<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indan-1-carbonsäure-Deriva- ten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin n die Ziffern 2 bis 5 und R, Wasserstoff oder Halogen bedeuten, und deren Salzen mit physiologisch verträglichen Basen.
EMI1.2
physiologisch verträglichen Basen eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate.
Unter einem Halogenatom R, soll vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom verstanden werden.
Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe COOH seien beispielsweise die Alkalioder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, das Kupfer D-salz, das Piperazinsalz oder das Methylglukaminsalz sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.
Die neuen Indan-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin n und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen und
Y eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure in ihre Salze überführt.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann unter Bedingungen erfolgen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind. So kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mittels verdünnter Mineralsäuren (wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) hydrolysieren. Diese Hydrolyse kann in Abwesenheit zusätzlicher Lösungsmittel durchgeführt werden. Anderseits ist es aber auch beispielsweise möglich, diese Reaktion in Gegenwart polarer Lösungsmittel oder in Gegenwart unpolarer Lösungsmittel, wie chlorierter Kohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform, Tetrachloräthan usw.), durchzuführen.
Darüber hinaus können die Ester der allgemeinen Formel (II) auch mittels basischer Katalysatoren (Kaliumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumäthylat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxyd, Natriummethylat usw.) hydrolysiert werden, wobei diese Hydrolyse in Gegenwart der gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden kann, wie die saure Hydrolyse.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird üblicherweise bei einer Reaktionstemperatur von-20 bis +100'C durchgeführt. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) kann unter den üblichen Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt werden (Houben- -Weyl Band VII/2a, 1973, 38).
So kann man beispielsweise eine Verbindung
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R 1 und Y die oben genannte Bedeutung besitzen, und eine Verbindung
EMI2.2
worin n die oben genannte Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel, Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder Nitrobenzol mit einem Friedel- -Crafts-Katalysator, wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titan(IV)-chlorid,
Bortrifluorid oder Zinkchlorid umsetzen.
Die neuen Indan-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind, wie bereits er- wähnt, pharmakologisch wirksame Substanzen oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute
Magenverträglichkeit zeigen und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungs- intensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung z. B. von akuter und chronischer Polyarthritis. Neuro- dermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw. überführt.
Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksame Träger, wie z. B. Laktose, Amylose, Talkum. Gelatine, Magnesiumstearat u. ähnl., sowie die üblichen Zusätze enthalten.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel : a) Eine Lösung von 22,4 g 6-Chlor-indan-1-carbonsäureäthylester in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird bei 0 C zu einer Mischung aus 28, 4 g Cyclohexancarbonsäurechlorid, 26, 6 g Aluminiumchlorid und 200 ml l, 2-Dichloräthan getropft. Nach 16 h Rühren bei 20 C wird auf Eiswasser gegossen, und die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt.
Der Rückstand (49, 2 g Öl) wird über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel : Cyclohexan 95 Teile + Essigester 5 Teile), 3, 7 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäureäthylester werden als Öl erhalten. b) 3, 3 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäureäthylester werden mit einer Mischung aus 1,06 g Natriumcarbonat, 2 ml Wasser und 6 ml Äthanol 2 h gekocht. Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bei 0 C und Absaugen ergibt 2, 9 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-car-
EMI2.3