DE2716189A1

DE2716189A1 - Phenoxypropionsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in therapeutischen und herbiciden mitteln

Info

Publication number: DE2716189A1
Application number: DE19772716189
Authority: DE
Inventors: Bernard Majoie
Original assignee: Rech Ind S O R I S A Soc D
Current assignee: Rech Ind S O R I S A Soc D
Priority date: 1976-04-15
Filing date: 1977-04-12
Publication date: 1977-10-27
Also published as: AU2421677A; DD129777A5; ZA772310B; NL7704174A; ES457882A1; SE7704303L; BE853574A; JPS52136138A; FR2348182A1; GB1565972A

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der nachfolgend angegebenen Formel I, bei denen es sich um Phenoxypropionsaurederivate handelt, die in meta-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-Z-Rest (worin Z wie nachfolgend angegeben definiert ist) substituiert sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung als hypolipidämische, hypocholesterinäinische, hypotriglyceridamische Mittel oder ihre Verwendung in der Landwirtschaft als selektive Herbicide.

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Bei den hier beschriebenen neuen Verbindungen handelt es eich um

a) m-substituierte Phenoxypropionsäurederivate der allge meinen Formel

—ζ

worin bedeuten:

X„p Xo und X,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils H, F, Cl, Br, NO₂, CF,, C^-C^-Alkyl, C^-C^-Alkoxy,

Z eine

-OCH₂-, -CH₂O-, -CH-CH-, -CH₂CH₂-, -COCH₂-, -CHjCO-, -CH(OH)CH₂-, -CH₂CH(OH)-, -OCH₂CO., -COCHjO-, -OCH₂CH(OH)-, -CH(OH)CH₂O-, -0-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-Gruppe,

R H, C₁-C^-Alkyl und

Y OH, eine C^-C^-Alkoxygruppe (deren Kohlenwasserstoffrest eine lineare oder verzweigte Kette darstellt), eine C,-Cg-Cycloalkyl>xygruppe, eine C^-C^-Alkylthiogruppe, eine 2,3-Dihydroxypropyloxygruppe, eine 3-Pyridylmethylenoxygruppe, eine 5-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl)· methylenoxygruppe der Formel

CH₂OH

OCH

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7 1 6 1 8 -

eine NZ₁Z₃-, HH(CH₂^NZ₁ Z₃-, 0(CH₂)J_nNZ₁Z₂- und 0(CH₂)_mC0N-Z₁Z₂-GrUpPe (worin m die Zahl 2, 3 oder 4- und Z₁ und Z₂, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils H, eine C^C^-Alkylgruppe oder eine CH₂CH₂0H-Gruppe darstellen oder worin Z₁ und Zp gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7-gliedrige N-heterocyclische Gruppe, die ein zweites Heteroatom aufweisen und substituiert sein kann, bilden können),

mit der Maßgabe, daß dann, wenn X₁ » X₂ = X, = H, falls Z « 0 und R = H, CH,, Y von OH und OC₂Hc verschieden ist, und, falls Z = CH₂O und R = H, Y von OH, OCH,, OC₂Hc verschieden ist, und

b) ihre Säureadditionssalze, wenn Y eine basische Gruppe aufweist.

Unter den C₁-C^-Alkylgruppen und den C₁-C^-Alkoxygruppen, die bei den Definitionen von X₁, X₂ und X, genannt sind, sind die Methyl- und Methoxygruppen bevorzugt.

Wenn R eine C₁-C^-Alkylgruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um die Methylgruppe.

Unter den C^-C^-Alkoxygruppen, die bei den Definitionen von Y genannt sind, sind insbesondere die Methoxy-, Äthoxy-, Isopropyloxy-, Isobutyloxy-, tert.-Butyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy-, 1-Cetyloxy- und 1-Dodecyloxygruppen zu erwähnen, wobei OCH₅, OC₂H₅, OCH(CH,)₂ und OC(CH,), die bevorzugten Alkoxygruppen sind.

Unter den 5- bis 7-gliedrigen N-heterocyclischen NZ₁Z₂-Gruppen, die ein zweites Heteroatom aufweisen und substituiert sein können, sind insbesondere die Pyrrolidino-,

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^ 7 1 6 18 bi

Morpholino-, Piperidino-, 4-Methylpiperazino-, 4-(p-Chlorphenyl)piperazino-, Hexamethylenimino-Gruppen zu verstehen. Unter den Gruppen Y₁ die mindestens ein Stickstoffatom aufweisen, sind bevorzugt für Y > NZ^Z₂ die N(CH,)₂~, N(C₂Hc)₂ NCn-C^Hg)₂-, Piperidino-, Morpholino-Gruppen, für Y = NH-(CH₂) NZ^Z₂ die ß-Dimethylaminoäthylamino- und ß-Diäthylaminoäthylamino-Gruppen, für Y * 0(CH₂)J_nNZ₁Z₂ die ß-Hexaaethyleniminoäthoxy-, ß-Morpholinoäthoxy-, ß-Piperidinoäthoxy-, ß-Dimethylaminoäthoxy- und ß-Diäthylaminoäthoxy-Gruppen.

Unter den geeigneten Säureadditionssalzen sind die Säureadditionssalze zu erwähnen, die durch Umsetzung der Base mit Mineralsäuren, und organischen Säuren, insbesondere Chlor wasserstoff säure, Oxalsäure, Fumarsäure und Maleinsäirre, erhalten werden.

Die Synthese der Verbindungen der oben angegebenen Formel I wird durch die Reaktionsmechanismen des nachfolgend angegebenen Diagramms I erläutert, worin R^ die Gruppe

X,

darstellt

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-τη

Diagramm I

HOC(CH

Veresterung

Aside

Ester

Das in dem vorstehenden Diagramm angegebene Reaktionsschema bezieht sich direkt auf Phenol, das in m-Stellung durch die

Gruppe R^-Z substituiert ist, falls Z bedeutet -CH₂O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -COCH₂-, -CH₂CO-, -COCH₂O-, -0-, -S-, -SO-, -SO₂- und -NH-.

Wenn Z CH(OH)CH₂-, -CH₂CH(OH)-, -Ch(OH)CH₂O- und CH(OH)- bedeutet,verfährt man nach zwei Varianten:

i) man blockiert die OH-Funktion von Z, bevor man eines der

drei Reagentien [HOC(CH,)₂COY, BrC(R)COY oder die Mischung

CH,

Aceton plus Chloroform] reagieren läßt, dann regeneriert man die OH-Funktion oder

ii) man läßt das als Ausgangsmaterial verwendete m-substituierte Phenol, in dem Z -COCH₂-, -CH₂CO-, -COCHpO- bzw. -OCH₂CO- bedeutet, mit einem der drei Reagentien reagieren,

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«:71618t

dann reduziert man das dabei erhaltene Produkt, insbesondere unter Verwendung von KBH^, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin Z CH(OH)CH₂-, -Ch₂CH(OH)-, -CH(OH)CH₂O- bzw. -OCH₂CH(OH)- bedeutet.

Selbstverständlich ist es erforderlichenfalls durch Anwendung der Reaktionsmechanismen des obigen Diagramms I möglich, eine Säure der Formel I (Y = OH) in einen entsprechenden Ester oder in ein entsprechendes Amid zu überführen, indem man ein Halogenid (insbesondere das Chlorid) der Säure mit einem Alkohol bzw. einem Amin reagieren läßt. Darüber hinaus ist es erforderlichenfalls auch möglich, einen Niedrigalkylester der Formel I (Y = insbesondere OCH,, durch Hydrolyse in die entsprechende Säure oder durch Umesterung bzw. Umamidierung in den entsprechenden Ester bzw. das entsprechende Amid zu überführen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein m-Phenol der allgemeinen Formel

II

worin X^, X₂ und X, die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z₀ eine -OCH₂-, -CH₂O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -COCH₂-, -CH₂CO-, -OCH₂CO-, -COCH₂O-, -0-, -S-, -SO- und -80p-Gruppe bedeutet,

mit einem Reagens, das ausgewählt wird aus der Gruppe HOC(CH₅)₂COY, BrC(R)COY (worin Y die oben angegebenen

CH,

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Bedeutungen hat) und der Mischung Aceton/Chloroform, reagieren läßt,wobei man das Produkt der Formel I (worin R = CH, und Y = OH), das durch Umsetzung mit dem Aceton/Chloroform-Gemisch erhalten wird, gegebenenfalls durch Veresterung oder Amidierung in eine Verbindung der Formel I (worin Y von OH verschieden ist) überführt, und wobei man erforderlichenfalls die Verbindung der Formel I (worin Z = -COCH₂-, -CH₂CO-, -OCH₂CO- bzw. -COCH₂O-), die dabei erhalten wird, reduziert, insbesondere unter Verwendung von KBH^, unter Bildung einer Verbindung der Formel I (worin Z -CH(OH)CH₂-, -CH₂CH(OH)-, -OCH₂CH-(OH)- bzw. -CH(OH)CH₂O- bedeutet).

Eine der bevorzugten Ausführungsformen dieses Verfahrens besteht darin, daß man

i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin X^, X₂,

R und Z die oben angegebenen Bedeutun-

gen haben und Y¹ OH, OCH, und C₂Hc bedeutet, ü) gegebenenfalls die Verbindung der Formel I eine Carbonylgruppe aufweist und Y¹ OCh, oder deutet, in eine Verbindung der Formel überführt

, worin Z be

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/71618s

worin X^, Xo« X* und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, Y" OCH,, OG₂H₅ und Z'_Q -CH(OH)CH₂-, -CH₂CH(OH)-, -OCH₂CH(OH)-, -CH(OH)CH₂O- bedeutet, und iii) gegebenenfalls nach einem der oben angegebenen Verfahren die Gruppen Y¹ und Y" von I und I¹ in die Gruppe Y überführt.

Die Verbindungen der Formel II können nach einem an sich bekannten Verfahren durch Anwendung von klassischen Reaktionsprinzipien hergestellt werden.

Selbstverständlich ist es auch möglich, die Verbindungen der Formel I nach Reaktionsmechanismen herzustellen, die äquivalent zu denjenigen des obigen Diagramms I sind. So kann man beispielsweise dann, wenn Z -⁰^"* ~^CH2^Ü"» -OCH₂CO-, -COCH₂O-, -0-, -S-, -SO-, -SO₂- und-NH- bedeutet, eine der beiden folgenden Reaktionen anwenden:

R₁Z-H

oder

R₁Z-M

• «

O-C-COY

(B)

Y ⁺

O-C-COY

oder

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i 1 1 ti 1 b i-

worin R, R,, und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, X ein Halogenatom, vorzugsweise Cl oder Br, und M ein Metallatom, vorzugsweise Na, bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I, worin Z CH=CH bedeutet, können nach dem Wittig-Verfahren (vgl. Merck Index (1968), 8. Auflage, Seiten 1226-1227) hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin Z CH CH- bedeutet, können aus entsprechenden Äthylen (CH=CH)-Derivaten hergestellt werden.

In der nachfolgenden Tabelle I ist eine bestimmte Anzahl von Verbindungen der Formel I, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, angegeben, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keinesfalls darauf beschränkt ist.

Die erfindunf-sgemäßen Verbindungen der Formel I können in der Medizin und in der Landwirtschaft verwendet werden..Sie können als hypolipidämische, hypochcQesterinämische und hypo -

triglyceridämische Mittel für die Behandlung von Herzgefäßerkrankungen und Arterienerkrankungen, insbesondere solchen, wie sie bei der Pathologie des Herzgefäßsystems auftreten, verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein therapeutisches Mittel bzw. eine therapeutische Zubereitung, das (die) dadurch gekennzeichnet ist, daß es (sie) in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze enthält.

Die Verbindungen der Formel I können insbesondere auf oralem Wege, durch Injektion oder durch Implantation an Men-

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ί 11 6 1 6 r

sehen verabreicht werden. Die bevorzugte Art der Verabreichung für die Ester und die Amide ist die orale Verabreichung. Die Säuren werden vorzugsweise in Form des Metallsalzes (insbesondere des Salzes von Na, K, Mg₁ Zn und Al) injiziert.

In der nachfolgenden Tabelle II ist ein Teil der pharmakologischen Versuche zusammengefaßt, die mit einer normalen Ratte durchgeführt wurden, wobei die zu untersuchenden Produkte auf oralem Wege in einer Dosis von 50 mg/kg bei den Säuren (Y = OH) und in einer Dosis von 100 mg/kg bei den Estern und Amiden (Y ^ OH) verabreicht wurden. Die Arbeitsweise, die zur Bestimmung der Änderungen der Gesamtgehalte an Cholesterin und Lipiden in dem Blut angewendet wurde, war die von R. Sornay et al in "Arzneimittel-Forschung (Drug Research)" (1976), 26, 885 bis 889, vorgeschlagene.

Darüber hinaus enthält die folgende Tabelle III eine bestimmte Anzahl von klinischen Fällen, die einen Teil der Versuche betreffen, die mit der Verbindung des Beispiels durchgeführt wurden. Auch in diesem Falle gilt, daß diese nur der Erläuterung der Erfindung dienen, daß die Erfindung jedoch keineswegs darauf beschränkt ist.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich außerdem für die Verwendung in der Landwirtschaft als selektive herbicide Mittel,insbesondere gegenüber wild wachsenden Pflanzen.

Die selektiven herbiciden Eigenschaften der Verbindungen der Pormel I wurden insbesondere gegenüber wild wachsenden Gräsern nachgewiesen. Zu diesem Zweck wurden Samen von Kulturpflanzen (Weizen und Gerste) und wild wachsenden Gräsern (Vulpin, wilder Hafer) in Töpfe eingesät und in einem Gewächshaus (Treibhaus) aufgehen gelassen. Nachdem

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1116 18 ί

die Pflanzen vier Blätter aufwiesen, wurden sie mit wäßrigen Lösungen oder Suspensionen von Verbindungen der Formel I und eines bekannten Vergleichsprodukts (2-(2,4-Di-ChIOrPhCnOXy)PrOPiOnSaUTe)₁ die jeweils in einer Auftragsmenge in der Größenordnung von 0,80 bis 1,20 kg/ha aufgebracht wurden, besprüht. Es wurde festgestellt, daß die erfindungs^emäßen Produkte nach mehrwöchiger Behandlung (beispielsweise nach 4 Wochen) bei den Getreidesorten keine Schäden hervorriefen, jedoch die in den Versuchen verwendeten beiden wild wachsenden Gräser, nämlich das Vulpin und der wilde Hafer, zerstört wurden.

In der Landwirtschaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form üblicher Präparate, insbesondere in Form eines Pulvers für die Herstellung von Breien, in Form einer Emulsion und/oder in körniger Form verabreicht werden.

Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung gehen aus den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen hervor, welche die Erfindung näher erläutern sollen, auf die die Erfindung jedoch keineswegs beschränkt ist.

Herstellungsbeispiel 1

Synthese der 2-[3-(4-Chlorbenzyloxy)phenoxy]-2-methylpropionsäure (Produkt des Beispiels 1°/_t Code-Nr. 667)

Cl —

"0-C-CO₇H

I ·

CH,

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/.' V 1 b 1 8 ί

Als Ausc'ingsprodukt wird 3-(4~Chlorbenzyloxy)phenol verwendet, das durch Kondensation von p-Chlorbenzylchlorid mit dem Monokaliumsalz von Resorcin hergestellt worden ist.

In einem 1 1-Kolben erwärmt man eine Mischung aus 23,5 g des oben genannten Phenols, 24 g Natriumhydroxid und 250 cm Aceton unter Rückfluß, nach der Bildung des Salzes hört man mit dem Erwärmen auf und tropft eine Mischung aus 36 g Chloroform in 50 cnr Aceton zu; die Zugabe muß so reguliert werden, daß der Rückfluß während 2/3 der Zugabezeit aufrechterhalten wird, am Ende erwärmt man wieder und hält 2 Stunden lang nach Beendigung der Zugabe beim Rückfluß; anschließend wird das Aceton unter Vakuum verdampft, der ölige Rückstand wird in 300 cm⁵ Wasser aufgenommen und diese basische wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert; die wäßrige Phase wird angesäuert, die ausfallende Säure wird danach mit Äther wieder extrahiert; man führt zwei erneute Extraktionen mit Äther durch und die vereinigten ätherischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert, wobei die dabei erhaltene neue wäßrige Phase erneut in Gegenwart des Äthers angesäuert, zweimal mit Äther extrahiert wird und die vereinigten ätherischen Phasen getrocknet und mit Tierkohle entfärbt werden; nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum kristallisiert langsam die erhaltene Säure aus, F. 7^⁰C, Gewichtsmenge 26 g, Ausbeute 81 %.

Herstellungsbeispiel 1 bis

Andere Synthese der 2-[3-(4—Chlorbenzyloxy)phenoxy]-2-methylpropionsäure

a) Herstellung von Isopropyl-2-(3-hydroxyphenoxy)-2-methyl-In einem 100 ml-Kolben erwärmt man 3 Stunden lang unter Rück-

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flnß eine Mischung aus 19 g des Monokaliumsalzes von Resorcin, 21 g Isopropyl-a-bromisobutyrat und 20 ml Isopropylalkohol; man läßt abkühlen, hydrolysiert und extrahiert mit Äther; man trocknet, entfärbt die ätherische Phase und engt sie unter Vakuum ein; das zurückbleibende öl wird destilliert, Kp. 137°C/O,3 mm Hg, Gewichtsmenge 23,8 g.

b) Herstellung der 2-[3-(4-Chlorbenzyloxy)phenoxy]-2-methyl-

In einem 500 cm -Kolben erwärmt man 23,8 g des oben erhaltenen Produkts, 5»6 g Kaliumhydroxid und 100 ml Isopropanol auf 40⁰C; anschließend tropft man eine Lösung von 1°/»3 g p-Chlorbenzylchlorid zu und nach Beendigung der Zugabe bringt man 5 Stunden lang zum Rückfluß; man läßt abkühlen, hydrolysiert und extrahiert mit Äther; die ätherischen Phasen werden mit 20 g/l Natriumhydroxid und dann mit Wasser gewaschen; man trocknet, entfärbt und engt unter Vakuum ein. Auf diese Weise erhält man das Isopropyl-2-[3-(4~chlorbenzyloxy)phenoxy]-2-methylpropionat in Form eines Öls, das man so wie es ist in alkoholischem Kaliumhydroxid verseift; nach dem Ansäuern und nach der Umkristallisation aus einem Diisopropyläther/Hexan (Volumenverhältnis 1:1)-Gemisch erhält man die gewünschte Säure, F. 74-⁰C _f Gewichtsmenge 15 g.

Herstellungsbeispiel 2

Synthese der 2-[3-(4—Chlorphenoxymethyl)phenoxy]-2-methylpropionsäure (Produkt des Beispiels 1, Cpde-Nr. 666)

C-CO₉H

I *

CH₃

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In einen 250 cm⁵-Kolben gibt man 23,5 g 3-(4-Chlorphenoxymethyl)phenol (hergestellt durch Kondensation des Natriumsalzes von p-Chlorphenol mit dem a-Brom-m-kresol-Derivat), 120 cm Isopropanol, 32 g Isopropyl-a-bromisobutyrat und 21 g wasserfreies Kaliumcarbonat. Das Ganze erwärmt man 12 Stunden lang unter Rückfluß, dann filtriert man nach dem Abkühlen das Reaktionsmilieu und wäscht den Niederschlag auf dem Filter mit Äther. Man engt das FiItrat unter Vakuum ein und nimmt mit einem Gemisch aus 500 cm Äther und 100 cm Wasser wieder auf; die wäßrige Phase wird mit 2 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert; die vereinigten ätherischen Phasen werden h±a zur Neutralität mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Tierkohle entfärbt; nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man ein öl, das man in alkoholischem Kaliumhydroxid direkt verseift. Nach dem Ansäuern fällt die Säure aus und sie wird aus einem Alkohol/Wasser (Volumenverhältnis 4:1)-Gemisch umkristallisiert, F. 139°C, Gewichtsmenge 25 g«

Herstellungsbeispiel 2 bis

Andere Synthese der 2-[3-(4~Chlorphenoxymethyl)phenoxy]-2-methy!propionsäure

a) Herstellung von Isopropyl-2-(3-methylphenoxy)-2-methyl-

In einen 1000 cm -Kolben gibt man ^A g m-Kresol, 120 g

Natriumhydroxid und 500 ml Aceton. Man erwärmt eine halbe Stunde lang unter Rückfluß, dann gibt man (ohne Erwärmen) eine Lösung von 180 g Chloroform und 100 cm Aceton zu; anschließend bringt man 3 Stunden lang zum Rückfluß, kühlt ab und filtriert das Natriumchlorid ab; das Aceton wird ein-

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Ll 1618 r

gedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, angesäuert und mit Äther extrahiert.

Die ätherische Phase wird anschließend mit einer gesättigten Bicarbonatlösung extrahiert, die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Äther extrahiert, die vereinigten ätherischen Phasen werden getrocknet, mit Tierkohle entfärbt und unter Vakuum eingeengt; man erhält die Säure in Form eines Öl3 (40 g), die in 250 ml Benzol mit 38 g Isopropanol und 4 g p-Toluolsulfonsäure verestert wird; man bringt 16 Stunden lang zum Rückfluß (wobei man das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt); man hydrolysiert, extrahiert mit Äther, engt das Lösungsmittel unter Vakuum ein und destilliert den öligen Rückstand, wobei man den gewünschten Ester erhält, Kp. 100°C/1 mm Hg, Gewichtsmenge 28 g.

b) Herstellung von Isopropyl-2-(3-brommethylphenoxy)-2-

methylpropionat

Die 28 g der oben erhaltenen Verbindung werden in 150 cm Tetrachlorkohlenstoff gelöst; man gibt 22,4 g N-Bromsuccinimid und 2,4 g Benzoylperoxid zu; man bringt 8 Stunden lang zum Rückfluß, dann filtriert man das Succinimid ab, dampft das Filtrat unter Vakuum ein und destilliert den öligen Rückstand, wobei man das gewünschte oc-Brommethylderivat erhält, Kp. 138°C/1 mm Hg, Gewichtsmenge 33 g.

c) Herstellung der 2-[3-(4~Chlorphenoxymethyl)phenoxy]-

2-m£thy_propicmsäure

Man erwärmt 10 Stunden lang unter Rückfluß eine Mischung

aus 17 g der oben erhaltenen Verbindung, 120 cm Isopropanol, 6,8 g p-Chlorphenol und 2,93 g Kaliumhydroxid; man läßt abkühlen, verdampft unter Vakuum den Alkohol und nimmt mit Wacser und mit Äther wieder auf; man wäscht die ätherische

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Phase mit Natriumhydroxid, dann mit Wasser; die ätherische Phase wird anschließend getrocknet und mit Tierkohle entfärbt; man engt unter Vakuum ein und erhält so ein öl, das man in alkoholischem Kaliumhydroxid direkt verseift; nach dem Ansäuern fällt die Säure aus, sie wird aus einem Alkohol/Wasser (Volumenverhältnis 4:1)-Gemisch. umkristallisiert, F. 139°C, Gewichtsmenge 12 g.

Herstellungsbeispiel 3

Synthese der 2-[3-(3_i4-,5-Trimethoxystyryl)phenoxy]-2-methylpropionsäure (Produkt des Beispiels 37)

H-CH

ί«3

0-C-CO-H ι * CH₃

Diese Säure wird hergestellt aus 3-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-phenol (das selbst hergestellt wird durch Kondensation nach Wittig zwischen dem Ylidderivat von 3-(a-Brommethyl)phenol und 3»4·»5—Trimethoxybenzaldehyd), wobei man von 28,6 g dieses Styrylphenols ausgeht und das in dem Herstellungsbeispiel 1 angegebene Herstellungsverfahren auf die Verbindung des Beispiels 19 anwendet; dabei erhält man 30 g des Produkts des Beispiels 37, F. 14-1⁰C, Ausbeute 80 %.

Herstellunfisbeispiel 4

Synthese von Äthyl-2-[3-(4—chlorbenzylcarbonyl)phenoxy]-2-methylpropionat (Produkt des Beispiels 40)

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0-C-CO-O-C₂H. CH,

Dieser Ester wird erhalten durch Kondensation von Äthyla-bromisobutyrat mit einem Phenol der Formel

Die Umsetzung wird durchgeführt in Gegenwart von wasserfreiem KpCO, in einem Äthylalkoholmilieu unter Anwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens. Man erhält den gewünschten Ester in einer Ausbeute von 78 % (F. 92°C).
Nach dem Verseifen in alkoholischem Kaiiumhydroxid erhält man die entsprechende Säure (Beispiel 39)» F. 160°C·

Herstellungsbeispiel 5

Synthese von Äthyl-2-[3-(4— chlorphenylthio)phenoxy]-2-methylpropionat (Produkt des Beispiels 62, Code-Nr. 700)

Cl·—

0-C-CO₂-C₂H₅

In einen 250 cm -Kolben gibt man 23,6 g 3-(4—Chlorphenylthio)phenol, 5 β p-Toluolsulfonsäure und 15g Äthyl-a-

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hydroxy-isobutyrat; man gibt 75 cm wasserfreies Dimethylformamid zu und bringt 5 Stunden lang zum Rückfluß; nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsmilieu in Wasser und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Phasen werden mit 2 η Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet, entfärbt und unter Vakuum eingeengt, das zurückbleibende öl wird destilliert, Kp. 180 bis 184-°C/0,1 mm Hg, Gewichtsmenge 17 g. Durch Verseifung dieses Esters in alkoholischem Kaliumhydroxid erhält man quantitativ die Säure des Beispiels 61, P. 77⁰C

Heretellungsbeispiel 6

Synthese von Äthyl-2-[3-(4— chlorphenylsulfinyl)phenoxy]-2-methylpropionat (Produkt des Beispiels 64)

0-C-CO-O-C₀H. CH₃

Dieser Ester wird leicht erhalten aus dem Produkt des Beispiels 62 durch Oxydation mit Natriumperjodat in einem wäßrigen Alkoholmilieu und bei Umgebungstemperatur; bei dem gewünschten Ester handelt es sich um ein öl, dessen Brechungsindex η 1,57 beträgt. Durch Verseifen dieses Esters in alkoholischem Kaiiumhydroxid erhält man die entsprechende Säure, die das Produkt des Beispiels 62 darstellt, P. 81⁰C.

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Herstellungsbeispiel 7

Synthese von Äthyl-2-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)phenoxy]-2-methylpropionat (Produkt des Beispiels 66)

Dieser Ester wird ebenfalls hergestellt aus dem Ester des Beispiels 62; in diesem Falle führt man eine stärkere Oxydation mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure durch; der gewünschte Ester wird in einer Ausbeute von 87 % (F. 70°C) erhalten. Durch Verseifung dieses Esters in alkoholischem Kaiiumhydroxid erhält man die Säure des Beispiels 65, F. 64 bis 100°C; diese Säure beginnt nämlich bei 64⁰C zu schmelzen, wird dann wieder fest und schmilzt erneut bei 100⁰C.

Herstellungsbeispiel 8

Synthese der 2-[3-(4-Fluoranilino)phenoxy3-2-methylpropionsüure (Produkt des Beispiels 75)

Diese Säure ist leicht erhältlich aus dem 3-(4-Fluoranilino)· phenol (F_e 98°C) durch Anwendung der für die Herstellung der Säure des Beispiels 19 beschriebenen Aceton-Chloroform-Reaktion. In diesem Falle erhält man das Produkt des Beispiels 75 in einer Ausbeute von 73 %, F. 105°C. Durch Veresterung dieser Säure in einem Äthylalkoholmilieu in Gegenwart von Schwefelsäure erhält man den entsprechenden Ester, bei dem es sich um das Produkt des Beispiels 76 handelt, F. 64⁰C.

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Tabelle I

	Beispiel	^Rl	Z	R	Y	OH	I
	1	4-Cl-C₆H₄	OCH₂	CH₃
	2	4-Cl-C,H. 6 4	OCH₂	CH₃	Oc₂H₅
-•J O	3		OCH₂		OCH₂CH₂N(CH₃)^HCi
co 00	4	4-Cl-C₆H₄	OCH₂	CH₃	/ N
♦^ U>					OCH-CH₀M J · HCl
O	5	4-Cl-C₆H₄	OCH₂	CH₃	^
OO					nnLiiAViiunVw.n-yA' n\**
co	6	4-Cl-C₆H₄	OCH₂	CH₃	OH
	7	4-Cl-C₆H₄	OCH₂	H	OCH₃	.J
	8	4-Cl-C₆H₄	OCH₂	H	OH	Π
	9	4-CF₃-C₆H₄	OCH₂	CH₃	OCH(CH₃)₂	U 0
	10	4-CF₃-C₆H₄	OCH₂	CH₃
					ΛΛ1Ι pn U 1 . «ΓΙ ' *2 L \ /*
	11	4-CF₃-C₆H₄	OCH₂	CH₃	\—/ <
					oh ;
	12	2,4-(Cl₂)-C₆H₃	OCH₂	CH₃

Tabelle I (1. Fortsetzung)

O	-•j
3J	ο
O	to
2	00
Γ"*	co
2
CO	O
Ί3 m	OD
O

to

Beispiel	^Rl	Z	R	Y
13	2,4-(Cl)₂-C₆H₃	OCH₂	CH₃	OC₂H₅
14	2,4-(Cl)₂-C₆H₃	OCH₂	H	OCH(CH₃)j
15	2,4-(Cl)₂-C₆H₃	OCH₂	H	OH
16	4-F-C₆H₄	OCH₂	CH₃	OH
17		OCHj	CH₃	OCH(CH₃)₂
18	^C6^H5 ^{6 4}	OCH₂	CH₃	OH
19	4-Cl-C₆H₄	CH₂O	CH₃	OH
20	4-F-C₆H₄	CH₂O	CH₃	OH
21	⁴-^F-^C6^H4	CH₂O	CH₃	OC₂H₅
22	4-Cl-C₆H₄	CH₂O	CH₃	OCH(CH₃)₂
23	4-Cl-C₆H₄	CH₂O	CH₃	OCHjCH₂N j · HCl
24	4-F-C₆H₄	CHjO	CH₃	OCH₂CH₂N(C₂H₅),. HCl
25	3-CF₃-C₆H₄	CHjO	CH₃	OH
26	2,4-(Cl)₂-C₆H₃	CHjO	CH₃	OH
27	^C6^H5	CHjO	CH₃	OH
28	4-Cl-C₆H₄	CHjCHj	CH₃	OH
29	4-Cl-C₆H₄	CHjCH₂	CH₃	OC₂H₅
30	4-F-C₆H₄	CH₂CH₂	CH₃	OH
31	4-Cl-C₆H₄	CH-CH	CH₃	OH
32	4-Cl-C,H. 6 4	CH-CH	CH₃	OCH(CH₃)j

¹S, \

00

te

Tabelle I (?.. Fortsetzung,)

	Beispiel	^Rl	Z	R	Y
	33	4-Cl-C₆H₄	CH=CH	CH₃	vtnAViinn^n./A' πUi
	34	4-Br-C₆H₄	CH=CH	CH₃	OH
	35	4-Bt-C₆H₄	CH=CH	CH₃	OC₂H₅
	36	4-CH₃O-C₆H₄	CH=CH	CH₃	OH
	37	3,4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂	CH=CH	CH₃	OH
	38	3,4,5-(CH₃O)₃-C₅H₂	CH=CH	H	OH
	39	4-Cl-CH. 6 4	CH₂CO	CH₃	OH
-J	40	4-Cl-C₆H₄	CH₂CO	CH₃	OC₂H₅
O co	41	4-Cl-C₆H₄	COCH₂	CH₃	OH
OD	42	4-Cl-C₆H₄	COCH₂	CH₃	OCH(CH₃)₂
.ρ» CO	43	4-Cl-C₆H₄	CHOHCH₂	CH₃	OH
O	44	4-Cl-C₆H₄	CHOHCH₂	CH₃	OCH(CH₃)₂
OO CO	45	4-Cl-C₆H₄	CH₂CHOH	CH₃	OH
O	46	4-Cl-CH. 6 4	CH₂CHOH	CH₃	OC₂H₅
	47	4-Cl-C₆H₄	OCH₂CO	CH₃	OC₂H₅
	48	4-Cl-C₆H₄	COCH₂O	CH₃	OC₂H₅
	49	4-Cl-C₆H₄	OCH₂CHOH	CH₃	OC₂H₅
	50	4-Cl-C₆H₄	CHOHCH₂O	CH₃	OC₂H₅
	51	4-Cl-C₆H₄	0	CH₃	OH
	52	4-Cl-C₆H₄	0	CH₃	OCH(CH₃)₂
	53	4-Cl-C₆H₄	0	H	OH
	54	4-Cl-C₆H₄	0	H	OC₂H₅

Tabelle I (5. Fortsetzung)

	Beispiel	^Rl	Z	R	Y
	55	4-F-C₆H₄	O	CH₃	OC₂H₅
	56	4-F-C₆H₄	O	CH₃	OH
	57	4-CF₃-C₆H₄	O	CH₃	OH
	58	3-NO₂-C₆H₄	O	CH₃	OH
	59	4-Br-C₆H₄	O	CH₃	OH
	60	4-Br-CH. 6 4	0	CH₃	NHCH₂CH₂OH
	61	3,4-(Cl)₂-C₆H₃	0	CH₃	OH
709	62 63	4-Cl-CH. 6 4 4-Cl-C₆H₄	CA CO	CH₃ CH₃	OH OC₂H₅
CZ)	64	4-Cl-CH. 6 4	SO	CH₃	OH
	65	4-Cl-CH. 6 4	SO	CH₃	OC₂H₅
680	66 67	4-Cl-C₆H₄ 4-Cl-C₆H₄	so₂ So₂	CH₃ CH₃	OH
ο	68	^C6^H5	S	CH₃	OH
	69	^C6^H5	so	CH₃	OH
	70	^C6^H5	SO₂	CH₃	OH
	71	3-CF₃-C₆H₄	S	CH₃	OH
	72	4-NO₂-C₆H₄	S	CH₃	OH
	73	4-CH₃-C₆H₄	S		OH
	74	4-Cl-C₆H₄	S	CH₃	OCH₂CH₂N I- HCl

Tabelle I (4. Fortsetzung)

	Beispiel	A-Cl-C₆H₄	Z	R	Y	OH
	75	A-F-C₆H₄	SO	CH₃	OCH₂CH₂N I . HCl
	76	*-^F-^C6^H4	NH	CH₃	OH
	77	A-Cl-C₆H₄	NH	CH₃	OC₂H₅
	78	4-Ci-CH. 6 4	NH	CH₃ ·	OH
O CO	79	A-Cl-C.H. 6 4	NH	CH₃	OC₂H₅
CO *^.**	80	A-Cl-CH. 6 4	NH	^CH3	OCH₂CH₁N(C₂H₅)₂· HCl
CO	81	4-Br-C,H. 6 4	NH	CH₃	OC(CH₃)₃
^v O	82	A-Br-C₆H₄	NH	CH₃	OC₂H₅
CO (O	83		NH	CH₃
O

CD

CO

Tabelle II

	-j	Beispiel	Code-Nr.	Eoder n^	DL-50 bei d. Maus mg /kg i.p.	Cholester DOSIS mg/kg) per os	Ander in %	■ung Lipide Dosis rag/kg) per os}	%
	ο CD	1	666	F=139°C	450	(50)	-39,3%	(50)	-20,1%
	αο	19	667	F=74°C	320	(50)	-39,3%	(50)	-27,4%
	α>	20	692	F=74°C	350	(50)	-34%	(50)	-28%
O	ο	21	693	n=l,523	>1600	(100)	-29%	(100)	-30%
RIG	αο VO	31	698	F=145°C	400	(50)	-22%	(50)	-29%
ζ	ο	39	696	F=160°C	480	(50)	-20%	(50)	-19%
r-		40	697	F=92°C	> 1600	(100)	-18%	(100)	-21%
Z OO TJ		47	728	F=48°C	> 1600	(100)	-18%	(100)	-20%
§		48	727	n=l,55O	> 1600	(100)	-19%	(100)	-18%
—λ m ο		51	683	F=67°C	190	(50)	-33%	(50)	-30%
		53	706	F=107°C	210	(50)	-30%	(50)	-25%
		54	705	n=l,557	1000	(100)	-25%	(100)	-25%
		55	717	F=48°C	1200	(100)	-22%	(100)	-20%
		56	718	F=74^eC	180	(50)	-26%	(50)	-29%
	62	700	F=77°C	200	(50)	-18%	(50)	-25%
	63	731	n=l,553	1300	(100)	-207.	(100)	-21%
	64	711	F=88°C	600	(50)	-16%	(50)	-11%
	2	666Α	F=54^eC	> 1600	(100)	-41%	(100)	-35%

Tabelle II (Fortsetzung)

Z CO -D ΓΠ

m σ

	Beispiel	Code-Nr.	_ , D F.oder n₂₀	DL-50 >ei d. Maus mg /kg i.p.	Cholestörin (Dosis mg/kg) per os Z	-18%	An	derung Lipide (Dosis mg/kg) per os	ζ
	65	715	n=l,57O	> 1600	(100)	-287,		(100)	-15Z
ο	66	716	(a)	600	(50)	-25%		(50)	-32%
CD	67	713	F=70°C	> 1600	(100)	-27%		(100)	-3OZ
OO	76	720	F=105°C	370	(50)	-27%		(50)	-33Z
	77	719	F=64°C	1400	(100)			(100)	-32Z
O OO
CO O						10O⁰C
Fußnote (a)	: doppelter	Schmelzpunkt	bei F = 64°C	und dann bei

σ oc

-ο
ο

Na
me

e-
cn !te co

Al
ter

'abelle

III _Γ

■R τ e

10,20

e b η i ρ s

e

7,50

Verträglichkeit

It

(O
00

BLA

F

59

vor der
Behandlung

3

nach der
Behandlung*

2,25

ausgezeichnet

U)

Ge
wicht

Hyperlipidäraie

LT =

2,70

LT =

1,70

I

O

55

Typ iv

CT =

10,30

CT =

7,50

Il

OD
CO

DAL

M

50

TG =

3,50

TG -

2,35

Il

O

LT =

1,50

LT =

1,50

70

Typ Ha

CT =

8,20

CT =

6,80

BAR

M

69

mit

TG «

2,75

TG =

2,25

Il

Xanthom

LT =

0,95

LT =

0,90

64

Typ Hb

CT =

12

CT =

11,25

BER

M

63

TG =

4,75

TG =

3,70

Il

LT =

1,15

LT =

1,15

64

Typ Ha

CT =

8,68

CT *

6,92

HUE

M

48

mit

TG =

2,95

TG «

2,57

Xanthom

LT =

1,27

LT =

1,20

66

Typ Ha

CT ·=

8,10

CT =

7,45

GAL

M

28

mit

TG =

3,13

TG -

2,58

Xanthom

LT -

0,61

LT =

0,60

74

Typ Ha

CT «

8,79

CT «

6.25

BOU

F

62

TG »

3,26

TG '

2,46

LT «

1.97

LT -

0,94

67

Typ Hb

CT ■

CT -

TG -

* (nach 3-monatiger Behandlung mit 300 mg/Tag, p.o.)

LT = Gesamtlipide; CT = Gesamtcnolesterin; TG = Triglyceride

Claims

PATENTANWALT

KLAUS D. KIRSCHNER

DIPL.-PHYSIKER

1618a

BAVARIARINQ 38 D-aOOO MÜNCHEN 2

SOCIETE DE RECHERCHES TMDtKTRTFT.T.KS S.O.R.I. Paris / Frankreich

IHR ZEICHEN YOUR REFERENCE

MEIN ZEICHEN MV REFERENCE:

B 939 K

DATUM:

12. April 1977

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von m-substituierten Phen oxypropionsäurederivaten der allgemeinen Formel

(D

worin bedeuten:

X₁, X₂ und X,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils H, F, Cl, Br, NO₂, CF,, C₁

C₁-C₄-AIkOXy,

^{Z eine} -OCH₂-, -CH₂O-, -CH=CH-, -CH CHj-,

-CH₂CO-, -CH(OH)CH₂-, -CH₂CH(OH)-, -OCH₂CO-, -COCH₂O-, -OCH₂CH(Oh)-, -CH(OH)CH₂O-, -0-, -S-, -SO-, -SO -, -NH-Gruppe,

709843/0890 ORIGINAL INSPECTED

R H, C₁-C₄-AIlCyI und

Y OH, eine C^-C.p-Alkoxygruppe (deren Kohlenwasserstoffrest eine lineare oder verzweigte Kette darstellt), eine Cz-Cg-Gycloalkyloxyßruppe^eine C^-C^-Alkylthiogruppe, eine 2,5-Dihydroxypropyloxygruppe, eine 3-Pyridylmethylenoxygruppe, eine 5-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl)· methylenoxygruppe der Formel

-OCH

eine Gruppe NZ^Z₃, NH(CH₂ ^NZ₁ Z₃, 0(GH₂)J_nNZ₁Z₂ und 0(CH₃)_m-CONZ₁Z₂ (worin m die Zahl 2, 3 oder 4, Z₁ und Z₂, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils H, eine C₁-C^-Alkylgruppe oder eine CH₂CH₂0H-Gruppe bedeuten oder worin Z₁ und Z₂ gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7-gliedrige N-heterocyclische Gruppe,die ein zweites Heteroatom enthalten und substituiert sein kann, bilden können)

mit der Maßgabe, daß dann, wenn X₁ = X₂ = X, = H, falls Z = O und R = H, CH,, Y von OH und OC₂H,- verschieden ist, und, falls Z = CH₂O und R = H, Y von OH, OCH₃, OC₂H₅ verschieden ist,

sowie ihrer Säureadditionssalze, wenn Y eine basische Grupp e aufwe ist,

dadurch gekennzeichnet , daß man. ein m-Phenol der allgemeinen Formel

X,

(ID

7098A3/0890

" ³ " L 11 b 1 8 a

worin X^, X₂ und X, die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z eine -OCH₂-, -CH₂O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -COCH₀-, -CH₂CO-, -OCH₂CO-, -COCH₂O-, -0-, -S-, -SO- und -o0₂-Gruppe bedeutet,

mit einem Reagens reagieren läßt, das ausgewählt wird aus der Gruppe H0C(CH,)₂C0Y, BrC(R)COY (worin Y die oben an-

CH,

gegebenen Bedeutungen hat) und einem Aceton/Chloroform-Gemisch, wobei das Produkt der Formel (I), worin R = CH, und Y « OH, erhalten durch Umsetzung mit dem Aceton/Chloroform-Gemisch, gegebenenfalls durch Veresterung und Amidierung in eine Verbindung der Formel (I), worin Y von OH verschieden ist, überführt wird, und wobei man erforderlichenfalls die dabei erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Z -COCH₂-, -CH₂CO-, -OCH₂CO- bzw. -COCH₂O- bedeutet, reduziert, vorzugsweise unter Verwendung von KBH^, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Z -CH(OH)-CH₂-,-CH₂CH(OH)-, -OCH₂CH(OH)- bzw. -CH(OH)CH₂O- bedeutet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin Z Z und Y eine OCH,- oder OC₂H -Gruppe bedeuten, und daß man erforderlichenfalls die Gruppe Y durch Hydrolyse, Umesterung und Umamidierung in eine Säure-, Ester- bzw. Amidgruppe überführt, nachdem man die Carbonylgruppe von Z ,gegebenenfalls unter Verwendung von KBH^_vzu einer entsprechenden sekundären Alkoholgruppe reduziert hat.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, in der NZ₁Z₂, das für Y steht, eine N(CHj)₂-, N(C₃H )₂~, NHCH₂CH₂OH-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino-, 4-Methvlpiperazino-, 4-(p-Chlorphenyl)piperazino- oder Hexamethylenimino-Gruppe bedeutet.

709843/0890

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, in der Ϊ OH, OCH₃, OC₂H₅, OCH(CH,)₂, OC(CH₅),, Piperidino, Morpholino, ß-Dimethylaminoäthylamino, ß-Diäthylaininoäthylanuno, ß-Hexamethyleniminoäthoxy, ß-Morpholinoäthoxy, ß-Dimethylaminoäthoxy oder ß-Diäthylaminoäthoxy bedeutet.

709843/0890

i /1 ΰ ι

5./ m-Substituierte Phenoxypropionsäurederivate, gekenn zeichnet durch die allgemeine Formel

^χι

^X3

worin bedeuten:

X₁, Xo und X,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils H, F, Cl, Br, NO₂, CF^, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄

Z eine -OCH₂-, -CH₂O-, -CH=CH-, CH₂CH₂-, -COCH₂-, -CH₂CO-, -CH(OH)GH₂-, -CH₂CH(OH)-, -OCH₂CO-, -COCH₂O-, -OCH₂CH(OH)-, -CH(OH)CH₂O-, -0-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-Gruppe,

R H, C₁-C₄-AIlCyI und

Y OH, eine C₁-C₁₂-AIkOXySrUpPe (deren Kohlenwasserstoffrest eine lineare oder verzweigte Kette darstellt), eine C,-Cg-Cycloalky]oxygruppe,eine C₁-C₄-Alkylthiogruppe, eine 2,3-Dihydroxypropyloxygruppe, eine 3-Pyridylmethylenoxygruppe, eine 5-(2-Methyl-3-hydroxy-4—hydroxymethylpyridyl)methyimoxygruppe der Formel

CH₂OH

709843/0890 ORIGINAL INSPECTED

eine Gruppe der Formel NZ₁Z₃, NH(CH^^Z₃, _2m NZ₁Z₂ und 0(CH₂)J₁₁GONZ₁Z₂ (worin m die Zahl 2, 3 oder 4-, Z₁ und Zp, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils H, eine C^-C^-Alkylgruppe oder eine CHpCHpOH-Gruppe bedeuten oder Z₁ und Z gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^rj- bis 7-gliedrige N-heterocyclische Gruppe, die ein zweites Heteroatom aufweisen und substituiert sein kann, bilden können),

mit der Maßgabe, daß dann, wenn X₁ = X₂ = X₃ = H, Z = 0 und R = H, CH₅, Y von OH und 0C₂ ^H,- verschieden ist,

sowie ihre Säureadditionssalze, wenn Y eine basische Gruppe aufwe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X₁ * 4-Cl, X₂ = X₃ » H, Z = OCH₂, R = CH₅ und Y = OH.

7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X₁ = 4-Cl, 4-F, X₂ = X₃ = H, Z = CH₂O, R = CH und Y = OH, OC₂H₅.

8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) X₁ = 4-Cl, X₃ = X₃ = H, Z = CH=CH, R = CH, und Y = OH.

9. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X₁ = 4~C1, X₂ = X₃ = H, Z = CH₂CO, R = CH₃ und Y = OH, OC₂H₅.

10. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X₁ - 4-Cl, X₃-X₃-H, Z=

709843/0890

"⁷" UV 1618a

COCH₂O, H « CH₃ und Y

11· Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X₁ = 4-Cl, 4-F, X₂ = X₅ = H, Z = 0, H-H, ⁰H, und Y = OH,

12. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X₁ « 4-Cl, X₂ = X₅ = H, Z = S, SO, SO₂, R = CH₃ und Y = OH, O

13· Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X₁ = 4-F, X₂ = X₃ = H, Z = NH, R - CH₅ und Y = OH, OC₂H₅.

14. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es, gegebenenfalls in Kombination mit einem physiologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoff, mindestens eine Verbindung der in Anspruch 5 angegebenen Formel (i) und/- oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze enthält.

15. Herbicides Mittel mit einer selektiven herbiciden Wirkung gegenüber Gräsern bzw. grasartigen Pflanzen, dadurch gekennzeichnet, daß es, gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen Träger- und/oder Hilfsstoff, mindestens eine Verbindung der in Anspruch 5 angegebenen Formel (I) und/oder mindestens eines ihrer Säureadditionssalze enthält.

709843/0890