DE3346869A1 - Neue labdan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und labdan-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue labdan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und labdan-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE3346869A1 DE3346869A1 DE3346869A DE3346869A DE3346869A1 DE 3346869 A1 DE3346869 A1 DE 3346869A1 DE 3346869 A DE3346869 A DE 3346869A DE 3346869 A DE3346869 A DE 3346869A DE 3346869 A1 DE3346869 A1 DE 3346869A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- carbon atoms
- epoxy
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 191
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 11
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 CH 3 OH Chemical group 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N (3R,4aS,5S,6S,6aS,10S,10aS,10bR)-3-ethenyl-5,6,10-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-2,5,6,6a,8,9,10,10b-octahydrobenzo[f]chromen-1-one Chemical compound O1[C@@](C)(C=C)CC(=O)[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@]21C WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N 0.000 claims description 2
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (e,2z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 claims description 2
- YBJANOUTWRTBDK-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-[n-(2',5'-dimethoxybenzyl)-n-methylamino]quinazoline Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CN(C)C=2C=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)=C1 YBJANOUTWRTBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N desacetylforskolin Natural products O1C(C)(C=C)CC(=O)C2(O)C3(C)C(O)CCC(C)(C)C3C(O)C(O)C21C WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 11
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 claims 1
- UAPGCNSDHIVWKU-UHFFFAOYSA-N [Ca++].[N-]=C=S.[N-]=C=S Chemical compound [Ca++].[N-]=C=S.[N-]=C=S UAPGCNSDHIVWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000047 product Substances 0.000 description 95
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- SUZLHDUTVMZSEV-WESICCPUSA-N (3R,4aR,5S,6S,6aS,10S,10aS,10bS)-3-ethenyl-6,10-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxododecahydro-1H-benzo[f]chromen-5-yl acetate Chemical compound O=C([C@@H]12)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C SUZLHDUTVMZSEV-WESICCPUSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 5
- 150000001761 labdane diterpenoid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NMKTVSRSVFDOKV-UHFFFAOYSA-N (2z)-2-diazophospholane Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCP1 NMKTVSRSVFDOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOQVZCSBYBUPB-UHFFFAOYSA-N (3-ethenyl-5,10,10b-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-6-yl) acetate Chemical compound CC12C(O)CCC(C)(C)C1C(OC(=O)C)C(O)C1(C)C2(O)C(=O)CC(C)(C=C)O1 CLOQVZCSBYBUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000743339 Agrostis Species 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000010516 ayurvedic herbal oil Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N potassium;isothiocyanate Chemical compound [K+].[N-]=C=S RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
und Labdan-Derivate enthaltende
pharmazeutische Zusammensetzungen
Die US-PS 4 118 508 beschreibt eine chemische Verbindung, Coleforsin, über die hypotensive und positive
inotrope Wirkungen berichtet weirden.
Die US-PS 4 134 986 beschreibt polyoxygenierte Labdan-Derivate, über die ebenfalls hypotensive und positive
inotrope Wirkungen berichtet v/erden.
Die Verbindung Forskolin (7ß-Acetoxy-8,13-epoxyloi,
6ß,9oi-trihydroxylabd-14-en-ll-on) wird in Arzneimittel-Forsch.
/Drug Res. 3JL (II),.1248 (1981), als Adenylat-Cyclase-Aktivator
beschrieben.
J.C.S. Perkin I, 767 (198 2) beschreibt bestimmte synthetische Modfikationen des Forskolins.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Labdan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Labdan-Derivate
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Diese Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen
rufen antiallergische und/oder bronchodilatätorische Wirkungen hervor und senken den Augeninnendruck.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen mit antiallergischer und/
oder bronchodilatatorischer Wirkung, die in freier Form
oder in Form ihres Solvats eine Verbindung der allgemeinen Formel I, einschließlich der 5,6- und 6,7-Dehydro-Derivate
derselben,
BAD
enthalten, in der
U =0 oder (H, R1) ist;
V =0 oder (H, R„) ist;
worin
R,
H oder OR.... ist, wobei R.., H, Carbonsäureacyl mit
bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder
-°otoV» w
ist, worin
m 0, 1, 2 oder 3 ist und Y Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,
Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkylthio
mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, OH, CF , NO0, CN, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder NR R
Ζ- Sl l)
ist, worin R und R, gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen
sind;
H, OR11, OSO9R1 oder OR1 ist, worin R11 die im
Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt und R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist; oder
BAD ORIGINAL
•1 « « «
und P2 zusammen genommen
bilden können, worin R..- und R, , gleich oder verschieden
sein können und H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,
Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,
Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder
ίο 7
-icHa)y/
sind,
worin m und Y die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen;
R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, CH2OH, CHO, CO2R15, worin R15 H oder Alkyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
-CH=CR.. ,-R1 _, worin
Ib 1 /-
Ib 1 /-
R H, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-0
Il
-Atomen, CN, C(O) R (worin η 0 oder 1 ist
η c
und P H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist), CHOHR oder
C(ORj)„R (worin R die im Vorstehenden ange-α
2 c c
gebene Bedeutung besitzt und R, Alkyl mit 1
bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist) ist,.
R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstof f-Atoiren, Benzyl, Phenyl oder Halcgen ist;
R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstof f-Atoiren, Benzyl, Phenyl oder Halcgen ist;
BAD
-C = C-R10, worin R, o H, Alkyl mit 1 bis 12 Koh-
J. c Xo
lenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,
-CK2-O^ ' °°Λ Oder -F*f
ist, worin Y und R die im Vorstehenden
angegebenen Bedeutungen besitzen;
-CHGH-CHC-R19, worin R19 H, Alkyl mit 1 bis 6
-CHGH-CHC-R19, worin R19 H, Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist;
-CH=C=CHR19 oder -CH=N-OR19, worin R19 die im Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt;
-CH=C=CHR19 oder -CH=N-OR19, worin R19 die im Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt;
worin Z 0 oder S ist und R16 und R19 die im
Vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen;
-CH(ZR20)-, worin Z die im Vorstehenden angegebene
Bedeutung besitzt und R-- Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist oder die beiden Gruppen R-- zusammen
-(CH-) - bilden können, wobei ρ 2 oder 3
Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist oder die beiden Gruppen R-- zusammen
-(CH-) - bilden können, wobei ρ 2 oder 3
ist;
worin A und B H, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,
Phenyl, Bents
zyl oder 0
C(O) R ist, wo-
rin η und R die im Vorstec
henden angegebenen Bedeutungen haben;
BAD ORIGINAL
-CH=N-NDE, worin D und E H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Benzyl, Phenyl, COG, SO G oder
CO_G sind, worin G Alkyl rait 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,
Benzyl oder Phenyl ist; R4 H oder OH ist; .
R5 OH ist; oder
R. und Rj. zusammen genommen
-0. bilden können, worin Z die
C=Z im Vorstehenden angegebene -Qr Bedeutung besitzt;
X 0 oder H/OR" ist, worin R" H, Carbonsäureacyl mit
1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Trxfluoroacetyl
ist;
Q Wasserstoff, Chlor oder Brom ist, oder Q zusammen mit R3 eine Bindung zwischen den Kohlenstoff-Atomen in den Stellungen 12 und 13 bilden kann;
wobei in den 5,6-Dehydro-Derivaten der Formel I R1 Wasserstoff
ist und in den 6,7-Dehydro-Derivaten der Formel I R, und R_ Wasserstoff sind.
Die bezeichneten Verbindungen sind zum Teil neu und werden im folgenden eingehender erörtert.
Von den im Vorstehenden aufgeführten Zusammensetzungen
sind diejenigen von erhöhtem Interesse, die eine Verbindung der Formel I enthalten, in der
U (H, R1) ist und V (H, R2) ist,
worin
R- und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder OR... sind, worin R^1 die in · Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y
R- und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder OR... sind, worin R^1 die in · Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y
Wasserstoff ist;
R3 -CH=CHR17,
R3 -CH=CHR17,
-CH=C=CHR19,
-CH=N-OR19,
-CH y-E , -CE
19 K19 ist,
worin
R_, R-_ und R1Q Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl, -CH=N-NHD, worin D Wasserstoff, Alkyl mit 1
bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl,
SOpG oder CO_G ist, worin G Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoff-Atomen ist;
R. H oder OH ist;
R. H oder OH ist;
R1. OH ist;
ο
ο
X 0 oder (H,OH) ist;
Q Wasserstoff oder Chlor ist;
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 und 6,7 durch
Einfachbindungen miteinander verbunden sind oder
BAD ORIGINAL
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine
Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R, Wasserstoff ist und R„ vorzugsweise OR11 ^-st' w°kei Rii die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist,
Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R, Wasserstoff ist und R„ vorzugsweise OR11 ^-st' w°kei Rii die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist,
besonders diejenigen Zusammensetzungen, die eine Verbindung
der Formel I enthalten, in der
U (H, R1) ist und V (K, R3) ist,
worin
U (H, R1) ist und V (K, R3) ist,
worin
R- und R_ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff
oder OR11 sind, worin R-. die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist;
R- Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,
-CH=CHRn, oder -C=C-R10 ist,
/ worin R1 c und R-o Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6
— JL b Ib
Kohlenstoff-Atomen, " Phenyl, Benzyl oder CO9R
sind, worin R die in Anspruch 1 angegebene Be-
sind, worin R die in Anspruch 1 angegebene Be-
deutung besitzt_7;
R4 H oder OH ist;
R- OH ist;
X 0 oder (H,OH) ist;
Q Wasserstoff oder Chlor ist;
R4 H oder OH ist;
R- OH ist;
X 0 oder (H,OH) ist;
Q Wasserstoff oder Chlor ist;
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6" und 6,7 durch
Einfachbindungen miteinander verbunden sind oder
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine
Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R, Wasserstoff ist und R_ vorzugsweise OR.- ist, wobei R-- die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung hat und Y Wasserstoff ist,
Einfachbindungen miteinander verbunden sind oder
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine
Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R, Wasserstoff ist und R_ vorzugsweise OR.- ist, wobei R-- die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung hat und Y Wasserstoff ist,
und ganz besonders solche Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist. .
BAD ORIGINAL
- 2ß -
Bevorzugte Gruppen von Zusammensetzungen, die eine Verbindung
der Formel I enthalten, in der R1 und R„ OR1 ,
sind, worin R.. H oder, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff-Atome
enthaltendes, Acyl ist und/oder R_ Methyl, Ethyl oder Vinyl ist.
Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten
Forskolin (= 7ß-Acetoxy-8,13-epoxy-lod,6ß, 9<*-trihydroxylabcl-14-en-ll-on)
,
7-Desacetylforskolin (= 8 ,13-Epoxy-loi., 6ß, 7ß,9o6-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on),
ö-Acetoxy-V-desacetylforskolin (= 6ß-Acetoxy-8,13-,
7ß, 9<*~trihydroxylabd-14-en~ll-on) ,
8,13-Epoxy-lot, 6ß, 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7~
acetat,
8,13-Epoxy-loc,7ß,9et-trihydroxylabd-5 (6)-en-ll-on-7-acetat,
8,13-EpOXy-IcJt., 6ß, 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-6-acetat,
8 ,13-Epoxy-l«*, 7ß , 9od.-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on
7-acetat,
8,13-Epoxy-1^,6 ß,7 ß-1rihydroxy1abd-14-en-11-on,
8 ,13-Epoxy- IdL, 6ß , 7ß , 11 ß-tetrahydroxylabd-14-en ,
BAD ORIGINAL
«t tB * N . «ί
8,13-Epoxy-loi, 6B, 7ß, llß-tetrahydroxylabd-iH-en-
12-Chloro-8,13-epoxy-loC, 7ß-dihydroxy;-labda-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-acetat,
15-Nor-8,13-epoxy-lot, 6ß, 7ß
15-Nor-8,13-epoxy-loi, 6ß, 7ß
7-acetat,
7-acetat,
8,13-Epoxy-loc, 7ß, 9o(-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-propionat
oder
8 ,13-Epoxy-loi, 7ß, 9oi-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on
Die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltenen
Verbindungen der Formel I können in ihrer freien Form oder in Form ihrer Solvate, beispielsweise ihrer
Hydrate, vorliegen.
Die hierin verwendeten Bezeichnungen haben, sofern nichts anderes angegeben ist, die folgenden Bedeutungen:
Alkyl
unverzweigte sowie verzweigte Kohlenstoff-Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen;
Alkoxy
und Alkylthio
unverzweigte sowie verzweigte Kohlenstoff-Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,
die einfach mit einem Sauerstoff- oder Schwefel-Atom verbunden
sind;
sind;
BAD ORIGINAL.
:* ft η A ·
Haloaen
Fluor, Chlor, Brom und Iod;
earboxylisches Acyl
der von einer unverzweigten oder verzweigten Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen
abgeleitete Acyl-Teil;
Alkenyl
unverzweigte sowie verzweigte Kohlenstoff-Ketten mit einer Doppelbindung
und mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atcmen;
Alkinyl unverzweigte sowie verzweigte Kohlen-
10 stoff-Ketten mit einer Dreifachbin
dung und mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen;
Das folgende System der Nummerierung wird hierin für
die Formel I benutzt, sofern nichts Anderes angegeben
15 ist:
15 ist:
Eine gestrichelte Linie ( III ) gibt an, daß der Substituent
unterhalb der Papierebene projiziert ist und mit
20 ei. bezeichnet wird; eine fette Linie ( -* ) gibt an, daß der Substituent oberhalb der Papierebene projiziert ist und mit ß bezeichnet wird.
20 ei. bezeichnet wird; eine fette Linie ( -* ) gibt an, daß der Substituent oberhalb der Papierebene projiziert ist und mit ß bezeichnet wird.
c» 4 OO OO
- AT - ■
Die Verbindungen der Formel I können als optische und/
oder geometrische Isomere existieren. Die Sübstituenten in den Stellungen 6, 7, 11 und 12 (sofern sie mit den
betreffenden Kohlenstoff-Atomen nicht über Doppelbindüngen
verbunden sind) können in der ot- oder ß-Stellung
auftreten. Bestimmte Sübstituenten,. insbesondere bestimmte Sübstituenten R^, können in isomeren Formen
existieren (insbesondere OH
I -CH=CR16, R17, -CH0HRc, C(ORdJ2Rc>
-CH-C=CR19,
-CH=C=CHR19, -CH=N-OR19., -U γ""= ^I λ
R19 B
und -CH=N-NDE). Außerdem existiert die Verbindung (I)
in 2 epimeren Formen, wenn R_ Wasserstoff ist. Die vorliegende Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren, sowohl
in reiner Form als auch in der Form von Gemischen.
In den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden die aktiven Verbindungen der Formel I mit
pharmazeutisch unbedenklichen Trägern kombiniert. Die
Zusammensetzungen werden in" wohlbekannten pharmazeutischen Formulierungen zur oralen oder parenteralen An-
wendung verabreicht.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden
als nicht stärker toxisch als die Zusammensetzungen angesehen, die die aus dem Stand der Technik bekannten
Wirkstoffe der Formel I enthalten.
Die Verbindungen können in konventionellen oralen Darreichungsformen
wie Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern, Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden,
die mit üblichen, pharmazeutisch unbedenklichen Exzipienten und Zusatzstoffen mit Hilfe üblicher Techniken
BAD ORIGINAL
hergestellt, werden. Parenterale Präparate, d.h. sterile
Lösungen oder Suspensionen, werden ebenfalls mit herkömmlichen Mitteln hergestellt. Die Anwendung per Inhalation
kann in Form eines nasalen oder oralen Sprühmittels (Spray) erfolgen. Auch die Insufflation ist in Betracht zu ziehen. Topische Darreichungsformen können
Cremes, Salben, Lotionen und dergleichen sein, auch Augenpräparate zur Behandlung des Augeninnendrucks.
Andere einsetzbare Darreichungsformen sind Vorrichtun-IQ
gen zur transdermalen Verabreichung und Suppositorien.
Die typischen unbedenklichen pharmazeutischen Träger zum Einsatz in den oben beschriebenen Formulierungen
werden beispielhaft dargestellt durch: Zucker wie Lactose, Saccharose, Mannit und Sorbit; Stärkearten wie
Maisstärke, Tapioka-Stärke und Kartoffelstärke, Cellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Ethylcellulose und Methylcellulose; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat;
Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon;
Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat und Calciumstearat; pflanzliche
öle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl; nicht-ionische, kationische und anionische
oberflächenaktive Mittel; Ethylenglycol-Polymere;
ß-Cyclodextrin; Fettalkohole sowie hydrolysierte Feststoffe
aus Getreide; ebenso auch andere, nicht-toxische, verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel,
Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe und dergleichen, wie
sie allgemein in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
BAD ORIGINAL
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können
zur Behandlung von durch Allergie verursachten Erkrankungen, vorzugsweise zur Behandlung allergischer, chronischer,
die Atmung hemmender Lungenerkrankungen, verwendet werden. Der Begriff "chronische, die Atmung hemmende
Lungenerkrankung", wie er in diesem Zusammenhang verwendet wird, bezeichnet Krankheitszustände, in denen
der Durchgang der Luft durch die Lungen behindert oder vermindert wird, wie dies bei Asthma, Bronchitis und
dergleichen der Fall ist.
dergleichen der Fall ist.
Aus Tests, die die Hemmung des anaphylaktischen Bronchialspasmus
durch eine Verbindung in sensibilisierten Meerschweinchen mit durch Antigen induzierter Bronchokonstriktion
messen, ist zu schließen, daß die Verbindüngen
der Formel I eine antiallergische Wirkung ausüben. Beispielsweise wurde gefunden, daß die Verbindung
7ß-Acetoxy-8,13-epoxy-lof, 6ß,9oi-trihydroxylabd-14-en-llon
den anaphylaktischen Bronchialspasmus in einem solchen Testverfahren verhindert, wenn sie intravenös in
einer Dosis von 1 bis 3 mg/kg verabreicht wird. Es
wurde außerdem gefunden, daß diese Verbindung die durch Allergen induzierte Freisetzung von Histamin aus Meerschweinchen-
und sensibilisiertem Humangewebe hemmt. Es wird gefolgert, daß die Verbindungen der oben definierten
Formel I v/irksame nicht-adrenergische, nicht-anticholinergische, antianaphylaktische und bronchodilatatorische
Mittel sind. Wenn sie oral verabreicht werden, sind sie in Dosen von etwa 0,2 bis 20 mg/kg des Körpergewichts
aktiv; bei parenteraler Verabreichung, z.B.
intravenös, sind die Verbindungen in Dosen von etwa 0,1 bis 3 mg/kg des Körpergewichts aktiv; bei Verabreichung
mittels Inhalation (Aerosol oder Verneblungsgerät),
BAD ORIGINAL
' sind die Verbindungen pro Zug in Dosen von etwa 0,1 bis
10 mg/kg des Körpergewichts aktiv, wobei 1 bis 4 Züge alle vier Stunden genommen v/erden können.
Die Menge, der Weg und die Häufigkeit der Verabreichung
der Verbindungen richten sich nach der Beurteilung des behandelnden Klinikers, wobei solche Faktoren wie
Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie die Schwere der zu behandelnden Krankheit zu berücksichtigen
sind. Eine typische Empfehlung für eine Behandlungsvorschrift liegt für die orale Verabreichung bei 10 bis
3 000 mg/Tag, vorzugsweise 100 bis 1 000 mg/Tag, in zwei bis vier Teil-Dosierungen, damit eine Linderung
der Symptome erreicht wird.
Das folgende Testverfahren wurde angewandt, um den Nutzen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
für die Hemmung des durch Antigen induzierten anaphylaktischen Bronchialspasmus zu untersuchen und zu bewerten.
Männliche Hartley-Meerschweinchen wurden mit 5 mg intraperitoneal (i.p.) injiziertem Ovalbumin und 5 mg,
subkutan (s.c.) injiziert in 1 ml Kochsalzlösung, am Tage 1 und 5 mg intraperitoneal (i.p.) am Tage injiziertem
Ovalbumin sensibilisiert. Die sensibilisierten
Tiere wurden 3 bis 4 Wochen später eingesetzt.
Zur Messung des anaphylaktischen Bronchialspasmus wurden die sensibilisierten Meerschweinchen seit dem Vorabend
nüchtern gehalten und am folgenden Morgen mit 0,9 ml/kg i.p. Dialurethane (0,1 g/ml Diallylbarbitursäure,
0,4 g/ml Ethylharnstoff und 0,4 g/ml Urethan) anasthetisiert. Die Luftröhre und die Halsvene wurden
BAD ORIGINAL
mit Kanülen versehen, und die Tiere wurden, mittels
eines Harvard-Nagetier-Respiratprs mit 50 Schüben/min mit einem Schub-Volumen von 5 ml beatmet. Ein Seitenarm
der Luftröhren-Kanüle war mit einem Harvard-Druek-Umsetzer
verbunden, so daß eine kontinuierliche Messung des Intratrachealdrucks durchgeführt wurde, wobei die
Meßdaten mittels eines Harvard-Polygraphen aufgezeichnet
wurden. Das Registriergerät war so kalibriert, daß ein Druck von 66,7 mbar (50 mmllg) einen Schreiberaus-
schlag von 25 mm erzeugte. Die Zunahme des Intratrachealdrucks
wurde 'als Maß für. die Bronchokonstriktion genommen. Jedes Meerschweinchen erhielt eine intravenöse
(i.v.) Injektion von 1 mg/kg dl-Propranolol. (HCl-SaIz),
5 mg/kg Indomethacin und 2 mg/kg. Mepy.ramine. (Maleat- .
Salz) , die zusammen in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht
wurden. 15 min später wurden die Tiere mit Antigen (0,5 % Ovalbumin.) gereizt, das in Form eines
Aerosols verabreicht wurde, das von einem, ültraschall-Vernebler
DeVilbiss Modell 6.5 erzeugt und 30 s durch
die Luftröhren-Kanüle eingeführt wurde. Die Bronchokonstriktion
wurde gemessen als der Gipfelwert des Intratrachealdrucks, der im Laufe von 15 min nach der
Einwirkung des Antigens auftrat.
Die Bronchokonstriktion wurde an vier Meerschweinchen
gleichzeitig untersucht. Die Wirkung der i.v. verabreichten Test-Verbindung auf den anaphylaktischen Bronchospasmus wird als prozentuale Umkehr der Gipfel-Zu-^ nähme des Intratrachealdrucks ausgedrückt.
gleichzeitig untersucht. Die Wirkung der i.v. verabreichten Test-Verbindung auf den anaphylaktischen Bronchospasmus wird als prozentuale Umkehr der Gipfel-Zu-^ nähme des Intratrachealdrucks ausgedrückt.
Die Ergebnisse des oben beschriebenen Testverfahrens
für repräsentative Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind im Folgenden angegeben.
für repräsentative Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind im Folgenden angegeben.
Forskolin (Derivat)
| Prozentu | bei einer |
| ale Umkehr | Dosis |
| (mg/kg) | |
| 70 | (D |
| 65 | (0,3) |
| 43 | (0,1) |
8 ,13-Epoxy-1<*, 6ß , 7ß , 9ot-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on-7-
acetat
8 ,13-Epoxy-loC, 6ß,7ß, 9<X-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on
(1)
8 ,13-Epoxy-lot, 6ß , 7ß , 9<X-tetrahydroxylabd-14-en~ll-on-6-
acetat
(D
8, 13-Epoxy-l <*, 6ß,7ß, 9o<-tetra·
hydroxylabd-11-on-7-acetat
(D
8,13-Epoxy-Ιοί, 6ß, 7ß, 9<*, llßpentahydroxylabd-14-en-7-
acetat
33
(1)
8,13-Epoxy-Iod, 6ß,7ß,9od, llßpentahydroxylabd-14-en
(D
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 20 neue Verbindungen. Neue Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindungen sind diejenigen Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, einschließlich
ihrer Solvate, in denen,
wenn R. Wasserstoff ist, 8 ,13~Epoxy-lc£, 6ß , 7ß, llod-tetra-25
hydroxylabd-14-en ausgeschlossen wird, und
BAD ORIGINAL
wenn R. Hydroxy ist oder R. und R zusammen genommen die Gruppe C=O bilden und die Kohlenstoff-Atome
-er
der Stellungen (5,6) und (6,7) und (12,13) durch Einfachbindungen miteinander verbunden sind, Verbindungen,
in denen R3 CH=CH2, CH2CH3, CHO oder CH-CH2 ist,
0 ausgeschlossen werden.
Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
einschließlich ihrer Solvate lassen sich im einzelnen in die folgenden Gruppen einordnen:
a) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, in denen R4 H ist, wobei 8,13-Epoxy-Ιοί,
6ß, 7ß, lloi.-tetrahydroxylabd-14-en ausgeschlossen
ist;
b) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, mit der Maßgabe, daß, wenn R.
OH ist, R nicht CH=CH , CH, CHO oder CH-CE0
ist. 0
c) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten
Strukturformel I, in denen die Kohlenstoff-Atome in den Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung
miteinander verbunden sind,
R1 Wasserstoff ist und
R Hydroxy ist.
R Hydroxy ist.
d) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, in denen die Kohlenst-off-Atome
BAD
m ft «j
-Xf-
in den Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,
X 0 oder od-H/ß-OH ist,
Q H oder Cl ist,
R1 H ist,
X 0 oder od-H/ß-OH ist,
Q H oder Cl ist,
R1 H ist,
R2 OR11 ist,
R3 H, CH3, C2H5 oder CH=CH2 ist,
. H oder <
R OH ist.
R. H oder OH ist und
e) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, in denen
R1 und R„ gleich oder verschieden sein können
und Wasserstoff oder OR,, sind, worin R,, die im Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt
und Y Wasserstoff ist;
und Y Wasserstoff ist;
R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,
-CH=CHR1, oder -CHC-R10 ist,
_ XD XO
_/ worin R.g und P-» Wasserstoff, Alkyl mit 1
bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl oder CO0R sind, worin R die im Vorstehenden an-
2 c c
gegebene Bedeutung besitzt_7;
R5 OH ist;
X 0 oder (H,OH) ist;
Q Wasserstoff oder Chlor ist;
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 und 6,7
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 und 6,7
durch Einfachbindungen miteinander verbunden sind oder
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über
eine Doppelbindung miteinander verbunden
sind, in welchem Falle R1 vorzugsweise Was
serstoff ist und R„ vorzugsweise OR11 ist,
wobei R,, die in Anspruch 1 angegebene Bedeu-· tuna besitzt und Y Wasserstoff ist.
BAD ORIGINAL
f) Verbindungen mit der im Vorstehenden definierten Strukturformel I, in denen
R1 und R„ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder OR11 sind, worin R " H oder carboxylisches Acyl mit 1 oder 2 Kohlen
R1 und R„ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder OR11 sind, worin R " H oder carboxylisches Acyl mit 1 oder 2 Kohlen
stoff-Atomen ist, oder
R, =0 ist, in welchem Falle F.„ 0Rvi ist,
R- Ethyl oder Vinyl ist,
R4 H ist,
R5 OH ist,
R4 H ist,
R5 OH ist,
X =0 oder H/OH ist und
die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 entweder durch eine Einfachbindung oder eine
Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welch letzterem Falle R1 H ist und R2 carb
oxylisches Acyloxy mit 1 oder 2 Kohlenstoff-Atomen
ist.
Unter den neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung sind die folgenden Verbindungen von besonderem
Interesse: ·
8 ,13-Epoxy-l«*, 6ß , 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat,
8 ,13-Epoxy-l*, 7ß , 9«l-trihydroxylabd-5 (6.) -en-ll-on-7-acetat,
8,13-Epoxy-lo£, 6ß,7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-6-acetat,
8,13-Epoxy-lod, 7ß , goo-trihydroxylabda-S (6) , 14-dien-ll-on-7-acetat,
BAD ORIGINAL
8,13-Epoxy-l«*, 6ß , 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on,
8 ,1 3-Epoxy-leX, 6ß , 7ß , 1 lß-t.etrahydroxylabd-14-en,
8 ,1 3-Epoxy-leX, 6ß , 7ß , 1 lß-t.etrahydroxylabd-14-en,
8 , 13-Epoxy-loi, 6ß , 7ß, llß-tetrahydroxylabd-14-en-7-acetat,
-IOt, 7ß-dihydroxy-labda-5 (6) ,14-dien-ll-on-7-acetat,
15-Nor-8,13-epoxy-loi,6ß, 7ß,9o6-tetrahydroxylabdan-ll-on,
15-Nor- 8 ,13-epoxy- la, 6 ß, 7 ß , 9oc-tetrahydroxylabdan-11-on-7-acetat,
8,13-Epoxy-loi, 7ß,9od-trihydroxylabda-5 (6) ,14-dien-ll-on-7-propionat
oder
8,13-Epoxy-lot, 7ß, 9<*—trihydroxylabda-5 (6) ,14-dien-ll-on
Wie aus Test-Ergebnissen zu schließen ist, zeitigen die Verbindungen, neben den im Vorstehenden erörterten Aktivitäten,
hypotensive, positive inotrope und Adenyl-Cyclase-aktivierende Wirkungen.
Die Verbindungen der Formel I können mit Hilfe von Standard-Arbeitsweisen hergestellt werden. Ein bequem
zugängliches AuEgangsmaterial zur Herstellung dieser
Verbindungen ist 7ß-Acetoxy-8,13-epoxy-loi, 6ß, 9ot-trihydroxylabd-14-en-ll-on, Forskolin j_ J.C.S. Perkin I, 767 (1982) /. Durch geeignete Kombination der nachstehend besprochenen Verfahren können die Verbindungen hergestellt werden. An Verfahren, bei denen Gemische
Verbindungen ist 7ß-Acetoxy-8,13-epoxy-loi, 6ß, 9ot-trihydroxylabd-14-en-ll-on, Forskolin j_ J.C.S. Perkin I, 767 (1982) /. Durch geeignete Kombination der nachstehend besprochenen Verfahren können die Verbindungen hergestellt werden. An Verfahren, bei denen Gemische
BAD ORIGINAL
aus Isomeren erhalten werden, werden bekannte Arbeitsschritte zur Isolierung der gewünschten Isomeren angeschlossen.
Bei der Durchführung mancher der gewünschten chemischen Umwandlungen kann es erforderlich sein, vorher
andere reaktionsfähige Zentren zu schützen, die in einem Molekül vorhanden sein können. Ein solcher Schutz
wird vorzugsweise dadurch erreicht, daß zuerst an dem
zu schützenden Zentrum ein Derivat gebildet wird, das sich gewünschtenfalls nach der Durchführung der spe-
ziellen synthetischen Umwandlung ohne Schwierigkeiten
wieder in die ursprüngliche Funktionalität rücküberführen läßt. Beispiele für solche Umwandlungen zu Schutzzwecken
sind Veresterungen von Alkoholen und Ketalisierungen von Ketonen. Andere solcher Umwandlungen
werden für Fachleute naheliegend sein. Da solche Arbeitstechniken
gemäß dem Stand der Technik bekannt und anerkannt sind, werden sie nicht in die folgende Beschreibung
der Herstellung der Verbindungen der Formel I aufgenommen. Solvate und Salze der Verbindungen der
Formel I werden ebenfalls nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt.
Die Verfahren unter Einsatz des Forskolins oder geeigneter Derivate desselben sind die folgenden:
(1) Verbindungen, in denen U =0 ist, können hergestellt
werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen U (H,OH) ist. Verbindungen,
in denen V =0 ist, können in analoger Weise hergestellt werden. Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise MnO oder Pyridiniumchlorochromat.
(2) Verbindungen, in denen U (11,0R1,) ist, worin R
(wie oben definiert) Acyl ist, können hergestPllt v/erden durch Acylierung der entsprechenden Verbin-
BAD ORSGfMAL
- 4-Ü- -
düngen, in denen R... Wasserstoff ist. Verbindungen,
in denen V (H^R11) ist, worin R- Acyl ist,
können in analoger Weise hergestellt werden. Das Verfahren kann beispielsweise unter Einsatz des
passenden Acylhalogenids (z.B. des Chlorids) oder Acylanhydrids durchgeführt werden.
passenden Acylhalogenids (z.B. des Chlorids) oder Acylanhydrids durchgeführt werden.
(3) Verbindungen, in denen U und/oder V (H,OH) sind,
können hergestellt werden durch Hydrolyse (z.B. unter Einsatz einer wäßrigen Lösung von NaOH) der
entsprechenden Ester. Mittels geeigneter Reaktionsbedingungen können auch die Gruppen
-0. .R13 -0
-0. .R13 -0
und XC=Z
14 °
hydrolysiert werden, wodurch Verbindungen gebildet werden, die Hydroxy-Gruppen in den den Positionen
6 und 7 und/oder 9 und 1 enthalten.
(4) Verbindungen, in denen U und/oder V (H,H) sind,
können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen U und/oder
V =0 sind.
können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen U und/oder
V =0 sind.
(5) Verbindungen, in denen V (H,OS2OR1) ist, worin R1
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist, können hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden
Verbindungen, in denen V (H,OH) ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat von R'SO-,Η (z.B.
R'SO„C1). Dieses Verfahren ist für die Herstellung
von Verbindungen, in denen V (H,OSO_CH ) ist, von
Interesse.
(6) Verbindungen, in denen V. (H,OR1) ist, worin R1
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist, können
BAD ORIGINAL
hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden
Verbindungen, in denen V (H,OH) ist, mit
einem geeigneten Alkylhalogenid R1HaI, vorzugsweise
mit dem Iodid. Die Reaktion kann beispielsweise in THF in Gegenwart von Natriumhydrid durchgeführt
werden. Dieses Verfahren ist für die Herstellung von Verbindungen, in denen R1 Methyl ist., von besonderem
Interesse
(7) Verbindungen, in denen R. und K- zusammen genommen
10
bilden,
(worin R-_ und R1. die im Vorstehenden angegebenen
Bedeutungen haben) können hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen
R1 = R- = OH, mit einem Aldehyd oder Keton. Solche
Reaktionen werden im allgemeinen unter Bedingungen durchgeführt, bei denen das wä.hrend der Reaktion
gebildete Wasser kontinuierlich entfernt wird.
(8) Verbindungen, in denen die Kohlenstoff-Atome der
Stellungen 5,6 oder 6,7 über eine Doppelbindung· miteinander verbunden sind, können hergestellt
werden durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden Verbindungen, in denen die betreffenden Stellungen
durch Einfachbindungen verbunden sind und U und/oder V (H,OH) oder davon abgeleitete, reaktionsfähige
Derivate sind.
(9) Verbindungen, in denen die Kohlenstoff-Atome der
Stellungen 12 und 13 über eine Doppelbindung miteinander
verbunden sind, kennen hergestellt werden
BAD ORlGIlSiAL
durch Entfernung von QR3 aus entsprechenden Verbindungen,
in denen Q H ist und R-, beispielsweise, -CII=NOR1Q ist, worin R.. _ vorzugsweise Wasserstoff
ist.
(10) Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist,
können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden 1,9-Carbonate oder 1,9-Thiocarbonate
(Verbindungen der Formel I, in denen R. und R_ zusammen genommen
-0
-0
C=Z bilden, worin Z 0 oder S ist)
-CT
mit Zink in Essigsäure.
-CT
mit Zink in Essigsäure.
(11) Verbindungen, in denen R4 und R5 zusammen genommen
-0
j;C=Z bilden, worin Z 0 oder S ist,
-(T
-(T
können hergestellt werden durch Umwandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R. = R_ -OH,
mittels Phosgen, Carbonyldiimidazol bzw. Thiocarbonyldiimidazol.
(12) Verbindungen, in denen X (H,OH) ist, können hergestellt
werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen X Oxo ist, z.B. mittels
Lithiumaluminiumhydrid oder katalytischer Hydrierung. Wenn beispielsweise eine Verbindung der
Formel I, in der R. Wasserstoff ist, R_ und R1
Hydroxy sind und R„ Hydroxy oder Acyloxy ist, mit
LiAlH in Et„O bei etwa 4O0C umgesetzt wird, wird
die entsprechende lot, 6ß , 7ß , 11-Tetrahydroxy-Verbindung
erhalten.
BAD ORIGINAL
Wenn andererseits eine Verbindung, in der R-Hydroxy
ist, R2 Acyloxy ist und R, und R1- zusammen
ein Carbonat bilden, katalytisch hydriert wird (z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von PtO„), wird
die entsprechende 11-Hydroxy-Verbindung erhalten, in der R, , R„, R. und R,- die gleichen wie im Ausgangsmaterial
sind. Wenn das Ausgangsmaterial eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 12 und 13
besitzt, wird diese Doppelbindung hydriert.
(13) Verbindungen, in denen Q Chlor oder Brom ist, können hergestellt werden durch Chlorierung oder Bromierung
der entsprechenden Verbindungen, in denen Q Wasserstoff ist. Beispielsweise kann ein Aus-
4 5
gangsmaterial, in dem R und R 0(C=S)O sind,
gangsmaterial, in dem R und R 0(C=S)O sind,
mit SOCl2 in Pyridin umgesetzt werden, wodurch die
Verbindung gebildet wird, in der Q Cl ist. Wenn in dem Ausgangsmaterial U (H, OH) ist, führt die
betreffende Reaktion zu einer Verbindung, in der
Q Chlor ist und die Kohlenstoff-Atome in den
Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung verbunden sind.
(14) Verbindungen, in denen R_ Wasserstoff ist und X
(H,0H) ist, können hergestellt werden durch Hydrierung
der entsprechenden Verbindungen, in denen
BAD ORIGINAL
X O ist und die Kohlenstoff-Atome der Stellungen
12 und 13 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind.
(15) Verbindungen, in denen R-, Ethyl ist, können hergestellt
werden durch Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen FU Vinyl ist, z.B. mittels
katalytischer Hydrierung (z.B. unter Verwendung von Pd/C oder
(16) Verbindungen, in denen R_ Methyl ist, können hergestellt
werden durch Entschwefelung der entsprechenden Verbindungen, in denen
R_ -CH I ist, z.B. in einer
'S
Raney-Ni-Suspension in Ethanol.
Raney-Ni-Suspension in Ethanol.
(17) Verbindungen, in denen R3 CH-OH ist, können hergestellt
werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 CHO ist.
(18) Verbindungen, in denen Rn CHO ist, können hergestellt
werden durch Ozonolyse der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 Vinyl ist. In der Aus-
gangs-Verbindung ist R4 vorzugsweise Wasserstoff,
oder R. und Rn. zusammen genommen bilden die Gruppe
C=O .
'25 (19) Verbindungen, in denen R3 CO3R,,- ist, können hergestellt
werden durch Oxidation der entsprechenden
BAD ORIGINAL
Verbindungen, in denen R3 CHO ist, und nachfolgende
Veresterung, wenn R15 Alkyl mit 1 bis 6 Koh"
lenstoff-Atomen ist.
(20) Verbindungen, in denen R, -CH=CR1-R17 ist, können
hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R- CHO ist, mit einem Wittig-Reagens 0_P=CR.fiR._. Bestimmte Substituenten R., und R17 können nach der Wittig-Reaktion gewünschtenfalls modifiziert oder inein-
hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R- CHO ist, mit einem Wittig-Reagens 0_P=CR.fiR._. Bestimmte Substituenten R., und R17 können nach der Wittig-Reaktion gewünschtenfalls modifiziert oder inein-
ander umgewandelt werden.
(21) Verbindungen, in denen R- CSC-R.» ist, können
hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R_ CHO ist, mit
einem Reagens 0.,P CHBrR18 zur Herstellung eines
bromhaltigen Zwischenprodukts, das zur Herstellung der gewünschten Verbindung dehydrobroraiert werden
kann.
(22) Verbindungen, in denen R_ CSCH ist, können hergestellt
werden durch Addition von Brom an die
entsprechenden Verbindungen, in denen R3 -CH=CH2
ist, und anschließende Di-dehydrobromierung.
(23) Verbindungen, in denen R- -CHOH-C=C-R19 ist,
können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R„ CHOist, mit MC=C-R19, worin M ein geeignetes Metall wie Lithium ist.
können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R„ CHOist, mit MC=C-R19, worin M ein geeignetes Metall wie Lithium ist.
(24) Verbindungen, in denen R -CH=C=CH-R1- ist, können
hergestellt werden aus den entsprechenden
Verbindungen, in denen R_ -CIIOH-Cj=C-R..- ist, zunächst
durch Veresterung der Hydroxy-Gruppe und anschließende Behandlung des dabei erhaltenen
Esters mit Alumxniumchlorid.
(25) Verbindungen, in denen R3 -CH=N-OR.g ist, können
hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R-, CHO ist, mit
HnN-ORn ο. Diese Verfahrensweise ist von besonderem
Interesse für die Herstellung von Verbindungen, in denen R, „ Wasserstoff oder Methyl ist. Ein geeignetes
Reaktionsmedium ist trockenes Pyridin.
(2 6) Verbindungen, in denen R3
-CK
R19
ist, können hergestellt werden durch Behandlung
der entsprechenden Verbindungen, in denen R3
der entsprechenden Verbindungen, in denen R3
-CH=C-R,,R1Q ist, mit einer Persäure wie m-Chloro^
perbenzoesäure zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z Sauerstoff ist, und diese Verbindungen
können durch Behandlung mit Kaliumisothiocyanat in Verbindungen, in denen Z Schwefel ist, umgewandelt
werden.
(27) Verbindungen, in denen R_ -CH(ZR- )„ ist, können
hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R- CHO ist, mit
einem Alkohol oder Thiol unter Einsatz von Standard-Arbeitsweisen. Dieses Verfahren ist von besonderem Interesse für die Herstellung von Verbindungen, in denen
einem Alkohol oder Thiol unter Einsatz von Standard-Arbeitsweisen. Dieses Verfahren ist von besonderem Interesse für die Herstellung von Verbindungen, in denen
BAD ORIGINAL
-CH I ist, wobei die ent-
-S
sprechende Verbindung (R3: CHO) mit Ethandithiol
in trockenem CH2Cl3 unter Zusatz von BF3, Et O zur
Reaktion gebracht wird.
(28) Verbindungen, in denen R,
^ -A
ist, können hergestellt werden durch Addition eines Dihalogenocarbens an Verbindungen, in denen
R3 -CH=CH2 ist oder durch Addition eines Me thy lencarbens
an Verbindungen, in denen R-. -CH-CAB ist. Zur Herstellung von Verbindungen, in denen R,
Cyclopropyl ist, wird vorzugsweise eine Verbindung, in der R~ -CH=CH„ ist, mit Diazomethan um-
gesetzt.
(29) Verbindungen, in denen R3 -CH=N-NDE ist, können
hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R- CHO ist, mit
einer Verbindung der Formel H„N-NDE unter Einsatz
von Standard-Arbeitsweisen.
von Standard-Arbeitsweisen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von repräsentativen Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung. Es ist ausdrücklich festzustellen, daß sämtliche Verbindungen der Formel I unter Anwendung der
offenbarton und beispielhaft dargestellten Verfahren in geeigneter Reihenfolge hergestellt werden können. Erforderliche Anpassungen der Reaktionsbedingungen sind Fachleuten wohlbekannt.
offenbarton und beispielhaft dargestellten Verfahren in geeigneter Reihenfolge hergestellt werden können. Erforderliche Anpassungen der Reaktionsbedingungen sind Fachleuten wohlbekannt.
BAD ORIGINAL
8,13-Epoxy-la?, 6ß , 7ß, 9oC-tetrahydroxylabdan-ll-on-7-acetat
Forskolin (30 mg) in MeOH (9 ml) wurden nach Zusatz von 10 % Pd/C bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 2 h
hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Umkristallisation aus Ether/
Hexan lieferte das Produkt (16 mg); Schmp. 242-244°C.
Beispiel II
8 ,13-Epoxy-lot, 6ß, 7ß, got-
8 ,13-Epoxy-lot, 6ß, 7ß, got-
acetat-1,9-thiocarbonat
Forskolin (100 mg) wurde mit Carbonyldiimidazol
(130 mg) in CH^Cl (6 ml) bei Raumtemperatur 6 d gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der
Rückstand wurde auf einer Säule mit Silicagel (10 g) chromatographiert. Elution mit 10 % EtOAc/CHCl., lieferte das Produkt, das aus Ether /Hexan umkristallisiert wurde (68 mg); Schmp. 241-243°C.
(130 mg) in CH^Cl (6 ml) bei Raumtemperatur 6 d gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der
Rückstand wurde auf einer Säule mit Silicagel (10 g) chromatographiert. Elution mit 10 % EtOAc/CHCl., lieferte das Produkt, das aus Ether /Hexan umkristallisiert wurde (68 mg); Schmp. 241-243°C.
Beispiel IU
8,13-Epoxy-ltt, 6ß,7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat
8,13-Epoxy-ltt, 6ß,7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat
Das Thiocarbonat des Forskolins (0,23 g) aus Beispiel
II in AcOH (11,5 ml) wurde mit Zn-Pulver (0,66 g) behandelt und 20 min auf 1200C erhitzt. Das Zink wurde
heiß abfiltriert, und das Filtrat wurde in H2O (100 ml)
BAD ORIGINAL
Q O U ü
gegossen und mit NaOH neutralisiert. Das Produkt wurde
in Ethylcicetat extrahiert und' an einer Säule mit SiIicagel
chromatographiert, v/obei mit 10 % EtOAc/CHCleluiert wurde. Das erhaltene Produkt wurde aus Aceton/
Hexan umkristallisiert (93 mg); Schmp. 157,5-1600C.
8,13-Epoxy-laf, 7ß,9^-trihydroxylabd-5 (6) -en-ll-on-7-acetat
Forskolin (1 g), Benzylbromid (0,82 ml), Kaliumiodid
(Ig) und Kaliumcarbonat (5g) in 30 ml trockenem Aceton
wurden 18 h auf 600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat wurde
eingedampft und der Rückstand auf einer Säule mit SiIicagel
(100 g) unter Elution mit 5 % EtOAc/CHCl, getrennt, wodurch lo:-Eenzylforskolin (0,15 g) erhalten
wurde. 80 mg dieses Materials wurden mit Thionylchlorid (0,08 ml) in Pyridin (0,8 ml) 4 h bei 00C behandelt.
Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und das Produkt wurde durch Extraktion mit Ethylacetat isoliert.
Dieses Produkt wurde 24 h bei Raumtemperatur hydriert (PtO3: 0,5 g; EtOAc: 15 ml). Das Produkt der
Hydrierung wurde auf einer Silicagel-Säule unter EIuticn
mit 20 % EtOAc/Hexan gereinigt, wonach das Produkt aus Aceton/Hexan kristallisiert erhalten wurde (19 mg).
8,13-Epoxy-l % 6ß,7ß-trihydroxylabd-l4-en-l1-on
9-Desoxyforskolin (0,44 g), das in Beispiel III hergestellt
wurde, in Methylalkohol (21 ml) wurde mit
, BAD ORIGINAL
COPY 3:
.334686S
5,28 ml einer 1,66-proz. wäßrigen NaOH-Lösung 17 h bei
Raumtemperatur behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit 2N HCl neutralisiert, das Methanol wurde unter
vermindertem Druck entfernt, und das Produkt wurde in
Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule (unter Elution mit 40 % EtOAc/ Hexan) gereinigt, wonach 0,15 g Produkt erhalten wurden.
Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule (unter Elution mit 40 % EtOAc/ Hexan) gereinigt, wonach 0,15 g Produkt erhalten wurden.
A. 8 ,13-Epoxy- \°C, 6ß , 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-benzoat
Das Produkt aus Beispiel V (50 mg) wurde in Pyridin
(0,5 ml) bei O0C 50 min mit Benzoylchlorid (0,018 ml) behandelt. 2N HCl und danach Wasser wurden zugesetzt; das Produkt wurde isoliert und an einer Silicagel-Säule unter Elution mit 25 % EtOAc/ Hexan gereinigt. Kristallisation aus Aceton/Hexan lieferte 33 mg Produkt;
Schmp. 164,5°C.
(0,5 ml) bei O0C 50 min mit Benzoylchlorid (0,018 ml) behandelt. 2N HCl und danach Wasser wurden zugesetzt; das Produkt wurde isoliert und an einer Silicagel-Säule unter Elution mit 25 % EtOAc/ Hexan gereinigt. Kristallisation aus Aceton/Hexan lieferte 33 mg Produkt;
Schmp. 164,5°C.
B. 8 ,13-Epoxy-Ιοί, 6ß , 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-pentanoat
In ähnlicher Weise wie in Beispiel VI A, jedoch unter
Einsatz von Valerovlchlorid anstelle dec Benzoylchlorids, wurde das Produkt erhalten; Schmp. 98-1000C.
BAD ORIGINAL
C. 8,13-EpOXy-I(V^eB, yfi-trihydroxylabd-l 4-en-ll-ori-7-(2-methylpropanoat)
In ähnlicher Weise wie in Beispiel VI A, jedoch unter Einsatz von 2-Met.hylpropanoylchlorid anstelle des Benzoylchlorids,
wurde das Produkt erhalten; Scnmp. 145,5-147,50C.
Beispiel VII
Forskolin-l,9-carbonat
Eine gerührte und gekühle (Eisbad) Lösung von Forskolin
(1 g) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) und Pyridin (3 ml) wurde mit einer Lösung von Phosgen in Methylenchlorid (3 ml; etwa 13 Gew.-% Phosgen) behandelt. Nach
45 min war das gesamt Ausgangsmaterial verbraucht. Methylenchlorid und Pyridin wurden im Vakuum entfernt,
und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid
und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid
(25 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde
zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und zur
Trockne eingedampft, wonach 1,29 g eines kristallinen
Feststoffs erhalten wurden. Ein Anteil von 100 mg dieses
Feststoffs wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert;
Schmp. 121-1230C.
14 ,15-Dinor-8 ,13-epoxy-13-formyl-lQ£, 6ß , 7ß , 9o;-tetrahydroxylabdan-ll-on-1,9-carbonat
Eine Lösung von Forskolin-l,9-carbonat (0,2 g), das wie
in Beispiel VII hergestellt worden war, in Methylert-
BAD ORIGINAL
chlorid (4 ml) und Methanol (3 ml) wurde in eineir Aceton/Trockeneis-Bad
gekühlt. Ozon/Sauerstoff wurde durch diese Lösung hindurchgeleitet, bis 0?οη im Überschuß
(erkennbar an der Blaufärbung) vorhanden war (ca. 5 bis 7 min) . Das überschüssige Ozon wurde mittels Hindurchleiten
s von Argon durch die Lösung ausgetrieben, und 0,5 ml Dimethylsulfid wurden zugesetzt. Man ließ die
Reaktionsmischung sich dann allmählich auf Raumtemperatür erwärmen und dampfte nach zweistündigem Rühren im
Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und mit Wasser gewaschen. Die
Methylenchlorid-Iiösung wurde getrocknet (Na0SO.) und
zur Trockne eingedampft, wonach ein kristallines Produkt erhalten wurde, das sich aufgrund der Analyse
mittels Dünnschichtchromatographie als nahezu homogen erwies. Ausbeute: 190 mg. Ein Anteil von 20 mg wurde
aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallxsiert; Schmp. 237-2380C.
15-Nor-8,13-epoxy-l«, 6ß, 7ß, 9oc-tetrahydroxy-14-hydroxyiminolabdan-ll-on-7-acetat-l,9-carbonat
Eine Lösung des wie in Beispiel VIII hergestellten Aldehyds (0,4 g) in trockenem Pyridin (5 ml) wurde gekühlt
(Eisbad und mit festem NH_OH.HCl (0,07 g) unter
Rühren behandelt. Nach etwa 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und mit
verdünnter H0SO, (0,1N) behandelt, bis die wäßrige Phase sauer war. Die Methylenchlorid-Schicht wurde abgetrennt,
und die wäßrige Phase wurde einmal mit Methyltnchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-
BAD ORIGINAL
ο η υ υ υ
Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen/ getrocknet (Na2SO.) und zur Trockne eingedampft, wonach ein kristallines
Produkt erhalten wurde, das sich aufgrund der Analyse mittels Dünnschichtchromatographie als homogen
erwies- Ausbeute: 0,38 g. Ein kleiner Teil dieses Produkts (30 mg) wurde aus Chloroform umkristallisiert,
wodurch farblose Würfel erhalten wurden; Schmp. 277-28O0C.
14-E und Z-8 ,13-Epoxy-led,-6ß , 7ß , 9ojC-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat-l,g-carbonat-lS-methylcarboxylat
Eine Lösung des wie in Beispiel VIII hergestellten Aldehyds
(0,1 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit dem Phosphoran Ph3P=CH-COOMe (0,085 g; ca. 1,1 Äquivalente)
behandelt, und die Mischung wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Analyse mittels Dünnschichtchromatographie
wies ein Zwei-Komponenten-System aus. Erhitzen zum Rückfluß für weitere 2 \h änderte das durch Analyse mittels
Dünnschichtchromatographie bestimmte Verhältnis
der Produkte nicht. Das Methylenchlorid wurde durch Benzol (4 ml) ersetzt, zusätzliches Phosphoran (0,04 g)
wurde hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde wiederum 1 h zum Rückfluß erhitzt. Das Benzol wurde im
Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde der Chromatographie an zwei 1 mm dicken Silicagel-Platten
unter Verwendung von 40 % Aceton/n-Hexan als EIutionsmittel unterworfen:
Weniger polare Komponente A "0,08 g Kristalle,
(Z-Isomer) Schmp. 120-1210C;
Stärker polare Komponente B 0,0 4 g.Kristalle,
(E-Isorner) Schmp. 214-216°C.
BAD ORIGINAL
. 55-
8 ,13-Epoxy-lc*, 7ß, 9ofr-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-acetat-l, 9-carbonat
Zu einer gerührten Lösung von Forskolin-1,9-carbonat
(0,87 g) aus Beispiel VII in trockenem CH2Cl2 (17,4 ml) wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,5 ml) unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 00C hinzugegeben. Nach 15 min Rühren wurde ein weiterer Anteil Diethylaminoschwefeltrif luorid (0,5 ml) hinzugefügt, und es wurde
(0,87 g) aus Beispiel VII in trockenem CH2Cl2 (17,4 ml) wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,5 ml) unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 00C hinzugegeben. Nach 15 min Rühren wurde ein weiterer Anteil Diethylaminoschwefeltrif luorid (0,5 ml) hinzugefügt, und es wurde
weitere 30 min gerührt. EtOAc (200 ml) wurde der Mischung zugesetzt, und danach wurde sofort mit gesättigter
NaHCO_~Lösung und mit Wasser gewaschen. Die organische
Fraktion wurde getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach 0,79 g eines weißen
Feststoffs (95 %) erhalten wurde. Ein Teil des Produkts
wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, wodurch ein Produkt vom Schmp. 164-1660C erhalten wurde.
a) 8,13-Epoxy-lc*, 7ß , 9ot-trihydroxylabda~5 (6) , 14-dien-11-on
und
b) 8 ,13-Epoxy-1<*, 7ß , 9ofr-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-1l-on-7-acetat
Eine Mischung aus dem wie in Beispiel XI hergestellten 8,13-Epoxy-loi, 7ß,9oc-trihydroxylabda-5 (6) ,14-dien-ll-on-7-acetat-l,
9-carbonat (0,78 g) , MeOH (40 ml) und einer NaOH-Lösung (1,66 % in H„O; 5 ml) wurde 3,5 h bei Raumtemperatur
gerührt. Weitere NaOH-Lösung (1,66 % NaOH in H„0; 5 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 30 min
gerührt. Die Mischung wurde mit einigen Tropfen HCl
BAD ORIGINAL
JJHÜOÜO
'- SG-
(2N) neutralisiert, und dio Lösung wurde im Vakuum eingedampft
i Der Rückstand wurde in EtOAc wieder gelöst und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und
unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 0,64 g eines weißen festen Stoffs erhalten wurden. Säulenchromatographie
(100 g Silicagel; 40 % EtOAcZCHCl3) lieferte
0,51 g (78 %) 8,13-Epoxy-lof, 7ß, 9oc-trihydroxylabda-5(6),14-dien-ll-on,
das aus Aceton/Hexan kristallisiert den Schmp. 179-1810C besaß, und 0,13 g (18 %) 8,13-LO
Epoxy-loi, 7ß,9oi-trihydroxylabda-5 (6) ,14-dien-ll-on-7-acetat,
das aus Aceton/Hexan kristallisiert den Schmp. 119-1210C besaß.
8 ,13-Epoxy-loi, 7ß , 9ot-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-L5
7-propionat
Zu einer gekühlten Lösung von 8 ,13-Epoxy-Ic^, 7ß ,9 o^trihydroxylabda-5(6),14-dien-ll-on
(40 mg), das wie in Beispiel XII hergestellt worden war, in destilliertem Pyridin (0,4 ml) wurde Propionsäureanhydrid (0,2 ml)
!0 bei 00C (Eiswasser-Bad) hinzugegegeben. Die Mischung
wurde 2,5 h bei 00C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (20 0 ml) verdünnt,
mit IN HCl und mit H„0 gewaschen und getrocknet
(MgSO.). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft,
!5 und der Rückstand wurde auf einer Dünnschichtchromatographieplatte
(Siliciumdioxid-Platten, 1 mm, 40 % EtOAc/Hexan) gereinigt, wonach 26 mg Produkt erhalten
wurden (0,64 mmol; 56 %.) . Kristallisation . aus Petrolether ergab 20 mg Produkt vom Schmp. 109,5-111"C.
BAD OR!G!MAL
8 ,13-Epoxy-:iod., 7β , 9od-trihyflroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-methylether
Zu einer Mischung aus Natriumhydrid (60 %; 5,7 mg) in
THF (frisch destilliert; 0,3 ml) wurden CH3I (0,009 ml; o,14 mmol) und 8 ,13-Epoxy-loi, 7ß , 9ot-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-loO-p-methoxybenzylether (hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel XII a mittels des Verfahrens aus Beispiel XXXI) (25 mg; 0,07 mmol) in 0,3 ml
THF (frisch destilliert; 0,3 ml) wurden CH3I (0,009 ml; o,14 mmol) und 8 ,13-Epoxy-loi, 7ß , 9ot-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-loO-p-methoxybenzylether (hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel XII a mittels des Verfahrens aus Beispiel XXXI) (25 mg; 0,07 mmol) in 0,3 ml
THF unter einer Stickstoff-Atmosphäre hinzugefügt. Die
Mischung wurde 30 min auf 6O0C erhitzt und mit einigen Tropfen IN IIC1 abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde
abgedampft, und der Rückstand wurde auf Dünnschichtchromatographieplatten (Silicagel, 40 % EtOAc/Hexan)
aufgetrennt. Die lo6-p-Methoxy-Gruppe wurde nach dem
Verfahren von Beispiel XXXI entfernt, wonach das Produkt erhalten wurde.
8 ,13-Epoxy-:io£, 6ß , 7od-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-0
methansulfonat
Eine Mischung des Produkts aus Beispiel V (50 mg) in Pyridin (0,5 ml) und CH3SO2Cl (25 μΐ) wurde 1 h bei
Raumtemperatur gerührt. EtOAc (200 ml) wurde zu der Mischung hinzugefügt, und es wurde sofort mit IN HCl
und danach mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingedampft,
wonach 54 mg Rückstand verblieben. Die Reinigung auf
Silicagel-Dünnschichtchromatographieplatten (10 ?. EtOAc/CHCl3) lieferte 33 mg Produkt (0,073 mmol; 54 %)
vom Schmp. 90-920C.
BAD ORIGINAL
Beispiel XVI
8 ,13-Epoxy-lot·, 7ß, 9ο£, llß-tetrahydroxylabda-5 (6) , 14-dien
Eine Mischung des Produkts aus Beispiel.VII (Forskolin-1,9-carbonat)
(90 mg; 0,215 mmoll in THF (1 ml), Ethylether
(3,6 ml) und Lithiumaluminiumhydrid (45 mg; 1,18 mmol) wurde 1 h unter einer Stickstoff—Atmosphäre
auf 4O0C erhitzt. Zu der (in einem Eiswasser-Bad) gekühlten Mischung wurden 50 ml Et^O und 0,2 ml einer
gesättigten Na-SC.-Lösung hinzugefügt, und das Gemisch
wurde 0,5 h gerührt. Der weiße Niederschlag, wurde abfiltriert und mit Et2O (50 ml) gewaschen. Das Filtrat
wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 80 mg eines weißen Rückstandes erhalten wurden. Der
Rückstand wurde auf Silicagel-Dünnschichtchromatogra-
phieplatten gereinigt (40 % EtOAc/Hexan), wonach 28 mg
Produkt (0,079 mmol; 37 %) erhalten wurden. Kristallisation
aus EtOAc/Hexan ergab 22 mg Produkt vom Schmp. 120-1260C.
Beispiel XVII
8,13-Epoxy-lo£,6ß,7ß,llß-tetrahydroxylabd-14-en
8,13-Epoxy-lo£,6ß,7ß,llß-tetrahydroxylabd-14-en
Eine Mischung des Produkts aus Beispiel III (9-Desoxyforskolin)
(15 mg; 0,14 mmol) in Et„O (3,0 ml) und Lithiumaluminiumhydrid (25 mg; 0,66 mmol) wurde 1,5 h
unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 400C erhitzt.
Die Mischung wurde mit Et0O (50 ml) verdünnt und in einem Eiswasser-Bad gekühlt. Zu der gekühlten Mischung wurde tropfenweise eine gesättigte Na-SO./H^O-Lösung (1 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Die Mischung wurde mit Et0O (50 ml) verdünnt und in einem Eiswasser-Bad gekühlt. Zu der gekühlten Mischung wurde tropfenweise eine gesättigte Na-SO./H^O-Lösung (1 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit
BAD ORIGINAL
^ ^ Ji O * »♦
Et ~0 (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde im
Vakuum eingeengt, wodurch 44 mg eines Rückstandes erhalten wurden. Die Reinigung des Rückstandes auf Aluminiumoxid-Dünnschichtchromatographieplatten
(250 μΐη; 5 % EtOAc/1 % MeOH/94 % CHCl3) lieferte 23 mg Produkt
(0,5 mmol; 46 %) . Kristallisation aus EtOAc/Hexan ergab
21 mg Produkt vom Schmp. 189-1900C.
Beispiel XVIII
8,13-Epoxy-lM, 6ß,7ß,llß-tetrahydroxylabd-14-en-7-acetat
Zu einer Lösung des wie in Beispiel XVII hergestellten rohen Produkts (94 mg; 0,265 mmol) in Pyridin (0,94 ml)
und CHpCIp (0,14 ml) wurde Essigsäureanhydrid
(0,135 ml; 1,32 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. H„0 (100 ml)
(0,135 ml; 1,32 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. H„0 (100 ml)
wurde zur raschen Beendigung der Reaktion zugegeben, und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit IN HCl und mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
abgedampft, wonach ein Rückstand verblieb. Säulen-Chromatographie an Silicagel (2 % MeOHZCHCl3) lieferte
49 mg Produkt (47 %) vom Schmp. 132-136°C.
15-Nor-8,13-epoxy-l<*, 6ß, 7ß, 9aL-tetrahydroxy-14-dithio-'
ethylen-labdan-1l-on-7-acetat-l,9-carbonat
ethylen-labdan-1l-on-7-acetat-l,9-carbonat
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel VIII (100 mg) in 5 ml trockenem CH2C1„, das 40 μΐ Ethandithiol enthielt,
wurde unter N„ auf -780C abgekühlt. Hierzu wurden 60 μΐ
BAD ORlGtNAL
"5 v3 *t D Ö D Ό
- ser -
BP-.Et_O gegeben, und ' die Reaktionsmiscliung wurde 1 h
bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser abgeschreckt und danach mit CH-Clextrahiert.
Der organische Extrakt wurde mit verdünnter NH.OH-Lösung gewaschen und getrocknet (Na-SO.), und das
Lösungsmittel wurde entfernt, wonach das Produkt erhalten wurde (das mittels präparativer Dünnschichtchromatographie unter Elution mit 50 % EtOAc/Hexan gereinigt
wurde. Ausbeute 80 mg; Schmp. 285-287°C (Zers.).
15-Nor-8,13-epoxv-lt^, 6ß,7ß,9<^-tetrahydroxy-14-dithioethylen-labdan-11-on
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel XIX (32,1 mg) in Methanol (6,0 ml) wurde mit 10-proz. NaOH (1,5 ml)
behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h gerührt. Oxalsäure (112,5 mg) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit CH_C1„ extrahiert, und der Extrakt wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wonach 30 mg des Produkts erhalten wurden.
behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h gerührt. Oxalsäure (112,5 mg) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit CH_C1„ extrahiert, und der Extrakt wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wonach 30 mg des Produkts erhalten wurden.
Beispiel XXI
:
3 5-Nor-8,13-epoxy-l^/6ß,7ß,9^-tetrahydroxy-14-dithioethylen-labdan-ll-on-7-acetat
Das Produkt aus Beispiel XX (69,5 mg) wurde in trockenem Pyridin (0,7 ml) mit Ac-0 (73,4 UD und trockenem
CH-Cl- (0,7 ml) in ähnlicher Weise wio in Beispiel XXIII cicyliert. Die Reinigung mittels prüparativer Dünnschichtchromatographip unter Elution mit EtOAc/ MeOH/CHCl_ (5 : 1 : 94) ergab 3 8,4 mg Produkt in Form, eines weißen Fpstfs'toffs vom Schmp...-,216-21 80C (Zcrs.).
CH-Cl- (0,7 ml) in ähnlicher Weise wio in Beispiel XXIII cicyliert. Die Reinigung mittels prüparativer Dünnschichtchromatographip unter Elution mit EtOAc/ MeOH/CHCl_ (5 : 1 : 94) ergab 3 8,4 mg Produkt in Form, eines weißen Fpstfs'toffs vom Schmp...-,216-21 80C (Zcrs.).
OOPY
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
- Gi-
15-Νογ-8 , 13-epoxy-lod, 6ß, 7ß , 9<*.-tetrahydroxy-labdan~
11-on
Das Produkt aus Beispiel XXI (3 65 mg) wurde mit 9 ml
Raney-Ni-Suspension in 16 ml Ethanol entschwefelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Waschen mit Ethanol wurde das Lösungsmittel entfernt, wonach 112 mg Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Methanol lieferte
weiße Kristalle des Produkts vom Schmp. 191-192°C.
Raney-Ni-Suspension in 16 ml Ethanol entschwefelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Waschen mit Ethanol wurde das Lösungsmittel entfernt, wonach 112 mg Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Methanol lieferte
weiße Kristalle des Produkts vom Schmp. 191-192°C.
15-Nor-8 ,13-epoxy-loi, 6ß , 7ß , 9ot-tetrahydroxy-labdanll-on-7-acetat
Das Produkt aus Beispiel XXII (91 mg) wurde in 0,8 ml
trockenem Pyridin gelöst und mit einer Lösung von- Essigsäureanhydrid (0,093 ml) in trockenem Methylenchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter N„ 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die
organische Schicht wurde mit verdünntem HCl gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wonach 87,4 mg Produkt erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie unter Elution mit 2 % JMeOH/CHCl- gereinigt, wonach 40 mg kristallines Produkt vom Schmp. 274-2760C gewon-■ nen wurden.
trockenem Pyridin gelöst und mit einer Lösung von- Essigsäureanhydrid (0,093 ml) in trockenem Methylenchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter N„ 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die
organische Schicht wurde mit verdünntem HCl gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wonach 87,4 mg Produkt erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie unter Elution mit 2 % JMeOH/CHCl- gereinigt, wonach 40 mg kristallines Produkt vom Schmp. 274-2760C gewon-■ nen wurden.
COPY
ORIGINAL (NSPECTED
ORIGINAL (NSPECTED
ο vS 4ÖÖ Da
14 , lS-Dinor-^-cyclopropyl-S, 13-epoxy-Ic^, 6ß,7ß , 9c6-tetrahydroxy-labdan-ll-on-7-acetat
Eine Lösung von Forskolin (100 mg) in trockenem THF
(1/0 ml) wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Ether (3 ml) bei O0C behandelt. Eine geringe Menge Pd(OAc)- wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur 15 min gerührt. Das Produkt wurde isoliert und mittels präparativer Dünnschicht-Chromatographie unter Elution mit EtOAc/MeOH/CHCl3 (5:1: 94) gereinigt. Kristallisation aus CHCl- lieferte 65 mg Produkt in Form weißer Kristalle vom Schmp. 253-2560C.
(1/0 ml) wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Ether (3 ml) bei O0C behandelt. Eine geringe Menge Pd(OAc)- wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur 15 min gerührt. Das Produkt wurde isoliert und mittels präparativer Dünnschicht-Chromatographie unter Elution mit EtOAc/MeOH/CHCl3 (5:1: 94) gereinigt. Kristallisation aus CHCl- lieferte 65 mg Produkt in Form weißer Kristalle vom Schmp. 253-2560C.
14 , lS-Dinor-lS-cyclopropyl-S,13-epoxy-l&, 6ß,7ß-trihydroxy-labdan-ll-on-7-acetat
9-Desoxyforskolin (100 mg) , das wie in Beispiel III
hergestellt wurde, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel XXIV cyclopropaniert. Das Produkt wurde an einer
Säule mit Silicagel unter Elution mit 20 % EtOAc/CHCl3
gereinigt und weiter mittels präparativer Dünnschichtchromatographic unter -Elution mit 30 % EtOAc/CHCl3 gereinigt,
wonach 53,2 mg Produkt anfielen. Kristallisation aus .Diisopropylether ergab das Produkt mit dem
Schmp. 205-2060C.
COPY
ORIGINAL (NSPECtED
ORIGINAL (NSPECtED
33A6869
~- 63-
- trZ -
8,13-Epoxy-IQ(T, 6ß, 7ß-trihydroxy-labd-14-en-ll-on-6-acetat
Eine Mischung des Produkts aus Beispiel II (500 mg;
1,4 mmol) , Essigsäure (25 ml) und Zn-Pulver (1,44 g) wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 12O0C erhitzt. Nach 30 min wurde ein v/eiterer Anteil Zn-Pulver (1,44 g) zugegeben, \md die Mischung wurde weitere 30 min erhitzt". Nach dem Abkühlen wurde das Zink ab-
1,4 mmol) , Essigsäure (25 ml) und Zn-Pulver (1,44 g) wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 12O0C erhitzt. Nach 30 min wurde ein v/eiterer Anteil Zn-Pulver (1,44 g) zugegeben, \md die Mischung wurde weitere 30 min erhitzt". Nach dem Abkühlen wurde das Zink ab-
filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der in EtOAc (300 ml) wieder aufgelöst
wurde; die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.) . Das organische Lösungsmittel wurde
im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde an einer
Silicagel-Säule unter Elution mit 10 % EtOAcZCHCl3
chromatographiert, wonach 308 mg 9-Desoxyforskolin und
40 mg Produkt erhalten wurden. Ein Anteil von 30 mg des Produkts wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert;
Schmp. 190-1920C.
Beispiel XXVII
8,13-Epoxy-lc*,7ß-dihydroxy-labda-5 (6) , 14-dien-ll-or.-7-acetat
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel XI (70 mg; 0,167 mmol) in Essigsäure (3,5 ml) wurde Zn-Pulver
(0,21 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter einer
Stickstoff-Atmosphäre 1,5 h auf 120°C erhitzt. EtOAc
(100 ml) wurde zugesetzt, und das Zn wurde abfiltriert.
Das Filtrat wurde in H3O (50 ml) gegossen, mit NaOII
6OPY
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
neutralisiert/ und das Produkt wurde in Ethylacetat
extrahiert. Chromatographie an einer Silicagel-Säule
unter Elution mit 30 % EtOAc/Hexan ergab das Produkt,
das aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert wurde (14 mg).
Beispiel XXVIII ..
12-Chloro-8,13-epoxy-lot, 7S.~dihyd-rpxy^labaa-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-acetat
.
Eine .Mischung des Produkts aus Beispiel II (140 mg;
0,309 iranol) in Pyridin (2,1 ml) mit SQGl2 "(0,21 ml)
wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Mischung zugesetzt und diese mit 2N HCl neutralisiert.
Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert und nach dem Aufarbeiten auf Silicagel-Dünnschichtchromatographieplatten
chromatographiert "(1 mm; 10 % EtOAc/
CHCl-), wonach 20 mg Produkt erhalten wurden;Schmp.
103-1050C.
Beispiel XXIX '
8 ,13-Epoxy-lo^ 7ß , 9oC-trihydroxy-labdä~5 (6) , 14-d.ien-ll-οη-7-butyrat
.^ ■
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel ^XHa · (44 mg;
0,114 mmol) in Pyridin (0,4 ml) und Buttersäureanhydrid (0,2 ml) wurde 24 h bei O0C gerührt. H2G yfurdo bei 00C
zur Abschreckung der Reaktion zugesetzt, und die Mischung
wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die organi-
sehe Lösung wurde mit 0,IN HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung
und Wasser gewaschen und danach getrocknet (MgSO.). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft,
BÄET ORIGINAL
wonach ein Rückstand (45 mg) 'verblieb. Die Reinigung
auf Silicagel-Dünnschichtchromatographieplatton (1 mm;
40 % EtOAc/Hexan) lieferte 26 mg Produkt (0,061 mmol; 54 %), das nach Kristallisation aus Petrolether den
Schmp. 75-770C. zeigte.
Schmp. 75-770C. zeigte.
8 ,13-Epoxy-m, 6ß , 7ß , 9cfc-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on-6,7-ethylorthoacetat
Zu einer Lösung von 8,13-Epoxy-ltf, 6ßf 7ß , 9<*.-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on
(800 mg; 0,217 mmol) in trockenem DMSO (7,05 ml) wurden p-Toluolsulfonsäure (63,5 mg)
und Triethylorthoacetat (1,53 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 2,3 h bei Raumtemperatur gerührt; danach
wurde 5-proz. wäßrige Na-CO.-Lösung (100 ml) zugesetzt,
und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,
getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingedampft, wonach 930 mg Produkt (0,272 mmol; 98 %) erhalten wurden. Ein
Anteil von 100 mg des Produkts wurde aus EtOAc/Hexan
kristallisiert, wonach das Produkt einen Schmp. von 190,5-1930C zeigte.
kristallisiert, wonach das Produkt einen Schmp. von 190,5-1930C zeigte.
Beispiel XXXI
8,13-fipoxy-lo/, 9<*-dihydroxy-labda-6 (7) , 14-dien-ll-on
Forskolin (1 g), p-Methoxybenzylchlorid (1,0 ml),
' Kaliumiodid (1 g) und Kaliumcarbonat (5 g) in 30 ml trockenem Aceton wurden 18 h auf 600C erhitzt. Nach derr Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, das FiI-trat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule (100 g) unter Elution mit 10 ?
' Kaliumiodid (1 g) und Kaliumcarbonat (5 g) in 30 ml trockenem Aceton wurden 18 h auf 600C erhitzt. Nach derr Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, das FiI-trat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule (100 g) unter Elution mit 10 ?
U O U O
EtOAc/CHCl3 getrennt/ wonach loi-p-Methoxybenzylforskolin
(O7 4 g) und 0,8 g eines Gemischs aus loi-p-Methoxybenzylforskolin
und leC-p-Methoxybenzyl-7-desacetyl-forskolin-6-acetat
erhalten wurden. Dieses Gemisch (0,8 g) wurde bei Raumtemperatur über Nacht mit MeOH (43,2 ml)
und 1,66-proz. NaOH-H2O (10,8 ml) behandelt. Das MeOH
wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in EtOAc'(300 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet
(MgSO.). Die Reinigung an einer Silicagel-Säule
ergab l<x.-p-Methoxybenzyl-7-desacetylforskolin (0,63 g) .
Dieses Produkt wurde 24 h bei 1000C unter einer Stickstoff-Atmosphäre
mit Toluol (20 ml) , Thiocarbonyldiimidazol (765 mg) und N,N-Dimethy!aminopyridine (63 mg)
behandelt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand an einer Säule mit Silicagel
(70 g; 20 % EtOAc/Hexan) chromatographiert, wonach
lod-p-Methoxybenzyl-6ß,7ß-thiocarbonato~7-desacetylforskolin
(0,59 g) erhalten wurden. Ein Teil dieses Produkts (250 mg) wurden in Gegenwart von l,3-Dimethyl-2-phenyl-l,3-diazo-2-phosphacyclopentan
(1,25 ml) unter einer Argon-Atmosphäre in einem Reagenzglas 1 d auf 5O0C erhitzt. Chromatographie an einer Silicagelsäule
(300 g; 15 % EtOAc/Hexan) lieferte 8,13-Epoxy-lo/, 9a-dihydroxylabda-6(7),14-dien-ll-on-löC-p-methoxybenzylether
(62 mg) . Das Produkt wurde 1 d bei Raumtemperatur mit CH2Cl2 : H2O (18 : 1) (3,0 ml) und DDQ (68,1 mg) behandelt.
Ein weiterer Anteil DDQ (25 mg) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde weiterhin 1 d bei Raumtemperatur
gerührt. Die Mischung wurde dann durch Celite filtriert, mit Aceton gewaschen, und das Produkt
wurde an einer Silicagel-Säule (50 g; 30 % EtOAc/Hexan) gereinigt, wonach 8,13-Epoxy-lo/, 9<x-dihydroxylabda-6
(7) , 14-dien-ll-on-loC-p-methoxybenzoat (60 mg) erhalten
COPY
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
wurden. Dieses Produkt (60 mg) wurde mit 1,66-proz.
NaCH/H2O (0,72 ml) in Gegenwart von MeOH (3,0 ml) 28 h
bei Raumtemperatur hydrolysiert. Die erhaltene Lösung
wurde mit 2N HCl neutralisiert, und das Methanol wurde
unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in EtOAc gelöst; die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule (100 g; 10 % EtOAc/Hexan) gereinigt, wonach 40 mg
Produkt erhalten wurden. Ein Anteil von 20 mg wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wonach das Produkt den Schmp. 92-93°C zeigte.
unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in EtOAc gelöst; die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule (100 g; 10 % EtOAc/Hexan) gereinigt, wonach 40 mg
Produkt erhalten wurden. Ein Anteil von 20 mg wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wonach das Produkt den Schmp. 92-93°C zeigte.
Beispiel XXXII
8 ,13-Epoxy-loQ 9«.-dihydroxy-labda-5 (6) , 14-dien-7 ,11-dion
Zu einer Lösung des Produkts aus Eeispiel XIIa (50 mg) in CHCl3 (3,0 ml) wurde aktiviertes MnO3 (50 mg;
0,575 mmol) hinzugefügt. Die? Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, und weiteres aktiviertes MnO-(50
mg) wurden an jedem der beiden folgenden Tage zu-
gegeben. Am dritten Tag wurde die Mischung mit CHCl.,
(100 ml) verdünnt und durch ein Celite-Kissen filtriert, das mit weiterem CHCl., (50 ml) gewaschen wurde.
Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wonach 45 mg Rückstand verblieben. Chromatographie an einer Silica-
gel-Säule (40 % EtQAcZCHCl3) lieferte 14 mg Produkt
(0,04 mmol; 28 %) . Die Kristallisation aus EtOAc/Hexan ergab 10 mg Produkt vom Schmp. 20.5-208°C.
COPY
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
40003
14-E und Z-8,13-Epoxy-lc^r6ßf 7ß-fcrihydroxylabd-14-enll-on-7-acetat-15-methy!carboxylat
Eine Lösung von 14,15-Dinor-8,13-^epoxy-13-formyl-
-lot, 6ß,7ß-trihydroxylabdan-ll-on-7-aeetat (100 mg; erhalten durch Ozonolyse von 9-Desoxyforskolin wie in Beispiel XXXIV) in CH2Cl3 wurde mit dem Phosphoran (Ph3P=CH-COOMe; 90 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methyleri-
-lot, 6ß,7ß-trihydroxylabdan-ll-on-7-aeetat (100 mg; erhalten durch Ozonolyse von 9-Desoxyforskolin wie in Beispiel XXXIV) in CH2Cl3 wurde mit dem Phosphoran (Ph3P=CH-COOMe; 90 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methyleri-
chlorid wurde im Vakuum abgedampft, wonach ein gummiartiger
Rückstand zurückblieb. Dieser wurde auf SiIicagel-Dünnschichtchromatographieplatten
unter Verwendung von 40 % Ethylacetat/n-Hexan als Elutionsmittel
chromatographiert, wonach das weniger polare Z-Tsomer
als farbloser amorpher fester Stoff (17,6 mg) und das
stärker polare Ε-Isomer als farbloser amorpher fester Stoff (47,0 mg) erhalten wurden.
14,15-Dinor-8,13-epoxy-13-formyl-loc,6ß, 7ß-trlhydroxylabdan-ll-on-7-acetat
Ozon wurde durch eine gekühlte Lösung (Bad-Temperatur -700C) von 9-Desoxyforskolin (50 mg) in Methylench.lorid
(4 ml) und Methanol (3 ml) hindurchgel^itet, bis die
Blaufärbung bestehen blieb. Das überschüssige Ozon
wurde mit Stickstoff ausgetrieben. Anschließend wurden 0,1 ml Me2S zugesetzt. Man ließ die Lösung sich allmählich (im Laufe von etwa 45 min) auf Raumtemperatur erwärmen; danach wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wonach ein gumroiartiger Rückstand zurückblieb.
wurde mit Stickstoff ausgetrieben. Anschließend wurden 0,1 ml Me2S zugesetzt. Man ließ die Lösung sich allmählich (im Laufe von etwa 45 min) auf Raumtemperatur erwärmen; danach wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wonach ein gumroiartiger Rückstand zurückblieb.
69-
Dieser wurde in CH2Cl2 gelöst, die Lösung wurde über
Na„SO, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der
so erhaltene Aldehyd, der fast rein war (Dünnschichtchromatographie; Lösupgsmittelsystem 20 % EtOAc/Chloroform),
wurde als solcher in den folgenden Reaktionen eingesetzt.
15-Nor-8 ,13-epoxy-lQ£, 6ß, 7ß-trihydroxy-14-methoximinolabdan-ll-on-7-acetat
Eine Lösung von 14,15-Dinor-8,13-epoxy-13-formyll«t,
6ß, Tß-trihydroxy-labdan-ll-on-T-acetat (50 mg), wie
es durch die Ozonolyse von 9-Desoxyforskolin in Beispiel XXXIV erhalten wurde, in trockenem Pyridin (2 ml)
wurde mit NH2OCH3.HCl (12 mg) behandelt. Die Mischung
wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Pyridin im Vakuum entfernt wurde. Der erhaltene Feststoff
wurde zwischen CH„C12 und Wasser verteilt. Nach Abtrennung
der organischen Phase wurde die wäßrige Phase noch einmal mit CH„C1„ extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte
wurden über Na3SO4 getrocknet und dann
zur Trockne eingedampft, wonach ein gummiartiger fester
Rückstand zurückblieb. Dieser wurde der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel-Platten unter Verwendung
von 20 % Ethylacetat in Chloroform als Elutionsmittel
unterworfen. Die Extraktion der Hauptbande mit Ethylacetat lieferte die reine, im Titel genannte Verbindung
in Form eines farblosen, amorphen festen Stoffs.
BAD ORIGINAL
^ 70-
14,15-Dinor-8,13-epoxy-lc*>
6ß, 7ß, 9oe-tetrahydroxylabd-12-en-ll-on-7-acetafc-l,9-carbönat
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel IX (0,665 g) in
CEJZl (60 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (0,266 g) 2 h bei Raumtemperatur behandelt. Die organische Lösung wurde mit H2O gewaschen/ getrocknet (Na3SO4) und bis zur Bildung eines festen Rückstandes eingedampft. Die Reinigung mittels präparativer Dunnschichtchromatographie (Elutionsmittel: 20 % EtOAc/CHCl3) ergab das Produkt (0,45 g) mit einem Schmpv von 264-50C nach der Kristallisation aus EtOAc/Hexart.
CEJZl (60 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (0,266 g) 2 h bei Raumtemperatur behandelt. Die organische Lösung wurde mit H2O gewaschen/ getrocknet (Na3SO4) und bis zur Bildung eines festen Rückstandes eingedampft. Die Reinigung mittels präparativer Dunnschichtchromatographie (Elutionsmittel: 20 % EtOAc/CHCl3) ergab das Produkt (0,45 g) mit einem Schmpv von 264-50C nach der Kristallisation aus EtOAc/Hexart.
14,15-Dinor-8 ,13-epoxy-!<*, 6ß, 7ß , 90^-tetrahydroxy-
labd-12-en-ll-on
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel XXXVI (0,1 g) in MeOH (8 ml) wurde mit 10-proz. NaOH (4 ml) 15 h bei
Raumtemperatur behandelt. Wäßrige Oxalsäure wurde zugegeben, und das Produkt wurde in CH2Cl3 extrahiert.
Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und eingedampft, wobei das Produkt (0,094 g) erhalten wurde.
Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und eingedampft, wobei das Produkt (0,094 g) erhalten wurde.
■ · ·.- - 14 ,15-Dinor-8 ,13-epoxy-laf, 6ß , 7ß , 9o^-tetrahydroxylabd-12-en-ll-on-7-acetat
Das. Produkt aus Beispiel XXXVII (0,06 g) in trockenem
»Pyridin (0,6 ml) und CH2Cl2 (0,8 ml) wurde mit Essig-
BAD ORIGINAL - ■
. -' BAD ORIGINAL
säureanhydrid (0,06 ml) 20 h bei Raumtemperatur behandelt.
Wasser wurde zugegeben, und nach 1 h wurde die Reaktionsmischung bis zur Bildung eines Rückstandes
eingedampft, dor mittels präparativer Dünnschichtchromatographie
(Elutionsmittel: 20 % EtOAcZCHCl3) gereinigt
wurde. Das Produkt (0,03 g) wurde mit einem Schmp. von 224-50C nach der Kristallisation aus EtOAc/Hexan
erhalten.
8 ,13-Epoxy-loi, 6ß, 7ß-trihydroxy-labd-14-en-ll-on-6,7-acetonid
Das Produkt aus Beispiel V (0,1 g) in trockenem Aceton
(10 ml) wurde mit Trimethylsxlylchlorid (0,1 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 15 h wurde ein weiterer
Anteil Trimethylsilylchlcrid (0,1 ml) zugegeben, und nach weiteren 15 h wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter
NaHCO^-Lösung verdünnt. Das Produkt wurde in CH Cl extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit
H„0 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bis zur Bildung
eines Rückstandes eingedampft, der mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel: 10 % EtOAc/
CHCl ) gereinigt wurde, wonach das Produkt (0,045 g) mit einem Schmp. von 146-70C nach der Kristallisation
aus EtOAc/Hexan erhalten wurde.
13-Epi-14 ,15-dinor-8 ,13-epoxy-1^, 6ß , 7ß , 9<*, 11-pentahydroxy-labdan-1,9-carbonat-7-acetat
Das Produkt aus Beispiel XXXVI (0,1 g) in EtOH (10 ml)
wurde bei 3,4 5 bar .(50 psi) 36 h bei Raumtemperatur in
BAD ORIGINAL BAD ORIGINAL
Gegenwart von PtO2 (0,1 g) hydriert. Der Katalysator
wurde danach abfiltriert, das FiItrat würde eingedampft
bis zur Bildung eines Rückstandes, der mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, wo—
nach das Produkt (0,067 g) erhalten wurde.
nach das Produkt (0,067 g) erhalten wurde.
13-Epi-14,15-dinor-8,13--epoxy-lot/6ß,7ß,9ocll-pentahydroxy-labdan-7-acetat
■
Eine Lösung des Produktes aus Beispiel XL (0r067 g) in
MeOH (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur mit einer 10-proz. NaOH-Lösung (2 m'l) gerührt. Wäßrige
Oxalsäure wurde zugesetzt, und das Produkt wurde in CH_C1„ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H-O
gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und eingedampft, wonach
ein Rückstand aus 13-Epi-14,15-dinor-8,13-epoxy-1<*,
6ß, 7ß, 9<X, 11-pentahydroxy-labdan erhalten wurde.
Dieses Material wurde in Pyridin (0,7 ml)' und CH-Cl-(0,7
ml) gelöst und 20 h bei Raumtemperatur mit Äc_0 behandelt. Wasser wurde zugesetzt, und das Produkt
wurde in CH-Cln extrahiert. Der organische Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na-SO4) und
unter Bildung eines Rückstandes eingedampft, der mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel:
EtOAc/MeOH/CHC^ =4:1: 94) gereinigt wurde, wonach das Produkt (0,024 g) mit einem Schmp. von
234-24O0C nach der Kristallisation aus EtOAc/Hexan erhalten
wurde.
BAD ORIGINAL
73-
Beispiel XLII Kapseln
8 ,13-Epoxy-lot, 7ß , 9<*-trihydroxy-
labda-5(6),14-dien-ll-on-7- 50 100
acetat
acetat
Lactose, USP
Maisstärke, Lebensmittelqualität Magnesiumstearat, NF
200 300
Beispiel XLIII Lungen-Inhalator
| 106 | 123 |
| 40 | 70 |
| 4 | 7 |
| Wirkstoff | mg/Behälter |
| 8 ,13-Epoxy-lOt, 6ß , 7ß-trihydroxy- | |
| labd-14-en-ll-on-7-acetat | 10,0 |
| ölsäure | 1,0 |
| Fluorotrichloromethan | 4 739,0 |
| Dichlorodifluoromethan | 12 250,0 |
| zu 17 000,0 |
Man gibt die Ölsäure zu vorher gekühltem Fluorotrichloromethan
und vermischt mit einem Mischer mit hoher Scherung. Während des Mischvorgangs setzt man die erforderliche
Menge Wirkstoff zu und setzt das Mischen fort, bis die Mischung homogen ist. Erforderlichenfalls
wird die Mischung mit Fluorotrichloromethan auf das
BAD ORIGINAL
ο 054
7-4**
Sollgewicht eingestellt. Man dosiert die erforderliche
Menge der Suspension in jede Döse. Dann wird die Dose
durch Aufsetzen der Ventile und Bördeln verschlossen.
Man füllt durch das Ventil· mittels Druck die erforderliche
Menge Dichlorodifluoromethan ein, so daß etwa 50
Dosierungen pro Behälter verabreicht werden.
Claims (1)
- ■ «Μ ÄVON KREISLER SCHONWALD EiSHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELtING WERNERPATENTANWÄLTEDr.-lng. von Kreisler 11973 Dr.-lng. K. W. Eishold 11981ScheriCO Ltd. pr,lng.X SchönwaldDr. J. F. FuesLuzern / Schweiz Dipl.-Chem. Alek von KfeislerDipl.-Chem. Carola Keller DipL-lng. G. SelHng
Dr. H.-K. WernerDEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOFD-5000 KOLN 122. Dezember 1983 AvK/GF 964P a t e η t a ns ρ r ü c h. e1. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit antiallergischer und/oder bronchodxlatatorischer Wirkung, enthaltend in freier Form oder in Form ihres Solvats eine Verbindung der allgemeinen Formel I, einschließlich der 5,6- und 6i7-Dehydro-Derivate derselben,in derU =0 oder (H, R1) ist;V =0 oder (H, R3) ist;worinTelefon: (0221) 131041· Telext 888 2307 dopa d · Telegramm: Dompotent IWn BADψ. - λ * η ί « ft« *,-$,,.oder^pR.. ist, wobei R.. H, Carbonsäureacyl mit ,l.bis φ Kohlenstoff-Atomen oder, rA^. -CO(CHn) ist, worinm 0, 1, 2 oder 3 ist und Y Wasserstoff, HaIo-. :... gen., Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, • : Mkfoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkyl- ? ^ mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, OH, CF_, ν·^ cn, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder NR R, ist, worin R und R, gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen-H, OR11, OSO2R1 oder OR' ist, worin R11 die im bk-besitzt" und R'istr öder, und :Rj 'ziiSammen::-geft"ommei!; "*■-■·' :: "■'-'■ ■'-bilden können';'fworin Γ^->ο und R1 . gleich oder verschieden sein kennen unid: H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, ''ÄlkoxyHmit Ibis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkinyl mit 2 bis 6Γ"Kohlenstoff -Atomen odersind,worin m und Y die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen;R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, CH3OH, CHO, CO-R15, worin R,5 H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,-CH=CR1-R1„, worin
Ib 1 /R-fi H, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Il-Atomen, CN, C(O)-P (worin η 0 oder 1 ist
und R H, Alkyl mit 1 bis ß Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist), CHOHR oder)0R (worin R die im Vorstehenden ange-2 c c 3gebene Bedeutung besitzt und R, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist) ist,R._ H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-At omen, Benzyl, Phenyl oder Halogen ist;-C=C-R18, worin R16 H, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,COnR oder λ σist, worin Y und R die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen;-CHOH-CSC-R19, worin R19 H, Alkyl mit 1 'bis 6
Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist;-CH=C=CHR19 oder -CH=N-OR19, worin R,* die im Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt;worin Z 0 oder S ist und R16 und Rig die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen;BAD-CH(ZR20)2, worin Z die im Vorstehenden angegebene Bedeutung besitzt und R_n Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist oder die beiden Gruppen R30 zusammen- bilden können, wobei ρ 2 oder 37)ist;worin A und B H, Halogen,Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen-—Astoff-Atomen, Phenyl, Ben-ß zyl oder 0IlC(O)nR0 ist, worin η und R die im Vorstechenden angegebenen Bedeutungen haben;
-CH=N-NDE, worin D und E H, Alkyl mit 1 bis 6Kohlenstoff-Atomen, Benzyl, Phenyl, COG, SO3G oder CO-G sind, worin G Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Benzyl oder Phenyl ist;
R4 H oder OH ist;
R5 OH ist; oder
R. und Rg zusammen genommen-OvXn bilden können, worin Z die• z im Vorstehenden angegebene—oBedeutung besitzt;X 0 oder H/OR" ist, v/orin R" H, Carbonsäureacyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Trifluoroacetyl ist;Q Wasserstoff, Chlor oder Brom ist, oder Q zusammen mit R-. eine Bindung zwischen den Kohlenstoff-Atomen in den Stellungen 12 und 13 bilden kann,
wobei in den 5,6-Dehydro-Derivaten der Formel I R, Wasserstoff ist und in den 6,7-Dehydro-Derivaten der Formel I R- und R„ Wasserstoff sind.BAD ORIGINAL2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I
U (H, R1) ist und V (H, R3) ist,
worinR- und R~ "gleich oder verschieden sein könnenWasserstoff oder OR,, sind, worin "R1-, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist;-CH=CHR.. <η f
-CHC-R18,
-CHOH-C = C-R19,CH=N-OR19,-CH--) H ' CH-ist,worinR _, R._ und R,- Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl, -CH=N-NHD, worin D Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl, SO2G oder CO2G ist, worin G Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist;
R. II oder OH ist;
Rr OH ist;
X 0 oder (H,OH) ist;
Q Wasserstoff oder Chlor ist;die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6■und 6,7 durch
Einfachbindungen miteinander verbunden sind oderBAD ORIGINALdie Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R, Wasserstoff ist und R„ vorzugsweise OR,, ist, wobei R... die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist.3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I U (H, R1) ist und V (H, R2) ist,worinR1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder 0Rin sind, worin R11 die in Anspruch 1. angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist;R0 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, -CH=CHR1, oder -C = C-R10 ist,/"worin R,, und R.g Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstof f-Atoir.en, Phenyl, Benzyl oder CO^R sind, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt_7;R4 H oder OH ist;R1. OH ist;X 0 oder (H,OH) ist;Q Wasserstoff oder Chlor ist;die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 und 6,7 durch Einfachbindungen miteinander verbunden sind oderdie Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R1 Wasserstoff ist und R_ vorzugsweise OR-- ist, wobei R,, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y Wasserstoff ist.BAD ORIGINALV- to · · * β 1» · «p. « β -* ii ·4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R. H ist.5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R, und R2 0Rii sind, worin R11 H oder Acyl, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen, ist.6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R_ Methyl, Ethyl oder Vinyl ist.7. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IForskolin (= 7ß-Acetoxy-8,13-epoxy-l«*,6ß,9c6-trihydroxylabd-14-en-ll-on),7-Desacetylforskolin (= 8,13-Epoxy-iotr6ß,7ß, 9c£-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on),6-Acetoxy-7-desacetylforskolin (= 6ß-Acetoxy-8,13-epoxy-lo<-, 7ß,9od-trihydroxylabd-14-en-ll-on) ,8,13-Epoxy-l^,6ß,7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat,8,13-Epoxy-ioi, 7ß, 9ot-trihydroxylabd-5 (6) -en-ll-on-7-acetat,8,13-Epoxy-lot, 6ß, 7ß-trihydroxylabd-14~en-ll-on-6-acetat,BAD ORIGINAL3-8,13-Epoxy-loe, 7ß, goC-trihydroxylabda-S (6) , 14-dien-ll-on-7-acetat,8 ,13-Epoxy-lot, 6ß , 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on, 8,13-Epoxy- lot, 6ß, 7ß, 11 ß-tetrahydroxylabd-14-en,8 ,13-Epoxy-loC, 6ß, 7ß , llß-tetrahydroxylabd-14-en-7-acetat,12-Chloro-8,13-epoxy-loC,7ß-dihydroxy-labda-5 (6) ,14-dien-ll-on-7-acetat,15-Nor-8 ,13-epoxy-loi, 6ß , 7ß , geC-tetrahydroxylabdan-ll-on,15-Nor-8,13-epoxy-lo6,6ß, 7ß, DoC-tetrahydroxylabdan-ll-on-7-acetat,8,13-Epoxy-Ιοί,7ß,9o(.-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on-7-propionat oder8 ,13-Epoxy-lot, 7ß , 9ot-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on ist.V * * 1 4— J^ —8. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Senkung des Augeninnendrucks, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, mit Ausnahme von 7ß-Acetoxy-8 ,13-epoxy-lod, 6ß , 9oc-trihydroxylabd-14-en-ll-on. ·9J Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ nach Anspruch 1, jedoch mit den Ausnahmen, daßwenn R4 Wasserstoff ist, 8 ,13-Epoxy-loi, 6ß, 7ß ,ll<*-tetrahydroxylabd-14-en ausgeschlossen wird, und
wenn R. Hydroxy ist oder R4 und R_ zusammen genommendie Gruppe C=O bilden und die Kohlenstoff-Atome-0der Stellungen (5,6) und (6,7) und (12,13) durch Einfachbindungen miteinander verbunden sind, Verbindungen, in denen R- CH=CH9, CH9CH-., CHO oder CH-CH9 ist,0
ausgeschlossen werden.10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daßR. und R9 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder orti sind, worin R*, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist;R_ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,-CH=CHR1, oder -C =C-R,o ist,
_ ±0 Io/ worin R,g und R.g Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl oder CO9R sind, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt_7;R5 OH ist;X 0 oder (H,OH) ist;Q Wasserstoff oder Chlor ist;die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 und 6,7 durch
Einfachbindungen miteinander verbunden sind oderdie Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine
Doppelbindung miteinander verbunden sind, in welchem Falle R, Wasserstoff ist und R_ vorzugsweise OR,, ist, wobei R11 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff ist.11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,R1 Wasserstoff ist und Rc Hydroxy ist.12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,X 0 oder ofe-H/ßOH ist,Q H oder Cl ist,R1 H ist,R_ 0Rii ^-st (wobei R11 die in den Ansprüchen 1 bis 7angegebene Bedeutung besitzt),R3 H, CH3, C3H5 oder CH=CH2 ist,R4 H oder OH ist undRr OH ist.13. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5 und 6 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, R1 Wasserstoff ist, R? OR., ist, worin R.. Acyl mit 1 oder 2 Kohlenstoff-Atomen ist,R3 Ethyl oder Vinyl ist,F5 OH ist,X =0 oder H/OH ist und,0 H oder Cl ist.<r ti **-MT-14. Verbindung nach Anspruch 9, die8,13-Epoxy-1<*, 6ß, 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on-7-acetat,8,13-Epoxy-l*, 7ß , 9efc-trihydroxylabd-5 (6) -en-ll-on-7-acetat,8,13-Epoxy-lo*., 6ß , 7ß-trihydroxylabd~14-en-ll-on-6-acetat,8,13-Epoxy-loC, 7ß , 9o<L-trihydroxylabda-5 (6)', 14-dien-ll-on-7-acetat,8,13-Epoxy-1<*, 6ß, 7ß-trihydroxylabd-14-en-ll-on, 8,13-Epoxy-lo6,6ß , 7ß , llß-tetrahydroxylabd-14-en,8 ,13-Epoxy-1 oc, 6ß, 7ß, llß-tetrahydroxylabd-14~en-7-acetat,12-Chloro-8 ,13-epoxy-loi, 7ß-dihydroxy-labda-5 (6) ,14-dien-1l-on-7-acetat,15-Nor-8 ,13-epoxy-lot, 6ß, 7ß, gct-tetrahydroxylabdan-ll-on,15-Nor-8 ,13-epoxy-lct^ 6ß, 7ß , 9i*-tetrahydroxylabdan-ll-on-7-acetat,-S (6) , 14-dien-ll-on-7-propionat oder8,13-Epoxy-loi, 7ß,9o(-trihydroxylabda-5 (6) , 14-dien-ll-on ist.BAD ORIGINAL15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Forskolin oder ein geeignetes Derivat desselben wenigstens einem der nachstehenden Verfahren unterworfen wird:i) zur Herstellung von Verbindungen, in denen U =0 ist,der Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen U (H,OH) ist;ii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen V =0 ist,der Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen V (H,OH) ist;iii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen U .und/ oder V (HjOR11) sind,-worin R11 (wie oben angegeben) Acyl ist,der Acylierung der entsprechenden Verbindungen, in denen R,.. Wasserstoff ist;iv) zur Herstellung von Verbindungen, in denen U und/ oder V (H,OH) sind und/oder R. und R5 OH sind,
der Hydrolyse der entsprechenden Ester und/oder der Gruppe(n)-° R13 -°Xund/oder ^C=Z ;-0- -R14 -O^v) zur Herstellung von Verbindungen, in denen U und/ oder V (H,H) sind,der Peduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen U und/oder V =0 sind;BAD ORIGINAL(it-YS-vi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen V(H,OSO2R1) ist, worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,der Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen V (H, OH) ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat von R1SO-H;vii) zur.Herstellung von Verbindungen, in denen V(H,OR1) ist, worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,der Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen V (H,OH) ist, mit einem geeigneten Alkylhalogenid R1HaI;viii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R. und R2 zusammen genommen -0 ' /^nJ^XQ bilden,0 Ri4worin R, ^ und R. . die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, der Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen R1 = R„ = OH, mit einem Aldehyd oder Keton;ix) zur Herstellung von Verbindungen, in denen die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 5,6 oder 6,7 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,
der Wasserabspaltung aus den entsprechenden Verbindungen, in denen die betreffenden Stellungen durch Einfachbindungen verbunden sind und U und/ oder V (H,OH) oder davon abgeleitete reaktionsfähige Derivate sind;x) zur Herstellung von Verbindungen, in denen die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 12 und 13 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind,der Entfernung von QR- aus entsprechenden Verbindungen, in denen 0 H ist und R_, beispielsweise, -CH=NOR1Q ist, worin R1 g vorzugsweise Wasserstoff ist;xi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist,der Behandlung der entsprechenden 1,9-Carbonate oder 1,9-Thiocarbonate mit Zink in Essigsäure;xii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R. und Rt- zusammen genommen.C=Z bilden, worin Z O oder S ist,
-Crder Umwandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R. = R5 = OH, mittels Phosgen, Carbonyldiimidazol bzw. Thiocarbonyldiimidazol;xiii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen X
(H,OH) ist,der Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen X Oxo ist;xiv) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Q
Chlor oder Brom ist,der Chlorierung oder Bromierung der entsprechenden Verbindungen, in denen Q Wasserstoff ist;xv) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_ Wasserstoff ist und X (H,OH) ist,der Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen X 0 ist und die Kohlenstoff-Atome der Stellungen 12 und 13 über eine Doppelbindung miteinander verbunden sird;Ct Uxvi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_ Ethyl ist,der Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 Vinyl ist;xvii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R.,
Methyl ist,der Entschwefelung der entsprechenden Verbindungen, in denen-CH
R3 \„xviii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R-.
CH2OH ist,der Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 CHO ist;xix) zur Herstellung yon Verbindungen, in denen R3 CHO ist,der Ozonolyse der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 Vinyl ist;xx) zur Herstellung vor Verbindungen, in denen R3 ^U-K- _ ISu ,der Oxidation der entsprechender. Verbindungen, in denen R3 CHO ist, und der nachfolgenden Veresterung, wenn R.,. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist;xxi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R3 V» Π—*w x\- - Jtv- _ ISLfder Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 CHO ist, mit einem Wittig-Reagens03P=CR16R17;BAD ORIGINALxxii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R,
—1_—K..„ ISt,der Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 CHO ist, mit einem Reagens 0.,P CHBrR,„ zur Herstellung eines bromhaltigen Zwischenprodukts, das zur Herstellung der gewünschten Verbindung dehydrobromiert werden kann;xxiii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_
C=CH ist,der Addition von Brom an die entsprechenden Verbindungen, in denen R3 -CH=CH„ ist, und anschließend der Di-dehydrobromierung;xxiv) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_
-CHOH-C = C-R19 ist,der Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 CHO ist, mit MC=C-R10, worin M ein geeignetes Metall wie Lithium ist;xxv) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_ -CH=C=CH-R19 ist,der Veresterung der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 -CHOH-C = C-R19 ist, und der Behandlung des dabei erhaltenen Esters mit Aluminiumchlorid;xxvi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R3
-CH=N-OR19 ist,der Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 CHO ist, mit H2N-OR19;xxvii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R-.ORIGINAL^ νί.-ί-y wv.-CH". V R16R19ist,der Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R3 -CH=C-R16L9 ist, mit einer Persäure zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z Sauerstoff ist, und, falls erwünscht, der anschließenden Behandlung mit Ka liuinisothiocyanat;xxviii) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R3
-CH(ZR20)2 ist,der Behandlung der entsprechenden Verbindungen» in denen R3 CHO ist, mit einem Alkohol oder Thiol;xxix) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R-,-Aist,der Addition eines Dihalcgenocarbens an Verbindungen, in denen R, -CH=CH- ist oder der Addition eines Methylencarbens an Verbindungen, in denen R, -CH=CAB ist;xxx) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R_ Cyclopropyl ist,der Reaktion von Verbindungen, in denen R_ -CH=CHn ist, mit Diazomethan;BAD ORIGINALxxxi) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R., -CH=N-NDE ist,der Behandlung der entsprechenden Verbindunger, in denen R3 CHO ist, mit einer Verbindung der Formel H2N-NDE.BAD
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45343682A | 1982-12-27 | 1982-12-27 | |
| US06/542,825 US4517200A (en) | 1982-12-27 | 1983-10-17 | Method for treating allergic reactions with forskolin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3346869A1 true DE3346869A1 (de) | 1984-07-12 |
Family
ID=27037108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3346869A Ceased DE3346869A1 (de) | 1982-12-27 | 1983-12-23 | Neue labdan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und labdan-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4517200A (de) |
| EP (1) | EP0116713A1 (de) |
| JP (1) | JPS59152380A (de) |
| DE (1) | DE3346869A1 (de) |
| IT (1) | IT1170286B (de) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4740522A (en) * | 1986-08-28 | 1988-04-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxolabdanes useful as pharmaceuticals for reducing intraocular pressure |
| US4871764A (en) * | 1986-11-20 | 1989-10-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 12-Halogenated forskolin derivatives |
| AT389114B (de) * | 1987-10-08 | 1989-10-25 | Hoechst Ag | 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
| US4963537A (en) * | 1985-03-01 | 1990-10-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use |
| US4978678A (en) * | 1986-11-20 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 12-halogenated forskolin derivatives |
| US4999351A (en) * | 1989-01-11 | 1991-03-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| US5093336A (en) * | 1989-07-06 | 1992-03-03 | Hoechat-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 6- and 7-deoxyforskolin and derivatives thereof |
| US5145855A (en) * | 1989-07-06 | 1992-09-08 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 6- and 7-deoxyforskolin and derivatives thereof |
| US5177207A (en) * | 1989-01-11 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| US5206241A (en) * | 1990-03-17 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Labdanes and process for their preparation |
| US5247097A (en) * | 1986-08-28 | 1993-09-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Oxolabdanes |
| US5374650A (en) * | 1986-12-29 | 1994-12-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyloxylabdanes |
| US5646175A (en) * | 1987-12-28 | 1997-07-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751224A (en) * | 1983-07-21 | 1988-06-14 | Brown University Research Foundation | Treatment of metastasis |
| EP0167567A1 (de) * | 1983-12-14 | 1986-01-15 | Brown University Research Foundation | Behandlung von metastasen |
| US4639446A (en) * | 1984-12-14 | 1987-01-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoacyllabdanes, pharmaceutical compositions and use |
| US4666904A (en) * | 1984-12-14 | 1987-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoacyllabdanes, pharmacuetical compositions and use |
| DE3502686A1 (de) * | 1985-01-26 | 1986-08-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von labdan-derivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3502685A1 (de) * | 1985-01-26 | 1986-09-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Forskolin, seine analoge und derivate, verfahren zu deren herstellung mittels mikrobieller umwandlungen und die anwendung dieser verbindungen als arzneimittel |
| ATE62683T1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-15 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| JPS6310783A (ja) * | 1985-11-15 | 1988-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規フオルスコリン誘導体 |
| US4734513A (en) * | 1986-03-31 | 1988-03-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of synthesizing forskolin from 9-deoxyforskolin |
| US5008407A (en) * | 1986-03-31 | 1991-04-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of synthesizing forskolin from 9-deoxyforskolin |
| US5130332A (en) * | 1986-08-28 | 1992-07-14 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxolabdanes |
| TR27832A (tr) | 1987-04-29 | 1995-08-31 | Monsanto Co | Zararli ucucu hasarata mukavim bitkiler. |
| FR2614891B1 (fr) * | 1987-05-04 | 1991-05-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la forskoline, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant ainsi que des intermediaires de leur procede de preparation |
| US5302730A (en) * | 1987-06-29 | 1994-04-12 | Nippon Kayaku Kk | Process for the preparation of 6,7-diacyl-7-deacetylforskolin derivatives |
| DE3740625A1 (de) * | 1987-12-01 | 1989-06-15 | Hoechst Ag | Neue labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5252598A (en) * | 1987-12-01 | 1993-10-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Labdane derivatives, a process for their preparation, and their use as medicaments |
| IN168181B (de) * | 1987-12-01 | 1991-02-16 | Hoechst India | |
| IL89530A0 (en) * | 1989-03-08 | 1989-09-10 | Jeffrey J Feigenbaum | Compositions containing forskolin |
| US5051132A (en) * | 1989-06-15 | 1991-09-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Lyophilized preparation of 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin |
| US20060004090A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Roberts William J | Forskolin compositions and methods for administration |
| US20110077292A1 (en) * | 2004-07-01 | 2011-03-31 | Biotest Laboratories, Llc. | Forskolin carbonates and uses thereof |
| US20060024341A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Roberts William J | Microemulsion composition and related method |
| WO2008157205A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Duke University | Methods and compositions for treating urinary tract infections using agents that mimic or elevate cyclic amp |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2654796A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Polyoxygenierte labdan-derivate |
| US4118508A (en) * | 1976-09-08 | 1978-10-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmacologically effective substance from plants belonging to the family of Labiatae |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2717777A (en) * | 1976-07-21 | 1979-01-25 | Hoechst Ag | Pharmacologically effective substance from plants belonging to the family of labiatae |
-
1983
- 1983-10-17 US US06/542,825 patent/US4517200A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-19 EP EP83112756A patent/EP0116713A1/de not_active Withdrawn
- 1983-12-23 DE DE3346869A patent/DE3346869A1/de not_active Ceased
- 1983-12-27 IT IT24392/83A patent/IT1170286B/it active
- 1983-12-27 JP JP58252433A patent/JPS59152380A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4118508A (en) * | 1976-09-08 | 1978-10-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmacologically effective substance from plants belonging to the family of Labiatae |
| DE2654796A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Polyoxygenierte labdan-derivate |
| US4134986A (en) * | 1976-12-03 | 1979-01-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Polyoxygenated labdane derivatives |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Arzneimittel-Forsch./Drug Res. 31, II, 1981, S. 1248-1250 * |
| Indian J. Chem. 15B, 1977, S. 880-883 * |
| Indian J. Chem. 16B, 1978, S. 341-345 * |
| J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, S. 767-771 * |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4963537A (en) * | 1985-03-01 | 1990-10-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use |
| US4740522A (en) * | 1986-08-28 | 1988-04-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxolabdanes useful as pharmaceuticals for reducing intraocular pressure |
| US5247097A (en) * | 1986-08-28 | 1993-09-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Oxolabdanes |
| US4978678A (en) * | 1986-11-20 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 12-halogenated forskolin derivatives |
| US4871764A (en) * | 1986-11-20 | 1989-10-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 12-Halogenated forskolin derivatives |
| US5374650A (en) * | 1986-12-29 | 1994-12-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyloxylabdanes |
| US5543427A (en) * | 1986-12-29 | 1996-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbamoyloxylabdanes |
| US5847167A (en) * | 1986-12-29 | 1998-12-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Carbamoyloxlabdanes |
| AT389114B (de) * | 1987-10-08 | 1989-10-25 | Hoechst Ag | 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5646175A (en) * | 1987-12-28 | 1997-07-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds |
| US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
| US4999351A (en) * | 1989-01-11 | 1991-03-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| US5177207A (en) * | 1989-01-11 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| US5093336A (en) * | 1989-07-06 | 1992-03-03 | Hoechat-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 6- and 7-deoxyforskolin and derivatives thereof |
| US5145855A (en) * | 1989-07-06 | 1992-09-08 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 6- and 7-deoxyforskolin and derivatives thereof |
| US5206241A (en) * | 1990-03-17 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Labdanes and process for their preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0116713A1 (de) | 1984-08-29 |
| IT1170286B (it) | 1987-06-03 |
| US4517200A (en) | 1985-05-14 |
| IT8324392A0 (it) | 1983-12-27 |
| JPH0576447B2 (de) | 1993-10-22 |
| JPS59152380A (ja) | 1984-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3346869A1 (de) | Neue labdan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und labdan-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2927715C2 (de) | ||
| DE2902442A1 (de) | 9-deoxy-9a-methylen-isostere von pgi tief 2 , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
| DE3144183A1 (de) | "neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel" | |
| DE3107100A1 (de) | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| DE2242239A1 (de) | Neue 2-descarboxy-2- eckige klammer auf tetrazol-5-yl eckige klammer zu prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung sowie zwischenprodukte | |
| DE2437622C2 (de) | Cyclopentanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung | |
| DE2460990A1 (de) | Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3402060A1 (de) | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2416193A1 (de) | Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0029247A1 (de) | Alkenyl-thienyl-alkancarbonsäuren und ihre Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2505519A1 (de) | Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0006114B1 (de) | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo(2,3-b)chinazolin-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch verwendbare Salze. Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2409919A1 (de) | Neue dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-derivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| DE2739277C2 (de) | Prostaglandinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE2822751C2 (de) | ||
| DE2346706A1 (de) | Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0027268A2 (de) | Chinazolin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend solche Chinazolin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung | |
| WO1992008697A2 (de) | 9-HALOGEN-11β-HYDROXY-PROSTAGLANDINDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL | |
| DE2618341A1 (de) | Neue dl-8-aza-9-keto-15-hydroxy- prostan- und -prost-13-trans-ensaeuren, deren 15-methylderivate und pharmazeutisch zulaessige, nicht toxische niederalkylester und salze der carbonsaeurefunktion sowie verfahren zur herstellung solcher verbindungen | |
| DE2825855C3 (de) | 15-substituierte-&iota;-Pentanorprostaglandin-derivate | |
| DE2640692C3 (de) | Optisch aktive 5- (2-Carboxythiophen5-yl)-16phenoxy- a -tetranor- w tetranor-prostaglandine | |
| DE2547205A1 (de) | 2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren sowie zwischenprodukte zu deren herstellung | |
| DE2524955A1 (de) | Neue thienyl-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2300367A1 (de) | Alkenyl- und alkinylsubstituierte xanthoncarbonsaeuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8131 | Rejection |