyl-substituierten Amide.
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anetp.1-l.-s &-vr- y.-UzvJst/l->· Ghlor-4-cycloheKylphenyl-essigsäure die a-Mothyl-5-brom«4-oyclohexylphenyl-essigsSure, a-Methyl~3~ohlor~4-t-yclopentylphenyl«· essigsäure, a~Methyl->~ahlor-4-8ek. -butylphenyl-essigsiiure, a-Methyl-4-eyclohexyl-2J,5-diehlorphenyl-essigsäure, a-Methyl-2-brom-5-chlor«4-oyclohexylphenyl-essigsäure, a-Methyl-5-brom-S-ohloi-^-nyclohexylphenyl-essigsäure, a-Methyl-4-cyclohexyl-5-trifluorffiathylphenyl-essigsäure, a-Hethyl-4-cyclohexyl-2,5~dichlorphenyl-essigsäure, a-Methyl-4-cyciohexyl-3,5-diohlorphenylessigsäure, a-itthyl~3-«hlor-4-cyclohexylphenyl-essigsMure, α-Äthyl
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λ-— w
Bad
;y ."i lohexyl ->-nitrophenyl~ess igs&.ire, κ -Methyl »3 -c hlor-4-ey/? lo~ hexyl-2-rii'crophenyl~essigsänreJ a-Methy.l~3-aniino-4»cyGlohexylphenylessigsäure, a-Methyl-2-ajaino~5~chlor~4 -cyclohexylphenylessigsäure, a-Methyl-^-fiynlohexyl-^-methylthiophenyl-essigsäure, a-Methyl-^-cyclohexyl-^-methoxyphenyl-essigsäure, a-Methyl-3-subst.-(2, 5 bzw. 6)-subst.-4«cycloheatf!phenylessigsäure-Verbindungen, α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-amino-essigßäure-Verbindungen, α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-hydro3cy--essigsäure~Verlbindungen und a-tövtUy?,-(2, 5 b2W.6)-fluor-essigsäure-Verbindungen von Beispiel 30 verwendet, erhält man a-Methyl-^-bronj^-oyolohexylphenyl-acetamid« a-Methyl-^chlor-4-cyclopentylphenyl-acetaaid, α -Methyl->-chlor-4-sek. -butylphenyl-acet asbIü , a-Methyl-4-cyclohexyl-2,5-dichlorphenyl-at»etainid, a-Methyl~2-brom-5-cnlor-4-cyclohexyiOhenyl-acetamid, α-Methyl-5-broIn-2-chlor-4-nyclohexylphenyl-acetamid, a-Methyl-^-cyclohexyl-S-tri.fluorraethylphenylacetamid, a-Methyl-4-cyclohexyl-2,3-dichlorphenyl-acetamld, α-Methyl-4-cyclohβxyl-3,5-dichlorphenyl-aoetamid, a-Äthyl-3-chlor-4-cyclohexylphenyl-aoebainid, a-Kthyl-^-cyclohexyl-S-trifluorBethylphenyl-aoetamid, a-Methyl-4-cyelohe:qrl-3-nitrophenylacetauid, α-l!ethyl-5-chlor-4-cyclohezyl-2-nitrophenyl-aceta■id, a-Hethyl-3>aBlno-4-oyolohexylphenyl-aoetaiBld> a-Methyl-2-aaino-5-chlor-4-cyolohexylphenyl-aoetaniid, a-üethyl^-oyclohexyl^- Bjethylthiophenyl-acetaniid, a-Methyl-4-cyclohexyl-3-eethoxy-
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BAD
phenyl-acetamid, a-Methyl->-aubst.-(2. 5 bzw. 6)--snbst.-4-η;» λ hexylphenyl-acetamid-, α-Methyl-(2, 5 bzw, 6)-araino-acetarrlcl-. α-Methyl-(2, 5 bzw. 6)-hydroxy-acefcamid- bzw. α-Methyl-(2, 3 bzw. 6)-fluor-acetamld-Verbindungen (wenn die Verbindung eins Hydroxylgruppe aufweist, welche zunächst das benzylierte Vr. xy bilde-; imä ansohliessend zu Hydroxy rtickreöiir-tiert *'■·
Beispiel 46
oc-Methyl-3~chlor-4-cyGloheaylphenyl-acetaroic3
Eine Lösung von 0,01 Mol α-Methyl-3-nhlor-i^-c!ynlohe3qrlpfcenylessigsäure in 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit O5Ol Mol Tri äthylamin versetzt, das anfallende Gemisch mit Eis gekühlt, gerührt und mit 0,01 Mol Isobutylßhlorfornüat versetzt. Das Rühren wird dann in der Kälte weitere ?0 Min. fortgesetzt, danach das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert and das Piltrat erneut abgekühlt· Man setzt dann trocknes, mit trocknem Amnoniakgas gesättigtes DiaetboxyKthan ein und lässt durah das anfallende Gemisch ungefähr eine Minute Amraoniakgas hindurchperlen. Das Geraisch wird dann Iß Std. bei etwa 5 °C gerührt, das LösungsmitfceJ. im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Äthanol-Wasser auskristallisiert, wodurch man das a-Methyl-J-öhlor-^-cyclohexylphenyl-aoetamld erhält.
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BAD
1 πη Vinyl >.η d«n vjY'.-'-:?.\\t»y/l.<*n Ylo:ri».o!. r-j.insi.nl;<--■ ά>Λΰ Λπϋνοη?-τ."" rimoB UiUhVlCmZKn1 K^liirncli-nin. Vropylarsin, 2. ;;- J51h; ■'sr o;q·;'Ht^v-
ülutGFJin, Aininometliyipyprolidin, ;5-Amino~
, Morpholiii, Piperazin, Piperidin und
PjTrolidin verwfinäci;, werden die entsprechenden α -methyl -3-ohlor-4-c jr«?lol·-. λ ^ nhenyl-substituier ten Amide erhalten.
Wenn rcan in dem vorstehenden Beispiel anstelle der et-Metayl->· chlor-2! -oyploheisylphenyl-essigsgure die «- Methyl-3-cyo1ohexylphenyl-essigsSure, α-Methyl-3-«hlor-^-c phenyl-essigsSure, a-Hethyl-5-ehlor-4-sek.-butylphenyl-essigsäure. a-Kethyi^-cyölohexyl-S,S-äichlorphenyl-esslgsSure,
eJty !phenyl -essigsaure, cc-Methyi-
hexyl»5-trifluonsje^hyj.phenyl -^Hfüi^säu-i
re, a-Äthyl-4-oyclohexyl~5-t;rif 1 ,·^-
a-Methyl-4-cyclohexyl-3-nitrr>ph-.vi2:i'i.--essigsäure, a-Methyl-5- chlor-4-cyclohexyl-2-nita*ophenyl-essigsSun^e, a-iJethyl-3·'amino-4-cyclohexylphenyl-essigsäure, α-Methyl-2-amijio-5~chlor-4~eyclo hexylphenyl-esslgjBäure, a-
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BAD OR'Su'AL
phenylessigsäure, a~Methyl-^-cyolohe3cyI"-3-me';ho3cyphenjrl-essigsäure, α-Methyl-4·-eye 7. ^exyl-^-metJxylsulfony.Xphenyl-essIgisaures a-Methyl~4~cyclohexy - j -.. imethylsulf amylphenyl-esslgsäure, a-Methyl-J-cyan-^-cyclohexylphenyl-essigsfiure und α-Methylp-acetylamino-^-oyclahe^lphenyl-essigsSure verwendet, wird das a-Methyl-^-brom-^-oyclohexylphenyl-acetainld, a-Methyl~> ohlor-4-fiyölopentylphenyl-acetamid, a~Methyl-3-chlor-4~sek»- butylphenyl-acetamld, a-Methyl-^-cyclohexyl-S,5-diohlorphenylac et amid, α-Methyl- S-brom-S-ehlor-^-cycloheicylphenyl-acetamid, α -Methyl-5-broni-2-chlor-4»cyc lohexylphenyl-ac etamid,- α -Methyl- ^-oyclohexyl-S-trifluormethylphenyl-acetaiuid, ffi-Mit.hyl-4-cyii.lohexyl-S.J-dichlorphenyl-acetamid, a~Methyl-4«ey -.. oh-isyl-j5#5-dichlorphenyl-acetamid, a-Xthyl-^-chlor-^-cyclober/lphenylao et amid, α-Äthyl-4-cyclohexyl-5-trifluoΓffiethylphenyl-acetaπJId, a-Mefchyl-^-cyclohexyl-^-nitrophenjl -acetani-d, a-Methyl-5-chlor- ^-cycloheEyl-S-nitrophenyl-acetamld, α~M©thyl~3-anilno-4-cyclohexylphenyl-ac et amid, a-Methyl-2~amino~5-ehlQr-W,yclohe:5cyl~ phenyl-acetamid, a-Methyl-^-cyclöhexyl-^-aethylthiophenyl-aoetamid, α-Methyl-4-cyclohexyl-3-methoxyphenyl-acet6lnidί α-Methyl-♦-cyclohexyl-J-inethylsulfonylphenyl-acetamid, a-Methyl-^-cyolohexyl-3-dimethyl8ulfamylphenylacetamid, a-Methyl-J-cyan-^- cycloheiylphenyl-acetamid bzw. a-Methyl-^-anetylamlno-^-cyclohexylphenyl-acetamld erhalten.
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Beispiel 47 Methyl-α-roethyl-3^^chlor^^J^-oycl·oheΣylphenyl«acetat
Bin Geaioch von 0,05 Mol a-Methyl-J-chlor-^-cyclohexylidienylesslgsäure, 6 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 »1 wasserfreiem Methanol (ca. J> $ Schwefelsäure) wird über Na<-ht bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung dann im Vakuum auf ungefähr ein Drittel ihres Volumens eingeengt» mit 300 ml Wasser vor« set2t und das Gemisch nit dreimal 75 ml Xther extrahiert. Man wäscht die vereinigten Ätherauszüge dann mit gesättigter Kaliumfci icarbonatlösung und Wasser, trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat, filtriert und engt zu einem Rückstand ein. Durch Chromatographieren des Rückstandes auf einer Silioagelsäuie (Oewichtsverhältnis 50 : 1 g Rohgut) unter Verwendung eines Äther-Petroläther-Systems (VoIAoI 20 bis 60 $) als Eluierungsaiittel wird das Methyl-a-methyl-J-chlor-^-cyclohexylphenyl-acetat erhalten.
Wenn man in dem vorstehenden Beiapieü. anstelle der SchwefelsÄure-Methanol-Löeung eine Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Methanol verwendet, wird das Methyl-a-methyl-3-chlor-4-cyulohexylphenyl-acetat erhalten.
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BAD
Wenn man in dem vorstehenden Beispiel anstelle des Äthanol, n-Propanol lind Isobutanol verwendet, werden die entsprechenden Xthyl-, n-Propyl- und Isobutylester der α-Methyl-5-chlor-4-eyclohexylphenyl~ essigsäure erhalten.
Wenn man in den vorstehenden Beispiel anstelle der α-Met hy 1-3-chlor-4-eyclohexylphenyl-essigsäiire die a-Methyl-3-brom-4-cyri'> hexylphenyl-essigsäure, cc-Methyi-J-Rhlor-^-oyclopentylphenylessigsäure, a-ltethyl-3-chlor-4-sek.-butylphenyl-essigsäure, α-Methyl-4-cyclohexyl-2,5-diohlorρhenyl-össigsäure> a-Hethyl-2^bTOm-S-OhIOr-*-cyolohexylphenyl-eseigsKure, a-Methyl-5-brom-2-chlor-4-cycloh9xylphenyl-eß3igsänre, a-Methyl-4-cyclohexyl-5-trifluormethyiphenyl-essigsäure, α-Methyi-4~cyelohejtyl-2,j3-dichlorphenyl-essigsKure, a-Hethyl-^-cyclohexyl-^j.S-diehl.orphenyl-essigsäure, a-Xthyl-^-ohlor-^-cyclohexyiphenyl-essig·- säure, α-Xthyl-^-cyolohexyl-S-trifluorBethylphenyl-eesigsäure t a-Methyl-^-cycloheacyl-^-nitrophenyl-eeeigsäure, a-Metnyl-5-chlor-4-oyclohexyl-2-nitrophenyl-essigsaure, a-Methyl-3-aaiino-
cyclohexylphenyl-essigBHure, a-Methyl-4-cyelohexyl->»ethoxyphenyl-eesigslure, a-Methyl-^-cyclohexyl-Ji-hydroiyphenyl-essigsSure, a-Methyl-'h-oyclohexyl-i-nitrophenyl-eseigslure und a-Methyl->-eubet.-(2, 5 bzw. 6)-subst.-4-cyelohexylphenyl-e8eig-
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ßxir <?--!Sec-hyl (2X Jj· ^mt. 6)-eisern;·· v.ssiiiSa^e«. V'Ai"bIndungen, σ-Meehr 1 --(2. lj frzvi. 6)~hjoxMoiivr-essj.gsäii?i?«Verbindungen and a-Methyl-(2, 5 bstf. 6)-fluor-esslgsäure-Verbindungen von Beispiel 30 verwendet, erhält man Methyl-α -methyl- 3-brom-4-cyclohexylphenyl-aeetat, Hethyl-a-methyl-^-chlor-^-cyclopentylphenyl-acetat, Methyl-α-^-chlor-^-sek.-butylphenylacetet, Methyl-a-Hiethyl-^-cyclohexyl-S,5-dichlorphenyl-acetat, Methyl-a-methyl-S-broiB-S-ohlor-^-cycloheasylphenyl-acetat, Methy.l-e-κ«thyl-5-broia-S-nhlop- ^-«oyclohexylphenyl -acetat, Methyl-(i-metliyl- ^l-Dyelohejyl-5-trifluormethylphenyl-aoetat, Methyl-α-met·' '::.r-loIiexyl-2#3-cIichlorpiienyl-acetat., Methyl-α-methyl-
4„Ay.«lohexylphenyl-Ecstafc t Kethyl-a-äfchyl-A-cy«lohesyl~f>~tri fl'ionsstiiylijhenyl· acetate Kethyl·>tc--icethyl-^—is^lohftxyl-j phenyl-a<'.et£.t, M^thyl-a-iaethyl—'i-öycXohexyl-i-nitrophenyi-
acetat,
, Methyl-
a-iaethyl-^-cyclohexyl-^hydroxypheiiyl-acetat» Methyl-α -methyl-4- eyclohexyl-^nitrophenyl-acetat, Methyl-rc-methyl-J-subß*. -(2, 5 bzw. 6)-subst.-4-cyolohexylphenyl-acetat-Verbindungen« Methyl-α-methyl-(2, 5 bzw. 6)-aiaino-acetat-Verbindungen, Methyl-α-methyl-(2, 5 bzw. 6)-hydrory-aeetat-Verbindungen b^w. M-3thyl-a-aethyl-(2, 5 bzw. oJ-fluor-acetat-Verbindungen.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 48 tert. >
Man behandelt 0,05 Hol a-Methyl-^-chlor-^-cycloheiylphenylessigstture mit 0,2 Mol Thionylchlorid und erhitzt das anfallende Oevlsch 2 Std. sanft auf einen Waeserdampfbad, entfernt dann das Überschüssige Thionylchlorid Im Vakuum, gibt 50 »1 Benzol hinzu, entfernt das Lösungsmittel wieder im Vakuum« versetzt mit 50 ml frischem* trockne« 1,2-Diuethoxyäthan und gibt die erhaltene Lösung langsam unter Kühlen mit Bis zu einem Genisch von 0,06 Mol Kalium-tert.-butoxyd In 100 ml Dirnethoxyäthan hin-' zu, rührt das anfallende Gemisch 4 Std. bei Raumtemperatur und engt dann im Vakuum zu einem Rückstand ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst, mit Natrlumbicarbonat gewaschen, getrocknet, eingedampft und auf einer Silicageleäule (GewlchtsverhXltnls 5OtIg Rohgut) unter Verwendung eines Xther-Fetrolftther-Systems (Vol/Vol SO bis 60 %) als Blulerungsmlttel chromatographiech, wodurch man das tert.-BuW-α-^thyl^-ohlor^-cyclohe^l phenyl -acetat erhält.
Venn «an In dem vorstehenden Beispiel anstelle des Kalium-tert.-butoxydee die natrium- oder Kaliuaalkoxyde des Xthanole, n-Propanols, Isobutanols, Benzylalkoholβ, Phenole und FhenylKthanole verwendet, warden die entsprechenden Xthyl-, n-Propyl-, Isobutyl-, Benzyl-, Phenyl- und Phenyllthyleeter der a-Methyl-J-chlor-*- oyolohezylpheoyl-essigisMur« erhalten.
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966* .
Wenn man In dem vorstehenden Beispiel anstelle der a-Methyl-3-chlor-4-cyclohexylphenyl-essIgsäure die α-Methyl->-brom-4-cyolohexylphenyl-essigeSure, a-Methyl->chlor-4-cyclopentylphenylessigsSure, a-Methyl-3-chlor-4-sek.~butylphenyl-eeeigsäure, a-l!ethyl-4>o7clohezyl«-2#5<-dlohlorpbenyl>es8lgsSure* α-Methyl-S-brora-S-chlor-^-cyclohexylphenyl-essigsaure, a-Methyl-5-torom-2-chlor-4-cyclohe3cylphenyl-eseigaäure, a-Methyl-4-cyclohexyl-5-trlfluonuethylphenyl-essigsäure, a-Methyl-4-cyclohexyl-2,3-dichlorphenyl-esslgsäure, a-Methyl-^-cyclohexyl-?,5-dlchlorphenyl-esslgsSure, a-Äthyl-J-chlor-^-cyclohexylphenyl-esaigslture, a-Ätl^yl-4-cyGlohexyl-5-trIfluoriaethylphenyl-essigsäure, a-Methyl-^-cyclohexyl-JJ-nitrophenyl-esslgs&ire, a-Methyl-5-chlor-4-cyclohex3rl-2~nltrophenyl>esslgslbare» a-Methyl-^-amino-4-cyclolieiylphenyl-esslgsSure, a-Methyl-S-aalno-S-chlor-^-cyclohexylphenyl-esslgsSure« a-Methyl~4-cyolohexyl~3-r»ethoxyiJhenyl-esslgsfiure und a-Hethyl-4~cyclohexyl-3-nitropiienyl-es8lgsaure verwendet, erhält »an das phenyl-acetat, Ketbyl^
acetat, Kethyl-a-eethyl-^chlor-^-sek.-butylphenyl-ecetat, Methyl-a-Dethyl-^-oyclohezyl-S^-dlehlorpiienyl-acetat, Me thyI-α-Bsethyl-S-broB-S-cblor-^-cyclohexylphenyl-acetat, Methyl-α -oethyl-S-broa-S-chlor-^-cyclohexylpiienyl-aGetat, Methyl-α-methyl-^-cyclohexyl-S-trlfluormethylphenyl-acetat, Methyl-α-
» Methyl-a-»ethyl-
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■ψ — — * BAD
966* J®.
4~oyolohexylO»5-diohlorphenyl-acetat, Methyl-oc-Äthyl-J-chlor- ^-cyolohexylphenyl-aeetat, Methyl-a~Sthyl-4-eyolohexyl-5-trlfluoraethylphenyl-acetat, Methyl^Haethyl-4-eyoloheacyl~> nitrophenyl-aoetat, Methyl-α -Bethyl-5~chlor^4-cyclohexyl-2-nitrophenyl-acetat, Methyl-a~Miethyl->-aiBlno«4-cyolohe^lphenylacetat, itethyl-^-eethyl-S'-aBdjQO-S-chlor-^-cyclohexyliÄienylacetat, Kethyl-a-eethyl-^-cyclohexyl-^-methoxyiÄienyl-acetat bzw. Methyl-a-eethyl-^-oyclohexyl-^-nltrophenyl-acetat.
Beiaplel 49
Metbyl-g-nwbhyl-Vchlor-^-cyolohexylphenyl-acetat
Man Ycrsetzt eine LQsung von 0,01 Hol a-Methyl->-chlor-4~cyelohexylphenyl-esslgsäure In JO blL wasserfreien Tetrahydrofuran mit 0,011 Hol Methanol und darauf 0,001 Mol Ν,Ν-DioyclohexylcarbodüMid (das In einer rainlealen Menge Tetrahydrofuran gelöst «orden ist), schüttelt das Gemisch dann 1 Min. gründlich und lasst Tersohlossen Über Nacht stehen. Das Oenisch wird dann filtriert, die M^K-Dioyclohexylharnstoff-Ausflllung »1t einer kleinen Menge frische« Tetrahydrofuran gewaschen und das Waschgut Bit de« FiItrat vereinigt · Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingeengt· Der Rückstand wird dann in 100 «1 Xther auf~ geno—an, alt Blearbonatlösung und alt Wasser gewaschen, über Magnesluasulfat getrocknet, filtriert und zu eine« Rückstand eingeengt. Durch Chroeatographieren des Rückstandes auf einer
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ßilicagelfjäule (Oewlchtsverhgltnls 50 : 1 g Rohgut) unter Verwendung eines Xther-Fetrolttther-Systeas (Vol/Vol 20 bis 60 %) . ale Eluierungealttel wird das a-Met^l~2-ehlor-4-cyolohexylphenyl-acetat erhalten.
Wenn Mn in de· rorstehenden Beispiel anstelle des Methanols Xthanol, n-Propanol, Isobutanol, Benzylalkohol, PhenylÄthanol, »,N-DiKthyllthanolaein und M,H-Di««thjrl*thanolaein verwendet» werden die Xthyl-, n-Propyl-, laobutyl-, Benryl-, Phenylethyl-, »,M-DilthylMdjaoIthyl- bn. «,N-DlMthylaiOnoXthjiester der a-Heth7l-3-<)hlor-4-070l<diex3rlphGn7l-eu;lgsaure erhalten. Man extrahiert die au« den H-eubetituierten Xthanolamlnen erhaltenen Eeter aus der in des Torstehenden Beispiel genannten XtherlCsung «it Terdünnter Salxaaure, wtsoht die SÄurelöeung gut alt Xther, iMtoht alt Aesünluabydroxyd leicht alkalisch« extrahiert ■it Xther» wisoht die Terelnlgten XtherauszUge Mit Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat und Aktirkohle, filtriert und engt die anfallende XtherlOeung su einen üsand ein. me fiaohtlgen Xtäenolaalne werden dann la Takuus entfernt.
' Wenn nan in de« Toretehenden Beispiel anstelle der oc-Methyl-3-ohlor-^-oyclohexylphenyl-eeslgsHure dl· a-llethyl-^broe-4-oyolohexylphenyl-essigslure, a-ltethyl-J-chlor-^-cyclopentylphenylessigsiure« α-Methyl-^-chlor-^-aek:.-tmtylphenyl-essigsllnre,
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BAD
9664 OH
a-Methyl-^-cyclohexyl-2,5-dicMorphenyl-es8lgsSture, a-Methyl-2-brom-5-chlor-4-oyclohexylpaienyl-esslgsäure, a~Methyl-5-brom-
, a-Methyl-4-oycloh<5xyl-
5-trifluoreethylphenyl-essigßSure, a-Methyl-4-cyalohexyl-2,;5-diohlorphecyl-esBigsaure, a-Methyl-^-cyolohexylO^-dichlorphenyl-essigeäure, a-Äthyl-^chlor-^-cyclohexylphenyl-esslgsSure« a-JStbyl-^-cyclohe^l-S-trlfluorjaethylpheiqrl-eseigsSiire, a-Methyl-^-cyclohexyl-^-nitrophenyl-eBslgsäure, a-Methyl-5-chlor-^-cycloheiyl-a-nltroplienyl-essigeäiire, a-Methyl-^J-amino-4-cyclohexylphenyl-essigsäure, a-i4ethyl-2-a»lno-5-chlor-4-oyclohexylpiwnyl-essigsäure, a-Methyl-^-oyclohexyl-i-inethoxyphenyl-essigsSure« a-Methyl-^cyclohexyl-J-nitrophenyl-essigsäa
a-Methyl-
J-acetylamlno-^-cyclohexylphenyl-essigsäure, a-Methyl-4-cyclohejqrl-3-di»etiiyla«inophenyl-eeelgeäure, a-Methyl-4-cyclohexyl-3-aethyleulfonylphenyl-e8elgslure und a-Methyl-4-cyclohexyl->-
verwendet, erhält aan das
Methyl-a-eethyl-J-broBJ-^-cyclohexylphenyl-acetiit, Methyl-amethyl-3-clilor-4-cyclopentylphenyl-acetat, Ifetlqrl-tt-OÄthyl-3-ohl<n>-4-s€di:.-butylphenyl-acetat, Methyl-a-»ethyl-4-cyclohexyl-2,5-dichloridienyl-acetÄt, ^-oyolohexylphenyl-aeetat, 4-cycloheiylphenyl-aiietat,
" "" 909830/1483
SAü
9664 40$
trifluormethylphenyl~acetat, Methyl-a-raethyl-4-cyelohexyl-2,;5~ dlchlorphenyl-acetat, Hetiiyl~a-tnetbyl-4--cyclchexyl->j$#5'-dlchlorphenyl-acetat, Methyl-a-äthyl~>-chlor-4~cyclohexylphenyl-aoetat, Mβthyl-α-Äthyl-4-GyclohβIyl-5-tΓifluorlaβthylpilenyl-acβtat, Hethyl-<x-Bethyl-4-cyclohexyl->-nitrophenyl-acetat, Kethyl-an»thyl-5-ohlor-4-cyolohexyl-2-nitrophenyl-acetat, MethyI-α-raethyl-3-aelno~4-cyoloheiylphenyl-aoetat, Methyl-oc-eethyl-2-ayiji,no-5-chlor-4-cyclohexylphenylacetat, Methyl-^t-inethyl-4-oycloh«x2rl-3-methoxyphenyl-acetat, Methyl-a-iaethyl-4-cycloheiyl-?-ait3ropheayl-aoetat» Methyl-a-.aethyl-^cyan-4-cyclohexylphenyl-acötat, Methyl-a-n»ethyl-3-acetylaiBino-4-oyolohexylphenyl-acetat, Methyl-a-methyl-4-oyclohexyl->di»ethylaBinophenyl-acetat, Methyl-a-B«thyl-4-cyclohexyl-3-methyleulfonylphenyl-acetat bzw. Methyl~a-oethyl-4-oyclohexyl->di«ethylsulfsmylphenyl-aoetat.
Belcpiel 50
Else Lösung von 12,67 g (0,042 Mol) Clnchonidln in nelaee» Chlorofore wird alt einer Lösung von 20,9 g (0,0785 Mol) a-Methyl-3-chlor-4-oyclohexylphenyl-esslgeIure (55 % der Base) in 100 CB^ Chloroform versetzt, wobei »loh eine exotherm verlaufende Itasetzung ergibt. Nach 30 MIn. wird die Lösung im Vakuum eingeengt, u» alles Chloroform zu entfernen· Bas zurückbleibende Ol kristallisiert bela allmählichen Zusatz
- 100 - 909830/U83
— — ■■■ ^ - BAD ORIGINAL
9664 (Qb
von Aceton. Das Salz wird darm getrennt, indes man es in siedendem Aceton löst, das Lösungsmittel bei AtnaoephMrendruek abdestilliert bis Kristalle aufzutreten beginnen, die Lösung sich auf Haumteeperatur abkühlen lässt und das Festma'terlal abfiltriert. Biese Arbeitsweise wird wiederholt, bis der Schmelzpunkt dee Salzes bei 177,7 bis 178,2 °c konstant ist; ζ"α7r\ des Salzes = -55,5 + «0,5°. Die Säur· wird dann gewonnen, indes man das Salz zwischen PetrolÄther und 10 % Salzsäure extrahiert. Durch Blnengen der Petroläther schicht erhält man ein allmählich kristallisierendes 01. Die so erhaltene Säure hat ein C* Jjp** *» +26*5°? F. 6l,5 bis 62,0 °0.
" 101 " 909830/1483

Claims (1)

  1. wobei bedeutent
    B Oyclopentylt Cyclohexyl oder
    Rn s Halogen· niedrig-Alkoxy, Srilialogensiet^l, niedrig-Alkylthio, Mercapto,' Amino, Di~(niedrig-Alicyl)-affiino, Cyano, Hitro, Carboxamldo, niedrig-Alkanoylaaino, niedrig-Alkylsulfonyl, 2)i-(niedrig-Alkyl)-sulfai^rl oder Hydroxy, wobei mindestens eine der Gruppen fi^ eich in der η-Stellung befindet;
    Rfl1 Wasserstoff,
    Ra2 niedrig-Alkyl oder Bq1 und Ro2 Busameen Methylen
    oder Äthyiidenj
    X ?ormyl, Carboxy, COOB, wobei H niedrig-Alkyl, nie-
    drig-Alkenyl, niedrig-Allcinyl, Cyclo-niedrig-alkyl, Phenyl, niedrig-Alkanoylafflinophenyl, Carboxyphenyl,
    909830/U83
    - 102 -
    -■» ——- *
    BAO AL
    ' ^
    Carlioxamidophenyl, niedrig-Alkoxy-niedrig-alkyx, Cyclo-niedrii ,-alkoxy-niedrig-alkyl, Poly-niedrig-alkox^ -niedrig-alkyl, Poly-hydroxy-niedrig-alkyl, Di-(niedrig-alkyl)-emino-niedrigalkyl oder Cyclo-niedrig-alkyl-amino-niedrig-alkyl ist, Hydroxymethyl, niedrig-Alkoxy-methyl, Di-(niedrig-alkoxy)-methyl, Carbamoyl oder substituiertes Carbamoyl der Formeln CONHY oder CONYY1, in welcher Y und Y1 niedrig-Alkyl, Hydroxyniedrig-alkyl, Poly-hydroxy-niedrig-alkyl, Phenyl-niedrigalkyl, Phenyl, niedrig-Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, Trifluoromethylphenyl, Cyclohexyl, Carbobenzyloxymethyl, Carboxymethyl t N-Di-niedrig-alkyl-carboxamidomethyl, N-Di-niedrig-alkylaminoniedrig-alkyl, N-niedrig-Alkyl-pyrrolidyl oder N-niedrig-Alkylpyrrolidyl-niedrig-alkyl bedeuten oder Y und Y' euBammen
    eine Gruppe der Pormeln ■ CHo-~^H9*---<>-—~CH„----CHp---—,
    CH2 CH2--M -—OH2-—CH2-, wobei R1 niedrig-Alkyl iet,
    •—HBf- CH0--CHo---« CHr. CHn N-
    -CH0 CH0 CH0 CH--
    2 2 2«:
    N CH2-CH2 oder CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 bilden
    CH2--CHj
    können.
    „ D-α-Methyl- (3-chlor-4-cyclohexylplienyl) -essigsäure,
    3 OV 1 4 θ 3
    3» Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach Anopruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung von a-niedrig-Alkyl-sSure-Verbindungen der allgemeinen Formel
    C - COOH
    (Dl- oder D-Form),
    in welcher Ra1 Waeeeretoff, Ra2 niedrig-Alkyl, H Cyclopentyl, Cyclohexyl oder niedrig-Alkyl und BL1 Halogen, niedrig-Alkoxy, !Prihalogenmethyl, niedrig-Alkylthio, Mercapto, Amino, Di-(niedrig-alkyl)-amino, Cyano, Nitro, Carboxämidov niedrig-Alkanoyl-aMino, niedrig-Alkyl-sulfonyl, Di-(nledrig-alkyl)-8ulfaByl oder Hydroxy bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Forael
    Ηα1 /Βα?
    (Dl·- oder D-Form)
    In w»loh«r di· SjtiboJm Ral, B*d*tttont«a haben ,r*do»i*rt ι
    und R- dl· ob·»
    b) eur Herstellung von a-niedrig-Alkyl-eäure-Verbindungen der
    - 10* -
    909830/U83
    6AD ORiCiMAL
    allgemeinen Formel
    in welcher die Symbole Ra1, Ra2» H und Rn die oben unter a) angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    »2
    CH
    σ - cooH
    in welcher Rg Wasserstoff oder Methyl bedeutet, reduziert }
    c) zur Herstellung von a-Alkyliden-säure-Verbindungen der allgemeinen Formel
    1-2
    in welcher R die oben unter b) angegebene Bedeutung und
    - 105 -
    909830/1483
    H und JL· öle oben unter a) angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in welcher R* niedrig-Alkyl bedeutet, in Gegenwart eines sauren Katalysators dehydratiaiertj
    d) zur Herstellung von Esterverbindungen der allgemeinen Formel
    σ - coon
    -2
    in welcher die Symbole R , Rn, Ra1 ga2 und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -C- COOA
    1-2
    . 106 -
    909830/1483
    BAD ORfCINAl.
    in welcher A Wasserstoff oder ein Kation bedeutet und die Symbole R , R1n, Ra1 und Ra2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem R-Veresterungamittel verestert;
    e) zur Herstellung von Amidverbindungen der allgemeinen Formeln
    V c - COBHY oder R —<ξ . X C - CONYI«
    ^* 1-2
    in welchen die Symbole R , R1n, Ra1» Ra2, Y und Y' die in
    Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    C - COOB
    in welcher B Wasserstoff oder Halogen bedeutet, mit einem Y ■ . · T '
    H<^ oder H^ - Amin asidiert; H T1
    f) but Herstellung einer Aldehydverbindung der allgemeinen Formel
    909830/H83
    - 107 -
    A13
    Ra1v/ Roc2 C - CHO
    1-2
    in welcher die Symbole R_, R_, R1 und Rag die in Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    reduziert;
    g) zur Herstellung einer Alkoholverbindung der allgemeinen Formel
    O - CH2OH
    in welcher die Symbole R , Rn? ßai und R02 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    - 108 -
    909830/U83 .
    BAD ORiGIiWL
    MH
    reduziert;
    h) zur Herstellung einer Ä'therverbindung der allgemeinen Formcl
    in welcher X niodrig-Alfcoxy-nethyl bedeutet und die Symbols R , Rn, Ra1 und Ra2 die in Anapruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    1-2
    mit einem VerätherungsariLttel verätaert; oder i) zur Herstellung einer Acetalverbindung der allgemeinen Formel
    - 109 -
    909830/U83
    Bad
    ir. welcher X Di-(niedrig-alkoxy)-methyl bedeutet und die Symbole R , Rn, Ra1 und Ra2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen heben, eine Verbindung der allgemeinen Porael
    mit einem niedrig-Alkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt j
    und gegebenenfalls die Racemate nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren trennt und das D-Isomere gewinnt und/odei- die so erhaltenen Verbindungen nach an eich bekannten Methoden in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
    Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung τοη D-a-Methyl-(3-chlor-4-cycloheacylphenyl)-essigsäure nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemiache Form dieser Verbindung in an sich bekannter Weise in die optischen Isomeren trennt und das D-Isomere gewinnt oder D-oc-Hydroxy-a-methyl-
    9Q9830/H83
    .—— *
    - 110 - BAD OB1G1HM-
    ...
    Aib
    O-ohlor-Jt-oyolohexylphenyl)«essigsäure reduziert.
    5. Verfahren nach Anspruoh 3# dadurch gekennzeichnet* dass man in der Stufe d) als Vereeterungamittel einen R-Alkchol oder ein R-Halogenid verwendet.
    6« Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man
    in der Verfahrensstufe h) als VerXtherungsmittel ein nied-. rig-Allcanol, niedrig-Alkyl-halogenid oder nledrig-Alkylsulfat verwendet·
    7. Arzneimittelwirketoff, daduroh gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach Anspruch 1 1st·
    111 -
    909830/U83
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