DE3346869A1

DE3346869A1 - Neue labdan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und labdan-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3346869A1
Application number: DE3346869A
Authority: DE
Inventors: Michael John Skillman N.J. Green; William West Caldwell N.J. Kreutner; Anil Kumar Upper Montclair N.J. Saksena; Ho-Jane Pine Brook N.J. Shue
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1983-12-23
Publication date: 1984-07-12
Also published as: IT1170286B; US4517200A; IT8324392A0; JPS59152380A; JPH0576447B2; EP0116713A1

Description

Neue Labdan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung

und Labdan-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die US-PS 4 118 508 beschreibt eine chemische Verbindung, Coleforsin, über die hypotensive und positive inotrope Wirkungen berichtet weirden.

Die US-PS 4 134 986 beschreibt polyoxygenierte Labdan-Derivate, über die ebenfalls hypotensive und positive inotrope Wirkungen berichtet v/erden.

Die Verbindung Forskolin (7ß-Acetoxy-8,13-epoxyloi, 6ß,9oi-trihydroxylabd-14-en-ll-on) wird in Arzneimittel-Forsch. /Drug Res. 3JL (II),.1248 (1981), als Adenylat-Cyclase-Aktivator beschrieben.

J.C.S. Perkin I, 767 (198 2) beschreibt bestimmte synthetische Modfikationen des Forskolins.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Labdan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Labdan-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Diese Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen rufen antiallergische und/oder bronchodilatätorische Wirkungen hervor und senken den Augeninnendruck.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen mit antiallergischer und/ oder bronchodilatatorischer Wirkung, die in freier Form oder in Form ihres Solvats eine Verbindung der allgemeinen Formel I, einschließlich der 5,6- und 6,7-Dehydro-Derivate derselben,

BAD

enthalten, in der

U =0 oder (H, R₁) ist;

V =0 oder (H, R„) ist;

worin

R,

H oder OR.... ist, wobei R.., H, Carbonsäureacyl mit bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder

-°^otoV» w

ist, worin

m 0, 1, 2 oder 3 ist und Y Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, OH, CF , NO₀, CN, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder NR R

Ζ- Sl l)

ist, worin R und R, gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen sind;

H, OR₁₁, OSO₉R¹ oder OR¹ ist, worin R₁₁ die im Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt und R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist; oder

BAD ORIGINAL

•1 « « «

und P₂ zusammen genommen

bilden können, worin R..- und R, , gleich oder verschieden sein können und H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder

ίο 7

-icH_a)y/

sind,

worin m und Y die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen;

R₃ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, CH₂OH, CHO, CO₂R₁₅, worin R₁₅ H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,

-CH=CR.. ,-R₁ _, worin
Ib 1 /-

R H, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-0

Il

-Atomen, CN, C(O) R (worin η 0 oder 1 ist

η c

und P H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist), CHOHR oder

C(ORj)„R (worin R die im Vorstehenden ange-α 2 c c

gebene Bedeutung besitzt und R, Alkyl mit 1

bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist) ist,.
R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstof f-Atoiren, Benzyl, Phenyl oder Halcgen ist;

BAD

-C = C-R₁₀, worin R, _o H, Alkyl mit 1 bis 12 Koh-

J. c Xo

lenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,

-^CK2-O^ ' °°^{Λ Oder} -F*f

ist, worin Y und R die im Vorstehenden

angegebenen Bedeutungen besitzen;
-CHGH-CHC-R₁₉, worin R₁₉ H, Alkyl mit 1 bis 6

Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist;
-CH=C=CHR₁₉ oder -CH=N-OR₁₉, worin R₁₉ die im Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt;

worin Z 0 oder S ist und R₁₆ und R₁₉ die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen;

-CH(ZR₂₀)-, worin Z die im Vorstehenden angegebene

Bedeutung besitzt und R-- Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist oder die beiden Gruppen R-- zusammen
-(CH-) - bilden können, wobei ρ 2 oder 3

ist;

worin A und B H, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Bents

zyl oder 0

C(O) R ist, wo-

rin η und R die im Vorstec

henden angegebenen Bedeutungen haben;

BAD ORIGINAL

-CH=N-NDE, worin D und E H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Benzyl, Phenyl, COG, SO G oder CO_G sind, worin G Alkyl rait 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Benzyl oder Phenyl ist; R₄ H oder OH ist; .

R₅ OH ist; oder

R. und Rj. zusammen genommen

-0. bilden können, worin Z die

C=Z im Vorstehenden angegebene -Qr Bedeutung besitzt;

X 0 oder H/OR" ist, worin R" H, Carbonsäureacyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Trxfluoroacetyl ist;

Q Wasserstoff, Chlor oder Brom ist, oder Q zusammen mit R₃ eine Bindung zwischen den Kohlenstoff-Atomen in den Stellungen 12 und 13 bilden kann; wobei in den 5,6-Dehydro-Derivaten der Formel I R₁ Wasserstoff ist und in den 6,7-Dehydro-Derivaten der Formel I R, und R_ Wasserstoff sind.

Die bezeichneten Verbindungen sind zum Teil neu und werden im folgenden eingehender erörtert.

Von den im Vorstehenden aufgeführten Zusammensetzungen sind diejenigen von erhöhtem Interesse, die eine Verbindung der Formel I enthalten, in der U (H, R₁) ist und V (H, R₂) ist, worin
R- und R₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder OR... sind, worin R^₁ die in · Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y

Wasserstoff ist;
R₃ -CH=CHR₁₇,

-CH=C=CHR₁₉,

-CH=N-OR₁₉,

-CH y-E , -CE

19 ^K19 ist,

worin

R_, R-_ und R₁Q Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6

Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl, -CH=N-NHD, worin D Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl,

SOpG oder CO_G ist, worin G Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist;
R. H oder OH ist;

R₁. OH ist;
ο

X 0 oder (H,OH) ist;

Q Wasserstoff oder Chlor ist;

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 und 6,7 durch Einfachbindungen miteinander verbunden sind oder

BAD ORIGINAL

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine
Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R, Wasserstoff ist und R„ vorzugsweise ^OR11 ^-^st' ^w°k^ei ^Rii die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist,

besonders diejenigen Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten, in der
U (H, R₁) ist und V (K, R₃) ist,
worin

R- und R_ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder OR₁₁ sind, worin R-. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist;

R- Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, -CH=CHR_n, oder -C=C-R₁₀ ist,

/ worin R₁ _c und R-_o Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6

— JL b Ib

Kohlenstoff-Atomen, " Phenyl, Benzyl oder CO₉R
sind, worin R die in Anspruch 1 angegebene Be-

deutung besitzt_7;
R₄ H oder OH ist;
R- OH ist;
X 0 oder (H,OH) ist;
Q Wasserstoff oder Chlor ist;

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6" und 6,7 durch
Einfachbindungen miteinander verbunden sind oder
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine
Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R, Wasserstoff ist und R_ vorzugsweise OR.- ist, wobei R-- die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung hat und Y Wasserstoff ist,

und ganz besonders solche Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist. .

BAD ORIGINAL

- 2ß -

Bevorzugte Gruppen von Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten, in der R₁ und R„ OR₁ , sind, worin R.. H oder, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff-Atome enthaltendes, Acyl ist und/oder R_ Methyl, Ethyl oder Vinyl ist.

Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten

Forskolin (= 7ß-Acetoxy-8,13-epoxy-lod,6ß, 9<*-trihydroxylabcl-14-en-ll-on) ,

7-Desacetylforskolin (= 8 ,13-Epoxy-loi., 6ß, 7ß,9o6-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on),

ö-Acetoxy-V-desacetylforskolin (= 6ß-Acetoxy-8,13-, 7ß, 9<*~trihydroxylabd-14-en~ll-on) ,

8,13-Epoxy-lot, 6ß, 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7~ acetat,

8,13-Epoxy-loc,7ß,9et-trihydroxylabd-5 (6)-en-ll-on-7-acetat,

8,13-EpOXy-IcJt., 6ß, 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-6-acetat,

8 ,13-Epoxy-l«*, 7ß , 9od.-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on 7-acetat,

8,13-Epoxy-1^,6 ß,7 ß-1rihydroxy1abd-14-en-11-on, 8 ,13-Epoxy- IdL, 6ß , 7ß , 11 ß-tetrahydroxylabd-14-en ,

BAD ORIGINAL

«t tB * N . «ί

8,13-Epoxy-loi, 6B, 7ß, llß-tetrahydroxylabd-iH-en-

12-Chloro-8,13-epoxy-loC, 7ß-dihydroxy;-labda-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-acetat,

15-Nor-8,13-epoxy-lot, 6ß, 7ß

15-Nor-8,13-epoxy-loi, 6ß, 7ß
7-acetat,

8,13-Epoxy-loc, 7ß, 9o(-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-propionat oder

8 ,13-Epoxy-loi, 7ß, 9oi-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on

Die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltenen Verbindungen der Formel I können in ihrer freien Form oder in Form ihrer Solvate, beispielsweise ihrer Hydrate, vorliegen.

Die hierin verwendeten Bezeichnungen haben, sofern nichts anderes angegeben ist, die folgenden Bedeutungen:

Alkyl

unverzweigte sowie verzweigte Kohlenstoff-Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen;

Alkoxy

und Alkylthio

unverzweigte sowie verzweigte Kohlenstoff-Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, die einfach mit einem Sauerstoff- oder Schwefel-Atom verbunden
sind;

BAD ORIGINAL.

:* ft η A ·

Haloaen

Fluor, Chlor, Brom und Iod;

earboxylisches Acyl

der von einer unverzweigten oder verzweigten Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen abgeleitete Acyl-Teil;

Alkenyl

unverzweigte sowie verzweigte Kohlenstoff-Ketten mit einer Doppelbindung und mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atcmen;

Alkinyl unverzweigte sowie verzweigte Kohlen-

10 stoff-Ketten mit einer Dreifachbin

dung und mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen;

Das folgende System der Nummerierung wird hierin für die Formel I benutzt, sofern nichts Anderes angegeben
15 ist:

Eine gestrichelte Linie ( III ) gibt an, daß der Substituent unterhalb der Papierebene projiziert ist und mit
20 ei. bezeichnet wird; eine fette Linie ( -* ) gibt an, daß der Substituent oberhalb der Papierebene projiziert ist und mit ß bezeichnet wird.

BAD ORIGINAL

c» 4 OO OO

- AT - ■

Die Verbindungen der Formel I können als optische und/ oder geometrische Isomere existieren. Die Sübstituenten in den Stellungen 6, 7, 11 und 12 (sofern sie mit den betreffenden Kohlenstoff-Atomen nicht über Doppelbindüngen verbunden sind) können in der ot- oder ß-Stellung auftreten. Bestimmte Sübstituenten,. insbesondere bestimmte Sübstituenten R^, können in isomeren Formen

existieren (insbesondere OH

I -CH=CR₁₆, R₁₇, -CH0HR_c, C(OR_dJ₂R_c> -CH-C=CR₁₉,

-CH=C=CHR₁₉, -CH=N-OR₁₉., -U γ""= ^I λ

R₁9 B

und -CH=N-NDE). Außerdem existiert die Verbindung (I) in 2 epimeren Formen, wenn R_ Wasserstoff ist. Die vorliegende Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren, sowohl in reiner Form als auch in der Form von Gemischen.

In den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden die aktiven Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern kombiniert. Die Zusammensetzungen werden in" wohlbekannten pharmazeutischen Formulierungen zur oralen oder parenteralen An- wendung verabreicht.

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden als nicht stärker toxisch als die Zusammensetzungen angesehen, die die aus dem Stand der Technik bekannten Wirkstoffe der Formel I enthalten.

Die Verbindungen können in konventionellen oralen Darreichungsformen wie Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern, Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden, die mit üblichen, pharmazeutisch unbedenklichen Exzipienten und Zusatzstoffen mit Hilfe üblicher Techniken

BAD ORIGINAL

hergestellt, werden. Parenterale Präparate, d.h. sterile Lösungen oder Suspensionen, werden ebenfalls mit herkömmlichen Mitteln hergestellt. Die Anwendung per Inhalation kann in Form eines nasalen oder oralen Sprühmittels (Spray) erfolgen. Auch die Insufflation ist in Betracht zu ziehen. Topische Darreichungsformen können Cremes, Salben, Lotionen und dergleichen sein, auch Augenpräparate zur Behandlung des Augeninnendrucks. Andere einsetzbare Darreichungsformen sind Vorrichtun-IQ gen zur transdermalen Verabreichung und Suppositorien.

Die typischen unbedenklichen pharmazeutischen Träger zum Einsatz in den oben beschriebenen Formulierungen werden beispielhaft dargestellt durch: Zucker wie Lactose, Saccharose, Mannit und Sorbit; Stärkearten wie Maisstärke, Tapioka-Stärke und Kartoffelstärke, Cellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon;

Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat und Calciumstearat; pflanzliche öle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl; nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel; Ethylenglycol-Polymere;

ß-Cyclodextrin; Fettalkohole sowie hydrolysierte Feststoffe aus Getreide; ebenso auch andere, nicht-toxische, verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe und dergleichen, wie sie allgemein in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.

BAD ORIGINAL

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von durch Allergie verursachten Erkrankungen, vorzugsweise zur Behandlung allergischer, chronischer, die Atmung hemmender Lungenerkrankungen, verwendet werden. Der Begriff "chronische, die Atmung hemmende Lungenerkrankung", wie er in diesem Zusammenhang verwendet wird, bezeichnet Krankheitszustände, in denen der Durchgang der Luft durch die Lungen behindert oder vermindert wird, wie dies bei Asthma, Bronchitis und
dergleichen der Fall ist.

Aus Tests, die die Hemmung des anaphylaktischen Bronchialspasmus durch eine Verbindung in sensibilisierten Meerschweinchen mit durch Antigen induzierter Bronchokonstriktion messen, ist zu schließen, daß die Verbindüngen der Formel I eine antiallergische Wirkung ausüben. Beispielsweise wurde gefunden, daß die Verbindung 7ß-Acetoxy-8,13-epoxy-lof, 6ß,9oi-trihydroxylabd-14-en-llon den anaphylaktischen Bronchialspasmus in einem solchen Testverfahren verhindert, wenn sie intravenös in

einer Dosis von 1 bis 3 mg/kg verabreicht wird. Es wurde außerdem gefunden, daß diese Verbindung die durch Allergen induzierte Freisetzung von Histamin aus Meerschweinchen- und sensibilisiertem Humangewebe hemmt. Es wird gefolgert, daß die Verbindungen der oben definierten Formel I v/irksame nicht-adrenergische, nicht-anticholinergische, antianaphylaktische und bronchodilatatorische Mittel sind. Wenn sie oral verabreicht werden, sind sie in Dosen von etwa 0,2 bis 20 mg/kg des Körpergewichts aktiv; bei parenteraler Verabreichung, z.B.

intravenös, sind die Verbindungen in Dosen von etwa 0,1 bis 3 mg/kg des Körpergewichts aktiv; bei Verabreichung mittels Inhalation (Aerosol oder Verneblungsgerät),

BAD ORIGINAL

' sind die Verbindungen pro Zug in Dosen von etwa 0,1 bis 10 mg/kg des Körpergewichts aktiv, wobei 1 bis 4 Züge alle vier Stunden genommen v/erden können.

Die Menge, der Weg und die Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen richten sich nach der Beurteilung des behandelnden Klinikers, wobei solche Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie die Schwere der zu behandelnden Krankheit zu berücksichtigen sind. Eine typische Empfehlung für eine Behandlungsvorschrift liegt für die orale Verabreichung bei 10 bis 3 000 mg/Tag, vorzugsweise 100 bis 1 000 mg/Tag, in zwei bis vier Teil-Dosierungen, damit eine Linderung der Symptome erreicht wird.

Das folgende Testverfahren wurde angewandt, um den Nutzen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung für die Hemmung des durch Antigen induzierten anaphylaktischen Bronchialspasmus zu untersuchen und zu bewerten.

Männliche Hartley-Meerschweinchen wurden mit 5 mg intraperitoneal (i.p.) injiziertem Ovalbumin und 5 mg, subkutan (s.c.) injiziert in 1 ml Kochsalzlösung, am Tage 1 und 5 mg intraperitoneal (i.p.) am Tage injiziertem Ovalbumin sensibilisiert. Die sensibilisierten

Tiere wurden 3 bis 4 Wochen später eingesetzt.

Zur Messung des anaphylaktischen Bronchialspasmus wurden die sensibilisierten Meerschweinchen seit dem Vorabend nüchtern gehalten und am folgenden Morgen mit 0,9 ml/kg i.p. Dialurethane (0,1 g/ml Diallylbarbitursäure, 0,4 g/ml Ethylharnstoff und 0,4 g/ml Urethan) anasthetisiert. Die Luftröhre und die Halsvene wurden

BAD ORIGINAL

mit Kanülen versehen, und die Tiere wurden, mittels eines Harvard-Nagetier-Respiratprs mit 50 Schüben/min mit einem Schub-Volumen von 5 ml beatmet. Ein Seitenarm der Luftröhren-Kanüle war mit einem Harvard-Druek-Umsetzer verbunden, so daß eine kontinuierliche Messung des Intratrachealdrucks durchgeführt wurde, wobei die Meßdaten mittels eines Harvard-Polygraphen aufgezeichnet wurden. Das Registriergerät war so kalibriert, daß ein Druck von 66,7 mbar (50 mmllg) einen Schreiberaus-

schlag von 25 mm erzeugte. Die Zunahme des Intratrachealdrucks wurde 'als Maß für. die Bronchokonstriktion genommen. Jedes Meerschweinchen erhielt eine intravenöse (i.v.) Injektion von 1 mg/kg dl-Propranolol. (HCl-SaIz), 5 mg/kg Indomethacin und 2 mg/kg. Mepy.ramine. (Maleat- .

Salz) , die zusammen in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht wurden. 15 min später wurden die Tiere mit Antigen (0,5 % Ovalbumin.) gereizt, das in Form eines Aerosols verabreicht wurde, das von einem, ültraschall-Vernebler DeVilbiss Modell 6.5 erzeugt und 30 s durch

die Luftröhren-Kanüle eingeführt wurde. Die Bronchokonstriktion wurde gemessen als der Gipfelwert des Intratrachealdrucks, der im Laufe von 15 min nach der Einwirkung des Antigens auftrat.

Die Bronchokonstriktion wurde an vier Meerschweinchen
gleichzeitig untersucht. Die Wirkung der i.v. verabreichten Test-Verbindung auf den anaphylaktischen Bronchospasmus wird als prozentuale Umkehr der Gipfel-Zu-^ nähme des Intratrachealdrucks ausgedrückt.

Die Ergebnisse des oben beschriebenen Testverfahrens
für repräsentative Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind im Folgenden angegeben.

Forskolin (Derivat)

Prozentu	bei einer
ale Umkehr	Dosis
	(mg/kg)
70	(D
65	(0,3)
43	(0,1)

8 ,13-Epoxy-1<*, 6ß , 7ß , 9ot-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on-7- acetat

8 ,13-Epoxy-loC, 6ß,7ß, 9<X-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on

(1)

8 ,13-Epoxy-lot, 6ß , 7ß , 9<X-tetrahydroxylabd-14-en~ll-on-6- acetat

(D

8, 13-Epoxy-l <*, 6ß,7ß, 9o<-tetra· hydroxylabd-11-on-7-acetat

(D

8,13-Epoxy-Ιοί, 6ß, 7ß, 9<*, llßpentahydroxylabd-14-en-7- acetat

33

(1)

8,13-Epoxy-Iod, 6ß,7ß,9od, llßpentahydroxylabd-14-en

(D

Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 20 neue Verbindungen. Neue Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindungen sind diejenigen Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, einschließlich ihrer Solvate, in denen,

wenn R. Wasserstoff ist, 8 ,13~Epoxy-lc£, 6ß , 7ß, llod-tetra-25 hydroxylabd-14-en ausgeschlossen wird, und

BAD ORIGINAL

wenn R. Hydroxy ist oder R. und R zusammen genommen die Gruppe C=O bilden und die Kohlenstoff-Atome

-er

der Stellungen (5,6) und (6,7) und (12,13) durch Einfachbindungen miteinander verbunden sind, Verbindungen, in denen R₃ CH=CH₂, CH₂CH₃, CHO oder CH-CH₂ ist,

0 ausgeschlossen werden.

Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung einschließlich ihrer Solvate lassen sich im einzelnen in die folgenden Gruppen einordnen:

a) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, in denen R₄ H ist, wobei 8,13-Epoxy-Ιοί, 6ß, 7ß, lloi.-tetrahydroxylabd-14-en ausgeschlossen ist;

b) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, mit der Maßgabe, daß, wenn R. OH ist, R nicht CH=CH , CH, CHO oder CH-CE₀ ist. 0

c) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, in denen die Kohlenstoff-Atome in den Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,

R₁ Wasserstoff ist und
R Hydroxy ist.

d) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, in denen die Kohlenst-off-Atome

BAD

m ft «j

-Xf-

in den Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,
X 0 oder od-H/ß-OH ist,
Q H oder Cl ist,
R₁ H ist,

R₂ OR₁₁ ist,

R₃ H, CH₃, C₂H₅ oder CH=CH₂ ist,

. H oder <

R OH ist.

R. H oder OH ist und

e) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, in denen

R₁ und R„ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder OR,, sind, worin R,, die im Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt
und Y Wasserstoff ist;

R₃ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, -CH=CHR₁, oder -CHC-R₁₀ ist,

_ XD XO

_/ worin R._g und P-» Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl oder CO₀R sind, worin R die im Vorstehenden an-

2 c c

gegebene Bedeutung besitzt_7;

R₅ OH ist;

X 0 oder (H,OH) ist;

Q Wasserstoff oder Chlor ist;
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 und 6,7

durch Einfachbindungen miteinander verbunden sind oder

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über

eine Doppelbindung miteinander verbunden

sind, in welchem Falle R₁ vorzugsweise Was

serstoff ist und R„ vorzugsweise OR₁₁ ist, wobei R,, die in Anspruch 1 angegebene Bedeu-· tuna besitzt und Y Wasserstoff ist.

BAD ORIGINAL

f) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, in denen
R₁ und R„ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder OR₁₁ sind, worin R " H oder carboxylisches Acyl mit 1 oder 2 Kohlen

stoff-Atomen ist, oder

R, =0 ist, in welchem Falle F.„ ^0Rvi ist, R- Ethyl oder Vinyl ist,
R₄ H ist,
R₅ OH ist,

X =0 oder H/OH ist und

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 entweder durch eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welch letzterem Falle R₁ H ist und R₂ carb

oxylisches Acyloxy mit 1 oder 2 Kohlenstoff-Atomen ist.

Unter den neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen von besonderem Interesse: ·

8 ,13-Epoxy-l«*, 6ß , 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat,

8 ,13-Epoxy-l*, 7ß , 9«l-trihydroxylabd-5 (6.) -en-ll-on-7-acetat,

8,13-Epoxy-lo£, 6ß,7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-6-acetat,

8,13-Epoxy-lod, 7ß , goo-trihydroxylabda-S (6) , 14-dien-ll-on-7-acetat,

BAD ORIGINAL

8,13-Epoxy-l«*, 6ß , 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on,
8 ,1 3-Epoxy-leX, 6ß , 7ß , 1 lß-t.etrahydroxylabd-14-en,

8 , 13-Epoxy-loi, 6ß , 7ß, llß-tetrahydroxylabd-14-en-7-acetat,

-IOt, 7ß-dihydroxy-labda-5 (6) ,14-dien-ll-on-7-acetat,

15-Nor-8,13-epoxy-loi,6ß, 7ß,9o6-tetrahydroxylabdan-ll-on,

15-Nor- 8 ,13-epoxy- la, 6 ß, 7 ß , 9oc-tetrahydroxylabdan-11-on-7-acetat,

8,13-Epoxy-loi, 7ß,9od-trihydroxylabda-5 (6) ,14-dien-ll-on-7-propionat oder

8,13-Epoxy-lot, 7ß, 9<*—trihydroxylabda-5 (6) ,14-dien-ll-on

Wie aus Test-Ergebnissen zu schließen ist, zeitigen die Verbindungen, neben den im Vorstehenden erörterten Aktivitäten, hypotensive, positive inotrope und Adenyl-Cyclase-aktivierende Wirkungen.

Die Verbindungen der Formel I können mit Hilfe von Standard-Arbeitsweisen hergestellt werden. Ein bequem zugängliches AuEgangsmaterial zur Herstellung dieser
Verbindungen ist 7ß-Acetoxy-8,13-epoxy-loi, 6ß, 9ot-trihydroxylabd-14-en-ll-on, Forskolin j_ J.C.S. Perkin I, 767 (1982) /. Durch geeignete Kombination der nachstehend besprochenen Verfahren können die Verbindungen hergestellt werden. An Verfahren, bei denen Gemische

BAD ORIGINAL

aus Isomeren erhalten werden, werden bekannte Arbeitsschritte zur Isolierung der gewünschten Isomeren angeschlossen. Bei der Durchführung mancher der gewünschten chemischen Umwandlungen kann es erforderlich sein, vorher andere reaktionsfähige Zentren zu schützen, die in einem Molekül vorhanden sein können. Ein solcher Schutz wird vorzugsweise dadurch erreicht, daß zuerst an dem zu schützenden Zentrum ein Derivat gebildet wird, das sich gewünschtenfalls nach der Durchführung der spe-

ziellen synthetischen Umwandlung ohne Schwierigkeiten wieder in die ursprüngliche Funktionalität rücküberführen läßt. Beispiele für solche Umwandlungen zu Schutzzwecken sind Veresterungen von Alkoholen und Ketalisierungen von Ketonen. Andere solcher Umwandlungen

werden für Fachleute naheliegend sein. Da solche Arbeitstechniken gemäß dem Stand der Technik bekannt und anerkannt sind, werden sie nicht in die folgende Beschreibung der Herstellung der Verbindungen der Formel I aufgenommen. Solvate und Salze der Verbindungen der

Formel I werden ebenfalls nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt.

Die Verfahren unter Einsatz des Forskolins oder geeigneter Derivate desselben sind die folgenden:

(1) Verbindungen, in denen U =0 ist, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen U (H,OH) ist. Verbindungen, in denen V =0 ist, können in analoger Weise hergestellt werden. Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise MnO oder Pyridiniumchlorochromat.

(2) Verbindungen, in denen U (11,0R₁,) ist, worin R

(wie oben definiert) Acyl ist, können hergestPllt v/erden durch Acylierung der entsprechenden Verbin-

BAD ORSGfMAL

- 4-Ü- -

düngen, in denen R... Wasserstoff ist. Verbindungen, in denen V (H^R₁₁) ist, worin R- Acyl ist, können in analoger Weise hergestellt werden. Das Verfahren kann beispielsweise unter Einsatz des
passenden Acylhalogenids (z.B. des Chlorids) oder Acylanhydrids durchgeführt werden.

(3) Verbindungen, in denen U und/oder V (H,OH) sind, können hergestellt werden durch Hydrolyse (z.B. unter Einsatz einer wäßrigen Lösung von NaOH) der

entsprechenden Ester. Mittels geeigneter Reaktionsbedingungen können auch die Gruppen
-0. .R₁₃ -0

und ^XC=Z

14 °

hydrolysiert werden, wodurch Verbindungen gebildet werden, die Hydroxy-Gruppen in den den Positionen 6 und 7 und/oder 9 und 1 enthalten.

(4) Verbindungen, in denen U und/oder V (H,H) sind,
können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen U und/oder
V =0 sind.

(5) Verbindungen, in denen V (H,OS₂OR¹) ist, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist, können hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen V (H,OH) ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat von R'SO-,Η (z.B. R'SO„C1). Dieses Verfahren ist für die Herstellung von Verbindungen, in denen V (H,OSO_CH ) ist, von Interesse.

(6) Verbindungen, in denen V. (H,OR¹) ist, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist, können

BAD ORIGINAL

hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen V (H,OH) ist, mit einem geeigneten Alkylhalogenid R¹HaI, vorzugsweise mit dem Iodid. Die Reaktion kann beispielsweise in THF in Gegenwart von Natriumhydrid durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist für die Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ Methyl ist., von besonderem Interesse

(7) Verbindungen, in denen R. und K- zusammen genommen 10

bilden,

(worin R-_ und R₁. die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben) können hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen R₁ = R- = OH, mit einem Aldehyd oder Keton. Solche Reaktionen werden im allgemeinen unter Bedingungen durchgeführt, bei denen das wä.hrend der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich entfernt wird.

(8) Verbindungen, in denen die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 oder 6,7 über eine Doppelbindung· miteinander verbunden sind, können hergestellt werden durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden Verbindungen, in denen die betreffenden Stellungen durch Einfachbindungen verbunden sind und U und/oder V (H,OH) oder davon abgeleitete, reaktionsfähige Derivate sind.

(9) Verbindungen, in denen die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 12 und 13 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, kennen hergestellt werden

BAD ORlGIlSiAL

durch Entfernung von QR₃ aus entsprechenden Verbindungen, in denen Q H ist und R-, beispielsweise, -CII=NOR₁Q ist, worin R.. _ vorzugsweise Wasserstoff ist.

(10) Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist,

können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden 1,9-Carbonate oder 1,9-Thiocarbonate (Verbindungen der Formel I, in denen R. und R_ zusammen genommen
-0

C=Z bilden, worin Z 0 oder S ist)
-CT
mit Zink in Essigsäure.

(11) Verbindungen, in denen R₄ und R₅ zusammen genommen

-0

j;C=Z bilden, worin Z 0 oder S ist,
-(T

können hergestellt werden durch Umwandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R. = R_ -OH, mittels Phosgen, Carbonyldiimidazol bzw. Thiocarbonyldiimidazol.

(12) Verbindungen, in denen X (H,OH) ist, können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen X Oxo ist, z.B. mittels

Lithiumaluminiumhydrid oder katalytischer Hydrierung. Wenn beispielsweise eine Verbindung der Formel I, in der R. Wasserstoff ist, R_ und R₁ Hydroxy sind und R„ Hydroxy oder Acyloxy ist, mit LiAlH in Et„O bei etwa 4O⁰C umgesetzt wird, wird

die entsprechende lot, 6ß , 7ß , 11-Tetrahydroxy-Verbindung erhalten.

BAD ORIGINAL

Wenn andererseits eine Verbindung, in der R-Hydroxy ist, R₂ Acyloxy ist und R, und R₁- zusammen ein Carbonat bilden, katalytisch hydriert wird (z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von PtO„), wird die entsprechende 11-Hydroxy-Verbindung erhalten, in der R, , R„, R. und R,- die gleichen wie im Ausgangsmaterial sind. Wenn das Ausgangsmaterial eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 12 und 13 besitzt, wird diese Doppelbindung hydriert.

(13) Verbindungen, in denen Q Chlor oder Brom ist, können hergestellt werden durch Chlorierung oder Bromierung der entsprechenden Verbindungen, in denen Q Wasserstoff ist. Beispielsweise kann ein Aus-

4 5
gangsmaterial, in dem R und R 0(C=S)O sind,

mit SOCl₂ in Pyridin umgesetzt werden, wodurch die Verbindung gebildet wird, in der Q Cl ist. Wenn in dem Ausgangsmaterial U (H, OH) ist, führt die betreffende Reaktion zu einer Verbindung, in der Q Chlor ist und die Kohlenstoff-Atome in den

Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung verbunden sind.

(14) Verbindungen, in denen R_ Wasserstoff ist und X (H,0H) ist, können hergestellt werden durch Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen

BAD ORIGINAL

X O ist und die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 12 und 13 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind.

(15) Verbindungen, in denen R-, Ethyl ist, können hergestellt werden durch Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen FU Vinyl ist, z.B. mittels katalytischer Hydrierung (z.B. unter Verwendung von Pd/C oder

(16) Verbindungen, in denen R_ Methyl ist, können hergestellt werden durch Entschwefelung der entsprechenden Verbindungen, in denen

R_ -CH I ist, z.B. in einer

'S
Raney-Ni-Suspension in Ethanol.

(17) Verbindungen, in denen R₃ CH-OH ist, können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ CHO ist.

(18) Verbindungen, in denen R_n CHO ist, können hergestellt werden durch Ozonolyse der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ Vinyl ist. In der Aus-

gangs-Verbindung ist R₄ vorzugsweise Wasserstoff, oder R. und R_n. zusammen genommen bilden die Gruppe

C=O .

'25 (19) Verbindungen, in denen R₃ CO₃R,,- ist, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden

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Verbindungen, in denen R₃ CHO ist, und nachfolgende Veresterung, wenn R₁₅ Alkyl mit 1 bis 6 Koh" lenstoff-Atomen ist.

(20) Verbindungen, in denen R, -CH=CR₁-R₁₇ ist, können
hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R- CHO ist, mit einem Wittig-Reagens 0_P=CR._fiR._. Bestimmte Substituenten R., und R₁₇ können nach der Wittig-Reaktion gewünschtenfalls modifiziert oder inein-

ander umgewandelt werden.

(21) Verbindungen, in denen R- CSC-R.» ist, können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R_ CHO ist, mit einem Reagens 0.,P CHBrR₁₈ zur Herstellung eines

bromhaltigen Zwischenprodukts, das zur Herstellung der gewünschten Verbindung dehydrobroraiert werden kann.

(22) Verbindungen, in denen R_ CSCH ist, können hergestellt werden durch Addition von Brom an die

entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ -CH=CH₂ ist, und anschließende Di-dehydrobromierung.

(23) Verbindungen, in denen R- -CHOH-C=C-R₁₉ ist,
können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R„ CHOist, mit MC=C-R₁₉, worin M ein geeignetes Metall wie Lithium ist.

(24) Verbindungen, in denen R -CH=C=CH-R₁- ist, können hergestellt werden aus den entsprechenden

Verbindungen, in denen R_ -CIIOH-Cj=C-R..- ist, zunächst durch Veresterung der Hydroxy-Gruppe und anschließende Behandlung des dabei erhaltenen Esters mit Alumxniumchlorid.

(25) Verbindungen, in denen R₃ -CH=N-OR._g ist, können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R-, CHO ist, mit H_nN-OR_n ο. Diese Verfahrensweise ist von besonderem Interesse für die Herstellung von Verbindungen, in denen R, „ Wasserstoff oder Methyl ist. Ein geeignetes Reaktionsmedium ist trockenes Pyridin.

(2 6) Verbindungen, in denen R₃

-CK

R₁₉

ist, können hergestellt werden durch Behandlung
der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃

-CH=C-R,,R₁Q ist, mit einer Persäure wie m-Chloro^ perbenzoesäure zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z Sauerstoff ist, und diese Verbindungen können durch Behandlung mit Kaliumisothiocyanat in Verbindungen, in denen Z Schwefel ist, umgewandelt werden.

(27) Verbindungen, in denen R_ -CH(ZR- )„ ist, können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R- CHO ist, mit
einem Alkohol oder Thiol unter Einsatz von Standard-Arbeitsweisen. Dieses Verfahren ist von besonderem Interesse für die Herstellung von Verbindungen, in denen

BAD ORIGINAL

-CH I ist, wobei die ent-

-S

sprechende Verbindung (R₃: CHO) mit Ethandithiol in trockenem CH₂Cl₃ unter Zusatz von BF₃, Et O zur Reaktion gebracht wird.

(28) Verbindungen, in denen R,

^ -A

ist, können hergestellt werden durch Addition eines Dihalogenocarbens an Verbindungen, in denen

R₃ -CH=CH₂ ist oder durch Addition eines Me thy lencarbens an Verbindungen, in denen R-. -CH-CAB ist. Zur Herstellung von Verbindungen, in denen R, Cyclopropyl ist, wird vorzugsweise eine Verbindung, in der R~ -CH=CH„ ist, mit Diazomethan um-

gesetzt.

(29) Verbindungen, in denen R₃ -CH=N-NDE ist, können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R- CHO ist, mit einer Verbindung der Formel H„N-NDE unter Einsatz
von Standard-Arbeitsweisen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von repräsentativen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Es ist ausdrücklich festzustellen, daß sämtliche Verbindungen der Formel I unter Anwendung der
offenbarton und beispielhaft dargestellten Verfahren in geeigneter Reihenfolge hergestellt werden können. Erforderliche Anpassungen der Reaktionsbedingungen sind Fachleuten wohlbekannt.

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Beispiel I

8,13-Epoxy-la?, 6ß , 7ß, 9oC-tetrahydroxylabdan-ll-on-7-acetat

Forskolin (30 mg) in MeOH (9 ml) wurden nach Zusatz von 10 % Pd/C bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Umkristallisation aus Ether/ Hexan lieferte das Produkt (16 mg); Schmp. 242-244°C.

Beispiel II
8 ,13-Epoxy-lot, 6ß, 7ß, got-

acetat-1,9-thiocarbonat

Forskolin (100 mg) wurde mit Carbonyldiimidazol
(130 mg) in CH^Cl (6 ml) bei Raumtemperatur 6 d gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der
Rückstand wurde auf einer Säule mit Silicagel (10 g) chromatographiert. Elution mit 10 % EtOAc/CHCl., lieferte das Produkt, das aus Ether /Hexan umkristallisiert wurde (68 mg); Schmp. 241-243°C.

Beispiel IU
8,13-Epoxy-ltt, 6ß,7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat

Das Thiocarbonat des Forskolins (0,23 g) aus Beispiel II in AcOH (11,5 ml) wurde mit Zn-Pulver (0,66 g) behandelt und 20 min auf 120⁰C erhitzt. Das Zink wurde heiß abfiltriert, und das Filtrat wurde in H₂O (100 ml)

BAD ORIGINAL

Q O U ü

gegossen und mit NaOH neutralisiert. Das Produkt wurde in Ethylcicetat extrahiert und' an einer Säule mit SiIicagel chromatographiert, v/obei mit 10 % EtOAc/CHCleluiert wurde. Das erhaltene Produkt wurde aus Aceton/ Hexan umkristallisiert (93 mg); Schmp. 157,5-160⁰C.

Beispiel IV

8,13-Epoxy-laf, 7ß,9^-trihydroxylabd-5 (6) -en-ll-on-7-acetat

Forskolin (1 g), Benzylbromid (0,82 ml), Kaliumiodid (Ig) und Kaliumcarbonat (5g) in 30 ml trockenem Aceton wurden 18 h auf 60⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand auf einer Säule mit SiIicagel (100 g) unter Elution mit 5 % EtOAc/CHCl, getrennt, wodurch lo:-Eenzylforskolin (0,15 g) erhalten wurde. 80 mg dieses Materials wurden mit Thionylchlorid (0,08 ml) in Pyridin (0,8 ml) 4 h bei 0⁰C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und das Produkt wurde durch Extraktion mit Ethylacetat isoliert. Dieses Produkt wurde 24 h bei Raumtemperatur hydriert (PtO₃: 0,5 g; EtOAc: 15 ml). Das Produkt der Hydrierung wurde auf einer Silicagel-Säule unter EIuticn mit 20 % EtOAc/Hexan gereinigt, wonach das Produkt aus Aceton/Hexan kristallisiert erhalten wurde (19 mg).

Beispiel V

8,13-Epoxy-l % 6ß,7ß-trihydroxylabd-l4-en-l1-on

9-Desoxyforskolin (0,44 g), das in Beispiel III hergestellt wurde, in Methylalkohol (21 ml) wurde mit

, BAD ORIGINAL

COPY 3:

.334686S

5,28 ml einer 1,66-proz. wäßrigen NaOH-Lösung 17 h bei Raumtemperatur behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit 2N HCl neutralisiert, das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das Produkt wurde in
Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule (unter Elution mit 40 % EtOAc/ Hexan) gereinigt, wonach 0,15 g Produkt erhalten wurden.

Beispiel VI

A. 8 ,13-Epoxy- \°C, 6ß , 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-benzoat

Das Produkt aus Beispiel V (50 mg) wurde in Pyridin
(0,5 ml) bei O⁰C 50 min mit Benzoylchlorid (0,018 ml) behandelt. 2N HCl und danach Wasser wurden zugesetzt; das Produkt wurde isoliert und an einer Silicagel-Säule unter Elution mit 25 % EtOAc/ Hexan gereinigt. Kristallisation aus Aceton/Hexan lieferte 33 mg Produkt;
Schmp. 164,5°C.

B. 8 ,13-Epoxy-Ιοί, 6ß , 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-pentanoat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel VI A, jedoch unter Einsatz von Valerovlchlorid anstelle dec Benzoylchlorids, wurde das Produkt erhalten; Schmp. 98-100⁰C.

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C. 8,13-EpOXy-I(V^eB, yfi-trihydroxylabd-l 4-en-ll-ori-7-(2-methylpropanoat)

In ähnlicher Weise wie in Beispiel VI A, jedoch unter Einsatz von 2-Met.hylpropanoylchlorid anstelle des Benzoylchlorids, wurde das Produkt erhalten; Scnmp. 145,5-147,5⁰C.

Beispiel VII Forskolin-l,9-carbonat

Eine gerührte und gekühle (Eisbad) Lösung von Forskolin (1 g) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) und Pyridin (3 ml) wurde mit einer Lösung von Phosgen in Methylenchlorid (3 ml; etwa 13 Gew.-% Phosgen) behandelt. Nach 45 min war das gesamt Ausgangsmaterial verbraucht. Methylenchlorid und Pyridin wurden im Vakuum entfernt,
und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid

(25 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockne eingedampft, wonach 1,29 g eines kristallinen Feststoffs erhalten wurden. Ein Anteil von 100 mg dieses Feststoffs wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert; Schmp. 121-123⁰C.

Beispiel VIII

14 ,15-Dinor-8 ,13-epoxy-13-formyl-lQ£, 6ß , 7ß , 9o;-tetrahydroxylabdan-ll-on-1,9-carbonat

Eine Lösung von Forskolin-l,9-carbonat (0,2 g), das wie in Beispiel VII hergestellt worden war, in Methylert-

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chlorid (4 ml) und Methanol (3 ml) wurde in eineir Aceton/Trockeneis-Bad gekühlt. Ozon/Sauerstoff wurde durch diese Lösung hindurchgeleitet, bis 0?οη im Überschuß (erkennbar an der Blaufärbung) vorhanden war (ca. 5 bis 7 min) . Das überschüssige Ozon wurde mittels Hindurchleiten s von Argon durch die Lösung ausgetrieben, und 0,5 ml Dimethylsulfid wurden zugesetzt. Man ließ die Reaktionsmischung sich dann allmählich auf Raumtemperatür erwärmen und dampfte nach zweistündigem Rühren im

Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchlorid-Iiösung wurde getrocknet (Na₀SO.) und zur Trockne eingedampft, wonach ein kristallines Produkt erhalten wurde, das sich aufgrund der Analyse

mittels Dünnschichtchromatographie als nahezu homogen erwies. Ausbeute: 190 mg. Ein Anteil von 20 mg wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallxsiert; Schmp. 237-238⁰C.

Beispiel IX

15-Nor-8,13-epoxy-l«, 6ß, 7ß, 9oc-tetrahydroxy-14-hydroxyiminolabdan-ll-on-7-acetat-l,9-carbonat

Eine Lösung des wie in Beispiel VIII hergestellten Aldehyds (0,4 g) in trockenem Pyridin (5 ml) wurde gekühlt (Eisbad und mit festem NH_OH.HCl (0,07 g) unter

Rühren behandelt. Nach etwa 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und mit verdünnter H₀SO, (0,1N) behandelt, bis die wäßrige Phase sauer war. Die Methylenchlorid-Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde einmal mit Methyltnchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-

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ο η υ υ υ

Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen/ getrocknet (Na₂SO.) und zur Trockne eingedampft, wonach ein kristallines Produkt erhalten wurde, das sich aufgrund der Analyse mittels Dünnschichtchromatographie als homogen erwies- Ausbeute: 0,38 g. Ein kleiner Teil dieses Produkts (30 mg) wurde aus Chloroform umkristallisiert, wodurch farblose Würfel erhalten wurden; Schmp. 277-28O⁰C.

Beispiel X

14-E und Z-8 ,13-Epoxy-led,-6ß , 7ß , 9ojC-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat-l,g-carbonat-lS-methylcarboxylat

Eine Lösung des wie in Beispiel VIII hergestellten Aldehyds (0,1 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit dem Phosphoran Ph₃P=CH-COOMe (0,085 g; ca. 1,1 Äquivalente) behandelt, und die Mischung wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Analyse mittels Dünnschichtchromatographie wies ein Zwei-Komponenten-System aus. Erhitzen zum Rückfluß für weitere 2 \h änderte das durch Analyse mittels Dünnschichtchromatographie bestimmte Verhältnis

der Produkte nicht. Das Methylenchlorid wurde durch Benzol (4 ml) ersetzt, zusätzliches Phosphoran (0,04 g) wurde hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde wiederum 1 h zum Rückfluß erhitzt. Das Benzol wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde der Chromatographie an zwei 1 mm dicken Silicagel-Platten unter Verwendung von 40 % Aceton/n-Hexan als EIutionsmittel unterworfen:

Weniger polare Komponente A "0,08 g Kristalle, (Z-Isomer) Schmp. 120-121⁰C;

Stärker polare Komponente B 0,0 4 g.Kristalle,

(E-Isorner) Schmp. 214-216°C.

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. 55-

Beispiel XI

8 ,13-Epoxy-lc*, 7ß, 9ofr-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-acetat-l, 9-carbonat

Zu einer gerührten Lösung von Forskolin-1,9-carbonat
(0,87 g) aus Beispiel VII in trockenem CH₂Cl₂ (17,4 ml) wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,5 ml) unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0⁰C hinzugegeben. Nach 15 min Rühren wurde ein weiterer Anteil Diethylaminoschwefeltrif luorid (0,5 ml) hinzugefügt, und es wurde

weitere 30 min gerührt. EtOAc (200 ml) wurde der Mischung zugesetzt, und danach wurde sofort mit gesättigter NaHCO_~Lösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach 0,79 g eines weißen

Feststoffs (95 %) erhalten wurde. Ein Teil des Produkts wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, wodurch ein Produkt vom Schmp. 164-166⁰C erhalten wurde.

Beispiel XII

a) 8,13-Epoxy-lc*, 7ß , 9ot-trihydroxylabda~5 (6) , 14-dien-11-on und

b) 8 ,13-Epoxy-1<*, 7ß , 9ofr-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-1l-on-7-acetat

Eine Mischung aus dem wie in Beispiel XI hergestellten 8,13-Epoxy-loi, 7ß,9oc-trihydroxylabda-5 (6) ,14-dien-ll-on-7-acetat-l, 9-carbonat (0,78 g) , MeOH (40 ml) und einer NaOH-Lösung (1,66 % in H„O; 5 ml) wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere NaOH-Lösung (1,66 % NaOH in H„0; 5 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 30 min gerührt. Die Mischung wurde mit einigen Tropfen HCl

BAD ORIGINAL

JJHÜOÜO

'- SG-

(2N) neutralisiert, und dio Lösung wurde im Vakuum eingedampft i Der Rückstand wurde in EtOAc wieder gelöst und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 0,64 g eines weißen festen Stoffs erhalten wurden. Säulenchromatographie (100 g Silicagel; 40 % EtOAcZCHCl₃) lieferte 0,51 g (78 %) 8,13-Epoxy-lof, 7ß, 9oc-trihydroxylabda-5(6),14-dien-ll-on, das aus Aceton/Hexan kristallisiert den Schmp. 179-181⁰C besaß, und 0,13 g (18 %) 8,13-LO Epoxy-loi, 7ß,9oi-trihydroxylabda-5 (6) ,14-dien-ll-on-7-acetat, das aus Aceton/Hexan kristallisiert den Schmp. 119-121⁰C besaß.

Beispiel XIII

8 ,13-Epoxy-loi, 7ß , 9ot-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-L5 7-propionat

Zu einer gekühlten Lösung von 8 ,13-Epoxy-Ic^, 7ß ,9 o^trihydroxylabda-5(6),14-dien-ll-on (40 mg), das wie in Beispiel XII hergestellt worden war, in destilliertem Pyridin (0,4 ml) wurde Propionsäureanhydrid (0,2 ml)

!0 bei 0⁰C (Eiswasser-Bad) hinzugegegeben. Die Mischung wurde 2,5 h bei 0⁰C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (20 0 ml) verdünnt, mit IN HCl und mit H„0 gewaschen und getrocknet (MgSO.). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft,

!5 und der Rückstand wurde auf einer Dünnschichtchromatographieplatte (Siliciumdioxid-Platten, 1 mm, 40 % EtOAc/Hexan) gereinigt, wonach 26 mg Produkt erhalten wurden (0,64 mmol; 56 %.) . Kristallisation . aus Petrolether ergab 20 mg Produkt vom Schmp. 109,5-111"C.

BAD OR!G!MAL

Beispiel XTV

8 ,13-Epoxy-:iod., 7β , 9od-trihyflroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-methylether

Zu einer Mischung aus Natriumhydrid (60 %; 5,7 mg) in
THF (frisch destilliert; 0,3 ml) wurden CH₃I (0,009 ml; o,14 mmol) und 8 ,13-Epoxy-loi, 7ß , 9ot-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-loO-p-methoxybenzylether (hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel XII a mittels des Verfahrens aus Beispiel XXXI) (25 mg; 0,07 mmol) in 0,3 ml

THF unter einer Stickstoff-Atmosphäre hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 min auf 6O⁰C erhitzt und mit einigen Tropfen IN IIC1 abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde auf Dünnschichtchromatographieplatten (Silicagel, 40 % EtOAc/Hexan)

aufgetrennt. Die lo6-p-Methoxy-Gruppe wurde nach dem Verfahren von Beispiel XXXI entfernt, wonach das Produkt erhalten wurde.

Beispiel XV

8 ,13-Epoxy-:io£, 6ß , 7od-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-0 methansulfonat

Eine Mischung des Produkts aus Beispiel V (50 mg) in Pyridin (0,5 ml) und CH₃SO₂Cl (25 μΐ) wurde 1 h bei

Raumtemperatur gerührt. EtOAc (200 ml) wurde zu der Mischung hinzugefügt, und es wurde sofort mit IN HCl und danach mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingedampft, wonach 54 mg Rückstand verblieben. Die Reinigung auf

Silicagel-Dünnschichtchromatographieplatten (10 ?. EtOAc/CHCl₃) lieferte 33 mg Produkt (0,073 mmol; 54 %) vom Schmp. 90-92⁰C.

BAD ORIGINAL

Beispiel XVI 8 ,13-Epoxy-lot·, 7ß, 9ο£, llß-tetrahydroxylabda-5 (6) , 14-dien

Eine Mischung des Produkts aus Beispiel.VII (Forskolin-1,9-carbonat) (90 mg; 0,215 mmoll in THF (1 ml), Ethylether (3,6 ml) und Lithiumaluminiumhydrid (45 mg; 1,18 mmol) wurde 1 h unter einer Stickstoff—Atmosphäre auf 4O⁰C erhitzt. Zu der (in einem Eiswasser-Bad) gekühlten Mischung wurden 50 ml Et^O und 0,2 ml einer gesättigten Na-SC.-Lösung hinzugefügt, und das Gemisch

wurde 0,5 h gerührt. Der weiße Niederschlag, wurde abfiltriert und mit Et₂O (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 80 mg eines weißen Rückstandes erhalten wurden. Der Rückstand wurde auf Silicagel-Dünnschichtchromatogra-

phieplatten gereinigt (40 % EtOAc/Hexan), wonach 28 mg Produkt (0,079 mmol; 37 %) erhalten wurden. Kristallisation aus EtOAc/Hexan ergab 22 mg Produkt vom Schmp. 120-126⁰C.

Beispiel XVII
8,13-Epoxy-lo£,6ß,7ß,llß-tetrahydroxylabd-14-en

Eine Mischung des Produkts aus Beispiel III (9-Desoxyforskolin) (15 mg; 0,14 mmol) in Et„O (3,0 ml) und Lithiumaluminiumhydrid (25 mg; 0,66 mmol) wurde 1,5 h unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 40⁰C erhitzt.
Die Mischung wurde mit Et₀O (50 ml) verdünnt und in einem Eiswasser-Bad gekühlt. Zu der gekühlten Mischung wurde tropfenweise eine gesättigte Na-SO./H^O-Lösung (1 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit

BAD ORIGIN^AL

^ ^ Ji O * »♦

Et ~0 (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch 44 mg eines Rückstandes erhalten wurden. Die Reinigung des Rückstandes auf Aluminiumoxid-Dünnschichtchromatographieplatten (250 μΐη; 5 % EtOAc/1 % MeOH/94 % CHCl₃) lieferte 23 mg Produkt (0,5 mmol; 46 %) . Kristallisation aus EtOAc/Hexan ergab 21 mg Produkt vom Schmp. 189-190⁰C.

Beispiel XVIII 8,13-Epoxy-lM, 6ß,7ß,llß-tetrahydroxylabd-14-en-7-acetat

Zu einer Lösung des wie in Beispiel XVII hergestellten rohen Produkts (94 mg; 0,265 mmol) in Pyridin (0,94 ml) und CHpCIp (0,14 ml) wurde Essigsäureanhydrid
(0,135 ml; 1,32 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. H„0 (100 ml)

wurde zur raschen Beendigung der Reaktion zugegeben, und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit IN HCl und mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wonach ein Rückstand verblieb. Säulen-Chromatographie an Silicagel (2 % MeOHZCHCl₃) lieferte 49 mg Produkt (47 %) vom Schmp. 132-136°C.

Beispiel XIX

15-Nor-8,13-epoxy-l<*, 6ß, 7ß, 9aL-tetrahydroxy-14-dithio-'
ethylen-labdan-1l-on-7-acetat-l,9-carbonat

Eine Lösung des Produkts aus Beispiel VIII (100 mg) in 5 ml trockenem CH₂C1„, das 40 μΐ Ethandithiol enthielt, wurde unter N„ auf -78⁰C abgekühlt. Hierzu wurden 60 μΐ

BAD ORlGtNAL

"5 v3 *t D Ö D Ό

- ser -

BP-.Et_O gegeben, und ' die Reaktionsmiscliung wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser abgeschreckt und danach mit CH-Clextrahiert. Der organische Extrakt wurde mit verdünnter NH.OH-Lösung gewaschen und getrocknet (Na-SO.), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wonach das Produkt erhalten wurde (das mittels präparativer Dünnschichtchromatographie unter Elution mit 50 % EtOAc/Hexan gereinigt wurde. Ausbeute 80 mg; Schmp. 285-287°C (Zers.).

Beispiel XX

15-Nor-8,13-epoxv-lt^, 6ß,7ß,9_<^-tetrahydroxy-14-dithioethylen-labdan-11-on

Eine Lösung des Produkts aus Beispiel XIX (32,1 mg) in Methanol (6,0 ml) wurde mit 10-proz. NaOH (1,5 ml)
behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h gerührt. Oxalsäure (112,5 mg) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit CH_C1„ extrahiert, und der Extrakt wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wonach 30 mg des Produkts erhalten wurden.

Beispiel XXI ^:

3 5-Nor-8,13-epoxy-l^_/6ß,7ß,9^-tetrahydroxy-14-dithioethylen-labdan-ll-on-7-acetat

Das Produkt aus Beispiel XX (69,5 mg) wurde in trockenem Pyridin (0,7 ml) mit Ac-0 (73,4 UD und trockenem
CH-Cl- (0,7 ml) in ähnlicher Weise wio in Beispiel XXIII cicyliert. Die Reinigung mittels prüparativer Dünnschichtchromatographip unter Elution mit EtOAc/ MeOH/CHCl_ (5 : 1 : 94) ergab 3 8,4 mg Produkt in Form, eines weißen Fpstfs'toffs vom Schmp...-,216-21 8⁰C (Zcrs.).

OOPY
ORIGINAL INSPECTED

- Gi-

Beispiel XXII

15-Νογ-8 , 13-epoxy-lod, 6ß, 7ß , 9<*.-tetrahydroxy-labdan~ 11-on

Das Produkt aus Beispiel XXI (3 65 mg) wurde mit 9 ml
Raney-Ni-Suspension in 16 ml Ethanol entschwefelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Waschen mit Ethanol wurde das Lösungsmittel entfernt, wonach 112 mg Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Methanol lieferte
weiße Kristalle des Produkts vom Schmp. 191-192°C.

Beispiel XXIII

15-Nor-8 ,13-epoxy-loi, 6ß , 7ß , 9ot-tetrahydroxy-labdanll-on-7-acetat

Das Produkt aus Beispiel XXII (91 mg) wurde in 0,8 ml
trockenem Pyridin gelöst und mit einer Lösung von- Essigsäureanhydrid (0,093 ml) in trockenem Methylenchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter N„ 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die
organische Schicht wurde mit verdünntem HCl gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wonach 87,4 mg Produkt erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie unter Elution mit 2 % JMeOH/CHCl- gereinigt, wonach 40 mg kristallines Produkt vom Schmp. 274-276⁰C gewon-■ nen wurden.

COPY
ORIGINAL (NSPECTED

ο vS 4ÖÖ Da

Beispiel XXIV

14 , lS-Dinor-^-cyclopropyl-S, 13-epoxy-Ic^, 6ß,7ß , 9c6-tetrahydroxy-labdan-ll-on-7-acetat

Eine Lösung von Forskolin (100 mg) in trockenem THF
(1/0 ml) wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Ether (3 ml) bei O⁰C behandelt. Eine geringe Menge Pd(OAc)- wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur 15 min gerührt. Das Produkt wurde isoliert und mittels präparativer Dünnschicht-Chromatographie unter Elution mit EtOAc/MeOH/CHCl₃ (5:1: 94) gereinigt. Kristallisation aus CHCl- lieferte 65 mg Produkt in Form weißer Kristalle vom Schmp. 253-256⁰C.

Beispiel XXV

14 , lS-Dinor-lS-cyclopropyl-S,13-epoxy-l&, 6ß,7ß-trihydroxy-labdan-ll-on-7-acetat

9-Desoxyforskolin (100 mg) , das wie in Beispiel III hergestellt wurde, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel XXIV cyclopropaniert. Das Produkt wurde an einer

Säule mit Silicagel unter Elution mit 20 % EtOAc/CHCl₃ gereinigt und weiter mittels präparativer Dünnschichtchromatographic unter -Elution mit 30 % EtOAc/CHCl₃ gereinigt, wonach 53,2 mg Produkt anfielen. Kristallisation aus .Diisopropylether ergab das Produkt mit dem

Schmp. 205-206⁰C.

COPY
ORIGINAL (NSPECtED

33A6869

~- 63-

- trZ -

Beispiel XXVI

8,13-Epoxy-IQ(T, 6ß, 7ß-trihydroxy-labd-14-en-ll-on-6-acetat

Eine Mischung des Produkts aus Beispiel II (500 mg;
1,4 mmol) , Essigsäure (25 ml) und Zn-Pulver (1,44 g) wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 12O⁰C erhitzt. Nach 30 min wurde ein v/eiterer Anteil Zn-Pulver (1,44 g) zugegeben, \md die Mischung wurde weitere 30 min erhitzt". Nach dem Abkühlen wurde das Zink ab-

filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der in EtOAc (300 ml) wieder aufgelöst wurde; die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.) . Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde an einer

Silicagel-Säule unter Elution mit 10 % EtOAcZCHCl₃ chromatographiert, wonach 308 mg 9-Desoxyforskolin und 40 mg Produkt erhalten wurden. Ein Anteil von 30 mg des Produkts wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert; Schmp. 190-192⁰C.

Beispiel XXVII

8,13-Epoxy-lc*,7ß-dihydroxy-labda-5 (6) , 14-dien-ll-or.-7-acetat

Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel XI (70 mg; 0,167 mmol) in Essigsäure (3,5 ml) wurde Zn-Pulver

(0,21 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre 1,5 h auf 120°C erhitzt. EtOAc (100 ml) wurde zugesetzt, und das Zn wurde abfiltriert.

Das Filtrat wurde in H₃O (50 ml) gegossen, mit NaOII

6OPY
ORIGINAL INSPECTED

neutralisiert/ und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Chromatographie an einer Silicagel-Säule unter Elution mit 30 % EtOAc/Hexan ergab das Produkt, das aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert wurde (14 mg).

Beispiel XXVIII ..

12-Chloro-8,13-epoxy-lot, 7S.~dihyd-rpxy^labaa-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-acetat .

Eine .Mischung des Produkts aus Beispiel II (140 mg; 0,309 iranol) in Pyridin (2,1 ml) mit SQGl₂ "(0,21 ml)

wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Mischung zugesetzt und diese mit 2N HCl neutralisiert. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert und nach dem Aufarbeiten auf Silicagel-Dünnschichtchromatographieplatten chromatographiert "(1 mm; 10 % EtOAc/

CHCl-), wonach 20 mg Produkt erhalten wurden;Schmp. 103-105⁰C.

Beispiel XXIX '

8 ,13-Epoxy-lo^ 7ß , 9oC-trihydroxy-labdä~5 (6) , 14-d.ien-ll-οη-7-butyrat .^ ■

Eine Lösung des Produkts aus Beispiel ^XHa · (44 mg; 0,114 mmol) in Pyridin (0,4 ml) und Buttersäureanhydrid (0,2 ml) wurde 24 h bei O⁰C gerührt. H₂G yfurdo bei 0⁰C zur Abschreckung der Reaktion zugesetzt, und die Mischung wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die organi-

sehe Lösung wurde mit 0,IN HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und danach getrocknet (MgSO.). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft,

BÄET ORIGINAL

wonach ein Rückstand (45 mg) 'verblieb. Die Reinigung auf Silicagel-Dünnschichtchromatographieplatton (1 mm; 40 % EtOAc/Hexan) lieferte 26 mg Produkt (0,061 mmol; 54 %), das nach Kristallisation aus Petrolether den
Schmp. 75-77⁰C. zeigte.

Beispiel XXX

8 ,13-Epoxy-m, 6ß , 7ß , 9cfc-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on-6,7-ethylorthoacetat

Zu einer Lösung von 8,13-Epoxy-ltf, 6ß_f 7ß , 9<*.-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on (800 mg; 0,217 mmol) in trockenem DMSO (7,05 ml) wurden p-Toluolsulfonsäure (63,5 mg) und Triethylorthoacetat (1,53 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 2,3 h bei Raumtemperatur gerührt; danach wurde 5-proz. wäßrige Na-CO.-Lösung (100 ml) zugesetzt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingedampft, wonach 930 mg Produkt (0,272 mmol; 98 %) erhalten wurden. Ein Anteil von 100 mg des Produkts wurde aus EtOAc/Hexan
kristallisiert, wonach das Produkt einen Schmp. von 190,5-193⁰C zeigte.

Beispiel XXXI 8,13-fipoxy-lo/, 9<*-dihydroxy-labda-6 (7) , 14-dien-ll-on

Forskolin (1 g), p-Methoxybenzylchlorid (1,0 ml),
' Kaliumiodid (1 g) und Kaliumcarbonat (5 g) in 30 ml trockenem Aceton wurden 18 h auf 60⁰C erhitzt. Nach derr Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, das FiI-trat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule (100 g) unter Elution mit 10 ?

U O U O

EtOAc/CHCl₃ getrennt/ wonach loi-p-Methoxybenzylforskolin (O₇ 4 g) und 0,8 g eines Gemischs aus loi-p-Methoxybenzylforskolin und leC-p-Methoxybenzyl-7-desacetyl-forskolin-6-acetat erhalten wurden. Dieses Gemisch (0,8 g) wurde bei Raumtemperatur über Nacht mit MeOH (43,2 ml) und 1,66-proz. NaOH-H₂O (10,8 ml) behandelt. Das MeOH wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in EtOAc'(300 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.). Die Reinigung an einer Silicagel-Säule ergab l<x.-p-Methoxybenzyl-7-desacetylforskolin (0,63 g) . Dieses Produkt wurde 24 h bei 100⁰C unter einer Stickstoff-Atmosphäre mit Toluol (20 ml) , Thiocarbonyldiimidazol (765 mg) und N,N-Dimethy!aminopyridine (63 mg) behandelt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand an einer Säule mit Silicagel (70 g; 20 % EtOAc/Hexan) chromatographiert, wonach lod-p-Methoxybenzyl-6ß,7ß-thiocarbonato~7-desacetylforskolin (0,59 g) erhalten wurden. Ein Teil dieses Produkts (250 mg) wurden in Gegenwart von l,3-Dimethyl-2-phenyl-l,3-diazo-2-phosphacyclopentan (1,25 ml) unter einer Argon-Atmosphäre in einem Reagenzglas 1 d auf 5O⁰C erhitzt. Chromatographie an einer Silicagelsäule (300 g; 15 % EtOAc/Hexan) lieferte 8,13-Epoxy-lo/, 9a-dihydroxylabda-6(7),14-dien-ll-on-löC-p-methoxybenzylether (62 mg) . Das Produkt wurde 1 d bei Raumtemperatur mit CH₂Cl₂ : H₂O (18 : 1) (3,0 ml) und DDQ (68,1 mg) behandelt. Ein weiterer Anteil DDQ (25 mg) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde weiterhin 1 d bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann durch Celite filtriert, mit Aceton gewaschen, und das Produkt wurde an einer Silicagel-Säule (50 g; 30 % EtOAc/Hexan) gereinigt, wonach 8,13-Epoxy-lo/, 9<x-dihydroxylabda-6 (7) , 14-dien-ll-on-loC-p-methoxybenzoat (60 mg) erhalten

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ORIGINAL INSPECTED

wurden. Dieses Produkt (60 mg) wurde mit 1,66-proz. NaCH/H₂O (0,72 ml) in Gegenwart von MeOH (3,0 ml) 28 h bei Raumtemperatur hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wurde mit 2N HCl neutralisiert, und das Methanol wurde
unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in EtOAc gelöst; die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule (100 g; 10 % EtOAc/Hexan) gereinigt, wonach 40 mg
Produkt erhalten wurden. Ein Anteil von 20 mg wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wonach das Produkt den Schmp. 92-93°C zeigte.

Beispiel XXXII 8 ,13-Epoxy-loQ 9«.-dihydroxy-labda-5 (6) , 14-dien-7 ,11-dion

Zu einer Lösung des Produkts aus Eeispiel XIIa (50 mg) in CHCl₃ (3,0 ml) wurde aktiviertes MnO₃ (50 mg; 0,575 mmol) hinzugefügt. Die? Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, und weiteres aktiviertes MnO-(50 mg) wurden an jedem der beiden folgenden Tage zu-

gegeben. Am dritten Tag wurde die Mischung mit CHCl., (100 ml) verdünnt und durch ein Celite-Kissen filtriert, das mit weiterem CHCl., (50 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wonach 45 mg Rückstand verblieben. Chromatographie an einer Silica-

gel-Säule (40 % EtQAcZCHCl₃) lieferte 14 mg Produkt (0,04 mmol; 28 %) . Die Kristallisation aus EtOAc/Hexan ergab 10 mg Produkt vom Schmp. 20.5-208°C.

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ORIGINAL INSPECTED

40003

Beispiel XXXIII

14-E und Z-8,13-Epoxy-lc^_r6ß_f 7ß-fcrihydroxylabd-14-enll-on-7-acetat-15-methy!carboxylat

Eine Lösung von 14,15-Dinor-8,13-^epoxy-13-formyl-
-lot, 6ß,7ß-trihydroxylabdan-ll-on-7-aeetat (100 mg; erhalten durch Ozonolyse von 9-Desoxyforskolin wie in Beispiel XXXIV) in CH₂Cl₃ wurde mit dem Phosphoran (Ph₃P=CH-COOMe; 90 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methyleri-

chlorid wurde im Vakuum abgedampft, wonach ein gummiartiger Rückstand zurückblieb. Dieser wurde auf SiIicagel-Dünnschichtchromatographieplatten unter Verwendung von 40 % Ethylacetat/n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wonach das weniger polare Z-Tsomer

als farbloser amorpher fester Stoff (17,6 mg) und das stärker polare Ε-Isomer als farbloser amorpher fester Stoff (47,0 mg) erhalten wurden.

Beispiel XXXIV

14,15-Dinor-8,13-epoxy-13-formyl-loc,6ß, 7ß-trlhydroxylabdan-ll-on-7-acetat

Ozon wurde durch eine gekühlte Lösung (Bad-Temperatur -70⁰C) von 9-Desoxyforskolin (50 mg) in Methylench.lorid (4 ml) und Methanol (3 ml) hindurchgel^itet, bis die Blaufärbung bestehen blieb. Das überschüssige Ozon
wurde mit Stickstoff ausgetrieben. Anschließend wurden 0,1 ml Me₂S zugesetzt. Man ließ die Lösung sich allmählich (im Laufe von etwa 45 min) auf Raumtemperatur erwärmen; danach wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wonach ein gumroiartiger Rückstand zurückblieb.

69-

Dieser wurde in CH₂Cl₂ gelöst, die Lösung wurde über Na„SO, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Aldehyd, der fast rein war (Dünnschichtchromatographie; Lösupgsmittelsystem 20 % EtOAc/Chloroform), wurde als solcher in den folgenden Reaktionen eingesetzt.

Beispiel XXXV

15-Nor-8 ,13-epoxy-lQ£, 6ß, 7ß-trihydroxy-14-methoximinolabdan-ll-on-7-acetat

Eine Lösung von 14,15-Dinor-8,13-epoxy-13-formyll«t, 6ß, Tß-trihydroxy-labdan-ll-on-T-acetat (50 mg), wie es durch die Ozonolyse von 9-Desoxyforskolin in Beispiel XXXIV erhalten wurde, in trockenem Pyridin (2 ml) wurde mit NH₂OCH₃.HCl (12 mg) behandelt. Die Mischung

wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Pyridin im Vakuum entfernt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde zwischen CH„C1₂ und Wasser verteilt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wäßrige Phase noch einmal mit CH„C1„ extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden über Na₃SO₄ getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wonach ein gummiartiger fester Rückstand zurückblieb. Dieser wurde der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel-Platten unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Chloroform als Elutionsmittel

unterworfen. Die Extraktion der Hauptbande mit Ethylacetat lieferte die reine, im Titel genannte Verbindung in Form eines farblosen, amorphen festen Stoffs.

BAD ORIGINAL

^ 70-

Beispiel,XXXVI

14,15-Dinor-8,13-epoxy-lc*> 6ß, 7ß, 9oe-tetrahydroxylabd-12-en-ll-on-7-acetafc-l,9-carbönat

Eine Lösung des Produkts aus Beispiel IX (0,665 g) in
CEJZl (60 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (0,266 g) 2 h bei Raumtemperatur behandelt. Die organische Lösung wurde mit H₂O gewaschen/ getrocknet (Na₃SO₄) und bis zur Bildung eines festen Rückstandes eingedampft. Die Reinigung mittels präparativer Dunnschichtchromatographie (Elutionsmittel: 20 % EtOAc/CHCl₃) ergab das Produkt (0,45 g) mit einem Schmpv von 264-5⁰C nach der Kristallisation aus EtOAc/Hexart.

Beispiel XXXVII

14,15-Dinor-8 ,13-epoxy-!<*, 6ß, 7ß , 90^-tetrahydroxy- labd-12-en-ll-on

Eine Lösung des Produkts aus Beispiel XXXVI (0,1 g) in MeOH (8 ml) wurde mit 10-proz. NaOH (4 ml) 15 h bei Raumtemperatur behandelt. Wäßrige Oxalsäure wurde zugegeben, und das Produkt wurde in CH₂Cl₃ extrahiert.
Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₃SO₄) und eingedampft, wobei das Produkt (0,094 g) erhalten wurde.

Beispiel XXXVIII

■ · ·.- - 14 ,15-Dinor-8 ,13-epoxy-laf, 6ß , 7ß , 9o^-tetrahydroxylabd-12-en-ll-on-7-acetat

Das. Produkt aus Beispiel XXXVII (0,06 g) in trockenem »Pyridin (0,6 ml) und CH₂Cl₂ (0,8 ml) wurde mit Essig-

BAD ORIGINAL - ■

. -' BAD ORIGINAL

säureanhydrid (0,06 ml) 20 h bei Raumtemperatur behandelt. Wasser wurde zugegeben, und nach 1 h wurde die Reaktionsmischung bis zur Bildung eines Rückstandes eingedampft, dor mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel: 20 % EtOAcZCHCl₃) gereinigt wurde. Das Produkt (0,03 g) wurde mit einem Schmp. von 224-5⁰C nach der Kristallisation aus EtOAc/Hexan erhalten.

Beispiel XXXIX

8 ,13-Epoxy-loi, 6ß, 7ß-trihydroxy-labd-14-en-ll-on-6,7-acetonid

Das Produkt aus Beispiel V (0,1 g) in trockenem Aceton (10 ml) wurde mit Trimethylsxlylchlorid (0,1 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 15 h wurde ein weiterer Anteil Trimethylsilylchlcrid (0,1 ml) zugegeben, und nach weiteren 15 h wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NaHCO^-Lösung verdünnt. Das Produkt wurde in CH Cl extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit H„0 gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und bis zur Bildung eines Rückstandes eingedampft, der mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel: 10 % EtOAc/ CHCl ) gereinigt wurde, wonach das Produkt (0,045 g) mit einem Schmp. von 146-7⁰C nach der Kristallisation aus EtOAc/Hexan erhalten wurde.

Beispiel XL

13-Epi-14 ,15-dinor-8 ,13-epoxy-1^, 6ß , 7ß , 9<*, 11-pentahydroxy-labdan-1,9-carbonat-7-acetat

Das Produkt aus Beispiel XXXVI (0,1 g) in EtOH (10 ml) wurde bei 3,4 5 bar .(50 psi) 36 h bei Raumtemperatur in

BAD ORIGINAL BAD ORIGINAL

Gegenwart von PtO₂ (0,1 g) hydriert. Der Katalysator wurde danach abfiltriert, das FiItrat würde eingedampft bis zur Bildung eines Rückstandes, der mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, wo—
nach das Produkt (0,067 g) erhalten wurde.

Beispiel XLI

13-Epi-14,15-dinor-8,13--epoxy-lot_/6ß,7ß,9ocll-pentahydroxy-labdan-7-acetat ■

Eine Lösung des Produktes aus Beispiel XL (0_r067 g) in

MeOH (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur mit einer 10-proz. NaOH-Lösung (2 m'l) gerührt. Wäßrige Oxalsäure wurde zugesetzt, und das Produkt wurde in CH_C1„ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H-O gewaschen, getrocknet (Na₃SO₄) und eingedampft, wonach

ein Rückstand aus 13-Epi-14,15-dinor-8,13-epoxy-1<*, 6ß, 7ß, 9<X, 11-pentahydroxy-labdan erhalten wurde.

Dieses Material wurde in Pyridin (0,7 ml)' und CH-Cl-(0,7 ml) gelöst und 20 h bei Raumtemperatur mit Äc_0 behandelt. Wasser wurde zugesetzt, und das Produkt

wurde in CH-Cl_n extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na-SO₄) und unter Bildung eines Rückstandes eingedampft, der mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel: EtOAc/MeOH/CHC^ =4:1: 94) gereinigt wurde, wonach das Produkt (0,024 g) mit einem Schmp. von 234-24O⁰C nach der Kristallisation aus EtOAc/Hexan erhalten wurde.

BAD ORIGINAL

73-

Beispiel XLII Kapseln

Wirkstoff mg/Kapsel mg/Kapsel

8 ,13-Epoxy-lot, 7ß , 9<*-trihydroxy-

labda-5(6),14-dien-ll-on-7- 50 100
acetat

Lactose, USP

Maisstärke, Lebensmittelqualität Magnesiumstearat, NF

200 300

Beispiel XLIII Lungen-Inhalator

106	123
40	70
4	7

Wirkstoff	mg/Behälter
8 ,13-Epoxy-lOt, 6ß , 7ß-trihydroxy-
labd-14-en-ll-on-7-acetat	10,0
ölsäure	1,0
Fluorotrichloromethan	4 739,0
Dichlorodifluoromethan	12 250,0
	zu 17 000,0

Man gibt die Ölsäure zu vorher gekühltem Fluorotrichloromethan und vermischt mit einem Mischer mit hoher Scherung. Während des Mischvorgangs setzt man die erforderliche Menge Wirkstoff zu und setzt das Mischen fort, bis die Mischung homogen ist. Erforderlichenfalls wird die Mischung mit Fluorotrichloromethan auf das

BAD ORIGINAL

ο 054

7-4**

Sollgewicht eingestellt. Man dosiert die erforderliche Menge der Suspension in jede Döse. Dann wird die Dose durch Aufsetzen der Ventile und Bördeln verschlossen. Man füllt durch das Ventil· mittels Druck die erforderliche Menge Dichlorodifluoromethan ein, so daß etwa 50 Dosierungen pro Behälter verabreicht werden.

Claims

■ «Μ Ä

VON KREISLER SCHONWALD EiSHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELtING WERNER

PATENTANWÄLTE

Dr.-lng. von Kreisler 11973 Dr.-lng. K. W. Eishold 11981

ScheriCO Ltd. pr,lng.X Schönwald

Dr. J. F. Fues

Luzern / Schweiz Dipl.-Chem. Alek von Kfeisler

Dipl.-Chem. Carola Keller DipL-lng. G. SelHng
Dr. H.-K. Werner

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

D-5000 KOLN 1

22. Dezember 1983 AvK/GF 964

P a t e η t a ns ρ r ü c h. e

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit antiallergischer und/oder bronchodxlatatorischer Wirkung, enthaltend in freier Form oder in Form ihres Solvats eine Verbindung der allgemeinen Formel I, einschließlich der 5,6- und 6i7-Dehydro-Derivate derselben,

in der

U =0 oder (H, R₁) ist;

V =0 oder (H, R₃) ist;

worin

Telefon: (0221) 131041· Telext 888 2307 dopa d · Telegramm: Dompotent IWn BAD

ψ. - λ * η ί « ft« *

,-$,,.oder^pR.. ist, wobei R.. H, Carbonsäureacyl mit ,l.bis φ Kohlenstoff-Atomen oder

, r^A^. -CO(CH_n) ist, worin

m 0, 1, 2 oder 3 ist und Y Wasserstoff, HaIo-. _:... gen., Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, • ^: Mkfoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkyl- ? ^ mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, OH, CF_, ν·^ cn, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder NR R, ist, worin R und R, gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen-

H, OR₁₁, OSO₂R¹ oder OR' ist, worin R₁₁ die im bk-besitzt" und R'

istr öder

, und ^:Rj 'ziiSammen^::-geft"ommei!^; "*■-■·' ^:: "■'-'■ ■'-

bilden können';'fworin Γ^->ο und R₁ . gleich oder verschieden sein kennen unid: H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, ''ÄlkoxyHmit Ibis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkinyl mit 2 bis 6Γ"Kohlenstoff -Atomen oder

sind,

worin m und Y die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen;

R₃ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, CH₃OH, CHO, CO-R₁₅, worin R,₅ H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,

-CH=CR₁-R₁„, worin
Ib 1 /

R-_fi H, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

Il

-Atomen, CN, C(O)-P (worin η 0 oder 1 ist
und R H, Alkyl mit 1 bis ß Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist), CHOHR oder

)₀R (worin R die im Vorstehenden ange-2 c c ³

gebene Bedeutung besitzt und R, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist) ist,

R._ H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-At omen, Benzyl, Phenyl oder Halogen ist;

-C=C-R₁₈, worin R₁₆ H, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,

CO_nR oder λ σ

ist, worin Y und R die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen;

-CHOH-CSC-R₁₉, worin R₁₉ H, Alkyl mit 1 'bis 6
Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist;

-CH=C=CHR₁₉ oder -CH=N-OR₁₉, worin R,* die im Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt;

worin Z 0 oder S ist und R_{16 und} R_ig die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen;

BAD

-CH(ZR₂₀)₂, worin Z die im Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt und R__n Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist oder die beiden Gruppen R₃₀ zusammen

- bilden können, wobei ρ 2 oder 3

₇)

ist;

worin A und B H, Halogen,

Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen-

—A

stoff-Atomen, Phenyl, Ben-

ß zyl oder 0

Il

C(O)_nR₀ ist, worin η und R die im Vorstec

henden angegebenen Bedeutungen haben;
-CH=N-NDE, worin D und E H, Alkyl mit 1 bis 6

Kohlenstoff-Atomen, Benzyl, Phenyl, COG, SO₃G oder CO-G sind, worin G Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Benzyl oder Phenyl ist;
R₄ H oder OH ist;
R₅ OH ist; oder
R. und R_g zusammen genommen

-Ov

X_n bilden können, worin Z die

• ^z im Vorstehenden angegebene

—o

Bedeutung besitzt;

X 0 oder H/OR" ist, v/orin R" H, Carbonsäureacyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Trifluoroacetyl ist;

Q Wasserstoff, Chlor oder Brom ist, oder Q zusammen mit R-. eine Bindung zwischen den Kohlenstoff-Atomen in den Stellungen 12 und 13 bilden kann,
wobei in den 5,6-Dehydro-Derivaten der Formel I R, Wasserstoff ist und in den 6,7-Dehydro-Derivaten der Formel I R- und R„ Wasserstoff sind.

BAD ORIGINAL

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I
U (H, R₁) ist und V (H, R₃) ist,
worin

R- und R~ "gleich oder verschieden sein können

Wasserstoff oder OR,, sind, worin "R₁-, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist;

-CH=CHR.. <η f
-CHC-R₁₈,
-CHOH-C = C-R₁₉,

CH=N-OR₁₉,

-CH--) ^H ' CH-

ist,

worin

R _, R._ und R,- Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6

Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl, -CH=N-NHD, worin D Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl, SO₂G oder CO₂G ist, worin G Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist;
R. II oder OH ist;
R_r OH ist;
X 0 oder (H,OH) ist;
Q Wasserstoff oder Chlor ist;

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6■und 6,7 durch
Einfachbindungen miteinander verbunden sind oder

BAD ORIGINAL

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R, Wasserstoff ist und R„ vorzugsweise OR,, ist, wobei R... die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I U (H, R₁) ist und V (H, R₂) ist,

worin

R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder ^0Rin sind, worin R₁₁ die in Anspruch 1. angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist;

R₀ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, -CH=CHR₁, oder -C = C-R₁₀ ist,

/"worin R,, und R.g Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstof f-Atoir.en, Phenyl, Benzyl oder CO^R sind, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt_7;

R₄ H oder OH ist;

R₁. OH ist;

X 0 oder (H,OH) ist;

Q Wasserstoff oder Chlor ist;

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 und 6,7 durch Einfachbindungen miteinander verbunden sind oder

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R₁ Wasserstoff ist und R_ vorzugsweise OR-- ist, wobei R,, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y Wasserstoff ist.

BAD ORIGINAL

V- to · · * β 1» · «

p. « β -* ii ·

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R. H ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R, und R₂ ^0Rii sind, worin R₁₁ H oder Acyl, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen, ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R_ Methyl, Ethyl oder Vinyl ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I

Forskolin (= 7ß-Acetoxy-8,13-epoxy-l«*,6ß,9c6-trihydroxylabd-14-en-ll-on),

7-Desacetylforskolin (= 8,13-Epoxy-iot_r6ß,7ß, 9c£-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on),

6-Acetoxy-7-desacetylforskolin (= 6ß-Acetoxy-8,13-epoxy-lo<-, 7ß,9od-trihydroxylabd-14-en-ll-on) ,

8,13-Epoxy-l^,6ß,7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat,

8,13-Epoxy-ioi, 7ß, 9ot-trihydroxylabd-5 (6) -en-ll-on-7-acetat,

8,13-Epoxy-lot, 6ß, 7ß-trihydroxylabd-14~en-ll-on-6-acetat,

BAD ORIGINAL

3-

8,13-Epoxy-loe, 7ß, goC-trihydroxylabda-S (6) , 14-dien-ll-on-7-acetat,

8 ,13-Epoxy-lot, 6ß , 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on, 8,13-Epoxy- lot, 6ß, 7ß, 11 ß-tetrahydroxylabd-14-en,

8 ,13-Epoxy-loC, 6ß, 7ß , llß-tetrahydroxylabd-14-en-7-acetat,

12-Chloro-8,13-epoxy-loC,7ß-dihydroxy-labda-5 (6) ,14-dien-ll-on-7-acetat,

15-Nor-8 ,13-epoxy-loi, 6ß , 7ß , geC-tetrahydroxylabdan-ll-on,

15-Nor-8,13-epoxy-lo6,6ß, 7ß, DoC-tetrahydroxylabdan-ll-on-7-acetat,

8,13-Epoxy-Ιοί,7ß,9o(.-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-propionat oder

8 ,13-Epoxy-lot, 7ß , 9ot-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on ist.

V * * 1 4

— J^ —

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Senkung des Augeninnendrucks, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, mit Ausnahme von 7ß-Acetoxy-8 ,13-epoxy-lod, 6ß , 9oc-trihydroxylabd-14-en-ll-on. ·

9J Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ nach Anspruch 1, jedoch mit den Ausnahmen, daß

wenn R₄ Wasserstoff ist, 8 ,13-Epoxy-loi, 6ß, 7ß ,ll<*-tetrahydroxylabd-14-en ausgeschlossen wird, und
wenn R. Hydroxy ist oder R₄ und R_ zusammen genommen

die Gruppe C=O bilden und die Kohlenstoff-Atome

-0

der Stellungen (5,6) und (6,7) und (12,13) durch Einfachbindungen miteinander verbunden sind, Verbindungen, in denen R- CH=CH₉, CH₉CH-., CHO oder CH-CH₉ ist,

0
ausgeschlossen werden.

10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß

R. und R₉ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder ^orti sind, worin R*, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist;

R_ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,

-CH=CHR₁, oder -C =C-R,_o ist,
_ ±0 Io

/ worin R,g und R._g Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl oder CO₉R sind, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt_7;

R₅ OH ist;

X 0 oder (H,OH) ist;

Q Wasserstoff oder Chlor ist;

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 und 6,7 durch
Einfachbindungen miteinander verbunden sind oder

die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine
Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R, Wasserstoff ist und R_ vorzugsweise OR,, ist, wobei R₁₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist.

11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,

R₁ Wasserstoff ist und R_c Hydroxy ist.

12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,

X 0 oder ofe-H/ßOH ist,

Q H oder Cl ist,

R₁ H ist,

R_ ^0Rii ^-^st (wobei R₁₁ die in den Ansprüchen 1 bis 7

angegebene Bedeutung besitzt),

R₃ H, CH₃, C₃H₅ oder CH=CH₂ ist,

R₄ H oder OH ist und

R_r OH ist.

13. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, R₁ Wasserstoff ist, R_? OR., ist, worin R.. Acyl mit 1 oder 2 Kohlenstoff-Atomen ist,

R₃ Ethyl oder Vinyl ist,

F₅ OH ist,

X =0 oder H/OH ist und,

0 H oder Cl ist.

<r ti **

-MT-14. Verbindung nach Anspruch 9, die

8,13-Epoxy-1<*, 6ß, 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat,

8,13-Epoxy-l*, 7ß , 9efc-trihydroxylabd-5 (6) -en-ll-on-7-acetat,

8,13-Epoxy-lo*., 6ß , 7ß-trihydroxylabd~14-en-ll-on-6-acetat,

8,13-Epoxy-loC, 7ß , 9o<L-trihydroxylabda-5 (6)', 14-dien-ll-on-7-acetat,

8,13-Epoxy-1<*, 6ß, 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on, 8,13-Epoxy-lo6,6ß , 7ß , llß-tetrahydroxylabd-14-en,

8 ,13-Epoxy-1 oc, 6ß, 7ß, llß-tetrahydroxylabd-14~en-7-acetat,

12-Chloro-8 ,13-epoxy-loi, 7ß-dihydroxy-labda-5 (6) ,14-dien-1l-on-7-acetat,

15-Nor-8 ,13-epoxy-lot, 6ß, 7ß, gct-tetrahydroxylabdan-ll-on,

15-Nor-8 ,13-epoxy-lct^ 6ß, 7ß , 9i*-tetrahydroxylabdan-ll-on-7-acetat,

-S (6) , 14-dien-ll-on-7-propionat oder

8,13-Epoxy-loi, 7ß,9o(-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on ist.

BAD ORIGINAL

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Forskolin oder ein geeignetes Derivat desselben wenigstens einem der nachstehenden Verfahren unterworfen wird:

i) zur Herstellung von Verbindungen, in denen U =0 ist,

der Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen U (H,OH) ist;

ii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen V =0 ist,

der Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen V (H,OH) ist;

iii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen U .und/ oder V (HjOR₁₁) sind,-worin R₁₁ (wie oben angegeben) Acyl ist,

der Acylierung der entsprechenden Verbindungen, in denen R,.. Wasserstoff ist;

iv) zur Herstellung von Verbindungen, in denen U und/ oder V (H,OH) sind und/oder R. und R₅ OH sind,
der Hydrolyse der entsprechenden Ester und/oder der Gruppe(n)

-° ^R13 -°X

und/oder ^C=Z ;

-0- -R₁₄ -O^

v) zur Herstellung von Verbindungen, in denen U und/ oder V (H,H) sind,

der Peduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen U und/oder V =0 sind;

BAD ORIGINAL

(it

-YS-

vi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen V

(H,OSO₂R¹) ist, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,

der Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen V (H, OH) ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat von R¹SO-H;

vii) zur.Herstellung von Verbindungen, in denen V

(H,OR¹) ist, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,

der Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen V (H,OH) ist, mit einem geeigneten Alkylhalogenid R¹HaI;

viii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R. und R₂ zusammen genommen -0 ' /^n

J^XQ bilden,

0 ^Ri4

worin R, ^ und R. . die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, der Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen R₁ = R„ = OH, mit einem Aldehyd oder Keton;

ix) zur Herstellung von Verbindungen, in denen die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 oder 6,7 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,
der Wasserabspaltung aus den entsprechenden Verbindungen, in denen die betreffenden Stellungen durch Einfachbindungen verbunden sind und U und/ oder V (H,OH) oder davon abgeleitete reaktionsfähige Derivate sind;

x) zur Herstellung von Verbindungen, in denen die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 12 und 13 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,

der Entfernung von QR- aus entsprechenden Verbindungen, in denen 0 H ist und R_, beispielsweise, -CH=NOR₁Q ist, worin R_{1 g} vorzugsweise Wasserstoff ist;

xi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist,

der Behandlung der entsprechenden 1,9-Carbonate oder 1,9-Thiocarbonate mit Zink in Essigsäure;

xii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R. und Rt- zusammen genommen

.C=Z bilden, worin Z O oder S ist,
-Cr

der Umwandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R. = R₅ = OH, mittels Phosgen, Carbonyldiimidazol bzw. Thiocarbonyldiimidazol;

xiii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen X
(H,OH) ist,

der Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen X Oxo ist;

xiv) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Q
Chlor oder Brom ist,

der Chlorierung oder Bromierung der entsprechenden Verbindungen, in denen Q Wasserstoff ist;

xv) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_ Wasserstoff ist und X (H,OH) ist,

der Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen X 0 ist und die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 12 und 13 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sird;

Ct U

xvi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_ Ethyl ist,

der Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ Vinyl ist;

xvii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R.,
Methyl ist,

der Entschwefelung der entsprechenden Verbindungen, in denen

-CH
^R3 \„

xviii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R-.
CH₂OH ist,

der Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ CHO ist;

xix) zur Herstellung yon Verbindungen, in denen R₃ CHO ist,

der Ozonolyse der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ Vinyl ist;

xx) zur Herstellung vor Verbindungen, in denen R₃ ^U-K- _ ISu ,

der Oxidation der entsprechender. Verbindungen, in denen R₃ CHO ist, und der nachfolgenden Veresterung, wenn R.,. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist;

xxi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R₃ V» Π—*w x\- - Jtv- _ ISLf

der Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ CHO ist, mit einem Wittig-Reagens

⁰3^P=CR16^R17^;

BAD ORIGINAL

xxii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R,
—1_—K..„ ISt,

der Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ CHO ist, mit einem Reagens 0.,P CHBrR,„ zur Herstellung eines bromhaltigen Zwischenprodukts, das zur Herstellung der gewünschten Verbindung dehydrobromiert werden kann;

xxiii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_
C=CH ist,

der Addition von Brom an die entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ -CH=CH„ ist, und anschließend der Di-dehydrobromierung;

xxiv) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_
-CHOH-C = C-R₁₉ ist,

der Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ CHO ist, mit MC=C-R₁₀, worin M ein geeignetes Metall wie Lithium ist;

xxv) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_ -CH=C=CH-R₁₉ ist,

der Veresterung der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ -CHOH-C = C-R₁₉ ist, und der Behandlung des dabei erhaltenen Esters mit Aluminiumchlorid;

xxvi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R₃
-CH=N-OR₁₉ ist,

der Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ CHO ist, mit H₂N-OR₁₉;

xxvii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R-.

ORIGINAL

^ νί.-ί-y wv.

-CH". V R₁₆

R₁₉

ist,

der Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R₃ -CH=C-R₁₆L₉ ist, mit einer Persäure zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z Sauerstoff ist, und, falls erwünscht, der anschließenden Behandlung mit Ka liuinisothiocyanat;

xxviii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R₃
-CH(ZR₂₀)₂ ist,

der Behandlung der entsprechenden Verbindungen» in denen R₃ CHO ist, mit einem Alkohol oder Thiol;

xxix) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R-,

-A

ist,

der Addition eines Dihalcgenocarbens an Verbindungen, in denen R, -CH=CH- ist oder der Addition eines Methylencarbens an Verbindungen, in denen R, -CH=CAB ist;

xxx) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_ Cyclopropyl ist,

der Reaktion von Verbindungen, in denen R_ -CH=CH_n ist, mit Diazomethan;

BAD ORIGINAL

xxxi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R., -CH=N-NDE ist,

der Behandlung der entsprechenden Verbindunger, in denen R₃ CHO ist, mit einer Verbindung der Formel H₂N-NDE.

BAD