DE1812971C3

DE1812971C3 - Benzoyl-fluoralkylsulfonam'lide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE1812971C3
Application number: DE19681812971
Authority: DE
Inventors: Jerry E.; Harrington Joseph K.; Kvam Donald O.; Saint Paul Minn. Robertson (V.StA.)
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1968-04-08
Filing date: 1968-12-05
Publication date: 1978-01-12

Description

mit einem fluoralkylsulfonylhalogenid oder -anhydrid der Formel R₁SO₂X, in der X für ein Halogenatom oder für die Anhydridgruppe OSO₂Rf steht, in an sich bekannter Weise kondensiert und das reaktionsprodukt gegebenenfalls in seine pharmazeutisch unbedenklich Salze überführt.

3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Verschiedene aliphatische Perfluoralkylsulfonamide sind als grenzflächenaktive Substanzen bekannt (US-PS 27 32 398). Die Herstellung von Trifluormethansulfonanilid wird in J. Chem. Soc. 1957, S. 4069 ff. beschrieben. 4-Chlortrichlormethylsulfonanilid wird als Insekticid eingesetzt (J. Chem. Soc. 1960, S. 3058), ebenso wie verschiedene Monohalogenalkylsulfonanilide und -diphenylether, die auch gegen andere Textilschädlinge wie Schimmelpilze und Bakterien eingesetzt werden (GB-PS 8 54 956).

Zur Behandlung von entzündlichen (z. B. arthritischen) Zuständen wurden bisher Steroide mit cortiaonähnlicher Wirkung verwendet. Diese Mittel sind zwar wirksam, haben jedoch gewisse unerwünschte Nebenwirkungen, insbesondere auf das endokrine System. Es bestand infolgedessen ein Bedarf an wirkungsvollen antiinflammatorischen Mitteln, die von derartigen Nachteilen frei sind.

Die erfindungsgemäßen, als Entzündungsinhibitoren wirkenden Verbindungen erfüllen diese Bedingungen. Sie sind keine Steroide und ihre Verwendung führt daher nicht zu den bei der Steroidtherapie unvermeidlichen Nebenwirkungen. Eine besonders wertvolle Eigenschaft der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bereiteten Arzneimittel ist die verhältnismäßig geringe Toxizität der Wirkstoffe; sie sind im gastrointestinalen Trakt gut verträglich.

Im einzelnen ist der Anmeldungsgegenstand in den Ansprüchen näher definiert Bevorzugt werden Verbindungen, in denen die Fluoralkylsulfonamidgruppe in m-Stellung zu der Carbonylgruppe steht

Neben der bereits erwähnten entzündungshemmenden Wirkung weisen einige Verbindungen analgetische und antipyretische Wirkungen auf. Die entzündungshemmende Wirkung wurde durch die üblichen Versuche nachgewiesen, nämlich im Rattenfuß-Ödemtest und im

■ ο Meerschweinchen-Erythematest In beiden Standardtests erwiesen sich die neuen Verbindungen als dem weitverbreiteten Aspirin überlegen oder zumindest gleichwertig.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen kondensiert

is man ein Aminobenzophenon mit einem Fluoralkylsulfonylhalogenid oder -anhydrid gemäß dem folgenden Schema:

+ R_rSO₂X

+ HX

RrSO₂NH+ IJ

X ist ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Fluor, oder die entsprechende Anhydridgruppe -OSO₂Ri Man bringt ungefähr äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen zusammen, die zwischen etwa —15 und +150⁰C liegen. Die Reaktion kann in einem Druckgefäß durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man die Reaktion in Anwesenheit eines Säureakzeptors durch, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -bicarbonates oder eines tertiären Amines, wie Pyridin, Triäthylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin; gewöhnlich verwendet man jedoch einen Überschuß von 10 Mol-%, bezogen auf die Menge, die ausreicht, um die freigewordene starke Säure zu binden.

Die Kondensation wird gewöhnlich in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, 1,2-Dimethoxyäthan, bis-(2-Methoxyäthyl)-äther, Acetonitril, Nitromethan oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt.

Nach beendeter Reaktion wird das erhaltene Gemisch mit einer verdünnten wäßrigen Base extrahiert. Man erhält ein Salz, das gewöhnlich in der wäßrigen Schicht löslich ist und daraus durch Zugabe einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure ausgefällt und abfiltriert wird. Die auf die beschriebene Weise hergestellten Verbindungen sind kristallinie Feststoffe, die sich leicht reinigen lassen, im allgemeinen durch Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol, Trichloräthylen, Hexan oder Benzol/Hexan.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden leicht Salze mit basischen Substanzen wie Alkali- oder

fi.s Erdalkalimetallen oder Aminen. Diese pharmazeutisch unbedenklichen Salze lassen sich herstellen, indem man dem Sulfonanilid in einem inenen Lösungsmittel die stöchiometrische Menge der betreffenden Base zufügt

und dann das Lösungsmittel entfernt, z. B. durch Abdampfen unter vermindertem Druck. Die Salze werden auf übliche Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet, z. B. zu Kapseln für orale Verabreichung.

Die für die Reaktion als Ausgangsverbindung benötigten Fluorcarbonsulfonylanhydride und -halogenide, z. B. -chloride und -fluoride, sind bekannt

Die benötigten Aminobenzophenone sind in der Literatur beschrieben oder können aus den entsprechenden bekannten substituierten Nitrobenzophenonen durch Reduktion hergestellt werden.

In den folgenden Beispielen sind, wenn nicht anders angegeben. Teile stets Gewichtsteile.

Beispiel 1
Herstellung von 3-BenzoyIfluormethansulfonanilid

Ein mit Röckflußkondensator ausgerüsteter 500-ml-Kolben wurde beschickt mit 8,7 g N,N-Dimethylanilin (0,72 MoI), einer Lösung von 12,8 g 3-Aminobenzophenon (0,065 MoI) in 50 ml Methylenchlorid, 8,6 g Fluormethansulfonylchlorid (0,065 Mol, Kp. 138- 141°C) und 200 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gehalten, dann gekühlt, zweimal mit je 500 ml 10%iger Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde evaporiert und hinterließ ein Öl, das nach 3 Stunden im Vakuumofen zu einem verhältnismäßig reinen Produkt, Fp. 116-119°C, kristallisierte. Der Feststoff wurde in 300 ml 10%iger wäßriger Natronlauge aufgenommen. Die Lösung wurde erwärmt, mit Aktivkohle behandelt und mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 1 angesäuert Es bildete sich zunächst ein öl, das jedoch rasch zu einem Feststoff vom Fp. 115-117°C kristallisierte, der aus 95%igem Äthanol umkristallisiert wurde und ein analytisch reines Produkt vom Fp. 117 -120° C ergab.

Analyse für CmHi₂FNO₃S:

Berechnet: C 57,3. H 4,1;
gefunden: C 57,7, H 4,1.

Beispiel 2
Herstellung von 3-Benzoyldifluormethansulfonanilid

Ein mit Rückflußkondensator ausgerüsteter 1-1-KoI-ben wurde beschickt mit 0,1 Mol 3-Aminobenzophenon, 10 ml Pyridin.O.l Mol Difluormethansulfonylchlorid und 400 ml Benzol. Das Gemisch wurde 72 Stunden auf 50—55°C gehalten und dann mit 10%iger Natronlauge extrahiert Beim Ansäuern der alkalischen Schicht erhielt man einen Feststoff, der nach Umkristallisieren aus Gemischen von Trichloräthylen und Hexan ein analytisch reines Produkt vom Fp. 99 - 100,5⁰C ergab.

Analyse für Ci₄H,,F₂NO₃S:

Berechnet: C 54,1, H 3,6, N 4,4;
gefunden: C 53,9, H 3,6, N 4,4.

Beispiel 3 bis 9

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweisen nach Beispiel 1 und 2 wurden, ausgehend von anderen Fluoralkylsulfonylchloriden und substituierten Aminobenzophenonen, folgende Verbindungen erhalten.

Beisp.

Fp. ⁰C (unkorrigiert)

3 2-Benzoyldifluormethansulfonanilid

4 3-(4-Methylbenzoyl)-difluormethansulfonanilid

5 3-(4-Chlorbenzoy!)-difluormet!iansuIfonanilid

6 3-(4-Methoxybenzoyl)-fluormethansulfonanilid

7 4-Benzoyldifluormethansulfonanilid

8 2-BenzoylfluormethansulfonaniIid

9 3-(4-Chlorbenzoyl)-fluormethansulfonanilid

Beispiel 10

Herstellung des Natriumsalzes
von3-Benzoy!difluormethansulfonanilid

Zu einer Lösung von 12,21 g Natriumhydroxid (0305 Mol) in 300 ml Wasser wurden 95 g 3-Benzoyldifluormethansulfonanilid (0,305 Mol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde gerührt, bis vollständige Lösung eingetreten war und die Lösung einen pH-Wert von 7,2 hatte (festgestellt mit Reagenspapier). Nach Abdampfen des Wassers erhielt man einen gelben Feststoff, der in etwa 200 ml Glykoldimethyläther aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt wurde. Die klare Lösung wurde dann tropfenweise unter kräftigem Rühren zu 5 I Äthyläther hinzugegeben. Das kristalline Salz wurde abfiltriert, mit 4 1 Äthyläther gewaschen und getrocknet und ergab ein analytisch reines Produkt vom Fp. (Zers.) 232° C.

Analyse für C₁₄H₁₀F₂NaNO₃S:

Berechnet: C 50,45, H 3,05;
gefunden: C 50,6 , H 3,2.

('S 79,5- 81
119 -121
127 -129
116,5-118,5
124,5-126,5

74,5- 75,5
118 -120

Andere Salze wurden auf gleiche Weise hergestellt, wobei das Natriumhydroxid durch andere Alkali- oder Erdalkalihydroxide ersetzt wurde. Zur Herstellung der Aminsalze wurden in gleicher Weise alkoholische Lösungen von stöchiometrischen Mengen der Amine verwendet; so wurde z. B. das Diäthanolaminoäthanolsalz hergestellt.

Beispiel 11

Herstellung von 3-(4-Methoxybenzoyl)-difluor-

methansulfonanilid

Ein mit Rückflußkondensator ausgerüsteter I-1-KoI-ben wurde beschickt mit 56,8 g 3-Amino-4'-methoxybenzophenon (0,25 Mol), 26,5 g N.N-Dimethylanilin (0,30 Mol), 37,8 g Difluormethansulfonylchlorid (0,25 Mol) und 350 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Nach Behandlung mit Holzkohle und Ansäuren des alkalischen Extraktes erhielt man einen Feststoff, der mit heißem Heptan gewaschen und aus Mischungen von Tetrachlorkohlenstoff und Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt ein analytisch reines Produkt vom Fp. 118 — 120⁰C.

Analyse für Ci₅Hi₃F₂NO₄S:

Berechnet: C 52,8. H 3,9, N 4,1; gefunden: C 52,6, H 3,9, N4Z

Beispiel 12

Herstellung von 3-Benzoyl 2^2-trifluoräthansulfonanilid

Ein 1-1-Kolben wurde beschickt mit 29,6 g 3-Aminobenzophenon (0,15MoI), 9,2 g 2,22-Trifluoräthansulfonylchlond (0,05 Mol) und ?50 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde unter gelegentlichem Schütteln stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure gewaschen, um das überflüssige 3-Aminobenzophenon zu entfernen, und man erhielt nach Abtreiben des Lösungsmittels ein festes Produkt, das nach mehrfachem Umkristallisieren aus Trichloräthylen und Trocknen eine analytisch reine Substanz vom Fp. 105,5 -107° C ergab.

Analyse für C₁₅Hi₂F₃NO₃S:

Berechnet: C 52,5, H 3,5, N 4,1; gefunden: C 52,7, H 3,7, N 4,1.

Beispiel 13

Herstellung von 3-(4-Methylbenzoyl)-f!uormethansulfonanilid

Ein mit Rückflußkühler ausgerüsteter 500-ml-Kolben ■wurde beschickt mit 10,5 g 3-Amino-4'-methylbenzophenon (0,05 Mol), 6,7 g N,N-Dimethylanilin (0,055 Mol), 6,6 g FluormethansulfonylchLorid (0.C5 Mol) und 150 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Methylenchlorid evaporiert und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Äthyläther gewaschen, mit Holzkohle behandelt und angesäuert Der ausgefallene Feststoff wurde mehrfach aus Äthanol-Wasser umkristallisiert und ergab ein analytisch reines Produkt vom Fp. 118-120⁰C.

Analyse für Ci₅H₁₄FNO₃S:
20

Berechnet: C 58,7, H 4,6, N 4,6;
gefunden: C 58,8, H 4,8, N 4,5.

Claims

Patentansprüche:
1. Benzol-fhioralkylsulfonanilideder Formel

R_fS(),NH

in der Rf für Fluormethyl, Difluormethyl oder J?^-Trifluoräthyl und Y für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminoberizophenon der Formel