DE2460990A1 - Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen:
Datum: 19- Dezember
HOE 7Vf 390
Dr.La/Rp
Neue Prostaglandin-Analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung
Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen
Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen V/irkungen verantwortlich. Die
natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen und unterscheiden sich vornehmlich durch
den Mehr- oder Mindergehalt an Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im Cyclopentanring (bezüglich der Struktur und Wirkung
von Prostaglandinen siehe unter anderem M.F. Cuthbert "The
Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances", William Heinemann Medical Books LTD, London 1973).
Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostans'äuren,
in denen die Vielzahl der pharmakol ogi sehen Wirkungen der
/2 60982 7/0842
natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende
Analoga von Prostansäuren der Formel I
R^ - R
welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemischen Verbindungen umfaßt und
in welcher bedeuten:
1 2
R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine
1 2 Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind,
"5 4 "5
B. und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R-^
und R verschieden sind,
X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 ~
C-Atomen,oder einen Phenyl- oder Benzylrest, welche im Kern
durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis Jfach substituiert sein
können,
R-^ für den Fall, daß X ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest
mit 1-5 C-Atomen ist
einen Diphenyläther, der entweder unsubstituiert ist oder der
in einem oder beiden Kernen durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxy mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis
3 fach substituiert ist, oder einen im Kern unsubstituierten
/3 609827/0342
BAD ORIGINAL
oder durch Halogen, Tr i fluor methyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder
ie
AlkoxyΓ mit 1-4 C-Atotnen 1 bis 3-fach substituierten Phenoxyalkylrest, worin der Alkylrest geradkettig ist und 2-5 C-Atome enthält oder verzweigt ist und 3-6 C-Atome enthält,
AlkoxyΓ mit 1-4 C-Atotnen 1 bis 3-fach substituierten Phenoxyalkylrest, worin der Alkylrest geradkettig ist und 2-5 C-Atome enthält oder verzweigt ist und 3-6 C-Atome enthält,
oder für den Fall, daß X ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist,
einen Benzylrest, der im Kern durch Halogen, Trifluormethyl,
Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis
3-fach substituiert sein kann,
oder für den Fall, daß X ein substituierter oder unsubstituierter
Benzylrest ist,
einen Phenylrest, der im Kern durch Halogen, Trifluormethyl,
Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis 3-fach substituiert sein kann,
und worin die C-Atome 5 und 6 sowie 13 und 14 entweder alle
durch Einfach- oder alle durch Doppelbindungen verbunden sind und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen
und anorganischen Basen sowie ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8
C-Atomen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
der neuen, nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren der Formel I, ihrerphysiologisch verträglichen Salze,
ihrer Ester sowie pharmazeutische Präparate, die diese als Wirkstoffe enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) den Aldehyd der Formel III
/4 609827/0042
CH = O III
C O
Il
mit einem Phosphonat der Formel I¥
P-CH2-C-X-O-R'
CH3O'
IV
worin X und Έτ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben,
zu einem ungesättigten Keton der Formel V
umsetzt,
b) das erhaltene Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epixnerengemisch der Alkohole der Formel ¥1
609827/0942
X-O-R-
worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben,
reduziert
c) den erhaltenen Alkohol der Formel VI als Epimerengemisch oder nach Trennung der Epimeren als reines S- oder R-Epimeres mit
einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkalxcarbonat in alkoholischem Medium bei Raumtemperatur in ein Diol der Formel VII,
X-O-R-
VII
5
worin X und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
worin X und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
d) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Di-Tetrahydropyranyläther
der Formel VIII
Λ,
X-O-R-
VIII
Qi IQ
609827/0942
worin X und R^ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben,
überführt
e) den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel ¥111 mit
einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel
zu einem Laetol der Formel
OH
.X-O-R-
IX
-O
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
reduziert
f) das erhaltene Laetol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniunibromid
in einer Lösung von Natriumhydrid in Dirne thylsulf oxyd in einer inerten Atomosphäre
zu einer Säure der Formel X
COOH
Qi
X-
worin X und R dieselbeJBedeutung haben wie in der Formel I,
umsetzt,
g) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel X mit einem
Oxydationsmittel zu einer Verbindung der Formel XI
CQOH
XI
0 9 8 2 7/0242
2460980
worin X und R _dieselbe Bedeutung haben ■ wie - In ■ Formel I, oxydiert
und
i) die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen in einer Verbindung der
Formel X oder XI durch saure Hydrolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls hydriert zu
einer Verbindung der Formel I, in welcher in 5 (6)- sowie
in 13 (14)-Stellung Einfachbindungen vorhanden sind, und gewünscht
enf alls die Verbindung der Formel Ij in welcher sowohl
in 5 (6)- als auch in 13 (i4)-3tellung entweder Jeweils
Einfach- oder jeweils Doppelbindungen vorhanden sind, in ein
physiologisch verträgliches Salz oder einen Ester überführt.
Von den für den Substituenten X genannten Resten sind die Methylen- und die Äthylidengruppe sowie die hinsichtlich der Verknüpfung
möglichen isomeren Isopropylen- und Isobutylengruppen,
ferner der unsubstituierte Phenyl- und Benzylrest bevorzugt»
Von den für den Substituenten R-' genannten Gruppen sind bevorzugt
die Diphenyläthergruppe,, welche in einem oder beiden Benzolkernen
jeweils 1-3 fach durch Halogen* insbesondere durch Chlor., und/oder durch Alkoxyl oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen., insbesondere
durch Methoxyl- oder Methyl substituiert ist, ferner die Phenyl-, Benzyl- sowie die Phenoxyalkylgruppe mit 2 - 4C-Atomen
im geradkettigen Älkylteil, welche im Kern jeweils 1-3
fach durch Halogen, insbesondere durch-Chlor, und/oder dmcreh
Alkoxyl oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen, insbesondere durch Methoxyl oder Methyl substituiert sind. Besonders bevorzugt sind
diejenigen der oben genannten Verbindungen, welche im Benzolkern jeweils einfach mit Chlor und/oder mit Methoxyl substituiert
sind.
Insbesondere sind bevorzugt für B^ die folgenden Gruppen:
Die 3-Chlor-2;-(4-chlorphenoxy)-phenyl-, 4-(4-chlorphenoxy)-phenyl-,
3-methoxy-4~(4-ehlorphenoxy)-phenyl-, 3-chlor-4-(3-
/8 809827/0242
methoxy-4-chlor~phenoxy)-phenyl-, 2- (3-chlor-phenoxy)-äthy], 2-(3-ChIOrPhBnOXy)-PrOPyI-,
3-chlorphenyl, 4-chiorphenyl und
3-chlor-4-methoxyphenyl-Gruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren geht aus von dem Aldehyd der
Formel III, der gemäß der Patentschrift (Patentanmeldung P 24 16 193.1 - HOE 74/F 096) aus dem primären bieyclischen
Alkohol der Formel II
JL
II
durch Oxydation mit einem Oxydationsmittel,, wie z.B. mit einem
Komplex aus Thioanisol und Chlor oder der Komplexverbindung aus
CrO-, und Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel bei Tem-
ο
peraturen zwischen -50 C und Raumtemperatur, bevorzugt zwischen -30°C und -5°C in inerter Atmosphäre hergestellt wird. Als Lösungsmitte], kommen dabei z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder z.B. chlorierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff -in Frage.
peraturen zwischen -50 C und Raumtemperatur, bevorzugt zwischen -30°C und -5°C in inerter Atmosphäre hergestellt wird. Als Lösungsmitte], kommen dabei z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder z.B. chlorierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff -in Frage.
Der erhaltene Aldehyd .der Formel III wird nach Homer, Wittig
und Emmons mit einem Phosphorsäureester der Formel XV zu einem ungesättigten Keton der Formel V umgesetzt, wobei eine bevorzugte
Ausfuhrungsform der Reaktion darin besteht, daß man das
Natriumsalz des Phosphonsäureesters mit Natriumhydrid in GIykoldimethyläther
herstellt, anschließend einen Aldehyd der Formel III hinzugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren
läßt.
609827/0242
Die Phosphorsäureester der Formel IV können durch Umsetzen eines
Esters der Formel Ir-OX- CO2 - Alkyl in Gegenwart von überschüssigem
Butyllithium und Sethylphosphonsäuredimethylester
(z.B. nach Corey. J. Ana. Chen. Soc. J38, 5654 (I966)) hergestellt
werden.
Aus dem Keton der Formel V erhält man durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit einem Alkali- oder Zinkboranat
in ätherischer Lösung, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 00C und Raumtemperatur, das Epimerengemiseh der Alkohole der Formel
VI. Das Zinkboranat wird bevorzugt in situ aus Zinkchlorid und Natriumborhydrid in absoluter ätherischer Lösung dargestellt.
Die Alkohole der Formel VI eignen sich besonders für eine Trennung
in die S- und R-Epimerea, vorzugsweise mittels Säulenchromatographie an Kieselgel, jedoch kann die weitere Umsetzung
auch mit dem Epimerengemiseh durchgeführt und die Epimerentrennung auf der Stufe des Endproduktes vorgenommen werden.
Die anschließende hydrolytische Abspaltung der p-Phenylbenzoylgruppe
des Alkohols der Formel VI wird in alkoholischem Medium mit Hilfe von Alkali- oder Eräalkal!carbonaten durchgeführt. Eine
vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, den Alkohol bzw.
das entsprechende Epimerengemiseh in absolutem Methanol bei Raumtemperatur
mit wasserfreiem Kaliumcarbonat zu behandeln, wobei ein Diol der Formel VII entsteht.
Die Herstellung des Di-Tetrahydropyranyläthers der Formel VIII
geschieht in einer ätherischer» oder benzolischen Lösung der Alkohole der Formel VII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren,
wie z.B. ToluolsulfoEsäure.
Die Verbindung der Formel VIII wird mit einem komplexen Aluminiumhydrid
in einem aprotisdEien Lösungsmittel zu einem Lactol
der Formel IX reduziert. Bevorzugt wird mit Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol bei -6o°C bis -70°C gearbeitet. .
609827/0942
Das erhaltene Lacton der Formel IX kann ohne weitere Reinigung
nach Wittig zu einer Carbonsäure der Formel X umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform folgt dabei der in J. Org. Chem.
28, 1128 (1965) gegebenen Vorschrift.
Zur Darstellung eines Prostaglandins der Ε-Reihe wird eine Verbindung
der Formel X bei Temperaturen von -1K)0 bis O°C oxydiert,
bevorzugt mit Jones-Reagenz (Lösung von Chrom (Vl)-oxid in Schwefelsäure) in Aceton oder einer Komplexverbindung von
Chrom (Vl)-oxid mit Pyridin in Methylenchlorid als Lösungsmittel bei -200C. Die erhaltene Verbindung der Formel XI wird
durch Extraktion abgetrennt und, falls erforderlich, durch Säulenchromatographie gereinigt.
Die Abspaltung der Ätherschutzgruppen in einer Verbindung der Formel X oder XI erfolgt durch schonende saure Hydrolyse der
Tetrahydropyranyläthergruppen .durch wäßrige organische Säuren,
vorzugsweise in 2;2iger wäßrig-alkoholischer Oxalsäurelösung bei
20° bis 500C oder durch 1 bis 2-stündiges Erhitzen in 60- bis
70$iger Essigsäure auf 400C, wobei eine Carbonsäure der Formel
I, in welcher in 5(6)- sowie in 1^(14)-Stellung jeweils eine
Doppelbindung vorhanden ist, entsteht.
Zur Darstellung eines Prostaglandins der Tetrahydro-E-cder
der Tetrahydro-F-Reihe wird eine Verbindung der Formel I mit ^j 5(6)- und ^/j 13(14)-Doppelbindungen
in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert, wobei eine Verbindung der Formel I mit einer Einfachblndung sowohl In
5(6)- als auch in 13(i4)-Stellung entsteht. In einer bevorzugten
Ausführungsform wird bei Raumtemperatur in alkoholischer
Lösung In Gegenwart von einem aus 5 % Palladium auf Kohlenstoff
bestehenden Katalysator hydriert.
609827/0942
Palls keine Epimerentrenrmng auf der Stufe der Alkohole der
Formel VI erfolgt ist, kann eine Trennung des 15-S-von dem
15-Pi~Epiraeren bevorzugt auf der Stufe einer Verbindung der Formel
I, worin R1 und R„ zusammen Sauerstoff bedeuten oder einer
Verbindung der Formel I, worin R, und Rp verschieden sind und
jeweils Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, vorgenommen werden. Dabei erfolgt die Trennung vorzugsweise an
Kieselgel (Merek®, 70 - 2j5O mesh), wobei das 15-S-Spimere meist
nach dem 15-R-Epimeren eluiert wird.
Als Elutionsmittel eigenen sich für die säulenchromatographische
Trennung der Verbindungen der Formel I, worin R1 und R„ zusammen Sauerstoff bedeuten, Mischungen von Chloroform und Methanol
im Verhältnis 15 : 1 bis 3 : 2 oder eine Mischung \ron Cyclohexan,
Essigsäureäthylester und Eisessig im Verhältnis 40 : 6o : 1, während die Trennung von Verbindungen der Formel I, worin R. und
R_ verschieden sind und jeweils H oder OH bedeuten, vorzugsweise
mit einer Mischung von Essigsäureäthylester und Essigester im Verhältnis 97,5 : 2,5 vorgenommen wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sieh außer den in
den Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen:
9S, 11S, 15-Trihydroxy-16,i6-dimethyl-i6-(4-(4-ehlorphenoxy)-phenoxy)-5-cis,
1j5-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-1β-me thyl-i6-(4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-5-cis,
13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S> 11S, 15-Trihydroxy-16-(3-methoxy-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-5-cis,
13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-16-methyl-16-(2-(3-chlorphenoxy) äthoxy)-5-cis,
13-trans-tetranor-prostadiensäure
/12
609827/0042 BAD ORIGINAL
. 12 -
9S, 11S, 15-Trihydroxy-i6-(2-(5-chlorphenoxy) propoxy)-5-cis,
13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, US, 15-Trihydroxy-16,i6-dimethyl-i6-(3-chlor-4-(3-methoxy-4-chlorphenoxy)-phenoxy-5-cis,
I3-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-i6-(2-(3-chlorphenoxy) äthoxy)-5-eis,
13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy~15-(4-(^-chlor-phenoxymethyl)-phenyl)-5-cis,
13-trans-pentanor-prostadiensäure
9S, 11S, 15~Trihydroxy-15«(4-(4-chlorphenoxymethyl)~phenyl)-5-cis,
13-trans-pentanor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-15-(4-(benzyloxy)-phenyl)-5 eis, 13-transpentanor-prostadiensäure
9S, MSt 15-Trihydroxy-15-(4-(3-Ghlor-benzyloxy)-phenyl)-5 eis,
13-trans-pentanor-prostadiensäure
9S, US, 15-Trihydroxy-15-(4-(4-methyl-benzyloxy)-phenyl)-5 eis,
13 trans-pentanor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-15-(3-chlor-4-(benzyloxy)-phenyl)-5 eis,
13-tra.ns-pentanor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydr oxy-1-6-(2-(3,4,5rtri chi orphenoxy)-äthoxy)-5-cis,
13 trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-i6-(2-(2,4-dichlor-3-niet;hyl-phenoxy)-äthoxy )■
5 eis, 13 trans-tetranor-prostadiensäure
9S, US, 15-Trihydroxy-16-(2-(2,4-dibrom-3-niethyl-phenoxy)-äthoxy)-5
eis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
/13
609 8 27/OQ42
9S, 11S, 15-Trihydroxy-16,i6-dimethyl-i6(3-methoxy, 4-(2,4-dichlorphenoxy)-phenoxy)-5
eis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
Von den oben genannten Prostaglandine vom F - Typ (im experimentellen
Teil Beispiel 8) lassen sich ebenso die entsprechenden Prostaglandine vom E- Typ (Beispiel 10)sowie die entsprechenden
Tetrahydroderivate vom Prostaglandin P - Typ (Beispiel 11)und die entsprechenden Tetrahydroderivate vom Prostaglandin
E - Typ (Beispiel 12) darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren
dar, die auf Grund ihrer pharmakologischen V/irkungen als Arzneimittel
eingesetzt werden können.
Die natürlichen Prostaglandine PGE 1oC , PGEp0^, PGFp0C oder
PGAp haben den Nachteil, daß sie im lebenden Körper so schnell desaktiviert werden, daß sie ihre pharmakologische Wirkung während
der für die Therapie erforderlichen Zeit nicht aufrecht erhalten können.
Im Gegensatz dazu zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
durch eine längere Wirkdauer und eine stärkere Wirkung aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel mit blutdrucksenkender sowie diuretischer Wirkung, prophylaktischer
und therapeutischer Wirkung bei Thrombosen, geburtseinleitender Wirkung, als Ah_ortiva, Kontraceptiva, als Mittel zur Hemmung
der Magensaftsekretion sowie als Mittel gegen Magen-ulcera und gegen Asthma ver wendet werden. Insbesondere eigenen sich die
erfindungsgemäßen Verbindungen als Kontraceptiva zur Anwendung beim Menschen als auch zur Synchronisation der Brun'st bei verschiedenen
TiersDezies.
/14 609 8 27/0942
Sie können als freie Säure, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen
anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen
zur Anwendung kommen. Als Salze kommen beispielsweise in Betracht Benzylammonium-, Triäthylammonium- oder Morpholinsalze
sowie Alkalisalze, a-ls Ester vorzugsweise die Ester von gesättigten
verzweigten oder unverzweigten niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-
oder Pentylester sowie der Benzylester.
Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen
oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein- oder
mehrwertige Alkohole, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid,
auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen kommen die üblichen galenischen Infusionsoder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare
Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole in Frage.
Die Verbindungen können für sich alleine oder zusammen mit" anderen
pharmakologischen Wirkstoffen wie z.B. Diuretika oder Antidiabetika
zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der Formel V, Vl, VII, VIII, IX, X, XI sind
wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
/15 609827/0042
Beispiel 1:
a) Synthese von Dimethyl-2-oxo-3-methyl (3-chlor-4-(4-chlorphenoxy)
phenoxy)-propyl-phosphonat (IV a) 18,5 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 200 ml Tetrahydrofuran
unter Argon auf - 70° C abgekühlt. Unter Rühren wurden 50 ml einer 20 %igen n-Butyllithium Lösung in Hexan zugetropft.
Nach 45 Minuten wurden 18,0 g 4-(4-Chlorphenoxy)-3-chlor-phenoxy-propionsäure-2-methylester
in 50 ml Tetrahydrofuran bei 70° C zugetropft. Dann wurde 2 Stunden, gerührt.
Mit Eisessig wurde neutralisiert. Das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen
und mit Wasser gewaschen, die Chloroformphase getrocknet mit Mg/SO., eingeengt, und der Rückstand durch Säulenchromatographie
gereinigt.
Säule: Kieselgel Merck (70 - 230 mesh), Elutionsmittel Benzol: Essigester =4 : 1, nach ca. 100 Fraktionen Benzol :
Essigester =1:1
Die Fraktionen 160 - 250 enthielten
7,5 g schwach gelbes Öl(lV aj (34 %)
7,5 g schwach gelbes Öl(lV aj (34 %)
Elementaranalysen: C HP
Berechnet ci8 Hi9PO6Cl2 5Οί1 4'4 Ί >λ
Gefunden 50,2 4,2 7,2
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl-.) 0 — V7erte:
1,55 Duplett 3 H (CH3), 3,3 Duplett 2 H (CO-CH2-P(o)<
) J = 22 H2,
3,8 Duplett 6 H (OCH3), 4,8 Quartett 1 H (CH-CH3),
6,7 - 7,4 Multiplett 7 H (aromat. Protonen),
In der gleichen Weise wurde IV b hergestellt.
/16 609827/0OA2
b) Dimethyl-2-oxo-3-dimethyl-3-(4-(4-chlorphenoxy) phenoxy)-propyl-phosphonat.
(IV b)
23 g Dimethylmethylphosphon at ergaben mit 62 ml 20 %iger Butyllithiumlösung in Hexan sowie mit
25,4 g 4-(4'-Chlorphenoxy)—2-phenoxyisobuttersauremethylester
36,8 g hellgelbes öl.
Säulenchromatographie mit SiO„{Merck,70 - 230 mesh)
Elutionsmittel BenzolrEssigester =4:1 ergab in den Fraktionen
96 - 285
23 g fast farbloses Öl (89 %) IV b, welches im Kühlschrank kristallisiert. Pp. 72° C
Elementaranalyse: C HP
Berechnet für C-. oHooP0,-Cl 55,3 5,4 7,5
Gefunden 54,9 5,6 7,3
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) B - Werte:
1,55 Singulett 6 H (CH3), 3,5 Dublett 2 H (CO-CH2-P(o)<
) J = 22 H2,
3,85 Dublett 6 H (OCH3), 6,8 - 7,4 Multiplett 8 H (aromat.
Protonen)
a) Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3 —oxo-4-methy1-4— (3-chlor-4-(chlorphenoxy)-phenoxy)-l-butenyl)-7-(4
—biphenyl-carbonyloxy )-bicyclo [3,3,o] octan(V a)
Zu einer Aufschläinmung von 0,67 g Natriumhydrid (80 %ige
Suspension in Öl) in 150 ml abs. 1,2 Dimethoxyäthan gibt man unter Argon innerhalb 15 Minuten 7,0 g Phosphonat IV a
tropfenweise zu. Unter Entwicklung von Wasserstoff tritt Lösung ein. Man rührt noch 40 Minuten und tropft dann ,
609827/0 9 42
4,9 g Lactonaldehyd III in 75 ml DME innerhalb 10 Minuten zu,
Rührt noch 1 Stunde, neutralisiert mit Eisessig, klärt mit wenig Tierkohle, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Den
Rückstand versetzt man mit 80 ml Isopropanol/rührt um und
saugt ab. Hierbei wurden 6,1 g des gewünschten Produkts erhalten.(Va)
Ausbeute: 65 % Schmp. 139°
Elementaranalyse: C H Cl
Berechnet für C37H30O7Cl2 67,4 4,6 10,1
Gefunden 66,8 4,5 10,1
Kerranagnetische Resonanz (in CDCl3) £ - Werte:
1,5 Düblett 3 H (CH3), 2,2 - 3,2 Multiplett 6 H (-CH2-,-CH-)
4,4 - 5,3 Multiplett 3 H (-0-CH-CH3, -CH-O-CO-), 6,2 - 6,6
Multiplett 2 H (olefinische Protonen), 6,8 - 8,2 Multiplett 16 H (aromatische Protonen)
Dünnschichtchromatogrammi (Entwicklerlösung : Methylenchlorid
Methanol 4 : 1)^ Kieselgei(Merck)
Rf = 0,80
b) Synthese von 2-Oxa-3-*oxy-6-(3-oxo-4,4-dimethyl-4-(4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenyl-carbonyloxy)-bicyclo
(j, 3, Ö) octan (ν b )
Analog V a wurden 15,2 g der Verbindung IV b mit 10,1 g Lactonaldehyd III umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhielten wir
als Verbindung(v b)l3,2 weiße Kristalle vom Schmp. 157° (62 %) Elementaranalyseί c H Cl
Berechnet für C38H33O7Cl 71,8 5,2 5,6
Gefunden 70,8 5,4 · 4,9 ·
■4- 3 M £ ~
/18 609827/0942
Kernmagnetische Ro^oncnz (^n CDCl,) ό - Vierte:
1,4 Dublett 6 H (CH3), 2,2 - 3,2 Mulitplett 6 H (-CH2-,-CH-)
4,6 - 5,4 Mulitplett 2 H (-CH-O-CO-), 6,4 - 8,2 Mulitplett
19 H (olefinische Protonen, aromatische Protonen)
Dünnschichtchromatogramm: (Entwicklerlösung : Methylenchlorid-Methanol
4:1)
Rf « 0,84
Rf « 0,84
Analog wurden dargestellt:
c) 2-Oxa-3-oxy-6-(3-oxo-4-raethyl-4-(4-(4-chlorphenoxy}-phenoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo
|3,3,θ| octan (Vc )
d) 2-0xa-3-oxy-6-(3-oxo~4-(3-raethoxy-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)·
1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo J3,3,Ö| octan (Vd )
e) 2-Oxa-3-oxy-6-(3-oxo-4—methyl-4-(2-(3-chlorphenoxy)-äthoxy) l-butenyl-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo
[3,3,o] octan (Ve )
f) 2-0xa-3~oxy-6-(3-oxo~4 (2-(3-chlorphenoxy)-propoxy )-lbutenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo
|3,3,Ö| octan (vf )
g) 2-Oxa-3-oxy-6-(3-oxo-4,4-dimethyl-4-(3-chlor-4-(3-methoxy~
4-chlorphenoxy)-phenoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy
)-bicycIo \3, 3,Ö] octan(Vg)
h) 2~Oxa-3~oxy-6 -~(3-oxo-4-(2-(3-chlorphenoxy)-äthoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy
)-bicyclo|_3, 3,0] octan (vh )
i) 2-0xa-3-oxy~6--(3-oxo-3~(4-(3-chlorphenoxymethyl)-phenyl ) —
l-propenyl~7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo (3,3,0] octan (Vi )
k) 2-Oxa-3-oxy-6■—(3-oxo~3—(4- (4-chlor-phenoxyrnethy 1)-phenyl)-l-propenyl-7-(4-biphenylcarbonyloxy
)-bicyclo |~3,3, OJ octan
/19 BAD ORIGINAL
6098 27/0 9 42
1) 2-0xa-3-oxy-6-(3-oxo-3-(4-benzyloxy)-phenyl)-1-propenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy
)-bicyclo/3,3,Ci7octan (Vl)
m) 2-Oxa-j5-oxy-6-(3-0x0-3-(4-(3-chlor-benzyl oxy)-phenyl )-1-propenyl
)-7- (4-biphenyl carbonyl oxy) -bicyclo/3,3, cT7°catan (Vm)
n) 2-0xa-3-oxy-6~ (3-0x0-3-(4-methyl-benzyl oxy )-phenyl)-1-propenyl)·
7-(4-biphenylearbonyloxy)-bicyclo/3J3,o7octan (Vn)
ο) 2-0xo-3-oxy-6-(3-0x0-3-(3-chlor-4-(benzyloxy)-phenyl)-1-propenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo/3i5j^7oc'fcan
(Vo)
p) 2-0xa-3-oxy-6-(5-oxo-4—(2-(3j^j5-trichlorphenoxy)-äthoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo/3i5jC)7octan
(Vp)
q) 2-0xa-5-oxy-6-(3-oxo~ii-(2-(2,4-dichlor-5-methyl-phenoxy)-äthoxy
)-1 -butenyl )-7- (4-biphenylcarbonyloxy )-bicyclo/3,3J^Ö7-octan
(Vq)
r) 2-0xa-5-oxy-6-(3-oxo-4-(2-(2j4-dibrom-3-methyl-phenoxy)-äthoxy)-1
-butenyl) -7- (4-biphenyl carbonyl oxy) -bicycle/^, 3.» Ö7octan (Vr)
s) 2-0xa-3-oxy-6-(3-OXO-4,4-dimethyl-4(3-methoxy-4-(2,4-dichlorphenoxy)-phenoxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo-(Vs)
609827/03 42
Die weiteren Umsetzungen wurden jeweils von den Verbindungen
(v a) bis (Vs) ausgehend in analoger Weise durchgeführt. In den
folgenden Beispielen 3 bis 12 sind jedoch nur die Umsetzungen,
die von der Verbindung V a ausgehen, in ausführlicher Form beschrieben.
Synthese von 2-0xa-3-oxy-6-(3—hydroxy—4-metliy 1-4-(3-chlor—4-(4-chlorphenoxy)—phenoxy)—1-butenyl)
—7-(4-biphenylcarbonyloxy )~
bicyclo [3,3,0] octan (VI )
6,1 g der Verbindung V a wurden in 95 ml 1,2 Dimethoxyäthan
gelöst. Bei 0° C wurden 30 ml einer 0,5 molaren Zinkborhydrid-Lösung (dargestellt wie folgt: 2,8 g Zinkchlorid in 45 ml 1,2
Dirnethoxyäther suspendiert und unter Kühlung und Rühren 1,52 g
Natriumborhydrid zugegeben, 1/2 Stunde rühren und vom Ungelösten
unter
(Argon rasch abfiltriert) zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wurde überschüssiges Reagenz mit Eisessig bei 0° C zersetzt. Mit Essigester - Wasser wurde das gesuchte Produkt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Mg SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Ausbeute der Verbindung VI betrug .5,1 g farbloses Öl (76 %)
(Argon rasch abfiltriert) zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wurde überschüssiges Reagenz mit Eisessig bei 0° C zersetzt. Mit Essigester - Wasser wurde das gesuchte Produkt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Mg SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Ausbeute der Verbindung VI betrug .5,1 g farbloses Öl (76 %)
Durch Säulenchromatographie mit reinem Diäthylather können die
15 S-und 15 R-Epimeren leicht getrennt werden. R-r - Wert für das 15 S — Epimere im Dünnschichtchromatogramm
(Kieselgel Merck) ;
(Laufstrecke der Losungsmittelfront 30 cm) (Äther) = 0,33
Rf - Wert für das 15 R - Epimere
Rf - Wert für das 15 R - Epimere
= 0,25 . ., : /21
609827/0042
Absorptionen im Infrarotrpekivcur-i (ohie lösungsmittel):
3455 (OH-Bande), 2920, 1778 (Lacton-carbonyl), 1720 (Ester-Carbonyl)
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-4-(3-chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-l-butenyl)-7-hydroxy-bicycloQ13,Ö]
octan pH)
4,9 g der Verbindung VI wurden in 120 ml absolutem Methnaol
gelöst, bei Zimmertemperatur wurden dann 1,5 g feinst pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben und unter Argon 2 1/2 Stunden
gerührt. Dabei fiel p-Diphenylcarbonsäuremethylester als
kristalliner Niederschlag aus. Unter Eiskühlung wurde mit IN-Salzsäure
auf pH 2 angesäuert, der p-Diphenylcarbonsäuremethylester
abgesaugt und das Filtrat mit Essigester - Wasser versetzt, Die organische Phase wurde nach dem Extrahieren abgetrennt, mit
Mg SO. getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung VII betrug 3,4 g farbloses öl (86 %)
DünnschichtchrornatogrammiKieselgel Merck)(Entwicklerlösung :
Methanol - Chloroform =2:8)- Phosphormolybdänsäure als
Sprühreagenz
Rf = 0,67
Rf = 0,67
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3~tetrahydropyranyloxy-4-methyl-4™
(3-chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-1-buteny1)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo
[3,3,0] octan jVIII).
3,8 g der Verbindung VII wurden in 100 ml absolutem Methylen-
3,8 g der Verbindung VII wurden in 100 ml absolutem Methylen-
BAD ORIGINAL
6 0 9.8 27/ OQ A2
6 0 9.8 27/ OQ A2
Chlorid gelöst, dann wurden 7,5 g 2f 3-^;Uiydropyran und 1 rnl
einer 0,5 %igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methylenchlorid
zugegeben. 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann Essigester zugegeben und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung
versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand (7,2 g farbloses Öl) wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel(Merck 70 - 230 mesh), Elutionsmittel
Benzol : Essigsäureäthylester =6:1 unterworfen. Die Fraktionen 96 - 190 enthielten an der Verbindung VIII 2,05 g
als farbloses Öl (41 %).
Dünnschichtchromatograram (Entwicklerlösung : Benzol - Essigester
(4 : 1)
Rf β 0,25
Rf β 0,25
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) 6 - Vierte :
1,3 Dublett 3 H (CH3), 1,1 - 1,9 Multiplett 12 H (THP - CH2)
1,9 - 2,9 Multiplett 6 H (-CH9-,-CH-), 3,2 - 4,3 Multiplett
TT
7 H (-CH-O-J-CH0-O-), 4,4 - 4,7 Multiplett 2 H (-O-f0
4,8 - 5,1 Multiplett 1 H (-CH-O-CO-), 5,4 - 5,7 Multiplett 2 H
olefinische Protonen, 6,6 - 7,4 Multiplett 7 H (aromatische Protonen)
Synthese von 2-Oxa-3-hydroxy~6-(3-tetrahydropyranyloxy-4-methyl-4-(3-chlor-4-(4-chlorphenoxy
)τ- phenoxy) ~l-buteny 1) - 7-tetr ahydropyranyloxy-bicyclo
[3,3,Oj octan (IX ).
2,1 g der Verbindungen VIII wurden in 25 ml Toluol gelöst, dann
wurde auf - 70 C abgekühlt und innerhalb von 3 Minuten unter einer Atmosphäre aus Argon 8 ml einer 1,2 M Lösung von Diisoj
BAD ORIGINAL
609827/0942
609827/0942
' - 23 -
butylaluminiumhydrid in Toluol zagetropft. Zwei Stunden wurde
bei - 70° C weitergerührt/ dann mit 10. ml Methanol überschüssiges
Hydrierreagenz zersetzt. Mit Essigester und halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird das Reaktionsprodukt extrahiert. Die
organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung (IX) betrug 1,2 g farbloses Öl (59%)
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung s Benzol - Essigester
4:1)
Rf = 0,06
Rf = 0,06
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) s
3400 (OH = Bande). 2930, keine Carbonylbande
Synthese von 9 S-Hydroxy-11 S, 15—SR-bistetrahydropyranyloxy-16-methyl-16-(3-chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy)—5-cis-l3-trans—tetranor—prostadiensäure
(£.)
0,43 g Natriumhydrid (80 %ige Suspension in Öl) wurde -unter
Argon mit 10 ml abs. Dimethylsulfoxyd versetzt und 1 Stunde bei 60° C gerührt bis die Wasserstoffentwicklung aufhört.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden zu dieser Lösung tropfenweise 2,85 g 4-Carboxyltriphenyl—phosphoniumbromid (bei
120° C im Hochvakuum getrocknet) gelöst in 10 ml abs. Dimethyl—
sulfoxyd zugetropft. Dabei bildete sich unter intensiver Rot—
färbung das für die Wittigreaktion benötigte Phosphorylid. Man
rührt noch 30 Minuten bei 30° c.
Dann wurden 1*2 g der Verbindung IX in 5 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise zugegeben. Es wurden 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt und anschließend auf Eiswasser gegeben, welches
BAD ORiGfNAL /22j.
609827/0042 -.
mit Diäthylather überschichtet war. Man extrahiert zunächst
die neutralen Substanzen und säuert dann die wässrige Lösung mit 5 %iger Hatriuinhydrogensulfatlösung unter Eiskühlung
auf pH 2 an und extrahiert sofort mit Äther. Die Ätherlösung wird dann mit 0,5 N Natronlauge extrahiert, die
wässrige alkalische Phase abgetrennt und erneut unter Eiskühlung angesäuert und mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde
mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt«
Die Ausbeute an der Verbindung IX betrug nach Säulenchromatographie an 250 g Kieselgel (Lösungsmittelsystem:
Essigester - Essigsäure 97,5 : 2,5) 1,2 g, leicht gelbes Öl
(90 %).
Dünnschichtehromatogramm (Entwicklerlösung; Essigester —
Essigsäure 97,5 : 2,5)
Rf = 0,57
Rf = 0,57
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400 (OH - Bande), 2950, 1715 (Carbonyl - Bande),
Synthese von 9 S, 11 S, 15-Trihydroxy-16-methyl-16-(3-chlor-4-(4-chlorphenoxy}-plaenoxy)-S-cis-lS-trans-tetranor—prostadien-
säure (I Λ]
15 S und 15 R - Epimeres (PGF2^- Typ)
1,2 g der Verbindung X worden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst,
dann wurden 10 ieI 0,5 Έ Salzsäure zugegeben und 3 Stunden bei
40 C unter Argon gerührt. Mit Chloroform - Wasser wird anschließend
extrahiert. Die organische Phase mit Mg SO4 getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dabei ergab sich eine
Rollausbeute an I A von 1,3 g (leicht gelbes Öl)»
6Ο9-827/00Λ2
Die anschließende Säulenchromatographie mit Essigester - Essigsäure
97,5 : 2,5 (an 180 g Kieselgel-Merck (70 - 230 mesh))
ergab in den Fraktionen (Einzelfraktion : 4 ml) 17 - 28 256 mg 15 R - Epirneres I A und in den
Fraktionen
29 - 70 200 mg 15 S - Epimeres I A Ausbeute : 0,456 g (49 %)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel wie Säulenchromatographie )
15 R - Epimeres Rf = 0,33
15 R - Epimeres Rf = 0,33
15 S - Epimeres Rf = 0,24
Kernresonanzspektren (in CDCl3) 6 - Werte: (Spektren für das
15 R- und das 15 S - Epimere im Rahmen der üblichen Auslösung
praktisch identisch).
1,15 Duplett 3 H (CH3), 1,0 - 2,6 Multiplett 12 H (-CH2-,
>CK~), 3,6 - 4,4 Multiplett 4 H (-CH-O-), 5,2 - 5,7 Multiplett 4 H
olefinische H), 5,6 - 6,2 Multiplett 4 H (OH, COOH), 6,7 - 7,3
Multiplett 7 H (aromatische Protonen) Durch H/D - Austausch kann das Multiplett zwischen 5,6 - 6,2
ppm entfernt werden.
Synthese von 9-Oxo-ll SjlS-bistetrahydropyranyloxy-ie-methyl-ie·;
(3-chlor-4 (4-chlorphenoxy)-phenoxy)?5~cis-13-trans-tetranorprostadiensäure
(XI)
0,83 g der Verbindung X werden in 30 ml Aceton gelöst. Bei bis - 25 C werden unter Argon 2 ml Iones Reagenz (2,1 g Chromsäure,
6 ml Wasser, 1,7 ml konz. Schwefelsäure) zugetropft. Man
rührt 30 Minuten, gibt dann 3 ml Isopropanol zu und rührt
609827/00^2
- 2ο -
weitere 10 Minuten, um überschüssiges Oxydationsreagenz zu zerstören.
Es wurde dann mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser versetzt, ausgeschüttet, die Phasen getrennt, der
organische Extrakt mit Mg SO4 getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum bei maximal + 50C eingeengt. Die Ausbeute an der Verbindung
XI betrug
0,7Og leicht gelbes, klares Öl (85 %)
0,7Og leicht gelbes, klares Öl (85 %)
Dünnschichtchromatogramm (Essigsäureäthylester - Essigsäure =
97,5 : 2,5
Rf = 0,60
Absorptionen im InfrarotSpektrum (NaCl-Platten):
2950, 1745 (Keton-Carbonyl), 1720 (Säure-Carbonyl)
Beispiel 10 :
Synthese von 9-0Xo-IIo^ ,lS-dihydroxy-lo-methyl, 16-(3-chlor-4
(4-chlorphenoxy )-phenoxy )-5-cis-l3-trans-tetranor-prostadiensaure
(IB)
15 S-und 15 R-Epimeres .(PGS o - Typ)
0,70 g der Verbindung XI wurden in 5 rnl Tetrahydrofuran gelöst,
15 ml Essigsäure - Wasser im Verhältnis 2:1 zugegeben, und 4 Stunden bei 40° C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im
Vakuum unter mehrmaliger Zugabe von Benzol entfernt, wobei die
Temperatur + 5 C nicht überstieg. Die Ausbeute an der Verbindung I B betrug 0,41 g helles Öl.
Nach Säulenchromatographie an Kieselgel - Merck (70 - 230 mesh) mit Chloroform - Methanol = 22 : 1 erhielt man in den Fraktionen
(Einzelfraktion 2 ml)
150 - 190 120 mg 15 R-Epimeres (i b) und in den
Fraktionen 195 - 310 112 mg 15 S-Epimeres
609827/0D42
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
- 27 Ausbeute: 0,23 g {42 %)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel: Sssigsäureäthylester—
Essigsäure =97,5 : 2,5 ) (Kieselgel - Merck) R= 0,34 15 R-Epimeres
Rf = 0,26 15 S-Epimeres
Die Spektren für das 15 R- und 15 S-Epimere von I B sind im
Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch.
Absorptionen im Infrarotspektrum (HaCl-Platten):
3450 (OH-Bande), 2950, 1745 (Keton-Carbonyl), 1720 (Säure-
Carbonyl)
Beispiel. 11: .
Synthese von 9 S, 11 S, IS-Trihydroxy-ie-methyl-ie-(3-chlor-4
(4-chlorphenoxy)-phenoxy)-tetranor—prostansäure (IC)
50 mg 5 %igex~ Palladium-Tierkohle-Katalysator wurde in 5 ml
Äthanol 1 Stunde vorhydriert. Dann wurden 70 mg der Verbindung I A (15 R-Epimeres) in 15 ml Äthanol zugegeben und 3 Stunden bei
Raumtemperatur aushydriert. Die Wasserstoffaufnähme betrug 12,5 ml.
Vom Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Ausbeute an der Verbindung ICl
65 mg farbloses Öl (94 %)
Dünnschichtchromatogramm (Essigester — Essigsäure 97,5 ζ 2,5)
Rf = 0*22 15 R - Epimeres
(Der gleiche Ansatz wurde auch mit den 15 S - Epimeren von I A
ausgeführt)*
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) 6 - Werte:
1,13 Dublett 3 H (CH3), 1,0 - 2,8 Multiplett 20 H (-CH-,
>CH-) 3,6 - 4,4 Multiplett 4 H (-CH-O-), 6,0 - 6,4 Multiplett 4 H
(OH, COOH)
609827/0942
- 28 6,7 - 7,3 Multiplett 7 H (aromatische Protonen).
Synthese von 9—Oxo, 11 S, lS-dihydroxy-lö-methyl-lö-CS-chlor-4
- (4-chlorphenoxy)-phenoxy)-tetranor-prostansäure (ID)
70 mg der Verbindung I B wurden wie unter Beispiel 1 1 hydriert,
Man erhält 65 mg farbloses Öl (93 %}..
Dünnschichtenchroiaatograiffin {Essigsäureäthylester—Essigsäure
97,5 : 2,5)
Rf = 0,31
7/0342
Claims (12)
1) Verbindungen der Formel I
•""t
welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemisehen Verbindungen umfaßt und
in welcher bedeuten:
1 P
R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder
1 2 eine Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden
sind,
Br und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei
"3 4
B. und R verschieden sind,
B. und R verschieden sind,
X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen,oder
einen Phenyl- oder Benzylrest, welche im Kern durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder
Alkoxyl mit je 1 - K C-Atomen 1 bis ^fach substituiert sein
können,
R für den Fall, daß X ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest
mit 1-5 C-Atomen ist
609 827/0 042
HOE 7Vf 390
einen Diphenyläther, der entweder unsubstituiert ist oder der
in einem oder beiden Kernen durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxy mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis
3 fach substituiert ist, oder einen im Kern unsubstituierten oder durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder
Alkoxyl mit 1-4 C-Atomen 1 bis 3-fach substituierten Phenoxyalkylrest, worin der Alkylrest geradkettig ist und
2-5 C-Atome enthält oder verzweigt ist und 3-6 C-Atome enthält,
oder für den Fall, daß X ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist,
einen Benzylrest, der im Kern durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis
3-fach substituiert sein kann,
oder für den Fall, daß X ein substituierter oder unsubstituierter Benzylrest ist,
einen Phenylrest, der im Kern durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Alkyl und/oder Alkoxyl mit je 1 - 4 C-Atomen 1 bis
3-fach substituiert sein kann,
und worin die C-Atome 5 und 6 sowie 13 und 14 entweder alle durch Einfach- oder alle durch Doppelbindungen verbunden sind
■ und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und
anorganischen Basen sowie ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen
oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen im Esterteil.
2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen
in einer Verbindung der Formel X
609827/0042
HGE
390
COCH
oder in einer Verbindung der Formel XI
COOH
XI
worin X und Br- dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I,
durch saure Hydrolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls hydriert zu einer Verbindung der
Formel I, in welcher in 5 (6)- sowie in 13 (14)-Stellung Einfachbindung
vorhanden sind, und gewünsehtenfalls die Verbindung
der Formel I, in welcher sowohl in 5 (6)- als auch in
13 (14)-Stellung entweder jeweils Einfach- oder jeweils Doppelbindungen
vorhanden sind, in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Ester überführt.
3) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
zur Herstellung der Verbindungen der Formel X oder XI
a) den Aldehyd der Formel III
A.
= 0
III
609827/0342
HOE 74/F 390
mit einem Phosphonat der Formel IV
CH2 -C-X-O-R
IV
worin X und R^ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben,
zu einem ungesättigten Keton der Formel V
X-O-R-
umsetzt,
b) das erhaltene Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid
zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI
C-O
VI
OH
worin X und RJ dieselbe Bedeutung wie in der Formel V haben,
reduziert
/33
609827/0042
hoe
390
c) den erhaltenen Alkohol der Formel VI als Eplmerengemisch oder
nach Trennung der Epimeren als reines S- oder R-Epimeres mit einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkalicarbonat in alkoholischem
Medium bei Raumtemperatur in ein Diol der Formel VII,
X-O-R-
VII
OH OH
•worin X und R-5 dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,
überführt,
d) "das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Di-Tetrahydropyranyläther
der Formel VIII
X-Q-R-
VIII
Qi IQ
worin X und R- die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben,
überführt
e) den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel
zu einem Lactol der Formel IX
609827/0942
hoe
390
OH
X-O-
IX
Ö-Ux
worin X und R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
reduziert
f) das erhaltene Lactol der Formel IX mit dem Xlid aus 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid
in einer Lösung von Natriumhydrid in Dirnethylsulfoxyd in einer inerten Atmosphäre zu einer Säure der Formel X
Q-<
COOH
worin X und R^ dieselbe Bedeutung haben wie in der Formel I,
umsetzt und
g) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel X mit einem Oxydationsmittel zu einer Verbindung der Formel XI
COCII
XT
worin X und F. dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I,
oxydiert.
609827/0042
4) Verbindungen der Formel V
C-O
HOE 7Vf 390
X-O-R-
worin X und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben.
5) Verbindungen der Formel VI
C-O
X -
0 - T?
VI
OH
worin X und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben.
6} Verbindungen der Formel VII * 0
X - 0 -
VII
worin X und Ip die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Be
deutung haben.
/36
60982 7/03.42'
2460930
7) Verbindungen der Formel VIII
hoe 7Vf 390
X-O-R-
ντί:
Qi IQ
worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben.
8) Verbindungen der Formel IX
OH
IX - 0 -
IX
Qi LQ
• worin X und R-* die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben.
9) Verbindungen der Formel X
COOrI
worin X und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Be
deutung haben.
10) Verbindungen der Formel XI
hoe 7Vf 590
COOH
worin X und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben.
11) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen
Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
12) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend
aus einer solchen Verbindung.
Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
609827/08
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