DE2812366A1

DE2812366A1 - Oxyalkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2812366A1
Application number: DE19782812366
Authority: DE
Inventors: Wilson Shaw Waring
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1977-04-01
Filing date: 1978-03-21
Publication date: 1978-10-05
Also published as: GB1599181A; FR2385691A1; US4176194A; IT1094043B; FR2385691B1; JPS53124249A; IT7821862A0

Description

PATENTANWALT ? 1 tfkl 1978

'DR. RICHARD KNBSSL

Widenmryorstr. 45

D-80C0 MÜNCHEN Tel. 039/295125

Mappe 24414

IMPERIJiL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Oxyalkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende pharmazeutische

Zusammensetzungen

Priorität: 1. April 1977 - Großbritannien

809840/0

BESCHREIBUNG:

Die Erfindung besieht sich auf Oxyalkansäurederivate und insbesondere auf Diarylmethylenamino-oxyalkansäurederivate, die analgetische Eigenschaften und in einigen Fällen zusätzlich auch antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.

Gemäß der Erfindung werden also Diarylmethylenamino-oxyalkansäurederivate der Formel:

-I

vorgeschlagen, worin R für ein Hydroxy-, Amino- oder Di- · (C₁ .-alkyl)amino-Radikal oder ein C₁ .-Alkoxyradikal, das ggf. ein Di-(C_1-.-alkyl)amino-Radikal trägt, steht; R für ein Halogenatom oder ein C_1-4-AIkOXy-, C, »-Alkyl- oder Hydroxyradikal stehtγ R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht; und X für ein Methylen-, Trimethyl-, Äthyliden-(CH₃.CH<)_r Isopropyliden- /"(CH₃) ₂C<_7 oder Propyliden-(CH3CH₂.CH^) -diradikal steht; wobei für solche Verbindungen, worin R für ein Hydroxyradikal steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind; und wobei für solche Verbindungen, worin R für ein C-.-Alkoxyradikal steht, das ein Di-(C. ,-alkyl)amino-Radikal trägt, auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon eingeschlossen sind.

Ein besonderer Wert für R , wenn es für ein Di- (C, .-alkyl) ■ amino-Radikal steht, ist beispielsweise ein Dimethylamino- oder Diäthylaminoradikal, und ein besonderer Wert für R , wenn es für ein C, .-Alkoxyradikal steht, das ggf. ein Di-

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(C-.-alkyl)amino-Radikal trägt, ist beispielsweise ein Methoxy- oder Äthoxyradikal, das ggf. ein Dimethylamino- oder Diäthylaminoradikal trägt.

2 3

Ein besonderer Wert für R oder R , wenn es für ein Halogenatom steht, ist beispielsweise ein Fluor-, Brom- oder Chloratom, wovon ein Chloratom bevorzugt wird.

Ein besonderer Wert für R , wenn es für ein C₁ .-Alkoxy-

! —4

radikal steht, ist beispielsweise ein Methoxy- oder Äthoxy-

2 radikal, und ein besonderer Wert für R , wenn es für ein

C. ,-Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl- oder Äthylradikal.

Es ist zu beobachten, daß es innerhalb der obigen allgemeinen Definition der Formel I verschiedene besondere und individuelle erfindungsgemäße Verbindungen gibt, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole

12 3
R , R , R und X einen der oben angegebenen besonderen Wer-

12 3 te aufweist und die übrigen der Symbole R , R , R und X irgendwelche der oben definierten allgemeinen oder besonderen Werte aufweisen; wobei hierher auch die pharmazeutisch zulässigen Salze davon gehören, wenn R für ein Hydroxyradikal steht. Jedoch umfassen spezielle Gruppen von Verbindungen der Formel Ί, die von besonderem Interesse sind, diejenigen Verbindungen der Formel I, worin:

(a) R für ein Hydroxy- oder C₁ .-Alkoxyradikal steht;

ι —4

(b) R für ein C-.-Alkoxyradikal steht, das ein Di-(C.,--alkyl)amino-Radikal trägt;

(c) R für ein Amino- oder Di-(C_1-.-alkyl)amino-Radikal steht;

(d) R für ein Wasserstoffatom steht;

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(e) R für ein Halogenatom steht;

(f) X für ein Methylenradikal· steht; und

(g) R die Bedeutung der Gruppen (a) und (b) zusammengenommen aufweist und in jeder Gruppe die übrigen der Symbole R , R , R und X irgendweiche der oben definierten allge- *■ meinen oder besonderen Werte besitzen; wobei hierher auch die pharmazeutisch zulässigen Salze davon gehören.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxy- oder

ο 3

C, .-Alkoxyradikal steht, R~ für ein Halogenatom steht, R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht und X für ein Methylenradikal steht; wobei hierher auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditions:
ein Hydroxyradikal steht.

zulässigen Basenadditionssalze davon gehören,,wenn R für

Spezie^e Verbindungen der Formel· I sind in den beigefügten Beispieien beschrieben, jedoch sind davon von besonderem Interesse: Di-(4-chl·orophenyl·)methyl·enamino-oxyessigsäure und (4-ChlorophenylH 2, 4-dichlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon und Di(4-chlorophenyl·)methyl·enamino-oxyeΞsigsäure-äthylester.

Besondere Basenadditionssaize von Verbindungen der Formel· I, worin R für ein Hydroxyradikal steht, sind beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, Aluminiumsaize, wie z.B. Aiuminiumhydroxiddisaize,.oder Sal·ze mit organischen Basen, die ein pharmazeutisch zuiässiges Kation liefern, wie z.B. Triäthanolamin oder Benzyiamin.

Besondere Säureadditionssaize von Verbindungen der Formel I, worin R für ein Alkoxyradikal· steht, das ein Dialkylamino-

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radikal trägt, sind beispielsweise Salze von anorganischen Säuren, wie z.B. Salz- oder Schwefelsäure, oder von organischen Säuren, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefern, wie z.B. Oxal- oder Maleinsäure.

Die neuen Verbindungen der Formel I können durch jedes Verfahren hergestellt werden, das sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen eignet. Solche Verfahren stellen weitere Erscheinungsformen der Erfindung dar. Beispiele

12°
hierfür sind die folgenden, worin R , R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist:

(a) Ein Salz eines Oxims der Formel:

II

wird mit einem Halogenderivat der Formel:

hai rX -CO-R¹

III

worin hai. für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, umgesetzt.

Ein besonderes Salz eines Oxims der Formel II ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz.

Das erforderliche Salz des Oxims der Formel II wird vorzugsweise vorher hergestellt durch Umsetzung eines Oxims

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der Formel II mit einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydrid oder -alkoxid, wie z.B. Natriumhydrid oder -äthoxid, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, das auch als Lösungsmittel für die Reaktion mit dem halogenierten Derivat der Formel III dienen kann. Wenn Natriumhydrid als Base verwendet wird, dann ist ein besonders geeignetes Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid, -·. und wenn Natriumäthoxid als Base verwendet wird, dann ist beispielsweise ein besonders geeignetes Lösungsmittel Äthanol.

Alternativ kann das gewünschte Salz des Oxims der Formel II während der Reaktion dadurch hergestellt werden, daß man ein freies Oxim der Formel II mit einem halogenierten Derivat der Formel III in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, und zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, umsetzt.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 100°C ausgeführt.

(b) Ein Benzophenon der Formel:

C=O

wird mit einem Hydroxylamin der Formel:

,1

H₂N-O-X-CO-R

umgesetzt.

Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmit-

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tel, wie z.B. Pyridin, bei einer Temperatur von beispielsweise 50 bis 100°C ausgeführt, in welchem Fall das Hydroxylaminderivat der Formel V zweckmäßig als Wasserstoffhalogenidsalz, wie z.B. als Hydrochloridsalz, verwendet wird.

(c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel' I, worin X für ein Trxmethylenradikal steht, kann ein Salz eines ^J. Oxims der Formel II mit y-Butyrolacton umgesetzt werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon oder Toluol, und zweckmäßig bei einer Temperatur von beispielsweise 50 bis 200°C ausgeführt.

Ein besonders geeignetes Salz eines Oxims der Formel II ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Natriumoder Kaliumsalz, welches zweckmäßig wie oben für das' Verfahren (a) beschrieben, hergestellt wird.

Bei dem Verfahren wird vorzugsweise ein Überschuß des ^-Butyrolactons verwendet.

(d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für ein Hydroxyradikal steht, kann ein Ester der Formel:

worin R für ein C₁ ,-Alkoxyradikal, wie z.B. ein Methoxy-

i —ο

oder Äthoxyradikal, oder ein Benzyloxy- oder Phenoxyradikal steht, umgesetzt werden.

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Die Hydrolyse wird zweckmäßig beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Methanol, ggf. in Mischung mit Wasser, ausgeführt. Erhöhte Temperaturen von beispielsweise 50 bis 100 C können angewendet werden, um die Hydrolysegeschwindigkeit zu erhöhen. Das nötige Esterausgangsmaterial· kann durch ein Verfahren erhalten-', werden, das zu den obigen Verfahren (a) oder (b) analog ist.

Wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin R für ein C, .-Alkoxyradikal steht, das ggf. ein Di-(Cj.-alkyl)amino-Radikal trägt, dann wird eine Verbindung der Formel I, worin R für ein Hydroxyradikal steht, durch ein herkömmliches Verfahren verestert.

Bei einem geeigneten Veresterungsverfahren wird beispielsweise ein Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, einer Verbindung der Formel I, worin R für ein Hydroxyradikal· steht, mit einer Verbindung der Formel· R .hal·, worin R° für ein C_1-,-Aiky^adikal· steht, das ggf. ein Di-(C_1-.-alkyl)amino-Radikal· trägt, und hal·. für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, vorzugsweise in einem Lösungsmittel·, wie z.B. Dimethyiformamid, und bei einer Temperatur im Bereich von beispieisweise 15-3O°C umgesetzt.

Wenn ein Basenadditionssaiz gewünscht wird, dann wird eine Verbindung der Formel· I, worin R für ein Hydroxyradikal· steht, mit einer geeigneten Base, die ein pharmazeutisch zuiässiges Kation iiefert, umgesetzt, und wenn ein Säureadditionssaiz gewünscht wird, dann wird eine Verbindung der Formel· I, worin R für ein C_1- .-AJLkoxyradikal· steht, das ein Di- (C₁ ^-aikyl·) amino-Radikal· trägt, mit einer geeigneten Säure, die ein pharmazeutisch zuiässiges Anion iiefert, umgesetzt, wobei in jedem Fail· herkömmiiche Verfahren angewendet werden.

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Die für die obigen Verfahren erforderlichen Ausgangsmaterialien können durch in der organischen Chemie allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden.

Die analgetischen Eigenschaften von Verbindungen der Formel I können unter Verwendung eines Standardtests demonstriert werden, bei dem die Inhibierung des Krümmens bzw. Windens -·. von Mäusen gemessen wird, das durch eine intraperitoneale Injektion von Acetylcholin erzeugt wird (Verfahren von Buckett und Hackett, European J. Pharmacology, 1975, 30, 280). Im allgemeinen zeigen Verbindungen der Formel I bei diesem Test bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg oder weniger eine beträchtliche Aktivität, ohne daß irgendwelche toxischen Effekte erkenntlich wären. Bevorzugte Verbindungen der Formel I zeigen bei einer oralen Dosis von 5 mg/kg oder weniger eine beträchtliche Aktivität.

Zusätzlich zu den analgetischen Eigenschaften besitzen gewisse Verbindungen der Formel I antiinflammatorische Eigenschaften, welche unter Verwendung eines Standardtests demonstriert werden können, wie z.B. desjenigen, bei dem durch ein Hilfsmittel bei Ratten eine Arthritis induziert wird, wobei ähnliche Verfahren verwendet werden, wie sie von B.B. Newbould (British Journal of Pharmacology, 1963, 7Λ_, 127) beschrieben wurden.

Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I, welche antiinflammatorische Eigenschaften zusätzlich zu den analgetischen Eigenschaften besitzen, umfaßt die Säuren Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure und 2-/Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxy_7propionsäure, die Amide Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyacetamid und Di-(4-chlorophenyl)-methylenamino-oxy-(N,N-diäthyl)acetamid, und die Ester Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure-äthylester und Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure-(2-dimethylamino)äthylester; und, wenn zweckmäßig, die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.

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Im allgemeinen zeigen Verbindungen der Formel I, die antiinflammatorische Eigenschaften besitzen, im obigen Test bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg oder weniger, verabreicht als tägliche Dosis während 14 oder 21 Tagen, eine Aktivität, ohne daß bei der aktiven Dosis irgendwelche toxischen Effekte ersichtlich wären.

Bei Verwendung zur Erzielung eines der oben erwähnten phariuakologischen Effekte bei Warmblütern kann eine erfindungsgemäße Verbindung wie folgt verabreicht werden:

(a) für analgetische Effekte, eine tägliche orale Dosis von beispielsweise 5-25 mg/kg einer Verbindung der Formel I (beim Menschen bedeutet dies eine tägliche Gesamtdosis des aktiven Bestandteils von beispielsweise 125-625 mg);

(b) für antiinflammatorische Effekte, eine tägliche orale Dosis von beispielsweise 5-5O mg/kg einer Verbindung der Formel 1 mit antiinf lamrr.atorischen Eigenschaften (beim Menschen bedeutet dies eine tägliche orale Gesamtdosis des aktiven Bestandteils von beispielsweise 125-1250 mg).

Die obige gesamte tägliche Dosis kann zweckmäßig in unterteilten, aber nicht unbedingt gleichen Dosen verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die eine Verbindung der Formel I oder ein parmazeutisch zulässiges Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem.pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. Solche Zusammensetzungen stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar und können eine für orale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. Tabletten, Kapseln, wäßrige Lösungen oder Suspensionen, ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver, Granalien,

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Sirupe oder Elixiere; oder eine für parenterale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. sterile injizierbare wäßrige oder Ölige Lösungen oder Suspensionen; oder eine für rektale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. Suppositorien,
aufweisen.

Diese Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren' unter Verwendung herkömmlicher Exzipienzien hergestellt werden. Zweckmäßige Einheitsdosierungsformen einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten beispielsweise 50, 100, ■
200 oder 500 mg des aktiven Bestandteils der Formel I oder
ein Salz gemäß obiger Definition.

Die Zusammensetzungen können bei der Behandlung von schmerzhaften entzündlichen Gelenkerkrankungen, wie z.B. Arthritis oder Osteoairthritis, verwendet werden und können auch zusätzlich zu einem aktiven Bestandteil der Formel I ein oder mehrere Mittel enthalten, die analgetische oder antiinflaminator ische Eigenschaften besitzen, wie z.B. ein Mittel, das aus den folgenden ausgewählt ist:

Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Dexpropoxyphen, Codein,
Chlorochin, Phenylbutazon, D-Penicillamin, Indomethacin,
Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, antiinf laminator ischen Steroiden, wie z.B. Prednisolon, Organogoldderxvaten und uricosurischen Mitteln, 'wie z.B. Probenezid.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin:

(1) alle Abdampfungen auf einem Rotationsverdampfer unter
vermindertem Druck ausgeführt wurden;

(2) Petroläther (Kp 6O-8O°C) einfach als "Petroläther" bezeichnet wird;

(3) Raumtemperatur eine Temperatur im Bereich von 2O-25°C bedeutet;

(4) die Ausbeuten (sofern angegeben) lediglich erläuternd

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sind und bei dem betreffenden Verfahren nicht als die maximal erreichbaren anzusehen sind; und (5) die Lösungsmittel, sofern sie als trocken bezeichnet werden, durch herkömmliche Maßnahmen getrocknet wurden.

Beispiel 1 j\

0,45 g Natriumhydrid (80%ige (G/G) Suspension in Mineralöl) wurden allmählich zu einer gerührten Lösung von 4,0 g 4,4'-Dichlorobenzcphenonoxim in 20 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Nach 30 min wurden 1,7 ml Bromoessigsäureäthylester zur gerührten Lösung zugegeben, worauf die Temperatur auf 30 C steigen gelassen wurde. Nach 16 st Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 100 ml Wasser geschüttet, und das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 3,8 g Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure-äthylester als Öl erhalten wurden, der praktisch rein war und eine charakteristische Esterabsorption bei 1740-1760 cm im IR-Spektrum besaß.

Beispiel 2

Eine Lösung von 3,8 g Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure-äthylester in 140 ml Äthanol und 5 ml Wasser, die 5 g Natriumhydroxid enthielt, wurde 16 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 50 ml Äther verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht wurde durch Zusatz von 20%iger (V/V) Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert, und der gebildete Feststoff (3,0 g) wurde abgetrennt und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure, Fp 147-148°C, in einer Ausbeute von 33 % erhalten wurde.

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Beispiel 3

6,6 g 4,4'-Dichlorobenzophenonoxim wurden zu einer Lösung von O,56 g Natrium in 50 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wurde zur Erzielung einer klaren Lösung auf 50 C erhitzt. Die Lösung wurde auf 20°C abgekühlt, und 4,2 g Bromoessigsäure-äthylester wurden zugegeben, worauf das Gemisch 16 st"· bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert, und der Äther wurde eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde auf eine Kolonne von trockenem chromatografischem Silicagel aufgegeben (5OO g, vorher durch Zusatz von 10 % (G/G) Wasser deaktiviert und dann mit 10 % (V/G) eines Gemischs aus Toluol und Petroläther im Vol.-Verhältnis 5:1 ins Gleichgewicht gebracht). Die Kolonne wurde dann mit dem gleichen Gemisch aus Toluol und Petroläther eluiert, worauf nach Abdampfen des Lösungsmittels Di-H-chlorophenylJmethylenaminooxyessigsäure-äthylester mit einem Fp von 49-51 C in einer Ausbeute von 28 % erhalten wurde.

Beispiel 4

1,0 g Natriumhydrid (80%ige (G/G) Suspension in Mineralöl) wurde allmählich zu einer gerührten Lösung von 5,2 g Di-(4-chiorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure in 50 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Nach einem 30 min dauernden Rühren wurden 2,3 g N,N-Dimethyl-2-chloroäthylamin-hydrochlorid zugegeben, worauf das Gemisch 16 st bei 80°C gerührt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, in 1OO ml Wasser geschüttet und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde 2mal mit 50 ml 10%iger Essigsäure (10%ige (V/V) wäßrige Lösung) geschüttelt, und der Säureextrakt wurde abgetrennt und mit 10%igem (G/V) Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit einem Überschuß ätherischem Bromwasser—

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stoff behandelt, wobei das Hydrobromid von Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure-2-dimethylaminoäthylester Fp 191-192°C, (aus Äthanol} in einer Ausbeute von 33 % erhalten wurde.

Beispiel 5

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß der Bromoessigsäureäthylester durch eine äquivalente Menge 2-Bromopropionsäureäthylester oder 2-Bromo-2-methylpropionsäureäthylester ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde 2-/Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxy/propionsäureäthylester bzw. 2-/Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxy_7-2-merhylpropionsäure-äthylester in Ausbeuten von 60-65 % als Öle erhalten, die weitgehend rein waren und charakteristische Absorptionsspitzen im IR-Spektrum bei 1740-1760 cm aufwiesen.

Beispiel 6

Das in Beispiel T beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß das 4,4'-Dichlorobenzophenonoxim durch eine äquivalente Menge 4,4'-Dimethylbenzophenonoxim oder 4,4^r-Di— fluorobenzophenonoxim ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde Di-(4-methylphenyl)methylenamino-oxyessigsäure-äthylester bzw. Di-(4-fluorophenyl)merhylenamino-oxyessigsäure-äthylester in Ausbeuten von 55-65 % als Öle erhalten, die weitgehend rein waren und charakteristische Absorptionsspitzen im IR-Spektrum bei 1740-176O cm aufwiesen.

Beispiel 7

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß der Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure-äthylester durch den entsprechenden Ester der Formel

4
VI, worin R für ein Äthoxyradikal steht, ersetzt wurde. Auf diese Weise wurden die folgenden Säuren der Formel:

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C=N-O-X-CO₂H

VII

erhalten:

Verbin dung Nr.	R	X	Ausbeute %	Fp (⁰C)	Umkristallisations- lösungsmittel
1	Chloro	*53** -CH-	49	124-125	Äthylacetat/Petrol- äther
2.	Chloro	-C- I	23	144-145	Äthylacetat/Petrol- äther
		CH₃
3	Methyl	—CHp-	21	152-153	Äthylacetat
4	Fluoro	-CH₂-	25	116-118	Äthylacetat

Beispiel 8

0,7 g Natriumhydrid (80%ige (G/G) Suspension in Mineralöl) wurden allmählich zu einer gerührten Lösung von 5,0 g 4,4'-Dichlorobenzophenonoxim in 25 ml N-Methyl-2-pyrrolidon zugegeben, wobei die Temperatur unter 30⁰C gehalten wurde. Nach einem 10 min dauernden Rühren wurden 1,5 g Butyrolacton zugegeben, worauf das Gemisch 3 st bei 150°C gerührt wurde. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in 250 ml Wasser geschüttet. Das Gemisch wurde filtriert,

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und das Filtrat wurde mit Eisessig angesäuert. Das Gemisch warde mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde in der geringsten Menge Äthylacetat aufgelöst und mit 1 Äquivalent Benzylamin in Petroläther gemischt.

Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde-·, aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 4-/Di-(4-chlorophenyl) methylenair.ino-oxy/buttersäure-benzylaminsalz, Fp 125-126 C, in einer Ausbeute von 38 % erhalten wurde.

Beispiel 9

0,5 g Natriumhydrid (50%ige (G/G) Suspension in Mineralöl) wurden allmählich zu einer gerührten Lösung von 2,6 g 4,4'-Dichlorobenzophenonoxim in 20 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben, wobei die Temperatur unter 30 C gehalten wurde. Nach einem 30 min dauernden Rühren wurden 0,9 g Chloroacetamid'zur gerührten Lösung zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Nach einem 16 st dauernden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 100 ml Wasser geschüttet, worauf das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,5 g) wurde auf eine Kolonne von trockenem chromatografischem Silicagel aufgegeben (300 g, vorher durch Zusatz von 10 % (G/G) Wasser deaktiviert und dann mit 10 % (V/G) eines Gemischs aus Toluol und Aceton im Verhältnis 10:1 (V/G) ins Gleichgewicht gebracht). Die Kolonne wurde dann mit dem gleichen Gemisch aus Toluol und Aceton eluiert, wobei nach Abdampfen des Lösungsmittels 1,5 g eines festen Rückstands erhalten wurden. Der Feststoff wurde aus Athylacetat/Pe.troläther umkristallisiert, wobei 1,1 g Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyacetamid mit einem Fp von 141-142°C in einer Gesamtausbeute von 34 % erhalten wurde.

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Beispiel TO

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß das Äthylbromoacetat durch eine äquivalente Menge NfN-D-iäthyl-chloroacetamid ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxy-(Ν,Ν-diäthyl)-acetamid als farbloses Öl in einer Ausbeute von 62 % und j· mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum (in CDCI3; chemische Verschiebung der 5-Werte) erhalten:'

1,12 (Triplet, 6 Protonen, NCH₂CH₃);

3.30 (Multiplet, 4 Protonen, NCH₂CH₃); 4,80 (Singlet, 2 Protonen, OCH₀J,-

7.31 (Multiplet, 4 aromatische Protonen); 7,42 (Singlet, 4 aromatische Protonen).

Beispiel 11

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß- das Äthylbromoacetat durch eine äquivalente Menge Äthyl-2-bromobutyrat ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde 2-/Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxy/buttersäure-äthylester als farbloses Öl in einer Ausbeute von 53 % erhalten, das weitgehend rein war und im IR-Spektrum bei 1740 cm charakteristische.Äbsorptionsspitzen aufwies.

Beispiel 12

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß der Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure-äthylester durch eine äquivalente Menge 2-/Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxy_7buttersäure-äthylester ersetzt wurde und das Erhitzen mit Natriumhydroxidlösung auf 4 st beschränkt wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde mit '100 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden

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mit verdünnter Ammoniaklösung gewaschen, und die alkalischen Waschflüssigkeiten wurden mit Salzsäure angesäuert. Das wäßrige Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit Petroläther (Kp 40-6O⁰C) gerührt und filtriert. Der feste Rückstand (1,8 g) wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 2-/Di-(4-chlgrophenyl)methylenamino-oxy_/buttersäure mit einem Fp von 115-116 C in einer Gesamtausbeute von 41 % erhalten.

Beispiel 13 :

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß das 4,4'-Dichlorobenzophenonoxim durch eine äquivalente Menge 4,4'-Dirnethoxybenzophenonoxim ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde Di-(4-methoxyphenyl)methylenaminooxyessigsäure-äthylester in einer Ausbeute von 36 % als Öl erhalten, das weitgehend .rein war und im IR-Spektrum bei 1740-1760 cm charakteristische Absorptionsspitzen aufwies.

Beispiel 14

Eine Lesung von 1,Og Di-(4-methoxyphenyl)methylenamino-oxyessigsäure-äthylester in 20 ml Äthanol und 5 ml Wasser, welche 1,0 g Kaiiumhydroxid enthielt, wurde 16 st bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei Di-(4-methoxyphenyl)methylenamino-oxyessigsäure als Feststoff (0,5 g) mit einem Fp von 1O5-1O7°C (55 % Ausbeute) erhalten wurde.

Beispiel 15

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,

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außer daß das 4_/4^I-Dichlorobenzophenonoxim durch eine äquivalente Menge 4-Chloro-2* ,-l'-dichlorobenzophenonoxim ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde ein Öl erhalten, das mit Petroläther (Kp 40-6O⁰C) gerührt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde dann eingedampft, wobei (4-Chlorophenyl)-(2,4-dichlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure-äthylester in. einer Ausbeute von 56 % als Öl erhalten wurde, das weitge---. hend rein war und eine charakteristische Esterabsorption bei 1740-1760 cm' im IR-Spektrum aufwies.

Das als Äusgangsmaterial verwendete 4-Chloro-2',4'-dichlorobenzophenonoxim wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus 8 g 4-Chloro-2',4'-dichlorobenzophenon, 2,9 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 7,7g pulverisiertem Kaliumhydroxid·, 10 ml Äthanol und 2 ml Wasser wurde 15 min auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in 300 ml Wasser, welches 3O ml konzentrierte Salzsäure enthielt, geschüttet, und das ausgefallene Öl wurde auskristallisieren gelassen. Das Gemisch wurde dann filtriert, und der feste Rückstand (7,0 g, 83 % Ausbeute) von 4-Chloro-2*,4'-dichlorobenzophenonoxim (Fp 98-1OO C) wurde im obigen Verfahren ohne weitere Reinigung verwendet. Eine aus Petroläther umkristallisierte Probe besaß ebenfalls einen Fp von S8-100°C.

Beispiel 16

Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, j

außer daß der /Di- (4-chlorophenyl)methylenamino-oxy_7butter- l& säure-äthylester durch (4-Chlorophenyl-2'^r,4^<'-dichlorophenyl ) - \^ methylenamino-oxyessigsäure-äthylester ersetzt wurde. Auf '~ diese Weise wurde ein Öl erhalten, das durch Trockenkolonnen- "._ chromatografie auf Silicagel gereinigt wurde, wobei ein 5%iges (V/G) Gemisch aus Toluol und Essigsäure als Eluiermittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurde (4-Chlorophenyl)-(2,4-dichlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure mit einem Fp von

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91-93°C in einer Gesamtausbeute von 22 % erhalten.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 2,1 g 4,4'-Dihydroxybenzophenon und 1,2 g Amino-oxyessigsäure-hemihydrochlorid in 20 ml Pyridin wurde 16 st auf 95-100 C erhitzt. Die Lösung wurde dann einge-? dampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde dann mit überschüssiger Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde dann abgetrennt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit 1 Äquivalent Benzylamin in Äthylacetat gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurde das Benzylaminsalζ von Dt(4-hydroxyphenyl)methylenamino-oxyessigsäure mit einem Fp von 1*8-1*Ji^oC in einer

α? Gesamtausbeute von 31 % erhalten.

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 50 Gew.-Teilen Di-H-chlorophenylJmethylenamino-oxyessigsäure, 27 Gew.-Teilen Lactose und 20 Gew,-Teilen· Maisstärke wurde sorgfältig gerührt, und eine aus 2 Gew.-Teilen Maisstärke und 40 Gew.-Teilen Wasser hergestellte Paste wurde zugegeben und sorgfältig eingemischt. Die erhaltene Masse wurde durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm hindurchgeführt, bei 60 C auf konstantes Gewicht getrocknet und dann durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm hindurchgeführt. 1 Gew.-Teil Magnesiumstearat wurde den so erhaltenen Granalien zugesetzt, und das Gemisch wurde durch übliche Maßnahmen in Tabletten gepreßt, die 50, 100, 200 bzw. 500 mg des aktiven Bestandteils enthielten und sich für orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eigneten.

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Beispiel 19

Ein Gemisch aus 50 Gew.-Teilen Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure, 33 Gew.-Teilen Calciumphosphat, 10 Gew.-Teilen mikrokristalliner Cellulose und 4 Gew.-Teilen Calcium-carboxymethylcellulose wurde sorgfältig gerührt, und eine aus 2 Gew.-Teilen Polyvinylpyrrolidon und 40 Gew.-?. Teilen Wasser hergestellte Paste wurde zugegeben und sorgfältig eingemischt. Die erhaltene Masse wurde durch ein Sieb der Maschenweite T,0 mm hindurchgeführt, bei 60 C auf konstantes Gewicht getrocknet und dann durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm hindurchgeführt. 1 Gew.-Teil Magnesiumstearat wurde den so erhaltenen Granalien zugegeben, und das Gemisch wurde durch herkömmliche Maßnahmen in Tabletten gepreßt, die 50, 100, 2OO bzw. 500 mg des aktiven Bestandteils' enthielten und sich für orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eigneten.

Beispiel 20

Das in Beispiel 18 oder 19 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß der aktive Bestandteil durch eine Verbindung der Formel I, wie sie in einem der Beispiele 1 bzw. 3-8 beschrieben sind, ersetzt wurde. Auf diese Weise wurden Tabletten erhalten, die 50, 100, 200 bzw. 500 mg des aktiven Bestandteils enthielten und sich zur Verabreichung für therapeutische Zwecke eigneten.

Beispiel 21

Das in Beispiel 18 oder 19 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß der aktive Bestandteil durch eine Verbindung der Formel I, wie sie in einem der Beispiele 9-17 beschrieben sind, ersetzt wurde. Auf diese Weise wurden Tabletten erhalten, die 50, 100, 200 bzw. 500 mg des aktiven Bestandteils enthielten und sich zur Verabreichung für therapeutische Zwecke eigneten.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE:

worin R für ein Hydroxy-, Amino- oder Di-(C, .-alkyl)-amino-Radikal oder ein C₁ .-Alkoxyradikal, das ggf. ein

Di-(C. .-alkyl)amino-Radikal trägt, steht; R für ein Halogenatom oder ein C, .-Alkoxy-, C_1-.-Alkyl- oder Hydroxyradikal steht; R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht; und X für ein Methylen-, Trimethylen-, Äthyliden- (CH₃.CH:^), Isopropyliden- /"(CH₃) CCJ⁷ oder Propyliden- (CH CH₉.CH^) -diradikal steht; wobei für

1
solche Verbindungen, worin R für ein Hydroxyradikal steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind; und wobei für solche Verbindungen, worin R für ein C_1-.-Alkoxyradikal steht, das ein Di-(C₁_.-alkyl)amino-Radikal trägt, auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon eingeschlossen sind.

Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für ein Hydroxy-, Amino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminoradikal oder ein Methoxy- oder Äthoxyradikal, das ggf. ein Dimethyl-

2 amino- oder Diäthylaminoradikal trägt, steht; R für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl- oder Hydroxyradikal steht; und R für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht.

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3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für ein Halogenatom oder ein C, -Alkoxy- oder C, .-Alkylradikal steht

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, worin R für ein Hydroxyradikal oder ein C. _ -Alkoxyradikal, das ggf. ein Di-(C, ,-alkyl)anino-Radikal trägt, steht.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, worin R für ein Hydroxy- oder C_1- -Alkoxyradikal· steht.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, worin R für ein Amino- oder Di-(C₁ ,-alkyl)amino-Radikal steht.

7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

2
worin R für ein Halogenatom steht.

8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X für ein Methylendiradikal steht.

9. Verbindungen der Formel I, worin R für ein Hydroxy- oder C_1- -Alkoxyradikal steht; R⁴ für ein Halogenatom steht; R³ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht; and X für ein Methylendiradikal steht; wobei für den Fall, daß R für ein Hydroxyradikal steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.

10. Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon,

. (4-Chiorophenyl)-(2, 4-dichlorcphenyl )methylenamino-oxyessigsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.

12. Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure-äthylester.

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3 . 2-/Di- (4-chlorophenyl)methylenamino-oxy_7propionsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.

14. Di-(4~chlorophenyl)methylenamino-oxyacetamid und Di-(4-chlorcphenyl)methylenamino-oxy-(Ν,Ν-diäthyl)acetamid.

15. Di-(4-chlorophenyl)methylenamino-oxyessigsäure-(2-dimethylamino)äthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

16. Basenadditionssalze nach einem der Ansprüche 1-5, 7-11 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, ein Aluminiumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, handelt.

17. Salze nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es -sich um ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Aluminiumhydroxiddisalz oder ein Salz mit Triäthanolamin oder Benzylamin handelt.

18. Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1-4, 7, 8 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Salz einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure, die ein parma2eutisch zulässiges Anion liefert, handelt.

19. Salze nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Salze der Salz-, Schwefel-, Oxal- oder Maleinsäure handelt.

20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, wie sie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man:

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(a) ein Salz eines Oxiitis der Formel:

C=N-OH

II

mit einem Halogenderivat der Formel:

hai.-X-CO-R¹

III

worin hai. für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, umsetzt; oder

(b) ein Eenzopherion der Formel:

IV

mit einem Ilydroxylaminderivat der Formel:

H₀N-O-X-CO-R

umsetzt; oder

(c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X für ein Trimethylenradikal steht, ein Salz eines Oi-iiiLs der Formel II mit jj-'-Butyrolacton umsetzt ι oder

(ei -zur Herstellung von Verbindungen der Formel I₁, v/or-

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in R für ein Hydroxyradikal steht, einen Ester der Formel:

worin R für ein C, g-Alkoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal steht, hydrolysiert;

worauf man, wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird,' worin R für ein C.,-Alkoxyradikal steht, das ggf. ein Di-(C_1-.-alkyl)amino-Radikal trägt, eine Ver-

bindung der Formel I, worin R für ein Hydroxyradikal steht, verestert; und worauf man, wenn ein Basenadditionssalz gewünscht wird, eine Verbindung der Formel I, worin R für ein Hydroxyradikal steht, mit einer geeigneten Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, umsetzt; und worauf man, wenn ein Säureadditionssalz gewünscht wird, eine Verbindung der Formel I, worin R für ein C₁ -Alkoxyradikal steht, das

I —4

ein Di-(C. .-alkyl)aminoradikal trägt, mit einer geeigneten Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, umsetzt;

12 3
wobei R , R , R und X die in einem der Ansprüche 1-9 angegebenen Bedeutungen besitzen.

21. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel, oder Trägermittel eine Verbindung der Formel Γ oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, wie sie in einem der Ansprüche 1-19 definiert sind, enthalten.

B Ü ^CJ 8 4 0 / ü 8 3 5

. 6.

22. Zusammensetzungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale, parenterale oder rektaLe Verabreichung geeignete Form aufweisen.

23. Orale Zusammensetzungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, öligen Lösungen _. oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Granalien, Sirupen oder Elixieren aufweisen.

24. Parenterale Zusammensetzungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösung oder Suspension aufweisen.

25. Rektale Zusammensetzungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Suppositorien aufweisen.

26. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 21-25, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein oder mehrere Mittel enthalten, die analgetische oder antiinf!animatorische Eigenschaften aufweisen.

H I) U 8 4 Π / C) m S