CA1053679A

CA1053679A - N-(trifluoromethyl-3-phenyl)-1-propyl-2 glycinate de aminoalkyle

Info

Publication number: CA1053679A
Application number: CA225,188A
Authority: CA
Inventors: Laszlo Beregi; Pierre Hugon; Jacques Duhault; Michelle Boulanger
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1974-04-30
Filing date: 1975-04-22
Publication date: 1979-05-01
Also published as: CH599116A5; PH11054A; DE2517020B2; GB1471431A; DK185275A; FR2269338B1; US4032658A; IE41333L; SU596161A3; BE828549A; AT340904B; FI751287A; DE2517020A1; SU577970A3; NL7505058A; IE41333B1; ES436883A1; JPS50149631A; DE2517020C3; SE7504981L

Abstract

- De nouveaux dérivés d'alcanolamine et leurs isomères optiques, de formule I: I dans laquelle:- n est 2 ou 3,- R1et R2, identiques ou différents, sont alkyle de C1 à C4 linéaire ou ramifié , ou est pyrrolidinyle, pipéridino, diméthylpipéridino, morpho lino, thio - 1 morpholino, azabicyclo ¢3, 3, 0!octyle ou azabicyclo ¢3, 2, 2!nonyle, et leurs sels d'addition avec des acides compatibles, sont préparés: -soit par réaction d'une dl, d ou 1 N-(trifluorométhylphényl - 1 propyl - 2) N- benzyl glycine de formule II: II avec un aminoalcanol de formule III III puis hydrogénation du dl, d ou 1 glycinate ainsi obtenu de formule IV: IV - soit par réaction d'un dl, d ou 1, N-(trifluorométhylphényl 1 propyl - 2) glycinole d'éthyle de formule V: V avec un aminoalcanol de formule III précédemment définie. n, R1 et R2 ayant dans les formules 111 et IV la même signification que dans la formule I. Les nouveaux composés de formule I et leurs sels physiologiquement tolérables sont utilisés en thérapeutique notamment dans le traitement de'l'obésité et de l'athérome.

Description

iOS3~79 La présente invention a pour objet la préparation des dérives j d'alcanolamine de for~ule generale I:

(CH2)n ~ - CO - C~l2 - ~IH - CH - CH2-dans laquelle:
j5 ~ - n represente 2 ou 3, ~ ~1 and R2, qui peuvent être identiques ou differents, repre-sentent chacun un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine lineaire ou ramifiee, ou , I -- R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel il sont liés un radical pyrrolidinyle, piperidino, dimethylpiperidino, rnor-pholino,thio -1 ~orpholino, azabicvclo ~3, 3, O~octyle ou azabicyclo[3, 2,~ 21 non~le.
La presente invention a egalement pour objet le procede de ?repa-ration des sels d'addition acides et, notamment, des sels d'addition acides physiologiquement tolerables, des composes de formule genrale I avec des acides ~ineraux ou organiques. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels on peut citer, par exemple, dans la serie minerale: les acides chlorh~drique, ~, -bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et, dans la serie organique: les acides acetique, propionioue, ~aleique, fumarique, tartrique, citrique, ox-tli-

2 oue, benzoïque , methanesulfonique et isethionique. ¦
Tous les composes de formule generale I possèdent un atome de ¦
carbone asymetrique et existent sous forme d'isomères optiques dont la prepa- !ration est egalement incluse dans la presente invention. Ces isomères optiques ~, r peuvent être prepares à partir du d ou du 1 ~trifluoromethylphenyl) - 1 benzyl-2~ amino - 2 - propane.
- Il est connu de l'etat de la technique que de nombreux derives de la fenfluramine possèdent des proprietes anorexiantes notables mais celles-ci s'accompagnent toujours d'un effet sedatif prononce.
Par contre, de facon absolu~ent surprenante, aucune manifestation

3~ d'effet sedatif n'a ete observee aux doses anorexiantes avec les esters d'étha-nolamine et de propanolamine de la presente ir.vention.
De plus, ?our la première fois parmi les composes apparentes a la fenfluramine les isomères dextrogyres se sont reveles beaucoup plus interes sants que les derives racemiques correspondants.
3~ Les comtposes de formule generale I sont nouveaux et ont ete ¦ prepares selon les procedes suivants qui sont inclus dans la presente invention ~ ¦ La presente invention concerne donc le procede de preparation des' - - . , :: -' -. ., , ~ , , :
- , .

lOS3~:i79 r- 2~~.l composés de formule generale I caractérise en ce que:
l'on fait reagir une dl, d ou 1 N-(trifluoromethylphényl -1 propyl -2) ~; N- benzyl glycine de formule generale II:

I CH~ - Cl ~ Cll2 II

¦SI~ av c un a~inoalcanol formule générale III:

N- (CH2)n - OH III

dans laquelle R , R2 et n ont la signification énoncee precedemment, - puis l'on sou~e~ à une hydrogenation le dl, d ou 1 glycinate ainsi -obtenu de forrnule generale IV: CF ~f l ¦ R ~ (CH2) n - CO - CH2 - ~ C~H- CH~ ~ 3 dans laquelle P~1, R2 et n ont les significations definies ci-dessus afin de separer le groupe benzyle. ?
Il est avantageux d'effectuer l'hydrogenation des composes IV dans un solvant anhydre tel que par exemple la dimethylformamide anhydre, sous une ; 15 pression d'hydrogène de 6kg/cm , en presence de charbon palladie contenant 5~ 1 en poids de palladium;
La reaction des composes II et III est aisemment condllite dans un sol- f '-. vant anhydre tel que par exemple le tétrahydrofuranne anhydre, en presence d'une amine tertiaire anhydre telle que par exemple la triéthylamine, et du 20 chloroformiate d'éthyle. ?
Les composés dl , d ou 1 de formule générale II, utilisés comme f~
matières premières, sont préparés à partir des dl, d ou 1 alkyl glycinates correspondants comme par exemple le N-(trifluoromethylphenyl -1 propyl-2) N-; 1 benzyl glycinate d'ethyle, eux-même préparés a partir des dl, d ou 1 trifluo- t 2sl,Irométhylphényl -1 benzylamino - 2 propanes correspondants. ~f I~ Les d et 1 trifluoromethylphényl - 1 benzylamino - 2 propane sont l¦ préparés à partir des derivés racémiques correspondants, lesquels sont dédou-¦~ blés selon des méthodes classiques en utilisant par exennple l'acide d (+) i --¦~ camphosulfonique et l'acide d (-) dibenzoyl tartrique. ~ ~
f ~:

.
- ' ' ' ' ~ ' ~ ' , ' - ~ , 1- 3`- - lOS3~79 ! i! La préser.te invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale 1, caractérise en ce que l'on fait réagir un " dl, d ou l, N-(trifluorométhylphényl - 1 propyl-2) glycinate d'éthyle de -¦ formule génerale V

¦li F3C ~ CH2- CH - NH - CH2 - COO - CH2- CH3 ~ I! Ch3 ¦ avec Un aminoalcanol de formule génerale III precedemment definie.
~ Une telle reaction est effectuee avantageusement par chauffage au , ¦ reflux des reactants en presence de methylate de sodium.
~ Les composes racemiques et leurs isomères optiques de formule ~ -10l~ generale I et leurs sels d'addition acides physiologiquement tolerables ~ --f¦ possedent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques remarquables notamment des propriétes inhibitrice d'appetit et regulatrice du metabo- . -lisme des lipides et des glucides. Ils peuvent donc, en consequence, être ~ utilises comme medicament, notamment dans le traitement de l'obesite, de I5 l'atherome ou d'autres maladies metaboliques necessitant une reduction et une --regulation du poids.
Leur toxicite est faible et leur DL evaluee chez la souris varie de~
600 a 1600 mg/kg par voie orale.
L'activite anorexiante des derives de l'invention a ete recherchee 2 chez le rat. On a observe une diminution de 50% de la prise de nourriture, 2heures apres l'administration des produits a tester aux doses de 1,9 a 15mg/kg P.O. I
La presente invention a egalement pour objet les compositions pharma- , ceutiques comprenant un compose dl, d ou 1 de formule generale I, ou un de ses 2~ sels physiologiquement tolerables, melange ou associe a un excipient pharmaceutique approprie, comme par exemple l'eau distillee, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, le stearate de magnesium, l'ethyl cellulose ou le ' -Ibeurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont presentees 3' avantageusement sous forme dosee pouvant contenir de 5 a 100 mg de substance ;~I active. Elles peuvent revêti~ la forme de comprimes, dragees, gelules, suppo~
~ sitoires ou solutions injectables ou buvables et être administrees par voie ¦ orale, rectale ou parenterale a la dose de 5 a 100mg, 1 a 5 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les parties etant 3 , exprimees en poids et les points de fusion etant determines à la platine~¦ chauffante de Kofler.
EXEMPLE 1:

` ' ' ' ' "

- 4 - 1053f~79 ~ (trifluoromethyl - 3 phe~vl)-1 benzylamino -2 cropane ¦ ~1 On ajoute, en 5 minutes, 850 parties de dl (trifluoro~ethyl - 3s i~ phenyl)- 1 benzylamino - 2 propane, a une suspension de 725 parties d'acide l d (+) camphosulfonique dans 3000 ?arties d'acétate d'ethyle. Le melange est

5 3 maintenu au reflux pendant 10 minutes, puis on le laisse refroidir a 40C
; il sous agitation. Le precipité est alors filtre, lave deux fois avec 200 parties ~j d'acetate d~ethyle puis s~che a l'air. On obtient 588 parties de d (+) ¦ ¦I camphosulfonate, fondant a 133- 137C.
Apres recristallisation dans l'acetate d'ethyle, on obtient 475 10`~ parties de sel pur (P.F. 143- 144C) que l'on met en suspension dans 2000 I parties d'eau. Apres alcalinisation avec 500 parties de lessive de soude, en ¦ presence de 2000 parties d'ether, on separe la couche organique. La couche aqueuse restante est ensuite extraite avec 1000parties d'ether. Les couches jl organiques sont alors melangees, sechees sur sulfate de magnesium anhydre , 15-~ et concentrees sous vide. Apres distillation sous pression reduite on obtient 241 parties de d (trifluoromethyl - 3 phenyl) -1 benzylar,lino - 2 propane bouillant a 120- 122C sous 0, 3 mm de pression,~ ~24 : +27, 25(base 3 pure, tube 10cm) D
¦ EXEllPLE 2:
20 ' L (trifluorométhyl - 3 phenyl~-l benzylamino - 2 propane.
La liqueur mère de l'exemple 1 est evaporee sous vide et le residu est traite par 3000 parties d'eau et 1000 parties de lessive de soude, puis ! -extraite deux fois avec 1500 parties d'ether. Apres sechage, on evapore le solvant et distille le résidu. On obtient 469, 5 parties de base,Eb/ 0,3mm 25~ Hg: 122- 126C,C~ ~ 24 : 14, 7 (base pure, tube 10 cm). 438 parties de cette base sont versees en 8 minutes dans une solution de 617 parties d'acide d (-) dibenzoyl tartrique dans 2500 parties d'ethanol anhydre.
. Le precipite ainsi obtenu est filtre, lave deux fois avec 100 par- ¦
ties d'ethanol et seche à l'air. On obtient 532 parties de d (-) dibenzoyl tartrate fondant à 191- 192C. ~ `
i Après trois recristallisations dans l'ethanol, on obtient finale-ment 192 parties de sel pur (P.F. 193- 194C) que l'on met en suspension s avec 1000 parties d'eau, 500 parties de lessive de soude et 1000 parties , d'ether, On separe la couche organique et extrait la couche aqueuse restante avec 500 parties d'ether.
Les couches organiques sont melangees, sechees et concentrees sous , vide. Après distillation sous pression reduite, on obtient 93,5 parties de ¦ 1 (trifluoromethyl - 3 phenyl)-1 benzylamino - 2 propane,~26 :-26, 7 I Ss ~base pure, tube: lOcm). D

I :5: 1 1053679 EXE~lPLE 3:
dl N- ~ rifluorométhyl - 3 phényl) - 1 propyl - 2] N- benzyl glycinate d'éthyle On porte à reflux pendant 6 heures un nmélallge de 92 partles ae trifluorométhyl - 3 r2hényl) - 1 benzylamino - 2 propane, 57,6 parties de 5., bromoacetate d'éthyle, 47, 6 parties de carbonate de potassium et 300 parties d'ethano1, On laisse ensuite refroidir le mélange à la te~lperature ambiante , j, et filtre le sel forme. Par distillation du liquide residuel on obti~nt 85 Ç i" parties de dl N- ~(trifluoromethvl - 3 phenyl) - 1 propyl - 2~ N- benzyl ¦ ! 3 glycjnate d'ethyle, Eb/O, 2mnl Hg= 160- 162C.
ld~ ¦ ExEMpLEs4- 5 i~ Les derives suivants ont été ?réparés selon la methode decrite .j dans l'exemple 3, respectivement à partir du d (trifluoromethyl - 3 phenyl)-ii 1 benzylamino - 2 propane et du 1 (tri~luoromethyl - 3 phenyl)-l benzylamino2 propane.
il5l~ 4) d N- ~ trifluoromethyl - 3 phenyl) -1 propyl - 23 N- benzyl j ~J glycinate d'ethyle, Eb/ O, 15- O, 2 mm Hg: 149- 150C
i ~1 5~ 1 N- ~ trifluoromethyl - 3 phenyl) - 1 propyl - 2~ N- benzyl glycinate d'ethyle, Eb/0,2 mm Hg: 163- 165~C.
~ EXE~lPLE 6:
20 ¦ dl N- [(trifluoromethyl - 3 phenyl )-1 propyl - 2~ N- benzyl glycine.
On ajoute 356 parties de dl N- ~(trifluoro~ethyl - 3 phenyl) -1 ~ -propyl - 2~ N- benzyl glycinate d'ethvle prepare selon l'exemple 3, à 9gO
parties de solution 2,5 N de soude et 1000 parties d'ethanol, pUi5 on chauffe I le mélange à reflux pendant une heure. On évapore ensuite le solvant sous 25 I vide, traite le résidu par 1500 parties d'eau et l'acidifie avec 930 parties ¦ d'une solution 2, 7 N d'acide chlorhydrique. L'huile résultante est extraite deux fois avec 1000 parties de chloroforme. Après séchage le solvant est évaporé et le résidu traité avec 100 parties d'acetate d'ethyle et 1500 parties d'éther de pétrole. Le précipite est filtre et seche sous vide. On {
obtient finalement 329 parties de dl M- ~(trifluoromethyl - 3 phenyl) -1 3 propyl - 21 N- benzyl glycine, P.F. 80C, dont le chlorhydrate, recristallise, dans l'isopropano~, fond à 174- 176C.
EXEMPLE~7- 8: `, Les deux isomères optiques suivants ont ete pr~pares selon la 35 i méthode décrite dans l'exemple 6:
7) d N- Ltrifluoromethyl - 3 phenyl) - 1 propyl - 2~ rl- benzyl ~ -¦i glycine, P.F. 92- 94C ( acetate d'ethyle / ether de petrole)~C~ ~ D4: ~25,5 ¦ ji (C.20, CH3 COOI~ 24 :+ 23, 7 (C.20, dimethylformamide) ~ 8) 1 N- ~(trifluoromethyl - 3 phenyl) - 1 propyl - ~,-ben~yl I~ 6 ~ 1 0 5 3 6 7 9 .. , . . .. . . , . . .... ... .. , .. .. .... . . . . , .. . . . . . . ~ . . .. . ... .. . . .
glycine, P.F. 92- 94C ( acétate d'ethyle/ ether de petrole).
~EXE'lPLE 9:
d N- r(trifluoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl -2~ rl- benzyl glycinate de ~-dimethylaml=ethyle 5 ~ On ajoute 8 parties de triethylamine anhydre à une solution de 28 ¦'parties de d N- Etrifluoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl^2~ N- benzyl glycine ~ I~dans 150 oarties de tetrahydrofuranne. La solution ainsi obtenue est ajoutee ¦ ilen 1 heure à une so1ution de 8,7 parties de chloroformiate d'ethyle dans ¦ j~40 ml de tetrahydrofuranne anhydre, dont on maintient la temperature entre O et~
350C. On ajoute ensuite 7,1 parties de ~- dimethylaminoethanol, en maintenant ~l'agitation à la temperature ambjante Le melange reactionnel est alors chauffé~¦à reflux pendant 3 heures et lc chlorhydrate de triéthylamine qui se forme est , jelimine par filtration. Le résidu liquide est concentre sous vide puis distille.
¦On obtient ainsi 26, 5 parties de d N - ~ trifluoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl 5'1~ 2 ~ N- benzyl glycinate dP ~ - dimethylaminoethyle, Eb/0,6 mm Hg: 180- 186C.
EXE~PLES 10- 26: r Les derives suivants ont ete prepares selon la ~ethode decrite dans l 'exemple 9:
10) 1 ~I- [(trifluoromethyl -3 phenyl)-1 propyl -2~ ~1- benzyl gly-cinate de ~-dimethylal~inoethyle, Eb/0,3-0,4 mm Hg= 176- 181C.
11) dl rl- E trifluoromethyl- 3 phenyl)-1 propyl - 2~N- benzyl gly-cinate d~ ~- dimethylaminoethyle, Eb/O, 1 mm Hg: 168- 171 C.
12) dl N- C( trifluoromethyl- 3 phenyl)-1 propyl - 2~ N-benzyl gly-cinate de.~- dimethylaminopropyle, Eb/O, 35 mm Hg: 187- 195C.
13) d N- [( trifluoromethyl-3 phenyl)-l pro,oyl - 2~ N- benzyl gly- I :
cinate de ~- dimethylaminopropyle.
14) 1 N- ~( trifluoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl - ~ N- benzyl gly-: cinate de~ dimethylaminopropyle.
15) dl N--C( trifluoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl - 2~ N- benzyl gly' ~ - -cinate de p- diethylaminoethyle, Eb/0,4 mm Hg: 185- 188C. ~ -16) d N- ~( tri,luoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl - 2~ ~i- benzyl glycinate de ~- diethylaminoethyle. ~ -17) 1 r!- ~( trifluoromethyl- 3 ohenyl) -1 propyl - 2~1- benzyl gly-j cinate de ~- diethylaminoethyle. : -i 3s~; 18) dl ~~ C( trifluoromethyl - 3 phenyl)- 1 propyl - 23~- benzyl ¦~ glycinate de~ - piperidinoethyle,, Eb/0,2 mm Hg: 186- 192C.
~¦ 19) d N- C(trifluoromethyl - 3 phenyl)-1 ,oropyl - 2) N- benzyl gly-¦~ cinate de ~ - piperidinoethyle . j ~j t 20) 1 rl-[(~rifluoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl - 2~ N- benzyl gly-4~ , cinate d~ -piperidinoethyle. ~ -, .
, ~

~ .. .. . ... . . . . . . . . . . .. ..... . .. . . .. ... . . .. . . . . .
f, 21) dl N- ~(trifluoromethyl - 3 phényl)-1 propyl - 2 ~N- benzyl gly-cinate de ~ - diisopropylaminoethyle, Eb/O, 4-0,6 mm Hg: 184- 205C.
~ ~ 22) d N- ~(trifluoromethyl - 3 phényl) - 1 propyl - 2~N- ben~yl gly-¦ I! cinate de ~- diisopropylaminoethyle.
i5 j 23) N- C(trifluorométhyl - 3 phényl)-l propyl - 2~N- benzyl glyci ~t 13 nate de p -diisopropylaminoéthyle.
¦ ~ 24) dl N- Etrifluoromethyl - 3 phényl) - 1 propyl - 2~il- benzyl gly-{~ cinate de ~ - Caza-3 bicyclo (3,3,0) octyl - 3~ éthyle, Eb/0,15mm Hg: 200-210c 25) d N- ~(trifluorométhyl - 3 ohényl)-1 propyl - 2~N- benzyl gly-10 ? cinate de ~ -~aza - 3 bicyclo (3,3,0) octyl - 3~ éthyle.
f 26) N- j (trifluorométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2~N- benzyl gly-cinate de ~-~aza - 3 bicyclo (3, 3,0) octyle - 3~ éthyle.
EXEMPLE 27:
dl N- ~(trifluorométhyl - 3 phényl)-l propyl- 2~ glycinate de ~a~ diméthyla-- -- ~
minoéthyle. F
CH ~ 3 , ~ (CH2)2 0 CO CH2 NH ClH CH2 ~

26,5 parties de dl rl C(trifluorométhyl - 3 phényl)-l propyl - 2~ N- benzyl glycinate de ~- dimethylaminoethyle en solution dans 120 parties de diméthyl-formamide anhydre sont hydrogénées, sous une pression de 6kg/cm en présence de 4 parties de charbon palladié a 5% de palladium, en vue de séparer le groupe benzyle. Le solvant est évaporé ensuite sous pression reduite et le residu est distille. On obtient le dl N- ¦(trifluorométhyl -3- phényl) -1 propyl - 2~ glycinate de ~- diméthylaminoéthyle, Eb/0,5 mm Hg: 136-138C, P.
F de son dichlorhydrate hemihydrate : 212C ( isopropanol).
EXEMPLES 28- 44:
Les dérivés suivants ont été préparés selon la methode decrite dans l exemple 27:
28) d il- E trifluoromethyl - 3 phenyl)-l propyl - 2~ glycinate de j~- dimethylaminoethyle~ Eb/0,4 mm Hg: 131- 133C, ~ 27: + 7, go ( base pure~
30! tube 10 cm),les constantes de sondichlorhydrate sont: P.F.: 215- 216C
~isopro?anol),[c ~25 : + 6d (C. 10, CH3 COOH). ¦ -29) ~- [(~rifluorométhyl - 3 phényl) - 1 propyl - 23 glycinate de ?
- diméthylaminoéthyle Eb/0.25 mm Hg : 128- 130 C, ~ ~ 27: _ 7, 3 ( base I pure, tube 10 cm). Les constantes de son dichlorhydrate so~t : P.F. 215- 216 ?
35 ~ C, ~ Ci 6, 5 (C 10, CH3 COOH).
¦ ¦~ 30) dl ~ (trifluoromethvl - 3 phényl) - 1 propyl - 2]glycinate de T~
¦¦ ~ ~ diethylamiinoéthyle Eb/O, 1 mm Hg: 142-144C P.F. de son dichlorhydrate r ~ ~ 105367~

224- 225C (isopropanol).
j 31) d N- ~trifluoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl - 2~ glycinate de " ~ -diethylaminoethyle, Ebt0,3 mm Hg : 142- 143C ~ ~ 24 = ~ 7,9~ (base pure, ~ ~l tube lD cm). D
, 32) 1 N- ¦(trifluoromethyl - 3 phenyl) - 1 propyl - 2~glycinate de I. p -diethylaminoethyle, Eb/ 0, 1 mm Hg: 142- 143C,r~3D - 7, 6 ( base pure ~',. tube 10cm).
33) dl N- l(tri,luoromethyl - 3 phenyl) - 1 propyl - 21glycinate de - pipéridinoethyle, Eb/0, 15mm Hg: 154- 156C, P.F. de son dichlorhydrate 1o.~ hemihydrate: 152- 154 C (acetone).
I !, 34) d N- ((trifluoror!lethyl - 3 phenyl)-1 propyl - 21iglycinate de ~ -~ ~ piperidinoethyle.
¦ ¦t' 35) 1 N- [(trifluoromethvl - 3 phenyl)-1 propyl - 21glycinate de ~ -piperidinoethyle.
5~l 36) dl N- ~(trifluoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl 2]glycinate de ~ -diisopropylaminoethyle, P.F.: 194- 197C ( sublimation).
¦ 37) d N- ~trifluoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl - 2~glycinate de ~ -dijsopropylaminoethyle.
38) 1 N- ~(trifluoromethyl- 3 phenyl)-l propyl - ~iglycinate de 0 diisopropylaminoethvle.
39) dl N- r(trifluoromethyl - 3 phenyl) - 1 propyl - ~ glycinate de ~ - -[aza - 3 bicyclo (3, 3, 0) octyl - 3~ éthyle, Eb/0, 3 mm Hg: 175- 177C.
40) d N- rtrifluorométhyl - 3 phényl) -1 propyl - 2fglycinate dei~ ~
~aza - 3 bicyclo (3,3~0) octyl -3~ éthyle.
5 ~ 41) 1 N- ~trifluoromethyl - 3 phenyl) - 1 propyl - 2~ glycinate de~ -t ~za - 3 bicyclo (3, 3,0) octyl ~ 3i ethyle.
42) dl N- C(trifluorométhyl - 3 phényl) - 1 propyl - ~ glycinate de~
¦ - diméthylaminopropyle, P.F. 206- 208C (sublimation).
¦ 43) d N- ~trifluorométhyl - 3 phényl) - 1 propyl - 21glycinate de O ~ ~ - diméthylaminopropyle.
¦ 44) 1 N- Etrifluorométhyl - 3 phényl) - 1 propyl - ~ glycinate de ~
- diméthylaminopropyle. I
EXE,lPLE 45:
I dl N- ~trifluoromethyl - 3 phenvl) -1 propyl - 2 ~glycinate de ~- dirnethyla-~
5~ minoéthyle. ~
I ¦! Dans un ballon de 3 litres à trois tubulures, muni d'une agitation, ¦ d'un thermometre plongeant,d'une colonne a anneaux de 20 cm de hauteur avec ~ ~I thermometre, d'un refrigerant descendant et d'un recepteur, on introduit I li 1200 parties de dl N- ~trifluorométhyl - 3 phényl) -1 propyl -21glycinatePl~ d'éthyle, 740 parties dP ~-dimethylarninoethanol et 8 parties de methylate de ... g ~`t 10s3679 ~ sodium.
¦ Le mélan3e reactionnel est porte à reflux et l'éthanol forme est ¦ eliminé par distillation. Le chauffage est prolonge jusqu'a ce que la tempe-¦ rature de la masse atteigne 160C et la temperature des vapeurs 124C, ce qui ' demande environ 6 heures. La distillation est ensuite continuee sous vide poussé et on obtient 1170 parties de dl N- t(trifluoromethyl - 3 phenyl)-1 propyl ;2]glycinate de ~- diméthylaminoethyle, Eb/ 0,5-0,8 mm Hg: 135-150C.
A 332 parties de ce glycinate en solution dans 2 litres d'acetone, on ajoute rapidement 266 parties d'acide chlorhydrique concentre d: 1,19, puis 4 litres d'acetone, Apres refroidissement le precipite obtenu est essore, lave par 2 litres d'acetone et seche a l'air. On obtient 294 parties de dichlor hydrate hemihydrate de dl N- ~(trifluoromethyl - 3 phenyl3 -1 propyl - 2 glycinate de ~- dimethylaminoethyle, fondant a 216- 217C.
~ "

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés d'alcanolamine et de leurs isomères optiques de formule géné-rale I:
I
dans laquelle:
- n représente 2 ou 3 - R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, ou - R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont lies le radical pipéridino ou azabicyclo [3, 3, 0]
octyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que:
- soit l'on fait réagir une dl, d ou 1 N- (trifluoro-méthylphényl - 1 propyl - 2) N- benzyl glycine de formule générale II:
II
avec un aminoalcanol de formule générale III:

III

dans laquelle R1, R2 et n ont les significations énoncées ci-dessus puis l'on soumet à une hydrogénation le dl, d ou 1 glycinate ainsi obtenu de formule générale IV:
IV

dans laquelle R1, R2 et n ont les significations définies précédemment afin d'éliminer le groupe benzyle, - soit l'on fait réagir un dl, d ou 1 N- (trifluoro-méthylphényl - 1 propyl - 2) glycinate d'éthyle de formule générale V:
V

avec un aminoalcanol de formule générale III telle que définie précédemment, et si on le désire les dérivés de formule générale I
ainsi obtenus sont traités par des acides compatibles pour donner les sels d'addition acides correspondants.

2) Procédé selon la revendication 1,pour préparer le dl N- [(trifluo-rométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] glycinate de .beta.-diméthylaminoéthyle et ses isomères optiques à partir de dl, d ou 1 N- [(trifluorométhyl - 3 phényl) -1 propyl - 2] N- benzyl glycine et de.beta. - diméthylaminoéthanol.

3) Procédé selon la revendication 1 pour préparer le dl N- [(trifluo-rométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] glycinate de .beta.- diméthylaminoéthyle et ses isomères optiques à partir de dl, d ou 1 N- [(trifluorométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] glycinate d'éthyle et de .beta.- diméthylaminoéthanol.

4) Procédé selon la revendication 1 pour préparer le dl N- [(trifluo-rométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] glycinate de.beta.- diéthylaminoéthyle et ses isomères optiques à partir de dl, d ou 1 N- [(trifluorométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] N- benzyl glycine et de.beta.-diéthylaminoéthanol.

5) Procédé selon la revendication 1 pour préparer le dl N- [(trifluo-rométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] glycinate de.beta. - diéthylaminoéthyle et ses isomères optiques à partir de dl, d ou 1 N- [(trifluorométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] glycinate d'éthyle et de .beta.-diéthylaminoéthanol.

6) Procédé selon la revendication 1 pour préparer le dl N- [(trifluo-rométhyl - 3 phényl) - 1 propyl - 2] glycinate de ? - diméthylaminopropyle et ses isomères optiques à partir de dl, d ou 1 N- r(trifluorométhyl - 3 phényl) - 1 propyl - 2] N- benzyl glycine et de ?-diméthylaminopropanol.

7) Procédé selon la revendication 1 pour préparer le dl N- [(trifluo-rométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] glycinate de ?- diméthylaminopropyle et ses isomères optiques à partir de dl, d ou 1 N- [(trifluorométhyl - 3 phényl) -1 propyl - 2]glycinate d'éthyle et de ?- diméthylaminopropanol.

8) Procede selon la revendication 1 pour préparer le dl N-[(trifluo rométhyl - 3 phényl) -1 propyl - 2] glycinate de .beta.- pipéridinoéthyle, à partir de dl N- [(trifluorométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] N- benzyl glycine et de .beta.- pipéridinoéthanol.

9. Procédé selon la revendication 1 pour préparer le dl N- [(trifluorométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] glycinate de .beta.- pipéridinoéthyle, à partir de dl N- [(trifluorométhyl - 3 phényl)-1 propyl - 2] glycinate d'éthyle et de .beta.- pipéridino-éthanol.

10. Les nouveaux dérivés d'alcanolamine et leurs isomères optiques de formule générale I:

I

dans laquelle:
- n représente 2 ou 3 - R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, ou - R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un radical pipéridino ou azabicyclo [3, 3, 0]
octyle, et leurs sels d'addition avec des acides convenables, lorsque préparés selon un procédé de la revendication 1 ou, par un procédé chimique équivalent.

11. Le dl N- [(trifluorométhyl - 3 phényl)-1 propyl -2] glycinate de .beta.- diméthylaminoéthyle et ses isomères optiques, lorsque préparés selon un procédé de la revendication 2 ou 3, ou par un procédé chimique équivalent.

12. Le dl N- [(trifluorométhyl - 3 phényl)-1 propyl -2]glycinate de .beta.- diéthylaminoéthyle et ses isomères optiques, lorsque préparés selon un procédé de la revendication 4 ou 5, ou par un procédé chimique équivalent.

13. Le dl N- [(trifluorométhyl - 3 phényl)-1 propyl -2] glycinate de .gamma.- diméthylaminopropyle et ses isomères opti-ques, lorsque préparés selon un procédé de la revendication 6 ou 7, ou par un procédé chimique équivalent.

14. Le dl N- [(trifluorométhyl - 3 phenyl)-1 propyl -2]glycinate de .beta.- pipéridinoéthyle, lorsque préparé selon un procédé de la revendication 8 ou 9, ou par un procédé chimique équivalent.