Verfahren zur Herstellung von α-(3-lndolyl)-niederaliphatischen Estern bzw. Amiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen Estern bzw. Amiden der Formel
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in welcher Ri einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocychschen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen, R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R3 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl, Rs Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Fluoratom, Polyfluofalkyl, eine Nitro-, Amino-, substituierte Amino-oder Cyangruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-,
Dialkylsulfonamid-oder Benzylmencaptorest und Y einen niedrigen Alkoxy-, Benzyloxy- oder Aminrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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in welcher X ein Alkalimetall bedeutet, mit einem aromatischen Acylierungsmittel in einem inerten Losungs- mittel in Beruhigung bringt, und wenn RÏ ein aktives Wasserstoffatom enthält, diese Gruppe erst nach der Acylierung einf hrt.
Die neuem Verbindungen, zeigen eine sehr stark entzündungshemmende Wirkung und können insbesondere zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet werden. Überdies weisen diese Indolylverbindungen antipyretisohe Aktivität auf. Bevonzugt werden solche Indolyl, ester bzw.-amide der genannten Formel, in welcher der Rest RÏ Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, z. B.
Methyl, Athyl, Propyl oder t-Butyl, oder ein niedriges Alkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy oder i-Propoxy, fernr eine Nitro-, Amino-oder substituierte Aminogruppe bedeutet.
Der Rest Rt kann entweder eine Aryl- oder Heteroarylgruppe sein. Diese Gruppen können mit Kohlenwasserstoffresten oder funktionellen Gruppen substitu, ile, rt sein. Bevorzugte Arylgruppen sind Benzol-oder Naphthalinreste, die ferner mindestens eine ringsubstitu- ierte funktionelle Gruppe aufweisen können, z. B. eine Hydroxy-oder eine verätherte Hydnoxygruppe, wie z. B. eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy-, Athoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-oder Propoxygruppe, ferner eine Anyloxy-oder Aralkoxygruppe, wie z. B. eine Phenoxy-, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy-oder niedrige Alkoxybenzyloxygruppe.
Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe oder substituierte Aminognuppe, z. B. ein Acylamin-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan-, niedriger Alkyl ami, no-, niedriger Dialkylamino-, Amidin-, acylierter Amidin-, Hydrazin-, substituierter Hydrazin-, Alkoxy amin-oden Sulfonamidrest sein. Ferner kann dieser Substituent auch eine Mercapto-oder substituierte Mer captogruppe sein, insbesondere ein Alkylthiorest, wie z. B. ein Methylthio-oder Äthylthiorest oder eine Propylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe, wie z.
B. eine Benzylthio-oder Phenylthiogruppe. Ri kann ge wünschtenfalls halogenalkylsubstituiert sein, z. B. durch einen Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-oder ChlorÏthylrest ; oder acyliert sein, z. B. mit einem Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder Trdfluoracetylrest ; oder er kann durch einen Halogenalkoxy-oder einen Halogenalkylthiorest substituiert sein. Weitere Sub stituenten von Ri können Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan-, Sulfonamid-oder Dialkylsulfonamidgruppen sein, ferner Carboxy-oder Carboxyderivatgruppen, z.
B. ein Alkalimetallsalz oder ein niedriger Alkylrest des Carbonsäurerestes, ferner ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid oder ein Aldehydderivat, wie z. B. ein Acetal oder Thioacetal.
In den bevorzugten Verbindungen ist Ri ein Benzolrest, und der funktionelle Substituent nimmt die p Stellung darin ein.
Als heteroaromatiscjher Rest kann Ri z. B. ein 5oder 6gliedriger heterocyclischer ein-oder zweikerniger Ring sein. Beispiele solcher Reste sind der Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazo lyl-, Pyrimidinyl-und Isoxazolylring.
Der Säurerest der a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen Ester ist vorzugsweise ein Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Acryl-oder 4-PentensÏurerest.
Die Amide solcher Säuren (Y = NH2) sind besonders wertvoll. Bevorzugte Säureester, sind niedere Alkylester, z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl-oder t-Butylver- bindungen, ferner Benzylester mit höchstens 8 C-Atomen.
Die Amide stellt man zweckmässig durch Bildung des Ami, Jes einer a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen Säure her, welche in l-Stellung nicht substituiert ist, worauf erst die Acylierung erfolgt. Man behandelt z. B. die freie Säure mit Harnstoff oder ein geeignetes Säurechlorid mit Ammoniak oder einem Alkylamid (zur Bildung eines N-Alkylamides).
Der Rest Ro, welcher vorzugsweise weniger als 9 C-Atome aufweist, kann insbesondere eine Methyl-, Rithyl-, Pnopyl-oder Butylgruppe sein, z. B. ent- sprechend dem a- (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy- indolyl)-propionat.
Zur Acylierung des Indolylesbers bzw.-amides in 1-Stellung kann man wie folgt verfahren : Man geht von einem a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen Ester bzw. Amid aus und behandelt die Verbindung mit einem Alkali- metallhydrid, z. B. Natriumhydrid, wobei das N-1 Natriumsalz gebildet wird. Dieses wird unmittelbar hierauf z. B. mit einem Aroyl-oder Heteroaroylsäurehalo- genid in einem wasserfreien Medium umgesetzt. Als solches Medium eignet sich besonders Dimethylformamid, ein Dimethylformamid-Benzol-Gemisch, Benzol, Toluol oder ein Xylol.
Diese Acylierung wird vorzugsweise bei i Raumtemperatur durchgeführt, oder aber bei tieferen Temperaturen, wenn man dabei leicht zersetzliche Komponenten verwendet.
Zu dieser Acylierung kann man auch einen Phenolester, z. B. den p-Nitrophenylester, der Aroyl-bzw.
Heteroaroylsäure verwenden, welchem man z. B. durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsames Zusetzen von Dicyclohexyl- carbodiimid, ebenfalls in diesem Lösungsmittel, zu der Mischung erhalten kann. Den gebildeten Dicyclohexyl- harnstoff filtriert man ab und gewinnt den Nitrophenylester aus dem Filtrat. Für diese Acylierung kann man ferner das Anhydrid, Azid oder den Thiophenolester der Acylierungssäure verwenden.
Zu den wichtigen, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen der genannten Formel gehören insbesondere die folgenden Ester und Amide :
Methyl-a- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl)-acetat, Methyl-α-(1-p-chlorbenzoyl-2, 5-dimethyl-3 indolyl)-acetat,
Methyl-a- (1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5 methoxy-3-indolyl)-acetat,
Benzyl-a- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-propionat, a- (l-p-Chtorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetamid, ¯thyl-α
-[1(2,4-dichlorbenzoyl)-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl]-propionat, Methyl-a- [l- (2'-thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl]-acetat, Benzyl- [l- (4'-thiazolyl)-2-äthyl-5-methyl-3- indolyl]-propionat,
Benzyl-a- [l- (2'-furoyl)-2, 5-dimethyl-3- indolyl]-propionat, Propyl-α-[1-(nicotionyl)-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl]-acetat, BenzyI-a- [l- (naphtholyD-2-methy !-5-methoxy-3- indolyl]-acetat, a- [l- (4'-Thiazolyl)-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl]-propionamid.
Die zur Herstellung der neuen α-(1-Aroyl- oder -Heteroaroyl-3 - indolyl) - niederaliphatischen Ester oder Amide als Ausgangsmaterial zu verwendenden indolylaliphatischen Verbindungen können auf verschiedene Weise erhalten werden.
Zum Beispiel kann man von einem geeignet substituierten Phenylhydrazin der Formel
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ausgehen, welches man mit einer Verbindung der Formel
R2COCH2CR3HCOY unter Indolringbildung umsetzt.
Diese Umsetzung wird gew¯hnlich in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, ¯thanol, Isopropanol oder Butanol durchgef hrt, wenn eine SÏure (z.B. Salzsäure, BromwasserstoffsÏure, SchwefelsÏure oder Essigsäure oder eine Lewis-Säure, z. B. ZnCl2, BF : s, SnCl).
Die Säure wirkt als Katalysator bei der Kondensation und beim Ringschluss.
Wenn die Verbindung zur Umsetzung mit dem Hydrazin ein Ester ist, so verwendet man, obwohl die Art des Esters nicht kritisch ist, vorzugsweise einen niedrigen. Alkylester, z.B. den Methyl-, ¯thyl-, Propyl-, Isobutyl- oder Isopropylester. Zur Vermeidung einer Umesterung verwendet man ferner als Lösungsmittel den gleichen Alkohol wie denjenigen des Esters. Wenn der Rest Rz Wasserstoff ist, so ist es bequemer, den Aldehyd in Form seines AcetaLs zu verwenden, z. B.
Methyl-y, y-dimethoxybutyrat. Aus praktischen Gründen wird normalerweise das Säure-Additionssalz, z. B. das salzsaure Salz, des Phenylhydrazins verwendet und nicht die freie Base.
Die Bildung der Ester oder Amide der a- (3-Indolyl)- aliphatischen SÏure erfolgt vorzugsweise bei erh¯hter Temperatur. Gute Resultate erhÏlt man durch Erhitzen des Reaktionsgemisches wÏhrend mindestens 15 Minuten bei Rückflusstemperatur, wobei längere Reaktionszeiten nicht abträglich sind. Nach Abtrennung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch kann es z. B. durch Losungs- mittelextraktion, Chromatographie und/oder Destillation gereinigt werden. Da diese Ester einen niedrigen Schmelzpunkt haben, können sie auch mit Vorteil durch Destillation unter vermindertem Druck destilliert und so gereinigt werden.
Die substituierten Phenylhydrazine ihrerseits können auf bekannte Art hergestellt werden. Eine geeignete Methode dazu ist die Diazotierung der entspiechend substituierten Aniline, Behandlung der Diazoverbindung mit Stannochlorid zur Bildung eines Zinnkomplexes, worauf mit Natriumhydroxyd eine Zersetzung zum Phenylhydrazin bewirkt wird.
Die Benzylester der a- (1-unsubstituierten-3-Indolyl)säuren sind zweckmässige Ausgangsmaterialien. Diese kann man dunch Bildung der freien ce- (l-unsubstituierten- 3-Indolyt)-aliphatischen Säure und Veresterung derselben mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel mit einem Säurekatalysator (Schwefelsäure, ArylsulfonsÏure usw.) erhalten. Anderseits kann der Benzylester direkt synthetisiert werden durch die Verwendung des Benzylesters der Lävulinsäure bei der Synthese des Indol ringes, oder er wird dusch basenkatalysierte Umesterung aus anderen Estern gebildet.
Anderseits kann man vorerst ein Indol der Formel
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bilden, worin R2 und R5 die angegehene Bedeutung haben, dann in 3-Stellung den Carboxylrest einführen.
Dies erfolgt z. B. durch Behandlung des Indols gemäss der Mannich-Reaktion mit Formaldehyd-dialkylamin, wobei substituiertes Gramin gebildet wird, worauf Umsetzung mit einem Alkalimetallcyanid in einem niedrigen Alkohol erfolgt, und schlieMich Hydrolyse mit einer starken Base, z. B. mit NaOH oder KOH.
Während diese Methode zur Einführung des ali- phatischen Säurerestes in der 3-Stellung, nach Bildung des Indolringes, selbstverständlich allgemein auf Verbindungen der obengenannten Formel angewandt werden kann, ist sie besonders vonteilhaft, wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen R2 nicht Methyl, sondern z. B. 2-Athyl oder 2-Propyl ist.
Ausgangsstoffe, im denen R5 Acyloxy, Halogen, Cyan, Carboxy, Carbalkoxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro oden Hydrocarbonoxy ist, können durch eine von einem substituierten 2-Nitro-benzaldehyd oder 2-Nitro-toluol ausgehende Synthese erhalten werden.
Zur Herstellung von Verbindungen, welche in 5 Stellung (Ra) ein Stickstoffatom gebunden enthalten, geht man im allgemeinen von den entsprechenden Nitroverbindungen aus und führt diese in die gewünschten Substituenten tuber. Diese Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung in der 1-Stellung erfolgen, je nachdem die Acylierung dadurch beeinträchtigt w rde. Bei der Reduktion der 5-Nitrogruppe entsteht eine Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit einem Alkylhalogenid ergibt Mono-oder Dialkylammosubsti- tuenten. Eine Alkylierung in der 5-Stellung kann auch gleichzeitig mit der Reduktion, z. B. mit Formaldehyd, Raney-Nickel und Wasserstoff, erfolgen.
Der 5-Aminostickstoff kann auch acyliert werden, desgleichen die 5- Nitrogruppe, falls sie gleichzeitig reduziert wird.
Beispiel 1 A. Äthyl-a-(2-methyl-5-me'thoxy-3-indolyl)- propionat
Eine L¯sung von 25 g p-Methoxyphenylhydrazin- hydrochlorid und 20 g Athyl-a-methyl-l vulinat in 250 ml 2n äthanolischer Hydrochloridlösung wird auf einem Dampfbad wenige Minuten erhitzt. Es findet eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von Ammoniumohlorid statt. Der Reaktionskolben wird vom Dampfbad entfernt, und es wird dem Gemisch ge stattet, rückzufliessen, bis die Initialreaktion aufhört. Das Gemisch wird wiederum unter Rückfluss auf dem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 80 ml konzentriert.
Das Konzentrat wird mit etwa 400 ml Wasser verdünnt und mit Ather extrahiert. Der entstehende Atherextrakt wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete L¯sung wird filtriert und zu einem dunkelbraunen Sirup eingedickt, welcher durch Chromatographie über etwa 0, 5 kg säuregewaschenem Aluminiumoxyd in einer 5, 7 cm weiten Kolonne unter Verwendung eines Gemisches von Ather und Petrol äther (v/v 1 : 9 bis 1 : 1) als Eluent gereinigt wird. Der so erhaltene hellgelbe Sirup wird in einem Destillations- apparat mit kurzem Kühler destilliert und das bei einem Kp. von 150-153 C (0, 25 mm) übergehende Produkt gesammelt.
Das überdestillierte Athyl-a- (2-methyl-5 methoxy-3-indolyl)-propionat kristallisiert bei Zerreiben mit t PetrolÏther, Smp. 53-55, 5 C. Nach Umkristallisie- rung aus einem Gemisch von Ather und Petroläther bleibt der Smp. unverändert.
Analyse für C15H19O3N : ber. : C 68, 94 H 7, 33 N 5, 36 gef. : C 69, 23 H 7, 31 N 5, 60
Verwendet man das entsprechende Amid von Athyl α-methyl-lÏvulinat, so erhält man das entsprechende 3 Indolyl-propionamid.
Anstelle des Athylesters kann man auch den Methyl-, Pnopyl-, Isopropyl- oder Benzylester der a-Methyl- lävulinsäure verwenden.
B. Athyl-a- (2, 5-. dimethyl-3-indolyl)-propionat
20 g p-Methylphenylhydrazin-hydrochlorid und 20 g Athyl-a-methyl-lävulinat werden zu 250 ml 2n äthanolischer Chlorwasserstofflösung gegeben und das Gemisch erwärmt, bis Reaktion eintritt. Wenn die exotherme Reaktion aufhört, wird das Gemisch während etwa einer halben Stunde bei Rückflusstemperatur gehalten und dann im Vakuum auf etwa ein Drittel des Volumes konzentriert. Es werden 400 ml Wasser zugegeben und die wässrige Lösung mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Afherlösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und über säuregewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Das mit Äther Petroläther eluierte Material wird in einem Kurzwegdestillationsapparat destilliert, wobei das gewünschte Produkt bei 1 mm Druck bei 150-170 C (Badtempe- ratur) überdestillielrt ; es kristallisiert beim Zerreiben mit PetrolÏther, Smp. 88-88, 5 C.
Anstelle von a-Methyl-lävulinat kann man ein anderes Niederalkyl-oder ein Benzyliävulinat verwen- den, und man erhält die entsprechenden Niederalkyl- oder Benzyl- (2, 5-dimethyl-3-indolyl)-acetate.
¯thyl-α-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5 methoxy-3-indolyl)-propionat
Eine Suspension von 2, 3 g (0, 046 Mol) 50% Na triumhydrid-Mineralöl in 250 ml Dimethylformamid wird während 20 Minuten mit Eiskühlung unter Stick- stoff gerührt. Dann werden 8, 64 g (0, 035 Mol) Athyl-a (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat zugegeben und das Gemisch 20 Minuten gerührt. Innerhalb 30 Minuten werden nun tropfenweise 8, 6 g (0, 046 Mol) p-Methyl-thiobenzylchlorid in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff im Eisbad wÏhrend 5 Stunden ger hrt und dann in ein Gemisch aus 500 ml ¯ther, 5 ml EssigsÏure und 1 Liter Eiswasser gegossen. Man extrahiert dreimal mit 300 ml Ather, wäscht die vereinigten Atherlösungen mit viel Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Die L¯sung wird filtriert, nahezu zur Trockene eingedampft und der R ckstand in eine TonerdesÏule (300 g) gegeben.
Das erhaltene ¯thyl-α-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl- 5-methoxy-3-indolyl)-propionat wird in PetrolÏther und 10% ¯ther eluiert und erscheint als gelbes Íl beim Eindampfen des Eluats bis zur Trockne.
Das p-Methylthiobenzoylchlorid-Ausgangsmaterial kann durch Erhitzen eines Gemisches von 27 g (0, 15 Mol) p-Methylthiobenzolsäure und 21, 4 g (0, 18 Mol) Thionylchlorid während einer Stunde auf einem Dampfbad erhalten werden. Nach der Umsetzung werden etwa 20 ml Benzol zugesetzt und abgedampft. Die verbleibende L¯sung wird zentrifugiert und mit PetrolÏther verd nnt. Beim Abk hlen trennt sich das SÏurechlorid ab, Smp. 40-44 C.
Wird in dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren Methyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat als Ausgangsmaterial verwendet, so erhÏlt man Methyl-(1-pmethyl-thiobenzoyl-2-methyl-5-mefhoxy-3-indolyl)-acetat.
Beispiel 2 Methyl-a- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat
Zu einer Suspension von 3, 9 g (0, 078 Mol) 51 % Natriumhydrid-Mineralöl in 150 ml destilliertem Dimethylformamid in einem l-Liter-3-Halskolben gibt man unter Rühren bei 0 C 9, 5 g (0, 040 Mol) Methyl- (2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat in 150 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und hierauf innerhalb 30 Minuten tropfenweise 9, 1 g (0, 052 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylform- amid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 0 C gerülhrt und dann 12 Stunden in der Kühle stehengelassen.
Man filtriert das Reaktionsgemisch und wÏscht den Feststoff mit Ather. Der Ather wird zum Filtrat gegeben, das dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats werden etwa 75 g Tonerde (säure- gewaschen) zur ¯theriosung gegeben und dieses Gemisch bis zur Trockne eingedampft. Die mit dem Indol über- zogene Tonerde wird dann auf eine Kolonne von 400 g Tonerde aufgeschichtet. Die Kolonne wird mit Petrol äther eluiert, dem man zunehmende Mengen an Äthyl äther beimischt. Das Methyl-a (l-p-chlorbenzoyl-2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat wird mit 15 % ¯ther Petroläther eluiert. Diese Eluate werden zusammen zur Trockne eingedampft.
Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol-Petroläther ergibt praktisch reines Methyl-a- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat,
Smp. 99-100 C.
Wird das beschriebene Verfahren mit Athyl-a- (2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat oder Benzyl-a (2, 5-dimethyl-3-indolyl)-propionat durchgeführt, so er h', ilt man Athyl-a- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy- 3-indolyl)-propionat bzw. Benzyl-a-(l-p-chlorbenzoyl- 2, 5-dimethyl-3-indolyl)-propionat.
Beispiel 3
Athyl-l-[l-(o-methyl-p-methylthiobenzoyl)-2- methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat
Ein Gemisch von 100 ml Dimethylformamid, 5, 2 g (0, 02 Mol) Athyl-a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-pro- pionat und 1, 2 g (0, 025 Mol) Natriumhydrid-Mineralöl (50% Dispersion) wird unter Stickstoff im Eisbad während einer Stunde gerührt. Eine L¯sung von 4, 0 g (0, 02 Mol) 2-Methyl-4-methylthiobenzoylchlorid (aus der Säure hergestellt, Smp. 159-162 C, und aus Thio- nylchlorid) in 25 ml Dimethylformamid wird hierauf innerhalb einer halben Stunde zugesetzt und das R hren bei Zimmertemperatur während 16 Stunden fortgesetzt.
Das Gemisch wird in 350 ml Wasser gegossen, mit Ather extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann abfiltriert und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Petroläther bei 60-70 C gelöst und auf 250 g säuregewaschener Ton- erde chromatographiert. Das Produkt wird mit 15 % Sither/Petroläther eluiert und in Form eines Öls isoliert.
IR:? CHCl3 max 5, 77 (CO), 5, 94 (CO), 6, 21, 6, 73.
Beispiel 4 ¯thul-α-(1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-propionat
Zu einer L¯sung von 5, 22 g Athyl-a- (2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-propionat in 20 ml Dimethylform- amid wird eine Suspension von 1, 2 g 51% Natriumhydrid in Mineralöl in 40 ml Dimethylformamid gegeben. Nach Rühren während einer Stunde bei Zimmer temperatur wird eine L¯sung von 2, 88 ml Benzoylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und eine milde exotherme Reaktion ausgelöst ; es fällt Natriumchlorid aus. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt, ber Nacht stehengelassen, dann in 200 g Eis gegossen und dreimal mit ¯ther extrahiert. Die ¯therl¯sungen werden mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach Filtration wird die L¯sung zu einem Sirup eingedampft und auf eine Kolonne von 100 g säuregewaschener Tonerde chromatographiert, wozu man Gemische von Benzol Petroläther (2 : 1 bis 3 : 1 v/v) als Eluent verwendet.
Man erhält im ganzen 1, 06 g Athyl-a- (l-benzoyl-2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat in Form eines dicken gelben Ols. Das Infrarotspektrum zeigt keine N-H-Absorption in der Nachbarschaft von 2, 8 bis 3 u, aber starke CO-Absorption bei 5, 8 und 5, 95Á, die für funktionelle Ester-und Amidgruppen charakteristisch ist.
Beispiel 5
Athyl-a-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-propionat
Man gibt 13 g ¯thyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indo lyl)-propionat zu einem Gemisch von 2,5 g 51%Na triumhydrid-Mineral¯lemulsion in 240 Dimethylform amid. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Zimmertem- peratur ger hrt und dann innerhalb 40 Minuten langsam einer L¯sung von 8,75 g p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml
Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Stickstoff im Eisbad 4 Stunden gerührt und hierauf in ein Gemisch von Ather, Essigsäure und Wasser ge gossen und wie in Beispiel 2 beschrieben unter Verwendung einer 200-g-Tonerdekolonne aufgearbeitet und mit einem 1 : l-Volumen Benzol-PetrolÏther-Gemisch eluiert. Das Produkt fÏllt als gelbes Öl an.
Beispiel 6
Benzyl-(l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat
Eine Lösung von 15 g Methyl-(2-methyl-5-methoxy 3-indolyl)-acetat und 0, 2 g Natrium in 60 ml Benzylalkohol wird zur Entfernung von Methanol während 41/2 Std. in einer Vigreux-Kolonne langsam fraktioniert.
Der Überschuss an Benzylalkohol wird dann durch De stillation bei 60 C (2, 5 mm) entfernt und ?ergibt einen Rückstand von 18, 6 g Benzyl-(2-methyl-5-methoxy-3- indblyl)-acetat.
10 g des erhaltenen Benzylesters werden zu 3, 3 g 51 % Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion in 260 ml Di methylformamid gemäiss Verfahren von Beispiel 2 gegeben. Dieses Gemisch wird wie dort beschrieben mit 7, 7 ml Benzoylchlorid behandelt und aufgearbeitet, dann unter Verwendung einer Kolonne von 340 g Tonerde chromatographiert und mit 20-30 Volumprozent Ather in Petroläther eluiert. Aus diesen Eluaben erhÏlt man Benzol (l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat, das bei 91-92 C schmilzt.
Beispiel 7
Athyl-a-(l-p-fluorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-propionat
10, 5 g ¯thyl-α-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-pro- pionat wird zu einer Suspension von 2, 2 g 51 % Natrium hyd'rid-Mineralöl-Emulsion in 240 ml Dimethylformamid gegeben. Man rührt während 25 Minuten, gibt innerhalb 40 Minuten langsam 7, 5 g p-Fluorbenzoylchlorid zu und rührt das Gemisch bei 10-15¯C wÏhrend weiteren 40 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in 400 ml'Wasser gegossen und das Produkt wie im Beispiel 3 beschrieben isoliert.
Wird das Natriumsalz von Methyl-ce- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat mit p-Trifluormethylbenzoylchlorid umgesetzt, so erhält man das entsprechende Methyl-α-(1-p-trifluormethylbenzoyl2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat.
Beispiel 8
Die entsprechenden N-1-Aroyl-oder Heteroaroyl Derivate von Benzyl-a (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- propionat und Benzyl - (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)acetat werden durch Reaktion von äquimolaren Mengen (entsprechend Verfahren von Beispiel 2) des Natrumsalzes dieser Ester mit einer der nachstehend genannten Verbindungen erhalten :
3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid, p-Ph ! enoxybenzoylchlorid, p-Trifluoracetylbenzoylchlorid, p-N, N-Dimethylsulfamylbenzoylchlorid, 3-Furoylchlorid,
1-Methylimidazol-5-carboxylsäurechlorid,
1, 3-Dimethyl-2, 3-dihydro-2-oxoimidazol-4- carboxylsÏurechlorid, 1-Methyl-benzimidazol, 2-carboxych'Iorid,
5-Fluor-2-thenoylchlorid, 3-Thenoylchlorid,
5-Nitro-2-furoylchlorid,
1-Methylindazol-3-carboxychlorid, 1-Methy4-6-nitroindazol-3-carboxychlorid, Oxazol-4-carboxychlorid,
Benzoxazol-2-carboxychlorid,
Thiazol-4-carboxychlorid,
Thiazol-2-carboxychlorid,
2-Phenylthiazol-4-carboxychlorid,
2-Benzylmercaptothiazol-4-carboxychlor¯d, p-Acetylbenzoylchlorid,
N,
N-Dimethyl-p-carboxamidobenzoylchlorid p-Cyanbenzoylchlorid, p-Carbomethoxybenzoylchlorid, p-Formylbenzoylchloridl, p-Trifluor-methylthiobenzoylchlorid, N, N-Dimethyl-p-sulfonamidbenzoylchlorid, p-Methylsulfinylbenzoylchlorid, p-Methylsulfon, ylbenzoylchlorid, p-Benzoylthiobenzoylchqorid, p-Mercaptobenzoylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid, p-Dimethylaminobenzoylchtlorid, p-Acetamilnobenzoylchlorid, o-Fluor-p-chlorbenzoylchlorid, o-Methoxy-p-chMorbenzoylchlorid,
0-Hydroxy-p-cMorbenzoylcblorid,
2, 4, 5-Trichlorbenzoylchlorid.
Beispiel 9 t-Butyl-1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyt-acetat
10 g (0, 049 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in eider L¯sung von 22 g (0, 1 Mol) 2-Methyl-5-mrethoxy- 3-indolylessigsäune in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst (THF) und die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene Harnstoff wird abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Skellysolve B gespült.
Diesem ungereinigten R ckstand werden 25 ml t-Butylalkohol (25 ml) und 0, 3 g geschmolzenes Zinkchlorid zugesetzt. Die Mischung wird wÏhrend 16 Stunden beim Rückfluss erhitzt und hierauf der Alkohol überschuss unter Vakuum abgetrennt. Den Rückstand l¯st man in Ather, wäscht mehrmals mit gesattigter Bicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung.
Nach Trocknen ber Magnesiumsulfat wird die L¯sung mit Aktivkohle behandelt, eingedampft und mehrmals mit Skellysolve B behandelt, um jede Spur Alkohol zu entfernen.
Der erhaltene rohe ¯lige Ester (18 g = 0, 065 Mol = 93% Ausbeute) wird in trockenem Dimethylformamid (DMF) (450 ml) gel¯st, die L¯sung in einem Eisbad auf 4¯C gek hlt und ihr Natriumhydrid (4, 9 g, 0, 098 Mol) in 50 % iger Suspension portionenweise zugegeben.
Nach 15 Minuten werden innerhalb 10 Minuten tropfen- weise 15 g (0, 085 Mol) p-ChlorbenzoyIchlorid zugesetzt und die Mischung während 9 Stunden gerührt, ohne das Eisbad zu erneuern. Nun giesst man die Mischung in 1 Liter 5% ige Essigsäure, extrahiert mit Ather-Benzol-Mischung, wäscht gründlich mit Wasser, Bicarbonat- und gesÏttigter Salzl¯sung, trocknet ber Magnesiumäulfat, behandelt mit Aktivkohle und verdampft zur Trockne, wobei der R ckstand teilweise kristallisiert. Diesen schüttelt man mit Äther, filtriert ab und dampft wieder zur Trockne ein, wobei 17 g Rückstand erhalten werden, der nach Stehenlassen im Kühlschrank ber Nacht fest wird.
Diesen Rückstand kocht man in 300 ml Skellysolve B , kühlt auf Zim mertemperatur ab, dekantiert von einem kleinen gummi urtigen Rückstand, behandelt die Lösung mit Aktiv- kohle, dampft auf 100 ml ein und lässt auskristallisieren.
Das erhaltene Produkt (10 g) wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert, wobei 4, 5 g analytisch reines t-Butyl-l-p- chlorbenzoyl-2^methyl-5-methoxy-3-indolylacetat erhalten werden, das bei 103-104 C schmilzt.
Beispiel 10 t-Butyl-1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl-a-propionat
9 g (0, 044 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in einer L¯sung von 21 g (0, 09 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-propionsäure in 200 ml THF gelöst und die L¯sung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene Harnstoff wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Skellysolve Bp behandelt.
Der so erhaltene rohe Rückstand wird mit 25 ml t-Butanol und 0, 3 g geschmolzenes Zinkchlorid versetzt und die Mischung während 16 Stunden zum R ckfluss erhitzt. Hierauf wird der überschüssige Alkohol im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Ather aufgenommen und mehrmals mit gesättigter Bicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat behandelt man die L¯sung mit Aktivkohle, filtriert und dampft ab und behandelt mehrmals mit < rSkellysolve B zur Entfernung aller Alkoholspuren. Man erhält 14 g öligen Ester.
Eine L¯sung von 20 g von so gewonnenem Ester in 450 ml trockenem DMF wird in einem Eisbad auf 4 C gekühlt und unter R hren portionenweise mit 5. 2 g (0, 1 Mol) Natriumhydrid in Form einer 50% igen Suspension versetzt. Das R hren wird während 10 Minuten fortgesetzt und hierauf innerhalb weiteren 10 Minuten unter R hren portionenweise 17 g (0, 091 Mol) p-Methylthiobenzoylchlorid (Smp. 51¯C) zugesetzt, dann das Gemisch bei Raumtemperatur während 7 Stunden weitergerührt, ohne das Eisbad zu erneuern.
Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in 1 Liter 5%ige wϯrige EssigsÏure, extrahiert mit Ather, wäscht die Atherlösung nacheinander mit Wasser, gesättigter Bicarbonat-und Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 33 g Rück- stand, der in Ather gelöst, mit 100 g mit Säure ge waschener Tonerde vermischt und erneut im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Den Rückstand trägt man auf eine Säule von 300 g mit Säure gewaschener Tonerde in ?Skellysolve? B. Nach Sp len mit ?Skellysolve B? wird das Produkt mit einem aSkellysolve-B - Ather-Gemisch eluiert, wobei 11 g (36 % Ausbeute) davon in Form eines gelben Ols erhalten werden.
Beispiel 11 t-Butyl-1-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl-a-propionat
Eine L¯sung von 20 g (0, 07 Mol) t-Butyl-α-(2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat in 270 ml DMF wird mit 7, 0 g (0, 14 Mol) einer 51% igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl unter Stickstoffatmo sphäre unter r R hren und Eiskühlung in kleinen Portionen versetzt. Nach 15 Minuten werden 17, 5 g (0, 1 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid tropfenweise zugefügt, worauf sehr bald ein weisser Niederschlag erscheint. Man rührt die Reaktionsmischung bei 0 C während 2 Stunden und lässt in einem kalten Raum über Nacht stehen. Hierauf filtriert man ab und verdünnt das Filtrat mit Ather.
Nun wird die Hälfte der L¯sung mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumbicarbonat, wieder mit Wasser und über Natriumsulfat getrocknet. Die wasserfreie L¯sung wird zu einem Sirup eingedickt, welcher auf einer Säule von 400 g mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert wird. Nach Eluieren von Mineralölresten und Spuren weiterer Verunreinigungen mit Petroläther und einer Mischung von 5 % Äther in Petroläther wird das Produkt mit einer Mischung von 10% Ather in Petrol äther aus der Säule eluiert, wobei ein gelbes 01 erhalten wird. Die andere Hälfte der ursprünglichen L¯sung wird für sich gleich behandelt.
Beispiel 12 Methyl- (l-isonicotinyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat
In einen 500-ml-Rundkolben (die ganze Apparatur wurde flammengetrocknet) gibt man 13, 9 g p-Nitro- phenol und 12, 3 g Isonicotinsäure in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran. Durch einen Tropftrichter gibt man innerhalb 30 Minuten 20, 6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem THF und lässt über Nacht unter Rühren reagieren. Unlöslicher Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und der Filterkuchen mit trockenem THF gewaschen. Die L¯sung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese L¯sung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand, p-Nitrophenylisonicotinat, wird aus Benzol umkristallisiert, Smp. 126-127¯C.
In einen 250-ml-RundkoIben (ebenfalls flammengetrocknete Apparatur) gibt man bei 0 C unter Stickstoff 100 ml trockenes Dimethylformamid zusammen mit 10, 5 g Methyl-a-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.
Dazu gibt man 2, 5 g 50 % Natriumhydrid-Mineralöl- Gemisch. Nach 30 Minuten R hren des Gemisches gibt man innerhalb 15 Minuten eine L¯sung von 11 g p Nitrophenylisonicotinat in 50 ml trockenem Dimethylformamid zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 0 C und hierauf bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff ger hrt. Durch Giessen des Reaktionsgemisches in eine Eiswasser-Ather-Mischung, welche einige ml Essigsäure enthält, bilden sich zwei Schichten, die getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit Ather gewaschen und die Ätherlösungen vereinigt. Zur Ather- lösung fügt man eine gesättigte @@@@@@ von Chlor- wasserstoffgas in trockenem Ather zu.
Man dekantiert den Äther ab, und es bleibt ein schweres 01 zurück.
Dieses wird mit Äther gewaschen, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und hierauf mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird aus trockenem Äther umkristallisiert, Smp. 114-115Û C. Mikroanalyse : ber. : C 67, 45 H 5, 37 N 8, 28 gef. : C 67, 67 H 5, 50 N 8, 14
Beispiel 13 Methyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat
Eine @@@@@@ von 40 g Lävulinsäure in 300 ml heissem Wasser wird zu einer @@@@@@ von 65 g p-Nitro phenylhydrazin-hydrochlorid in 700 ml heissem Wasser unter R hren gegeben.
Nach etwa einer halben Stunde wird das gebildete Hydrazon-Derivat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110 C unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrÏgt 84 g, Smp. 175-179 C.
42 g des erhaltenen Hydrazons werden zu einer L¯sung von 120 g geschmolzenem Zinkchlorid in 100 ml absolutem Athanol gegeben und das Gemisch 18 Stunden beim Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte L¯sung wird unter Rühren in verdünnte Salzsäure gegossen und das unlösliche zähflüssige Material, das sich abscheidet, mit heissem Athanol extrahiert. Der Athanolextrakt wird im Vakuum zu einem Sirup eingedickt, der in Äther wieder aufgelöst wird. Hierauf wird die Sitherlösung mit 10% Natriumcarbonat einige Male extrahiert. Durch Ansäuern der wässrigen L¯sung erhält man (2-Methyl-5- nitro-3-indolyl)-essigsäure, die nach Umkristallisation aus Chloroform bei 238 C schmolz.
Nun verestert man die Säure mit einer Mischung von 3 g Schwefelsäure und 40 ml Methanol unter Er- hitzen beim Rückfluss während 6 Stunden. Der erhaltene Methylester, ein kristallines Produkt, schmilzt bei 132 bis 140 C nach Umkristallisation aus Benzol.
Verwendet man als Ausgangsstoff a-Methyllävulinsäure, so erhält man in analoger Weise Methyl-a-(2 methyl-5-nitro-3-indolyl)-propionat.
Methyl- (2-methyl-5-amino-3-indolyl)-acetat aus dem Nitroderivat
3 g Methyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat werden in 300 ml trockenem Methanol gelöst und in einem Autoklav mit Wasserstoff und Raney-Nickel als Kata 'lysator reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und der Katalysator sowie das Reaktionsgefäss mit Methanol gewaschen. Die Methanoll¯sung wird zur Trockene eingedampft und das Produkt aus Benzol umkristallisiert ; Smp. 144-145¯C. Mikroanalyse : ber. : C 66, 03 H 6, 47 N 12, 84 gef. : C 65, 96 H 6, 29 N 12, 56 Methyl- [2-methyl-5- (1'-pyrrolidin)-3-indolyl]-acetat
In einen 125-ml-Kolben gibt man 80 ml Athanol.
Hierzu gibt man 1, 0 g Methyl- (2-methyl-5-amino-3- indolyl)-acetat, 0, 99 g 1, 4-Dibrombutan und 0, 975 g wasserfreies Natriumcarbonat. Das Gemisch wird beim Rückfluss unter Stickstoff 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisoh wird filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem kleinen Volumen konzentriert und mit Ather verdünnt. Diese Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das Produkt wird hierauf auf 6 g Silicagel absorbiert und über 30 g Silicagel chromatographiert, wobei als Eluent ein Aer-Petroläther-Gemisch (v/v 3 : 1) verwendet wird. Das gesammelte eluierte Material wird aus Benzol-?Skellysolve-B? umkristallisiert ; Smp. 117 bis 118 C. Mikroanalyse : ber. : C 70, 56 H 7, 40 N 10, 29 gef. : C 70, 77 H 7, 72 N 10, 00
Verwendet man anstelle von Dibrombutan Athylendibromid, dann erhält man die 5- (1-Azacyclopropyl)- indolylverbindung.
Methyl-' [l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- (1'-pyrrolidin)-3-indolyl]-acetat
In einen trockenen 125-ml-Kolben gibt man 1, 2 g des erhaltenen Methyl- [2-methyl-5- (1'-pyrrolidin)-3- indolyl]-acetat in 60 ml trockenem Dimethylformamid.
Zu dieser L¯sung, die auf 0 C gekühlt wurde, gibt man 0, 23 g 50% ige Natriumhydrid-Aufschlämmung in Mineralöl. Dieses Gemisch wird 30 Minuten ger hrt.
Dann wird tropfenweise eine L¯sung von 0, 8 g p-Chlorbenzoylchlorid, verdünnt mit 5 ml trockenem Dimethyl- formamid, zugegeben. Man lässt unter R hren bei 0 C während 4 Stunden unter Stickstoff reagieren, rührt dann das Reaktionsgemisch weiter über Nacht unter Stickstoff bei Zimmertemperatur und giesst es hierauf in ein Eiswasser-Z2ither-Gemisch, welches einige ml Essigsäure enthält.
Die ittherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ather gewaschen. Die vereinigten Ather- schichten werden einmal mit Natriumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem 01 eingedampft. Dann absorbiert man das Produkt auf 10 g Silicagel, chromatographiert es über 60 g Silicagel und eluiert es mit einem 1 : 3-bis 1 : 1-Ather-Petroläther Volumgemisch. Nach Umkristallisation aus Äther schmilzt das Produkt bei 62-64 C.
Beispiel 14
Methyl-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3 indolyl)-acetat
In einen getrockneten 250-ml-Kolben gibt man 3, 9 g Methyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat in 125 ml trockenem Dimethylformamid. Zu dieser auf 0 C ge kühlten L¯sung gibt man 0, 8 g einer 50 % igen Na triumhydrid-Mineralöl-Suspension und rührt das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff. Hierzu gibt man tropfenweise 2, 7 g p-(: hlorbenzoylchlorid in 15 ml trockenem Dimethylformamid innert 5 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 0 C und dann bei Zimmertemperatur über Nacht unter Stickstoff ger hrt. Hierauf gie¯t man es in eine Eiswasser-Benzol L¯sung, die einige ml Essigsäure enthält.
Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen werden mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird aus einer Mischung von Benzol- Skellysolve- B umkristallisiert ; Smp. 170-171 C Mikroanalysc : ber. : C 59, 00 H 3, 91 N 7, 24 gef. : C 59, 24 H 4, 00 N 7, 39
Ein entsprechendes Propionat wird erhalten, wenn man Methyl-a- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-propionat, hergestellt nach Verfahren gemäss Beispiel 13, als Ausgangsmatenial verwendet.
Beispiel 15 Benzyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat
In einen trockenen 250-ml-Kolben gibt man 80 ml trockenes Benzol und 20 ml Benzylalkohol. Dazu gibt man 3, 0 g 2-Methyl-5-nitro-3-indolyl-essigsäure und 0, 2 g p-Toluolsulfonsäure. Diese Aufschlämmung, die beim Erhitzen klar wird, wird unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das frei gewordene Re aktionswasser wird in einem Stark-Dean-Rohr abgefangen und die Reaktion abgebrochen, wenn das Destillat klar geworden ist (nach etwa 2 Stunden).
Nun wird der überschüssige Benzylalkohol unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Benzol gelöst und mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lö- sung unter Vakuum eingedampft. Das Produkt wird auf 15 g säuregewaschener Tonerde absorbiert und über 75 g säuregewaschener Tonerde chromatographiert und mit vlv l : 1-bis 3 : 1-Ather-Benzol-Mischung eluiert. Die Eluate werden eingedampft und die vereinigten Produkte aus Benzol- Skellysolve-B : a-Mischung umkristallisiert ; Smp. 147-148¯C.
Mikroanalyse : ber. : C 66, 66 H 4, 97 N 8, 64 gef. : C 66, 83 H 4, 77 N 8, 52 Benzyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3- indolyl)-acetat
In einen trockenen 125-ml-Kolben gibt man 3, 0 g des erhaltenen Acetats in 60 ml trockenem Dimethyl- formamid. Zu dieser auf 0 C gekuhlten Losung gibt man unter Stickstoffatmosphäre 0, 475 g 50% ige Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension und rührt während 30 Minuten. Dann wird tropfenweise 1, 65 g p-Chlor- benzoyl in 10 ml trockenem Dimethylformamid innerhalb 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei O'C 4 Stunden, hierauf über Nacht bei Zimmertemperatur, unter Stickstoff gerührt und dann in eine Eiswasser-Benzol-Mischung gegossen.
Die Benzolschicht wird abgetrennt und die Wässrige Schicht mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisierung aus BenzoI- Skellysolve-B bei 166-167 C.
Mikroanalyse : ber. : C 64, 86 H 4, 14 N 6, 05 gef. : C 64, 78 H 4, 22 N 5, 91
Austausch des Substituenten in 5-Stellung a) Methyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl- amino-3-indolyl)-acetat
Zu einer L¯sung von 0, 387 g Methyl-a- (l-p-chlor- benzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat in 20 ml destilliertem Dimethoxyäthan gibt man 1, 5 ml Eisessig und 0, 5 ml einer 37% igen wässrigen Formaldehydlösung.
Dieses Gemisch wird unter einem Druck von 2, 8 atm bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff und Raney- Nickel reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert, unter Vakuum auf kleines Volumen konzentriert und mit Äther verdünnt. Die ¯therl¯sung wird mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem 01 eingedampft. Mikroanalyse : ber. : C 65, 50 H 5, 50 N 7, 28 gef. : C 65, 66 H 5, 91 N 7, 46 b) Methyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-acetamino-3- indolyl)-acetat
Zu 0, 388 g Methyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- nitro-3-indolyl)-acetat in 30 ml wasserfreiem Athylacetat gibt man 0, 306 g Essigsäureanhydrid.
Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 2, 8 kg/cm mit Wasserstoff und Raney-Nickel reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wird unter Vakuum auf kleines Volumen konzentriert und in ein Gemisch von Eiswasser-Ather gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ather gewaschen. Die vereinigten Atherextrakte werden mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird aus Benzol und Ather umkristallisiert ; Smp. 176-177 C. Mikroanalyse : ber. : C 63, 25 H 4, 80 N 7, 02 gef. : C 63, 40 H 4, 82 N 6, 89 c) Methyl-a-.
(1 p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-amino-3- indolyl)-propionat
0, 025 Mol Methyl-a-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- nitro-3-indolyl)-propionat in 100 ml Athanol werden in Gegenwart von 120 mg 10S Palladium-auf-Kohle- Katalysator bei 2, 8 atm und Zimmertemperatur hydriert.
Nachdem 0, 075 Mol Wasserstoff aufgenommen wurden, wird die Hydrierung abgebrochen und die L¯sung vom Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird zur Gewinnung des Produktes unter Vakuum zur Trockne eingedampft. d) Methyl-a- [l-chlorbenzoyl-2-methyl-5- (N-methyl- acetamido)-3-indolyl]-acetat
Methyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-(N-methyl-acet- amido)-3-indolyl-acetat wird zu einer Suspension von Natriumhydrid in Dimethylformamid unter R hren und Eiskühlung gegeben. Nach einer Stunde gibt man Me thyljodid zu und rührt das Gemisch über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Ather extrahiert.
Abdampfen der Atherlösung und Chromatographie des Olrückstandes über eine Tonerdekolonne und Verwendung von 15-25 % (v/v) Ather Petroläther-Mischung als Eluent führt zum gewünschten Produkt. e) Methyl l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-bis-(ss-hydroxy äfflyl)-amino-3-indolyl]-acetat
Ein Gemisch von 0, 02 Mol Methyl-a-(l-p-chlor- benzoyl-2-methyl-5-amino-3-indolyl)-propionat, 0, 044 Mol Athylenoxyd und 0, 03 Mol Essigsäure in 300 mi Dimethoxyäthan wird auf 100 C während 18 Stunden im Autoklav erhitzt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und filtriert.
Methyl- [l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- (4'-methyl-1'- piperazinyl)-3¯indolyl]-acetat
Das erhaltene Produkt wird bei 0 C in Pyridin mit p-Toluolsulfonylchlorid im bimolaren Verhältnis unter R hren gemischt, bis die Reaktion praktisch beendet ist.
Das Gemisch wird hierauf in Wasser gegossen und die gebildete 5-Bis-(p-toluolsulfonyloxyäthyl)-amino-verbin- dung isoliert. Man lost sie in Benzol und gibt Methylamin in molarem Verhältnis zu. Das Gemisch lässt man bei Zimmertemperatur drei Tage stehen, giesst es dann in Eiswasser, welches 2 Aquivalente Natriumcarbonat enthält und extrahiert sofort mit Ather. Verdampfen des Sithers ergibt das gewünschte Produkt. f) Methyl- [l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5 (4'-morpholinyl)-3-indolyl]-acetat
Eine L¯sung von 0, 1 Mol Tosylchlorid in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter R hren.
zu einer L¯sung von 0, 1 Mol Methvl-a-[l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-bis- (-hydroxyäthyl)-amino-3-indolyl]-acetat und 0, 3 Mol Pyridin in 300 ml Benzol bei Zimmertemperatur innerhalb einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, die L¯sung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedickt. Chromatographie des Sirups über eine Tonerdesäule ergibt unter Verwendung von 30 bis 50S (v, v) iither/Petroläther-Mischung als Eluent das gewünschte Produkt.
Beispiel 16 Methyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl- am ! inomethyl-3-ind'olyl)-acetat
Eine L¯sung von 0, 1 Mol p-Cyanphenylhydrazin und 0, 1 Mol Lävulinsäure in 200 ml konzentrierter Salzsäure wird 20 Minuten auf 90 C erhitzt und mit 400 ml Eiswasser verdünnt. Das Rohprodukt, welches sich ausscheidet, wird mit Ather extrahiert und auf einer Sili cagel-Kolonne chromatographiert und mit 20-50 % (v/v) =2ither/Petroläther-Mischung eluiert.
Der Methylester der erhaltenen 2-Methyl-5-cyan-3- indolyl-essigsäure wird hergestellt durch Behandeln dieser. Säure mit so viel Diazomethan in ¯ther, bis die gelbe Farbe von Diazomethan nicht mehr verschwindet. Hierauf wird das Gemisch eingedampft.
Der erhaltene Ester wird hierauf in Dimethylform- amid mit Natriumhydrid und p-Chlorbenzoylchlorid gemäss Verfahren nach Beispiel 2 alkyliert und dann in Gegenwart von Raney-Nickel und 3 Mol wasserfreiem Ammoniak unter 14 atm und bei Zimmertemperatur in ¯thanol hydriert, der Katalysator abfiltriert und das Reaktionsgemi'sch eingedampft. Das Produkt kann aus wässrigem ¯thanol umkristallisiert werden.
Durch Behandlung des erhaltenen a-Aminomethylindols mit 2 Mol Methyljodid erhält man das gewünschte 5-Dimethylaminomethyl-Derivat.
Beispiel 17 Sithyl-a-(l-p-merhylmercaptobenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-butyrat
Wird das Verfahren gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von Athyl-a-äthyllävulinat anstelle von Athyl a-methyl-lävulinat durchgeführt, so erhält man Athyl-a (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-butyrat und hierauf Äthyl-a-(l-p-methylmercaptobenzoyl-2-methyl-5-meth- oxy-3-indolyl)-butyrat.
Den Ausgangsstoff, ¯thyl-α- Ïthyl-lÏvulinat, kann man durch Alkylierung des Natrium-Derivates von Athylacetoacetat in Athanol mit 1 Mol Athyl-a-brombutyrat und anschliessender Hydrolyse und Decarboxylierung herstellen. Die erhaltene α- ¯thyl-lÏvulinsÏure wird dann mit 2n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure durch Erhitzen bei Rückflusstemperatur während 18 Stunden wieder verestert.
Beispiel 18 Athyl-a-(l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acrylat
500 ml trockener ¯ther, 36, 02 g Triphenylphos- phoniumbromid und 94, 36 ml l, ln n-Butyllithium werden eine Stunde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, dann 38 g Athyl- (2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-glyoxylat in 260 ml Benzol und 500 ml trokkener Ather werden zugesetzt und das R hren eine Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einen Druckkolben gegeben und im verschlossenen Kolben 5 Stunden auf 65-7û C erhitzt. Dann wird der zähflüssige Inhalt ausgegossen und mit 500 ml 33 % Benzol in Ather zerrieben.
Die erhaltenen Lösungen werden zusammengegossen und dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wird in Benzol aufgeschlämmt und auf eine 200-g Kolonne aktivierter Tonerde gegeben und dann das gebildete Athyl-a-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acrylat durch Waschen der Kolonne mit 30% Äther in Petrol äther eluiert und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Nun wird das Verfahren gemäss Beispiel 12 befolgt, jedoch unter Verwendung von äquivalenten Mengen an p-Nitrophenylbenzoat anstelle von p-Nitrophenylisonico- tinat, was zum gewünschten Produkt führt. Dieses kann man wie folgt in das Athyl-a-(l-benzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-cyclopropyl-carboxylat überführen.
Man fügt 1, 8 g Athyl-a- (l-benzyl-2-methyl-5-nitro- 3-indolyl)-acrylat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zu 4 g Dijodmethan, 1, 25 g Zink-Kupfer und 0, 2 g Jod in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird unter Stickstoff und Rühren während 20 Minuten beim Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat in Eiswasser gegeben und hierauf dreimal mit je 50 ml Ather extrahiert. Die ¯therextrakte werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der so erhaltene Sirup wird in Form einer Aufschläm- mung in Benzol über eine 60-g-Kolonne Tonerde gegossen, mit 60% ¯ther-PetrolÏther-Mischung eluiert und das Produkt durch Eindampfen der L¯sung isoliert.
Beispiel 19
Das entsprechende N-l-Aroyl-oder-Heteroaroyl- Derivat von Benzyl-a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)propionat, Benzyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat und Benzyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat erhält man durch Reaktion dieser Ester gemäss Verfahren von Beispiel 12 unter Verwendung von p-Nitrophenyl-Ester der nachstehend angegebenen Säuren anstelle der Isonicotinsäure :
1-Methylpyrryl-2-carbonsäure, 5 Methylpyrazol-3-carbonsäure,
1, 5-Dimethyl-4-brompyrazol-3-carbonsäure,
1-Phenylpyrazol-4-carbonsäure,
1-Phenyl-5-pyrazolon-4-carbonsÏure,
2-Phenyl-5-methyloxazol-4-carbonsÏure, Isoxazol-3-carbonsäure,
5-Phenylisoxazol-3-carbonsÏure, 1, 2-Benzoisothiazol-3-carbonsäure, 1, 2, 3-Thiadiazol-4-carbonsäure,
1-Methyl-1, 2, 3-triazol-4-carbonsÏure,
Nicotinsäure, Picolinsäure,
Isonicotinsäure-N-oxyd,
3-ChlorisonicotinsÏure,
6-MethoxynicotinsÏure,
6-Phenylnicotinsäure, α
-Pyron-5-carbonsÏure,
Pyridazin-4-carbonsäure,
3-Keto-4-methyl-2-phenyl-2, 3-dihydropyridazin-6- carbonsäure,
Cinnolin-4-carbonsäure,
2-Methylmercapto-4whlorpyrimidin-5-carbonsäure,
2, 4-Dichlorpyrimidin-5-carbonsÏure,
PyrazinsÏure, 5-Methoxypyrazinsäure, p-Difluormethoxybenzoylsäure (letztere hergestellt z. B. durch Einwirkung von Difluorchlormethan auf das p-Hydroxybenzoat von Benzylalkohol und anschlie¯ende Hydrierung der Benzyl grippe).
Beispiel 20 ¯thyl-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-Ïthoxy-3 indolyl)-propionat
Man verfährt nach Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge von p-Athoxyphenylhydrazinhydrochlorid anstelle von Methoxyphenylhydrazin und erhält Athyl-a- (2-methyl-5-äthoxy-3-indolyl)-propionat.
Wird dieses im Verfahren gemäss Beispiel 3 verwendet, so erhält man ¯thyl-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-propionat. Man erhält daraus die entsprechende freie a-Indolyl-propionsäure, wenn man wie im Beispiel 6 verfährt.
Verwendet man p-Propoxy-oder p-Butoxy-phenyl- hydrazin in den eben beschriebenen Verfahren, so erhält man die entsprechend 5-substituierten Indolsäuren.
Verfährt man nach Beispiel 1 und verwendet anstelle von p-Methoxyphenylhydrazin äquivalente Mengen von p-Athyl-phenylhydrazin, p-Butylphenylhydrazin oder p-Fluorphenylhydrazin (herstellbar durch Diazotierung des entsprechenden p-substituierten Anilins und Re duktion der Diazoverbindung) und acylicrt den entsprechenden Indolylester nach Verfahren gemäss Beispiel 2, so erhält man die entsprechenden 5-substituierten Indolylester.
Man kann auch nach den Beispielen 1 und 2 verfahren, jedoch von Phenylhydrazin ausgehen, um entsprechend 5-substituierte Indolylester zu erhalten.
Beispiel 21
1 -Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetamid
Zu 1 g einer Suspension von 50% Natriumhydrid in 80 ml Benzol gibt man unter R hren 4, 4 g 2-Methyl5-methoxy-3-indolylacetamid. Dann werden 20 ml Dimethylformamid zugesetzt und 20 Minuten später 2, 8 g Benzoylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt und dann in 400 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert ; Smp. 215-218 C. Das Rohprodukt wird zweimal aus Athylacetat umkristallisiert ; Smp. 219 bis 220 C. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Produktes in Athanol zeigte Maximal bei 2. a., 2675 A, EX 406 und imlX 3160 A, El, 188.
Diese sind charakteri- stisch für die chromaphore N-Benzoylindolgruppe.
Mikroanalyse für C19H1 ; N20s : ber. : C 71, 24 H 5, 03 gef. : C 71, 00 H 5, 35
Beispiel 22
Man verfährt für die Acylierung nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 oder 11 unter Verwendung äquivalenter Mengen verschiedener aromatischer Acylchloride anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid und je nach Erfordernis unter Verwendung von Estern der 2-Methyl 5-methoxy-3-indolyl-essigsäure oder der a- (2-Methyl-5- methoxy-3-indolyl)-propionsäure. Die so herstellbaren Produkte sind :
Methyl-(1-p-brombenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-acetat, Smp. 106-107, 5 C ;
Methyl- (l-p-nitrobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-acetat, Smp. 130-132 C ;
Methyl-(1-o-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-acetat, Smp. 91-93 C ; Methyl- (l-m-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, Smp. 51-52 C ; Methyl- (l-p-phenylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, Smp. 101, 5-103 C ;
Methyl- (l-p-acetoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-acetat, Smp. 99-101 C ;
Athyl- [l- (4-thiazolyl-carboxy)-2-methyl-5-methoxy 3-indolyl]-acetat, Smp. 76-82 C ; Athyl- [l- (2-thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl]-acetat, ((51) ;
t-Butyl-ct- (l-p-brombenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-propionat, Smp. 103-105 C ; Methyl-(l-a-naphthoyl-2-methyl-5-mWthoxy-3 indolyl)-acetat, (Íl) ;
Methyl-(1-p-benzyloxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy
3-indolyl)-acetat, Smp. 116-118¯C ; Methyl-(l-p-hydroxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, Smp. 155-158 C (hergestellt aus der p-Benzyloxybenzoyl-verbin dung durch katalytische Hydrierung mit Palla dium) ;
Methyl-(1-o-benzyloxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy
3-indolyl)-acetat (nicht isoliert-wird verwendet zur Herstellung der folgenden Verbindung durch katalytische
Hydrierung mit Palladium) ;
Methyl- (l-o-hydroxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, (01) ;
Methyl-(1-o-fluorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-acetat, Smp. 98-99 C ; Methyl- (l-/3-naphthoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, Smp. 120-124 C ; Methyl- [1- (5-chlor-2-thenoyl)-2-methyl-5-methoxy- 3-indolyl]-acetat, (Íl) ;
Methyl-[1-(2,6-dimethoxybenzoyl)-2-methyl-5 methoxy-3-indolyl]-acetat, Smp. 139, 5-141 C und Methyl-[l-(o, p-dichlorbenzoyl)-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl]-acetat, (Öl).