DE1620030B1

DE1620030B1 - Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1620030B1
Application number: DE1962M0070802
Authority: DE
Inventors: Tsung-Ying Shen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1961-03-22
Filing date: 1962-03-16
Publication date: 1970-03-05
Also published as: DE1620031B1; CH445491A; NO135064C; SE315593B; SE315592B; MY6600092A; DE1795543A1; CH445493A; CH449018A; DK120637B; NO122372B; DK111959B; FI41159B; SE315281B; DK116737B; GB997638A; CY348A; CH450420A; DK114975B; DE1795543C3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren der allgemeinen

Formel

R3

El3 eCHCOOH

CO

I

R1

in der R1 einen gegebenenfalls durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten Phenylrest, einen Halogenphenyl-, niedrig-Alkoxyphenyl- oder niedrig-Alkylmercaptophenylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R5 einen niederen Alkyls oderAlkoxyrest, ein Fluoratom, eineNitrogruppe oder eine niedere Dialkylaminogruppe bedeutet, und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel worin M ein Alkalimetall bedeutet, mit Anhydriden, Halogeniden, Aziden oder Phenol- oder Thiophenolestern von Carbonsäuren der allgemeinen Formel R1-COOH in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Beispiele für Rs sind Methyl, Athyl, Propyl, tert.-Butyl, Methoxy, Athoxy und Isopropoxy.
Beispiele für die Substituenten des Phenyls in 1-Stellung sind Methoxy, Athoxy, Isopropoxy, Propoxy, Methylthio, Athylthio, Propylthio, Chlor, Brom, Jod, Fluor und-Halogenalkyle, wie Trifluormethyl, Perfluoräthylwund ß-Chloräthyl.
Die hier beschriebenen, in a-Stellung einen Indolyl-(3)-rest aufweisenden Alkansäuren sind beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, A-Halogenpropionsäure und 4-Pentensäure.
Die Salze der erfindungsgemäß herstellbaren freien Säuren können durch Behandeln der freien Säuren mit Basen unter milden Bedingungen erhalten werden.
Auf diese Weise können Alkalisalze, wie beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze, Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie die Barium- und Calciumsalze, erhalten werden.
Salze von organischen Aminen, wie Dimethylamin, Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzen der Säure mit der geeigneten organischen Base hergestellt werden.
Vorzugsweise werden wasserfreie Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol verwendet. Vorzugsweise wird die Acylierung bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt, -doch können auch niedrigere Temperaturen angewendet werden, wenn die besonderen Reaktionskomponenten sehr empfindlich gegen Zersetzung sind.
Beispielsweise verwendete Phenolester sind p-Nitrophenolester. Diese werden durch Vermischen von Säure und p-Nitropheriol in Tetrahydrofuran und langsame Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran hergestellt; der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt und der Nitrophenolester aus dem Filtrat gewonnen.
Die als Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Säuren können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzen eines entsprechend substituierten Phenylhydrazins mit einer Verbindung

der Formel O R3

II I

CH3CCHzCHCOOH

wobei sich als Zwischenprodukt ein Phenylhydrazon bildet, das unter den Reaktionsbedingungen zur Indolyl-(3)-alkansäure cyclisiert. Diese Umsetzung wird normalerweise in einem niedrigen Alkanol, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, das eine Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, enthält, oder in einer wäßrigen Mineralsäure, wie konzentrierter Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder anderen Lewis-Säuren, wie ZnCl2, BF3, SnC14 u. dgl., durchgeführt. Die Säure dient als Katalysator bei den Kondensations- und Ringschlußreaktionen, die zur Indolyl-(3)-alkansäure führen. Aus praktischen Gründen ist ein Säureadditionssalz des eingesetzten Phenylhydrazins, beispielsweise das Hydrochlorid, normalerweise gegenüber der freien Base bevorzugt, doch sind derartige Salze und die Base in der Reaktion selbst äquivalent.
Die Bildung der Säure wird bei erhöhten Temperaturen vorgenommen, wobei gute Ergebnisse durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß für zumindest etwa 15 Minuten erzielt werden. Längere Reaktionszeiten sind nicht nachteilig und können im Bedarfsfall angewendet werden. Die gewünschte Verbindung wird aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und durch Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und/oder Destillation usw. gereinigt.
Erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind beispielsweise folgende: El-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-essigsäure vom -F. = 88 bis 89"C; a-[1-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3) 1-propionsäure vom F. = 65"C; [1 -p-Trifluormethylbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-essigsäure vom F. = 169 bis 1710 C; [1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylaminoindolyl-(3)]-essigsäure : hydrochlorid vom F. = 180°C (u. Z.); C1-p-Chlorbenzoyl- 2-methyl-S-nitro-3- indolyl-(3)]-essigsäure vom F. = 222 bis 227"C (u. Z.); [1-o-Fluor-p-chlorbenzoyl-2-methyl-S-methoxyindolyl-(3)1-essigsäure vom F. = 175 bis 177" C; CI p-Chlorbenzoyl-2- methyl-S- fluor-3-indolyl-(3)]-essigsäure vom F. = 166 bis 167"C.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Indolyl-(3)-carbonsäuren wirken stark entzündungshemmend und verhüten oder inhibieren die Bildung von Granulationsgewebe. Sie können vorteilhaft für die Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit antiinflammatorischen Mitteln ansprechen, verwendet werden. Außerdem wirken die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen antipyretisch. Für diese Zwecke werden die Verbindungen normalerweise oral verabreicht. Es sind zur Kontrolle arthritischer Zustände Dosierungen von 1,0 bis 2000 mg je Tag in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.
Nach Vergleichsversuchen sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in ihrer inflammatorischen Wirksamkeit dem Phenylbutazon überlegen.
Die Testmethode zur Prüfung der Wirkung bei Entzündungen ist ein Granulom-Hemmtest.
Dieser Test is eine Abänderung des in Experientia, Bd. 6 (1950), S. 469, beschriebenen Versuchs. Er besteht im wesentlichen in der subkutanen Implantation von sterilen Wattekügelchen in Ratten, Entfernung der Kügelchen nach 7 Tagen (Körpertest) oder 5 Tagen (lokaler Test) und Ermittlung der Gewichtszunahme im Trockengewicht jedes Kügelchens. Die Anfangsgewichte der Kügelchen schwankten von einem Experiment zum anderen, jedoch innerhalb eines jeden Experiments lagen alle Werte innerhalb einer Toleranz von + 1 mg. In jedes Versuchstier wurden zwei Kügelchen eingesetzt, jeweils eines auf jeder Seite des Unterleibs. Wenn die lokale Wirkung einer Droge geprüft werden sollte, wurde diese auf das eine Kügelchen mit einem ein Netzmittel enthaltenden Träger aufgebracht, während auf dem anderen Kügelchen nur Trägersubstanz verwendet wurde, so daß für jedes Tier ein eigener Kontroliversuch feststand.
Für die Körpertests bildete das durchschnittliche Granulom-Trockengewicht für die beiden Kügelchen in jedem Versuchstier den jeweiligen Meßwert. Die Drogen wurden täglich einmal oral durch Magensonde verabreicht.
In der folgenden Tabelle sind die Vergleichsversuche ausgewertet. Die Wirksamkeit wird üblicherweise in den Ziffern 1 bis 4 ausgedrückt, die folgende Bedeutung haben: 1. Gleiche Wirksamkeit wie Acetylsalicylsäure; 2. Gleiche Wirksamkeit wie 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4n-butyl-pyrazolidin; 3. 10- bis 25mal wirksamer als 1. 2-Diphenyl-3, 5-dioxo4n-butyl-pyrazolidin; 4. 50-bis 100mal wirksamer als 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4n-butyl-pyrazolidin.

Die Tabelle lä#t erkennen, da# die erfindungsgemä# herstellbaren Verbindungen dem 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4n-butyl-pyrazolidin überlegen sind (Bewertung 3 bzw. 4 gegenüber 2).

Versuch Aktiviät Gegebene Dosis

Nr. R1 RF R3 R5 (mg/kg)

1 Phenyl p-SCH3 H CH3O 3 0,37; 1,11; 3,33

2 Phenyl p-CI CH3 CH3O 4 0,06; 0,18; 0,54; 1,62

3 Phenyl pC1 H CH3O # 4 0,06; 418; 0,54; 1,62

4 Phenyl p-SCH3 CH3 CH3O 4 0,06; 0,18; 0,54; 1,62

5 Phenyl pCL H - (CH3)2M 3 413; 0,40; 1,2

6 Phenyl p-CF3 H CH3O 3 0,4; 1,2; 3,6

Diese pharmakologische Tabelle wird durch Angabe der jeweiligen Toxizität der für die Vergleichsversuche benutzten, erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen vervollständigt.

Versucb

Nr.

1 3,33 mg/kg täglich bei Ratten während

7 7 Tagen, keine toxische Wirkung

2 LD50 von Mäusen: 170 mg/kg (oral>

116 mg/kg (i,v.J

3 LD50 von Mäusen: 50 mg/kg (oral)

28 mg/kg (i. v.)

4 LD50 von Mäusen: 120 mg/kg (oral)

65 mg/kg (i. v.)

5 4, 5 mg/kg täglich bei Ratten während

7 Tagen, keine toxische Wirkung

13,6 mg/kg täglich bei Ratten während

7 Tagen, 2 von 6 Ratten gingen ein

6 3,6 mg(kg täglich bei Ratten während

7 Tagen, keine toxische Wirkung

Phenyl

butazon LDso von Mäusen: 689 mSkg (oral)

Beispiel Zu einer Aufschlämmung von 10,6 g einer 50%igen Natriumhydridemulsion in 100 ml Xylol gibt man bei 120'C eine Lösung von 21,9 g 2-Methyl-5-methoxyindolyl-(3)-essigsäure in 100 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten. Man hält die Temperatur während der Zugabe und weitere 15 Minuten bei 120 bis 122°C. Dann kühlt man das Gemisch unter Stickstoff auf 10°C ab und gibt 18,9 g p-Chlorbenzoylchlorid in 20 ml Xylol bei 10 bis 15°C innerhalb von 30 Minuten hinzu. Nach 1 Stunde Altern fügt man tropfenweise 15 ml Eisessig bei 15 bis 2000 innerhalb von 30 Minuten hinzu. Man altert die Aufschlämmung 1 Stunde und filtriert dann. Den Kuchen wäscht man mit Wasser frei von anorganischen Salzen und trocknet das Produkt im Vakuum. Die Umkristallisation aus t-Butanol ergibt 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindoly-(3)-essigsäure; F.157 bis 159°C.

In entsprechender Weise stellt man α-[1-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure, F. 175 bis 176°C, α-[1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure, F. 187 bis 188°C, und 1-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)-essigsäure, F. 88 bis 89°C, her.

Claims

Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbansäuren der allgemeinen Formel in der R, einen gegebenenfalls durch einen Kohlen-Wasserstoffrest substituierten Phenylrest, einen Halogenphenyl-, niedrig-Alkoxyphenyl- oder niedrig-Alkylmercaptophenylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R5 einen niederen Alkyl-oder Alkoxyrest. ein Fluoratom. eine Nitrogruppe oder eine miedere Dialkylaminogruppe bedeutet, und deren Salzen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, da# man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel worin M ein Alkalimetall bedeutet, mit Anhydriden. Halogeniden. Aziden oder Phenol- oder Thiophenolestern von Carbonsäuren der allgemeinen Formel R, - COOH in eincm inerten Lösungsmittel umsetzt.