CS245758B2 - Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid - Google Patents
Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS245758B2 CS245758B2 CS777652A CS765277A CS245758B2 CS 245758 B2 CS245758 B2 CS 245758B2 CS 777652 A CS777652 A CS 777652A CS 765277 A CS765277 A CS 765277A CS 245758 B2 CS245758 B2 CS 245758B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- trifluoromethyl
- cinnamic acid
- compounds
- Prior art date
Links
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 title description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 title description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 title description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 title description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- -1 nickel peroxide Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical class NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 11
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- RTSIUKMGSDOSTI-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(F)=C1 RTSIUKMGSDOSTI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HQAQWHHPDKFGLV-QPJJXVBHSA-N (e)-n-cyclopropyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(\C=C\C(=O)NC2CC2)=C1 HQAQWHHPDKFGLV-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 3
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 3
- HQAQWHHPDKFGLV-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 HQAQWHHPDKFGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCOOUEIQXVWKTO-QPJJXVBHSA-N (e)-n-cyclopropyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(\C=C\C(=O)NC2CC2)=C1 NCOOUEIQXVWKTO-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- NGFQXYLWQODUIL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylazanide Chemical compound [NH-]C1CCCCC1 NGFQXYLWQODUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- NCOOUEIQXVWKTO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 NCOOUEIQXVWKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- KWQSNWNWCQKYNG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-(cyclohexylmethyl)prop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NCC2CCCCC2)=C1 KWQSNWNWCQKYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKYHWYRDIXTOAX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cyclobutylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCC2)=C1 XKYHWYRDIXTOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYGEDNVHSVFTP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cycloheptylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCC2)=C1 ASYGEDNVHSVFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFILVCOQTJBZMW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cyclohexylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCC2)=C1 FFILVCOQTJBZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTSRJMIYOWEDI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cyclooctylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCCC2)=C1 ZBTSRJMIYOWEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFZCCSAJORQLPL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cyclopentylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCC2)=C1 YFZCCSAJORQLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMVNRGWCFKKJO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cyclopropylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 VJMVNRGWCFKKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOZDHQSHBDPWGQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-tert-butylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 KOZDHQSHBDPWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQWQIJQRLZGCH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-cyclobutylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCC2)=C1 LLQWQIJQRLZGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBCLJWCFIGJLH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-cycloheptylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCC2)=C1 LLBCLJWCFIGJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBAHJRZVDYJXBN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-cyclooctylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCCC2)=C1 RBAHJRZVDYJXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQWYISVVILTKG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-cyclopentylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCC2)=C1 CKQWYISVVILTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGHNLLBYRFJRC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=CC1=CC=CC(F)=C1 DKGHNLLBYRFJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETMUDCRMKPGOI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VETMUDCRMKPGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQSKTQYEWJJRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=CC(Cl)=O)=C1 HGQSKTQYEWJJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDMPXBQEGRZZNA-UHFFFAOYSA-N cyclopentylazanide Chemical compound [NH-]C1CCCC1 WDMPXBQEGRZZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ACBVXGOUSTUPJP-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ACBVXGOUSTUPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXFPTPVIMNAOD-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 LNXFPTPVIMNAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZASAKSLHWLFOH-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCC2)=C1 CZASAKSLHWLFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNSYFDGRRALHL-UHFFFAOYSA-N n-cycloheptyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCC2)=C1 MHNSYFDGRRALHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDEAUXAWEWQLIU-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCC2)=C1 LDEAUXAWEWQLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWRPCWKNIEMSU-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCC2)=C1 OIWRPCWKNIEMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTACVAFZCVJAMS-UHFFFAOYSA-N n-cyclooctyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCCC2)=C1 OTACVAFZCVJAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORUDCYFNFAPGIU-UHFFFAOYSA-N n-cyclooctyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCCC2)=C1 ORUDCYFNFAPGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGFJUYNXVPJDAO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCC2)=C1 HGFJUYNXVPJDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIIXLUGEWGFBOH-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-3-(3-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound IC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCC2)=C1 VIIXLUGEWGFBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJLPPVIRHTTAI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-(3-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound IC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 GYJLPPVIRHTTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSZRIZJHHCIDMV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(F)=C1 RSZRIZJHHCIDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCIHMGBPVMONLW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FCIHMGBPVMONLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBIYCKHVHLBHN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YEBIYCKHVHLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAMWTJOYCHRLC-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CGAMWTJOYCHRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PIKAUMGVHTWEEJ-UHFFFAOYSA-N n-propyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PIKAUMGVHTWEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEFGYZFRYKHSDP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-(3-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C=CC1=CC=CC(I)=C1 SEFGYZFRYKHSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
kde
X znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo', trifluormethylovou skupinu a
R znamená alkylovou skupinu s 4 až 8 atomy' uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu, kde cykloalkylová část obsahuje 3 až atomů uhlíku a alkylová část 1 až 3 atomy uhlíku, a pokud X znamená atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, R může znamenat také atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že pokud X znamená chlor, má R jiný význam, než je rozvětvená alkylová skupina se 4 atomy uhlíku, vyznačují se u savců protikřečovitými vlastnostmi. Tento poznatek byl dokázán na základě působení těchto látek na myši, jakož i zjištěn podle vyhodnocení účinků stanovených známými farmakologickými testy:
1. Test maximálního elektrošoku u myší, popsaný WoOdhurym a Davenportem v Arch. int. Pharmacodyn., Ther. 92, 97 (1952).
2. Metrazolový test u ' myší, popsaný Swinyardem, Brownem a Goodmanem v J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 (1952).
Výhodné sloučeniny obecného' vzorce I jsou látky s konfigurací trans.
Další výhodnou podskupinu sloučenin obecného' vzorce I tvoří látky, kde X zname·ná atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, a R znamená atom vodíku nebo' alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Další výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou látky, kde X znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo' jodu nebo trifluormethylOvóu skupinu, a R znamená rozvětvenou alkylovou skupinu s 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž jako vhlodné rozvětvené alkylové skupiny je možné jmenovat isobutylovoiu, sek.butylovou a terc.butylovou skupinu a obdobné skupiny odvozené od homologických skupin pentylových, hexylových, heptylových a oktylových.
Další podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, kde X znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo· trifluormethylovou skupinu a R znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, s výhodou se 3 až 6 uhlíkovými atomy. Zvláště pak je třeba jmenovat sloučeniny, kde R znamená cyklopropylovou skupinu.
Do skupiny látek obecného vzorce I patří rovněž podskupina sloučenin, kde R znamená cykloalkylovou skupinu vymezenou výše.
Z látek obecného vzorce I je třeba jmenovat tyto sloučeniny:
amid kyseliny 3-fluorskOřicové,
N-ethylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-isopropylamid kyseliny
3-fluorskořicové,
N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cyklohexylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cykloheptylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cyklooktylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cyklobutylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-isobutylamid kyseliny
3-chlor skořicové,
N-cyklopropylamid kyseliny
3-chlorskořicOvé,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-chlorskořicOvé,
N-cyklohexylamid kyseliny
3-chlorskořicové,
N-cykloheptylamid kyseliny 3-chlorskořicové,
N-cyklooktylamid kyseliny 3-chlorskořicOvé,
N-cyklobutylamid kyseliny 3-chlor skořicové,
N-isobutylamid kyseliny 3-bromskořioové,
N-cyklopropylamid kyseliny 3-bromsk'ořicové,
N-terc.butylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cyklobutylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cyklohexylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cykloheptylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cyklooktylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cyklohexylmethylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-isobutylamid kyseliny 3-jodskořicové,
N-terc.butylamid kyseliny 3-jodskořicové,
N-cyklopropylamid kyseliny 3-jodskořícové,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-jodskořicové, amid kyseliny 3-trifluormethylskořicové,
N-methylamid kyseliny 3-trifluormethylskořicové,
N-ethylamid kyseliny 3-trifluormethylskořicové,
N-n-propylamid kyseliny 3-trifluormethylskořlcové,
N-isopropylamid kyseliny 3-trifluormethylskořicové,
N-isobutylamid kyseliny 3-trifluormethylskořicové,
N-cyklopropylamid kyseliny 3-trifluormethylskořicové,
N-cyklobutylamid kyseliny 3-trifluormethylskořlcové,
N-cyklopentylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-cyklohexylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-cykloheptylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-cyklooktylamid kyseliny 3-trifluormethylskiořicové a
N-cyklohexylamid kyseliny 3-trifluormethylskoricové.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit některým způsobem známým pro syntézu látek ze skupiny am!dů kysel’ny skořicové obdobných struktur. Podle tohoto- vynálezu se vychází z odpovídajícího alkoholu obecného vzorce III nebo aldehydu obecného vzorce IV
CH=CH-CHj>OH (lil)
kde
X má význam uvedený u obecného vzorce I.
Na uvedené látky se působí aminem obecného vzorce V
RNHz (V) kde
R má výše uvedený význam, za přítomnosti peroxidu niklu při teplotě mezi —85 a —10 °C v inertním kapalném prostředí, jako- je ether, benzen, tetrahydrofuran nebo· směs uhlovodíků získaných zpracováním z пору.
Alkoholy obecného vzorce III a aldehydy obecného vzorce IV se připravují klasickými způsoby organické syntézy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít к léčení nebo profylaxi křečovitých stavů u savců, jako, jsou myši, psi a kočky, a co je zvláště důležité, také v případě lidí. Zvláště pak se mohou použít při léčbě velkých i malých epileptických záchvatů, psychomotorické epilepsie a fokálních zánětů. S ohledem na protikřečovité vlastnosti je zvláště ceněnou sloučeninou N-cyklopropylamid kyseliny 3-trifluormethylskořicové.
Sloučeniny obecného vzorce I, a zvláště pak N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluoirskořicové, se mohlou použít také ke snížení svalového; tonu. Tak například se mohou použít к indukování relaxace skeletálního svalstva při léčení nebo profylaxi spastických, hypertonických nebo hyperktnetických stavů ve spojitosti s rozrušením v důsledku zvýšeného skeletálníhlo svalového tonu. Sloučeniny podle vynálezu lze s výhodou použít při léčení a symptomatickém ulehčení stavů, jako je parkinsonismus, chorea, arthritida, athetóza, epileptický stav a tetanus, obzvláště při úlevě svalových křečí ze stavů, jako* je mysitis, spondylitis, cerebrální ochrnutí a roztroušená skleróza.
Při léčení neblo profylaxi křečovitých procesů, nebo při snižování svalového tonu se mohou sloučeniny obecného vzorce I použít v dávkách od 2 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den. Optimální dávka se pochopitelně mění v závislosti na povaze sloučeniny, na stavu pacienta a na cestě podávání, ale výhodná dávka leží v rozmezí od 20 až do 60 mg, účelně od 30 do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den. Denní dávka se podává s výhodou ve třech rozdělených dávkách. Vhodnou formou podávání jsou například tablety, z nichž každá obsahuje 100 až 500 mg sloučeniny obecného* vzorce I.
Při používání v lékařství se mohou sloučeniny obecného vzorce I podávat jako* čisté chemické sloučeniny, ale obvykle se kombinují s vhodným nosičem do formy farmaceutického prostředku. Nosič musí být přijatelný, tedy kompatibilní s dalšími složkami, které však nesmějí být škodlivé se zřetelem na konzumenta prostředku. Nosič může být pevný nebo kapalný, nebo může být tvbřen směsí pevných či kapalných látek, a s výhodou se upravuje za přidání sloučeniny obecného vzorce I do formy prostředku pro jednotkovou dávku, jako jsou například tablety, kapsle nebo sáčky рю orální podání, nebo jako jsoiu čípky pro rektální podání. V prostředku tohoto vynálezu mohou být obsaženy i další farmaceuticky účinné sloučeniny, přičemž prostředek se může tvarovat jakýmkoli ze známých postupů farmaceutické technologie, zakládajících se v podstatě na míchání složek. Proistředky pro jednotkovou dávku při orálním, rektálním nebo parenterálním podávání (viz dále) obsahují obvykle sloučeninu obecného vzorce I v množství 100 až 500 mg.
Při orálním podání mohou jemné prášky nebol granule sloučenin obsahovat ředidla a disperzní či povrchově aktivní látky a mohou být obsaženy v nálevu ve vodě nebo v sirupu, dále mohou být ve formě kapslí nebo sáčků v suchém stavu, nebo ve vodné či nevodné suspenzi, kdy se rovněž mů že přidávat suspenzní prostředek. Prostředky mohou mít také fOrmu tablet, s výhodou vyrobených z granulí účinné složky za přítomnosti ředidla lisováním s pojivý a mazivy, nebo může jít o suspenzi ve vodě, sirupu nebo oleji nebo o emulzi vody v oleji, přičemž se mohou přidávat příchutě, konzervační, suspenzní prostředky, zahušťovadla nebo emulgátory. Granule nebo tablety se mohou opatřit krycí vrstvou, a na tabletě mohou být zářezy.
Při parenterálním podávání [intramuskulárními nebo intraperitoneálními injekcemi) se mohou sloučeniny používat v množství pro jedinou dávku, nebo mohou být v zásobnících pro větší počet dávek ve vodných nebo nevodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat antiloxidační činidla, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky, které upravují tlak rozpuštěné složky na isotonický s krví. Může také jít o vodné či nevodné suspenze, obsahující suspenzní prostředky nebo zhušťovadla. Ze sterilních prášků, granulí nebo tablet se mohou také připravovat roztoky či suspenze pro případné injekce, přičemž uvedené pevné prostředky mohou rovněž obsahovat ředidla, disperzní a povrchově aktivní látky, pojivá a maziva.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a vhodný farmaceutický nosič se tedy podávají savcům včetně lidí v protikřečovitě účinném a netoxickém množství.
Další příklady popisují postup podle tohoto vynálezu, aniž jakkoli omezují jeho rozsah. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Příklad 1
Cípek se vyrobí z těchto složek:
N-cyklohexylamid kyseliny trans-3-trifluormethylskořicové 300 mg kakaové máslo 2 000 mg
Příklad 2
Kapsle z měkké želatiny se plní těmito složkami:
| N-cyklopropylamid kyseliny | ||
| trans-3-trifluormethylskOřicové | 300 | mg |
| laktóza | 75 | mg |
| kukuřičný škrob | 20 | mg |
| tavený kysličník křemičitý | 2 | mg |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 3 | mg |
Příklad 3
Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:
N-cyklopropylamid kyseliny trans-3-trifluormethylskořicové 300 mg sodná sůl karboxymethylcelulózy 20 mg mikrokrystalická celulóza 100 mg glycerol polysorbate 80 příchuť konzervační činidlo sirup ze sacharózy
Příklad 4
500 mg ml q. s.
0,1 %
q. s. na 5 ml
Lisovaná tableta se vyrobí z těchto složek:
| N-cyklopropylamid kyseliny | ||
| trans-3-trifluormethylskořicové | 300 | mg |
| kukuřičný škrob | 50 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 50 | mg |
| kyselina stearová | 4 | mg |
| horečnatá sůl kyseliny stearové | 1 | mg |
| tavený kysličník křemičitý | 1 | mg |
Příklad 5
Kapsle z měkké želatiny se plní těmito dalšími složkami:
N-cyklopropylamid kyseliny
| trans-tr i f luorskořicové | 300 mg |
| laktóza | 75 mg |
| kukuřičný škrob | 20 mg |
| tavený kysličník křemičitý | 2 mg |
| hořečnatá sůl kyseliny křemičité | 3 mg |
Příklad 6
Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:
N-cyklopropylamid kyseliny
| trans-3-bromskořicové | 300 mg |
| sodná sůl karboxymethylcelulózy | 20 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 100 mg |
| glycerol | 500 mg |
| polysorbate 80 | 10 ml |
| příchuť | q. s. |
| konzervační činidlo | 0,1 % |
| sacharózový sirup q. s. | na 5 ml |
Příklad 7
Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:
N-cyklopropylamid kyseliny
| trans-3-fluorskořicové | 300 mg |
| sodná sůl karboxymethylcelulózy | 20 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 100 mg |
| glycerol | 500 mg |
| polysorbate 80 | 10 ml |
| příchuť | q. s. |
| konzervační činidlo | 0,1 % |
| sacharózový sirup q. s. | na 5 ml |
Příklad 8
Lisovaná tableta se vyrobí z těchto složek:
N-cykloprlopylamid kyseliny trans-3-bro)mskořicové 300mg kukuřičný škrob 50mg mikrokrystalická celulóza 50mg kyselina stearová 4mg horečnatá sůl kyseliny stearové 1mg tavený kysličník křemičitý 1mg
Příklad 9
Lisovaná tableta se připraví z dále uvedených složek:
N-cyklopropylamid kyseliny trans-3-fluorskořicové 300mg kukuřičný škrob 50mg mikrokrystalická celulóza 50mg kyselina stearová 4mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 1mg tavený kysličník křemičitý 1mg
Příklad 10
Protíkřečovitá účinnost
Při testu maximálním elektrošokem, jak zde již o tom byla řeč, se vyhodnotí EDso pro tu kterou sloučeninu za intraperitoneálního podávání myším:
Sloučenina EDso (mg/kg)
N-cyklopropylamid kyseliny trans-3-fluorskořicové60
N-cyklopropylamld kyseliny trans-3-bromskořicové77
N-cyklopropylamid kyseliny trans-3-fluorskořicové56
N-isobutylamid kyseliny trans-3-bromskořicové46 amid kyseliny trans-3-fluorskořicové58
Příklad 11
Účinnost na uvolnění svalstva:
Účinek N-cyklopropylamidu kyseliny trans-3-fluorskořicové na uvolnění centrálně působícího svalstva se vyhodnotí postupem, který popsali F. M. Berger a W. Bradley, Brit. J. Pharmac. Ghemtherap. 1, 265 (1946) a D. P. Crankshawa C. Páper, Brit. J. Pharmac. 38, 148 (1970). Za orální dávky 100 až 150 mg/kg potlačuje uvedená sloučenina u koček polysynaptické reflexní kontrakce bez ovlivnění monosynaptického reflexu kolena.
Příklad 12
Prokřečovitá účinnost
Podává-li se N-cyklopropylamid kyseliny trans-3-trifluormethylskoricové krysám při testu maximálním elektrošokem, zjistí se dávka ED50 20+6 mg/kó při orálním a 18+ + 3 mg/kg při imtiraperitoineálním podávání.
Příklad 13
N-cyklopropylamld kyseliny trans-3-trifluormethylskořicové
Ze suspenze 9,5 g hydridu hlinitolithného· v 100 ml suchého etheru se vypudí vzduch zaváděním suchého dusíku. Potom se za chlazení pod 10 °C přikapává za míchání během 90 minut roztok 23,4 g chloridu kyseliny 3-trifluormethylskořicové v 200 ml suchého etheru, a po skončení přidávání se reakční směs míchá 3 až 4 hodiny za teploty 10 až 15 minut. Nadbytek redukčního· činidla se rozruší opatrným přidáním 5 ml ethanolu a 50 ml nasyceného vodného· roztoku vinanu sodno-draselného. Bílá pevná látka, jež se vyloučí, se odfiltruje a promyje etherem, podíly z promývání etherem se spojí s vrstvou etheru z reakční směsi, vodný podíl se protřepe s etherem, a spojené roztoky v etheru se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá v olejovité formě y-(3-trifluormethylfenyl)-pmopeno-l. K roztoku 5.1 g právě uvedené látky a 25 g cyklopropylaminu v 400 ml suchého etheru se přidává v malých dávkách za chlazení · na —20 až —25 °C čerstvě připravený peroxid niklu, viz Nakagawa a spol., J. Org. Chem. 27, 1 597 (1962), a to za míchání po dobu asi jedné hodiny. Reakční směs se míchá další 4 hodiny za chlazení na —20 °C až —25 °C, nadbytek peroxidu niklu se odfiltruje a promyje se methanolem, podíl z promývání methanolem se spojí s roztokem v etheru, a zahuštěním získaného roztoku v organických rozpouštědlech za sníženého tlaku se izoluje olejovitý zbytek, ktetrý se pečlivě promyje pentanem a · potom se rozpustí v ethanolu (20 mililitrů). K roztoku v ethanolu se přidá asi 75 ml pentanu, tím se vyloučí pevný produkt, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody, a získá se tím N-cyklopropylamid kyseliny 3-triflιιoimethylskořicové o t. t. 73 °C.
2457S8
Příklady 14 až 54
Za použití vhodných výchozích sloučenin a postupu podle příkladu 1 je možno připravit tyto dále uvedené látky:
| Příklad č. | X | R | T. t. °C |
| 14 | Br | cyklopropyl | 110 —111 |
| 15 | F | cyklopropyl | 90 — 91 |
| 16 | Br | isobutyl | 104 —105 |
| 17 | F | vodík | 121 —122 |
| 18 | F | cyklopentyl | 138 —139 |
| 19 | F | cyklohexyl | 150 |
| 20 | F | cykloheptyl | 152 |
| 21 | F | cyklooktyl | 149 —150 |
| 22 | Cl | cyklopentyl | 107 —108 |
| 23 | Cl | cyklohexyl | 153 —154 |
| 24 | Cl | cykloheptyl | 119 —120 |
| 25 | Cl | cyklooktyl | 91 —92 |
| 26 | Br | cyklopentyl | 109 —110 |
| 27 | Br | cyklohexyl | 158 |
| 28 | Br | cykloheptyl | 101 —102 |
| 29 | Br | cyklohexylmethyl | 120 —121 |
| 30 | I | cyklopentyl | 126 —127 |
| 31 | CF3 | cyklopentyl | 90 —92 |
| 32 | CF3 | cyklohexyl | 125 |
| 33 | CF3 | cykloheptyl | 98 —100 |
| 34 | CF3 | cyklooktyl | 80 |
| 35 | CF3 | cyklohexylmethyl | 96,5— 97,5 |
| 36 | F | C2H5 | 97 |
| 37 | F | isopnopyl | 95 — 96 |
| 38 | F | cyklobutyl | 105 |
| 39 | Cl | isobutyl | 111,5—112,5 |
| 40 | Cl | cyklopropyl | 112 —113 |
| 41 | Cl | cyklobutyl | 99 |
| 42 | Br | terc.butyl | 154 |
| 43 | Br | cyklobutyl | 114 —115 |
| 44 | Br | cyklooktyl | 101 |
| 45 | I | Isobutyl | 109 —110 |
| 46 | I | terc.butyl | 152 —153 |
| 47 | I | cyklopropyl | 123 |
| 48 | CF3 | vodík | 102 |
| 49 | CF3 | methyl | 125 |
| 50 | CF3 | ethyl | 90 |
| 51 | CF3 | n-propyl | 82 — 83 |
| 52 | CF3 | isopropyl | 116 |
| 53 | CF3 | isobutyl | 93 |
| 54 | CF3 | cyklobutyl | 132 |
PĚEDMÉT VYNALEZU
Claims (6)
1. Způsob výroby N-alkylsubstituováných amidů kyseliny skořicové obecného vzorce I (I) kde
X znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu a
R znamená alkylovou skupinu s 4 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu, kde cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 3 atomy uhlíku, a pokud X znamená atom fluloru nebo trifluormethylovou skupinu, R může znamenat také atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že pokud X znamená chlor, má R jiný význam, než je rozvětvená alkylová skupina s 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se na alkohol obecného vzorce III nebo na aldehyd obecného vzorce IV .
£УС--СС~-Н°к , (d) ^У~СН-СН-СНО < .
(IV) kde
X má výše uvedený význam, působí aminem obecného vzorce V
R—NH2, (V) kde
R má výše uvedený význam, za přítomnosti peroxidu niklu a za teploty mezi —85 a —10 °C v inertním kapalném prostředí.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použije aminu obecného vzorce V, uvedeného v boidě 1, kde R znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atjomy uhlíku.
3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použije aminu obecného vzorce V, uvedeného· v bo>dě ·1, · kde R znamená cyklopropylovou skupinu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použije alkoholu obecného vzorce III nebo· aldehydu obecného’ vzorce IV, kde X znamená atom fluoru nebo· trifluormethylovou skupinu.
5. Způsob podle bodů 1 až 4 vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použije alkoholu obecného vzorce III nebo aldehydu obecnéhoi vzorce IV, kde X znamená atom fluoru, a aminu obecného vzorce V, kde R znamená cyklopropylovou skupinu.
6. Způsob podle hodů 1 až 4 vyznačující se tím, že se používají výchozí látky, kde v jednom případě znamená X trifluormethylovou skupinu a ve druhém případě znamená R cyklopropylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB416976 | 1976-02-03 | ||
| GB4168/76A GB1568401A (en) | 1976-02-03 | 1976-02-03 | Biologically active amides |
| GB417076 | 1976-02-03 | ||
| US71213476A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
| US71213576A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
| US71231876A | 1976-08-06 | 1976-08-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS245758B2 true CS245758B2 (en) | 1986-10-16 |
Family
ID=27546490
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS77695A CS245756B2 (en) | 1976-02-03 | 1977-02-02 | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid |
| CS777652A CS245758B2 (en) | 1976-02-03 | 1977-02-02 | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS77695A CS245756B2 (en) | 1976-02-03 | 1977-02-02 | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6056700B2 (cs) |
| AR (1) | AR218865A1 (cs) |
| AT (1) | AT363926B (cs) |
| BE (1) | BE851020A (cs) |
| CA (1) | CA1109076A (cs) |
| CH (1) | CH634551A5 (cs) |
| CS (2) | CS245756B2 (cs) |
| DD (1) | DD130349A5 (cs) |
| DE (1) | DE2704365C2 (cs) |
| DK (1) | DK43177A (cs) |
| FI (1) | FI69625C (cs) |
| FR (1) | FR2340303A1 (cs) |
| GB (1) | GB1568401A (cs) |
| GR (1) | GR66474B (cs) |
| HU (1) | HU175435B (cs) |
| IE (1) | IE44862B1 (cs) |
| IL (1) | IL51373A (cs) |
| NL (1) | NL7701088A (cs) |
| PL (2) | PL119716B1 (cs) |
| SE (2) | SE436870B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5116877A (en) * | 1989-02-02 | 1992-05-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical use for cinnamamide derivatives |
| DE19931116A1 (de) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Phenethylaminen und neue chemische Verbindungen |
| CN104513172B (zh) * | 2013-09-30 | 2018-02-02 | 天士力医药集团股份有限公司 | 含有三氟甲基的酰胺生物碱、制备方法及其药物用途 |
| CN104432097B (zh) * | 2014-12-16 | 2016-08-17 | 广州渔夫堡医药科技有限公司 | 一种缓解体力疲劳的天然增补剂 |
-
1976
- 1976-02-03 GB GB4168/76A patent/GB1568401A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-02-02 AT AT0065277A patent/AT363926B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 JP JP52010599A patent/JPS6056700B2/ja not_active Expired
- 1977-02-02 CH CH125377A patent/CH634551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 DK DK43177A patent/DK43177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-02-02 CS CS77695A patent/CS245756B2/cs unknown
- 1977-02-02 DE DE2704365A patent/DE2704365C2/de not_active Expired
- 1977-02-02 CA CA270,904A patent/CA1109076A/en not_active Expired
- 1977-02-02 PL PL1977195740A patent/PL119716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 BE BE174605A patent/BE851020A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 FR FR7702865A patent/FR2340303A1/fr active Granted
- 1977-02-02 FI FI770365A patent/FI69625C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 SE SE7701107A patent/SE436870B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 NL NL7701088A patent/NL7701088A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-02 DD DD7700197200A patent/DD130349A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 GR GR52690A patent/GR66474B/el unknown
- 1977-02-02 AR AR266409A patent/AR218865A1/es active
- 1977-02-02 IE IE212/77A patent/IE44862B1/en unknown
- 1977-02-02 HU HU77WE549A patent/HU175435B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 CS CS777652A patent/CS245758B2/cs unknown
- 1977-02-02 PL PL1977214782A patent/PL119314B1/pl unknown
- 1977-02-02 IL IL51373A patent/IL51373A/xx unknown
-
1983
- 1983-01-28 SE SE8300432A patent/SE8300432D0/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH634551A5 (en) | 1983-02-15 |
| FI69625B (fi) | 1985-11-29 |
| PL119716B1 (en) | 1982-01-30 |
| GB1568401A (en) | 1980-05-29 |
| FI69625C (fi) | 1986-03-10 |
| DK43177A (da) | 1977-08-04 |
| SE8300432L (sv) | 1983-01-28 |
| JPS6056700B2 (ja) | 1985-12-11 |
| DE2704365A1 (de) | 1977-08-04 |
| DE2704365C2 (de) | 1986-03-20 |
| DD130349A5 (de) | 1978-03-22 |
| AR218865A1 (es) | 1980-07-15 |
| AT363926B (de) | 1981-09-10 |
| ATA65277A (de) | 1981-02-15 |
| NL7701088A (nl) | 1977-08-05 |
| IL51373A (en) | 1981-12-31 |
| FR2340303B1 (cs) | 1979-04-13 |
| IL51373A0 (en) | 1977-04-29 |
| HU175435B (hu) | 1980-07-28 |
| CA1109076A (en) | 1981-09-15 |
| FI770365A7 (cs) | 1977-08-04 |
| FR2340303A1 (fr) | 1977-09-02 |
| IE44862L (en) | 1977-08-03 |
| SE8300432D0 (sv) | 1983-01-28 |
| PL119314B1 (en) | 1981-12-31 |
| SE7701107L (sv) | 1977-08-04 |
| PL195740A1 (pl) | 1979-05-07 |
| SE436870B (sv) | 1985-01-28 |
| CS245756B2 (en) | 1986-10-16 |
| GR66474B (cs) | 1981-03-23 |
| BE851020A (fr) | 1977-08-02 |
| IE44862B1 (en) | 1982-04-21 |
| JPS52116437A (en) | 1977-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3600437A (en) | Substituted phenylalkanoic acids and derivatives thereof | |
| FR2692575A1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| CH657359A5 (fr) | Derives d'indole, procedes pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| CH663411A5 (fr) | Derives d'indole utiles comme medicaments. | |
| HU182801B (en) | Process for preparing n-substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP0248824B1 (en) | Use of cis-n-(2 aminocycloaliphatic) benzene acetamide and benzamide for the manufacture of anticonvulsants | |
| CS245758B2 (en) | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid | |
| FI98811C (fi) | Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0194884B1 (en) | Anticonvulsant agents | |
| US4041071A (en) | Anti-convulsant cinnamide compounds | |
| US4684748A (en) | Anticonvulsant agents | |
| US4190674A (en) | 3-Fluoro-N-cyclopropylcinnamide | |
| IE840512L (en) | Benzamide derivatives | |
| US4128663A (en) | Anilide derivatives as antidepressants | |
| US4309444A (en) | Biologically active amides | |
| US4179524A (en) | Biologically active amide | |
| US4091112A (en) | Biologically active amides | |
| US4107320A (en) | Biologically active amides | |
| US3470300A (en) | Compositions and methods for relaxing skeletal muscles with o-substituted benzocyclobutenyl ketone oximes | |
| FR2690917A1 (fr) | Aminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. | |
| CH639374A5 (fr) | N-(4-pyrazolidinyl)-benzamides, presentant notamment des proprietes antiemetiques et de vidage gastrique. | |
| US4217362A (en) | Anilide derivatives as antidepressants | |
| BE875461R (fr) | Composes alcanoylanilides et leur preparation | |
| CA1075607A (en) | Biologically active amides | |
| US3152167A (en) | Process for preparing trisubstituted methyl chloroformates |