"Composés alcanoylanilides et leur préparation" <EMI ID=1.1>
cycloaliphatiques qui ont une activité sur le système nerveux central et elle se rapporte plus particulièrement à de nouvelles préparations pharmaceutiques contenant des composés cis et trans N-(2-aminocyclopentyl)-N-acylanilides ou leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, qui, d'après ce que l'on a trou-
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nerveux central de sorte que ces préparations conviennent comme médicaments antidépresseurs lorsqu'on les combine sous des formes utilisables en pharmacie et qu'on les administre en des doses appropriées.
W.G. Stoll et consorts, dans Helvetica Chemica Acta, Vol.
34, (1951), pages 1937 à 1943.ont décrit la N-[2-(diméthylamino)cy-
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décrits ont des propriétés pharmacologiques antihistaminiques mais rien n'est signalé concernant les composés de la présente invention ou une utilisation de ceux-ci à titre de médicaments antidépresseurs.
J.W. Lewis et consorts, dans un article intitulé "The Reactions of Aromatic Nitroso-compunds with Enamines. Part 1.
The Reaction of Nitrosobenzene with 1-Morpholin-l-cyclohexene" pa-
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lin-1-ylcyclohexyl)phénylhydroxylamine et son chlorhydrate, mais ils n'ont pas décrit ou suggéré les alcanoylanilides de l'invention ou leurs propriétés antidépressives.
J.W. Lewis et consorts, dans un article intitulé "Chemistry and Biological Activity of N-Substituted Hydroxylamines".paru dans J. Pharmaceutical Sciences, décembre, 1974, Vol. 63, n[deg.]. 12, pages 1951-1953,ont décrit des N-arylhydroxylamines, tel-
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ne, mais ces composés n'ont pas de propriétés intéressantes sur le système nerveux central. On y cite une activité diurétique
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�cyphényl)méthanol et on signale que, lorsque l'alcool est acétylé, une activité dépressive sur le système nerveux central apparaît. On y décrit également la réaction de chlorure de propionyle avec <EMI ID=7.1>
ne signale pas les composés de la présente invention, ni la manière de les préparer, ni une suggestion concernant les proprié tés antidépressives qui existent pour les composés décrits et revendiqués dans le cas présent.
Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.510.492, la demanderesse a décrit et revendiqué des 2-anilino - et 2-
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dicaments antidiabétiques car elles peuvent être administrées en faibles doses pour réduire la teneur de sucre du sang. Tou-
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d'une manière générale des composés de formule I et leur utilisation en tant qu'intermédiaires chimiques pour l'obtention de
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utilité pratique en tant que produits finals pour ces composés
de structure IV.
Un but de la présente invention est de prévoir de nouveaux N-(2-aminocyclopentyl)acylanilides qui, d'après ce que l'on a trouvé, ont des propriétés prometteuses en tant que médicaments antidépresseurs.
Un but plus particulier de l'invention est de prévoir de nouveaux N-(2-aminocyclopentyl)acylaniLides qui sont intéressants à titre de médicaments antidépresseurs, les composés préférés étant supérieurs du point de vue thérapeutique à l'imipramine et ayant une plus longue durée d'activité, ce qui permet des périodes de temps plus longues entre deux administrations.
Un autre but de l'invention est de prévoir des compositions intéressantes sous des formes posologiques pour le traitement d'états de dépression chez les mammifères, notamment chez l'homme, ces compositions comprenant un N-(2-aminocyclopentyl)acylanilide ou un sel acceptable du point de vue pharmacologique de celui-ci, dans un véhicule ou support pharmaceutique approprié.
Un but supplémentaire_ de l'invention est de prévoir un procédé de traitement d'états de dépression chez les mammifères, notamment chez l'homme, en utilisant les compositions susdites contenant un N-(2-aminocyclopentyl)acylanilide ou un sel accepta-ble du point de vue pharmacologique de celui-ci.
D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement encore de la description suivante.
D'une manière générale, la présente invention concerne des préparations pharmaceutiques comprenant des cis et des transN-(2-aminocyclopentyl)-N-acylanilides répondant à la formule :
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ou leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, formu-
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par la suite, tous ces composés présentant, d'après ce que l'on a trouvé, des propriétés antidépressives élevées sur le système nerveux central. Un exemple préféré pour une utilisation de ce gen-
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cyclohexanecarboxanilide. L'invention englobe également les composés de formule (I) qui sont nouveaux en soi, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, en particulier leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique. Ces composés sont intéressants, sous des formes posologiques appropriées, pour l'administration aux êtres humains en des doses de 1 à 100 ml par jour en tant que partie d'une thérapeutique de traitement d'états de dépression.
Sur des animaux de laboratoire traditionnels, utilisés pour déterminer ces propriétés, ces composés ont montré un début rapide des caractéristiques antidépressives du médicament, les composés préférés présentant en outre une meilleure activité thérapeutique (activité plus élevée et/ou toxicité plus basse) qu'un médicament antidépresseur classique, à savoir l'imipramine, au cours des essais traditionnels de laboratoire, ainsi qu'une plus longue durée d'activité de ces composés sur les animaux d'essai. Ces caractéristiques des composés les rendent intéressants pour une administration à titre de médicaments antidépresseurs en une plus petite quantité et/ou pour une plus longue durée entre deux administrations, par <EMI ID=14.1>
sirée donnée.
La présente invention englobe également un procédé de traitement d'états de dépression, dans lequel on utilise les com-
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ceptables du point de vue pharmaceutique de ceux-ci, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique approprié, ces compositions étant intéressantes, sous des formes posologiques, pour le traitement d'états de dépression chez les mammifères, notamment chez l'homme.
De façon plus particulière, on prévoit suivant l'invention de nouvelles préparations pharmaceutiques contenant des composés répondant à la formule :
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cyclopentyle désigne une configuration cis-ou trans par rapport au groupe amino se trouvant dans la position 2 de ce noyau de cyclopentyle ;
p est égal à 0 ou 1 ;
Q représente l'oxygène ou le soufre ;
R est un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone, le radical vinyle (-CH=CH2), un radical éthoxy ou méthoxyméthyle ;
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atomes de carbone ;
R2 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 3
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pourvu que, lorsque R représente un alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, R représente l'hydrogène et R2 représente un
<EMI ID=20.1> alcényle (allylique) de 3 à 6 atomes de carbone ; et
pourvu que, lorsque R représente le radical vinyle, un groupe cycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical éthoxy
<EMI ID=21.1> de 3 à 6 atomes de carbone ;
Y et Z sont chacun choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes d'un nombre atomique de 9 à 35, le radical trifluorométhyle, les groupes alcoyles de 1 ou 2 atomes de carbone, et les groupes alcoyloxy de 1 ou 2 atomes de carbone, sous les conditions que, lorsque Y représente le radical trifluorométhyle, Z représente l'hydrogène ; lorsque Y est un groupe alcoyloxy de 1 ou 2 atomes de carbone et Z est l'hydrogène, le groupe alcoyloxy de 1 ou 2 atomes de carbone se trouve dans la position 3 ; lorsque Y et Z sont tous deux un halogène ou un radical alcoyloxy de 1 ou 2 atomes de carbone, ils se trouvent dans les positions 3 et 4 ou 3 et 5, ces préparations pouvant également contenir un sel acceptable du point de vue pharmacologique d'un composé tel que défini ci-dessus, ainsi qu'un diluant ou véhicule pharmaceutique approprié.
Les composés ou leurs sels d'addition d'acide dans leur état cristallin sont éventuellement isolés sous forme de solvates, c'est-à-dire avec une petite quantité de solvant, par exemple de l'eau, du méthanol, etc., qui leur est associée de manière physique, et de la sorte le solvant est séparable sans altération effective de l'entité chimique en soi et il est inclus dans les composés eux-mêmes.
Pour les composés répondant à la formule I précédente, l'expression "groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone" désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle ; l'expression "groupe cycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone" désigne les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; l'expression "alcényle (allylique) de 3 à 6 atomes de carbone" désigne les groupes à doubles liaisons non adjacentes, par exemple les groupes allyle, 2-butényle, 2-méthyl-2-butényle, 2-pentényle, 3-méthyl-2-pentényle et 2-hexényle ; et les halogènes ayant des nombres atomiques de 9 à 35 sont le fluor, le chlore et Le brome .
Les composés préférés suivant la présente invention
sont ceux qui sont de la configuration trans.
Des exemples de sels d'addition d'acide, notamment de sels acceptables du point de vue pharmacologique, des composés répondant à la formule 1 susdite sont les sels des acides chlorhydrique, méthanesulfonique, bromhydrique, sulfurique, acétique, cyclohexanesulfamique, p-toluènesulfonique, succinique, P-naphtalènesulfonique, maléique, fumarique, citrique, lactique et oxalique.
Pour utiliser les nouveaux composés susdits sous la forme de médicaments antidépresseurs, on les combine ou on les formule pour constituer des compositions pharmaceutiques traditionnelles, par exemple des formes posologiques pour administration par voie orale, telles que des comprimés, des poudres, des capsules et des solutions ou suspensions dans un solvant ou un véhicule de suspension approprié, et sous des formes pour administration par voie parentérale, par exemple des poudres sèches dans un récipient bouché stérile, destinées à un mélange avec un solvant stérile juste avant l'administration, ainsi que des solutions
ou suspensions stériles dans de l'eau ou d'autres solvants ou agents de mise en suspension appropriés, afin de former un
moyen commode pour l'administration de doses journalières d'environ 1 à environ 100 mg, de préférence de 10 à 90 mg, d'un com-
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macologique de celui-ci, et ce suivant la puissance d'un tel composé, l'état de dépression que l'on traite, le poids du patient et d'autres facteurs du ressort du médecin du patient.
Les composés de formule I, dans laquelle Q représente de l'oxygène.. (=0) et p est égal à 0, peuvent se préparer par :
(a) le chauffage d'un mélange d'un composé de la formule;
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ment, et d'un anhydride de l'acide carboxylique organique approprié de la formule R-COOH, au bain-marie bouillant ou à une température équivalente, sur une période de temps suffisante pour former le produit N-acylé de. formule I, dans laquelle R
a la définition donnée précédemment, Q représente de l'oxygène et p est égal à 0, (b) addition d'un milieu aqueux au mélange de réaction de la phase (a) en une quantité suffisante pour décomposer l'excès d'anhydride qui y est présent, (c) addition d'un hydroxyde de métal alcalin ou de son équivalent au mélange de réaction de la phase (b) en une quantité suffisante pour neutraliser l'excès d'acide présent et pour rendre le mélange basique, (d) extraction du produit N-acylé (I) dans un solvant liquide organique, non miscible à l'eau, par exemple des éthers, comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxane, ou encore le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, etc, (e) séparation de la phase liquide organique contenant le produit N-acylé (I)
à partir de la phase aqueuse, et (f) récupération du composé N-acylé (I) correspondant à partir de la phase liquide organique, habituellement après lavage de cette phase une ou plusieurs fois avec des milieux aqueux, tels qu.'une solution de chlorure de sodium, une solution de bicarbonate de sodium ou de l'eau, afin d'extraire les composants solubles dans ces milieux aqueux, avec ensuite séparation des phases aqueuses, séchage de la phase organique lavée avec des agents de dessiccation, comme le sulfate de magnésium ou le sulfate de sodium ou de calcium, et ensuite séparation du solvant organique par évaporation. On peut procéder à une purification ultérieure par formation d'un sel <EMI ID=25.1>
mélange de solvants.
Les composés de la formule 1, dont il vient d'être question, peuvent également se préparer par: (a) addition d'une solution de l'halogénure d'acide carboxylique approprié R-C(O)-X,
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rure ou le bromure, à un mélange refroidi (température de -5 à + 10[deg.]C) de la diamine (II) et d'une amine tertiaire, qui formera un chlorure ou bromure d'amine tertiaire dans le mélange, par.
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triéthylamine, le tributylamine, ou encore la pyridine, la luti-
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nique pour le mélange, par exemple un éther tel que l'éther diéthylique, le THF, le dioxane, etc, tout en agitant ce mélange jusqu'à formation du composé N-acylé (I) correspondant, (b) addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de métal alcalin au mélange de réaction de la phase (a), (c) séparation de la phase aqueuse à partir des phases liquides organiques, (d) lavage des phases liquides organiques avec des liquides de lavage aqueux de la façon décrite précédemment, (e) séchage de la phase organique,
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liquide organique résultant. Le composé amide N-acylé (I) peut encore être purifié par formation d'un sel d'addition d'acide,
par exemple le chlorhydrate .ou d'un sel d'addition d'acide maléique, et recristallisation du sel d'amide dans un solvant approprié ou
un mélange de solvants.
Les composés de la formule I, qui ne comportent pas de double liaison carbone-carbone aliphatique réactive dans la molécule, c'est-à-dire lorsque Q représente de l'oxygène (=0) et
p est égal à 0, peuvent être convertis en leurs N-oxydes par réaction des aminoamides de formule I ou de leurs sels avec un acide percarboxylique par des procédés connus en vue de l'obtention des composés correspondants de formule I, dans laquelle p
est égal à 1.
On peut préparer les composés N-thioacylaminoanilides correspondants par réaction au reflux du N-acyl(C=O) aminoanilide
<EMI ID=30.1> tel que du pentasulfure de phosphore ou du dithiophosphaLe de '
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la pyridine, sur une période de temps suffisante pour assurer le remplacement de l'atome d'oxygène d'acyle par du soufre, avec ensuite récupération et purification du N-thioacylaminoanilide
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composés pour lesquels Q représente S, en prépare d'abord le N-oxyde et le N-oxyde résultant est soumis à thiolation de la façon décrite ci-dessus pour former le composé de formule I,dans laquelle Q représente =S et p est égal à 1..
D'autres exemples des procédés de préparation apparattront dans les Exemples présentés par la suite.
On peut préparer les matières de départ trans-diamines
(II) répondant à la formule:
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carbone ; R est un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, <EMI ID=35.1> nyle (allylique) de 3 à 6 atomes de carbone ; Y et Z ont la définition donnée précédemment, par réaction d'oxyde de 1,2-cyclopentène (IIIa)
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avec l'amine HNR1R2 choisie dans de l'eau pour former le trans-2aminocyclopentanol de la formule IIIb :
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formule dans laquelle Ms désigne le groupe CH3S02, et ce mélange de réaction est traité avec l'aniline substituée choisie de formule V :
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pour former la diamine (II). Des exemples de ce procédé sont présentés par la suite dans la description plus détaillée.
Des exemples des anhydrides d'acides carboxyliques que l'on peut utiliser pour préparer les composés de la présente invention sont l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'an-
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d'acide cyclopropanecarboxylique, l'anhydride d'acide acrylique, etc. L'anhydride préféré est l'anhydride propionique. Les halogénures d'acides carboxyliques peuvent être exemplifiés par le chlorure ou le bromure d'acétyle, le chlorure ou le bromure
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rure ou le bromure de cyclohexanecarbonyle, le chlorure ou le bromure de n-butanoyle et d'isobutanoyle, le chlorure ou le bromu:- re de cyclopropanecarbonyle, le formiate d'éthyle, le chlorure ou le bromure de méthoxyacétyle, etc. On a trouvé que, d'une façon générale, les composés antidépresseurs les plus puissants <EMI ID=43.1>
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représente l'éthyle de préférence.
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liser un autre procédé. Or prépare l'aminoamide de la façon décrite précédemment en utilisant une alcoylbenzylamine pour former l'amino-alcool (IIIb), et on fait passer celui-ci par les réactions intermédiaires (IV) et (V) pour former la diamine. La diamine résultante est ensuite hydrogénée par voie catalytique, de préférence sur un catalyseur de palladium, sur charbon, pour
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former la trans-diamine de la formule VI:
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On fait ensuite réagir la trans-diamine (VI) avec le chlorure ou le bromure d'alcényle allylique pour former la diamine de la formule VII:
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Cette diamine (VII) est utilisée à titre d'intermédiaire dans une réaction avec l'anhydride d'acide carboxylique choisi ou le bromure ou chlorure d'acide choisi, pour former le produit N-acylé de la formule:
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Dans ces formules, la, IIIb, IV, V, VI, VII et VIII,
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En ce qui concerne la préparation des composés cisaminoamides suivant l'invention, on peut employer la méthode de J.W. Lewis et col., J. Pharm. Sci., 63, 1951 (1974) utilisant l'un des 1-amino tertiaire-cyclopentènes définis ci-dessus (énamines) et du nitrosoaryle comme matières de départ en vue d'obtenir le cis-l,2-amino tertiaire-cyclopentane que l'on fait réagir ensuite avec de l'anhydride d'acide carboxylique ou un halogénure d'acide carboxylique pour donner le produit aminoamide.
Un procédé préféré, que l'on utilise dans le cadre de l'invention, comprend la réaction d'oxyde de cyclopentène avec une aniline en présence d'un acide fort pour donner le composé de formulé :
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que l'on fait ensuite réagir avec un anhydride d'acide carboxylique et ensuite avec une base pour isoler le composé de la formule:
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L'oxydation de l'alcool mène au composé de la formule:
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qui, lorsqu'on le fait réagir avec une amine primaire ou secondaire et un agent réducteur, tel que du cyanoborohydrure de sodium, etc, donne un composé de la formule:
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dans laquelle R2 ne représente pas un alcényle(allylique)C3-C6.
On peut préparer les composés cis, dans la formule desquels R2 , représente un alcényle (allylique) C3-C6 d'une manière analogue aux composés trans correspondants; dans cè cas, on utilise une amine primaire avec l'agent réducteur, puis on utilise le chlorure ou bromure d'alcényle allylique.
Les analogues thio de ces cis-aminoamides peuvent se préparer de la façon décrite précédemment dans la présente description.
Des exemples de composés additionnels intéressants répondant à la formule 1 suivant l'invention sont les composés suivants, de préférence dans leur configuration trans:
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clohexanecarboxanilide, etc,
ainsi que les 2-N-oxydes des composés précédents, qui ne comportent pas d'insaturation aliphatique, et leurs sels d'addition d'acide.
Si on le désire, les composés de la formule I suivant l'invention peuvent être dédoublés en leurs d- et 1-isomères optiques correspondants par des procédés connus. Dans ce cas,
le dédoublement optique peut être réalisé par au moins deux
voies différentes. Les agents de dédoublement par l'une ou l'autre voie sont les agents de dêdoublemeht connus quelconques, tels que l'acide camphosulfonique optiquement actif, l'acide bisp- toluoyltartrique, l'acide tartrique, et l'acide diacétyl tartrique, qui sont disponibles sur le marché et que l'on utilise couramment pour le dédoublement d'amines (bases), par exemple suivant Organic Synthèses, Coll. Vol. V., p. 932 (1973), dédouble-
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tartrique.
Par la première méthode de dédoublement des composés suivant l'invention, l'un des composés aminoamides peut être converti en ses sels diastéréoisomères optiquement actifs par réaction avec un acide optiquement actif, dont des exemples ont été mentionnés ci-dessus, et ce d'une manière traditionnelle dans la technique de dédoublement des isomères. Ces sels diastéréoisomères peuvent ensuite être sérarés par des moyens traditionnels, par exemple par une cristallisation différentielle.
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différentes, dont on peut tirer parti au cours de cette séparation. Par neutralisation de chaque sel diastéréoisomère avec une base aqueuse, l'isomère optiquement actif correspondant de <EMI ID=61.1>
te être converti séparément, de la façon décrite dans les Exemples, en le sel d'addition d'acide désiré.
Par la seconde méthode, que l'on préfère dans le cas de certains des composés en question, les composés de la for-
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pondants en dédoublant d'abord une diamine substituée de façon asymétrique cis- ou trans-l,2-cycloaliphatique en ses d- et 1-isomères correspondants par traitement avec l'agent de dédoublement, cristallisation, séparation et régénération de la trans-d-diamine, de la trans-1-diamine ou de la cis-d-amine et de la cis-1-diamine correspondantes, avec ensuite réaction de la diamine dédoublée formant matière de départ avec l'anhydride ou l'halogénure d'acide carboxylique désiré pour fermer les cis-
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peut ensuite convertir en les sels d'addition d'acide désirés, acceptables du point de vue pharmaceutique, par les procédés dont il a été nuestion précédemment.
Si les sels d'addition d'acide utilisés pour extraire le composé de formule I à partir de son mélange de réaction n'est pas lui-même acceptable du point de vue pharmacologique, la base aminoacide libre (I) peut être préparée à partir du sel d'acide et convertie ensuite en un sel acceptable du point de vue pharmacologique, et ce par des procédés connus.
Dans l'utilisation de ces composés de la formule I à
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qui doit être l'ingrédient antidépresseur actif est mélangé avec des diluants pharmaceutiques appropriés pour obtenir des compositions pharmaceutiques convenant pour une utilisation par voie orale, parentérale ou rectale, sous des formes posologiques, par exemple des comprimés, des sachets de poudre, des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables stériles, des suppositoires, des bougies, etc. On peut utiliser, comme véhicules ou pour des besoins d'enrobage, des diluants ou véhicules, tels que les hydrates de carbone (lactose), les protéines, les- lipides, le phosphate de calcium, l'amidon de maïs, l'acide stéarique, la méthylcellulose, etc.
Pour préparer des solutions ou des suspensions du médica-ment actif, on peut utiliser de l'eau et des huiles, par exemple de l'huile de coprah, de l'huile de sésame, de l'huile de tournesol, de l'huile de coton, de l'huile arachide, etc. On
peut ajouter des agents édulcorants, colorants et aromatisants. Les normes pour les formes posologiques des composés de la formule 1 varieront quelque peu d'un composé à l'autre et suivant
les caractéristiques physiques du composé de formule 1 envisagé ou de son sel acceptable du point de vue pharmacologique, ain-
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ces composés sont préparées, suivant la description générale précédente, de manière à apporter environ 1 à environ 100 mg du composé de formule I ou de son sel acceptable du point de vue pharmacologique par forme posologique. La quantité du composé de formule I, prescrite sous une forme posologique unitaire, est la quantité suffisante pour obtenir chez le patient un soulagement de l'état de dépression, et ce à un niveau de dose non toxique.
Les procédés et les exemples détaillés suivants décriront et illustreront plus complètement encore la manière de préparer et d'utiliser les matières de départ et les composés de l'invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius à moins d'indications contraires. Pour la facilité, l'abréviation THF désigne le tétrahydrofuranne, RMN désigne le spectre de résonance magnétique nucléaire , IR désigne le spectre dans l'infrarouge, UV désigne le spectre dans l'ultraviolet, le terme "éther" désigne l'éther diêthylique, NaOH
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Le procédé est exemplifié par la préparation de trans2-diméthylaminocyclopentanol. Les analogues sont énumérés dans le Tableau I. Tous les composés énumérés ont des spectres de RMN, IR, UV et de masse compatibles avec les structures correspondantes.
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On agite pendant la nuit (la température s'élève jus-
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d'oxyde de cyclopentène (188 g; 2,24 moles) et de diméthylamine aqueuse (40%, 750 ml, 6,67 moles). La solution (750 ml) est extraite plusieurs fois avec de l'éther. L'extrait est séché
(MgSO. anhydre) et concentré par distillation. L'huile résiduaire est distillée sous vide pour donner 276 g (90%) de trans-
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(s, 6H, N(CH ) ), 1,2-2,0 (m, 6H, hydrogènes de noyau). L'analyse (sel d'acide fumarique) est donnée par le Tableau I.
Ce Tableau 1 résume les données analytiques physiques pour certains 2-aminocyclopentanols que l'on a préparés. Le fragment 2-amino particulier pour chacun de ces composés est in-
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Le procédé employé pour préparer les intermédiaires trans-cyclopentanediamines suivant l'invention est particulier et on croit qu'il est nouveau ou qu'il constitue au moins une amélioration non évidente car les essais de préparation de cyclopentanediamines basée sur l'analogie avec les travaux
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inefficaces. De façon plus particulière et à titre d'exemple,
la réaction de chlorure de thionyle avec des cyclohexane-2-amino-alcools se développe de façon uniforme pour donner les 2-aminohalogénures de cyclohexane qui, par une réaction ultérieure
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les cas des composés de cyclopentane, la réaction du chlorure de thionyle avec l'amino-alcool, suivie par une réaction avec l'amine choisie ne donne qu'un faible rendement de la cyclopentanediamine désirée; le produit principal de cette réaction est le produit IX, c'est-à-dire que l'on a la réaction:
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nyle, comme on l'a mentionné dans la description précédente, forme le bon groupe labile (mésylate) et donne des rendements intéressants du précurseur désiré formé par la 1,2-cyclopentanediamine pour les composés suivant l'invention. Ce procédé n'est pas évident en soi si on considère la chimie correspondante des noyaux de cyclohexane.
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-- V
Notes relatives au Tableau I
a : méthanol-éther comme solvant de recristallisation
4,5 : respectivement des dérivés maléate et fumarate
Comme solvants de recristallisation, on peut utiliser aussi :
éthanol-éther, éther de pétrole, éther, éther de pétrole-éther et benzène.
Comme dérivés, on peut obtenir aussi les dérivés : base libre, chlorhydrate, bromhydrate, oxalate, 2-naphtalènesulfonate, p-toluènesulfonate et méthanesulfonate.
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nocycloalcanes.
Le procédé est exemplifië par la préparation de la
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ne. Des analogues sont énumérés dans le Tableau II. Tous les composés énumérés ont des spectres RMN, IR, UV et de masse compatibles avec les structures correspondantes.
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Une solution de trans-2-(diméthylamino)cyclopentanol (32,3 g; 0,25 mole) dans du THF (50 ml) est ajoutée en une seule portion à une suspension agitée d'hydrure de sodium (10,5 g; dispersion à 57% dans une huile minérale, 0,25 mole) dans du THF (50 ml) et le mélange est traité au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange dans de la glace, tandis que l'on ajoute goutte à goutte
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riode de 30 minutes. On ajoute ensuite de la 3,4-dichloroaniline (81,0 g; 0,50 mole) en une seule portion à la fin de l'addition du chlorure de méthanesulfonyle. Le solvant est séparé par distillation, et le reste est chauffé au bain-marié pendant la nuit. On ajoute 200 ml d'hydroxyde de sodium (20%) et on poursuit le chauffage pendant 1 heure, Le mélange est extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau et extraite avec de l'acide chlorhydrique à 10%. La phase aqueuse est lavée à
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extraite à l'éther. La couche éthérée est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée (MgS04 anhydre) et évaporée. L'huile résiduaire est distillée sous pression réduite pour donner, après une tête de distillation consistant principalement en 3,4-dichloroaniline (65,7 g), 36,2 g (53%) de la
<EMI ID=83.1>
(m, 1H, aromatique), 6,1 (s, 2H, vinyle, acide maléique), 3,8 (m, 1H, CH), 3,35 (m, 1H, CH), 2,75 (s, 6H, N(CH3)2), 1,2-2,3 (m, 6H, hydrogènes de noyau).
<EMI ID=84.1>
Des exemples d'autres 2-amino tertiaire -cyclopentylanilines intéressantes dans la préparation des composés suivant la présente invention sont présentés par le Tableau II suivant.
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Notes relatives au Tableau II
* isolé par chromatographie sur gel de silice.
2 : dérivé chlorhydrate.
a : méthanol-éther comme solvant de recristallisation
On peut aussi obtenir les dérivés suivants : base libre, bromhy-
<EMI ID=87.1>
luènesulfonate, méthanesulfonate. Comme solvant de recristallisation, on peut prévoir aussi : éthanol-éther, éther de pétrole, éther, éther de pétrole-éther , benzène.
Préparation 1
III. Procédé général A de préparation de trans-N-(2-aminocyclopentyl) anilides en utilisant un anhydride d'aci-
<EMI ID=88.1>
compatibles avec les structures attribuées.
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
et on poursuit le chauffage pendant 1 heure pour décomposer l'excès d'anhydride. On rend la solution basique avec 25 ml d'hydroxyde de sodium (solution aqueuse à 20%) et on extrait à l'éther. L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium,.puis séché (MgSO ) et évaporé pour former une huile jaune. Le produit amide brut, à savoir le 3,4-dichloro-N[2-(diméthylamino)cyclopentyl]propionanilide , est purifié par <EMI ID=91.1>
M+ 328, 330, 332, (basa libre); RMN (D20) : 6 7,6 (m, 1H, aromatique), 7,5 (m, 1H, aromatique) 7,3 (m, 1H, aromatique), 6,3 (s, 2H, aci-
<EMI ID=92.1>
Préparation 2
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
res d'alcanoyle.
Le procédé est exemplifié par la préparation de trans-
<EMI ID=95.1>
pionanilide. Des analogues sont énumérés dans les Tableaux III et IV. Tous les composés énumérés ont des spectres RMN, IR, UV et de masse compatibles avec les structures attribuées.
<EMI ID=96.1>
On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de
<EMI ID=97.1>
ture ambiante pendart la nuit, on ajoute 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique est lavée à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur MgS04 et on évapore pour obtenir une huile jaune.
<EMI ID=98.1>
méthylamino)cyclopentyl]propionanilide, est purifié par formation du sel chlorhydrate et recristallisation dans du méthanol-éther;
<EMI ID=99.1>
le, 231 (ép, 2950), 255 (ép, 1100), 262 (881), 268 (627) nm; IR:
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
(t, 3H, CH3CH2CO), autres protons non observés du fa:�t d'un élargissement.
<EMI ID=102.1>
Le Tableau III suivant résume les valeurs physiques et analytiques pour certains composés supplémentaires suivant l'invention et indique le procédé (A-via l'anhydride d'acide alcanotque ou B-via l'halogénure d'alcanoyle) par lequel le composé a été préparé.
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
Notes relatives au Tableau III
a : méthanol-éther comme: solvant de recristallisation
2 : dérivé chlorhydrate
6 : dérivé oxalate
B-l : procédé B et chlorure de propionyle
A-l : procédé A et anhydride propionique
Comme dérivés, on peut également préparer : base libre, bromhydrate, maléate, fumarate, 2-naphtalènesulfonate, p-toluènesulfonate, méthanesulfonate. Comme solvants de recristallisation,
<EMI ID=105.1>
éther de pétrole-éther, benzène, dioxane.
Dans le Procédé A, on peut aussi utiliser l'anhydride acétique, l'anhydride butyrique.
Dans le Procédé B, on peut aussi utiliser : chlorure de cyclopropanecarbonyle, chlorure d'acryloyle, chlorure de cyclobutanecarbonyle, chlorure de cyclohexanecarbonyle, chlorure d'isobutynyle, chloroformiate d'éthyle, chlorure de méthoxyacétyle.
Exemple 6
Préparation de 2-N-oxyde de trans-3,4-dichloro-N-[2-
<EMI ID=106.1>
(préparé suivant l'Exemple 1), avec un refroidissement à la glace; le mélange est agité pendant la nuit à la température ambiante et il est ensuite évaporé jusqu'à siccité. On obtient une huile visqueuse; on traite cette huile avec 50 ml d'éther et il en résulte un. système à deux phases. On filtre ce mélange à travers 100 g
de gel de silice (entonnoir en verre fritté) et on élue avec 1500 ml d'éther, puis avec 500 ml de MeOH. On évapore le MeOH pour obtenir un reste que l'on dissout dans du dioxane chaud, puis on filtre pour séparer les matières étrangères et on dilue à l'éther jusqu'au point de trouble. Il se forme des cristaux que l'on recristallise dans du dioxane/éther à la température ambiante.
Exemple 7
Préparation de cis-3,4-dichloro-N-[2-(N-méthyl-N-phén-
<EMI ID=107.1>
Partie fA)
<EMI ID=108.1>
de 400 ml d'oxyde de cyclopentène et de 2 ml d'acide chlorhydri-
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
te le reste avec un excès de HCl éthéré, de sorte qu'il en résulte un sirop. On lave celui-ci avec 1000 ml d'éther. Le reste est cristallisé et recristallisé dans du méthanol/éther (1/5,5; volume/volume) pour donner 170,0 g (rendement de 49%) de chlo-
<EMI ID=111.1>
Partie (B)
On mélange et on chauffe au bain-marie pendant la nuit, de l'anhydride propionique (208 g; 1,6 mole) et la base libre issue de la partie (A) (113,2 g; 0,40 mole). On ajoute 350 ml d'eau et on poursuit le chauffage pendant 1 heure. Après refroidissement à la glace, on neutralise le mélange de réaction avec 240 ml de NaOH à 40% (2,4 moles) et on extrait à l'éther.
<EMI ID=112.1>
de l'eau, du HC1 à 10%, de l'eau et du NaCl saturé, puis la cou-
<EMI ID=113.1>
mer une huile brute. Cette huile est alors dissoute dans 500 ml d'EtOH à 95%, puis on ajoute 26,4 g (0,4 mole) de KOH à 85%. On agite la solution à la température ambiante (léger chauffage) pendant 3 heures. L'évaporation sépare le EtOH. Le reste est traité avec 800 ml d'éther et 250 ml d'eau. La couche organique est lavée successivement à l'eau, avec du HC1 à 10% et du
NaCl saturé, puis on sèche sur MgS04. La solution est concentrée par distillation et un traitement ultérieur avec de l'éther de pétrole donne 87,7 g (rendement de 72%) de 3,4-dichloro-N-[2hydroxycyclopentyl]propionanilide.
Partie (C)
A une solution refroidie à la glace de 60,4 g (0,20 mole) du produit de la Partie (B) dans 1000 ml d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, 75 ml de réactif de Jones (oxydant ). On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant
30 minutes, puis on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le reste dans 500 ml d'éther et on lave trois fois cette solution à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, on sèche sur MgS04 et on évapore pour donner une huile jaune qui se solidifie au repos. Il en résulte une
<EMI ID=114.1>
dichloro-N-(2-oxocyclopentyl)propionanilide,
Partie (D)
On prépare une solution de 0,24 mole de N-méthyl-Nphénéthylamine et de 9,8 g de chlorhydrate de diéthylamine (0,12 mole) dans 250 ml de MeOH et on y ajoute en une fois 18,0 g (0,06mole) de la cétone provenant de la Partie (C). A ce mélange, on ajoute en une fois 2,65 g (0,042 mole) de cyanoborohydrure de sodium et 25 g de tamis moléculaires de 3.' Angstroems. On agite l'ensemble de ce mélange à la température ambiante pendant 8 jours,
<EMI ID=115.1>
gagement de gaz cesse. Une filtration à travers un auxiliaire de filtration (Celite, marque déposée) sépare les tamis moléculaires et une petite quantité de matière insoluble. On évapore le MeOH et la couche aqueuse restante, après lavage à l'éther, est rendue
<EMI ID=116.1>
matière solide amorphe. On lave le reste à l'éther et on extrait le filtrat à l'éther également. Les extraits éthérés sont lavés' avec une solution saturée de NaCl, séchés (MgSO.) et évaporés pour donner une huile de couleur jaune-brun (6,1 g). Une chroma-
<EMI ID=117.1>
donne plusieurs fractions de 20 ml ; les fractions qui sont homogènes d'après une chromatographie en couche mince sont combinées et évaporées pour donner une huile que l'on convertit en le sel d'acide oxalique dans du MeOH/éther (1/5, volume/volume). Il en résulte une matière solide qui est le sel d'acide oxalique de
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de pentasulfure de phosphore (0,028 mole) dans 250 ml de pyridine est chauffée à la température de reflux pendant la nuit. 'On sépare ensuite la pyridine par distillation à environ 100[deg.] sous vi-
<EMI ID=119.1>
bonate aqueux saturé de sodium, puis on agite pendant 1 heure. On dilue la couche organique avec 250 ml d'éther et on lave successivement avec 200 ml d'eau et 250 ml d'une solution saturée de NaCl, puis on sèche (MgS04 anhydre) et on évapore pour obtenir une huile d'une couleur rouge-brun. On triture cette huile deux fois avec de l'éther de pétrole chaud et il en résulte une solution jaune
et une matière solide rouge. La solution jaune est lavée à l'eau, séchée (MgS04) et évaporée pour former une huile. On. prépare le sel d'acide oxalique avec l'huile et 0,011 mole d'acide dans 25 ml de MeOH et 200 ml d'éther. Par recristallisation, on prépare le sel d'addition d'acide.oxalique du composé en rubrique.
En outre, les composés décrits ci-après (dans la formu-
<EMI ID=120.1>
ou simultanément) peuvent être prévus dans les exemples décrits ci-dessus de formulations pharmaceutiques, à titre d'ingrédients antidépressifs actifs essentiels en des quantités équivalentes du/ point de vue chimique. A titre d'exemple, on peut utiliser les
<EMI ID=121.1>
éthoxyanilide, ou 3,4-dichloro-N-(2-aminocyclopentyl)méthoxyacétanilide , ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue
<EMI ID=122.1>
La présente invention englobe non seulement le procédé de traitement des dépressions et les préparations pharmaceutiques englobant les composés de la formule I ci-dessus, à titre d'ingrédients antidépresseurs actifs essentiels, mais également le procédé de traitement des dépressions utilisant les nouvelles préparations pharmaceutiques contenant les composés de la formule I précédente, dans laquelle p, Q, R, Y et Z ont la déf inition dé-
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
définition générale donnée précédemment, ainsi que les préparations pharmaceutiques en soi et certains composés eux-mêmes. Ces derr.'.rs composés sont décrits ici car ils sont préparés par un procédé de synthèse qui est quelque peu différent de celui décrit
<EMI ID=125.1>
tre que l'hydrogène.
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
est l'hydrogène, l'autre a la définition générale donnée précédemment, et p, Q, R, Y et Z ont la définition déjà donnée, se préparent de la manière suivante.
<EMI ID=128.1>
La réaction de l'oxyde de cyclopentène il la avec une aniline sous des conditions bien connues en pratique donne la N-
(2-hydroxycyclopentyl)aniline IX qui, lorsqu'on la fait réagir avec de l'acide chlorosulfonique dans un solvant organique non polaire, par exemple du chlorure de méthylène, à une température
<EMI ID=129.1>
choisie (aqueuse) ou de l'hydroxyde d'ammonium (aqueux) à une température de 100-150[deg.]C pendant 40 à 55 heures à une pression élevée (2 à 10 atmosphères) donne la diamine X. Une réaction de la diamine X avec du chloroformiate de 2.2,2-trichloréthyle ou un composé équivalent de blocage de N, à une température de 20-
30[deg.]C pendant 1 à 5 heures, se développe en présence d'un capteur d'acide, par exemple de la Lriéthylamine, pour donner le composé
<EMI ID=130.1>
0
il
avec l'anhydride d'acide choisi, par chauffage à 90-120[deg.]C pendant 12 à 30 heures, donne l'anilide N-bloqué XII. La suppression de la protection de la fonction 2-amino de l'anilide 2-Nbloqué XII est ensuite réalisée par réaction avec un agent de déblocage de N, par exemple une poussière métallique dans un acide, notamment du zinc dans de l'acide acétique, dans un solvant organique polaire, par exemple du méthanol, à une température de 20-
100[deg.]C pendant 2 à 6 heures. Les procédés de traitement, d'isolement et de purification sont ceux qui sont traditionnels en chimie organique.
La préparation du composé isomère cis XIV se fait de la façon décrite précédemment :
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
par oxydation du 2-hydroxycyclopentylanilide XV avec un agent oxydant connu, par exemple un réactif de Jones, pour former la
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de l'acétate d'ammonium en présence d'un agent réducteur, par exemple du cyanoborohydrure de sodium, donne un aminoanilide XVII sous forme d'isomères mixtes :
<EMI ID=135.1>
Une séparation chromatographique des deux isomères peut être réalisée pour obtenir l'aminoanilide cis XIV, dans la formule
<EMI ID=136.1>
Un groupe préféré des composés du genre ci-dessus, qui
<EMI ID=137.1>
ainsi que les formes de préparations pharmaceutiques de ces composés, comprend les composés dans la formule desquels R représente un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence
<EMI ID=138.1>
thylaminoéthyle ou N,N-diméthylaminopropyle, et au moins l'un des symboles Y et Z représente un halogène d'un nombre atomique de 9 à 35, se situant de préférence dans les positions 3 et 4, un grou-
<EMI ID=139.1>
la position 3 ou 4. en combinaison avec l'un des halogènes précédents se trouvant à la position 3 ou 4 adjacente, ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés. Des exemples de composés de ce genre sont les suivants :
<EMI ID=140.1>
propionanilide ;
3-trifluorométhyl-N-[2-(N',N'-diméthylaminopropylamino)cyclopen-
<EMI ID=141.1>
anilide ;
<EMI ID=142.1>
ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique.
Ce dernier groupe préféré de composés comportant un groupe amino substitué par mono-N,N-diméthylaminoéthyle ou N,Ndi�thylaminopropyle dans la position 2 du noyau de cyclopentyle, présente des propriétés antidépressives lors d'essais classiques sur animaux de laboratoire, notamment au cours de l'essai classique de renforcement de la toxicité de l'yohimbine et de l'essai d'antagonisme de l'hypothermie due à l'oxotrémorine, ce qui indique des propriétés antidépressives très puissantes pour ces composés.
<EMI ID=143.1>
cyclopentyl]cyclopropanecarboxanilide et son sel p-toluènesulfonate
A. Trans-N-(2-hydroxycyclopentyl)-3,4-dichloroaniline et son chlorhydrate
Une solution de 3,4-dichloroaniline (200 g ; 1,23 mole), d'oxyde de cyclopentène (400 ml) et de HCl concentré (2 ml) est chauffée à la température de reflux pendant 7 jours. L'époxyde n'ayant pas réagi est évaporé à 60[deg.]C et le reste est traité avec un excès de HCl éthéré, de sorte qu'il en résulte un sirop qu'on lave avec 1000 ml d'éther. Le reste est cristallisé et recristallisé dans du méthanol/éther (1/5,5, volume/volume) pour donner
170,0 g (rendement de 49%) de chlorhydrate de trans-3,4-dichloroN-(2-hydroxycyclopentyl)aniline.
<EMI ID=144.1>
A une solution/suspension agitée de 283 g (1,0 mole) du sel d'amino-alcool de la Partie A, à savoir le chlorhydrate de trans-3,4-dichloro-N-(2-hydroxycyclopentyl)aniline dans 2 litres de chlorure de méthylène, on ajoute 129 g (l,l,mole) d'acide chlorosulfcnique dans 500 ml de chlorure de méthylène sur une période de 4 heures. La dissolution totale de l'amino-alcool est achevée lorsque l'addition de la solution d'acide a été faite à peu près
à moitié. Le mélange est agité pendant la nuit. Le précipité qui se forme est récolté, lavé au chlorure de méthylène et à l'éther éthylique, puis séché au four à 45[deg.]C. Le produit en rubrique est obtenu en un rendement de 81% (263 g). Un échantillon s'assombrit à des températures supérieures à 200[deg.]C et fond avec décomposition à 217-218[deg.]C.
<EMI ID=145.1>
no)cyclopentyl]aniline, et son dichlorhydrate
Une portion de 3,4-dichloro-N-(2-sulfonyloxycyclopentyl)aniline est mise en réaction avec une quantité équimolaire de
<EMI ID=146.1>
diméthylaminoéthylamino)cyclopentyl]aniline en solution.
Le mélange de produit de réaction est lavé avec un mélange d'eau et d'éther éthylique (1/1 en volume/volume). La couche organique est séparée de la couche aqueuse et celle-ci est extraite avec de l'éther éthylique. Les couches éthérées combinées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées en une huile. Celle-ci est chromatographiée sur de l'acétate d'éthyle et du méthanol. Les dernières fractions contiennent le produit aminé, à
<EMI ID=147.1>
cyclopentyl]aniline. Après évaporation du solvant, les fractions aminées donnent une huile orange. Ce produit aminé huileux est converti en son chlorhydrate avec un excès d'une solution d'éther éthylique et d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate d'amine est recristallisé dans du méthanol et de l'éther éthylique.
Un autre développement de cette réaction en partant de l'amino-alcool et sans récupération du composé 2-sulfonyloxy intermédiaire se présente comme suit.
A une solution agitée du sel d'amino-alcool, à savoir le chlorhydrate de trans-3,4-dichloro-N-(2-hydroxycyclopentyl)aniline, dans du chloroforme, on ajoute de l'acide chlorosulfonique dans du chloroforme sur une période de 15 minutes. On place le mélange dans un bain d'eau chaude pour accélérer le dégagement de gaz chlorhydrique en tant que sous-produit. La solution résultante de mélange de réaction est concentrée et le reste est
<EMI ID=148.1>
sultant est chauffé pendant la nuit dans un autoclave à 125[deg.]C. Ce mélange est alors refroidi et extrait avec de l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium, puis évaporé pour donner une huile que l'on chromatographie sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour séparer l'amino-alcool de départ. L'huile se trouvant dans la colonne chromatographique est ensuite éluée avec du méthanol pour donner une huile brute après évaporation du solvant. Cette huile aminée, à savoir la
<EMI ID=149.1>
tyl]aniline, est convertie en son chlorhydrate avec un excès d'une solution d'éther éthylique et d'acide chlorhydrique, avec
<EMI ID=150.1>
line
A un mélange de quantités équimolaires de triéthylamine et de la diamine libre, à savoir la trans-3,4-dichloro-N-[2-(N',N'-
<EMI ID=151.1>
hydrate avec de l'hydroxyde de sodium, ce mélange se trouvant dans de l'éther éthylique, on ajoute une quantité équimolaire de chlo-
<EMI ID=152.1>
agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium.
On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on concentre en une huile que l'on convertit en son chlorhydrate
(sel en rubrique) par traitement avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré. Ce sel est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique.
<EMI ID=153.1>
boxanilide.
Un mélange de l'aniline préparée suivant la Partie D précédente et convertie en sa base libre, et d'une quantité équimolaire d'anhydride d'acide cyclopropanecarboxylique est chauffé au bain--marie bouillant pendant la nuit. On ajoute ensuite de
<EMI ID=154.1>
lange avec de l'éther éthylique. La couche organique est lavés avec une solution à 15% d'hydroxyde de sodium et avec du chlorure de sodium saturé, puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore en une huile, qui est le cyclopropanecarboxanilide en rubrique.
Suivant un autre traitement, supposant deux phases sans isolement de l'amine 2-N-bloquée (Partie D), on ajoute du chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle dans de l'éther éthylique, sur une période de 0,5 heure, avec refroidissement à la glace, à un mélange de quantités équimolaires de triéthylamine et de la trans-
<EMI ID=155.1>
aniline, libérée de son chlorhydrate, ce mélange se trouvant dans de l'éther éthylique. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, on ajoute une solution aqueuse saturée de bicar-
<EMI ID=156.1>
saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée en une huile. Ensuite, on ajoute de l'anhydride d'acide cyclopropanecarboxylique à cette huile et on abandonne la solution pendant la nuit au bain-marie bouillant. On ajoute ensuite de l'eau et on chauffe le mélange avec agitation. Le mélange est rendu basique avec 15% d'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther éthylique. L'extrait à l'éther éthylique est lavé avec du chlorure de sodium saturé, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé en un produit huileux, qui est le cyclopropanecarboxanilide cité en rubrique.
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Le cyclopropanecarboxanilide N-bloqué provenant de la Partie E précédente, et un excès important de poussière de zinc dans une solution à 5% d'acide acétique dans du méthanol sont agités à la température ambiante pendant 3 heures, puis traités au reflux et refroidis jusqu'à la température ambiante. Le mélange est ensuite filtré à travers un auxiliaire de filtration (Celite, marque déposée) et lavé au méthanol. Le solvant est évaporé et
le reste est traité avec de l'hydroxyde d'ammonium 5N et de l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé en une huile, qui est le cyclopropanecarboxanilide ci-
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pra traitement de l'huile avec de l'acide p-toluènesulfonique dans du méthanol et de l'éther éthylique.
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aniline (Exemple 59, Partie B) et d'un excès de N',N'-diméthylaminopropylamine est chauffé dans une bouteille scellée à 125[deg.]C pendant 48 heures. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante. Le contenu de la bouteille est dissous dans un mélange d'éther éthylique et d'eau. La couche éthérée est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée en une huile. Cette huile est chromatographiée sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle et du méthanol. Après évaporation de la masse du méthanol à partir de l'amine, le reste est traité avec un excès d'une solution d'éther éthylique et d'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate d'amine. Le sel est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique pour obtenir le chlorhydrate d'amine cité en rubrique. _
<EMI ID=160.1>
chlorhydrate.
A un mélange de l'amine issue de la Partie A, libérée de son chlorhydrate, et d'une quantité équimolaire de triéth ylamine dans de l'éther éthylique, refroidi dans de la glace, on ajoute une quantité équimolaire de chloroformiate de 2,2,2-trichloroéthyle dans de l'éther éthylique. On agite le mélange résultant durant le week-end à la température ambiante. On ajoute une solution saturée de bicabonate de sodium. On lave la couche organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre en un reste huileux, qui est l'aniline citée en rubrique. Le chlorhydrate est préparé par traitement du reste huileux avec un excès d'une solution d'éther et d'acide chlorhydrique. On recristallise le sel dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique pour obtenir le sel d'aniline cité en rubrique.
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aniline et d'une quantité équimolaire d'anhydride d'acide propionique est chauffé au bain-marie bouillant pendant la nuit, un ajoute ensuite de l'eau et on chauffe le mélange pendant 1 heure. On dilue le mélange avec de l'éther éthylique. La couche organique qui se développe est séparée de la couche aqueuse et lavée avec une solution à 15% d'hydroxyde de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir une matière solide qui est le composé propionanilide N-bloqué cité en rubrique.
<EMI ID=162.1>
cyclopentyl]propionanilide provenant de la Partie C précédente et d'un excès molaire important de poussière de zinc dans une solution à 5% d'acide acétique dans du méthanol est agité à la température ambiante pendant la nuit. On filtre le mélange à travers un auxiliaire de filtration (Celite, marque déposée) et on lave au méthanol. On évapore le filtrat et on chauffe le reste avec de l'hydroxyde d'ammonium 5N et de l'éther éthylique. La couche éthérée est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée en une huile que l'on convertit en son napsylate (sel d'acide P-naphtyl-
<EMI ID=163.1>
en utilisant une quantité équimolaire d'acide �-naphtylsulfonique.
<EMI ID=164.1>
suivant la présente invention pour le traitement d'états de dépression chez les êtres humains et pour l'utilisation dans des compositions de préparations pharmaceutiques suivant l'invention en vue de l'administration à des patients dans le traitement de dépressions sont les suivants :
(1) Composés dans la formule desquels p est égal à zéro Q représente l'oxygène ; R est un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes
<EMI ID=165.1>
R2 représente -CH2CH2N(CH3)2 ou CH2CH2CH2N(CH3)2 ; et au moins l'un des symboles Y et Z désigne un halogène d'un nombre atomique de 9 à 35 dans la position 3 ou 4, ou bien Y est le radical trif luorométhyle dans la position 3 et Z est l'hydrogène, ou le radical méthyle dans la position 3 ou 4 en combinaison avec l'un des halogènes précédents se trouvant dans la position 3 ou 4 adjacente, ou les sels acceptables en pharmacologie de ces composés. Des
<EMI ID=166.1>
cyclopentyl]propionanilide, et leurs sels acceptables en pharmacologie ;
(2) Composés dans la formule desquels p est égal à zéro ; Q représente l'oxygène ; R est un groupe cycloalcoyle de 3 à 6
<EMI ID=167.1>
symboles Y et Z désigne un halogène d'un nombre atomique de 9 à
35, ou bien Y représente le radical trifluorométhyle en position
3 et Z représente l'hydrogène, ou le radical méthyle dans la position 3 ou 4 en combinaison avec l'un des halogènes précédents se trouvant dans la position 3 ou 4-adjacente, ainsi que les sels acceptables en pharmacologie de ces composés. Des exemples de ceux-
<EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1>
ainsi que leurs sels acceptables en pharmacologie ;
(3) Composés dans la formule desquels p est égal à zéro ; Q représente l'oxygène : R est un radical méthoxyméthyle, carbé-
<EMI ID=170.1>
groupe -CH2CH2N(CH3)2 ou -CH2CH2CH2N(CH3)2 ; et au moins l'un des symboles Y et Z désigne un halogène d'un nombre atomique de 9 à
35 se trouvant dans la position 3 ou 4, ou bien Y est le radical
<EMI ID=171.1>
dicel méthyle dans la position 3 ou 4, en combinaison avec l'un des halogènes précédents se trouvant dans la position 3 ou 4 adjacente, ainsi que les composés acceptables du point de vue pharmacologique des composés ci-dessus. Des exemples de tels composés
<EMI ID=172.1>
pentyl]acrylanilide, et ses sels acceptables en pharmacologie ;
(4) Composés dans la formule desquels p est égal à zéro ; Q représente l'oxygène ; R est un radical vinyle, carbéthoxy ou
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
que de 9 à 35 se trouvant dais la position 3 ou 4, ou bien Y est le radical trifluorométhyle dans la position 3 et Z est l'hydrogène,ou un méthyle dans la position 3 ou 4, en combinaison avec l'un des halogènes précédents dans la position 3 ou 4 adjacente, ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces composes. Des exemples de ces composés sont le 3,4-dichloro-
<EMI ID=176.1>
leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique.
Un autre sous-groupe préféré de composés intéressants dans les compositions pharmaceutiques antidépressives suivant la présente invention comprend les composés dans la formule desquels R est le radical vinyle, un groupe cycloalcoyle de 3 à 6 atomes
<EMI ID=177.1>
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l'hydrogène, tandis que l'autre est un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence le méthyle, et au moins l'un des symboles Y et Z est un halogène d'un nombre atomique de 9 à 35, de préférence dans la position 3 ou 4, un radical trifluorométhyle dans la position 3, ou un radical méthyle dans la position 3 ou 4 en combinaison avec l'un des halogènes précédents se trouvant à la position 3 ou 4 adjacente, ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmacologique des composés ci-dessus. Des exemples de ceux-ci sont :
<EMI ID=179.1>
en particulier les composés ci-dessus dans leur configuration trans, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique.
Ce dernier groupe préféré de composés comportant un groupe amino non substitué dans la position 2 du noyau de cyclopentyle présente des propriétés antidépressives puissantes au cours d'essais classiques sur des animaux de laboratoire, notamment dans l'essai classique de renforcement de la toxicité de l'yohimbine et dans l'essai d'antagonisme de l'hypothermie due à l'oxotrémorine, ce qui confirme des propriétés antidépressives intéressantes.
Exemple 11
<EMI ID=180.1>
son chlorhydrate
Une solution de 3,4-dichloroaniline (200 g ; 1,23 mole), d'oxyde de cyclopentène (400 ml) et de HCl concentré (2 ml) est chauffée à la température de reflux pendant 7 jours. L'époxyde n'ayant pas réagi est évaporé à 60[deg.]C et le reste est traité avec un excès de HC1 éthéré, de sorte qu'il en résulte un sirop au'on lave avec 1000 ml d'éther. Le reste est cristallisé et recristallisé dans du méthanol/éther (1/5,5, volume/volume) pour donner
170,0 g (rendement de 49%) de chlorhydrate de trans-3,4-dichloroN-(2-hydroxycyclopentyl)aniline
B. Trans-3,4-dichloro-N-(2-sulfonyloxycyclopentyl)aniline
A une solution/suspension agitée de 283 g (1,0 mole) du sel d'amino-alcool issu de la Partie A, à savoir le chlorhydrate de trans-3,4-dichloro-N-(2-hydroxycyclopentyl)aniline, dans 2 litres de chlorure de méthylène, on ajoute 129 g (1,1 mole) d'acide chlorosulfonique dans 500 ml de chlorure de méthylène sur une période de 4 heures. Une dissolution totale de l'amino-alcool est réalisée lorsque l'addition de la solution d'acide a été à peu près à moitié terminée. Le mélange est agité pendant la nuit.
Le précipité qui se forme est récolté, lavé au chlorure de méthylène et à l'éther éthylique, puis séché au four à 45[deg.]C. Le produit cité en rubrique s'obtient en un rendement de 80% (263 g). Un échantillon s'assombrit à des températures supérieures à 200[deg.]C et fond avec décomposition à 217-218[deg.]C.
<EMI ID=181.1>
aniline et son dichlorhydrate
Une quantité de 228 g (0,7 mole) de 3,4-dichloro-N-
(sulfonyloxycyclopentyl)aniline est mise en réaction avec 700 ml
<EMI ID=182.1>
heures, pour former de la trans-3,4-dichloro-N-[2-(N-méthylamino)-
<EMI ID=183.1>
Le mélange de produit, de réaction (environ 1500 ml) est lavé avec un mélange d'eau et d'éther éthylique (1/1, volume/volume). La couche organique est séparée de la couche aqueuse et on extrait cette dernière avec 500 ml d'éther éthylique. Les couches éthérées combinées sont lavées avec 500 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées en une huile brune. Cette dernière est chromatographiée sur 1500 g de gel de silice, en éluant avec 10 litres d'acétate d'éthyle et 10 litres de méthanol, des fractions de
2000 ml étant récoltées. Les fractions 6 à 10 contiennent le <EMI ID=184.1>
amino)cyclopentyl]aniline. Les fractions de tête (fractions 1 à
5) constituent un mélange. On les rechromatographie sur 500 g de gel de silice en éluant avec 3000 ml d'acétate d'éthyle et 2000 ml de méthanol, avec récolte de l'éluat en fractions de 500 ml. Les fractions 2 à 4 de cette seconde chromatographie constituent des fractions de tête ; les fractions 5 à 10 contiennent une quantité supplémentaire du produit aminé. Après évaporation du solvant, les fractions diaminées donnent 159 g d'une huile orange. Ce produit huileux diaminé est converti en son chlorhydrate avec un excès d'une solution d'éther éthylique et d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate de diamine est recristallisé dans 1000 ml de méthanol et environ 1200 ml d'éther éthylique. Le chlorhydrate de diamine cité en rubrique pèse 164,6 g pour un rendement de
71% (point de fusion de 185-187[deg.]C, avec effervescence).
Un autre développement de cette réaction en partant de l'amino-alcool et sans récupération du composé 2-sulfonyloxy intermédiaire se développe comme suit.
A une solution agitée de 28,2 g du sel d'amino-alcool,
à savoir du chlorhydrate de trans-3,4-dichloro-N-(2-hydroxycyclopentyl)aniline dans 200 ml de chloroforme, on ajoute 12,9 g d'aci-
<EMI ID=185.1>
mélange est placé dans un bain d'eau chaude pour accélérer le dégagement de gaz chlorhydrique en tant que sous-produit. La solution résultante de mélange de réaction est concentrée et le reste
<EMI ID=186.1>
Le mélange résultant est chauffé pendant la nuit dans un autoclave à 125[deg.]C. Le mélange de réaction résultant est refroidi et extrait avec 500 ml d'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec 200 ml de chlorure de sodium saturé et séché sur du sulfate de magnésium, puis on évapore pour obtenir une huile jaune que l'on chromatographie sur 300 g de gel de silice, en éluant avec
3 litres d'acétate d'éthyle pour séparer l'amino-alcool de départ. L'huile se trouvant dans la colonne chromatographique est ensuite éluée avec 3 litres de méthanol pour donner 6,5 g d'un produit huileux brut (rendement de 25%) après évaporation du solvant. Ce
<EMI ID=187.1>
thylamino)cyclopentyl]aniline, est converti en son chlorhydrate avec un excès d'une solution d'éther éthylique et d'acide chlor- hydrique, puis on recristallise dans 40 ml de méthancl dans environ 300 ml d'éther éthylique. Le chlorhydrate de diamine pèse 6,4 g (rendement de 19%) et son point de fusion est d'environ
175[deg.]C (avec ramollissement et effervescence). Les analyses spectrales de RMN, IR, UV et de masse sont compatibles avec le sel de diamine cité en rubrique, l'analyse se présentant comme suit :
<EMI ID=188.1>
D. Chlorhydrate de trans-3,4-dichloro-N-L2-(N-méthyl-Ntrichlor éth o xycarbonylamino) cyclopentyl janil ine
A un mélange de 3,03 g (0,03 mole) de triéthylamine et de 9,95 g (0,03 mole) de la diamine libre, à savoir la trans-3,4-
<EMI ID=189.1>
chlorhydrate avec de l'hydroxyde de sodium, dans 250 ml d'éther éthylique, on ajoute 6,36 g (0,03 mole) de chloroformiate de 2,2,2-trichoréthyle dans 50 ml d'éther éthylique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée en une huile jaune que l'on convertit en son chlorhydrate par traitement avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré. Ce sel est recristallisé dans un mélange de 120 ml de méthanol et de
400 ml d'éther éthylique. Le sel cité en rubrique pèse 11,25 g
<EMI ID=190.1>
masse sont compatibles avec la structure citée en rubrique.
E. Trans-3,4-dichloro-N-[2-(N-méthyl-N-trichloréthoxy- carbonylamino)cyclopentyl]cyclopropanecarboxanilide
Un mélange de la diamine 2-N-bloquée, préparée suivant la Partie D précédente et convertie en sa base libre, et d'une quantité équimolaire d'anhydride d'acide cyclopropanecarboxylique est chauffé au bain-marie bouillant pendant la nuit. On ajoute ensuite de l'eau et on chauffe le mélange pendant 1 heure. On dilue ce mélange avec de l'éther éthylique. La couche organique est lavée avec une solution à 15% d'hydroxyde de sodium, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, et ensuite on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore en une huile, qui est le cyclopropanecarboxanilide cité en rubrique.
Suivaiit un autre traitement, utilisant deux phases sans
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<EMI ID=192.1>
d'éther éthylique sur une période de 0,5 heure avec refroidissement à la glace, à un mélange de 5,06 g (0,05 mole) de triéthylan.ine et de 16,6 g (0,05 mole) de la diamine, trans-3,4-dichloro-
<EMI ID=193.1>
drate, dans 400 ml d'éther éthylique. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, on ajoute 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée en une huile jaune. On ajoute ensuite de l'anhydride d'acide cyclopropanecarboxylique à l'huile et on chauffe la solution pendant la nuit au bainmarie bouillant. On ajoute ensuite de l'eau et on chauffe le mélange avec agitation pendant 1 heure. Le mélange est rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium à 15% et il est extrait avec de l'éther éthylique. L'extrait à l'éther éthylique est lavé avec du chlorure de sodium saturé, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner une huile qui est le cyclopropanecarboxaniline cité en rubrique.
<EMI ID=194.1>
clopropan�carboxanilide et son p-toluènesulfonate
Le cyclopropanecarboxanilide N-bloqué provenant de la Patie E précédente et un excès important de poussière de zinc dans de l'acide acétique à 5% dans du méthanol sont agités à la température ambiante pendant 3 heures, puis traités au reflux pendant 1 heure et refroidis jusqu'à la température ambiante. Le mélange est ensuite filtré à travers un auxiliaire de filtration
(Celite, marque déposée) et lavé au méthanol. Le solvant est évaporé et le reste est traité avec de l'hydroxyde d'ammonium 5N et de l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner une huile qui est le cyclopropanacarboxanilide cité en rubrique.
Ce cyclopropanecarboxanilide est converti en son p-toluènesulfonate par traitement de l'huile avec de l'acide p-toluènesulfonique dans un mélange solvant de métha- <EMI ID=195.1>
Exemple 12
<EMI ID=196.1>
de l'hydroxyde de sodium, et d'un excès d'acétate mercurique dans de l'acide acétique à 5% dans de l'eau est chauffé au bain-marie bouillant pendant environ 3 jours. Le précipité qui en résulte est filtré et lavé avec une solution à 10% d'acide chlorhydrique. Une petite quantité de précipité est séparée par filtration. La solution (filtrat) est rendue basique avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et extraite avec de l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner une huile. On convertit celle-ci en son p-toluènesulfonate avec de l'acide ptoluènesulfonaique dans du méthanol et de l'éther éthylique. Après recristallisation, on obtient le sel de cyclopropanecarboxanilide cité en rubrique
Exemple 13
Trans-3,4-dichloro-N-(2-aminocyclopentyl)acrylanilide
et son (3-naphtylsulfonate
<EMI ID=197.1>
chlorhydrate
Un mélange de 16,3 g (0,05 mole) de 3,4-dichloro-N-(2sulfonyloxycyclopentyl)aniline (Exemple 59, Partie B) et de 50 ml d'hydroxyde d'ammonium 17N (0,85 mole) est chauffé dans une bouteille bouchée à 125[deg.]C pendant 48 heures. Le mélange est ensuite refroidi jusqu'à la température ambiante. Le contenu de la bouteille est dissous dans un mélange d'éther éthylique et d'eau. La couche éthérée est lavée avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée en une huile brune. Celle-ci est chromatographiée sur 300 g
<EMI ID=198.1>
ml de méthanol. Une analyse de _chromatographie en couche mince des 2000 derniers ml de 1 ' éluat au méthanol montre que cette portion contient le produit diaminé cité en rubrique. Après évaporation de la masse du méthanol à partir de l'aminé, le reste est traité avec un excès d'une solution d'éther éthylique et d'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate de diamine. Ce sel est recristallisé dans un mélange d'environ 5 ml de méthanol et d'environ 20 ml d'éther éthylique pour obtenir 2,4 g (rendement de
<EMI ID=199.1>
103[deg.]C, avec effervescence énergique.
<EMI ID=200.1>
compatibles avec la structure citée dans la sous-rubrique A précédente.
<EMI ID=201.1>
no)cyclopentyllaniline, et son chlorhydrate.
A un mélange de 9,54 g (0,03 mole) de la diamine provenant de la Partie A précédente, libérée de son chlorhydrate, et de 3,03 g (0,03 mole) de triéthylamine dans 250 ml d'éther éthylique, refroidi dans de la glace, on ajoute 6,36 g (0,03 mole) de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle dans 25 ml d'éther éthylique. Le mélange résultant est agité durant le week-end à la température ambiante. On ajoute ensuite 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée en un reste huileux jaune, qui est l'aniline citée en rubrique. Le chlorhydrate est préparé par traitement du reste huileux jaune avec un excès d'une solution d'éther et d'acide chlorhydrique.
Le sel est recrisfallisé dans un mélange d'environ 300 ml de méthanol et de 700 ml d'éther éthylique pour donner une première récolte, 8,15 g, du sel d'aniline cité en rubrique. Le filtrat est évaporé et le reste est
<EMI ID=202.1>
500 ml d'éther éthylique, pour obtenir 2,54 g supplémentaires du sel d'aniline, soit un rendement total de 78%, point de fusion de 207-209[deg.]C.
<EMI ID=203.1>
bles avec la structure du sel d'aniline citée dans la sous-rubrique susdite.
<EMI ID=204.1>
Un mélange de trans-3,4-dichloro-N-[2-(2,2,2-trichlor- <EMI ID=205.1>
laire d'anhydride d'acide acrylique est chauffé au bain-marie bouillant pendant la nuit. On ajoute ensuite de l'eau et on
<EMI ID=206.1>
l'éther éthylique. La couche organique qui se développe est séparée de la couche aqueuse et lavée avec de l'hydroxyde de sodium à 15% et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir le composé acrylanilide N-bloqué de la sous-rubrique précédente.
<EMI ID=207.1>
éthoxycarbonylamino)cyclopentyl]acrylanilide provenant de la Partie C précédente, et d'un excès molaire important de poussière de zinc dans de l'acide acétique à 5% dans du méthanol est agité à la température ambiante pendant la nuit. On filtre le mélange à travers un auxiliaire de filtration (Celite, manque déposée) et on lave au méthanol. Le filtrat est évaporé et le reste est chauffé avec de l'hydroxyde d'ammonium 5N et de l'éther éthylique. La couche éthérée est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée en une huile qui est convertie en son napsylate (sel d'acide P-naphtylsulfonique) dans une solution de méthanol/éther éthylique, en utilisant une quantité équimolaire d'acide (3-naphtylsulfonique.
Pour une administration par voie orale, on peut préparer des formes posologiques solides ou fluides. Pour la préparation de compositions solides, telles que des comprimés, on mélange le
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le talc, le stéarate de magnésium, le phosphate dicalcique, le silicate de magnésium et d'aluminium, le sulfate de calcium, l'amidon, le lactose, la gomme arabique, la méthylcellulose et des matières à fonction similaire, à titre de diluants ou véhicules pharmaceutiques. On prépare des pastilles de la même manière que les comprimés, mais avec une autre forme et en prévoyant l'introduction de sucrose ou d'un autre édulcorant, et d'un agent aromatisant. Dans leur forme de réalisation la plus simple, on prépare des capsules, comme les comprimés, par mélange du composé actif avec un diluant pharmaceutique inerte et mi-se en place de ce mélange dans des capsules en gélatine dure , ayant les dimensions appropriées.
On prépare des capsules en gélatine molle par encapsulage à la machine d'une pâte du composé avec une huile végétale acceptable, de la vaseline liquide léger ou une autre huile inerte.
Des formes posologiques fluides, destinées 5 une administration par voie craie, par exemple des sirops, des élixirs et des suspensions, peuvent également être préparées, les formes solubles dans l'eau pouvant être dissoutes dans un véhicule aqueux en même temps que du sucre, des agents aromatisants et des agents de conservation, afin de former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule hydro-alcoolique (éthanol) avec des édulcorants appropriés, comme le sucre et la saccharine, ainsi qu'un agent aromatisant.
On peut préparer des suspensions avec un véhicule aqueux à l'aide d'un agent de mise en suspension, tel que de la gomme
<EMI ID=209.1>
Pour une administration par voie parentérale, on prépare des formes posologiques fluides en utilisant le composé actif et un véhicule stérile, l'eau étant préférée. Le composé, suivant le véhicule et la concentration que l'on envisage, peut être mis en suspension ou dissous dans le véhicule. Dans la préparation de solutions, on peut dissoudre le composé dans de l'eau pour in- . jection et procéder à une stérilisation sur filtre avant mise en place dans des fioles ou des ampoules appropriées et bouchage de celles-ci. On peut avantageusement dissoudre dans le véhicule, des adjuvants, tels qu'un anesthésique local, un agent de conservation et un agent tampon. Pour améliorer la stabilité, la composition peut être congelée après mise en place dans les fioles, l'eau étant séparée sous vide.
La poudre lyophilisée sèche est ensuite enfermée dans les fioles et on fournit une fiole d'accompagnement contenant de l'eau pour injection afin de reconstituer le liquide avant l'utilisation. On prépare des suspensions pour administration par voie parentérale essentiellement de la même manière sauf que le composé est mis en suspen-
<EMI ID=210.1>
sation ne peut pas se réaliser par f iltration. On peut stériliser le composé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant mise en suspension dans le véhicule stérile. On inclut avantageuse- ment un agent tensio-actif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter une répartition uniforme du composé.
Les suppositoires destinés à une administration par
voie rectale sont donc des corps solides destinés à être introduit dans le rectum et qui fondent ou ramollissent à la température du corps en libérant un ou plusieurs ingrédients actifs du point de vue pharmacologique ou thérapeutique.
Des substances acceptables du point de vue pharmaceutique, que l'on utilise dans les suppositoires, sont des bases ou
des véhicules et des agents pour élever le point de fusion. Des exemples de bases ou véhicules sont, par exemple, le beurre de cacao (huile de théobroma), la glycérine-gélatine, le carhowax
(polyoxyéthylène gLycol) et des mélanges appropriés de mono-, de di- et de triglycérides d'acides gras. On peut évidemment utiliser aussi des combinaisons de ces diverses bases. Les agents permettant d'élever le point de fusion des suppositoires sont,
par exemple, le spermacéti et les cires. On peut préparer les suppositoires par la méthode à compression ou par moulage. Le poids habituel d'un suppositoire est d'environ 2,0 g.
Des comprimés et des capsules destinés à une administration par voie rectale sont fabriqués en utilisant la même substance acceptable du point de vue pharmaceutique et en employant les mêmes procédés que pour arriver aux formulations destinées à une administration orale.
Les suppositoires, comprimés ou capsules destinés à la voie rectale sont emballés soit individuellement (dose unique), soit en quantités de 2, 6 ou de 12 (doses multiples) .
L'expression "forme posologique" que l'on utilise dans
le cas présent désigne des unités physiquement distinctes convenant en tant que doses unitaires pour des mammifères, notamment pour l'homme, chaque unité contenant une quantité prédéterminée
<EMI ID=211.1>
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pharmaceutique requis. Les normes pour les nouvelles formes posologiques suivant l'invention sont imposées par et dépendent directement de: (a) les caractéristiques particulières de la matière active et l'effet particulier à atteindre, et (b) les limi- <EMI ID=213.1>
matière active en vue d'une utilisation chez l'homme. Des exem- ples de formes posologiques appropriées suivant l'invention sont
les comprimés, les capsules, les pillules, les suppositoires,
les sachets de poudre, les granulés, les pastilles,
les cachets, les cuillerées à thé, les cuillerées à bouche,
les compte-gouttes, les ampoules, les fioles, des formes multiples des précédentes et d'autres formes encore.
La dose du composé pour le traitement dépend de la voie d'administration , ainsi que de l'âge, du poids et de l'état du patient. Une posologie d'environ 1 à environ 100 mg, de préférence de
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visées , englobe la gamme efficace permettant de soulager les dépressions pour lesquelles les composés suivant l'invention sont actifs. La dose administrée est calculée sur la base d'environ 0,02 à environ 1,5 mg/kg de poids du sujet. On combine le composé avec un véhicule pharmaceutique approprié sous une forme posologique unitaire permettant une administration commode et efficace. Dans les formes de réalisation préférées de l'invention , les formes posologiques peuvent contenir le composé en des quantités de 0,5, de l.de 5, de
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<EMI ID=216.1>
à 25% en poids/volume pour un traitement parentéral. La dose des compositions contenant un composé suivant la formule 1 et un ou plusieurs autres ingrédients actifs doit être déterminée en rapport avec la dose effective de chaque ingrédient de ce genre .
En plus de l'administration d'un composé de la formule
I à titre d'ingrédient principal actif de compositions pour le traitement des états dont il a été question ci-dessus, on peut combiner un tel composé avec d'autres composés , tels que des analgésiques,
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tine-aspirine-caféine ), des agents anti-inflammatoires , comme
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le chlorhydrate d'amtriptylène , le chlordiazépoxyde , l'alprazolam, le chlorhydrate de doxépine, etc.
Exemple 14
On prépare en partant des types et des quantités suivants d'ingrédients, un lot de 10.000 comprimés contenant chacun <EMI ID=219.1>
cyclohexanecarboxanilide, à titre d'ingrédient actif .
<EMI ID=220.1>
On mélange convenablement le composé actif et le phosphate dicalcique, on granule avec une solution à 7,5% de méthylcellulose dans de l'eau, on passe au tamis à mailles de 2,38 mm et on sèche avec soin. On fait ensuite passer les granulés sé-
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talc, l'amidon et le stéarate de magnésium, puis on forme les comprimés.
Ces comprimés sont intéressants pour soulager les dépressions chez les adultes à une dose de 1 à 2 comprimés par jour suivant le poids et l'age du patient.
exemple 15
On prépare en partant des types et des quantités suivants d'ingrédients, 1000 capsules en gélatine dure, en deux pièces, contenant chacune 10 mg de chlorhydrate de 3-bromo-N-[2-(di-
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
Les ingrédients sont mélangés convenablement et introduits dans des capsules ayant les dimensions appropriées.
Des capsules ainsi préparées sont intéressantes dans le traitement des dépressions chez les adultes à une dose de 1 ou 2 capsules par jour.
Exemple 16
On prépare 1000 comprimés pour usage sublingual en partant des ingrédients suivants :
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
Les ingrédients sont mélangés convenablement et trans- <EMI ID=226.1>
Ces comprimés (contenant chacun 5 mg d'ingrédient actif) placés sous la langue sont intéressants pour réduire les dépressions et on constate une réduction rapide de celles-ci lorsqu'on utilise une dose d'un comprimé toutes les 6 heures.
Exemple 17
<EMI ID=227.1>
3 ,4-dichloro-N-[2- (diméthylamino)cyclopentyl ]éthoxycarboxanilide, en dispersant d'abord le composé micronisé dans de l'huile de mais pour rendre la matière propre à une mise en capsules, puis on procède à l'encapsulation de la manière traditionnelle. Ces capsules sont intéressantes dans le traitement des dépressions à une dose de 1 à 2 capsules par jour.
Exemple 18
On prépare 1000 comprimés contenant chacun 30 mg de sel
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
Les ingrédients sont tamisés et mélangés ensemble, puis transformés en comprimés.
Ces comprimés sont intéressants pour lutter contre les dépressions.
Exemple 19
On prépare en partant des ingrédients suivants, une préparation stérile convenant pour injection intramusculaire et contenant 50 mg de chlorhydrate de 3-fluoro-N-[2-(N-méthyl-N-di-
<EMI ID=230.1>
Chlorhydrate de 3-fluoro-N-[2-(N-méthyl-N-diméthylamino-
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
Huile de graines de coton, quantité pour faire 1.000 ml
On injecte 1 ml de cette préparation stérile pour lutter contre les dépressions chez les adultes.