DE1795543B2 - Indolyl-(3)-alkancarbonsäure-niedrigalkylester - Google Patents

Indolyl-(3)-alkancarbonsäure-niedrigalkylester

Info

Publication number
DE1795543B2
DE1795543B2 DE1795543A DE1795543A DE1795543B2 DE 1795543 B2 DE1795543 B2 DE 1795543B2 DE 1795543 A DE1795543 A DE 1795543A DE 1795543 A DE1795543 A DE 1795543A DE 1795543 B2 DE1795543 B2 DE 1795543B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
indolyl
methoxy
ether
chlorobenzoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1795543A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1795543A1 (de
DE1795543C3 (de
Inventor
Tsung-Ying Westfield N.J. Shen (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27584499&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE1795543(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Priority claimed from US28693563 external-priority patent/US3161654A/en
Priority claimed from US296451A external-priority patent/US3201414A/en
Priority claimed from US314503A external-priority patent/US3242185A/en
Publication of DE1795543A1 publication Critical patent/DE1795543A1/de
Publication of DE1795543B2 publication Critical patent/DE1795543B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1795543C3 publication Critical patent/DE1795543C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung sind lndolyl-(3)-alkancarbonsäure-niedrig-alkylester der allgemeinen Formel
R3
CH-COO—R
in der R einen niedermolekularen Alkylrest, Ri einen p-Chlor-, p-Fluor-, p-Trifluormethyl- oder p-Methylthiophenylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R5 einen Methoxy-, Nitro-, Amino- oder Dimethylaminorest bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Ester sind wichtige Zwischenprodukte bei der Synthese der freien Säuren bzw. selbst als Endprodukte therapeutisch wirksam. Beispiele niedriger Alkylester sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder tert-Butylester und ähnliche Ester mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise folgende:
[l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-dimethylamino-
indolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester;
öl von unbestimmbarem Siedepunkt;
[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-amino-indolyl-(3)]-
essigsäuremethylester-hydrochlorid;
F. 195bisl96°C.
Die erfindungsgemäßen niedrigen Alkylester können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Phenylhydrazin mit einem entsprechenden Alkylester einer Säure der allgemeinen Formel
CH3COCH2CHR3COOH
in der Ri die vorstehend genannte Bedeutung hat, zum in 1-Stellung unsubstituierten Indolyl-(3)-carbonsäureester cyclisiert, diesen dann mit Alkalihydrid in das Alkalisalz überführt, das durch Umsetzen mit einem Halogenid, Azid, Anhydrid oder Phenol- oder Thiophenolester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel
R1COOH
ίο in der Ri die vorstehend genannte Bedeutung hat, zu dem erfindungsgemäßen Ester umgewandelt wird. Danach kann man eine Nitrogruppe in 5-Stellung gegebenenfalls in eine Amino- oder gegebenenfalls Dimethylaminogruppe umwandeln.
ι ·> Die erfindungsgemäßen Indolyl-(3)-carbonsäureester besitzen starke entzündungshemmende Wirkung und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Sie sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen, Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen antipyretische Wirksamkeit Für diese Zwecke werden die Verbindungen normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt Die optimalen Mengen hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind Dosierungen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1,0 bis 2000 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen
ii Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.
Nach Vergleichsversuchen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer inflammatorischen Wirksamkeit dem bekannten l^-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin überlegen. Zur Prüfung der Wirkung bei Entzündungen verwendet man einen Granulom-Hemmtest.
Der verwendete Granulom-Hemmtest ist eine Abänderung des von Meier und Mitarbeitern beschriebenen Testes (Experientia, Band 6, (1950), Seite 469). Man implantiert Ratten subkutan sterile Wattekügelchen, entfernt die Kügelchen nach 7 Tagen (Körpertest) oder 5 Tagen (lokaler Test) und ermittelt die Gewichtszunahme des Trockengewichts jedes Kügelchens. Die Anfangsgewichte der Kügelchen schwankten von einem Experiment zum anderen, jedoch innerhalb eines jeden Experiments lagen alle Werte innerhalb einer Toleranz von -I- 1 mg. In jedes Versuchstier wurden zwei Kügelchen eingesetzt, jeweils eines auf jeder Seite des Unterleibs. Wenn die lokale Wirkung einer Droge geprüft werden sollte, wurde diese auf das eine Kügelchen mit einem ein Netzmittel enthaltenden Träger aufgebracht, während auf dem anderen Kügelchen nur Trägersubstanz verwendet wurde, so daß für jedes Tier ein eigener Kontrollversuch bestand. Für die Körpertests bildete das durchschnittliche Granulom-Trockengewicht für die beiden Kügelchen in jedem Versuchstier den jeweiligen Meßwert. Die Pp'ifverbindungen wurden täglich einmal oral durch Magensonde
b5 verabreicht.
In der folgenden Tabelle sind die Vergleichsversuche ausgewertet. Die Wirksamkeit wird in den Ziffern 1 bis 3 ausgedrückt, die folgende Bedeutung haben:
= Gleiche Wirksamkeit wie Acetylsaücylsäure;
= Gleiche Wirksamkeit wie l^-Diphenyl-3^-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidin;
= 10- bis 25mal wirksamer als l,2-Diphenyl-3,5-di oxo-4-p.-butyl-pyrazolidin.
CHR3-COOR
CH,
Die Tabelle läßt erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin Überlegen sind (Bewertung 3 gegenüber 2)·
R.
Wirksam- Gegebene Dosis keil
mg/ kg
1. p-Cl-phenyl CH3 CH3O C2H5 3 3,Ώ; 10; 30
2. p-F-phenyl CH3 CHjO C2H5 3 10; 30; 90
3. p-CI-phenyl H CH3O CH3 3 0,7; 2,1; 6,3
4. p-CH3S-phenyl CH3 CHjO C2H5 3 3,33; 10
5. p-CH3S-pheny! H CH3O CH3 3 0,7; 2,1; 6,3
Die Toxizität der für die Vergleichsversuche benutzten, erfindungsgemäßen Verbindungen bei Ratten ist wie folgt:
Versuch Nr.
30 mg/kg täglich während 7 Tagen;
keine toxische Wirkung;
90 mg/kg täglich während 7 Tagen; von sechs Versuchstieren ging ein Versuchstier ein
(1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin)
90 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung
10 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung;
30 mg/kg täglich während 7 Tagen; von sechs gingen drei Versuchstiere ein
30 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung;
nur eine geringe Verminderung der Körpergewichtszunahme
6,3 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung
LD5o bei Mäusen: 689 mg/kg (oral)
Sowohl bei der Gabe einiger der in der Tabelle aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen als auch bei der Gabe von l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin wurden als Nebenwirkungen an den Ratten Gewichtsverlust des Körpers, der Nebennieren und der Thymusdrüse beobachtet
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Rs einen gegebenenfalls dimethylierten Amino rest besitzen geht im allgemeinen von der in 1-Stellung acylierten 5-Nitroverbindung aus. Die Reduktion der 5-Nitrogruppe ergibt eine 5-Aminogruppe. Die Methylierung der Aminogruppe führt zum Dimethylaminorest Die Methylierung kann auch gleichzeitig mit der Reduktion durchgeführt werden, beispielsweise mit Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoff.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
«-[l-p-Mexhylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester
Eine Suspension von 2,3 g (0,046 Mol) 50%igem Natriumhydrid-Mineralöl in 250 ml Dimethylformamid wird 20 Minuten unter Stickstoff unter Eiskühlung gerührt. Dann werden 8/V4 g (0,035 Mol) «-[2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester zugegeben, und das Gemisch wird 20 Minuten gerührt 8,6 g (0,046 Mol) p-Methylthiobenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid werden tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad 5 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Dann wird es in ein Gemisch von 500 ml Äther, 5 ml Essigsäure und 11 Eiswasser gegossen. Die organischen Produkte werden dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit einer großen Menge Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Die Lösung wird filtriert und fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf eine 300-g-Aluminiumoxidsäule aufgebracht. Der «-[l-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-metho>.y-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester wird mit 10% Äther in Petroläther eluiert. Es wird in Form eines gelben Öls beim Einengen der Eluate zur Trockne erhalten; Ausbeute 90,5%; das reine Produkt hat einen Brechungsindex η" = 1,6145.
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Methylthiobenzoylchlorid wird durch 1 stündiges Erhitzen eines Gemisches von 27 g (0,15 Mol) p-Methylthiobenzoesäure und 21,4 g (0,18 Mol) Thionylchlorid auf einem
Dampfbad erhalten. Dann werden etwa 20 ml Benzol zugegeben und abdestilliert Die erhaltene Lösung wird zentrifugiert und mit Petroläther verdünnt. Beim Abkühlen scheidet sich das Säurechloiid ab; F. 40 bis 44° C
Der als Ausgangsprodukt verwendete «-[2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 25 g p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlortf und 20 g «-Methyilävulinsäureäthylester in 250 ml äthanolischem 2 η-Chlorwasserstoff werden auf einem Dampfbad einige Minuten lang erhitzt Es findet eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von Ammoniumchlorid statt Man entfernt den Reaktionskolben von dem Dampfbad und läßt das Gemisch gelinde unter Rückfluß sieden, bis die anfängliche Reaktion nachläßt Das Gemisch wird erneut auf einem Dampfbad 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa £D ml eingeengt Das Konzentrat wird mii etwa 400 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Der so erhaltene Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Die getrocknete Lösung wird filtriert und zu einem dunkelbraunen Sirup eingedampft, der durch Chromatographie über etwa 0,45 kg mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid in einer Säule mit einem Innendurchmesser von 57,15 mm unter Verwendung von Gemischen von Äther und Petroläther (Vol/Vol. 1 :9 bis 1 :1) als Eluierungsmittel gereinigt wird. Der so erhaltene hellgelbe Sirup wird in einer KurzwegdestUlationsapparatur destilliert, das Produkt wird bei Kp. 150 bis 153° C (0,25 mm) gesammelt. Das Destillat von «-p-Methyl-S-methoxy-indolyl-py-propionsäureäthylester kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther; F. 53 η bis 55,50C. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther ist der Schmelzpunkt unverändert.
B e i s ρ i e 1 2 4 η
[l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-ß)] essigsäuremethylesier
In einem 1-1-Dreihalskolben setzt man zu 3,9 g (0,078 Mol) 51%igem Natriumhydrid-Mineralöl, suspendiert in 150 ml destilliertem Dimethylformamid, unter Rühren bei 00C 9,5 g (0,040 MoI) p-Methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester in 150 ml Dimethylformamid zu. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt; dann werden 9,1 g (0,052 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 0cC gerührt und dann 12 Standen in der Kälte stehengelassen.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das feste Material mit Äther gewaschen. Der Äther wird dann zu dem Filtrat gegeben, das anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats setzt man etwa 75 g mit Säure gewaschenes Aluminiumoxid zu der ω Ätherlösung zu und engt das Gemisch zur Trockne ein. Das mit der Verbindung beschichtete Aluminiumoxid wird dann auf das obere Ende einer Säule von 400 g Aluminiumoxid aufgebracht. Die Säule wird mit Petroläther, der steigende Mengen Äthyläther enthält, eluiert. Der [l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäuremethy!ester wird mit 15% Äther-Petroläther eluiert. Diese letzteren Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingeengt Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol-Petroläther erhält man praktisch reinen [l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure!nethylester; F. 99 bis 1000C; Ausbeute 35%.
Wenn man bei der Arbeitsweise dieses Beispiels p-Chlorbenzoylchlorid durch p-Chlorbenzoylbromid in einer Menge von 11,6g (0,052 Mol) ersetzt erhält man die gleiche Verbindung.
Beispiel 3
«-[l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)]propionsäureäthylester
13 g «-p-Methyl-S-methoxy-indolyl-iSJJ-propionsäureäthylester werden zu einem Gemisch von 2,5 g einer 51%igen Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion in 240 ml Dimethylformamid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann langsam innerhalb von 40 Minuten mit einer Lösung von 8,75 g p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid versetzt Das Gemisch wird dann 4 Stunden in einem Eisbad unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird es in ein Gemisch von Äther, Essigsäure und Wasser, wie im Beispiel 1 beschrieben, gegossen. Nach Aufarbeitung und Verwendung einer Säule mit 200 g Aluminiumoxid für die Chromatographiestufe und Elution mit einem Gemisch von Benzol-Petroläiher (1:1) erhält man
λ-[ 1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-pi]-propionsäureäthylester in Form eines gelben O!s; Ausbeute 85%; Brechungsindex des reinen Produkts n'S = 1,5905.
Beispiel 4
<x-[l-p-Fluorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester
10,5 g «-p-Methyl-S-methoxy-indoIyl-ßJJ-propionsäureäthylester werden zu einer Suspension von 2,2 g einer 51%igen Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion in 240 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 25 Minuten Rühren werden 7,5 g p-Fluorbenzoylchlorid langsam innerhalb von 40 Minuten zugesetzt; das erhaltene Gemisch wird 40 Minuten bei 10 bis 15° C gerührt Dann wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält praktisch reines a-[l-p-Fluorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)] -propionsäureäthylester; Ausbeute 75%; F. 66 bis 67,5° C.
Beispiel 5
[l-p-ChIorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 18 g (0,065 Mol [2-Methyl-5-methoxy-indolyl(3)]-essigsäure-tert-butylester in 450 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren auf 4°C in einem Eisbad abgekühlt, und Natriumhydrid (4,9 g 0,098 Mol, 50%ige Suspension) wird anteilweise zügegeben. Nach 15 Minuten werden 15 g (0,085 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben; das Gemisch wird 9 Stunden ohne Nachfüllen des Eisbads gerührt Dann gießt man das Gemisch in 11 5%ige Essigsäure, extrahiert mit einem Gemisch von Äther und Benzol, wäscht gründlich mit
Wasser, Bicarbonat und gesättigter Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft zu einem Rückstand ein, der teilweise kristallisiert Der Rückstand wird mit Äther geschüttelt und filtriert, und das Filtrat wird zu einem Rückstand (17 g) eingedampft, der sich nach Abkühlen über Nacht verfestigt Das Rohprodukt wird mit 300 ml n-Hexan unter Sieden erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, von etwas schmierigem Material abdekantiert, mit Aktivkohle behandelt, auf 100 ml eingeengt und zur Kristailisation stehengelassen. Das so erhaltene Produkt (10 g) wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 4,5 g eines analysenreinen Materials vom F. 103 bis 1040C erhält
Den als Ausgangsprodukt verwendeten [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester stellt man wie folgt her:
25 ml tert-Butylalkohol und 0,3 g geschmolzenes Zinkchlorid werden zu p-Methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt; überschüssiger Alkohol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mehrere Male mit gesättigtem Bicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt, eingedampft und zur vollständigen Entfernung von Alkohol mehrere Male mit n-Hexan gespült Der zurückbleibende ölige Ester (18 g, 93%) wird ohne Reinigung verwendet.
Beispiel 6
«-[l-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure-tert-butyiester
Eine Lösung von 20 g (0,69 Mol) a-[2-MethyI-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäure-tert-butylester in 450 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren auf 4°C in einem Eisbad abgekühlt, Natriumhydrid (5,2 g 0,10 Mol, 50%ige Suspension) wird in Anteilen zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren des Gemisches werden innerhalb von 10 Minuten 17 g (0,091 Mo!) p-Methylthiobenzoylchlorid (F. 510C) in Anteilen zugegeben; das Gemisch wird 7 Stunden bei Zimmertemperatur ohne Nachfüllen des Eisbads gerührt Dann gießt man das Gemisch in 1 15%ige Essigsäure, extrahiert mit Äther, wäscht gründlich mit Wasser, Bicarbonat und gesättigter Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat behandelt mit Aktivkohle und dampft im Vakuum zu einem Rückstand (33 g) ein. Dieser Rückstand wird in Äther gelöst mit 100 g säuregewaschenem Aluminiumoxid vermischt und im Vakuum zur Trockne eingedampft Das so erhaltene Material wird oben auf eine Säule von 300 g mit säuregewaschenem Aluminiumoxid in n-Hexan aufgebracht Nach Waschen mit n-Hexan wird das Produkt mit 5% Äther-Skellysolve B eluiert; Ausbeute 86%; F. 90 bis 92° C.
Den als Ausgangsprodukt verwendeten a-{2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäure-tert-butylester erhält man wie folgt:
25 ml tert-Butylalkohol und 03 g geschmolzenes Zinkchlorid werden zu a-[2-Methyl-5-rnethoxy-indolyl- (3)]-propionsäureanhydrid zugesetzt Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und der überschüssige Alkohol im Vakuum entfernt Der Rückstand wird in Äther gelöst und mehrere Male mit gesättigtem Bicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt eingedampft und zur vollständigen Entfernung des Alkohols mehrere Male mit n-Hexan gespült Der zurückbleibende ölige Ester wird ohne Reinigung verwendet.
Beispiel 7
«-[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäure-tert.-butylester
Zu einer Lösung von 20,0 g (0,07 Mol) <x-[2-Methyl-5-methoxy-indo!y!-(3)]-propionsäure-tert.-butylester in 270 ml Dimethylformamid werden 7,0 g (0,14 Mol) 51%iges Natriumhydrid in Mineralöl unter Stickstoff in kleinen Anteilen unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Nach 15 Minuten werden tropfenweise 17,5 g (0,10 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid zugesetzt; es scheidet sich ein weißer Niederschlag fast augenblicklich ab. Das Gemisch wird bei 00C 2 Stunden gerührt und dann über Nacht in einem Kälteraum stehengelassen. Am nächsten Morgen wird das Gemisch filtriert und mit Äther verdünnt Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zu einem Sirup eingeengt, der an 400 g säuregewaschenem Aluminiumoxid Chromatographien wird. Nach Elution von Mineralöl und einer Spur von Verunreinigung mit Petroläther und 5% Äther in Petroläther wird das gewünschte Produkt mit 10% Äther in Petroläther eluiert; Ausbeute 81%; F. 93 bis 95° C.
Beispiel 8
(a) [1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-nitroindolyl-(3)]-essigsäuremethylester
In einen getrockneten 250-ml-K.olben werden 3,9 g [2-Methyl-5-nitro-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester in 125 ml trockenem Dimethylformamid eingebracht. Zu dieser auf O0C abgekühlten Lösung werden 0,8 g 50%iges Natriumhydrid-Mineralöl zugegeben. Dann wird das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff gerührt Anschließend werden tropfenweise 2,75 g p-Chlorbenzoylchlorid in 15 m! trockenem Dimethylformamid innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 00C unter Stickstoff und dann über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt Anschließend wird es in eine Eiswasser-Benzol-Lösung, die einige Milliliter Essigsäure enthält gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolschichten werden mit Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Das Produkt kristallisiert aus Benzol-n-Hexan;F. = 170 bis 171 "C; Ausbeute 60%.
(b)[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino indolyl-(3)]-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 0,387 g [l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester in 20 ml destilliertem Dimethoxyäthan werden 1,5 ml Eisessig und 0,5 ml einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung zugegebea Dieses Gemisch wird mit Raney-Nickel bei 2fi at bet Zimmertemperatur reduziert Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff reagiert hat, wird das Reaktionsgemisch filtriert, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt die Ätherlösung wird mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem
öl eingeengt; F. des Hydrochlorids 152 bis 159°C; Ausbeute 60%.
Beispiel 9
Ä-[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-aminoindolyl-(3)]-propionsäuremethylester
0,025 Mol [l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-nitro-indolyl-(3)]-propionsäuremethylester, der durch Umsetzen des Natriumsalzes von <x-[2-Methyl-5-nitro-indolyl-(3)]-propionsäuremethylester mit p-Chlorbenzoylchlorid hergestellt worden ist, werden in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 120 mg 10%igem Palladium-Kohlekatalysator bei 2,8 at bei Zimmertemperatur hydriert. Nachdem 0,075 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, wird die Hydrierung abgebrochen und die Lösung zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält so
a-[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-amino-indolyl-(3)]-propionsäuremethylester; Ausbeute 88%; F. 165 bis 167°C.
Beispiel 10
[l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester
Man gibt zu einer Aufschlämmung von 480 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in öl) in 4 ml trockenem Dimethylformamid 1,65 g (0,006 Mol) [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tert-butylester in 8 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff bei 0 bis 5° C. Man altert das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und gibt dann innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 5° C eine Lösung von 1,26 g (0,007 Mol) p-Chlorbenzoylazid in 5 ml Toluol hinzu. Man altert das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur, gießt es dann in 50 ml eiskaltes Wasser, das 1 ml Essigsäure enthält Man trennt die Toluolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit je 50 ml ToluoL Die vereinigten Toluolextrakte wäscht man fünfmal mit 50 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum.
Man erhält 1,25 g der ungereinigten Verbindung; F. 75 bis 85° C. 1,0 g des ungereinigten [1-p-Chlorben-
Ί zoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylesters löst man in 4 ml siedendem Cyclohexan, filtriert in der Wärme zur Entfernung von ungelösten Verunreinigungen, kühlt dann auf 15CC und altert 2 Stunden. Das erhaltene weiße kristalline Produkt
κι filtriert man ab und trocknet es im Vakuum. Man gewinnt 0,57 g des Produktes; F. 104 bis 105° C.
Beispiel 11
[1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-1' indolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester
Man gibt zu einer Aufschlämmung von 2,18 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in öl) in 10 ml trockenem Dimethylformamid 8,25 g [2-Me-
2ü thyl-5-rnethoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tert-butylester
in 40 ml trockenem Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten unter Stickstoff bei 0 bis 5° C. Man altert das Gemisch weitere 30 Minuten und fügt dann 11,8 g (0,04 Mol) p-Chlorbenzoesäureanhydrid im festen Zustand innerhalb von 30 Minuten hinzu. Nach Zugabe von 40 ml Dimethylformamid rührt man das Reaktionsgemisch vier weitere Stunden. Man gibt dann tropfenweise 7 ml Eisessig hinzu und gießt darauf das Reaktionsgemisch in 500 ml eiskaltes Wasser. Man extrahiert dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man fünfmal mit je 150 ml Wasser, trocknet die organische Phase dann über Magnesiumsulfat und konzentriert sie im Vakuum. Man erhält 11,70 g des Rohproduktes; F. 82 bis 86°C; Ausbeute an reinem Produkt 69%.
Zur Reinigung löst man 2,0 g des rohen [1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäuretert-butylesters in 8 ml siedendem Cyclohexan, filtriert in der Wärme, kühlt auf 15° C und altert 2 Stunden. Das erhaltene weiße kristalline Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. F. 104 bis 105°C; Ausbeute 1,2 g.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Indolyl-(3)-alkancarbonsäure-niedrig-alky!ester der allgemeinen Formel
CH-COO-R
CH,
in der R einen niedermolekularen Alkylrest, Ri einen p-Chlor-, p-Fluor-, p-Trifluormethyl- oder p-Methvlthiophenylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R5 einen Methoxy-, Nitro-, Amino- oder Dimethylaminorest bedeuten.
2. [1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester.
DE1795543A 1961-03-22 1962-03-16 Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester Expired DE1795543C3 (de)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9743461A 1961-03-22 1961-03-22
US16461562A 1962-01-05 1962-01-05
US28693563 US3161654A (en) 1962-01-05 1963-06-11 alpha-(1-aroyl-3-indolyl) alkanoic acids
US296451A US3201414A (en) 1963-07-22 1963-07-22 New 1-heteroacyl-3-indolyl aliphatic acids
US31045463A 1963-09-20 1963-09-20
US31047763A 1963-09-20 1963-09-20
US314503A US3242185A (en) 1963-10-07 1963-10-07 Lower aliphatic acids, salts and derivatives thereof
US32386363A 1963-11-04 1963-11-04
US321328A US3275644A (en) 1962-01-05 1963-11-04 Certain 1-azolylindol-3-ylaliphatic acids
US321686A US3275645A (en) 1962-01-05 1963-11-06 N-(1-acyl-3-indolyl)-acids
US437338A US3338921A (en) 1962-01-05 1965-01-26 Thenoic and furoic acids
US442152A US3328423A (en) 1962-01-05 1965-03-23 alpha-(3-indolyl)-cyclopropyl lower aliphatic acids
US528020A US3316267A (en) 1962-01-05 1966-02-15 Indolyl acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1795543A1 DE1795543A1 (de) 1972-01-13
DE1795543B2 true DE1795543B2 (de) 1979-09-20
DE1795543C3 DE1795543C3 (de) 1980-06-04

Family

ID=27584499

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1962M0070802 Pending DE1620030B1 (de) 1961-03-22 1962-03-16 Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren und ihren Salzen
DE1962M0070803 Pending DE1620031B1 (de) 1961-03-22 1962-03-16 Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren
DE1795543A Expired DE1795543C3 (de) 1961-03-22 1962-03-16 Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1962M0070802 Pending DE1620030B1 (de) 1961-03-22 1962-03-16 Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren und ihren Salzen
DE1962M0070803 Pending DE1620031B1 (de) 1961-03-22 1962-03-16 Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren

Country Status (9)

Country Link
CH (8) CH449018A (de)
CY (1) CY348A (de)
DE (3) DE1620030B1 (de)
DK (5) DK111959B (de)
FI (2) FI41158B (de)
GB (1) GB997638A (de)
MY (1) MY6600092A (de)
NO (2) NO135064C (de)
SE (5) SE315592B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU176215B (en) 1978-01-27 1981-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
US7135495B2 (en) 2000-03-09 2006-11-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
CA2459515A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-20 Kazuhiko Torisu Indole derivatives
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113248419A (zh) * 2021-06-09 2021-08-13 云南中医药大学 一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法
CN115417804A (zh) * 2022-09-16 2022-12-02 天津药明康德新药开发有限公司 一种7-甲基-1h-吲哚-5-羧酸的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI41158B (de) 1969-06-02
DE1620030B1 (de) 1970-03-05
CH445492A (de) 1967-10-31
CH445490A (de) 1967-10-31
DE1795543A1 (de) 1972-01-13
FI41159B (de) 1969-06-02
DK120637B (da) 1971-06-28
SE315282B (de) 1969-09-29
DK114975B (da) 1969-08-25
SE315281B (de) 1969-09-29
NO135064C (de) 1977-02-02
MY6600092A (en) 1966-12-31
NO135064B (de) 1976-10-25
DE1795543C3 (de) 1980-06-04
DE1620031B1 (de) 1971-04-08
SE315593B (de) 1969-10-06
CH449018A (de) 1967-12-31
CH450419A (de) 1968-01-31
GB997638A (en) 1965-07-07
CH426822A (de) 1966-12-31
CH450420A (de) 1968-01-31
NO122372B (de) 1971-06-21
SE314984B (de) 1969-09-22
CH445493A (de) 1967-10-31
CY348A (en) 1966-06-03
DK116737B (da) 1970-02-09
DK120340B (da) 1971-05-17
CH445491A (de) 1967-10-31
SE315592B (de) 1969-10-06
DK111959B (da) 1968-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2442305C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
CH619205A5 (de)
AT390054B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoylderivaten von aliphatischen carbonsaeuren
DE2234651A1 (de) Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE1795543C3 (de) Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester
DE2723051C3 (de) NKAcyO-p-amino-NMn-decyl- und n-tridecyl)-benzamide sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1468902B1 (de) 25-Aza-19-nor-1,3,5(10)-cholestatriene und deren therapeutisch vertraegliche Saeureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
EP0023593B1 (de) Dihydronicotinsäurederivate und deren Herstellung sowie Verwendung
DE3232922A1 (de) Sulfamoylbenzophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE2004301A1 (de) Phenylserinderivate
DE1921651A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenylalkansaeuren
DE2251872A1 (de) Von 1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-phenyl-gamma-benzopyron abgeleitete verbindungen
DE1468283C (de)
CH526527A (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons
DE1232149B (de) Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsaeureestern
DE2247828A1 (de) Sulfamoyl-anthranilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1961906C3 (de) 7 a-Methyl-androstenolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
CH540900A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
DE1543639C3 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäure!! und deren Salzen sowie genannte Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0024616B1 (de) 1-(3&#39;-Acyloxyphenyl)-2-aminoethanole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2004743A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
AT309448B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen
DE2337120A1 (de) 4,5,6 oder 7-indenylsaeuren
CH622492A5 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)