AT371798B

AT371798B - Verfahren zur herstellung von neuen indan-1carbons[ure-derivaten und deren salzen

Info

Publication number: AT371798B
Application number: AT144881A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-01-27
Filing date: 1981-03-27
Publication date: 1983-07-25
Also published as: ATA144881A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Indan-1-carbonsäure-Derivaten   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin n die Ziffern 2 bis 5 und   Rl   Wasserstoff, Halogen, die Nitrogruppe oder die Aminogruppe bedeuten, und deren Salzen mit physiologisch verträglichen Basen. 



   Die neuen   Indan-1-carbonsäure-Derivate   der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate. 



   Unter einem Halogenatom R, soll vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom verstanden werden. 



   Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe COOH seien beispielsweise die Alkalioder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, das Kupfer (II)-salz, das Piperazinsalz oder das Methylglukaminsalz sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt. 



   Die neuen   Indan-l-carbonsäure-Derivate   der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen werden   erfindungsgemäss   hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

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 EMI2.1 
 worin   R 1   die oben genannte Bedeutung besitzt und   R6   ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin n die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensiert. 



   Diese Kondensation kann man unter den Bedingungen durchführen, die man üblicherweise bei Wittig-Reaktionen anwendet ("Organikum" ; Organisch-chemisches Grundpraktikum-VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1976,492). So kann man beispielsweise aus einem Cycloalkyl-   - triphenylphosphoniumhalogenid   in einem inerten   Lösungsmittel - wie   Diäthyläther, Diisopropyl- äther, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd - mittels Basen - wie Natriumhydrid oder Butyllithium-das entsprechende Triphenylphosphincycloalkylen herstellen und die so erhaltene Lösung bei-20 bis   120 C   mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel (III) umsetzen. 



   Die neuen   Indan-l-carbonsäure-Derivate   der allgemeinen Formel (I) sind, wie bereits erwähnt, pharmakologisch wirksame Substanzen, oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen. 



   Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbier-   barkeit.   



   Die antiphlogistische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen kann mit Hilfe des bekannten Adjuvans-Arthritis-Testes ermittelt werden, der wie folgt durchgeführt wird :
Es werden weibliche und männliche Ratten des Stammes Lewis (LEW) in der Gewichtsspanne zwischen 110 bis 190 g verwendet. Die Tiere erhalten Trinkwasser und Altromin-Pressfutter ad libitum. 



  Für jede Dosisgruppe 10 Ratten eingesetzt. 



   Mycobacterium butyricum der Firma Difko, Detroit, wird als Reizmittel verwendet. Eine Suspension von 0, 5 mg M. butyricum in 0, 1 ml dünnflüssigem Paraffin (DAB 7) wird in die rechte Hinterpfote subplantar injiziert. 



   Die Testsubstanzen werden vom 11. Versuchstag an täglich über 4 Tage oral gegeben. Die Substanzen werden als klare wässerige Lösung oder als Kristallsuspension unter Zusatz von Myrj 53 (85 mg %) in isotonischer Natriumchlorid-Lösung verabreicht. 



   Versuchsansatz :
Die Ratten werden in bezug auf ihr Körpergewicht möglichst gleichmässig in verschiedene Gruppen eingeteilt. Nach plethysmographischer Volumenmessung der rechten Hinterpfote wird in diese subplantar 0, 1 ml Adjuvans injiziert. Die rechten Hinterpfoten werden vom 14. Versuchstag bis zum Versuchsende gemessen. Die Versuchsdauer beträgt 3 Wochen. 



   Bestimmt wird die Dosis an Testsubstanz, bei der eine 40%ige Abheilung beobachtet wird (=   ED,.).   



   Eine häufige Komplikation bei der Therapie mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern stellt das Auftreten von Magenulcerationen dar. Diese Nebenwirkung kann im Tierversuch nachgewiesen werden, wobei als Dosis die Menge Testsubstanz verwendet wird, bei der im Adjuvans-Arthritis Test eine 40%ige Abheilung beobachtet wird. 



   Der Ulkus-Test wird wie folgt durchgeführt. 



   Es werden männliche Wistar-Ratten (SPF) verwendet. Die Tiere liegen in einer Gewichtsspanne 

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 von 130   :   10 g. 16 h vor Versuchsbeginn werden die Tiere vom Futter abgesetzt ; sie erhalten Wasser ad libitum. 



   Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die Substanzen werden einmal oral, in Natriumchlorid gelöst oder als Kristallsuspension unter Zusatz von 85 mg % Myrj 53 appliziert. 



   3 h nach Substanzapplikation injiziert man 1 ml einer   Saigon Losung   des Farbstoffs Diphenylreinblau intravenös und tötet das Tier. Der Magen wird reseziert und mikroskopisch auf Anzahl von Epithelläsionen und Ulcera, die durch   Farbstoffanreicherungen   hervortreten, untersucht. 



   Die nachfolgende Tabelle zeigt die in diesen Testen erhaltenen Ergebnisse der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung 6 im Vergleich zu den vorbekannten Substanzen 1 bis 5. 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Nr. <SEP> Verbindung <SEP> Adjuvans-Arthri- <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Magentis-Test <SEP> in <SEP> ulcera <SEP> bei
<tb> mg/kg <SEP> Tier <SEP> gleicher <SEP> Dosis
<tb> 1 <SEP> 2-l4- <SEP> Isopropylphenyl) <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> propionsäure <SEP> 
<tb> (= <SEP> Ibuprophen) <SEP> 100 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 2- <SEP> (4-Cyclohexylphenyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> propionsäure <SEP> 40 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 5-Cyclohexylindan-
<tb> -l-carbonsäure <SEP> 50 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 6-Chlor-5-cyclohexy <SEP> 1- <SEP> 
<tb> - <SEP> indan-1-carbons ure <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 2- <SEP> (4-Cyclopentylmethyl)- <SEP> 
<tb> -phenyl)-propionsäure <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-
<tb> - <SEP> indan-1-carbonsäure <SEP> 30 <SEP> 2,

   <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung   z. B.   von akuter und chronischer Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber   u. a.   



   Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die   Wirk-   stoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmittel usw. überführt. 



   Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksamen Träger, wie z. B. Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten. 



   Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. 



   Beispiel : a) 7, 45 g Cyclopentylbromid und 19, 7 g Triphenylphosphin werden in einer Druckflasche unter Argon 6 h in einem 1600C heissen Bad erhitzt. Nach Abkühlen wird das feste
Reaktionsprodukt mehrmals mit Benzol ausgekocht und zum Schluss getrocknet. 15,7 g
Cyclopentyl-triphenylphosphoniumbromid werden erhalten. b) 4, 11 g   Cyclopentyl-triphenylphosphoniumbromid   werden in Tetrahydrofuran unter Argon suspendiert und bei   20  C   mit 4,3 ml einer 3-molaren Lösung von Butyl-Lithium in n-Hexan versetzt. Nach 2 h Rühren bei   200C   wird bei   5 C   eine Lösung von
2,24 g   6-Chlor-5-formyl-indan-l-carbonsäure   in 15 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. 
 EMI3.2 
 säure versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden gewaschen und eingeengt.

   Der Rückstand   l2   g) wird über eine Kieselgelsäure chromatographiert (Elution- 

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 mittel : Cyclohexan 325 Teile + Toluol 160 Teile + Essigester 190 Teile + Essigsäure 19 Teile). Man erhält nach Umkristallisation aus Benzin 1 g 6-Chlor-5-cyclopentylidenmethyl- 
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 c) 1, 58 g   6-Chlor-5-cyclopentylidenmethyl-indan-1-carbonsäure   werden bei   20 C   und
1013 mbar in 32 ml Äthanol nach Zugabe von 158 mg Platindioxyd hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Benzin um- kristallisiert.   0, 89   g   6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-l-carbonsäure   vom Fp. 1260C werden erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Indan-1-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.2 worin n die Ziffern 2 bis 5 und R 1 Wasserstoff, Halogen, die Nitrogruppe oder die Aminogruppe bedeuten, und deren Salzen mit physiologisch verträglichen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 tung eines Wasserstoffatoms nitriert und die erhaltenen Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren in ihre Salze überführt.