DE2460990A1 - Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2460990A1 DE19742460990 DE2460990A DE2460990A1 DE 2460990 A1 DE2460990 A1 DE 2460990A1 DE 19742460990 DE19742460990 DE 19742460990 DE 2460990 A DE2460990 A DE 2460990A DE 2460990 A1 DE2460990 A1 DE 2460990A1
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen:
Datum: 19- Dezember
HOE 7Vf 390 Dr.La/Rp
Neue Prostaglandin-Analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung
Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen V/irkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt an Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im Cyclopentanring (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen siehe unter anderem M.F. Cuthbert "The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances", William Heinemann Medical Books LTD, London 1973).
Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostans'äuren, in denen die Vielzahl der pharmakol ogi sehen Wirkungen der
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natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der Formel I
R^ - R
welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemischen Verbindungen umfaßt und in welcher bedeuten:
1 2
R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine
1 2 Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind,
"5 4 "5
B. und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R-^ und R verschieden sind,
X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 ~ C-Atomen,oder einen Phenyl- oder Benzylrest, welche im Kern durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis Jfach substituiert sein können,
R-^ für den Fall, daß X ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-5 C-Atomen ist
einen Diphenyläther, der entweder unsubstituiert ist oder der in einem oder beiden Kernen durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxy mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis 3 fach substituiert ist, oder einen im Kern unsubstituierten
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BAD ORIGINAL
oder durch Halogen, Tr i fluor methyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder
ie
AlkoxyΓ mit 1-4 C-Atotnen 1 bis 3-fach substituierten Phenoxyalkylrest, worin der Alkylrest geradkettig ist und 2-5 C-Atome enthält oder verzweigt ist und 3-6 C-Atome enthält,
oder für den Fall, daß X ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist,
einen Benzylrest, der im Kern durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis 3-fach substituiert sein kann,
oder für den Fall, daß X ein substituierter oder unsubstituierter Benzylrest ist,
einen Phenylrest, der im Kern durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis 3-fach substituiert sein kann,
und worin die C-Atome 5 und 6 sowie 13 und 14 entweder alle durch Einfach- oder alle durch Doppelbindungen verbunden sind und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen sowie ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen, nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren der Formel I, ihrerphysiologisch verträglichen Salze, ihrer Ester sowie pharmazeutische Präparate, die diese als Wirkstoffe enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) den Aldehyd der Formel III
/4 609827/0042
CH = O III
C O
Il
mit einem Phosphonat der Formel I¥
P-CH2-C-X-O-R'
CH3O'
IV
worin X und Έτ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einem ungesättigten Keton der Formel V
umsetzt,
b) das erhaltene Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epixnerengemisch der Alkohole der Formel ¥1
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X-O-R-
worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, reduziert
c) den erhaltenen Alkohol der Formel VI als Epimerengemisch oder nach Trennung der Epimeren als reines S- oder R-Epimeres mit einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkalxcarbonat in alkoholischem Medium bei Raumtemperatur in ein Diol der Formel VII,
X-O-R-
VII
5
worin X und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
d) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Di-Tetrahydropyranyläther der Formel VIII
Λ,
X-O-R-
VIII
Qi IQ
609827/0942
worin X und R^ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, überführt
e) den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel ¥111 mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Laetol der Formel
OH
.X-O-R-
IX
-O
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, reduziert
f) das erhaltene Laetol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniunibromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dirne thylsulf oxyd in einer inerten Atomosphäre zu einer Säure der Formel X
COOH
Qi
X-
worin X und R dieselbeJBedeutung haben wie in der Formel I, umsetzt,
g) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel X mit einem Oxydationsmittel zu einer Verbindung der Formel XI
CQOH
XI
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2460980
worin X und R _dieselbe Bedeutung haben ■ wie - In ■ Formel I, oxydiert und
i) die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel X oder XI durch saure Hydrolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls hydriert zu einer Verbindung der Formel I, in welcher in 5 (6)- sowie in 13 (14)-Stellung Einfachbindungen vorhanden sind, und gewünscht enf alls die Verbindung der Formel Ij in welcher sowohl in 5 (6)- als auch in 13 (i4)-3tellung entweder Jeweils Einfach- oder jeweils Doppelbindungen vorhanden sind, in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Ester überführt.
Von den für den Substituenten X genannten Resten sind die Methylen- und die Äthylidengruppe sowie die hinsichtlich der Verknüpfung möglichen isomeren Isopropylen- und Isobutylengruppen, ferner der unsubstituierte Phenyl- und Benzylrest bevorzugt»
Von den für den Substituenten R-' genannten Gruppen sind bevorzugt die Diphenyläthergruppe,, welche in einem oder beiden Benzolkernen jeweils 1-3 fach durch Halogen* insbesondere durch Chlor., und/oder durch Alkoxyl oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen., insbesondere durch Methoxyl- oder Methyl substituiert ist, ferner die Phenyl-, Benzyl- sowie die Phenoxyalkylgruppe mit 2 - 4C-Atomen im geradkettigen Älkylteil, welche im Kern jeweils 1-3 fach durch Halogen, insbesondere durch-Chlor, und/oder dmcreh Alkoxyl oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen, insbesondere durch Methoxyl oder Methyl substituiert sind. Besonders bevorzugt sind diejenigen der oben genannten Verbindungen, welche im Benzolkern jeweils einfach mit Chlor und/oder mit Methoxyl substituiert sind.
Insbesondere sind bevorzugt für B^ die folgenden Gruppen:
Die 3-Chlor-2;-(4-chlorphenoxy)-phenyl-, 4-(4-chlorphenoxy)-phenyl-, 3-methoxy-4~(4-ehlorphenoxy)-phenyl-, 3-chlor-4-(3-
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methoxy-4-chlor~phenoxy)-phenyl-, 2- (3-chlor-phenoxy)-äthy], 2-(3-ChIOrPhBnOXy)-PrOPyI-, 3-chlorphenyl, 4-chiorphenyl und 3-chlor-4-methoxyphenyl-Gruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren geht aus von dem Aldehyd der Formel III, der gemäß der Patentschrift (Patentanmeldung P 24 16 193.1 - HOE 74/F 096) aus dem primären bieyclischen Alkohol der Formel II
JL
II
durch Oxydation mit einem Oxydationsmittel,, wie z.B. mit einem Komplex aus Thioanisol und Chlor oder der Komplexverbindung aus CrO-, und Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel bei Tem-
ο
peraturen zwischen -50 C und Raumtemperatur, bevorzugt zwischen -30°C und -5°C in inerter Atmosphäre hergestellt wird. Als Lösungsmitte], kommen dabei z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder z.B. chlorierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff -in Frage.
Der erhaltene Aldehyd .der Formel III wird nach Homer, Wittig und Emmons mit einem Phosphorsäureester der Formel XV zu einem ungesättigten Keton der Formel V umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausfuhrungsform der Reaktion darin besteht, daß man das Natriumsalz des Phosphonsäureesters mit Natriumhydrid in GIykoldimethyläther herstellt, anschließend einen Aldehyd der Formel III hinzugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren läßt.
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Die Phosphorsäureester der Formel IV können durch Umsetzen eines Esters der Formel Ir-OX- CO2 - Alkyl in Gegenwart von überschüssigem Butyllithium und Sethylphosphonsäuredimethylester (z.B. nach Corey. J. Ana. Chen. Soc. J38, 5654 (I966)) hergestellt werden.
Aus dem Keton der Formel V erhält man durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit einem Alkali- oder Zinkboranat in ätherischer Lösung, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 00C und Raumtemperatur, das Epimerengemiseh der Alkohole der Formel VI. Das Zinkboranat wird bevorzugt in situ aus Zinkchlorid und Natriumborhydrid in absoluter ätherischer Lösung dargestellt.
Die Alkohole der Formel VI eignen sich besonders für eine Trennung in die S- und R-Epimerea, vorzugsweise mittels Säulenchromatographie an Kieselgel, jedoch kann die weitere Umsetzung auch mit dem Epimerengemiseh durchgeführt und die Epimerentrennung auf der Stufe des Endproduktes vorgenommen werden.
Die anschließende hydrolytische Abspaltung der p-Phenylbenzoylgruppe des Alkohols der Formel VI wird in alkoholischem Medium mit Hilfe von Alkali- oder Eräalkal!carbonaten durchgeführt. Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, den Alkohol bzw. das entsprechende Epimerengemiseh in absolutem Methanol bei Raumtemperatur mit wasserfreiem Kaliumcarbonat zu behandeln, wobei ein Diol der Formel VII entsteht.
Die Herstellung des Di-Tetrahydropyranyläthers der Formel VIII geschieht in einer ätherischer» oder benzolischen Lösung der Alkohole der Formel VII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren, wie z.B. ToluolsulfoEsäure.
Die Verbindung der Formel VIII wird mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotisdEien Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX reduziert. Bevorzugt wird mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -6o°C bis -70°C gearbeitet. .
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Das erhaltene Lacton der Formel IX kann ohne weitere Reinigung nach Wittig zu einer Carbonsäure der Formel X umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform folgt dabei der in J. Org. Chem. 28, 1128 (1965) gegebenen Vorschrift.
Zur Darstellung eines Prostaglandins der Ε-Reihe wird eine Verbindung der Formel X bei Temperaturen von -1K)0 bis O°C oxydiert, bevorzugt mit Jones-Reagenz (Lösung von Chrom (Vl)-oxid in Schwefelsäure) in Aceton oder einer Komplexverbindung von Chrom (Vl)-oxid mit Pyridin in Methylenchlorid als Lösungsmittel bei -200C. Die erhaltene Verbindung der Formel XI wird durch Extraktion abgetrennt und, falls erforderlich, durch Säulenchromatographie gereinigt.
Die Abspaltung der Ätherschutzgruppen in einer Verbindung der Formel X oder XI erfolgt durch schonende saure Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppen .durch wäßrige organische Säuren, vorzugsweise in 2;2iger wäßrig-alkoholischer Oxalsäurelösung bei 20° bis 500C oder durch 1 bis 2-stündiges Erhitzen in 60- bis 70$iger Essigsäure auf 400C, wobei eine Carbonsäure der Formel I, in welcher in 5(6)- sowie in 1^(14)-Stellung jeweils eine Doppelbindung vorhanden ist, entsteht.
Zur Darstellung eines Prostaglandins der Tetrahydro-E-cder der Tetrahydro-F-Reihe wird eine Verbindung der Formel I mit ^j 5(6)- und ^/j 13(14)-Doppelbindungen in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert, wobei eine Verbindung der Formel I mit einer Einfachblndung sowohl In 5(6)- als auch in 13(i4)-Stellung entsteht. In einer bevorzugten Ausführungsform wird bei Raumtemperatur in alkoholischer Lösung In Gegenwart von einem aus 5 % Palladium auf Kohlenstoff bestehenden Katalysator hydriert.
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Palls keine Epimerentrenrmng auf der Stufe der Alkohole der Formel VI erfolgt ist, kann eine Trennung des 15-S-von dem 15-Pi~Epiraeren bevorzugt auf der Stufe einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R„ zusammen Sauerstoff bedeuten oder einer Verbindung der Formel I, worin R, und Rp verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, vorgenommen werden. Dabei erfolgt die Trennung vorzugsweise an Kieselgel (Merek®, 70 - 2j5O mesh), wobei das 15-S-Spimere meist nach dem 15-R-Epimeren eluiert wird.
Als Elutionsmittel eigenen sich für die säulenchromatographische Trennung der Verbindungen der Formel I, worin R1 und R„ zusammen Sauerstoff bedeuten, Mischungen von Chloroform und Methanol im Verhältnis 15 : 1 bis 3 : 2 oder eine Mischung \ron Cyclohexan, Essigsäureäthylester und Eisessig im Verhältnis 40 : 6o : 1, während die Trennung von Verbindungen der Formel I, worin R. und R_ verschieden sind und jeweils H oder OH bedeuten, vorzugsweise mit einer Mischung von Essigsäureäthylester und Essigester im Verhältnis 97,5 : 2,5 vorgenommen wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sieh außer den in den Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen:
9S, 11S, 15-Trihydroxy-16,i6-dimethyl-i6-(4-(4-ehlorphenoxy)-phenoxy)-5-cis, 1j5-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-1β-me thyl-i6-(4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S> 11S, 15-Trihydroxy-16-(3-methoxy-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-16-methyl-16-(2-(3-chlorphenoxy) äthoxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
/12
609827/0042 BAD ORIGINAL
. 12 -
9S, 11S, 15-Trihydroxy-i6-(2-(5-chlorphenoxy) propoxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, US, 15-Trihydroxy-16,i6-dimethyl-i6-(3-chlor-4-(3-methoxy-4-chlorphenoxy)-phenoxy-5-cis, I3-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-i6-(2-(3-chlorphenoxy) äthoxy)-5-eis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy~15-(4-(^-chlor-phenoxymethyl)-phenyl)-5-cis, 13-trans-pentanor-prostadiensäure
9S, 11S, 15~Trihydroxy-15«(4-(4-chlorphenoxymethyl)~phenyl)-5-cis, 13-trans-pentanor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-15-(4-(benzyloxy)-phenyl)-5 eis, 13-transpentanor-prostadiensäure
9S, MSt 15-Trihydroxy-15-(4-(3-Ghlor-benzyloxy)-phenyl)-5 eis, 13-trans-pentanor-prostadiensäure
9S, US, 15-Trihydroxy-15-(4-(4-methyl-benzyloxy)-phenyl)-5 eis, 13 trans-pentanor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-15-(3-chlor-4-(benzyloxy)-phenyl)-5 eis, 13-tra.ns-pentanor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydr oxy-1-6-(2-(3,4,5rtri chi orphenoxy)-äthoxy)-5-cis, 13 trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-i6-(2-(2,4-dichlor-3-niet;hyl-phenoxy)-äthoxy )■ 5 eis, 13 trans-tetranor-prostadiensäure
9S, US, 15-Trihydroxy-16-(2-(2,4-dibrom-3-niethyl-phenoxy)-äthoxy)-5 eis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
/13
609 8 27/OQ42
9S, 11S, 15-Trihydroxy-16,i6-dimethyl-i6(3-methoxy, 4-(2,4-dichlorphenoxy)-phenoxy)-5 eis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
Von den oben genannten Prostaglandine vom F - Typ (im experimentellen Teil Beispiel 8) lassen sich ebenso die entsprechenden Prostaglandine vom E- Typ (Beispiel 10)sowie die entsprechenden Tetrahydroderivate vom Prostaglandin P - Typ (Beispiel 11)und die entsprechenden Tetrahydroderivate vom Prostaglandin E - Typ (Beispiel 12) darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren dar, die auf Grund ihrer pharmakologischen V/irkungen als Arzneimittel eingesetzt werden können.
Die natürlichen Prostaglandine PGE 1oC , PGEp0^, PGFp0C oder PGAp haben den Nachteil, daß sie im lebenden Körper so schnell desaktiviert werden, daß sie ihre pharmakologische Wirkung während der für die Therapie erforderlichen Zeit nicht aufrecht erhalten können.
Im Gegensatz dazu zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine längere Wirkdauer und eine stärkere Wirkung aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel mit blutdrucksenkender sowie diuretischer Wirkung, prophylaktischer und therapeutischer Wirkung bei Thrombosen, geburtseinleitender Wirkung, als Ah_ortiva, Kontraceptiva, als Mittel zur Hemmung der Magensaftsekretion sowie als Mittel gegen Magen-ulcera und gegen Asthma ver wendet werden. Insbesondere eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Kontraceptiva zur Anwendung beim Menschen als auch zur Synchronisation der Brun'st bei verschiedenen TiersDezies.
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Sie können als freie Säure, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen zur Anwendung kommen. Als Salze kommen beispielsweise in Betracht Benzylammonium-, Triäthylammonium- oder Morpholinsalze sowie Alkalisalze, a-ls Ester vorzugsweise die Ester von gesättigten verzweigten oder unverzweigten niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylester sowie der Benzylester.
Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein- oder mehrwertige Alkohole, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen kommen die üblichen galenischen Infusionsoder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole in Frage.
Die Verbindungen können für sich alleine oder zusammen mit" anderen pharmakologischen Wirkstoffen wie z.B. Diuretika oder Antidiabetika zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der Formel V, Vl, VII, VIII, IX, X, XI sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
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Beispiel 1:
a) Synthese von Dimethyl-2-oxo-3-methyl (3-chlor-4-(4-chlorphenoxy) phenoxy)-propyl-phosphonat (IV a) 18,5 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 200 ml Tetrahydrofuran unter Argon auf - 70° C abgekühlt. Unter Rühren wurden 50 ml einer 20 %igen n-Butyllithium Lösung in Hexan zugetropft. Nach 45 Minuten wurden 18,0 g 4-(4-Chlorphenoxy)-3-chlor-phenoxy-propionsäure-2-methylester in 50 ml Tetrahydrofuran bei 70° C zugetropft. Dann wurde 2 Stunden, gerührt. Mit Eisessig wurde neutralisiert. Das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die Chloroformphase getrocknet mit Mg/SO., eingeengt, und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.
Säule: Kieselgel Merck (70 - 230 mesh), Elutionsmittel Benzol: Essigester =4 : 1, nach ca. 100 Fraktionen Benzol : Essigester =1:1
Die Fraktionen 160 - 250 enthielten
7,5 g schwach gelbes Öl(lV aj (34 %)
Elementaranalysen: C HP
Berechnet ci8 Hi9PO6Cl2 5Οί1 4'4 Ί >λ
Gefunden 50,2 4,2 7,2
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl-.) 0 — V7erte:
1,55 Duplett 3 H (CH3), 3,3 Duplett 2 H (CO-CH2-P(o)< ) J = 22 H2,
3,8 Duplett 6 H (OCH3), 4,8 Quartett 1 H (CH-CH3), 6,7 - 7,4 Multiplett 7 H (aromat. Protonen),
In der gleichen Weise wurde IV b hergestellt.
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b) Dimethyl-2-oxo-3-dimethyl-3-(4-(4-chlorphenoxy) phenoxy)-propyl-phosphonat. (IV b)
23 g Dimethylmethylphosphon at ergaben mit 62 ml 20 %iger Butyllithiumlösung in Hexan sowie mit 25,4 g 4-(4'-Chlorphenoxy)—2-phenoxyisobuttersauremethylester 36,8 g hellgelbes öl.
Säulenchromatographie mit SiO„{Merck,70 - 230 mesh) Elutionsmittel BenzolrEssigester =4:1 ergab in den Fraktionen 96 - 285
23 g fast farbloses Öl (89 %) IV b, welches im Kühlschrank kristallisiert. Pp. 72° C
Elementaranalyse: C HP
Berechnet für C-. oHooP0,-Cl 55,3 5,4 7,5
Gefunden 54,9 5,6 7,3
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) B - Werte:
1,55 Singulett 6 H (CH3), 3,5 Dublett 2 H (CO-CH2-P(o)< ) J = 22 H2,
3,85 Dublett 6 H (OCH3), 6,8 - 7,4 Multiplett 8 H (aromat.
Protonen)
Beispiel 2
a) Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3 —oxo-4-methy1-4— (3-chlor-4-(chlorphenoxy)-phenoxy)-l-butenyl)-7-(4 —biphenyl-carbonyloxy )-bicyclo [3,3,o] octan(V a)
Zu einer Aufschläinmung von 0,67 g Natriumhydrid (80 %ige Suspension in Öl) in 150 ml abs. 1,2 Dimethoxyäthan gibt man unter Argon innerhalb 15 Minuten 7,0 g Phosphonat IV a tropfenweise zu. Unter Entwicklung von Wasserstoff tritt Lösung ein. Man rührt noch 40 Minuten und tropft dann ,
609827/0 9 42
4,9 g Lactonaldehyd III in 75 ml DME innerhalb 10 Minuten zu, Rührt noch 1 Stunde, neutralisiert mit Eisessig, klärt mit wenig Tierkohle, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Den Rückstand versetzt man mit 80 ml Isopropanol/rührt um und saugt ab. Hierbei wurden 6,1 g des gewünschten Produkts erhalten.(Va)
Ausbeute: 65 % Schmp. 139°
Elementaranalyse: C H Cl
Berechnet für C37H30O7Cl2 67,4 4,6 10,1
Gefunden 66,8 4,5 10,1
Kerranagnetische Resonanz (in CDCl3) £ - Werte:
1,5 Düblett 3 H (CH3), 2,2 - 3,2 Multiplett 6 H (-CH2-,-CH-) 4,4 - 5,3 Multiplett 3 H (-0-CH-CH3, -CH-O-CO-), 6,2 - 6,6 Multiplett 2 H (olefinische Protonen), 6,8 - 8,2 Multiplett 16 H (aromatische Protonen)
Dünnschichtchromatogrammi (Entwicklerlösung : Methylenchlorid Methanol 4 : 1)^ Kieselgei(Merck)
Rf = 0,80
b) Synthese von 2-Oxa-3-*oxy-6-(3-oxo-4,4-dimethyl-4-(4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenyl-carbonyloxy)-bicyclo (j, 3, Ö) octan (ν b )
Analog V a wurden 15,2 g der Verbindung IV b mit 10,1 g Lactonaldehyd III umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhielten wir als Verbindung(v b)l3,2 weiße Kristalle vom Schmp. 157° (62 %) Elementaranalyseί c H Cl
Berechnet für C38H33O7Cl 71,8 5,2 5,6 Gefunden 70,8 5,4 · 4,9 ·
■4- 3 M £ ~
/18 609827/0942
Kernmagnetische Ro^oncnz (^n CDCl,) ό - Vierte: 1,4 Dublett 6 H (CH3), 2,2 - 3,2 Mulitplett 6 H (-CH2-,-CH-) 4,6 - 5,4 Mulitplett 2 H (-CH-O-CO-), 6,4 - 8,2 Mulitplett 19 H (olefinische Protonen, aromatische Protonen)
Dünnschichtchromatogramm: (Entwicklerlösung : Methylenchlorid-Methanol 4:1)
Rf « 0,84
Analog wurden dargestellt:
c) 2-Oxa-3-oxy-6-(3-oxo-4-raethyl-4-(4-(4-chlorphenoxy}-phenoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo |3,3,θ| octan (Vc )
d) 2-0xa-3-oxy-6-(3-oxo~4-(3-raethoxy-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)· 1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo J3,3,Ö| octan (Vd )
e) 2-Oxa-3-oxy-6-(3-oxo-4—methyl-4-(2-(3-chlorphenoxy)-äthoxy) l-butenyl-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,o] octan (Ve )
f) 2-0xa-3~oxy-6-(3-oxo~4 (2-(3-chlorphenoxy)-propoxy )-lbutenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo |3,3,Ö| octan (vf )
g) 2-Oxa-3-oxy-6-(3-oxo-4,4-dimethyl-4-(3-chlor-4-(3-methoxy~ 4-chlorphenoxy)-phenoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy )-bicycIo \3, 3,Ö] octan(Vg)
h) 2~Oxa-3~oxy-6 -~(3-oxo-4-(2-(3-chlorphenoxy)-äthoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy )-bicyclo|_3, 3,0] octan (vh )
i) 2-0xa-3-oxy~6--(3-oxo-3~(4-(3-chlorphenoxymethyl)-phenyl ) — l-propenyl~7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo (3,3,0] octan (Vi )
k) 2-Oxa-3-oxy-6■—(3-oxo~3—(4- (4-chlor-phenoxyrnethy 1)-phenyl)-l-propenyl-7-(4-biphenylcarbonyloxy )-bicyclo |~3,3, OJ octan
/19 BAD ORIGINAL
6098 27/0 9 42
1) 2-0xa-3-oxy-6-(3-oxo-3-(4-benzyloxy)-phenyl)-1-propenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy )-bicyclo/3,3,Ci7octan (Vl)
m) 2-Oxa-j5-oxy-6-(3-0x0-3-(4-(3-chlor-benzyl oxy)-phenyl )-1-propenyl )-7- (4-biphenyl carbonyl oxy) -bicyclo/3,3, cT7°catan (Vm)
n) 2-0xa-3-oxy-6~ (3-0x0-3-(4-methyl-benzyl oxy )-phenyl)-1-propenyl)· 7-(4-biphenylearbonyloxy)-bicyclo/3J3,o7octan (Vn)
ο) 2-0xo-3-oxy-6-(3-0x0-3-(3-chlor-4-(benzyloxy)-phenyl)-1-propenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo/3i5j^7oc'fcan (Vo)
p) 2-0xa-3-oxy-6-(5-oxo-4—(2-(3j^j5-trichlorphenoxy)-äthoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo/3i5jC)7octan (Vp)
q) 2-0xa-5-oxy-6-(3-oxo~ii-(2-(2,4-dichlor-5-methyl-phenoxy)-äthoxy )-1 -butenyl )-7- (4-biphenylcarbonyloxy )-bicyclo/3,3J^Ö7-octan (Vq)
r) 2-0xa-5-oxy-6-(3-oxo-4-(2-(2j4-dibrom-3-methyl-phenoxy)-äthoxy)-1 -butenyl) -7- (4-biphenyl carbonyl oxy) -bicycle/^, 3.» Ö7octan (Vr)
s) 2-0xa-3-oxy-6-(3-OXO-4,4-dimethyl-4(3-methoxy-4-(2,4-dichlorphenoxy)-phenoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo-(Vs)
609827/03 42
Die weiteren Umsetzungen wurden jeweils von den Verbindungen (v a) bis (Vs) ausgehend in analoger Weise durchgeführt. In den folgenden Beispielen 3 bis 12 sind jedoch nur die Umsetzungen, die von der Verbindung V a ausgehen, in ausführlicher Form beschrieben.
Beispiel J5·
Synthese von 2-0xa-3-oxy-6-(3—hydroxy—4-metliy 1-4-(3-chlor—4-(4-chlorphenoxy)—phenoxy)—1-butenyl) —7-(4-biphenylcarbonyloxy )~ bicyclo [3,3,0] octan (VI )
6,1 g der Verbindung V a wurden in 95 ml 1,2 Dimethoxyäthan gelöst. Bei 0° C wurden 30 ml einer 0,5 molaren Zinkborhydrid-Lösung (dargestellt wie folgt: 2,8 g Zinkchlorid in 45 ml 1,2 Dirnethoxyäther suspendiert und unter Kühlung und Rühren 1,52 g
Natriumborhydrid zugegeben, 1/2 Stunde rühren und vom Ungelösten unter
(Argon rasch abfiltriert) zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wurde überschüssiges Reagenz mit Eisessig bei 0° C zersetzt. Mit Essigester - Wasser wurde das gesuchte Produkt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Mg SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Ausbeute der Verbindung VI betrug .5,1 g farbloses Öl (76 %)
Durch Säulenchromatographie mit reinem Diäthylather können die 15 S-und 15 R-Epimeren leicht getrennt werden. R-r - Wert für das 15 S — Epimere im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel Merck) ;
(Laufstrecke der Losungsmittelfront 30 cm) (Äther) = 0,33
Rf - Wert für das 15 R - Epimere
= 0,25 . ., : /21
609827/0042
Absorptionen im Infrarotrpekivcur-i (ohie lösungsmittel): 3455 (OH-Bande), 2920, 1778 (Lacton-carbonyl), 1720 (Ester-Carbonyl)
Beispiel 4:
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-4-(3-chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-l-butenyl)-7-hydroxy-bicycloQ13,Ö] octan pH)
4,9 g der Verbindung VI wurden in 120 ml absolutem Methnaol gelöst, bei Zimmertemperatur wurden dann 1,5 g feinst pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben und unter Argon 2 1/2 Stunden gerührt. Dabei fiel p-Diphenylcarbonsäuremethylester als kristalliner Niederschlag aus. Unter Eiskühlung wurde mit IN-Salzsäure auf pH 2 angesäuert, der p-Diphenylcarbonsäuremethylester abgesaugt und das Filtrat mit Essigester - Wasser versetzt, Die organische Phase wurde nach dem Extrahieren abgetrennt, mit Mg SO. getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung VII betrug 3,4 g farbloses öl (86 %) DünnschichtchrornatogrammiKieselgel Merck)(Entwicklerlösung : Methanol - Chloroform =2:8)- Phosphormolybdänsäure als Sprühreagenz
Rf = 0,67
Beispiel 5:
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3~tetrahydropyranyloxy-4-methyl-4™ (3-chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-1-buteny1)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo [3,3,0] octan jVIII).
3,8 g der Verbindung VII wurden in 100 ml absolutem Methylen-
BAD ORIGINAL
6 0 9.8 27/ OQ A2
Chlorid gelöst, dann wurden 7,5 g 2f 3-^;Uiydropyran und 1 rnl einer 0,5 %igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methylenchlorid zugegeben. 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann Essigester zugegeben und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (7,2 g farbloses Öl) wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel(Merck 70 - 230 mesh), Elutionsmittel Benzol : Essigsäureäthylester =6:1 unterworfen. Die Fraktionen 96 - 190 enthielten an der Verbindung VIII 2,05 g als farbloses Öl (41 %).
Dünnschichtchromatograram (Entwicklerlösung : Benzol - Essigester (4 : 1)
Rf β 0,25
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) 6 - Vierte : 1,3 Dublett 3 H (CH3), 1,1 - 1,9 Multiplett 12 H (THP - CH2) 1,9 - 2,9 Multiplett 6 H (-CH9-,-CH-), 3,2 - 4,3 Multiplett
TT
7 H (-CH-O-J-CH0-O-), 4,4 - 4,7 Multiplett 2 H (-O-f0
4,8 - 5,1 Multiplett 1 H (-CH-O-CO-), 5,4 - 5,7 Multiplett 2 H olefinische Protonen, 6,6 - 7,4 Multiplett 7 H (aromatische Protonen)
Beispiel 6
Synthese von 2-Oxa-3-hydroxy~6-(3-tetrahydropyranyloxy-4-methyl-4-(3-chlor-4-(4-chlorphenoxy )τ- phenoxy) ~l-buteny 1) - 7-tetr ahydropyranyloxy-bicyclo [3,3,Oj octan (IX ).
2,1 g der Verbindungen VIII wurden in 25 ml Toluol gelöst, dann wurde auf - 70 C abgekühlt und innerhalb von 3 Minuten unter einer Atmosphäre aus Argon 8 ml einer 1,2 M Lösung von Diisoj
BAD ORIGINAL
609827/0942
' - 23 -
butylaluminiumhydrid in Toluol zagetropft. Zwei Stunden wurde bei - 70° C weitergerührt/ dann mit 10. ml Methanol überschüssiges Hydrierreagenz zersetzt. Mit Essigester und halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird das Reaktionsprodukt extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung (IX) betrug 1,2 g farbloses Öl (59%)
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung s Benzol - Essigester 4:1)
Rf = 0,06
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) s 3400 (OH = Bande). 2930, keine Carbonylbande
Beispiel Jz
Synthese von 9 S-Hydroxy-11 S, 15—SR-bistetrahydropyranyloxy-16-methyl-16-(3-chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)—5-cis-l3-trans—tetranor—prostadiensäure (£.)
0,43 g Natriumhydrid (80 %ige Suspension in Öl) wurde -unter Argon mit 10 ml abs. Dimethylsulfoxyd versetzt und 1 Stunde bei 60° C gerührt bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden zu dieser Lösung tropfenweise 2,85 g 4-Carboxyltriphenyl—phosphoniumbromid (bei 120° C im Hochvakuum getrocknet) gelöst in 10 ml abs. Dimethyl— sulfoxyd zugetropft. Dabei bildete sich unter intensiver Rot— färbung das für die Wittigreaktion benötigte Phosphorylid. Man rührt noch 30 Minuten bei 30° c.
Dann wurden 1*2 g der Verbindung IX in 5 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise zugegeben. Es wurden 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser gegeben, welches
BAD ORiGfNAL /22j.
609827/0042 -.
mit Diäthylather überschichtet war. Man extrahiert zunächst die neutralen Substanzen und säuert dann die wässrige Lösung mit 5 %iger Hatriuinhydrogensulfatlösung unter Eiskühlung auf pH 2 an und extrahiert sofort mit Äther. Die Ätherlösung wird dann mit 0,5 N Natronlauge extrahiert, die wässrige alkalische Phase abgetrennt und erneut unter Eiskühlung angesäuert und mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt« Die Ausbeute an der Verbindung IX betrug nach Säulenchromatographie an 250 g Kieselgel (Lösungsmittelsystem: Essigester - Essigsäure 97,5 : 2,5) 1,2 g, leicht gelbes Öl (90 %).
Dünnschichtehromatogramm (Entwicklerlösung; Essigester — Essigsäure 97,5 : 2,5)
Rf = 0,57
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400 (OH - Bande), 2950, 1715 (Carbonyl - Bande),
Beispiel 8s
Synthese von 9 S, 11 S, 15-Trihydroxy-16-methyl-16-(3-chlor-4-(4-chlorphenoxy}-plaenoxy)-S-cis-lS-trans-tetranor—prostadien- säure (I Λ]
15 S und 15 R - Epimeres (PGF2^- Typ) 1,2 g der Verbindung X worden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden 10 ieI 0,5 Έ Salzsäure zugegeben und 3 Stunden bei 40 C unter Argon gerührt. Mit Chloroform - Wasser wird anschließend extrahiert. Die organische Phase mit Mg SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dabei ergab sich eine Rollausbeute an I A von 1,3 g (leicht gelbes Öl)»
6Ο9-827/00Λ2
Die anschließende Säulenchromatographie mit Essigester - Essigsäure 97,5 : 2,5 (an 180 g Kieselgel-Merck (70 - 230 mesh)) ergab in den Fraktionen (Einzelfraktion : 4 ml) 17 - 28 256 mg 15 R - Epirneres I A und in den Fraktionen
29 - 70 200 mg 15 S - Epimeres I A Ausbeute : 0,456 g (49 %)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel wie Säulenchromatographie )
15 R - Epimeres Rf = 0,33
15 S - Epimeres Rf = 0,24
Kernresonanzspektren (in CDCl3) 6 - Werte: (Spektren für das 15 R- und das 15 S - Epimere im Rahmen der üblichen Auslösung praktisch identisch).
1,15 Duplett 3 H (CH3), 1,0 - 2,6 Multiplett 12 H (-CH2-, >CK~), 3,6 - 4,4 Multiplett 4 H (-CH-O-), 5,2 - 5,7 Multiplett 4 H olefinische H), 5,6 - 6,2 Multiplett 4 H (OH, COOH), 6,7 - 7,3 Multiplett 7 H (aromatische Protonen) Durch H/D - Austausch kann das Multiplett zwischen 5,6 - 6,2 ppm entfernt werden.
Beispiel 9:
Synthese von 9-Oxo-ll SjlS-bistetrahydropyranyloxy-ie-methyl-ie·; (3-chlor-4 (4-chlorphenoxy)-phenoxy)?5~cis-13-trans-tetranorprostadiensäure (XI)
0,83 g der Verbindung X werden in 30 ml Aceton gelöst. Bei bis - 25 C werden unter Argon 2 ml Iones Reagenz (2,1 g Chromsäure, 6 ml Wasser, 1,7 ml konz. Schwefelsäure) zugetropft. Man rührt 30 Minuten, gibt dann 3 ml Isopropanol zu und rührt
609827/00^2
- 2ο -
weitere 10 Minuten, um überschüssiges Oxydationsreagenz zu zerstören. Es wurde dann mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser versetzt, ausgeschüttet, die Phasen getrennt, der organische Extrakt mit Mg SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei maximal + 50C eingeengt. Die Ausbeute an der Verbindung XI betrug
0,7Og leicht gelbes, klares Öl (85 %)
Dünnschichtchromatogramm (Essigsäureäthylester - Essigsäure = 97,5 : 2,5
Rf = 0,60
Absorptionen im InfrarotSpektrum (NaCl-Platten):
2950, 1745 (Keton-Carbonyl), 1720 (Säure-Carbonyl)
Beispiel 10 :
Synthese von 9-0Xo-IIo^ ,lS-dihydroxy-lo-methyl, 16-(3-chlor-4 (4-chlorphenoxy )-phenoxy )-5-cis-l3-trans-tetranor-prostadiensaure (IB)
15 S-und 15 R-Epimeres .(PGS o - Typ) 0,70 g der Verbindung XI wurden in 5 rnl Tetrahydrofuran gelöst, 15 ml Essigsäure - Wasser im Verhältnis 2:1 zugegeben, und 4 Stunden bei 40° C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum unter mehrmaliger Zugabe von Benzol entfernt, wobei die Temperatur + 5 C nicht überstieg. Die Ausbeute an der Verbindung I B betrug 0,41 g helles Öl.
Nach Säulenchromatographie an Kieselgel - Merck (70 - 230 mesh) mit Chloroform - Methanol = 22 : 1 erhielt man in den Fraktionen (Einzelfraktion 2 ml)
150 - 190 120 mg 15 R-Epimeres (i b) und in den Fraktionen 195 - 310 112 mg 15 S-Epimeres
609827/0D42
BAD ORIGINAL
- 27 Ausbeute: 0,23 g {42 %)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel: Sssigsäureäthylester— Essigsäure =97,5 : 2,5 ) (Kieselgel - Merck) R= 0,34 15 R-Epimeres
Rf = 0,26 15 S-Epimeres
Die Spektren für das 15 R- und 15 S-Epimere von I B sind im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch.
Absorptionen im Infrarotspektrum (HaCl-Platten):
3450 (OH-Bande), 2950, 1745 (Keton-Carbonyl), 1720 (Säure-
Carbonyl)
Beispiel. 11: .
Synthese von 9 S, 11 S, IS-Trihydroxy-ie-methyl-ie-(3-chlor-4 (4-chlorphenoxy)-phenoxy)-tetranor—prostansäure (IC) 50 mg 5 %igex~ Palladium-Tierkohle-Katalysator wurde in 5 ml Äthanol 1 Stunde vorhydriert. Dann wurden 70 mg der Verbindung I A (15 R-Epimeres) in 15 ml Äthanol zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur aushydriert. Die Wasserstoffaufnähme betrug 12,5 ml. Vom Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Ausbeute an der Verbindung ICl 65 mg farbloses Öl (94 %)
Dünnschichtchromatogramm (Essigester — Essigsäure 97,5 ζ 2,5) Rf = 0*22 15 R - Epimeres
(Der gleiche Ansatz wurde auch mit den 15 S - Epimeren von I A ausgeführt)*
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) 6 - Werte:
1,13 Dublett 3 H (CH3), 1,0 - 2,8 Multiplett 20 H (-CH-, >CH-) 3,6 - 4,4 Multiplett 4 H (-CH-O-), 6,0 - 6,4 Multiplett 4 H (OH, COOH)
609827/0942
- 28 6,7 - 7,3 Multiplett 7 H (aromatische Protonen).
Beispiel 12:
Synthese von 9—Oxo, 11 S, lS-dihydroxy-lö-methyl-lö-CS-chlor-4 - (4-chlorphenoxy)-phenoxy)-tetranor-prostansäure (ID) 70 mg der Verbindung I B wurden wie unter Beispiel 1 1 hydriert, Man erhält 65 mg farbloses Öl (93 %}..
Dünnschichtenchroiaatograiffin {Essigsäureäthylester—Essigsäure 97,5 : 2,5)
Rf = 0,31
7/0342

Claims (12)

HOE 590 PATENTANSPRÜCHE:
1) Verbindungen der Formel I
•""t
welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemisehen Verbindungen umfaßt und in welcher bedeuten:
1 P
R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder
1 2 eine Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden
sind,
Br und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei
"3 4
B. und R verschieden sind,
X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen,oder einen Phenyl- oder Benzylrest, welche im Kern durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - K C-Atomen 1 bis ^fach substituiert sein können,
R für den Fall, daß X ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-5 C-Atomen ist
609 827/0 042
HOE 7Vf 390
einen Diphenyläther, der entweder unsubstituiert ist oder der in einem oder beiden Kernen durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxy mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis 3 fach substituiert ist, oder einen im Kern unsubstituierten oder durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit 1-4 C-Atomen 1 bis 3-fach substituierten Phenoxyalkylrest, worin der Alkylrest geradkettig ist und 2-5 C-Atome enthält oder verzweigt ist und 3-6 C-Atome enthält,
oder für den Fall, daß X ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist,
einen Benzylrest, der im Kern durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis 3-fach substituiert sein kann,
oder für den Fall, daß X ein substituierter oder unsubstituierter Benzylrest ist,
einen Phenylrest, der im Kern durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis 3-fach substituiert sein kann,
und worin die C-Atome 5 und 6 sowie 13 und 14 entweder alle durch Einfach- oder alle durch Doppelbindungen verbunden sind
■ und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen sowie ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen im Esterteil.
2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel X
609827/0042
HGE
390
COCH
oder in einer Verbindung der Formel XI
COOH
XI
worin X und Br- dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, durch saure Hydrolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls hydriert zu einer Verbindung der Formel I, in welcher in 5 (6)- sowie in 13 (14)-Stellung Einfachbindung vorhanden sind, und gewünsehtenfalls die Verbindung der Formel I, in welcher sowohl in 5 (6)- als auch in 13 (14)-Stellung entweder jeweils Einfach- oder jeweils Doppelbindungen vorhanden sind, in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Ester überführt.
3) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der Formel X oder XI
a) den Aldehyd der Formel III
A.
= 0
III
609827/0342
HOE 74/F 390
mit einem Phosphonat der Formel IV
CH2 -C-X-O-R
IV
worin X und R^ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einem ungesättigten Keton der Formel V
X-O-R-
umsetzt,
b) das erhaltene Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI
C-O
VI
OH
worin X und RJ dieselbe Bedeutung wie in der Formel V haben, reduziert
/33
609827/0042
hoe
390
c) den erhaltenen Alkohol der Formel VI als Eplmerengemisch oder nach Trennung der Epimeren als reines S- oder R-Epimeres mit einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkalicarbonat in alkoholischem Medium bei Raumtemperatur in ein Diol der Formel VII,
X-O-R-
VII
OH OH
•worin X und R-5 dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
d) "das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Di-Tetrahydropyranyläther der Formel VIII
X-Q-R-
VIII
Qi IQ
worin X und R- die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, überführt
e) den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX
609827/0942
hoe
390
OH
X-O-
IX
Ö-Ux
worin X und R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, reduziert
f) das erhaltene Lactol der Formel IX mit dem Xlid aus 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dirnethylsulfoxyd in einer inerten Atmosphäre zu einer Säure der Formel X
Q-<
COOH
worin X und R^ dieselbe Bedeutung haben wie in der Formel I, umsetzt und
g) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel X mit einem Oxydationsmittel zu einer Verbindung der Formel XI
COCII
XT
worin X und F. dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, oxydiert.
609827/0042
4) Verbindungen der Formel V
C-O
HOE 7Vf 390
X-O-R-
worin X und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
5) Verbindungen der Formel VI
C-O
X -
0 - T?
VI
OH
worin X und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
6} Verbindungen der Formel VII * 0
X - 0 -
VII
worin X und Ip die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Be
deutung haben.
/36
60982 7/03.42'
2460930
7) Verbindungen der Formel VIII
hoe 7Vf 390
X-O-R-
ντί:
Qi IQ
worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
8) Verbindungen der Formel IX
OH
IX - 0 -
IX
Qi LQ
• worin X und R-* die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
9) Verbindungen der Formel X
COOrI
worin X und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Be deutung haben.
10) Verbindungen der Formel XI
hoe 7Vf 590
COOH
worin X und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
11) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
12) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
609827/08
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ES443524A ES443524A1 (es) 1974-12-21 1975-12-16 Procedimiento para la preparacion de compuestos analogos de acidos prostanoicos que no existen en la naturaleza.
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212985A (en) * 1978-04-28 1980-07-15 The Upjohn Company cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-PGE1 compounds
WO1999012898A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 The Procter & Gamble Company Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists
US5977173A (en) * 1997-09-09 1999-11-02 Wos; John August Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists
US6107338A (en) * 1997-09-09 2000-08-22 The Procter & Gamble Company Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists
US6410780B1 (en) 1998-03-31 2002-06-25 The Procter & Gamble Co. C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments
US6444840B1 (en) 1998-03-31 2002-09-03 The Procter & Gamble Co. C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
WO2011014649A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Duke University Compositions and methods for inhibiting hair growth
USRE43372E1 (en) 1999-03-05 2012-05-08 Duke University C16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
US8541466B2 (en) 2000-03-31 2013-09-24 Duke University Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US8618086B2 (en) 2000-03-31 2013-12-31 Duke University Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US9346837B2 (en) 2000-03-31 2016-05-24 Duke University Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212985A (en) * 1978-04-28 1980-07-15 The Upjohn Company cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-PGE1 compounds
WO1999012898A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 The Procter & Gamble Company Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists
US5977173A (en) * 1997-09-09 1999-11-02 Wos; John August Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists
US6048895A (en) * 1997-09-09 2000-04-11 The Procter & Gamble Company Aromatic C16-C20 substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists
US6107338A (en) * 1997-09-09 2000-08-22 The Procter & Gamble Company Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists
US6410780B1 (en) 1998-03-31 2002-06-25 The Procter & Gamble Co. C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments
US6444840B1 (en) 1998-03-31 2002-09-03 The Procter & Gamble Co. C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists
USRE43372E1 (en) 1999-03-05 2012-05-08 Duke University C16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
US7074942B2 (en) 1999-08-04 2006-07-11 The Procter & Gamble Company 2-decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
US7115659B2 (en) 1999-08-04 2006-10-03 The Procter & Gamble Company Method of treating a condition by administering a prostaglandin derivative
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
US9675539B2 (en) 2000-03-31 2017-06-13 Duke University Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US9346837B2 (en) 2000-03-31 2016-05-24 Duke University Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US8541466B2 (en) 2000-03-31 2013-09-24 Duke University Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US8618086B2 (en) 2000-03-31 2013-12-31 Duke University Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US9579270B2 (en) 2000-03-31 2017-02-28 Duke University Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US8906962B2 (en) 2000-03-31 2014-12-09 Duke University Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
WO2011014649A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Duke University Compositions and methods for inhibiting hair growth
US10159634B2 (en) 2009-07-29 2018-12-25 Elise A. Olsen Compositions and methods for inhibiting hair growth
EP3871671A2 (de) 2009-07-29 2021-09-01 Olsen, Elise Fp rezeptorantagonisten zur hemmung von haarwachstum

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