DE2704365A1 - Zimtsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Zimtsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2704365A1 DE19772704365 DE2704365A DE2704365A1 DE 2704365 A1 DE2704365 A1 DE 2704365A1 DE 19772704365 DE19772704365 DE 19772704365 DE 2704365 A DE2704365 A DE 2704365A DE 2704365 A1 DE2704365 A1 DE 2704365A1
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Description

DR. BERG DIPL. ING. STAPF DIPL ING. SCHWABS DR. DR. SANDMAIR
Postfach 860245, 8000 München 86
Ao
Dr. Berg Dipl -In» Slapf und Partner, PO Box 860245. 8000 München 86 '
Ihr Zeichen Unser Zeichen 8 MÜNCHEN 80 2 Γ ~" '**'-1
Your ref Our ref Mauerkircherstraße 45 ~'"' "'' '
Anwaltsakte 27 748 WD Be/Ro
The V/ellcome Foundation Ltd, London / England
"Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"
Diese Erfindung betrifft chemische Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften« Im besonderen betrifft die Erfindung Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten und ihre Verwendung in der Medizin.,
B265 709831/1037
(019) 911272 Tdeframme:
918273 BERGSTAPFPATENT Manchen
988274 TELEX:
983310 05 24 MO BERG d
Bayerische Vernahmt Mondial 4S3100 Hypo-Bank Manchen 3*90002624 PoctKheck Manchen 65343-808
Bs ist bekannt, daß Zimtsäureamide der allgemeinen Formel (I), wie nachfolgend definiert, krampfhemmende Wirksamkeit bei Säugern aufweisen, wie dies durch ihre Wirkungen bei Mäusen ausgewiesen wird, wenn die Verbindungen diesen in anerkannten pharmakologischen Untersuchungen verabfolgt werden. Diese Untersuchungen sind:
1. "Maximal Electroshock Test" (MES) bei Mäusen, ein Verfahren, das von Woodbury und Davenport, Arch. int. Pharmacodny, Ther. 92, S. 97 - 107 (1952) beschrieben ist.
2. "Metrazol Seizure Test" (MET) bei Mäusen, ein Verfahren, das von Swinyard, Brown und Goodman, in J. Pharmacol, Exp. Therap. 106, 319 - 330 (1952) beschrieben ist«
In der allgemeinen Formel (I):
ist X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Trifluormethylgruppe, und R ein verzweigter Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkylrest, bei dem der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, mit der Maßgabe,
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η,
daß, wenn X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R ebenso ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Transkonfiguration werden bevorzugt.
Sine Unterklasse der Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen, worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Eine weitere Unterklasse von Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen, worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Trifluormethylgruppe und R eine verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis θ Kohlenstoffatomen ist. Zu geeigneten verzweigten Alkylgruppen gehören Isobutyl-, see-Butyl-, t-Butylgruppen und die der höheren Homologen Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen.
Sine weitere Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (i) sind Verbindungen, worin X ein Fluor—, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Trifluormethylgruppe und R eine Cycloalkylgruppe mit J bis 8 Kohlenstoffatomen ist, und Verbindungen, worin der Cyolo~alkyl-
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teil 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat. Im besonderen sind Verbindungen zu erwähnen, worin R eine Cyclopropylgruppe ist.
Weiterhin gehören in den Rahmen der Verbindungen der allgemeinen formel (I) die Unterklasse von Verbindungen, v/orin R eine Cycloalkylallcylgruppe ist „
Von den Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind besonders zu erwähnen:
3-Fluorzimt säureamid 3-Fluor-N-äthylzimt säureamid 3-Fluor-N-iso-propylzimtsäureamid 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 3-Fluor-N-cyclopentylzimtsäureamid 3-Fluor-N-cyclonexylzimtsäureamid 3-Fluor-N-cycloheptylzimtsäureamid 3-Fluor-N-cyclooetylzimtsäureamid 3-Fluor-N-cyclobutylzimtsäureamid 3-Chlor-N-iso-butylzimtsäureamid "^-Ghlor-N-cyclopropylzimt säureamid 3-Ghlor-N-cyclopentylzimtsäureamid 3-Chlor-N-cyclohexylzimtsäureamid 3-Chlor-N-cycloheptylzimtsäureamid 3-Chlor-N-cyclooctylzimtsäureamid 3-Chlor-N-cyclobutylzimtsäureamid 3-Brom-N-iso-butylzimtsäureamid 3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid 3-Brom-N-t-butylzimtsäureamid 3-Brom-N-cyclobutylzimtsäureamid 3-Brom-N-cyclopentylzimtsäureamid 3-Brom-N-cyclohexylzimt säureamid 3-Brom-N-cycloheptylzimtsäureamid
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3-Brom-N-cyclooctylzimtsäureamid 3-Brom-N-cyclohexylmethylzimtsäureamid 3-Jod-iJ-iso-butylzimt säureamid 3-Jod-N-t-butylzimtsäureamid
3-Jod-N-cyclopropylzimtsäureamid 3-Jod-N-cyelopentylzimtsäureamid 3-Trifluormethylzimtsäureamid
3-Trifluormethy1-H-methylzimtsäureamid 3-Tri fluormet hy 1-lJ-ät hy lzimt säureamid 3-Trifluormethyl-N-n-propylzimtsäureamid 3-Trifluormethy1-N-iso-propylzimtsäureamid 3-Trifluormethyl-N-iso-butylzimtsäureamid 3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid 3-Trifluormethy1-N-cyclobutylzimtsäureamid 3-Trifluormethy1-N-cyclopentylzimtsäureamid 3-Trifluormethyl-N-cyclohexylzimtsäureamid 3-Trifluormethyl-N-cycloheptylzimtsäureamid 3-Trifluormethyl-N-cyclooctylzimtsäureamid, und i-Trifluormethyl-N-cyclohexylmethylzimtsäureamid
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach allen Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Zimtsäureamiden analoger Struktur bekannt sind. Beispielsweise können sie hergestellt werden durch Acylierung eines Amins der Formel RNHp (worin R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat) durch die entsprechende Säure der allgemeinen Formel (Il)»m-X-PhCH=CHCO2H (worin X die in der allgemeinen Formel (i) angegebene Bedeutung hat) oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben, wie eines Thioesters
oder eines Esters (z.B. einem Alkylester oder Thioester, worin die Alkylgruppe beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat), eines Amids, eines Säurehalogenide
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■'ν
(z.B. eines Säurechlorids) oder eines Säureanhydrids. Es kann eine breite Vielzahl an Reaktionsbedingungen verwendet werden, je nach der Natur des Acylierungsmittels, wobei jedoch im allgemeinen die Reaktionspartner zusammen am Rückfluß, vorzugsweise in einem inerten flüssigen Medium wie Äther, Benzol, Toluol oder Cyclohexan, gehalten werden.
Das zweckmäßige Verfahren zur Herstellung besteht darin, daß man das Säurechlorid mit dem entsprechenden Amin umsetzt. Vorzugsweise sollte ein Äquivalent Halogenid mit zwei oder mehr Äquivalenten Amin verwendet werden, wobei jedoch der Molarüberschuß an Amin durch eine andere Base, wie durch Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder Kalium- oder Natriumcarbonat ersetzt werden kann. Es kann eine große Vielzahl an polaren oder nicht polaren flüssigen Medien verwendet werden, einschließlich Wasser, Alkanolen wie Methanol, Äthanol, usw., Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Es kann ein breiter Bereich an Temperaturbedingungen verwendet werden, beispielsweise von -1O0C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können weiter unmittelbar aus dem entsprechenden Alkohol oder Aldehyd der allgemeinen Formeln (III) und (IV) bei einer
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Temperatur unter 10 C hergestellt werden,
CH=CH=CH2OH (/ Λ- CH=CH.CHO,
(HI) X (IV)
worin X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (i) hat, wozu man diese mit dem geeigneten Amin RNH2 in Gegenwart von ilickelperoxid und einem inerten flüssigen Medium wie Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder einem Petrolkohlenwasserstoff umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können weiterhin dadurch hergestellt werden, daß man ein Amid der allgemeinen Formel (V): R.NH.W, worin W eine austretende Gruppe, beispielsweise die Gruppe -CO.H (ein Formamid), -CO.Alkyl, worin die Alkylgruppe z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist (ein Amid), -CONH2 (Harnstoff), -CONHR worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat (substituierter Harnstoff), -COO.Alkyl (Urethan mit 1 bis 4 Kohlenstof!atomen in der Alkylgruppe) ist, mit einer Säure der allgemeinen Formel (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, z.B. dem Säureanhydrid oder -halogenid, umsetzt. Wenn man das Anhydrid verwendet, wird vorzugsweise eine katalytische Menge Schwefelsäure zugesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise zusammen in einem flüssigen Medium erhitzt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
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der allgemeinen Formel (I) besteht darin, daß man Wasser, Halogenwasserstoff oder molekulares Halogen aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) entfernt:
CONHR (VI)
CH -CH-
I I
A B
worin A und B die gleiche Bedeutung haben und jeder Rest ein Halogenatom ist oder einer der Reste A und B ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe und de-r andere ein Wasserstoff atom ist, und X und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) aufweist. Beispielsweise kann man die Entfernung von Wasser aus den«- oder ß-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (VI) durch Umsetzung mit einem Dehydratisierungsmittel, wie einer Base (z.B. wäßrigem Natriumhydroxid) oder konzentrierter Schwefel- oder Polyphosphorsäure bewirken. Die Llonohalogenzwischenprodukte können mit einer Base (z.B. Kaliumhydroxid oder Dimethylanilin) behandelt oder einfach bei Abgabe des Halogenwasserstoffs erhitzt werden. Die Dihalogen-Zwischenprodukte können beispielsweise mit Zink und Äthanol reduziert oder in die DiJodverbindungen umgewandelt werden, wozu man sie mit Kaliumiodid behandelt und danach molekulares Jod freisetzt.
Die Säure-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)
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können mittels klassischer organischer.Verfahren hergestellt werden, wie durch die Perkin-Synthese, die Reformat sky-Reaktion und die Knoevenagel-Kondensation.
Die Verbindungen der allgemeinen formel (I) können zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen bei Säugern, wie bei Mäusen, Hunden und Katzen und wichtiger, bei Menschen, verwendet werden. Im besonderen können sie verwendet werden zur Behandlung von schweren epileptischen Anfällen, leichteren epileptischen Anfällen, psychomotorischer Epilepsie und Herdepilepsie. Die Verbindung 3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid ist besonderes wegen ihrer krampfhemmenden Eigenschaften wertvoll.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i), im besonderen die Verbindung 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid, können weiterhin verwendet werden, um den Skelettmuskeltonus zu senken. Beispielsweise können sie verwendet werden, um die Entspannung bzw. Erschlaffung der Skelettmuskeln zu bewirken bei der Behandlung oder Prophylaxe von spastischen, hypertonischen oder hyperkinetischen Bedingungen in Verbindung mit Störungen als Folge des erhöhten Skelettmuskeltonus. Im besonderen können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung und symptomatischen Linderung bzw» Befreiung von Bedingungen, wie Parkinsonismus, Chorea, Arthritis, Athetose, Status Epileptikus und Tetanus und besonders zur Linderung bzw.
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Befreiung von Muskelspasmen, wie bei Myositis, Spondylitis, zentrale bzw. Gehirnlähmung und Multiple Sklerose.
Zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen oder zur Senkung des Muskeltonus können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Dosierungen von 2 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabfolgt werden. Die optimale Dosis wird natürlich von der Natur der Verbindung, den Bedingungen des Patienten und der Verabfolgungsweise abhängen, wobei jedoch die bevorzugte Dosis im Bereich von 20 bis 60 mg/kg, zweckmäßigerweise im Bereich von 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, liegt. Die Verabfolgung der gewünschten täglichen Dosis erfolgt vorzugsweise in drei geteilten Dosen. Beispielsweise gehören zu zweckmäßigen Verabfolgungsweisen Tabletten, von denen jede 100 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält.
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) als reines chemisches Mittel verabfolgt werden, wobei sie aber vorzugsweise mit einem geeigneten Träger als pharmazeutische Zubereitung dargeboten werden. Der Träger muß natürlich in dem Sinne geeignet sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich ist und daß er für den Rezipienten bzw. Patienten nicht schädlich ist. Der Träger kann fest oder flüssig oder ein Gemisch von festen und flüssi
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gen Substanzen sein, und er wird vorzugsweise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form einer Dosierungseinheit formuliert, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder Kaschette zur oralen Verabfolgung oder als uupnositorien zur rektalen Verabfolgung. Andere pharmazeutisch wirksame Substanzen können ebenso in den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sein und die Zubereitung kann mittels allen bekannten pharmazeutischen Verfahren formuliert v/erden, wobei diese hauptsächlich in dem mischen der Bestandteile besteht» Zubereitungen in i)osierun,;seinheiten, beispielsweise zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabfolgung (vid. info) enthalten zweckmäßigerweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer I.'enge im Bereich von 1CC bis 500 mg.
Zur oralen Verabfolgung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen Streckmittel und l'ispergier- und oberflächenaktive hütte! enthalten, und sie können als Trank in '.Vasner oder in einem Syrup, in Kapseln oder Kaschetten in trockenem Zustand oder in einer wäßrigen oder nicht wäßrigen Suspension, wobei ebenso ein Suspendierungsmittel enthalten sein kann, in Form von Tabletten, die vorzugsweise aus Granulaten des Wirkstoffs mit einem Streckmittel durch Verpressen mit Bindemitteln und Gleitmitteln hergestellt werden, oder in einer Suspension in Wasser oder einem Syrup oder einem OL oder
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in einer Wasser/Ölemulsion dargeboten werden, wobei ebenso Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendierungsmittel, Eindick- und Emulgierungsmittel enthalten sein können. Die Granulate oder Tabletten können beschichtet und die Tabletten mit Kerben versehen sein.
Zur parenteralen Verabfolgung (mittels intramuskulärer oder intraperitonaler Injektion) können die Verbindungen in Form von uosierungseinheiten oder in Mehrdosenbehältern in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und löslich-machende Stoffe, die die Verbindungen mit dem Blut isotonisch machen, enthalten können oder in Form von wäßrigen oder nicht-wäßrigen Suspensionen, wobei ebenso Suspendierungs- und Eindickraittel enthalten sein können, dargeboten v/erden, wobei dem Bedarf angepaßte Injektionslösungen und Suspensionen aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten, die Streckmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können, hergestellt werden können.
Aus der vorausgehenden Beschreibung ergibt sich, daß die Erfindung einen neuen hier beschriebenen Gegenstand umfaßt, der hauptsächlich, jedoch nicht ausschließlich, wie folgt definiert werden kann:
(a) Neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorausgehend definiert j
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(b) Neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorausgehend definiert, mit Transkonfiguration«
(c) Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mittels bekannter Verfahren, und im besonderen mit Verfahren, wie sie in spezifischer Weise oben beschrieben wurden, einschließlich der Reaktion einer Säure In-X-PhCH=CHCO2H oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben mit einer Verbindung der Formel R0NH.Y/, worin V/ eine austretende Gruppe ist und R und X die Bedeutungen der allgemeinen Formel (I) haben,
(d) Eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einen hierfür geeigneten pharmazeutischen Träger enthält,
(e) Ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen bei Säugern, einschl. Menschen, wozu man dom Sauger eine krampfhemmend wirksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung der allgemeinen formel (I) verabfolgt.
(f) Ein Verfahren zur Senkung des okelettmuskeltonus bei einem Säuger, einschl. Menschen, wozu man dem Sauger eine nicht-toxisch wirksame, den Tonus senkende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (i) verabfolgt«
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Er-
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findung, ohne sie einzuschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 - trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid Man erhitzt ein Gemisch von trans-3-Bromzimtsäure (Schmelzpunkt 177 - 179°C, 11,4 g), Thionylchlorid (11,9 g) und trockenem Benzol (150 ml) 2 Stunden am Rückfluß, entfernt das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter reduziertem Druck und erhält trans-3-Bromcinnamoylchlorid (12,2 g)j Siedepunkt 100 - 1OO,5°C/O,2 Torr.
Eine Lösung von trans-3-Bromcinnamoylchlorid (12,2 g) in trockenem Toluol (150 ml) gibt man tropfenweise (schnell) unter schnellem Rühren zu einer Lösung von Gyclopropylamin (6,3 g) in trockenem Toluol (150 ml). Lan rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur, dann eine weitere Stunde bei 30 - 350C und entfernt das Lösungsmittel und das überschüssige Amin unter reduziertem Druck. Den Rückstand trituriert man mit 7/asser zur Entfernung von Cyclopropylamin'Hydrochlorid. Man filtriert das Produkt, wäscht mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser. Nach Umkristallisieren aus Äthanol:V/asser (1:10) erhält man weißes, kristallines trans-3-Brom-H-cyclopropylzimt3üureainid; Schmelzpunkt 110-1110C. Elementaranalyse, KMR- und IR-Werte entsprechen der angegebenen Struktur. Mittels DünnschichtChromatographie (TLC) erhielt man einen Fleckenablauf auf
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Silikagel mit 5s1 und mit 3s1 Hexan:Äthanol.
Beispiel 2 - trans-3-Fluor-N-cyclopropylcinnamid Lan erhitzt ein Gemisch von 3-Fluorbenzaldehyd (40 g), Malonsäure (47 g) und eine äthanolische Lösung (150 ml), die Pyridin (10 g) und Piperidin (5g) enthält unter Rühren 8 Stunden am Rückfluß. Lian schüttelt das Reaktionsgemisch und gibt Wasser (500 ml) zu, wodurch man kristalline trans-3-Fluorzimtsäure erhält, die man durch Filtrieren entfernt, mit V/asser v/äscht und trocknet. Trans-3-Fluorzimtsäure, Schmelzpunkt 162 - 1630C, erhält man in 84/«iger Ausbeute.
Ein Gemisch von trans-5-Fluorzimtsäure (32,3 g), Thionylchlorid (43 g) und trockenem Benzol (300 ml) erhitzt man 2 Stunden am Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid mittels Destillation unter reduziertem Druck und erhält trans-3-Fluorcinnamoylchlorid als öl.
Eine Lösung von trans-3-Fluorcinnamoylchlorid (3,3 g) in trockenem Toluol (100 ml) gibt man unter Rühren zu einer Lösung von Cyclopropylamin (2,5 g) in trockenem Äther (100 ml) bei Raumtemperatur. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 30 - 34°C und entfernt das Lösungsmittel und den Aminüberschuß unter reduziertem Druck. Man trituriert den Rückstand mit Wasser, filtriert und führt die Umkristallisation aus einem Ätha-
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ni:V/asser-Gemisch (1 * 10) durch und erhält trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamidj Schmelzpunkt 90 - 910C. Elementaranalyse, KMR und IR bestätigen die Struktur. Dünnschichtchromatographie (TLC) liefert einen Fleckenablauf auf Silikagel mit 5:1 und mit 3:1 Hexan:Äthanol.
Beispiel 3 - trans-3-Trifluormethyl-M-cyclopropylzimtsäureamid
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben, setzt man 3-Trifluormethylcinnamoylchlorid mit Cyclopropylamin um und erhält trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamidj Schmelzpunkt 730C.
Beispiel 4 - trans-3-Brom-N-iso-butylzimtsäureamid Unter Verwendung eines analogen Verfahrens wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben, setzt man 3-Bromcinnamoylchlorid mit Isobutylamin um und erhält trans-3-Brom-N-isobutylzimtsäureamid} Schmelzpunkt 104 - 105°C.
Beispiel 5 - trans-3-Fluor-N-zimtsäureamid Man erhitzt ein Gemisch von 3-Pluorbenzaldehyd (40 g), Malonsäure (47 g) und eine äthanolische Lösung (150 ml), die Pyridin (10 g) und Piperidin (5 g) enthält, 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Man schüttelt das Reaktionsgemisch und gibt Wasser (300 ml) zu, wodurch man kristalline trans-3-Fluorzimtsäure erhält, die man duroh
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Filtrieren entfernt, mit Wasser wäscht und trocknet; Schmelzpunkt 162 - 1630C
Ein Gemisch von trans-3-Fluorzimtsäure (32,3 g), Thionylchlorid (48 g) und trockenem Benzol (300 ml) erhitzt man 2 Stunden am Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation unter reduziertem Druck, wodurch trans-3-Fluorcinnamoylchlorid als Öl zurückbleibt.
Man leitet trockenes Ammoniak langsam in eine Lösung von trans-3-Fluorcinnamoylchlorid (5,7 g) in trockenem Toluol (50 ml) unter schnellem Rühren bis kein weiteres Ammoniumchlorid gebildet wird. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten, entfernt dann das Lösungsmittel und überschüssiges Ammoniak unter reduziertem Druck und trituriert den Produktrückstand mit Wasser. Durch Umkristallisieren aus ÄthanoliWasser (1»10) erhält man trans-3-Fluorzimtsäureamidj Schmelzpunkt 121 - 1220C Elementaranalyse, KMR- und IR-Werte bestätigen die angegebene Struktur. Bei DünnschichtChromatographie (TLC) erhält man einen Fleckenablauf auf Silikagel unter Verwendung von 5t1 und 3»1 Hexan«Äthanol»
Beispiel 6
Man stellt Suppositorien aus den folgenden Bestandteilen hers
trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäure-
amid 300 mg
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270A365
Kakaobutter 2000 mg
Beispiel 7
Man füllt eine Weichgelatinekapsel mit folgenden Bestandteilen:
trans-O-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäure-
amid 300 mg
Laktose 75 mg
Maisstärke 20 mg
Quarzglas 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 8
Man stellt eine Syrupsuspension aus den folgenden Bestandteilen her:
trans^-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäure-
amid 300 mg
NatriumcarboxymethyIcellulose Mikrokristalline Cellulose Glyzerin "Polysorbate 80" Geschmacksstoff Konservierungsmittel Saccharosesyrup
Beispiel 9
Man verpreßt eine Tablette aus den folgenden Bestandteilen:
20 mg
100 mg
500 mg
10 ml
q. S.
0,1
q.s . auf
5 ml
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trans-J-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg LIaisstärke 50 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Stearinsäure 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Quarzglas 1 mg
Beispiel 10
Man füllt eine Weichgelatinekapsel mit den folgenden Bestandteilen:
trans-O-Fluor-Ii-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg
Laktose 75 mg
Maisstärke 20 mg
Quarzglas 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 11
Eine Syrupsuspension stellt man aus den folgenden Bestand teilen her:
trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid
Watriumcarboxymethylcellulose
Mikrokristalline Cellulose
Glyzerin
Polysorbate 80
Geschmacksstoff
Konservierungsmittel
Sac charο s e syrup
300 mg
20 mg
100 mg
500 mg
10 ml
q»s •
0,1 *
q.s,
5 ml		 auf
709831 /1037
300 mg
20 mg
100 mg
5Ü0 mg
10 ml
1· S.
0,1
q. S ο auf
5 ml
Beispiel 12
Eine Syrupsuspension stellt man aus den folgenden Bestandteilen her:
trans-3-Fluor-u-cyclopropylzimtsäureamid Nat riunicarboxymethyl cellulose
Llikrokristalline Cellulose
Glyzerin
Polysorbate 80
Geschmacksatoff
Konservierungsmittel
Saccharosesyrup
Beispiel 13
Eine gepreßte Tablette stellt man aus den folgenden Bestandteilen her:
trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg
Maisstärke 50 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Stearinsäure 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Quarzglas 1 mg
Beispiel H
Eine gepreßte Tablette stellt man aus den folgenden Bestandteilen hen
trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtBäureamid 300 mg Maisstärke 50 mg
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Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Stearinsäure 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Quarzglas 1 mg
Beispiel 15 - Krampfhemmende Aktivität Bei der pharmakologischen Untersuchung (MES), wie vorausgehend beschrieben, haben die angegebenen Verbindungen die angegebene ED1-Q bei i.p. Verabfolgung bei Mäusen» Verbindung ED™
trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäure-
amid 60
trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäure-
amid 77
trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropyl-
zimtsäureamid 56
trans-3-Brom-N-isobutylzimtsäureamid 46
trans-3-Fluorzimtsäureamid 58
Beispiel 16 - Muskelentspannende bzw« erschlaffende Aktivität
Die Wirkung von 3--Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid als zentral wirkendes Muskelrelaxans wurde unter Verwendung eines Verfahrens bestimmt, wie es von Berger, P.M. & Bradley, W. (Br4 J. Pharmac. Chemother., (1946), 1, 265-272) und Crankshaw, D-P. & Raper, C. (Br.J. Pharmac. (1970), 38, 148-156) beschrieben ist. Bei einer oralen Dosis von 100 -150 mg/kg unterdrückt die Verbindung polysynaptische Reflexkontraktionen bei Katzen, ohne den monosynaptisehen Patellarreflex zu beeinflussen.
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Beispiel 17 - Krampfhemmende Aktivität Wenn trans-S-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid bei Ratten entsprechend dem MES-Test verabfolgt wird, wurde festgestellt, daß man eine ED1-Q von 20+6 mg/kg bzw. von 18^3 mg/kg bei oraler, bzw. intraperitonaler Verabfolgung erhielt.
Beispiel 18
Man gibt eine Lösung von trans-3-Trifluormethylcinnamoylchlorid (8,5 g) in wasserfreiem Toluol (150 ml) zu einer Lösung von Cyclopropylamin (5g) in wasserfreiem Toluol (100 ml). Das Reaktionsgemisch läßt man bei Raumtemperatur mehrere Stunden stehen. Man entfernt das Lösungsmittel und das überschüssige Amin unter reduziertem Druck. Man trituriert den Rückstand gründlich mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol/Yasser (1/15) um, unter Bildung von trans-ß-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäure-amid; Schmelzpunkt 98 C. Die Elementaranalyse, sowie die KMR- und IR-Spektren bestätigen die Struktur.
Beispiele 19 - 55
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 stellt man die folgen den trans-Zimtsäureamidderivate her (wobei in allen Fäl len die KMR-, IR- und Elementaranalysen die Strukturen bestätigen), die Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind, worin X und R die angegebenen Werte haben.
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- 23·»-
Beispiel X R Schmelzpunkt,
0C
19 P Cyclopentyl 138 - 139
20 P Cyclohexyl 150
21 P Cycloheptyl 152
22 P Cyclooctyl 149 - 150
23 Cl Cyclopentyl 107 - 108
24 Cl Cyclohexyl 153 - 154
25 Cl Cycloheptyl 119 - 120
26 Cl Cyclooctyl 91 - 92
27 Br Cyclopentyl 109 - 110
28 Br Cyclohexyl 158
29 Br Cycloheptyl 101 - 102
30 Br Cyclohexylmethyl 120 - 121
31 J Cyclopentyl 126 - 127
32 CP3 Cyclopentyl 90 - 92
33 CP3 Cyclohexyl 125
34 OP, Cyclohexyl 98 - 100
35 OP3 Cyclooctyl 80
36 CP3 Cyolohexylmethyl 96,5 - 97,5
37 P C2H5 97
38 P Ieopropyl 95 - 96
39 P Cyclobutyl 105
40 Cl Isobutyl 111,5 - 112,5
41 Cl Cyolopropyl 112 - 113
42 Cl Cyclobutyl 99
43 Br tert-Butyl 154
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Beispiel X R Schmelzpunkt,
oC
44 Br Cyclobutyl 114 - 115
45 Br Cyclooctyl 101
46 J Iaobutyl 109 - 110
47 J tert-Butyl 152 - 155
48 J Cyclopropyl 125
49 CPj H 102
50 CPj CH, 125
51 CFj C2H5 90
52 CPj n-Propyl 82 - 85
55 CPj Isopropyl 116
54 CPj Isobutyl 95
55 CF, Cyclobutyl 152
Patentansprüche t
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1.Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Trifluormethylgruppe und R eine verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, worin der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R ebenso ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein kann, in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger.
    2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel (I), wenn X ein Chloratom ist, R keine verzweigte Alkylgruppe mit 4 Kohlenstoffatomen ist.
    3. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der
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    allgemeinen Formel (I) R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
    4. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R eine Cyclopropylgruppe ist.
    5β Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist.
    6. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) 3-Fluor-N-cyclopropylzimt säureamid ist.
    7. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) 3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid ist.
    8. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) trans-Konfiguration aufweist.
    9. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche,
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    dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein Peststoff ist.
    10. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Flüssigkeit ist.
    11 β Sterile, injizierbare Zubereitung gemäß Anspruch 10,
    12. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur oralen oder rektalen Verabfolgung geeignet ist.
    13. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
    14. Zubereitung gemäß Anspruch 13, dadurch ge kennzeichnet , daß sie als oral einnehmbare Tablette vorliegt.
    15. Als Dosierungseinheit verwendbare Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Menge im Bereich von 100 bis 500 mg enthält.
    16. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, d a-
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    durch gekennzeichnet, daß sie eine Suspension einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem oral einnehmbaren flüssigen Träger enthält.
    17. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, im wesentlichen wie vorausgehend, im besonderen unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben.
    18. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17» dadurch gekennzeichnet , daß man die Komponenten mischt, und daß man danach die Zubereitungsmasse in Dosierungseinheiten aufteilt.
    19. Verbindung der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8.
    20. 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid.
    21· J-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid.
    22. 3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid.
    23. 3-Brom-N-isobutylzimtsäureamid.
    24. 3-Fluorzimtsäureamid.
    25. Das trans-Ieomer einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 24.
    26. trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimt säureamid.
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    27 β trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid.
    28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 27» dadurch gekennzeichnet , daß man ein Amin R.NH2 mit einer Säure der allgemeinen Formel (II)ι m-X-Ph.CH=CH. COgH oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, worin R und X die in der Formel (I) definierten Bedeutungen haben, umsetzt.
    29. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß man als reaktionsfähiges Derivat der Säure der allgemeinen Formel (II) ein Amid, Säurehalogenid, Säureanhydrid, einen Alkylester und/oder Alkylthioester, worin in jedem Falle die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, einsetzt.
    30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet , daß man als Säurehalogenid das Säurechlorid verwendet.
    31. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 28 bis 30 zur Herstellung von trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid, dadurch gekennzeichnet, daß man trans-3-Fluorcinnamoylohlorid mit Cyclopropylamin umsetzt.
    32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 28 bis 30 zur
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    Herstellung von trana^-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid, dadurch gekennzeichnet, daß man trans-3-Trifluormethylcinnamoylchlorid mit Cyclopropylamin umsetzt.
    33ο Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 27, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Amin R.NHp mit einem Alkohol oder Aldehyd der allgemeinen Formeln (III) oder (IV):
    CIH-0H.CH20H P J CH=CH. CHO
    (III) X (IV)
    worin R und X die in der allgemeinen Formel (I) definierten Bedeutungen haben, in (regenwart von Nickelperoxid und in einem inerten flüssigen Medium bei einer Temperatur unter 100C umsetzt.
    34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 27, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)t R.NH.W mit einer Säure der allgemeinen Formel (II)» m-X-Ph.CH=CH.CO2H oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, worin R und X die in
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    der allgemeinen Formel (I) definierte Bedeutung haben und W eine austretende Gruppe ist, umsetzt.
    35. Verfahren gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet , daß die austretende Gruppe W eine Gruppe -CO.H, -CONH2, -CONHR, -CO.Alkyl und/oder -COO.Alkyl, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) (substituierter Harnstoff) und worin in jedem Falle die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist.
    36. Verfahren gemäß Anspruch 34 und 35» dadurch gekennzeichnet , daß man das reaktionsfähige Derivat der Säure der allgemeinen Formel (II) aus dem Säureanhydrid und Säurehaiοgenid auswählt.
    37. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet., daß man als Säurehalogenid das Säurechlorid verwendet.
    38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 27» dadurch gekennzeichnet , daß man Wasser, Halogenwasserstoff oder molekulares Halogen, je nach Eignung, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) eliminiert ι
    OH-CH- CONHH (VI)
    t ι
    A B
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    worin A und B die gleiche Bedeutung haben und jeder Rest ein Halogenatom ist oder einer der Reste A und B ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist, und R und X die in der allgemeinen Formel (I) definierten Bedeutungen haben.
    39. Verfahren gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , daß einer der Reste A und B eine Hydroxygruppe und der andere ein WasLerstoffatom ist, und daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt.
    40. Verfahren gemäß Anspruch 38, da durch gekennzeichnet , daß einer der Reste A und B ein Halogenatom und der andere ein Wasserstoffatom ist, und daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Base behandelt oder sie erhitzt.
    41. Verfahren gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , daß die Reste A und B gleich sind uad jeder der Reste ein Halogenatom ist, und daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) mit einem geeigneten Reduzierungsmittel behandelt.
    42β Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 19 bis 27, im wesentlichen wie vorausgehend beschrieben unter besonderem Hinweis auf die Beispiele«
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    43. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 19 bis 27, sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 28 bis 42 hergestellt ist.
    44. Verbindung der allgemeinen Formel:
    (f ) CH=CH-C
    OY
    worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe und Y ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Fluoratom ist, Y kein Chloratom oder keine Äthylgruppe ist.
    45. Trifluormethylcinnamoylchlorid.
    fen bei Säugern, dadurch geken n/z e i c hn e t , daß man dem Säuger eine nichx-toxische, krampfhemmend wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 19 bis 27 verabfolgt.
    47. Verfahren gemäJä^Anepruoh 46, da du roh geken η ζ e l/€ h η e t , daß die Krämpfe mit schweren epileptischen Anfällen, leichteren epileptischen Anfälleij^psychomotoriBcher Epilepsie oder Herdepilepeie rer-
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