DE1804691A1

DE1804691A1 - Sulfonsaeure-Produkte

Info

Publication number: DE1804691A1
Application number: DE19681804691
Authority: DE
Inventors: Patchett Arthur Allan; John Hannah
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1967-10-23
Filing date: 1968-10-23
Publication date: 1969-07-31
Also published as: ES375067A1; US3580936A; GB1230630A; DE1804691B2; DK127879B; ES375069A1; ES375068A1; CH549004A; GB1230628A; BE722685A; FR8137M; NL6815086A; IL30898A0; DE1804691C3; US3622669A; GB1230629A; AT295052B; FR1601755A

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemiechen Verbindungen, die allgemein ale 5/3-Tauroch öl ens äur en und 5/3-Taurocholadienaäuren beschrieben werden können, sowie die niohttoxischen, pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester und Amidderivate dieser Säuren.

Es ist auch ein Ziel dieser Erfindung, ein neuartiges Verfahr ren zum Herstellen der vorliegenden Produkte, ihrer Salze, Ester und Amide zu beschreiben.

Untersuchungen zeigen, dass Cholesterin und Triglycerid eine Hauptrolle bei der Bildung von atherosclerotischen Blättchen durch Beschleunigung der Ablagerung von Blutlipoiden an der Arterienwand spielen. Zweck dieser Erfindung ist die Offenbarung einer neuen Klaase von chemischen Verbindungen, welche die Konzentration an Cholesterin, Iriglycerid und anderen Lipoiden im Blutserum wirksam herabsetzen und daher diejenigen Zustände verbessern, welche mit einer Ablagerung von Blutlipoid verbunden sind.

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Die erfindürigsgemässen 5ß-Taurocholensäuren und 5/j-· Tauroch o ladiensäüren sind Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Pormel:

12 18

4 H 6

	1	*Y	14	Γ
				7
3l>
VDJ /
. J

in welcher R Hydroxy, Alkoxy, z.B. Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy und so weiter, -OM, wobei M für ein von einem Metall der ersten Gruppe des Periodensysteme der Elemente abgeleitetes Kation, z.B. für das von einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -nitrat und so weiter, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Silbernitrat und so weiter, abgeleitete Kation

1 7

steht, oder einen Aminorest der formel -NR R , bedeutet, wobei

12
R und R , die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben können, Wasserstoff oder Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl und so weiter bedeuten; und zu den erfindungsgemässen Verbindungen gehören auch, wenn R Hydrojcy bedeutet, die nichttoxischen, Pharmakologiech annehmbaren Säureadditionssalze der sich ergebenden Säure, z.B. die Salze, die man erhält, indem man die genannte Säure mit einem primären, sekundären oder tertiären Amin, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin und so weiter, oder mit Hydrazin, Ν,Ν-Dimethylhydrazin und 30 weiter, bebandelt.

Die gestrichelte Linie, die in der 3-Stellung der vorstehenden Pormel (I) auftritt, soll anzeigen, dass die vorliegenden Pro-

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BAD OR1Gin_Al

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dukte gegebenenfalls eine ungesättigte Doppelbindung im Cholan-Ring enthalten können, und sie soll weiterhin aneeigen, dass die kernungesättigte Stelle nicht auf die 3-Stellung in Ring begrenet ist, sondern dass alle übrigen isomeren Derivate davon, B.B. die Δ ', A und so weiter isomeren Derivate umfasst sein sollen.

Did verschiedenen Abarten von produkten, welche von der vor·· liegenden Erfindung umfaeet werden, können durch die nachfolgenden planeren Formeln weiter veranschaulicht werden. So sand die 5/*-Taurocholeneäuren (Ia₁ unten) beispielsweise Produkte, die die folgende allgemeine Formel aufweisen:

Ia

Hierin hat K die oben angegebene Bedeutung. Die 5/3~$auro~ choladiensäuren (Ib, unten) sind Produkte mit der folgenden allgemeinen Formelt

Ib

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BAD ORIGINAL

Hierin hat R die oben angegebene Bedeutung, und es versteht sich, dass die Δ -Doppelbindung sich in irgendeiner der verschiedenen Stellungen im Cholan-Kern, z«B. in der j± -und der Δ -Stellung und so weiter, befinden kann.

Von der vorliegenden Erfindung umfasst werden auch diejenigen isomeren Derivate der 5^-laurocholen-eäure (,la, oben), bei denen die Doppelbindung nur innerhalb des carbocyclischen Kernes lokalisiert ist. Typisch für diese Derivate sind die Δ ν Δ ♦ Δ, Δ ^uftä Λ -Isomeren, die durch die unten gebrachte planare Formel Ic veranschaulicht werden. Obgleich die nachfolgende formel (Ic) ein δ -5 y£-!Üaurocholen-eöure-Produkt veranschaulicht, versteht es sich dass die kernungeeeVttigte Stelle nicht auf die 3-Stellung begrenzt iet, sondern dass auch ebenso gut die Δ⁶, Δ⁷» Λ ^¹" und £?1-iaome*en Derivate davon eingeechloeeen slnar

Hierin hat R die oben angegebene Bedeutung. Die vorstehenden Produkte (Ic) bewirken ebenfalls eine bedeutende Qerabsetssung der Cholesterin-Konzentration im Blutserum und sind daher wit? ihre Δ -Isomeren in ähnlicher Weise für die Behandlung von Zustanden nützlich, die mit Blutlipoid Ablagerungen.verbunden sind. .

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BAD QRfGINAl.

Obgleich all» vorliegenden Produkte (I) die Konzentration von Cholesterin und Triglycerid im Blutserum wirksam herabsetzen, wurde gefunden, dass die Alkalimetallsalze der Δ - 5ß -Cholen-s&ur* (Ib» unten) für diesen Zweck besonders geeignet sind* Diese Unterklasse von Verbindungen vereinigt einen hohen Grad der Wirksamkeit mit dem Vorteil» dass keine oder nur wenige schädliche Nebenwirkungen auftreten, und stellt daher eine bevorzugte Untergruppe innerhalb des Bereiche der vorliegenden Erfindung dar. Die nachfolgende Strukturformel veranschaulicht diese bevorzugte Ausführungsformt

Id

Hierin bedeutet X ein Kation, das sich von einem Metall der ersten Gruppe des Periodensystems der Elemente, a»B. Natrium» Kalium und so weiter, ableitet.

Die Anwesenheit der äthylenieohen Λ -Doppelbindung in den vorliegenden Produkten (I) gibt Anlass zu geometrischer Isomerie, das heisst der Möglichkeit einer ois-trane-AnordnUng funktioneller Gruppen. Die gewünschte räumliche Anordnung wird am vorteilhaftesten dadurch erreicht, dass als Reaktant bei der unten zu erörternden, präparat!veη Methode entweder das eis- oder das trans-Ausgangsmaterial, das dem gewünschten isomeren Produkt entspricht, verwendet wird; der Fachmann wird

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BADORKMNAL

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jedoch einsehen, dass auch andere Methoden, z.B. «ine Trennung eines ois-trans-Öeraisehee des Produktes (I) nach herkömmlichen Trennmethoden, angewandt werden können. Sowohl die eis- als auch die trans-Abarten der vorliegenden Verbindungen (I) sind bei der Behandlung von Hypercholesterinämie nützlich, und es versteht sich, dass beide Isomeren, wie auch die stereoisomeren Mischungen dieser Isomeren im Bereich der vorliegenden Erfindung liegen.

Sie erfindungegemässen 5 /S -Taurocholen-säuren und 5y£-Taurocholadien-säuren werden sweckmässigerweise erhalten, indem •ine geeignete 5/^-Cholen-eäure (II, unten) oder 5/3-Choladlen-säure in Gegenwart einer Base mit einem Alkylhalogenformiat behandelt und ansohllessend das so erhaltene, gemischte Anhydrid (s.B.III, unten) in einem basischen Medium, z.B. in einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall-hydroxids, oder in Gegenwart eines Trialky!amine, mit Taurin umgesetzt wird. Das so gebildete sß-Taurocholen-eäure-Salz (Ie, unten) oder 5A-Taurocholadien-säure-Sala kann dann als das erfindungegemasse Produkt isoliert und gereinigt werden, oder das genannte SaIs kann, wenn gewünscht, durch Anwendung herkömmlicher Methoden in seine entsprechende Sulfonsäure (z.B. If, unten) über-

ψ geführt werden, indem beispielsweise eine Lösung des Salzes (If) in wässrigem Dimethylformamid oder in wässrigem Methanol durch eine aulfonierte lonenaustauschsäule geleitet und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum aus dem erhaltenen EIuat verdampft wird. Die nachstehende Reaktionsfolge erläutert die vorstehende Herstellungsmethode; es versteht sich jedoch« dass die unten als Ausgangsmaterial (XX) bei dem Verfahren abgebildete Δ -5/5-Cholen-aäure lediglich repräsentativ für verschiedene Arten von isomeren Derivaten steht« die in ähnlicher Weise verwendet werden können. Wenn beispielsweise ein A⁵,

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α⁷

_f , ) oder Δ¹¹ Isoaeres der (XX) ale Auegangsmaterial bei den Verfahren verwendet und die Umsetzung in sonst analoger Weine auegeführt wird, entsteht

das entsprechende Λ⁵, A⁶, A¹, 4⁹^¹* und A¹¹~5/S-Eauro-

<x 22' 7 22 chölen-säure-Produkt, und wenn die geeignete A » Δ *

oder 4^11>22-5/3-Chola<lien-eäur* und io weiter anstelle des genannten A -5ß -Cholen-eäure-Realctanteti (XX) verwendet wird, entsteht das entsprechende Λ⁵»²²ι A⁷'^{22 11}

und

5/S-Taurocholadien-aäure-Produkt und so weitert

GOOB

+ Olli

Base

0 0

II

ι"(λα·*Β Ο«Η

XXX

Base

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12 see

Ionen austausch

If

Hierbei bedeutet R¹ Nledrigalkyl, e.B. Methyl, Äthyl, Iaobutyl und βο weiter« und H hat die oben angegebene Bedeutung.

Auch kann man das Taurin in der vorstehenden Reaktionefolge dureh ein Taurinamid ersetsen und dae Verfahren In sonst ähnlicher Welse durchführen« um das entsprechende 5/^-Cholen-

s&ure-taurlnaald (IV« unten) oder S/S-Choladienefiure-taurinerhalten. Es versteht sich natürlich« dass» wenn das

Taurin-Ausgangenaterial durch Taurinamid ersetet wird, der lonenauetauachachrltt der vorstehenden Reaktionefolge nicht «ehr erforderlich ist, da das Taurinamid direkt mit den ge-

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ORIGINAL

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mieohten Anhydrid-Zwischenprodukt (III) ευ dem gewünschten 5 l-Cholensävtre-taurinamid (IT) reagiert. Sie nachstehende Reaktionefolge veranschaulicht dieBe Herstellungsmethodei

GOCH

II

+ oiloft¹

III

Base

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JO

Hierbei hat R die oben angegebene Bedeutung. Die vorhergehende Reaktionsfolge 1st auf die Synthese des Taurinamlds der A -5ß-Cholen-eäure gerichtet; dem Fachmann ist es jedoch geUufig, dass man die 4³» A-⁶, Λ⁷, A⁹^¹¹ ^ und A¹¹ isomeren Derivate davon und auch das Taurinamid der Δ^'²²» A⁷'²² und A¹¹'²²-5/3-Choladien-säure und so weiter auf einfache Weise erhalten kann, indem man die dort abgebildete trans-A -5/3-Cholen-aäure (II) durch das geeignete 5/?- Cholen-säure-oder !j/S-Choladien-säure-Auegangsmaterlal erfc setzt und die umsetzung in sonst analoger Welse durchführt.

Noch eine andere Methode zur Herstellung der vorliegenden Produkte besteht darin, dass das Säurehalogenid der Cholen-säure oder Choladien-säure mit entweder Taurin oder einem geeigneten Taurin-Salz in Gegenwart einer Base behandelt wird. Zur Durchführung der Synthese 1st es lediglich notwendig, das Cholenoy!-halogenid oder Choladienoyl-halogenid zu einer basischen Lösung dee Taurin- oder Taurln-Salz-Reaktanten zu geben; in der Praxis ist ee jedoch gewöhnlich vorteilhaft, das Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Aceton, unter Anwendung von Hitze, z.B. durch Erhitzen auf die Rückflusstemperatur des ReaktIonsgemisches, auszuführen. Die nachstehende ReaktIonsfolge, in welcher

22 λ

Δ -5/3 -Cholen-säure-halogenid (Ha, unten) das benutzte Auegangsmaterial ist, veranschaulicht diese Herstellungemethode; es versteht sich jedoch, dass man stattdessen andere isomere Derivate des genannten Säurehalogenida verwenden und in sonst analoger Weise vorgehen kann, um die entsprechenden isomeren $ß-Taurocholen- und 5/3-Taurocholadien-aäure~Derivate zu erhalten:

- 10 -

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BAD

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Hierbei bedeutet X Halogen» s.B· Chlor, Brom, Jod und dergleichen, und M hat die üben angegebene Bedeutung. Sie ale Ausgangeβtoffβ bei der vorstehenden Methode verwendeten
Cholenoyl- und Oholadienoyl-halogenlde werden eweokm&ssiger· weise duroh Umsetsung der entsprechenden Oholen-säure oder Oholadien-säure alt einem geeigneten Halogenlerungsaittel,
z.B. mit Thionylchlorid und dergleichen, erhalten. Hach Entfernung des überschüssigen Halogenlerungsnittele ist das so erhaltene Säurehalogenld gewöhnlich genügend rein, um unmittelbar als Ausgangsaaterial für die vorstehende präparative Methode verwendet werden «u können.

Die als Ausgangsstoffe für die vorstehenden Heratellungemethoden verwendeten Δ -5^-Oholen-säuren (II) werden zweckmSsslgerweise derart erhalten, dass 5/3-Chclan-säure (T, un-

ten) mit einem geeigneten Halogenlerungsmlttel und dann mit

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BAD

einem Alkanol oder mit Wasser behandelt wird, um das entsprechende Alkyl-5 /S -23-halogencholanat beziehungsweise die entsprechende 5ß -23-Halogencholan-säure (VI, ungen) β» erhalten, und dieses Ester- oder Carbonsäure-Zwisehenprodukt wird' dann durch Behandlung mit einem geeigneten Reagens, z.B. Natriumbromid und Calciumcarbonat in Dimethylformamid, zu dem entsprechen-

22 /O 22 /5

den Slkyl-trans- Δ 3P -choienat-säure otler trans-Λ -5/3-Cholen-säure-Derivat (VII, unten) dehydrohalogeniert . Wenn das der Dehydrohalogenierung unterworfene Zwischenpro-

»dukt, das der unten stehenden Formel VII entsprechende Alkyl-22 η 2

träne-δ ■»5ß-cholenat ist, in der R Alkyl bedeutet, kann auch das genannte Zwischenprodukt zu der entsprechenden Säure hydrolysiert werden, indem es mit einer wässrigen Lösung einer Base und dann mit einer Säure unter Bildung der gewünschten Δ -5/^-Cholen-eäure (II) behandelt wird. In der Praxis ist es gewöhnlich wünschenswert, das Alkyl-Δ -5/j-cholenat-Zwischenprodukt (VII) der vorstehenden Methode durch Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel zu reinigen. Im allgemeinen ist jedes beliebige Verdünnungsmittel, in welchem das genannte Cholenat-Zwiachenprodukt (VII) selektiv löslieh ist, verwendbar, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder ein Methylen-halogenld, wie Methylenchlorid und dergleichen; es wurde jedoch gefunden, dass Kohlenwasserstoffe für diesen 2weck insofern besondere geeignet sind, als sie hinsichtlich ihrer Fähigkeit, das Alkyl-Δ ~5ß -cholenat-Zwischenprodukt (VII) löslich zu machen, selektiver sind. Zu Kohlenwasserstof·¹· fen, die sich als Extraktionslösungsmittel als besonders geeignet erwiesen haben, gehören beispielsweise Hexan, Cyclohexan, Ligroin, Kerosin und dergleichen. Die nachstehende Reaktionsfolge, bei der das verwendete Halogenierungsmittel Brom in einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Phosphortribromid und das Dehydrohalogenierungemittel Natriumbromid

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und Caloiumcarbonat in Dimethylformamid ist» veranschaulicht die vorstehende Herstellungsaethode; es versteht eich jedoch, dass diese Mittel durch andere funktionell äquivalente Balog·« nierungs- und Dehydrohalogenierungemittel ersetet werden können und das Verfahren in sonst ähnlicher Weise unter Bildung einer gleichen
kannt

Δ -$ß-Oholen-säure (II) ausgeführt werden

COOH

?I

NaBr/CaCO,

DMP

VII

Hydrolyse (wenn R^ Älkyl bedeutet)

- 13 -

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_ßA0

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COQB

Hierin bedeuten R Wasseretoff oder Alkyl· e.B. Hledrigalkyl, wie Methyl, Äthyl und so weiter, und R OH Wasser oder ein A]-kanol, β.B. ein Nledrigalkanol, wie Methanol» Äthanol und se weiter. Auch ist es möglich, statt das Alkyl-5yß-23-halogei ~ oholanat-Zwischenprodukt (VI, oben) in das entsprechende Allyl A²²~5 ß-cholenat (VII,oben) übereuführen, das erstere (das heiset VI) in herkömmlicher Weise durch Behandeln alt einer wässrigen Lösung einer Base unter Bildung einer 5/# -23-Halof;en · cholan-säure su hydrolysieren. Sie so erhaltene Halogencholcnsäure~Verbindung weist ebenfalls hypocholesterlnamisohe Wirksamkeit auf und kann daher für die Behandlung von Zuständen verwendet werden, die «it einer Blutlipoid-Ablagerung verbünde ti sind.

Die vorstehend beschriebene Methode ist für die Herstellung der trans- Δ -5β -Cholen-sfture-Ausgangestoffe (II) ewecknäsieig, leider aber nicht für die Herstellung der entsprechenden cie-Isotteren geeignet. Die genannten ciB-A -5^-Cholen-aänr3i werden erhalten, inden 23-nor-24-Hydroxy-5ß-cholan (VIII, unten) mit einen geeigneten Oxidationsmittel, s.B. mit einer Hischung von Chromtrioxid und Schwefelsäure, behandelt und da j so erhaltene 23-nor-24-Oxo-5/3-cholan (IX, unten) dann au d»m

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entsprechenden 23-nor-24-Dihalogen-5Q -cholan (I, unten) halogeniert und das letstere unter Bildung von 2Oa-Äthinyl-5/8-pregnan (XI, unten) debydrohalogeniert wird) die so erhaltene Xthinyl-Verblndung (XZ) wird dann in Gegenwart von Kohlendioxid nit Kethyllithiua und dann mit einer wässrigen Lösung einer Säur«, wie Chlorwasserstoffsaure, unter Bildung einer 22-5/3 -Oholin-säure (XII« unten) behandelt, welch· dann der katalytischen Hydrierung unterworfen wird, indea sie beispielsweise in Gegenwart eines Bit Blei vergifteten Palladiua-*uf-Caloiunoarbonat-Xatalysators, das beisst eines Lindlar-Katalysators, »it Wasserstoff tu der gevünechten cie-^ -5/3-Cholensäure (Hb) hydriert wird. Die nachstehende Reaktionsfolge veransohaulicht diese Herstellungsaethodet das hier dargestellte Phosphorpentaehlorid-Halogenierungstlttel, das Hatriuaeald-Behydrohalogenierungsmittel und der Hydrierungskatalysator stehen jedoch lediglieh repräsentativ für eine groese Vielfalt von verwendbaren Reagensien, und es liegt für den lachmann auf der Hand, dass andere funktionell äquivalente Beagentien anstelle der oben genannten Mittel verwendet werden kennen und das Verfahren in sonst analoger Weise unter Bildung einer gleiohen ois-A²²-5yß -Cholsn-säure-Verbindung ausgeführt werden kann:

OHO

IX

pci;

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12 $28

/U

CHCl,

XI

LiOBj/OOg B

OSKJ-COCH

XII

B₂ Pb/Pd/Ca(CO₃)₂

- 16 -

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lib

Die erfindungsgeaäseen 5ß -Oboladien-säure-Reaktanten werden erhalten, indem eine geeignete kernhydroxy-substltuierte 5/*~ Cholan-säure (XIII» unten) alt eine» Acylierungsaittel, wie Bssigsäureanhydrid in Pyridin, behandelt und die erhaltene Kernalkanoyloxy-substltulerte 5/3-Cholan-aäure (XIV, unten) dann alt einem geeigneten Halogenierungamlttel und dann mit einem Alkanol unter Bildung dee entsprechenden Alkyl-alkanoyloxy-5/S-23-halogencholanatB (XV, unten) behandelt wird, welches Zwischenprodukt dann durch Behandlung alt einem geeigneten Reagens, s.B. alt Natriumbromid und Oaloiuaearbonat in Blmethyiförmamid, su dem entsprechenden Alkyl-alkanoyloxy-trans- ^²²-5/3-cholenat (XTI, unten) dehydrohalogeniert wird. Sas so erhaltene Alkyl~alkanoyloxy-trans~A²²~5/?-cholenat (XVI) wird dann durch Behandeln mit einer wässrigen, alkoholischen Lösung einer Base und dann mit einer Säure su der entsprechenden kern-

22 A

hydroxy-substitulerten trans- Δ -5/^J-Cholen-säure (XVII, unten) hydrolysiert, die dann durch Behandeln alt einen Niedrigalkanol in einer starken Säure, wie waeserfreler Chlorwasser-β toff säure, su einea Alkyl-kernhydroxy-subst.-trans-A -5/scholenat-Zwischenprodukt (XVIII, unten) Terestert wird. Das so erhaltene Cholenat-Zwlschenprodukt (XVIII) wird dann in sein entsprechendes Alkyl-kernhydroxysubst.-trans-Δ -5/*- oholenat-para-toluolsulfonat (XIX, unten) übergeführt, indan

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das erstere (das helsst XVIII) alt p-Toluolsulfonyleblorid In Pyridin behandelt wird) und daa genannte Sulfonat-Zwiaehenprodukt (daβ heisst XIX) wird dann duroh Behandeln alt Kalium·'
tert.-butoxid in einem geeigneten lösungsmittel_f wie Dimethylaulfoxld, bei erhöhten Temperaturen in die entsprechende Λ*- trana-A²²-5Ä-Choladien-stture (XX» unten) übergeführt. Die

nachstehende Realrtionefolge, bei der die als Auegangsmaterial verwendete Cholan-säure 3ot-Hydroxy-5/*-cholan-sfture (XIII) 1st» veranschaulicht das Verfahren; dem f achmann ist es jedoch geläufig, dass die genannte 3od-Bydroxy-5/3-cholan-säure durch ) 7<* -Hydroxy-5/? -eholan-säure und 12a-.Hydroxy-5/?-eholan-ea"ure

und so welter ereetzt werden, und die Umsetzung in sonst ana-

7 22 loger Weise unter Bildung der entsprechenden Δ -trans- Δ 5/9-Cboladien-eäure, 4 -trans-Λ -3/^-Choladlen-säure und

so weiter ausgeführt werden kann·

0(XH

Baelgattureanhydrld/gyrldin

ÖOOH

XIII

XIV

Br,

0Cl₄/PBr,

oil

- 13 -

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528

CH₉-COfIIf

CH₃-CO IMI XVII

HCl

- 19 -R³OHZO₉O

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BOlI

XVXXX

CH,-

-SOgOl/Pyridin

CH·-

-SO₂O

XXX

Kalitm-t er t. -but oxid

COOH

■1

- 20 -

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. U

Hierbei bedeuten B³ Alkyl, s.B. Hledrigalkyl, wie Methyl, Äthyl und dergleichen, und IrOß ein Alkenol» s.B· ein Iftedrlgallcanol, wie Methanol, Äthanol und dergleichen.

Bs besteht keine eindeutige Übereinstimmung darüber, welche Rolle der Cholesterin- und Trlglycerid-Syntheee bei der Festlegung der atheroaclerotisohen Plättohen tatsächlich sukomati zahlreiche Untersuchungen stütsen jedoch die Auffassung, dass Cholesterin und Triglycerid eine Hauptrolle bei der Bathogenese ▼on Atherosolerose spielen, weil sie sich Susannen alt anderen lipoiden und fibrin in der Arterienlntima und -subintima ansammeln und dadurch Arterienkorrosion hervorrufen.

Cholesterin und frlglyceride sind in gewiesen Ausmass in jeder gewöhnlichen Kost vorhanden, und sie werden auch durch Körperorgane aus Zwischenprodukten des Stoffwechsels synthetisiert. Die Entwicklung eines chemotherapeutischen Mittels, das eine bedeutende Herabseteung des Serua-cholesterin und -triglycerid-Niveaus herbeiführt, wird daher als wünschenswert angesehen· Die erfindungsgemässen 5ß-Tauroobolen-säuren unl 5ä -Taurocholadien-säuren wurden su diesem Zweck geprüft, u:id es wurde gefunden, dass sie eine gute hypocholesterinämlsch» und hypolipämlsche Wirksamkeit aufweisen. Die Fähigkeit der Produkte, die Anreicherung von Cholesterin und anderen IlpoL-den in Serum su hemmen und deren Konzentration au verminder ι, weist auf ihre Nütslichkelt als pharmakologisch aktive Verbindungen hin, die bei der Behandlung von Zuständen, die mit Kreislaufstörungen verbunden sind, Anwendung finden.

Die nachfolgenden Ausführungebeispiele veranschaulichen die erfindungsgemässen 5ß-Taurochölen- und 5/3-Xaurocboladlen-8äuren und Verfahren, nach denen sie hergestellt werden. Di3

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909831/1528 _ßAD

Beispiele dienen jedooh nur der Veranschaulichung, und e» liegt für den Fachmann auf der Hand, dasβ alle Produkte der vorliegenden Erfindung in analoger Weise hergestellt werden können, indes die passenden Ausgangsstoffe anstelle der in den Beispielen angegebenen verwendet werden.

Beispiel 1 Kallum-8alz der trans» 4²²«ξ/3 ^!gaurocholen^eäure Stufe At Methyl-5/3 -23-brottCholanat

3,6 ml Brom werden langsam bei Raumtemperatur zu einer mechanisch gerührten Mischung von 25,Og 5/3~Cholan-sUure, 100 ml Tetrachlorkohlenstoff und 6,9 ml Phospbortribromid In einem 250-ral-Kolben gegeben, an den ein Rückflusskühler angeschlossen 1st, auf den ein waeserfreies Calciumsulfat enthaltendes Trookenrohr aufgesetzt ist. Nach 50 Minuten werden zusätzliehe 13,2 ml Brom aus einem Tropftrichter sugesetzt und das Gemisch wird 16 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die dunkelrote lösung wird auf O bis 5° C abgekühlt, und 50 ml Methanol werden sugetropft. Die Veresterung wird vervollständigt, Indem das Gemisch 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht wird. Sas Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, mit 2,5 g Entfärbungekohle entfärbt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Gummi wird in einer Mischung von 93 ml Äthylacetat und 93 ml Methanol gelöst, und durch Ankratzen des Kolbens wird die Kristallisation eingeleitet. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck in einen Rotationsverdampfer bei 40° C bis auf etwa 100 ml eingedampft, und weitere 200 ml Msthanol werden zugegeben. Dann wird das Gemisch auf 0 bis 5° C abgekühlt und filtriert. Das Produkt wird mit kaltem Methanol

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gewaschen und im Vakuum bei 50° O getrocknet. Man erhält 26,2 g (85 £) Methyl-5/3-23-broacholanat in form eine« gelben Peatatoffee. Beide diastereoieoaeren foraen des Produktes liegen in praktiech gleicher Menge vor.

Analyse	für	Br:	65
her.		17,	69
gef.		17,

Stufe Bi Methyl-trana-4²²-5/* -cholenat

Methode It Eine Mischung von 20,Og Methyl-5/⁵-23-broaoholanat, 3,0 g Natriumbromid und 8,0 g Calciumcartonat in 400 ml DimethylforaaBid wird in einer StickstoffataoBphäre unter Rühren 4 Stunden lang auf 130° 0 erhitzt. Die erhalten· dunkle Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, anorganisches Material wird abfiltriert, und die Lösung wird alt 2 1 Wasser verdünnt und dreittal mit 200-al-Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Aueeüge werden dann alt 200 al Waeser gewaschen, alt 4,0 g Entfärbungekohle bei Raumtemperatur entfärbt, filtriert und ia Vakuum eur Trockne eingedampft. Man erhält einen Bücketand, der als Mettayl-trans- A-5/3-cholenat identifUiert wird (Fp. 76-78,5° C).

Methode 21 145 g Metbyl-5/*-23-broaehols.nat, 57,8 g Hatriuabroald und 57,8 g Oalclimcarbonat werden eu 1,35 1 Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang unter Rühren auf 130° C erhitst. Das Gemieoh wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die anorganischen Rückstände werden alt drei 20-al-Anteilen Dimethylformamid gewaschen und .die vereinigten Filtrate ait 650 al Wasser und 150 al Hexan verdünnt. Nach 20-minÜtigea Rühren wird die Hexan-Schicht abgetrennt, im Vakuum eingeengt und Methyl-trans-A -5/3 -cholenat durch

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Zugabe von 400 ml Methanol auekrietallieiert. Sie Suspension wird auf 0 bis 5° C abgekühlt und das Produkt auf einen Trichter gesammelt und an der Luft getrocknet. Man erhält 99*4 g Methyl-trans-A²²-5/3-cholenat (Pp, 76-78,5° C).

Das bei der vorstehenden Herstellungemethode beschriebene

99 λ

Methyl-trans-Δ -5ß-cholenat-Zwlschenprodukt wurde ebenfalls isoliert, durch Chromatographie an Silieagel gereinigt und aus Äthanol auakristallisiert. Man erhielt die reine Verbindung (Fp. 77-78° C).

Analyse für C₂₅H₄₀O₂:

ber. C 80,60t H 10,83t
gef. C 80,45; H 11,10.

Stufe Ct tran8-Jk²²-5/3-0holen-aäure

Bas gemäss Stufe B, Methode 1 oder Methode 2 erhaltene Methyltrane- Δ ~5/£-eholenat wird in 300 ml heiesen Äthanol gelitet und hydrolysiert, indem 400 ml heieses, wässriges, 10 #igee Kaliumhydroxid sugegeben werden und das Reaktionegemisch 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht wird. Die dunkle Lösurg wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 bis 120 öl wässriger, konzentrierter Chlorwaseerstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert. 400 ml Wasser werden zur Vervollständigung der Ausfällung sugegeben. Das Produkt wird afcfiltriert und frei von Säure gewaschen. Man erhält 15*0 g (95 f>) trans-4 -5Z³-Cholenrsäure in Form eines gelben Feststoffes (Fp. 152-165° C). Durch chromatographische Reinigung; in der Wärme (45-50° C) in Bensol an Silieagel und anschlieeaende Kristallisation aus Xther gewinnt man in 60 £iger Ausbeute trans-A -5fi-Cholen-säure als farblosen Feststoff (Γρ. 181-182° C).

- 24 909831/1528

BAD ORIGINAL

Analyse für ₅

ber. C 80,39; B 10,68;
gef. 0 80,11; H 10,76.

Stufe Dr 5Λ - A -Cholen-aäure-athylcarbonsäure-anhydrid

22 λ
10,0 g trane-Δ ~5AS-Gholen-eäur· und 139 »1 Tetrahydrofuran werden in einen 250-ml-Kolben gegeben, der mit Rührer, Siebad und Thermometer ausgestattet 1st. Nach dea Abkühlen auf 0 bis 5⁰O werden 3,89 ml Triäthylaoin unter RUhren sugegeben, und anachlieasend 2,69 ml Xthylchlorformiat. Sogleich danach fällt Trläthylamln-hydrochlorid aus, und die Temperatur steigt auf 10° 0. Nach 1-stündigem Altem bei 0 bis 5° 0 wird das Triäthylamin-hydroehlorid gesawnelt und mit swei 10-ml-Anteilen Tetrahydrofuran, die bei 0 bis 5° 0 gehalten werden, gewaschen. Bas Piltrat wird im Vakuum su? Trockne eingeengt* Dann werden 20 ml Acetonitril sugegeben, und das Einengen wird wiederholt. Nach dem Spülen mit einer susätillchen Menge Acetonitril (20 ml) wird der Rückstand in 43 al Acetonitril bei Rüekflusstemperatur gelöst. Nach dem langsamen Abkühlen und nach 1-stündigem Altern bei 0 bis 5° 0 wird das Produkt gesammelt, mit zwei lO-tal-Anteilen kalten Acetonitrile gewaschen und an der Luft bei 25° C bis zur Gewichtskonetans getrocknet. Man erhält so 10,0 g {83 £) 5/3~A²²-Ck°leneäure~äthylearbonsäure-anhy" drid (Pp. 92-93° C

/3

Stufe Ei Kaliumsalg der trans-Λ -5/3-»Taurooholen-g&ure

215 ml Aceton werden zn dem gemäss Stufe I) erhaltenen 5/»- Cholenaäure-äthylcarbonaäure-anhydrid gegeben; anschliessend wird eine Lösung von 5,35 g Taurin in 43 ml wäesrigem a-Kal:i.um~ hydroxid und 215 ml Aceton sugesetst. Bas Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 bis 9° C abgekühlt,

- 25 -

809831/1528

und das rohe Produkt (16,9 φι wird als farbloser Feststoff ab» filtriert. Das eo erhaltene trans-Δ -5/3-Taurocholensäurekaliumsale-monohydrat wird dann durch ewelmaliges Urakristallisieren aue wässrigem Tetrahydrofuran gereinigt und anschliessend an der Luft getrocknet. Man erhält 9,5 g des genannten Monohydrats In Form eines farblosen Feststoffes. Ein Tbermograam der Ergebnisse der im Vakuum durchgeführten Differentialthermoanalyse zeigte ein Endotherm für das Honohydrat bei 235° C und ein Zerseteungs-Endotherm bei 356° C, Das Produkt wird dann 2 Stunden lang bei 100° C getrocknet. Man erhält

22 λ wasserfreies Kaliumsalz der trans-/Jr -5/3 ~Taurocholen-säure.

Analyse für C₂₆H₄₂NSO₄Ki

ber. C 61,98; H 8,40ί Κ 2,78} S 6,34; gef. 0 62,20; H 8,43t N 2,92j S 6,56.

Beispiel

gatriumealg der trans- A²²-5/S-Taurocholen-s&ure

Wenn man das in Beispiel 1» Stufe S angeführte, wässrige n~ Kaliumhydroxid dureli 43 «1 wässriges η-Natriumhydroxid ersetet und die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man als

22 Produkt das Natriumsale-monohydrat der trans-Λ -5/S-Taurooholen-säure.

Das NatrlumsalB-monohydrat der trans-Δ -5P-Taurocholen-säure wird dann in 5 Teilen heissen Eisessigs gelost, unlösliche Stoffe werden abfiltriert, und dann wird durch langsame Zugabe von 30 Teilen Aceton unter Rühren bei Raumtemperatur das Produkt ausgefällt, das filtriert mit Aceton gewaschen und im Yakuuo bei 60° C getrocknet wird. Man erhält in 75 ^iger Ausbeute das 17atriumsale der trans-Δ -SP-Taurocholen-säure.

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BAD ORIGINAL

tt

Analyse für

bor. C 64,03; H 3,68; H 4,72t

gef. O 64,23$ H 8,80} 9 4,53.

Beispiel 3

trans-Athyl-A²²-5/3 -taurocholenat

Stufe At trans- Ar*-5β -Taurooholanat-gilbcraal«

Sine Lösung von 5,0 g Silbernitrat in 25 al heisaea Wasser wird BU einer Lösung von 5#0 g de· Hatriuasalies der träne-A²²-5/9-Taurocholen-säure in 100 al bei···« Wasser gegeben. Ba entsteht sofort ein niederschlag. Der erhaltene niederschlag wird 15 Minuten lang.heles gehalten, auf Rauateaperatur gekühlt und dann filtriert. Bas 811bersals wird alt Wasser gewä* sehen und la Vakuum bei 70° 0 getrocknet· Man erhält 4,80 g trans-Δ -5/^-Taurocholenat-eilbereal«.

Stufe Bi trans-Xthyl- A²²-5/* -taurocholenat

6,0 g Silber- A²²-5/?~tauroeholenat werden 1 Stunde lang alt einen Oberschuss an Ithyljodid unter Rückfluee gekocht, auf 0° 0 abgekühlt, und das Silberjodid wird abfiltriert, wobei alt Methylenchlorid gewaschen wird, und die vereinigten nitrate werden la Vakuum eur trockne elngedaapft. Der ·ο erhaltene Bücketand an rohe» Ithylester (6,5 g) wird durch Chromatographie In einer Mischung aus Xther und Tetrahydrofuran an Silicagel gereinigt. Man erhält in 54 jtlger Altsbeute trans-Jtthyl-A²²-5/i-taurocholenat (ϊρ. 112-114° 0)i

Analyse für: O₂₈H.«980^

her. 0 68,11; H 9,59t H 2,84t gef. 0 68,20t B 9,49l I 2,87.

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609831/1528

Be t -a ,Jp₁ i,,·,,,!,,

trans-Δ -^/S-Cholen^-eaurt-taurlnamid

0,33 ml &thylchlorformiat werden bu einer Lösung von 1,44 g träne-A²²~5/3-Cholenstture in 20 ml Tetrahydrofuran und 0,56 ml Triäthylamin bei O bis 5° C gegeben· und das so erhaltene 5/^-A²²-0holen-säure-äthylearbonellttre-anhydrid»Zwiechenprodukt wird 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Dann werden 0,642 g faurinamid-hydrochlorid in 4 ml Wasser,.das 0,56 ml Triäthylamin enthält« Bugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten» Dann wird das Gemisch im Vakuum sur Trockne eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft? Man erhält rohes trans-Δ -5/3 -Cholen-säure-taurinamid in Form eines guumiartigen Feststoffes. Das rohe Produkt wird dann in 9 ml Tetrahydrofuran gelöst, filtriert, und mit 30 ml Petrol-Sther veraetEt, um das trans-^A -5/3-Gholen~aäure-taurinamitl (1,2 g) als farblosen feststoff auasufallen. Das Produkt wiril durch Wiederholen des Ausfällens welter gereinigt und der er» haltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet.

Analyse für °26^4* * ;>

* ber. 0 66,96; H 9«68; H 5,94;

gef* C 67,20; H 9,55; N 6,03.

B e i s ρ i e 1 5

Kaliumsalg der A³-5/^ -laurocholen-eSure

Wenn man die trlns-Δ²²-5/^ -Cholen-eöure des Beispiele 1, Stu fe D durch Δ⁵-5/3 -Cholen-säure ersetzt und die dort beschrie bene Arbeitsweise befolgt, erhält man als Produkt dae Kalium-

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909831/1528 _{ßAn nDI/Mfc}

BAD ORIGINAL

salz der Δ^-5/^-Taurocholen-eäure (Tp. 225*235° 0)»

Analyse für

ber. 0 61,98} H 8»4O;

ge f. 0 61,87i H 8,76.

Beispiel 6

Kallunsalg der A -S/3 ~faurocholen-aäure

Wenn nan die trans* Δ²²-5/3 -Oholen-säure des Beispiels 1, Stufe B durch Λ -5/3-Choleneäure ersetst und die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt» erhält man als Produkt das Kaliumsale 4er Λ -5/3-Taurocholenettureo

Beispiel 7

Kaliuasalg der <Δ -5/*-Taurocholen-saure

Wenn aan die trans- /f -5/»-Cholea-*eäure des Beispiels 1t Stufe D durch Δ^-5/3 -Gholensäure ersetet und die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man als Produkt das Kalium·· θ αϊ β der Λ -5/3-Tauroch olen-eaure.

Beiapi«! 8

Kai 1 umaal g der Ar ' '-5/3 -»Taurocholen-aSure

4-

Wenn man die trans- Δ²²-5/^ -Cholen-säure des Beispiels 1, Stufe B durch A^' '-5/i-Gbolen-slfare ersetst und die dort befe B durch A^' '-5/i-Gbolen-slfare ersetst und die dort be schriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man als Produkt das Kaliumeals der A -5/5-Taurocholen-eäure.

5/5-

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B a i a ρ i e 1

Kfl-llumsalg dar A »5^—Taurocholen-g&ure

Wann man dia trana» ^j-5/3 -Gholen-säura dee Beispiele 1, Stufe Ί> durch A¹¹-5/3-Cholen-eäure araetst und die dort beaehriebene Arbeltewele* befolgt, erhalt van ale Produkt daa Kalium« aal« dar A -5/3-Tauroeholen-eäure·

Bt la ti »1 10

Kallumaala dar A^-trana- Δ ² ^^ •»Taurjocholadien-atture Stufe A: 3<X.~Aceto«y-5/3 -chplanaaure

• ι

Bine lösung von 1 g 3ot-Hydroxy-5/3-cholan-eäure in 5 el Pyridln und 2 ml Baeigaäure^nhydrid wird 15 Minuten lang unter RÜokfluea gekooht und dann auf Rauntenperatur abgekühlt. 0₍5 ml Waaaar werden augetropft« um den Oberachuaa an Baelgaäüreanhydrid und jagllohea gomieohtee Anhydrid bu hydrolyeleren. Die Reaktion wird durch Kühlen in kaltem Wasser ge* maaaigtt und nach 10 Miauten wird die warme Löeung alt 4*5 vll Waaaer welter verdünnt, um einen krletalllnen Hlederachlag zu eraeugen» dar abfiltriert, mit waaaer gewaschen und im Vakuum bei 60° 0 getrocknet wird. Man erhält 9oUAcetoxy-5/?-cholau-L säure. '

Stufe Bs Me thy 1-3 ot»acetoxy~5 /3L2^-bromcholanat ~~ /

Wenn man die 5P-Cholaneäure dea Beispiele 1, Stufe A durch 3 cx-<Aeetoxy~5 /S-cbolan-eäure ersetet und die dort beschriebene Arbeltawelee befolgt, erhält man Methyl-3ot-acetoxy-5/5-23~ broacholanat.

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BAD ORIGINAL

Qi

Sfrife Of 3ot-Hydroxy-trans- A²²-5/3-cholsn-säur·

Wenn nan das Hethyl-5/3-23-broecholanat des Beispiel· 1, Stuf· B, Method· 1 oder Methode 2 durch Ktthy 1-3 ouacetoxy-5/?-2J-hrottoholaaat ersetet und dl· dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält aan 3oi.-Hydroxy-tran«-A²²-5/5-choleneilure.

Stufe Dt Methyl-3<* -hydroxy-trana-A^gg-9 A -cholan·*

10 g 3 ot-Hydroxy-träne-4 -5p -eholen-säure werden in 150 al waeeerfrel«a Methanol gelttet_v und O₉5 g gaeföralgen Ohlorva·- eeretoffe werden in da· Oealaeh elngeperlt* Die Lösung wird dann 15 Minuten lang unter Bttekflu·· gekocht» noch hei·· la Vakuum eingeengt, ua Kristallisation herbelcuführen, und dann auf Bauateaperatur abgekühlt. Das Produkt wird dann filtriert, alt Methanolgewaeohra und la fakuua getrocknet· Han erhält Methyl-3ouhydroxy-trane-A²²-5/3-oholenat in Fora einee farblosen, kristallinen festetoffee.

Stufe Bt Methyl-3<**->hydro3qr-trane- A^li*-5_/ö-oholenat-3-Faratoluolsulfonat /

Bine Lösung von 4,00 g Methyl-3oc-hydroxy-trans»Λ²²-5/3-obolenat und 2,34 g (Molverhaltnie 1,20) para-Toluoleulfonyl-chlorid in 10 al Pyridin wird 24 Stunden lang auf 60° 0 erhitst. Die Lösung wird dann auf Rauateaperatur abgekühlt und langeaa, während heftig gerührt wird, alt 30 al Wasser verdünnt. Bs wird ein niederschlag erhalten, der abfiltriert, grundlieh alt Wasser gewaschen und la Takuua getrocknet wird. Man erhält Methyl-3 ot-hydroxy-trana-^²²-5/^-cholenat-3-para-toluolsulfonat.

Stufe Ft A^^trane-A²²-5/^>choladien-eäure Methyl-3 oc-hydroxy-trans- Zr-5/3 -cholenat-3-para-toluolsul-

-JI-

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fonat wird su einer Lösung τ on Kalium-1 er t.-but oxid in Pi-* methylsulfoxid gegeben» und daa Gealsch wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von 100 bie 110° 0 erhitst. Die löeung wird dann abgekühlt, ait 5 Volumina kalten Wassers verdünnt und mit wässriger, konzentrierter Chlorwasserstoffeäura angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird ait kaitea Wasaer gewäsehen und la Yakuua getrocknet. Man erhallt ^³-tr Ans-Δ z$ß" oholadlen-s&ure.

Stufe Ot Kalluaeala der A⁵-trans- ^²²-57$-!Iaurocholadien- ***"*"- »jure 7

Wenn man die träne- A^Z2-5^~0holen«efture des Beispiele 1, Stufe D durch die A⁵-tran8~A²²-5/?~Choladien-Bäure dee Beiepiele 1 Stufe F ersetzt und die dort beschriebene Arbeitβweise befolgt, erhttlt man ale Produkt dae Kalluaeals der A^-trano- £ -5/J -^aurooholadien-eäure.

Bilaclal 11

Kaliuaeal« der A ^r~tr»ns-A^cc^5/s «Oholadien-eäure

Wenn aan die 3<X°Hydroxy-5/^-cholan-8äure dee Beiepiele 1O₁ Stufe A durch 7°⁽--Hyclroxy-5/ⁱ-cholan"Oäure ereetst und die in den -Stufen A bis G jenes Beispiele beschriebene Arbeitswelse befolgt» erhttlt aan ale Produkt das Kaliuasale der A'-trana- ^²-5 A -Choladlen-eöure.

Beispiel 12

galluasal» der Δ -trana-Δ * ²-ft A-Choladien-stture

Wenn man die 3<*-Hydroxy-5/2-cholan-säure dee Beispiele 10» Stufe A durch 12<A-Hydroxy-5/?-cholan-säure ereetet und die

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90Θ831/1528 SAD ORfGfMAL

in den Stufen A bis Q jenes Beispiele beschriebene Arbeitewelse befolgt» erhält man als Produkt das Kallunsals der Δ ¹¹-trans-£²²~5β-Oboladien-aättre.

Beispiel 13

Kaliumaalg der eis- A -5/S -faurocholen-säurc

■ /

Stufe Ai 23-nor-24->Oxo-5/3-cholan

Sine wässrige, β η lösung von Chromtrioxid in Schwefelsäure (0,75 mit 2,0 Äquivalente) wird tropfenweise im Verlauf von 25 Hinuten su einer heftig gerührten Lösung von 1,00 g (2,0 Äquivalente) 23-nor-24-Hydroxy-5/3-cholan i_n 75 al Aceton bei 20° C gegeben. Bas Gemisch wird dann mit 100 ml Ither und 500 ml Wasser verdünnt, und die ätherische Schicht wird mit wässrigem 0,1 η Bariumhydroxid und dann mit Wasser gewasohen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft· Man erhält 0,627 g 23-nor-24-0xo-5£-obolan in Form eines färb» losen Feststoffes· Sin Teil der Verbindung wird durch Chromatographie in einer Mischung aus Bensol und Petroleum an Silicagel gereinigt und anschlleesend aus Xthanol auskristallisiert· Man erhält reines 23-nor-24-Oxo-5/3-cholan (Fp. 102,5-104° C)-

Analyse für C₂3^H38^Ot

ber. 0 83,55? H 11,53|
gef. 0 83,03; H 11,48.

Stufe Bi 23-nor-24-Plchlor-5 A -cholan

Bins Lösung von 0,627 g (1,0 Mol) 23-nor~24-Oxo-5/3-eholan la 5 ml Bensol wird tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten su einer Suspension von Oi500 g (1,25 Mol) Phosphorpentachlorld in 4 ml Bensol bei 20⁰O gegeben. B&s Gemisch wird bei Bäumten-

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BAD ORIGINAL·

12 528 180A691

peratur 17 Stunden lang gerührt und dann in eint Mischung aue serstosaenem Eis und Petroleum gegeben. Die Petroleum-Schicht wird mit w&ssrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei etwa 40° C/1 ms eingedampft· Das so erhaltene rohe Produkt 1st 23-nor-24-Blchlor-5A-cholan (0,710 g), das nicht kristallisiert werden konnte und in Vorm eines Gummis erhalten wurde.

Stufe Ot 20 ouXthinyl

-5/3-

15g eines 90 £ Natriumamid~ln~Ol-Reaktanten werden zu einer lösung von 7,76 g 23-nor-24-Diohlor-5 /3-cholan in 125 ml Xylol gegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang unter Rühren auf Büokflusstemperatur erhitzt. Das Gemlsoh wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Mischung aus zeratoasenem EIo und Petroleum gegossen. Einige unlttsliohe Stoffe werden von der Petroleum-Schicht abfiltriert, und die organische Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. lter Rückstand wild In Petroleum an einer Säule aus basischer fonerde chroaatographiert. Man erhalt 1,60 g 20o(-Xthinyl-5/3 -pregnan in Jona eines kristallinen Peststoffes. Ein Teil des Produktes wird aus Xthanol uakristalllsiert. Man erhält reines 20<&*ÄthlhyX~ 5/3-pregnan (Pp. 129-133° C).

Analyse für C₂,H,₆J

ber. C 38,39» R 11,61}
gef. C 88,38; H 11,50$

Stufe Dt 22-p/^CholAn-;aäure

16 ml einer 1,63 m-Lithiummethyl-Löaung werden su einer Iöeuu,; Ton 1,62 g 20<x-Ätbinyl-5/*-pregnan in 10 ml Äther bei 20° C

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BAD ORIGINAL

3f

gegeben, woduroh heftige Metban-Entwieklting und Fällung eines Niederschlages bewirkt werden. Das Gemisch wird bei Haumtemperatur 17 Stunden lang Kohlendioxid bei einem Druok von 56,24 kg/cm² (800 pounds per square inch) ausgesetst und dann alt 100 al Ither verdünnt, alt wässriger Chlorwasserstoffsäure und dann alt Wasser gewaschen. Über Magnesiumsulfat getrooknet, filtriert und la Vakuum eingedampft. Der so erhaltene, rohe Rückstand kristallisiert beim Verreiben alt Petroleum. Man erhält 0,86 g 22-5/S-Oholin-etturt (Fp. 155-160° 0). Sin Teil des Produktes wird aus Hszan umkrietallisiert * liefert reine 22
160° 0 schallst.

liefert reine 22-5/3-Cholin-eäure, die ebenfalls bei 155 bis

Analyse für ^C24^H36°2^!

ber. 0 80,85j H 10,18»
gef. 0 8t,30* B 10,59·

Stufe Bt eis- Δ^2ί-5β -Oholen-eanre

-5β

125 ag 22-5/tf-Cholinsäure werden In Xthanollöeung (10 ml) unter Verwendung eines Torredusierten, bleivergifteten Palladium-auf-CalciumcarbcQWt-Iataljremtor· mittele Wasserstoff bei Ataospharendruck selektiv bu dem cie-Olefin redusiert. Der Katalysator wird durch Diatomeenerde abfiltriert und daβ PiI-trat la Vakuum eingedampft. Sas rohe Produkt wird duroh Wioa-βchioht-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung einer Misohung aus Chloroform und 6 £ Methanol gereinigtund dann , aus Methanol umkrietallieiert. Man erhält 64 mg oie-A²²-5/^?- Oholen-säure (Tp. 137-147° C). Bin fell dee Produktes wird «xe Methanol umkrietallieiert und liefert rein· eis-Δ^Ζ2-5^ Cholen-eäure (Fp. 151-153⁰C).
Analyse für ⁰^H₅₈O₂*

her. O 80,391 H 10,68s

gef. C 80_v10{ H 10,87.

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Stuft ft Kaiiuaaala der oie- A -5 A»faurocholsn~säure

Venn aan dia trans- Δ -5/3 -Oholen-aäure des Beispiels 1, Stuft D durch eis-Δ -5/3-Oholen-eäure srsetst und dit dort beschriebene Arbeitswelse befolgt, erhält man als Produkt das Kailuasal· dar ds* A -5/3~iaurooholen-säure.

Beispiel U

5 Λ-23-Pluoroholan-säurt

8tufe At Mtthyl-5 ^23-fluoroholan-säure

5,25 g xailuatlttorld-dihydret werden in 80 al Diätbylsnglykol suspendiert und durch 10-alntttlges Erhitsen auf 240° C denydratleiert. Das Oeaisoh wird hoaogen und bleibt so bein Abkühlen auf 160° 0. 5,00 g Methyl-5/3*23*broacholanat werden denn «u dta belesen Btaktanten gegebenι es bildet sich sine klart Lösung, dit 20 Minuten lang btl 160° 0 in einer StickstoffatMoephäre gehalten wird« Die lösung wird dann abgekühlt, alt 250 al wässriger 0,5 η Chlorwasserstoff säure verdünnt uiad alt swtl 100-ml-Anteilen Xther extrahiert. Die vereinigten, ätherischen Aussttgs werden übtr Magnesiumsulfat gttrooknet, filtriert und la Vakuua tlngtdaapft. Man erhält rohe 5Λ-23-Pluor-oholan-eäure. Das so erhaltene Produkt wird dann durc'a Überführung in sslne entsprechenden MetfayltSter genäse der la nachfolgenden Absats beschriebenen Methode gereinigt und de? Beter wird dann geaäss der In Stufe B, unten beschriebenen Methode in die entsprechende Carbonsäure übergeführt.

Bit rohe 5 A-23-Pluoreholan-säurs wird in ihren Metn/lesttr Übergeführt, lndea die Säure in 50 al Methanol, das konzentrierte Schwefelsäure enthält, gelöst wird. Die lösung bleibt bsi Bauatsapsratur übsr Hacht stehen, das Methanol wird im

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BAD ORIGINAL

3?

Vakuum entfernt, das surttckbleibende Ul wird in 200 al Xther gelöst, mit einem Überschuss an wässrigem Natriumbicarbonat frei von Schwefelsäure gewaschen, und die ätherische lösung wird getrocknet, filtriert und Im Vakuum eingedampft. Man erhält 4,31 g Methyl-5/3-23-fluorcholanat. Bas so erhaltene Beter-Produkt wird dann in 2 Teilen Ben«öl und 1 Seil Petroleum an Silicagel ohromatographlert. Man erhält 2,80 g einer diaetereoisomeren Mischung reinen Methyl-5/3-23~fluorebolanut3 (65 *; Pp. 89-96° C).

Analyse	für	^C25^H	41^f02	t	H 1o,53l	P	4,831
ber.		C 76	,471	H 10,56}	P	5,20.
gef.		C 76	,731	3~23-Fluorcholan~säure
Stufe Bs	. U

2,80 g Methyl-5p-23-fluorcholanat werden in 15 ml heissem Xthanol gelöst und mit 1,20 g Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser versetzt, und das Gemisch wird, während 20 Minuten lang langsam Äthanol abdestilliert, sum Sieden erhitst. Die heisse LiS-8ung wird mit wässriger, konsentrlerter Chlorwaseerstoffsäuire angesäuert und das erhaltene Steroid mit swel 50-ml-Anteilen Xther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Aussüge werden dann mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 5)8-23-Pluorcholan-säure als kristallinen Peststoff (2,76 g). Durch Umkristallisieren aus Hexan, das eine Spur Xther enthält, erhält man 2,31 g 5 ft-23-Pluorcholan-eäure (Pp. 135-148° C). Wiederholtes Umkristallisieren einer kleinen Analyeenprobe erhöhte den Schmelzpunkt der 5/?-23-Pluorcholan-säure auf 155-157° C. '

Analyse für ^Ο34^Η39*^Ο2*

ber. C 76,151 H 1O,39l P 5fO2| gef. C 76,311 H 10,26t P 4,90.

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Beta pll 1 15
5 /1-23-Ohlprcholan-Bäurt

0,5 g Jod werden zu einer Lösung von 25 g 5/3-Cholan-säure in 100 ml Sulfurylchlorid gegeben· und das Gemisch wird in einem Wasserbad bei 65° C 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitst und dann allmählich 2 Stunden lang sum Sieden unter Rückfluss erhitst. Da· Überschüssige Sulfurylchlorid wird durch Destillation im Vakuum entfernt und der Rückstand 30 Minuten lang mit 200 ml Wasser heftig gerührt. Die so erhaltene, rohe 5/3-23~0hlorcholan-sBure ist ein farbloser feststoff, der abfiltriert, mit heissem Wasser gewaschen, in Vakuum getrocknet und aus Äthanol umkrlstalllslert wird. Man erhält reine 5/*-23-Chlorcholan*säure·

Beispiel 16
gallumalB der trans*
Stufe Ai ^/

Eine Lösung von 8,5 g <A²²«5y^-Gbolen-e&ure in 40 ml Thionyl chlorid wird 30 Minuten lang auf 45-55° C erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird danach im Vakuum entfernt. Häch deai Entfernen des Thionylchlorids wird ein kristalliner Feststoff erhalten, der als Cholenoylchlorld (8,9 g) identlfisiert v/irc.

Stufe Bt KallumealB der trans- /3f ~ft/3 -»Tourocholen-säure

/ Methode 1: Eine lösung von 8,9 g (23,6 Millimol) Cholenoylohlorld in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -20° C abgekühlt und über 1 Stunde lang mit einer Lösung von 2,95 g (23»6 mol) Taurin in 5 ml Wasser, die 47,2 Milliäqulvalente Kaliism

- 38 909831/1628

BAD ORIGINAL

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528 18OA691

hydroxid enthält, behandelt. Bas Btthren wird *ei -20° 0 swei Stunden lang fortgesetst. Danach wird da· Gemiech wtt Rüekflueatemperatür erhltst. Das Reaktionegemiech wird auf Raumtemperatur abgekühlt und da· erhaltene Produkt auf eine« frlohter geeaaselt und dann «it Tetrahydrofuran und Wasser gewasohen. Haeh de« Trocknen an luft erhalt »an 11,0 f Kaliumsals- «onohydrat der trans- A²²-Taurocholen-#äure. Die Differentialtheraoanalyss für da· Moaohydrat (Vakuum) seifte ein Bndothere bei 235° 0 und ein Zereetsunge-Bndotherm bei 356⁰C* 2-#tttndiges Trocknen i« Vakuum bei 100° 0 ergibt das wasserfreie SalluBsals der trans-4²²-54-faurocholen-eÄere.

Methode 2t Eine Mischung von 8,9 g (23,5 Millimol) Oholenoyl-Chlorid und 4,0 g Taurin-kaliumsals in 150 al Aoeton wird bei Eückfluestemperatür 5 Stunden lang alt 3.4 g wasserfreie« Kaliumcarbonat behandelt. 150 «1 Wasser werden sngegeben und das Produkt durch filtration gesammelt. Bas so erhaltene Xaliuatrane-A²²-5/5-taurocholenat-monohydrat wird «it swei 100-ml- Anteilen Wasser gewäβoben und dann getrocknet. Man erhalt 10,5 g Kal$insals~«onohydrat der träne-&²²-5/$~Taurocholensaure. Die Differential-Thermoanalyse (Vakuum; ergibt ein jBndothern Dei 236° 0 und ein Eereetsunge-Badotherm bei 355° 0.

B ei s ρ IeI 17

Kaliumaalg der trana-A²²-5?3-Taurocholen-slure

" 7

Stufe At Methyl«-5 /^23-bromcholanat

155 g Cbolan-eäure werden 1« Verlauf too 30 Minutep bei 40 bis 60° C su 620 «1 Thionylchlorid gegeben. Danach wird das Gemisch auf Rüokflueetemperatür erhltst und alt 27_f6 «1 Brom

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BAß ORIGINAL

versetzt. Die Umeetsung let innerhalb 10 bis 1$ Stunden beendet, übereobtteeigea Thionylchlorid wird abdeet/illiert, und das ale Zwischenprodukt auftretende 23-Brom-5/3 -ehplanoyl-Chlorid wird mit 200 ml Beneol verdünnt. Sann werden 46 ml Methanol im Verlauf von 45 Hinuten bei 72 bie 77⁰O au dem Gemieeh gegeben, und dme Reaktionegemieeh wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Sie Bensollueung dee Hettayl-5/$-23-broacholonate wird mit Bwei 100-el-Anteilen Waeser gewaachen und dann durch Abdeetillieren dee Beneole eingeengt·

Stufe Bi Methyl-trana- A²²-5/3«Oholenat

145 g Methyl-5/^-23-bromcholanat, 57,8 g Kaliumbromid und 57,8 g Oalciumoarbonat werden bu 1,55 1 Simethyl formamid gegeben, und dae Qemieoh wird 4 Stunden lang unter Rühren auf 150° 0 erhitit. Sae Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert· Sie anorganiechen Rücketand© werden mit drei 20-ml-Anteilen Simethylformamid gewaechen, und die vereinigten Filtrate werden mit 650 ml Waeeer und 150 ml gexan verdünnt· Naoh 20-minütigem Rühren wird die Hexan-Schicht abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Methyl-trana-A -Sr-cholenat wird durch Zugabe von 400 ml Methanol auekrietallleiert. Sie Suepeneion wird auf 0 bie 5° 0 abgekühlt und dae Produkt auf einem Trichter geeammelt und an der luft getrocknet. Man erhält 99,4 g Methyl-trane-A²²-5^-cholenat (*p. 76-78,5⁶ C)V _A

Stufe Ot träne-

Sae gem&ea Stufe B erhaltene Methyl-trane-Δ-5/3-oholenat wird mit 830 ml Xthanol, die 330 ml Waeeer und 12,8 g Natriumhydroxid enthalten, behandelt und 2 Stunden "lang tinter Rttefcfluee gekocht. Sie Löeung wird auf 75° C abgekühlt und dann bu einer löeung von 40 ml konzentrierter Ohlorwaeeeratoffaäure in

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SAD ORIGINAL

3,3 1 Waaser gegeben* Die Suspension der Oholen-säure wird auf Raumtemperatur abgekühlt/ auf eines Trichter gesammelt, mit drei 300-ml-Anteilen Wasser gewasohen und dann bei 75° O im Vakuum bis sur Gewichtskonstans getrocknet. Man erhält 98;3 g trans-A²²-5/3-0holen_rsäure (Fp. 181-182 5° P).

Stufe Bt Kaliumsals der tra^s-»A² -5/3-faurooholen-aaure

Ein· Suspension von 20 g trans«· Δ -5#-Oholen-säure in 400 ml Aceton wird mit 8,16 ml frläthylamln behandelt. Bas Oemlsch wird auf O bis 9° 0 abgekühlt, und 5,58 ml Äthylchiorform!at werden im Verlauf von 15 Minuten sugesetst. Bas Reaktionäremisch wird 2 Stunden lang bei 0 bis 5° 0 gealtert und dans mit einer lösung von 7,7 £ faurin in 25 ml Wasser, die 12,6 ml 4,63 η Kaliumhydroxid enthält, behandelt, Bas Reaktlonsgealsch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 5 Stunden lang gealtert. Xalium-taurocholenat-monohydrat wird durch Filtration isoliert und mit 100 ml Aceton und ansehlleseend mit twei 100-ml-Avteilen Wasser gewasohen.Haoh dem frocknen wiegt das Monohydrat 25,5 g· Bin Shermogramm der im Vakuum erhaltenen Xrgebnlsse der Blfferential-thermoanalyse selgt für das Monohydrat ein Endotherm bei 235° 0 und ein Zersetsungs-Sndothen bei 356° 0 an. Durch 2-stündiges Trocknen im Vakuum bei 100° 0 erhält man wasserfreies Kaliumsal« der träne-Δ -5/3-Taurocholen-säur«

Beispiel 18

Kallumsalg der trans-A -5/3-Taurocholan-sSure Stufe Ai 5 ß -23-Bromcholan-säure

Methode 1t 155 g Oholan-säure werden im Verlauf τοη 30 Minuten su 620 ml thionylchlorid bei 40 bis 60° 0 gegeben. Deraoh

- 41 *

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BAD OBlSiNAI.

wird daa Oemiaoh auf Rüokflusatemperatur erhltst und mit 27t6 ml Brom versetat. Sie Reaktion iat innerhalb von 10 bia 15 Stunden beendet. Überschüssiges Thionylchlorid wird durch Peatillation entfernt, und daa ale Zwischenprodukt erhaltene 23-Brom-5/3-cholanoyl-chlorid wird «it 200 el Beniol verdünnt. Bann werden 46 al Waeaer ia Verlauf von 45 Minuten Ruder Mischung bei 72 bis 77° 0 gegeben« und die Bensol-Sobloht wird abgetrennt und bia auf einen Rückstand eingeengt. Durch Umkristallisieren aua Hexan erhält man 105 g reine 5ß-23-Bro«~ cholan-säure (Pp. 172,5-130° C). '

Methode 2» Eine Lösung von 0,381 g (1 Äquivalent) Kaliumhydroxid in '5 ml Waaaer wird su einer Lösung von 3,00 g * Methyl~5/3-23~broBOholanat in 15 ml siedenden Äthanol gegeben. Sa bildet; aioh sofort ein öliger Niederschlag, aber naoh dem Stehen während etwa 1 Minute wird daa Gemisch homogen. Die Löaung wird 4 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt» ait wässriger, konzentrierter Chlorwasserstoff säure angealuert, und der niederschlag wird ait Bwei 50-al-Anteilen Äther extrahiert. Bie vereinigten, ätherischer Lösungen werden dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsuli al; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 2,87 g rohe 5 ye-23-BroBOholan-eäure. Durch Uakrlatalllaierer aua Hexan erhält aan 1,44 g reine 5/3-23-Bromcholan-eüure (fp· 172-179° 0). '

Bine kleine Probe dea Produktes wird sur Analyse durch Dünnaohlcht-Ohromatographle in Chloroform an 'Sllleagel gerelnlgi. Man erhält hochreine 5ß-23-Brcmcholan-eäure ί?ρ. 173-183° C).

Analyse für C₂^H,«BrO₂» .

her. 0 65,591 H 8,94|
gef. C 65,74} H 8,96.

-T 42 _r
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Stufe Rt

4,4 g 5 y3~23-Broaeholan-saure In 50 ml DiacthYlforaaaid, da· 2,0 g Oaloiuacarbonat und 2,0 g Hatrluabroald enthilt, werden 7 Stunden lang unter Rüokfluei gekocht. Das Reaktlonsgtalsoä wird auf 80° 0 abgekühlt und da· anorganiaohe Material durott Filtration entfernt. Die DiaethylforBaaid-LBsung der Chölenetture wird in 150 al Wasser gegossen, ua die Oholtn-iäure aa·- «ufallen, und das genannte Produkt wird durch filtration isoliert, ait drei 25->al*Antellen Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet (Gewicht 2,7 g). Man erhilt so 2,7 g trane-A²²-5/3-Cholen-eliure (Fp. 181-182° C).

Stufe Ot galiuasals der trans-A -5/'-Taurocholen-etture

Venn nan das in Beiepiel 17, Stufe S angeführte Kalittahydrcxiö durch Kaliuaoarbonat ereetst und die dort beschriebene Arbeitet weise befolgt, erhalt aan als Produkt das wasserfreie Kaliuseals der trans* Δ²²-5/3 -Taurocholen-eäure.

-ψ.

Die erflndungsgeaässen Produkte können in einer groeten Vielfalt von therapeutischen Dosierungsforaen in herköaelicheB Trägern verabreicht werden, s.B· durch orale Verabreichung in Fora einer Kapsel oder tablette, wie auch durch intravenös« Injektion. Auch tonn die Dosierung der Produkte über einen groeaen Bereich variieren! s.B. können »le in Fora von Kapseln oder für den Bruch gekerbten fablet ten verabreicht werden, die ι für die eyaptoaatische Eineteilung der Dosierung, die dea tu behandelnden Patienten verabreicht werden soll, 5, 10, 20, 25 50, 100, 150, 250 und 500 ag, das helsst 5 bis etwa 500 ag, an dem aktiven Beetandteil enthalten. Diese Dosierungen liegen erheblich unter der toxischen oder lethalen Dosis der Produkt« >.

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Vt

Bine geeignete Binheite-Boslerungsform der erflndungsgeaaeeen Produkte kann hergestellt werden, lndea 50 al einer geeigneten 5/3-Taurocholen-eÄure, 5/*-Taurocholadlen-eilure oder eines geeigneten Saleee, Beters oder Aaid-Derivatee derselben «it 144 ng Lactose und 6 ag Majgneeiuastearat ve mi acht werden und die 200-mg-Miechung in eine Gelatine-Kapsel (Nr. 3) gebracht wird. In ähnlicher Welse können durch Verwendung von mehr ak · tivea Bestandteil und weniger Lactose andere Do8itrungofona<m in Oelatine-Kapetln (Hr. 3) eingestellt werden, und, falls eo notwendig sein sollte» aehr als 200 mg an Beetandteilen alteinander su veraischen· können grtfssere Kapseln verwendet wer~ den. Die erfindungsgeattseen Verbindungen können nach herkönm Hohen Nethoden in Koapretten, Pillen oder andere gewünschte Einhelte-DoslerungBforaen eingearbeitet, oder» wenn gewünscht, nach dea Apotheker bekannten. Methoden als Elixiere oder lajlsierbare Lotungen angesetst werden.

In den Bereich der vorliegenden Erfindung fällt auch die Kombination von 2 oder aehr erflndungegeaässen Verbindungen in einer Binheite-Doeierungefore oder die Kombination von einer oder mehreren der Verbindungen alt anderen bekannten hypocho <.esterlnttalsohen und hypolipialechen Mitteln oder mit anderen _:§ewansohten therapeutischen Mitteln und/oder Nähret offen in Eil» heits-Döslerungsfora.

Bas nachfolgende Beiepiel wird sur Veranschaullchung der Her stellung einer repräsentativen Doeierungeform gebrachtι

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BAD

Beispiel 19

TrockengefUllte Kapseln, die 50 ag aktiven Bestandteil je Kapsel enthaltenι

Je Kapsel

Hatrluasals der trans* Δ -5Z³ -Tauro-

cholen-saure 7 50 ag

lactose 144 ag

Magnesiuastearat 6 ag Kapael-Grösse Ar. 3 200 ag Dae latriuasals der twme-Δ -5^-Taurocholen-eäure wird bit

su elnea Ir.60-Pulver serkleinert und dann werden teetose und

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Magnesiuastearat durch ein «iebtuch Ir. 60 auf das Pulver geschüttet, und die vereinigten Bestandteile werden 10 llinutea lang veraiseht und dann in trockene Gelatine-Kapseln (Hr. 3) gefüllt·

Ihnliohe trockengefüllte Kapseln können hergestellt werden, indea der aktive Bestandteil des oben stehenden Beispiels durch irgendeines der anderen» neuartigen» erfindttngsgeaissen Verbindungen ereetst wird·

Aus der vorstehenden Beschreibung geht hervor, dass die erfindungegeattesen 5/^-Taurocholen-säuren und 5/3-Taurocholadiensäuren sowie ihre Salse» Beter und Aaid-Berivate eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher nicht hergestellt worden sind. Dem I&chaann leuchtet auch ein, dass die in den oben beschriebenen Beispielen offenbarten Verfahren lediglich repräsentativ sind und vielfältig variiert und abgewandelt werden könne, ohne dass vom Geist der Erfindung abgewichen wird.

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Claims

Pate ntansprüohe

in denen B Hydroxy, Alkoxy» -OH, wobei H für ein von einen Metall der ersten Gruppe dee Periodensysteme der Elemente abgeleitetes Kation steht, oder -HH R bedeutet» wobei E und R » welche die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben, Wasserstoff oder Hiedrigalkyl bedeuten, sowie_t «rena S Hydroxy bedeutet, die nichttoxisehen, pharmakologisch aa~ netnbaren Sttureadditionsealge der sieh ergebenden Säure, wobei die gestrichelte linie in der 3-Steilung der ersten Vornel anzeigt, dass diese Verbindung gegebenenfalls eine ungesättigte Doppelbindung in Cholan-Kem enthalten kann mc

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ÖAD ORiGlNAL

12 523

auch da·· 41· genannt· Doppelblndung In irgendeiner »nieren der verschiedenen isoaeren Stellungen Innerbalte des Xsrns liegen kann.

2. Verbindung nach Anspruch 1, welche dl· Tormel

aufweist, In weloher B Hydroxy, Alkoy, -CM, wobei M für •In ron eine« Metall der ersten aruppe des Periodensystems der Elemente abgeleitetes Iation steht, OdSr-HB¹R² bedeutet, wob·! S und B» weiche die gleiche oder untersohledliche Bedeutung haben, Wasserstoff oder liedrigaliqrl bedeuten, «owl·, wenn R Hydroxy bedeutet« die nichttoxieoben, pharsÄlcologiecb annebiiberen eHureaddltlonssalie der «lob ergebenden Siure.

3. Verbindung nach Anspruch S, welche die ioreel

* 47 -

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12 $28

aufweist» in welcher X ein von einem Metall der ersten Gruppe des Periodensysteme abgeleitetes Kation bedeutet.

4. Das trans-Xsomere einer Verbindung nach Anepruoh 3» wobei X ein Kalium-Kation bedeutet.

5. Bas trans-Isomere einer Verbindung nach Anspruch 3» wobei X ein Natrium-Kation bedeutet.

6· Bine Verbindung nach Anspruch V welche die Formel

aufweistt in welcher R Hydroxy» Alkoxy» -OM, wobei M für ein von einem Metall der ersten Gruppe des Periodensystems der Elemente abgeleitetes Kation steht, oder -NR R beäeis-

1 2

tet, wobei R und R₁ die gleich oder unterschiedliche Bedeutung haben» Wasserstoff oder Nledrlgalkyl bedeuten» sowie» wenn R Hydroxy bedeutet» die nichttoxischen» pharmakologioch annehmbaren Säureadditionssalze der sich ergeben den Saure.

V ■.,

7. Verbindung nach Anspruch 6» wobei R ein von einem Metall der ersten Gruppe des Periodensystems der Elemente ahgelel« totes Kation bedeutet.

r 48 -

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ÖAD

12 523

8. Verbindung neen Anspruch 7, wobei da« Kation «In Kalium-Kation Ut.

9. Verbindung nach Anspruch 7» wobei das Kation tin latriua-Katioö let.

10· Bine Verbindung der formel

in veloher χ* Hydroxy öler Halogen bedeutet und die ge* strichelte Linie in der 5-8tellung anseigt» da«· die Verbindung gegebenenfalls eine ungeeättigte Doppelbindung innerhalb dee Cholan-Kern» enthalten kann und auch date die genannte Doppelbindung in irgendeiner der verschiedenen ieoaeren Stellungen innerhalb dee Kern· liegen kannι sowie, wenn X Hydroxy bedeutet, die nichttoxiechen, phar* aalrolofiech annehmbaren Säurtadditioneealee der eich ergebenden eture.

11. Verbindung nach Anapruc^i 10, wobei I Hydroxy bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 1O₉ wobei der Qholan*£lng stIndig gesättigt ist.

-49-

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ßAD

12 $28

IJ. Verbindung naob Anspruch 12, wobei X Belogen bedeutet.

14· Verbindung der formel

in welcher X¹ Halogen bedeutet! sowie die nichttoxischen» pbars*kologlech annehmbaren 8*lse und SiedrlgaUqrlester dieser Verbindung»

15· Verbindung naoh Anspruch 14» wobei X Broa bedeutet. 16· Verbindungen der forseln

COOH

und

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12 528

OOCB

* ο

In welchen R^ Hiedrigalkanoyloxy, I Wasserstoff oder

Halogen und R⁴ Hydroxy» Hledrigalkanoylozy oder p-Toluoleulfonyl bedeuten} sowie die nlohttoxlsohen, pharmafcologieoh annehmbaren SäureadditlonssalBe und Hiedrigalkyleeter dieser Terbindungen.

17* Verbindungen der Fornein

0 0

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•*ßAD ORIGINAL

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in welchen H Hiedrigalkyl bedeutet und die gestrichelte Linie in der 3-Stellung anseigt, dass die Verbindungen gegebenenfalls eine ungesättigte Doppelbindung innerhalb des Cholan-Kerne enthalten können und auch dass die genannte Doppelbindung in irgendeiner der verschiedenen iso- «eren Stellungen innerhalb des Kerns liegen kann·

18. Verbindung nach Anspruch 15, wobei der Oholan-Ring vollstftndig gesättigt ist.

19· Verbindungen der Formeln

CSOR'

in welohen R* Forayl oder Dihalogennethyl und R Wasserstoff oder Carboxy bedeuten.

20. Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der foraelnt

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^BAD

12 52β

18CU691

in welchen H Hydroxy, Alkoxy» -OM, wobei H für ein von einem Metall der ersten Gruppe dee Periodensysteme der

Elemente abgeleitetes Kation »teht, oder -HR R bedeutet,

1 2

wobei R und R , die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben können, Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, sowie, wenn R Hydroxy bedeutet, der nichttoxischen, pbarmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der sie ergebenden Säuret wobei die gestrichelte Linie in der 3~Steilung der ersten Formel anzeigt, dass diese Verbindung gegebenenfalls eine ungesättigte Doppelbindung innerhalb das Cholan-Kernes enthalten kann und auch dass die genannte Doppelbindung in irgendeiner der verschiedenen isomeren Stellungen innerhalb des Kerns liegen kann} dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5 /J-Cholen-säure-alkylcarbonsäure-anbydrid beziehungsweise ein 5 Λ-Choladien-säure-

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BAD ORIGINAL

12 523

alkylearhoneaure-anbydrid der Formeln

O O
COCOR¹

in welchen R Alkyl bedeutet, in einem basischen Medium mit Taurin unter Bildung des entsprechenden 5fi-Taurocholen-eäure-Salzea beziehungsweise S/S-Tauroeholadien-säure-Salzes behandelt und, wenn gewünscht, das so erhaltene 5 iß -Taurocbolen-säure-Salz beziehungsweise 5/3-Tauroeholadien-eäure-Salz nach herkömmlichen Methoden in die entsprechende Sulfonsäure, den Alkylester, das Amid, Monoalkylamid oder Dialkylamid Überführt.

21. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung einer Verbindung • der Formell

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BAD

12 523$

In welcher M ein von eines Metall der ersten Gruppe des Periodensysteas abgeleitetes Kation bedeutet, dadurch ge· kennzeichnet, dass man ein $ß- Δ -Qholensaure-alkyl-

carbonsaure-anhydrid der Porael

IH₁ COCOR¹

in welcher B Alkyl bedeutet) in eines geeigneten basischen Medium unter Bildung des gewünschten Produktes'ait Taurin behandelt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekenneβlehnet, dass das basische Medium Kaliuahydroxid und das Produkt des Verfahrens das Kaliunsals der trans- A -5 /^-Tauroobolens&ure ist.

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_ßAD

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23. Verfahren eur Hereteilung von Verbindungen der formein

in welchen R Hydroxy» Alkoxy, -QNt wobei M für ein von eine« Metall der ersten Gruppe dee Periodensysteme der Blemente abgeleitetes Kation steht* oder -HR R bedeutet,

1 j? ·

wobei R und R₉ die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben können, Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten» sowie» wenn R Hydroxy bedeutet» der nichttoxisehen, pbari maicologisoh 'annehmbaren Säureaddltionssalze der sich ergebenden t&uret wobei die gestrichelte Linie in der 3-Stellung der ersten Formel anzeigt, dass diese Verbindung gegebenenfalle eine ungesättigte Doppelbindung Innerhalb des Gholan-Kerne enthalten kann und auch dass die genannte Doppelbindung in irgendeiner anderen der verschiedenen isomeren Stellungen innerhalb des Kerns liegen kann; da» durch gekennseichnet, dass man die entsprechende 5A -Cholen-aäure oder 5 /i-Choladien-sttufe in Gegenwart einer

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ORIGINAL

12 $28

Bast «it eint» Alkylhalogenformiat bebandelt und antchlieseend das to erhaltene J/S-Cholen-säure-alkylcarboasäureanbydridbesiebungsweise 5/*-Choladien-eiure~alkylcarbons&ure-anhydrld-Zwischenprodukt ier eine« basitehen Medium ■u dta entsprechenden 5/3-Saurocbolen~ttlure-Sals besiebungeweite 5/f -taurocholadien-taure-Sal» umsetst und, wenn gewünscht, das to erhaltene 5/9-$auroctaolen~säure-3alt beeiehungsweiee %ß -Taurocholadien-säure-Sale naoh her» köiB»lichen Methoden in die entsprechende Sulfonafture» den Alkylester, dat Aaid, Monoalkylajiid oder Dialkylamid überfuhrt.

24. Verfahren nach Anepruob 23 «ur Herstellung einer Verbindung der Formel

in welcher M ein von einen Metall der ertten Gruppe des Periodensyeteme der Sienente abgeleitetes Kation bedeutet, dadurch gekennseIchnet, dass aan tränt-«Δ -5ß-Cholensäure in Gegenwart einer Bate alt einen Älkylhalogenforalat behandelt und anschlieseend das eo erhaltene 5|3-Δ Cholen-säure-alkylcarbonsäure-anhydrid in einem geeignet! η basischen Medium mit Taurin tu dem gewünschten Produkt ueisetst.

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25· Verfahren nach Anspruch 24 sur Herstellung des Kallumsalzee der träne-Δ -5/?-Taurocholen-eäure, dadurch gekennzeichnet, dass man trans- £ -5/^ -Cholen-säure in Gegenwart einer Base mit Alkylehlorformiat in Aceton behandelt und ansohllessend das so erhaltene 5^-4 -Cholen-säurealkylcarbonsäure-anhydrld in einem geeigneten basischen Medium mit faurin eu Kalium-taurocholenat-monohydrat umsetst» das* wenn es getrocknet wird, das wasserfreie Produkt liefert.

26. Verfahren nach Anspruch 25t dadurch gekennaeiehnet, dass das basische Medium wässriges Kaliumhydroxid und das Pro» dukt der Reaktion das Kallumsals der träne-Δ -5/3-Tauroch öl en-· Sure 1st.

27« Verfahren nach Anspruch 25t dadurch gekennzeichnet, dase das basische Medium wässriges Bariumhydroxid und das Produkt der Reaktion das Katrlumsals der träne-A -5β-Tauroch olen-säure ist.

28. Verfahren nach Anspruch 25» dadurch gekenneelehnet, dass man das so erhaltene trana-A ~5ß«Taurocholen-saure-Sale durch Behandeln mit einem sulfonierten Ionenaustausch-Harz in die entsprechende trane-A -5/^-Taurocholen-eäure überführt.

29. Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formeln

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^D ORIGINAL

<■!■!'i^!1H|lfjpi«!i!i«!!|H Γ"'¹

12 528

S3

In weichen R Hydroxy» Alkoxy, -CM» wobei 11 für ein von einen Metall der ersten Gruppe dee Periodensystem* der Elemente abgeleitetes Kation steht· oder-IR E² bedeutet, wobei R¹ und R², die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben können, Wasseretoff oder Hiedrigalkyl bedeuten, sowie, wem R Hydroxy bedeutet» der nichttoxisohen, pharmakologiseh annehmbaren S&ureadditionssalse der eioh ergebenden Säure» wobei die gestrichelte linie in der 3-Steilung der ersten forsel anceigt» dass diese Verbindung gegebenenfalls eine ungesättigte Doppelbindung innerhalb dee Cbolan-Kerns enthalten kann und auch dass die genannte Doppelbindung in irgendeiner anderen der verschiedenen isomeren Stellungen innerhalb des Kerns liegen kannι dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oholen-saure-halogenid oder Choladlen-saure-halogenid in Gegenwart einer Bass nit Taurin oder eine· geeigneten Taurin-Öal« behandelt und, wenn gewünscht, das so erhaltene 5ft-Taurocholen-säure-SaIs besiebungsweloe S/S-Taurocholadien-eiure-Sali nach herkömmlichen Methoden in die entsprechende Sulfonsiure, den Alkylester, Beter, das Amid, Monoalkylamid oder Pialkylamid überführt.

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30. verfahren naob Anspruch 29 eur Herstellung einer Verbindung der Formel

in welcher N ein von einen Metall der ereten Gruppe des Periodensystem» der Elemente abgeleitetes Kation bedeutet dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oholenoyl-haiogenid in Gegenwart einer geeigneten Baee Bit faurin oder mit dem geeigneten Zaurin-Sals behandelt.

Verfahren nach Anspruch 30 sur Herstellung des der trans* A «5>9~teurocholen~eäure» dadurch gekennzeichnet, dass nan Gholenoyl-halogenid in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Kaliunhydroxid unter Bildung des Kalium~ salk^ttonohydrates der trano-A -Taurooholensfture behandelt und ansehliessend das genannte Monohydrat eu äem gewüasohten Produkt troclcnet.

32. Verfahren sur Herstellung von /

dadurch gekennseiebnet« dass man 5/3?-Oholmnslure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel und dann ttit einem Alkanol oder mit Wasser unter Bildung des entsprechenden Alkyl~5y3~23-h&logen-eholftnat* besiehungeweise der %ß»Vy Halogen»eholanstture behandelt, welches iSwisehenproduxt man

- (SO *

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52β 18046Θ1

dann sa de· entsprechenden Alkyl-tran·-Δ²²-3/^- beaiehoagaweiee su der traa*-A²²~5/J -Oh·!·«··«»· dehydrohalogeniert» «ad das· na, «im da· erhaltene Svleohen-

*²$

Produkt Alkyl-trana- Δ -*/ί ^eholaaat ist» da· genannte SwUoheaprodukt durch Behandeln «it einer wMaerigen ΙΛ-eung einer Baee und dann Bit einer Säure au der entepreohenden Star· hydrolysiert.

33· Verfahren nach Anepruoh 32 aar Beretellung von trane-Δ 3/*-Gholen-e*ure, dadurch gekennaelchnet, da·· aan 5/3-Oholaneaure alt elnea geeigneten Balogenierungeaittel und dann alt einea Alkenol unter Bildung de· entepreobenden Alkyl-3/S*23~balogencholanata behandelt, den genannten Beter sa dea entaprechenden Alkyl-trane-A -}ß-oholeaatj dehydrohalogeniert und da· genannt· Alkyl-trana- Δ -3/5 · oholenat au der aatapreoheadea BBure hydrolyelert.

34· Verfahren nach Anepruoh 33, dadurch gekenneelehnet, da·· •mn 5/^-Cholanaäure ait Broa la einer Miechung au· Tetrachlorkohlenatoff and Pboephortribroald oder alt Broa.in Thionylchlorid and dann alt elnea liedrlgslkanol unter Bildung elnee »iedrlgalkyl-5 /S-23-Broe-cholanate behandelt und das so erhaltene Swlaehenprodukt dann durch Behandeln alt aatriuabroaid und Oaloiuaearbonat in Diaethylforaaaid au dea entepreohenden liedrigalkyl-trane-A -5/? ~ oholenat dehydrobalogeniert und anaoblieseend das genannte Hiedrlgalkyl-trane-A -5/^-oholenat au der entapre-

ohendea Stture hydrolyleert.
35. Verfahren aar Herstellung einer Verbindung der forael

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in welch«? I Halogen bedeutet «ad die gevtriohelte linie in der 3-rSttllung anselgt» dass Λ1® ferbiiiAuiig gvgatanan* fallt eine ungesättigte - Doppelbindung innerhalb dee Oholan-Kerne entQftltem kann unä auch άηββ die gtiaenifite Dopfel« bindung in irgendein!** der V«r»eliiedenen ivotBemn Stfrlltan· gen innerhalb ie· Keme liegen kann$ dadurch not_v Aaae **n &i*> entepreohendt Oholeneäur® oder •ture mit einem geeigneten Balogenierungmittel

36. f erfahren naeh Aneprucb 35, dadurch gekennzeichnet® ia@a aan Δ -5/Ϊ-Obolen-eaure mit fhionylehlorid unter Bildung von Cüolenoylcblorid behandelt·

9?· Verfahren tür Herstellung einer Verbindung der Vorael

O OOH

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in welcher di· gestrichelte Linie in der 3~8tellung anseigt, das· das Produkt gegebenenfalls eine ungesättigte Doppelbindung innerhalb de· Gholan-Kerne enthält und aunh da·· die genannte Doppelbindung in Irgendeiner anderen Her verschiedenen ieeaeren Stellungen innerhalb des Kern· liegen kann; dadurch gekennzeichnet, dass «an sine geeignete kernhydroxyeubstituierte 5y?~0holan~s&ure «it eine« AojLirungeaittel umsetst, die erhaltene, keroalkanoyloxyaubsi;!- tuierte 5/3-Cholan-βlure «it eine« Halogenierunge»ittel und dann «it eine« Alkanol unter Bildung des entsprechenden Alkyl^lkanoyloxy-5/?-23-balogencholanmte behandelt und da· genannte Zwischenprodukt su seine« entsprechend«n Alkyl-alkanojrloxy-trans-A -5/3-choleaat dehydrohalogeniert, das genannte Alkjrl-alkanojltnqr-trans- Δ²²-5/J-cholenat dann su der enteprecbenden kernhjrdraxyeubstitu-· ierten twme-Δ -5/3~Ohalen-slore b/drolyeiert, diese Verbindung durch Behandele «it eine« Vledrigalkanol su eine· Alkyl-keriüiydroxysubet.-trans-/i^W-5/J -oholsnat trtsreetert und dann in das entsprechende Alkyl-kemb/droxyenbeteubst.-trans-A²²-5/3-Oholenat-para-töl«olsulfooat überführt, inde« «aii di· erstere Verbindung «it para»foluol« sttlfonyl-ohlorid i« Fjrridin behandelt, und das genannte 8ulf onat-Zwieohenprodukt dam duroh Behandeln alt Xaliuiitert.-butoxid In eine« geeigneten XAstmgfBittel in di· entsprechende trane-A²²-*5/*-Choladien-saur· überführt.

38. Verfahren naoh Anepruoh 37» daduvoh gekennseichnet, dasa «an als Aeylierungseittel leeigstureanhydrid in Pjrridin verwendet.

39· Verfahr·« naoh Anspruch 37» dadaroh gekennseichnet, dass das Halogsnierungs«ittel Broa in einer Mischungaus chlorkohlenetoff und Phoephortribroeid ist.

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40. Verfahren zur Herstellung von 5/^-23-Halogen-cholan-säure oder eines Alkylesters der 5/3-23~Halogen-cholan-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 5/3-Cholansäure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel und dann mit einem Alkancl oder mit Wasser unter Bildung dee entsprechenden Alkyl-54'** 23-halogenoholanats beziehungsweise der 5/? -23-Halogenchclan-ääure behandelt und» wenn gewünecht, das so erhaltene Alkyl-5/3~23"halogencholanat durch Behandeln mit einer wäserigen Lösung einer Base «u der entsprechenden Säure hydrc-

P lysiert.

41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel Brom in einer Mischung aus Tetrachlorkohlenstoff und Phosphortribromid ist.

42. PUr die Förderung der Diurese nützliches Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formeln

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in welchen R Hydroxy, Alkoxy, -OM, wobei M für ein von einem Metall der ersten Gruppe des Periodensystems der Elemente abgeleitetes Kation steht, oder -KR R bedeutet,

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wobei R und R , die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben können, Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten oder, wenn R Hydroxy bedeutet, ein nichttoxisches, pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz der sich ergebenden Säure} wobei die gestrichelte Linie in der 3-Stellung der ersten Formel anzeigt, dass diese Verbindung gegebenenfalls eine ungesättigte Doppelbindung innerhalb des Cholan-Kerns enthalten kann und auch dass die genannte Doppelblndung in irgendeiner anderen der verschiedenen icoineren Stellungen Innerhalb des Kerns liegen kann; und einen sterilen, Pharmakologiech annehmbaren !Präger.

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