DE2704365C2 - Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten

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DE2704365C2 DE2704365A DE2704365A DE2704365C2 DE 2704365 C2 DE2704365 C2 DE 2704365C2 DE 2704365 A DE2704365 A DE 2704365A DE 2704365 A DE2704365 A DE 2704365A DE 2704365 C2 DE2704365 C2 DE 2704365C2
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Description

(Π)
CH=CH—C-OH
oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, umsetzt, oder
(b) ein Amin R-NH2 mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ΙΠ
(ffl)
X CH=CH-CH2OH
oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV
CH = CH-C-H
(IV)
in Gegenwart von Nickelperoxid und in einem inerten flüssigen Medium bei einer Temperatur unter 100C umsetzt, oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
W —NHR
(V)
in welcher W eine austretende Gruppe ist, mit einer Säure der allgemeinen Formel II, oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, umsetzt, oder
(d) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
CH-CH- C-NHR
worin A und B die gleiche Bedeutung haben und jeder Rest ein Halogenatom ist, oder einer der Reste A und B ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, Wasser, Halogenwasserstoff oder molekulares Halogen, je nach den vorhandenen Substituenten, eliminiert,
wobei in den vorstehenden Formeln R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein Zimtsäureamid nach einem der Ansprüche 1 bis 3 neben üblichen, pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoflen,
Diese Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es wurde gefunden, daß Zimtsäureamide der weiter unten definierten allgemeinen Formel 1 krampfhemmende Wirksamkeit bei Säugern aufweisen, wie dies durch ihre Wirkungen bei Mäusen gezeigt wird, wenn die Verbindungen an diese in anerkannten pharmakologischen Untersuchungen verabreicht werden. Diese
Untersuchungen sind:
1. Der »Maximal Electroshock Test« (MES) bei Mäusen, eine Methode, die von von Woodbury und Davenport, Arch, int Pharmacodyn. Then, 92, Seiten 97 bis 107 (1952) beschrieben wird.
2. Der »Metrazol Seizure Test« (MET) bei Mäusen, eine Methode, die von S winyard, Brown und Goodman in J. Pharmacol. Exp. Therap., 106,319 bis 330 (1952) beschrieben ist.
In der allgemeinen Formel I der erfindungsgemäßen Zimtsäureamide
IO
o 00
Il
CH=CH—C—NHR
ist X ein Fluoratom oder eine Trifluoraiethylgruppe und R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Verbindung trans-Konfiguration aufweist.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid und trans-S-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach irgendwelchen Verfahren erhalten werden, die für die Herstellung \on Zimtsäureamiden analoger Struktur bekannt sind.
So kann man die erfindungsgemäßen Zimtsäureamide dadurch erhalten, daß man
(a) ein Amin R-NH2 mit einer Säure der allgemeinen Formel II
O (Π)
oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, umsetzt, oder
(b) ein Amin R NH2 mit einem Alkohol der allgemeinen Fonnel III
(in)
X CH=CH-CH2QH
oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel FV
Il
CH=CH-C-H
in Gegenwart von Nickelperoxid und in einem inerten flüssigen Medium bei einer Temperatur unter 100C umsetzt, oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
W-NHR (V)
50
in welcher W eine austretende Gruppe ist, mit einer Säure der allgemeinen Fonnel II, oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, umsetzt, oder
(d) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
ABO (VD
I I Il
CH-CH- C-NHR
worin A und B die gleiche Bedeutung haben und jeder Rest ein Halogenatom ist, oder einer der Reste A und B ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, Wasser, Halogenwasserstoff oder molekulares Halogen, je nach den vorhandenen Substituenten, eliminiert,
wobei in den vorstehenden Formeln R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Beim vorstehenden Verfahren (a) können als reaktionsfähige Derivate beispielsweise ein Thioester oder ein Ester (z. B. ein Alkylester oder Thioester, worin die Alkylgruppe beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat), ein Amid, ein Säurehalogenid (z. B. ein Säurechlorid) oder ein Säureanhydrid, eingesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen können je nach der Natur des Acylierungsmittels variieren. Im allgemeinen werden jedoch
die Reaktionsteilnehmer gemeinsam am Rückfluß, vorzugsweise in einem inerten flüssigen Medium, wie Äther, Benzol, Toluol oder Cyclohexane erhitzt
Das zweckmäßige Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man das Säurechlorid mit dem entsprechenden Amin umsetzt Vorzugsweise sollte ein Äquivalent Halogenid mit zwei oder mehr Äquivalenten Amin verwendet werden, wobei jedoch der molekulare Überschuß an Amin durch eine andere Base, wie z. B. durch Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder Kalium- oder Natriumcarbonat, ersetzt werden kann. Als inertes flüssiges Medium kann eine große Vielzahl an polaren oder nicht polaren Verbindungen verwendet werden, einschließlich Wasser, Alkanolen wie Methanol, Äthanol, usw., Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.
Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt werden kann, liegt innerhalb eines weiten Bereiches, beispielsweise von -100C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Bei dem Verfahren (b) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann als inertes flüssiges Medium z. B. Äther, Benzol; Tetrahydrofuran oder ein Petrolkohlenwasserstoff verwendet werden.
In der allgemeinen Formel V, welche die als Ausgangsmaterialien im obigen Verfahren (c) eingesetzten Verbindungen beschreibt, bedeutet die austretende Gruppe Wbeispielsweise die Gruppe -CO ■ H (V ist ein Formamid-Derivat), -CO · Alkyl, worin die Alkylgruppe z.B. Ibis 4 Kohlenstoffatome aufweist (V ist ein Amid-Derivat), - CONH2 (V ist ein Harnstoff-Derivat), - CONHR, worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat (V ist ein substituiertes Harnstoff-Derivat) oder -COO ■ Alkyl (V ist ein Urethan-Derivat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe). Als reaktionsfähiges Derivat der Säure der allgemeinen Formel Il kann z. B.
das Säureanhydrid oder -halogenid eingesetzt werden. Falls man das Anhydrid verwende', wird vorzugsweise eine katalytische Menge Schwefelsäure zugesetzt Die Reaktionspariner werden üblichen» eis? zusammen in einem flüssigen Medium erhitzt.
Bei dem oben erwähnten Verfahren (d) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Erfindungen kann man die Entfernung von Wasser aus den a- oderjff-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung
mit einem Dehydratisierungsmittel, wie beispielsweise einer Rase (z. B. wässeriges Natriumhydroxid) oder konzentrierter Schwefel- oder Polyphosphorsäure bewirken. Die Monohalogenverbindungen der allgemeinen Formel VI können mit einer Base (z. B. Kaliumhydroxid oder Dimethylanilin) behandelt oder einfach zur Freisetzung des Halogenwasserstoffs erhitzt werden. Die Dihalogenverbindungen können beispielsweise mit Zink und Äthanol reduziert oder in die Dijodverbiadungen umgewandelt werden, wozu man sie mit Kaliumiodid behan-
30 delt und danach molekulares Jod freisetzt
Die Säureverbindungen der allgemeinen Formel II können mittels klassischer organischer Verfahren, wie z. B. durch Perkin-Synthese, Reformatski-Reaktion und Knoevenagel-Kondensation, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen bei Säugern, wie bei Mäusen, Hunden und Katzen und wichtiger, bei Menschen, eingesetzt werden. Insbesondere können sie zur Behandlung von schweren und leichteren epileptischen Anfällen, psychomotorischer Epilepsie und Herdepiiepsie verwendet werden. Die Verbindung S-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamicl ist besonders wegen ihrer krampfhemmenden Eigenschaften wartvoll.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere die Verbindung 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid, bewirken weiterhin eine Senkung des Skelettmuskeltonus. Beispielsweise können sie zur Entspannung der Skelettmuskeln bei der Behandlung oder Prophylaxe von spastischen, hypertonischen oder hyperkinetischen Zuständen in Verbindung mit durch erhöhten Sk&lcttmuskeltonus bedingten Störungen eingesetzt werden. Insbesondere können die Verbindungen zur Behandlung und symptomatischen Linderung bzw. Befreiung von Zuständen, wie Parkinsonismus, Chorea, Arthritis, Athetose, Status Epileptikus und Tetanus und besonders zur Linderung bzw. Befreiung von Muskelspasmen, wie bei Myositis, Spondylitis, zentraler bzw. Gehirnläh-
45 mung. und multipler Sklerose, verwendet werden.
Bei dem oben erwähnten pharrnakologischen Untersuchungsverfahren (MES) zur Bestimmung der krampfhemmenden Aktivität hatten die nachstehend angegebenen Verbindungen bei Verabreichung an Mäuse (i. p.) die nachstehenden Werte für die ED50:
Verbindung ED50 (mg/kg)
transO-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 60
U-ans-S-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid 56
Wenn trans-S-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid bei Ratten entsprechend dem MES-Test verabfolgt wird, wurde festgestellt, daß man eine ED50 von 20 ± 6 mg/kg bzw. von 18 ± mg/kg bei oraler bzw. intraperitonealer Verabreichung erhielt
Die Wirkung von 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid als zentral wirkendem Muskelrelaxans wurde unter Verwendung eines Verfahrens bestimmt, das von F. M, Berger und W. Bradley, Br. J. Pharmac. Chemother., (1946), 1,265 bis 272 sowie von D. P. Crankshaw und C. Raper, Br. J. Pharmac. (1970), 38,148 bis 156, beschrieben wurde. Bei einer oralen Dosis von 100 bis 150 mg/kg unterdrückt die Verbindung polysynaptische Reflexkontraktionen bei Katzen, ohne den monosynaptischen Patellarreflex zu beeinflussen.
Standard-Verbindungen mit zentralen Muskelrelaxans-Eigenschaften, sowie das trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid gemäß dieser Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Wirkungen auf das Verhalten und die Reflexe von sonst unbehandelten Katzen, die bei vollem Bewußtsein waren, untersucht. Alle Verbindungen wurden in Gelatinekapseln per os verabreicht.
Eine an drei Katzen verabreichte Dosis von 50 mg/kg trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid bewirkte bei
zwei Katzen eine leichte Ataxie und Diskoordination von 1,5 bis 3 Stunden dauer, bei der dritten Katze jedoch keine beobachtbaren Symptome. Eine Dosis von 100 mg/kg trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid ergab bei drei von vier Katzen Ataxie und Diskoordination mit einer Dauer von 3 bis S Stunden, wobei die Fähigkeit der Tiere, zu stehen, zu gehen oder ihren Körper korrekt zu orientieren, wenn sie aus umgekehrter Lage herunterfielen, extrem beeinträchtigt war. Die vierte Katze hatte keine klaren Symptone. Bei alten verabreichten Dosen zeigte keines der Tiere Anzeichen von Erregung oder hatte irgendwelche beobachtbare Hemmungen von Innenohr-, Kornea- oder Patellarreflexen.
100 mg/kg Mephenesin bei einer Katze produzierte eine leichte Ataxie und eine verringerte Koordination von 1 Stunde Dauer, während eine Dosis von 200 mg/kg bei zwei Katzen eine extreme Ataxie, Diskoordination und den Verlust der Fähigkeit, sich nach dem Fall aus umgekehrter Lage wieder aufzurichten, bewirkte. Die Dauer der Symptome betrug 1 bis 2 Stunden. Bei allen verabreichten Dosen ergab Mephenesin kein Erregungsverhalten oder eine Hemmung der Innenohr-, Kornea- oder Patellarreflexe.
100 mg/kg Methocarbamol (Robaxin) bewirkte bei zwei Katzen eine leichte Ataxie von 0,5 bis 1,5 Stunden Dauer. Eine Dosis von 200 mg/kg bei zwei Katzen produzierte eine gemäßigte Ataxie, Diskoordination und den Verlust der Fähigkeit, sich nach dem Fall aus umgekehrter Lage wieder aufzurichten. Die Dauer der Symptome betrug 4 Stunden. Keine der verabreichten Dosen bewirkte ein Erregungsverhalten oder eine Hemmung der Innenohr-, Kornea- oder Patellarreflexe.
50 mg/kg Carisoprodul (Soma) rief bei zwei Katzen eine extreme Ataxie und den Verlust der Fähigkeit, sich aufzurichten, hervor. Die Symptome dauerten 4 Stunden lang an. iüö mg/kg Carisoprodoi bewirkte bei zwei Kaizen eine extreme Ataxie und den Verlust der Fähigkeit sich aufzurichten. Die Symptome dauerten 4 bis 6 Stun- den an. Bei allen verabreichten Dosen zeigte keines der Tiere eine Hemmung der I nnenohr-, Kornea- oder Patellarreflexe, jedoch wiesen alle vier Katzen ein Erregungsverhalten auf, gekennzeichnet durch erhöhte Vokalisation, leichtes Zittern und ruhelose erhöhte motorische Aktivität, was zu wiederholtem Stolpern und Fallen in ihren Käfigen führte.
Zusammenfassend wurde durch die orale Verabreichung von trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid an Katzen ein Verhalten bewirkt, das charakteristisch für zentralwirkende Muskelrelaxantien ist. Bezüglich der Dosen, welche Ataxie hervorrufen, ist trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid wirksamer und länger anhaltender als Mephenesin, wirksamer als Methocarbamol und weniger Wiiksam als Carisoprodoi; jedoch ruft Carisoprodoi ein Erregungsverhalten hervor, trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsaureamid hingegen nicht.
Die vorstehend angegebenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt. Tabelle Einfluß von zentralen Muskelrelaxantien auf das Verhalten von Katzen Verbindung (p. ο.)
Dosis (mg/kg)
Anzahl d. Tiere mit Reizbeant wortung/ Anzahl der untersuchten Tiere
Ataxie
Leicht
Gemäßigt
Stark
Fähigkeit den Körper während des Fallens aufzurichten
Schlaffe Paralyse d. Beine
Rellexhemmung Innenohr Kornea
Erregungs- Dauer der
verhalten Symptome
Knie- (h)
scheibe
Herabgesetzt
Blockiert
trans-3-Fluor-N- 50 2/3
cyclopropylzimt- 100 3/4 säureamid
Mephenesin 100 1/1
; Mephenesin 200 2/2
Methocarbamol 100 2/2 Methocarbamol 200 2/2 Carisoprodol 50 2/2 Carisoprodol 100 2/2 Legende: + - Wirkung. O - Keine Wirkung.
O O Ο O O O O 1,5-3 O
+ O O O O O 3-5 ■£l
O O O O O O O 1 U)
Os
+ O O O O O 1-2
O O O O O O O 0,5-1,5
+ O O O O O 4
+ O O O O + 4
-τ- O O O O + 4-6
Zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen oder zur Senkung des Muskeltonus können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Dosen von 2 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Die optimale Dosis wird selbstverständlich von der Natur der Verbindung, dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen, wobei jedoch die bevorzugte Dosis im Bereich von 20 bis 60 mg/kg, zweckmäßigerweise im Bereich von 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, liegt. Die Verabreichung der gewünschten Tages- S dosis erfolgt vorzugsweise in drei Teildosen. Beispielsweise schließt eine geeignete Form der Verabreichung Tabletten ein, von denen jede 100 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als reine chemische Verbindung verabreicht werden, jedoch werden sie vorzugsweise mit einem geeigneten Träger als pharmazeutische Zubereitung dargeboten. Der Träger muß natürlich in dem Sinne geeignet sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und daß er für den Patienten unschädlich ist. Der Träger kann fest oder flüssig oder ein Gemisch von festen und flüssigen Substanzen sein, und er wird vorzugsweise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Form einer Dosierungseinheit formuliert, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder Cachette zur oralen Verabreichung oder als Suppositorium zur rektalen Verabreichung. Andere pharmazeutisch wirksame Substanzen können ebenso in den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung zugegen sein.
Zur oralen Verabreichung können feine Pulver oder Granulate der-Verbindungen Streckmittel, Dispergiermittel und grenzflächenaktive Mittel enthalten, und sie können als Trunk in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Cachetten in trockenem Zustand oder in einer wässerigen oder nichtwässerigen Suspension, wobei ebenso ein Suspendiermittel enthalten sein kann, in Form von Tabletten, die vorzugsweise aus Granulaten des Wirkstoffs mit einem Streckmittel durch Verprassen mit Bindemitteln und Gleitmitteln hergestellt werden, oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem Öl oder in einer Wasser/Ölemulsion dargeboten werden, wobei ebenso Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Eindick·· und Emulgiermittel enthalten sein können. Die Granulate oder Tabletten können beschichtet und die Tabletten mit Kerben versehen sein.
Zur parenteralen Verabreichung (durch intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion) können die Verbindüngen in Form von Dosiseinheiten oder in Mehrdosenbehältern in wässerigen oder nichtwässerigen Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und löslichmachende Stoffe, welche die Verbindungen mit dem Blut isotonisch machen, enthalten können oder in Form von wässerigen oder nichtwässerigen Suspensionen, wobei ebenso Suspendier- und Eindickmittel enthalten sein können, wobei dem Bedarf angepaßte Injektionslösungen und Suspensionen aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten, die Streckmittel, Dispergiermittel und grenzflächenaktive Mittel, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können, hergestellt werden können.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 transO-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid
Eine Mischung aus 3-Fluorbenzaldehyd (40 g), Malonsäure (47 g) und eine äthanolische Lösung (150 ml), die Pyridin (10 g) und Piperidin (5 g) enthielt, wurde unter Rühren 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das ueaktionsgemisch wurde abgekühlt und Wasser (300 ml) zugegeben, wodurch man kristalline trans-3-Fluorzimtsäure erhält, die man durch Filtration abtrennt, mit Wasser wäscht und trocknet. Schmelzpunkt: 162 bis 163°C; Ausbeute: 84%.
Eine Mischung aus trans-3-Fluorzimtsäure (32,3 g), Thionylchlorid (48 g) und trockenem Benzol (300 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt trans-3-Fluorzimtsäurechlorid als Öl.
Eine Lösung von trans-3-Fluorzimtsäurechlorid (3,3 g) in trockenem Toluol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von Cyclopropylamin (2,5 g) in trockenem Äther (100 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf 30 bis 34°C erhitzt und das Lösungsmittel und der Aminüberschuß unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriert, filtriert und aus Äthanol: Wasser (1:10) umkristallisiert. Man erhielt trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid; Schmelzpunkt: 90 bis 910C. Die Elementaranalyse, NMR und IR bestätigten die Struktur. Dünnschichtchromatographie (TLC) lieferte einen Fleckenablauf auf Silikagel mit 5:1 und mit 3:1 Hexan : Äthanol.
Beispiel 2 trans^-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens wie im Beispiel 2 wurde 3-Trifluormethylzimtsäurechlorid mit Cyclopropylamin umgesetzt und man erhielt trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzirntsaureamid; Schmelzpunkt: 73°C.
B-eispiei3
Eine Lösung von trans-3-Trifluormethylzimtsäurechlorid (8,5 g) in wasserfreiem· Toluol (150 ml) wurde zu einer Lösang von Cyclopropylamin (5 g) in wasserfreiem Toluol (100 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde mehrere Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und das Lösungsmittel sowie das überschüssige Amin unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gründlich mit Wasser trituriert und das Äthano!: Wasser (1:15) umkristaüisiert. Man erhielt transO-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid mit einem Schmelzpunkt von 98°C. Die Elementaranalyse, sowie die NMR- und IR-Spektren bestätigen die Struktur.
Beispiele4bis9
Die nachstehenden trans-Zimtsäureamidderivate wurden durch Umsetzen eines Gemisches von trans-3-Fluorzimtsäure bzw. trans-3-Trifluormethylzimtsäure und Thionylchlorid in trockenem Benzol unter Rückfluß zum entsprechenden Säurechlorid und weiteres Umsetzen mit einem cyclischen Amin hergestellt. In allen Fällen wurden die Strukturen durch NMR-, IR- und Elementaranalyse bestätigt. Die Verbidungen haben die allgemeine Formel I, worin X und R die angegebenen Werte haben.
Beispiel X R Schmelzpunkt
(0C)
4 F Cyclobuty! ins
5 F Cyclopentyl 138-139
6 F Cyclohexyl 150
7 CF3 Cyclobutyl 132
8 CF3 Cyclopentyl 90-92
9 CF, Cyclohexyl 125
Beispiel 10 Suppositorien werden ans den folgenden Bestandteilen hergestellt:
trans-S-Trifluormethyl-N-cyelopropylzimtsäureamid 300 mg
Kakaobutter 2000 mg
Beispiel 11
In eine Weichgelatinekapsel werden folgende Bestandteile eingefüllt:
transO-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg
Lactose 75 mg
Maisstärke 20 mg
Fused Silica 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
45 Beispiel 12
Aus den folgenden Bestandteilen wird eine Sirupsuspension hergestellt:
transO-Trifiuormethyl-N-cu'cIopropylzimtsaureamid 300 mg
so Natriumcarboxymethylcellliulose 20 mg
Mikrokristalline Cellulose 100 mg
Glycerin 500 mg
Polysorbate 80 10 ml
Geschmacksstoff q· s.
Konservierungsmittel 0,1%
Saccharosesirup Q. s. auf 5 ml
Beispiel 13
Eine Tablette wird aus den folgenden Bestandteilen verpreßt:
trans-S-Trifluormethyl-N-cj'clopropylzimtsäureamid 300 mg
Maisstärke 50 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Stearinsäure 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Fused Silica I mg
Beispiel 14
In eine Weichgelatinekapsel werden folgende Bestandteile eingefüllt:
trans-S-Fluor-N-cyclopropylzimtsäurearaid 300 mg
Lactose 75 rag
Maisstärke 20 mg
Fused Silica 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 15
Aus den folgenden Bestandteilen wird eine Sirupsuspension hergestellt:
trans-3-Ruor-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg
Mikrokristalline Cellulose 100 mg
Glycerin 500 mg
Polysorbate 80 10 rnl
Geschmacksstoff q. s.
Konservierungsmittel 0,1%
Saccharosesirup q. s. auf 5 ml
Beispiel 16
Eine Tablette wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg
Maisstärke 50 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Stearinsäure 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Fused Silica I mg

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    1. Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I
    Ak
    (D
    CH=CH—C—NHR
    in welcher X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe und R eine Cycloalkylgnippe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und die Verbindung trans-KonGguration aufweist
  2. 2. transO-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid.
  3. 3. tnuisO-Trifluonnethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung eines Zimtsäureamids gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) ein Amin R-NH2 mit einer Säure der allgemeinen Formel II
DE2704365A 1976-02-03 1977-02-02 Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten Expired DE2704365C2 (de)

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