FR2503702A1

FR2503702A1 - Nouveaux cycloalcane-amides a substituants adjacents, doues de proprietes analgesiques et compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: FR2503702A1
Application number: FR8206142A
Authority: FR
Inventors: Lester Kaplan; Moses William Mcmillan; Jacob Szmuszkovicz
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1981-04-09
Filing date: 1982-04-08
Publication date: 1982-10-15
Also published as: IT1150795B; US4359476A; JPS57183752A; IT8220632A0; DE3212375A1; CH655097A5; FR2503702B1

Abstract

L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE DES MEDICAMENTS. ELLE CONCERNE DE NOUVEAUX N-2-AMINO (SUBSTITUANT OXY OU THIO) CYCLOALIPHATIQUESPHENYLACETAMIDES ET BENZAMIDES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) PORTANT DES SUBSTITUANTS OXY OU THIO SUR UN ATOME DE CARBONE DU NOYAU CYCLOALIPHATIQUE ADJACENT A L'UN DES ATOMES DE CARBONE PORTEURS D'AZOTE DU NOYAU CYCLOALIPHATIQUE, PAR EXEMPLE LE CIS ET LE TRANS-4-BROMO-N-3-METHOXY-2-(1-PYRROLIDINYL)CYCLOHEXYL-N-METHYLBENZAMIDES ET LE TRANS-3,4-DICHLORO-N-METHYL-N-7-(1-PYRROLIDINYL)-1,4-DIOXASPIRO4.5DEC-6-YL-BENZENE-ACETAMIDE ET LEURS SELS. LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT DOUES D'ACTIVITE ANALGESIQUE TOUT EN PRESENTANT UN FAIBLE RISQUE D'USAGE ABUSIF, CHEZ LES ETRES HUMAINS ET LES ANIMAUX A SANG CHAUD.

Description

La présente invention concerne de nouveaux N-/2-amino(groupe oxy ou thio

substituant)-cycloaliphatique7

phénylacétamides et -benzamides. L'invention a plus parti-

culièrement trait à certains nouveaux N-/2-amino-(groupe oxy substituant adjacent)cycloaliphatique/-phénylacéta- mides et -benzamides qui sont doués d'une activité analgésique intéressante avec un faible risque d'usage abusif, ou qui sont utiles comme composés chimiques intermédiaires pour l'obtention de tels composés. Des procédés permettant

de les obtenir sont révélés. Des compositions pharmaceuti-

ques et leurs modes d'utilisation sont également offerts.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 145 435

fait connaître certains dérivés de cis-et trans-N-(2-amino-

cycloaliphato)-2-arylacétamides, par exemple le N-/2-(N',N'-

diméthylamino)cyclohexy/l7-N-méthyl-2-(4-bromophényl)acéta-

mide et le trans-N-méthyl-N-/2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl7-

2-(3,4-dichlorophényl)acétamide, qui ont une puissante activité analgésique; les composés préférés n'ont en outre

qu'un risque faible à modéré de dépendance physique appa-

rente comparativement à la morphine et à la méthadone. Ce

brevet mentionne également en arrière-plan certaines publi-

cations et certains brevets antérieurs qui peuvent égale-

ment présenter ici un intérêt.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 098 904

fait connaître certains composés cis- et trans-N-(2-amino-

cycloaliphato)benzamidiques, par exemple le N-

méthyl-N-/2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl7-3,4-dichloro-

benzamide,qui ont une puissante activité analgésique, ce qui les rend intéressants à utiliser pour atténuer la douleur chez les animaux à sang chaud. Ce dernier brevet fait connaître également en arrière-plan des brevets et

des publications qui peuvent présenter ici un intérêt.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 212 878 révèle certains dérivés N-/(l-amino-4-(monosubstituant ou disubstituant oxygéné)cyclohexyl) méthyl7benzèneacétamidiques,

par exemple le 2-(3,4-dichlorophényl)-N//8-(1-pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/4.5/déc-8-yl)méthyl7acétamide, qui ont également des propriétés analgésiques s'accompagnant d'un plus faible risque de dépendance physique que la

morphine ou la méthadone. Ce dernier brevet fait égale-

ment allusion au brevet des Etats-Unis d'Armérique n

4 065 573 qui fait connaître certains cétals de 4-amino-

4-phénylcyclohexanones, par exemple l'éthylènecéta! de la 4-(mhydroxyphényl)-4-(diméthylamino)cyclohexanone et

l'éthylènecétal de la 4-(m-hydroxyphényl)-4-(n-butylméthyl-

amino)cyclohexanone, qui sont utiles pour atténuer la douleur chez les animaux, certains de ces composés

déployant une activité antagoniste à l'égard des narco-

tiques.

D'autres références sont données dans les publi-

cations antérieures citées dans le présent mémoire.

Les effets secondaires dysphoriques possibles de certains de ces composés antérieurs lorsqu'ils sont utilisés comme analgésiques ont suscité une certaine préoccupation. Les spécialistes sont toujours à la recherche

de composés analgésiques nouveaux et plus avantageux.

L'un des buts de l'invention est de trouver

certains nouveaux N-(groupe oxy ou thio substituant)-

2-aminocycloaliphato)-benzèneacétamides et -benzamides à substituant adjacent qui sont utiles comme analgésiques ou comme composés chimiques intermédiaires pour l'obtention d'analgésiques. Un autre but de l'invention est d'offrir des composés nouveaux du type ci-dessus qui sont doués de propriétés analgésiques-utiles, qui n'ont qu'un risque faible à modéré de dépendance physique comparativement au grand risque de dépendance de la morphine et de la méthadone et qui, comme c'est également souhaitable, possèdent moins de propriétés engendrant une dysphorie

que des composés analgésiques connus de l'art antérieur.

D'autres caractéristiques et avantages de la

présente invention ressortiront de la description détaillée

qui va suivre.

L'invention propose certains nouveaux wcc.- s.-ainz-

cycloaliphato-benzène-acétamidiques et -benza-.idiques portant des groupes substituants oxy ou thio sur un atome de carbone du noyau cycloaliphaỉcue adaoerz -'.....aes de carbone portant de l'azote de ce noyau cycloaliphatique,

par exemple le cis- et le trans-4-bromo-N-/3-méthoxy-

2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl/7-N-méthylbenzamide et le cis-

et le trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/4.5/dec-6-yi/benzèneacétamide et leurs sels, qui se sont montrés doués d'un spectre utile de propriétés analgésiques tout en présentant également un faible risque de dépendance physique apparente et qui ont aussi,

ce qui est souhaitable, une tendance réduite à la produc-

tion d'effets dysphoriques. L'invention concerne également

des composés du type général ci-dessus qui peuvent eux-

même être doués d'une certains activité analgésique, rlais qui offrent davantage d'importance comme composés chimiques intermédiaires pour la préparation de composés analgésiques plus avantageux décrits dans le présent mémoire. L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques contenant ces composés comme composant analgésique actif, qui sont utilisées pour induire des effets analgésiques chez un animal, y compris un être humain, par administration de l'un de ces composés nouveaux en une quantité efficace et suffisante pour déployer une activité analgésique, quelle que soit l'origine de la douleur, par exemple une douleur traumatique, une douleur osseuse, une douleur cancéreuse, une douleur post-chirurgicale, une douleur homotopique, des douleurs menstruelles, des maux de tête, etc. L'invention concerne aussi des composés nouveaux sous des formes pharmaceutiques posologiques unitaires destinés à être utilisés, avec l'espoir d'un plus grand avantage, pour atténuer la douleur chez des animaux utiles et chez

des patients humains qui en sont affectés.

Plus particulièrement, l'invention propose certains composés nouveaux de formule (I) Ru - S "t'; x r'- (I) entiers choisis indépendamment entre 0, 2, 3 et 4 de manière que le noyau cycloaliphatique résultant de la formule I comprenne 5 à 7 atomes cycliques de carbone et que l'atome de carbone portant des groupes R3 et R4 soit R4 adjacent à l'un des atomes de carbone portant de l'azote

de ce noyau cycloaliphatique.

Les composés de l'invention sont en particulier les composés de formule I dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2, considérés séparément, sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2, pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, représentent un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle; R3, considéré séparément, est un groupe hydroxy, alkyloxy en C1 ou C2 ou alcanoyloxy en C1à C3; R4, considéré séparément, est l'hydrogène lorsque 4 '

R3 est un groupe hydroxy, alkyloxy en C1 ou C2 ou alcanoyl-

oxy en C1 à C3, R3 et R4, considérés ensemble, forment un radical choisi dans le groupe des radicaux =G (oxo ou thioxo),

22 -G-CH2CH2 CH2C-G-, G-CH2CH(CH3)CH2-G-,

-GCH2C(CH3)2=CH2G-, =N OH, et =NNOC(=O)CH3,, o chaque variable G est l'oxygène ou le soufre bivalent; X et Y sont choisis, ind{-pendam.ent, dans le groupe co.rDrernt l'hydrogène, un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35, un groupe trifluorométhyle, nitro, méthoxy, hydroxy, azido, alkyle en C1 à C3, phényle, méthanesulfonyle, cyano, amino, (alkoxy en C1 à C3)carbonyle, (alcanoyle en C1 à C3)oxy, (carboxy en C1 à C3)acylamino (-NHC(=O)R6) ou R6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 ou C2); p et n sont chacun des nombres entiers choisis entre 0, 2, 3 et 4 de manière que l'un de p et de n soit toujours égal à 0 et l'autre à 2, 3 ou 4; _ est égal à 0 ou 1; E est l'oxygène ou le soufre bivalent; à condition que lorsque R est un groupe alkyle en C1 à C3, R1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau pyrrolidinyle, p soit égal à 3 et n à 0, _ soit égal à 1, X et Y représentent le chlore en positions 3 et 4, R3 ne soit pas un groupe hydroxy, alkyloxy en C1 ou C2 ou alcanoyloxy en C1 à C3; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Ainsi, ces composés sont définis de manière que le ou les groupes oxy ou thio substituants (R3 et R4) soient attachés à un atome de carbone du noyau aliphatique qui est adjacent à l'atome de carbone du noyau portant

l'azote d'amide ou l'azote d'amine des composés.

Les composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acides, à l'état cristallin, peuvent parfois être isolés de leurs mélanges réactionnels sous la forme de produits solvatés, c'est-à-dire de produits renfermant une quantité discrète d'un solvant, par exemple l'eau, l'acétate d'éthyle, le méthanol, etc, en association physique, c'est-à-dire sans affecter l'entité chimique proprement

dite.

Il est évident pour les spécialistes en matière de chimie organique que les atomes de carbone en positions 1 et 2 du noyau cycloaliphatique de la formule (I) auxquels

les atomes d'azote sont liés sont substitués asymétrique-

ment. De même, pour certaines définitions de R3 et R4, l'atome de carbone du noyau cycloaliphatique auquel R3

et R sont liés peut aussi être substitué asrmétriquement.

4 I

Chacun de ces trois atomes de carbone peut avoir indé-

pendamment une configuration R ou S et, par conséquent, un composé de formule (I) peut avoir jusqu'à 23 ou 8 stéréoisomères qui comportent quatre paires d'énantiomères; chaque paire énantiomérique est appelée racémate (voir par exemple J.B. Henderickson, D.J. Cram, et G.S. Hammond, Organic Chemistry, troisième édition, McGraw-Hill Book Company, New York, N.Y. 1970, pages 198-230, notamment pages 207, 208, 213, 215. Sur les quatre racémates, deux d'entre eux portent les groupes contenant de l'azote dans les positions 1 et 2 de la formule (I) avec une orientation trans: c'est-à-dire que les groupes se trouvent de part et d'autre du plan du noyau cycloaliphatique; ces composés seront généralement appelés composés trans dans le présent

mémoire et ils comprennent les deux configurations possi-

bles du troisième atome de carbone substitué du noyau, s'il est substitué asymétriquement. Les deux autres racémates portent des groupes contenant de l'azote dans

les positions 1 et 2 de la formule (I) avec une orienta-

tion cis: c'est-à-dire que les groupes se trouvent d'un même côté du noyau cycloaliphatique; ces composés seront généralement appelés composés cis dans le présent mémoire et comprennent les deux configurations possibles du troisième atome de carbone substitué du noyau s'il est substitué asymétriquement. Les quatre racémates du composé de formule (I) peuvent exister chacun sous la forme d'un mélange des deux énantiomères ou bien chaque énantiomère de chaque paire peut être séparé par des procédés classiques. L'invention couvre toutes les formes énantiomériques et diastéréoisomériques des composés de formule (I), à l'état pur ou sous la forme de mélanges

d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Lorsqu'un énan-

tiomère ou un diastéréoisomère particulier ou un ensemble particulier d'énantiomères ou de diastéréoisomères est illustré sur les schémas A à I donnés ci-après, le but est

simplement de faire connaître la stéréochimie relative.

Si l'on désire préciser pour un composé de formule (I) la configuration des autres centres d'asymétrie par rapport à celui de la position 1, on procède conformément à la publication de Chemical Abstracts Service, intitulée "Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS during the Ninth Collective Period (1972-1976)", réimpression de la section IV (Selection of Index Names for Chemical Substances) de l'Index Guide de CHEMICAL ABSTRACTS, volume 76. En conséquence, la stéréochimie relative de trois atomes asymétriques de carbone du noyau cycloaliphatique des composés de formule (I) est

indiquée par (1) la désignation arbitraire 1" pour l'orien-

tation du substituant sur des atomes de carbone (asym-

triques) n 1; (2) la désignation 2 a ou 2 t lorsque le substituant de l'atome de carbone (asymétrique) n 2 est du même côté ou respectivement du côté opposé du plan du noyau cycloaliphatique par rapport audit substituant C1; et (3) la désignation xa ou xP lorsque le substituant

des atomes de carbone (asymétriques) numéro x est respec-

tivement du même côté ou du côté opposé du plan du noyau cycloaliphatique par rapport au substituant de l'atome de

carbone n 1.

Deux isomères qui ne diffèrent que par la stéréo-

chimie au niveau d'un atome asymétrique de carbone du noyau cycloaliphatique seront parfois appelés épimères dans

le présent mémoire.

Dans les composés de formule (I), les halogènes ayant des numéros atomiques de 9 à 35 sont le fluor, le chlore et le brome, l'expression "alkyle en C1 à C3" désignant les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Un sous-groupe très apprécié de ces composés de formule I comprend les composés dans lesquels p est égal à 0, n est égal à 2, 3 ou 4, en sorte que le noyau cycloaliphatique comprend 5 à 7 atomes de carbone, _ est égal à 0 ou à 1 et l'une au moins des variables X et Y représente un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35 en position 3 ou 4, ou bien X et Y sont tous deux des halogènes, des numéros atomiques compris entre 9 et 35, l'une des variables X et Y se trouvant en position 3 et l'autre se trouvant en position 4 du noyau phényle; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau azétidinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle; E est l'oxygène; G est l'oxygène; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de composés de ce groupe comprennent les isomères cis et trans des composés suivants:

3,4-difluoro-N-méthyl-N-/7-(1-azétidinyl)-1,4-

dioxaspiro/4,57/déc-6-yl/7benzèneacétamide, 4-bromo-N-/8-(1-pipéridinyl)1,5-dioxaspiro/5.5/ undéc-7-yl/benzamide,

3,4-dibromo-N-éthyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-3,3-

diméthyl-1,5-dioxaspiro/5.6/d7odéc-7-yi/benzèneacétamide,

3-bromo-N-(n-propyl)N-/7-(1-pyrrolidir.nyl)-1,4-

dioxaspiro/4.7/déc-6-yl7benzamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7-(1-azétidinyl)-1,4-

dioxaspiro/4.6/undéc-6-yl/benzèneacétamide,

4-bromo-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro-

4.4/non-6-yl/benzamide,

3,4-difluoro-N-/6-méthoxy-2-(1-pipéridinyl)-

cyclohexyl/-N-méthylbenzamide, etc. et leurs sels pharmacc-

logiquement acceptables.

Un autre groupe apprécié de composés de formule I comprend les composés dans lesquels p est égal à 0, n

est égal à 2, 3 ou 4, en sorte que le noyau cycloalipha-

tique comprend 5 à 7 atomes cycliques de carbone, a est égal à 0 ou à 1 et l'une au moins des variables X et Y est un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35 en

position 3 ou 4 ou bien X et Y sont tous deux des halo-

gènes ayant des numéros atomiques de 9 à 35, l'un d'eux étant en position 3 et l'autre en position 4 du noyau phényle, R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3, R1 et R2 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3, E est l'oxygène; et G est l'oxygène; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de ces composés comprennent les composés suivants:

3,4-difluoro-N-/8-(diéthylamino)-1,5-dioxaspiro-

/4,6/undéc-7-yl/-benzèneacétamide,

4-bromo-N-méthyl-N-/7- (di-n-propyl)amino_/1,4-

dioxaspiro/5.57undéc-6-yl/benzamide,

N-/6-acétyl-2-(diméthylamino)cyclohexyl/-3,4-

dichloro-N-(n-propyl)benzèneacétamide, (2-amino-6-propionyloxycyclohexyl) 4-fluorobenzamide, etc.,

et leurs sels pharmacologiquement acceptables.

Un autre sous-groupe apprécié de composés de formule I comprend les composés dans lesquels p est égal à 2, 3 ou 4, n est égal à 0, en sorte que le groupe oxy ou thio substituant se trouve sur l'atome de carbone du noyau cycloaliphatique adjacent à l'atome de carbone

portant l'azote d'amine basique. Des exemples de ces compo-

-20 sés comprennent les suivants:

N-éthyl-4-fluoro-N-/2-(1-pipéridinyl-3-(propio-

nyloxy)cyclohexyl/-benzamide,

3,4-dibromo-N-propyl-N- - (1-pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro/4.6/undéc-7-yl7benzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-/7- (diméthylamino)-1,5-dioxaspiro-

/5.6/dodéc-8-yl/-benzamide,

4-bromo-N-/3-méthoxy-2-( 1-pyrrolidinyl)cycloheptyl7-

N-méthylbenzamide, et leurs sels pharmacologiquement

acceptables.

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25037G 2

En général, les composés nouveaux de formule I

peuvent être préparés par réaction du composé 1,2-diamino-

cycloaliphatique choisi de formule Il, dans laquelle p,

n, R, Ri, R2, R3 et R4 ont les définitions données ci-

dessus, avec une source d'acyle convenable telle que (1) l'aracylimidazole approprié de formule III dans

laquelle y, E, X et Y ont les définitions données ci-

dessus; (2) un halogénure d'acyle de formule IV dans laquelle M est l'ion chlorure ou bromure et q, E, X et Y ont les définitions données ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide, tel que la triéthylamine; ou (3) l'acide carboxylique de formule V dans laquelle y, E, X et Y ont les définitions données ci-dessus, en présence d'un agent de condensation, dans un solvant organique pour les corps réactionnels, de préférence dans un éther tel que l'éther de diéthyle ou un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne (THF) ou le dioxanne, etc.,jusqu'à ce

que le composé de l'invention ait été produit. Des carbo-

diimides tels que le dicyclohexylcarbodiimide ou le diisopropylcarbodiimide peuvent être utilisés comme agents

de condensation.

Les corps réactionnels (II) et (III) ou (II) et (IV) ou (II) et (V) peuvent être mélangés en proportions sensiblement équimolaires pour effectuer la formation du produit (I) désiré, mais lorsque les atomes d'azote d'amine non concernés sont protégés de la réaction, si l'un des corps réactionnels-(UI), (III), (IV) et (y) est plus coûteux que l'autre, il est parfois préférable d'utiliser un excès stoechiométrique du corps réactionnel lemoins coûteux pour s'assurer que la quasi-totalité du corps réactionnel le plus coûteux soit consommée dans les réactions. La réaction se développe à la température ambiante pour la plupart des combinaisons de corps réactionnels, mais pour certaines combinaisons de ces corps, on peut noter les variations entre les conditions initiales et les conditions finales de la réaction entre -250C et la température de reflux du mélange selon la réactivité des corps réactionnels, la durée de réaction désirée, le solvant que l'on utilise, les proportions molaires et des facteurs similaires qui sont du ressort du chimiste conduisant le procédé. Lorsque le nouveau composé de l'invention doit être un composé de formule (I) dans laquelle l'une ou l'autre des variables R! et R2 ou les deux variables doivent être de l'hydrogène, les atomes d'hydrogène d'amine dans les positions R1 et/ou R2 doivent tout d'abord être protégés par des opérations connues dans la pratique, et la diamine réactionnelle (IIa) protégée sur l'azote, dans laquelle R, R3, R4, n et p ont les définitions données pour la formule II et chaque groupe "-H-Q" signifie que s'il est présent, un atome d'hydrogène d'amine a été protégé de la réaction, est alors amenée à réagir avec l'aracyl-imidazole (III) choisi ou avec l'halogénure d'acyle (IV) ou avec l'acide carboxylique (V) en présence d'un agent de condensation pour former le N-/2-(N-amino protégé) cycloaliphatique à substituant oxy ou thio/-benzamide ou -phénylacétar. ide qui est ensuite traité pour éliminer le groupe protégeant l'azote de manière à laisser comme produit le N-/2-(amino) cycloaliphatique à substituant oxy ou thio/-benzamide ou -phénylacétamide.

On connait des procédés de préparation des aracyl-

imidazoles (III) et des halogénures d'acyle (IV)-réaction-

nels utilisés pour former des composés de l'invention (voir par exemple R. B. Wagner et H.D. Zook, SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, 1953, John Wiley and Sons, Chapitre 17, pages 546 et suivantes). L'aracyl-imidazole peut être préparé in situ par réaction de carbonyldiimidazole avec l'acide de formule (V) dans un solvant organique. Des acides carboxyliques de formule (V) sont connus dans la

pratique ou sont préparés par des proc5dés connus.

Des sels d'addition d'acides peuvent être prépares par réaction d'une base libre de formule I avec une quantité stoechiométrique d'un aciduet.1 que.e chlor-re d'hydrogène, le bromure d'hydrogène, l'iodure d'hydrogène, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide pamoique, l'acide cyclohexanesulfanique, l'acide méthanesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, etc. On peut conduire la réaction dans un solvant liquide, aqueux ou organique, des milieux non aqueux tels que l'éther de diéthyle, l'acétate d'éthyle, etc. On donne la préférence à des milieux

non aqueux. Lorsqu'on désire obtenir des produits opti-

quement dédoublés sous la forme cristalline, il peut être plus pratique de former des sels tels que des maléates, des citrates ou des pamoates plutôt que les sels d'addition d'acides inorganiques tels que les chlorhydrates. De même, tandis que l'acide oxalique et d'autres acides équivalents peuvent être utilisés pour produire l'aminoamide sous une forme solide plus facile à manipuler, par exemple dans des opérations d'isolement 16 dans des installations de production, il serait préférable

de ne pas l'utiliser sous la forme de sel pharmaceutique-

ment acceptable de l'aminoamide obtenu comme produit.

Des procédés de préparation des diamines (Il) substituées par un groupe oxy qui sont utiles pour obtenir 17 les composés de l'invention sont reproduits par les schémas réactionnels A à I suivants:

SCHEMA A

CH (CH2)r

- XI

(CHs)3CSi(CH3)20 (CXI2)r XIV (CH) 3CSi(CH3)20 (CH2)w

R OH R

"NtR oR-

xv (CH3) 3CSi ( N R1 oRR7 NRt1 RiR XVI OH (CH2)r XII (c;_H)3csi (CH3)20 (CH2) r XIII

/ I

(CH2)3CSi(CH2) OH

NR 1, R, -

XVI I I (CH3)2CSi (CH2)2 C (CHs' 3CSi (CrH1)2 0 t 1 NR, Ri 2 (CH2 r '' NR, oRI XVIII AIXX a -b(:)-- 3f ] 1;b xZ Hb(r3)-D-D-, 3 I IIIXX i IIXX z' 'uE.tN u (,eHO3 ) 0o L 3 U8 OH IXX au 1, Le "U'. u(eHO) |. < 0zo(CH3) lsO (CIID) <g 1- d( J) a VWSHDS s5 Z Ozú0sZ Z[ lek, N ,uFmD) O-Gu ii,,. j ! XIDD- b (eHD) l;xxx

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D VWEHDS

ZOzúSZ LIO it SCHEMA C (Suite) p il I ( CH2), U.-ô (-CH) q " X

04\ PV

(CH2)p R

XXXVIII

R E r., N-,.- C - (CH2)qX

NR, R2Y

NPR..,

XXXIX

SCHEMA D

(relatif à la préparation de cis-amino-amides dans lesquels p est égal à O)

(C 2)0

Cl XLI (C 2 r NR1oR7 OCH2-phényle (CH2) r NR10 R7 XLII (C NPI oR7 OCH2phényle XLIV XLIII j, C02R9 R NoR7 > ( H2)r 10R XLV SRi R2 source /R E f_ d'acyle lkvaton (C N-C-(CH2)q OH

XLVIII

0:2Rg (CH2)r NR oR7 OCH2-phé-nyle XLVI - pRnRen7 2-phényle XLVII

SCHEMA

(relatif à la préparation lesquels n est égal à O) (CH er 0 C1 LI (CH=)r (C ^ NR, 1 Ri 2 OCH2-phényle LIV de cis-amino-amides dans (i

NR1. R 2

LII

NRP 1 R1 2

)CH2-phényl e LIII Ip C02R9 (CHN r NR11 Ri 2 IH LV source R2 d'acyle alkvlation t 2 <. _ LVIII C02R9 (CH2)r. NR1 R 2 OCH2-phényle LVI $, NH2

(CH R 2"-R, 2

OCH2-phényle LVIi (relatif à la est égal à O)

SCHEMA F

préparation de cétals dans lesquels 2 (CH2)r ( LXI I1cr 0

NR11 R 2

LXIV

NRP.1R1 2

LXV /A\

0 0

R E ><r N-C-(CH2)q, (C4.) r "es' NR R2 LXVII LXVI NR1 Ri 2 LXII $ R1 2 LXIII NHR1 0o R Ri 2

SCHEMA G

(relatif à la préparation de cétals dans lesquels n est égal à O) A LXXI (CH2) r LXXI LXXII $ LXXIV R1 oR7 NR, oR7 oR7

LXXIII

NHR8 NR1 oR7 (

LXXV LXXVI

Ab (/H2r NR1 1 R1 2 (CH2) r > NHR

LXXVII

LXXVIII

)q x -Ccy R E

SCHEMA H

(relatif à la préparation de cis-amrino-amides dans les-

quels ú est égal à O) pr NR,2R12 NRRIR12 d2r (CH)r (CH

12 (C-H-) HI) r.

NR11 R 2

Il NHR 10 (e2l) r Es

) O-C-R6

0O

NR11 R1 2

(CH2r N-R0 o NR1 1 Ri 2 aC r'"OH (CH2)r NHR1 If

NR1 R2

E_ (CAU)r R)c.-(CH2) q

(C. 2 OH

OH (i (cF 8lI2 E -N(Ro)1C"(CH.)q x

O-C-R6

II o

SCHEMA I

(relatif à la préparation de cis-am.ino-amides dans lesquels n est égal à O) :Ri 0oR7 ( CfH- l2)r o NR, oR7 (CH2r -O XCII XCIII 1 NRP oR7 NHRa (CH2) r b'-C-R6

*XCVI 8

NR1 oR7 <- (CH/21)1r1'

N R7 OH

-(cP)2 rNHR83 XCV XCIV Lt R10E N Il N-C-(rCH,-)cR2) 11_NR, 1 Ri 2y

XCVIII

RE N-C-1CH22q x -r NR1R2 (C.i2)r--.. OH XCIX Br Cc4-'1 XCI NR1 oR7

NR,, R1 2

"0-C-R6

XCVII Sur ces schémas, R, R1, R2, R6, n, ', E, X et Y ont les définitions données ci-dessus; A est un groupe de formule -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2CH(CH3)CH2- ou -CH2C(CH3)2CH2-; R5 est un groupe alkyle en C1 ou C2; R8 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3; R9 est un groupe alkyle en C1 ou C2;

r est égal à 2, 3 ou 4.

Les produits de ces réactions peuvent être

isolés et purifiés par des moyens classiques. Dans cer-

taines des formules dans lesquelles des liaisons sinueuses sont utilisées, la liaison sinueuse (-) entre un atome d'oxygène et un atome de carbone du noyau cycloalkyle peut être soit une liaison en trait plein () (vers le haut ou au-dessus du plan du noyau), soit une liaison en tireté (---) (vers le bas ou au-dessous du plan du noyau) et en conséquence, chacune de ces formules peut représenter un mélange des deux épimères à groupe oxygéné ou l'un ou l'autre des épimères individuels de stéréochimie

non précisée.

Sur ces schémas, R10 représente R ou un groupe convenable protégeant l'azote; Rll représente R1 ou un groupe convenable protégeant l'azote, R12 représente R2 ou un groupe convenable protégeant l'azote, R7 est l'hydrogène ou un groupe convenable protégeant l'azote. Des exemples de groupes convenables protégeant l'azote comprennent les suivants: (1) benzyle (C6H5-CH2-); (2) triphCnylméthyv(trityle,(C6H5)3C); (3) paratoluenesulfonyle(p-CH3-C6H4-SO2-); et (4) trialkylsilyle, par exemple triméthylsilyle ((CH3)3Si-) ou tertiobutyldiréthylsilyle ((CH3) CSi(CH3)2) etc. L'introduction et l'élImination de ces groupes protégeant l'azote sont des opérations bien connues dans le domaine de la chimie organique voir par exemple: (1) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Vol. 3, pages 191-281 (1963); (2) R.A. Boissonas, Advances in Organic Chemistry, Vol. 3, pages 159-190 (1963); (3) "Protective Groups in Organic Chemistry", J.P.W. McOmie, ed. Plenum Press, New York, 1973, page 74.

Les amines de formules HNRloR7 et HNRllR12 sont connues dans la pratique ou sont préparées par des procédés classiques. Dans certaines circonstances, il est nécessaire de protéger deux atomes d'azote différents avec des groupes protecteurs différents, de manière que l'un de ces groupes protecteurs puisse être sélectivement éliminé

tout en laissant le second groupe protecteur en place.

Par exemple, les groupes protecteurs trityle et benzyle peuvent être utilisés de cette façon, le groupe trityle pouvant être éliminé en présence du groupe benzyle dans

des conditions acides.

Les exigences concernant des groupes protecteurs sur les schémas A à I sont généralement bien connues de l'homme de l'art en matière de synthèse chimique organique et l'utilisation éventuelle du ou des groupes protecteurs appropriés est indiquée sur ces schémas par l'utilisation des symboles R10, Rll, R12 et R7; l'élimination d'un groupe protecteur est impliquée lorsque R10, Rll, R12 ou

R7 est remplacé dans la formule subséquente, respective-

ment, par R, R1, R2 ou H; des composés protégés sur l'atome d'azote peuvent être débarrassés des groupes protecteurs,

lorsque cela est désiré, par des procédés connus.

Le schéma A illustre un mode opératoire général

apprécié pour la préparation de certaines diamines cyclo-

aliphatiques de départ, par l'intermédiaire d'un groupe hydroxy protégé par un groupe silyle sur un atome de carbone du noyau adjacent di es to le iaurone lu noyau qui porte l'atome d'azote d'amide ou l'atome d'azote d'amine. Les deux cycloalcène -1-ols de départ sont bien connus dans l'art antérieur. Le procédé débute par l'oxydation du 2-cycloalcène-1-ol (XI) en C5 à C7 choisi désiré avec un peracide organique convenable tel que l'acide m-chloroperbenzoique dans un solvant organique convenable tel que le chloroforme, de préférence avec refroidissement à 0OC ou à une température plus basse, pour produire l'époxy-cycloalcanol (XII) qui est produit sous la forme d'un mélange de deux épimères, illustrés par la liaison chimique sinueuse entre le groupe hydroxyle et le noyau cycloalkyle. Le cas échéant, on peut utiliser

des procédés connus pour séparer l'épimère de l'époxy-

cycloalcanol portant les fonctions époxyde et hydroxyle du même côté du noyau cycloaliphatique de l'épimere portant les fonctions époxyde et hydroxyle de part et d'autre du plan du noyau cycloaliphatique. Au cours des travaux effectués sur cette séquence époxydation-silylation, l'épimère (isomère) portant le groupe époxyde et le groupe hydroxyle du même côté du noyau cycloaliphatique s'est révélé être l'épimère le plus abondant dans ce produit intermédiaire. L'époxy-cycloalcanol (XII) peut être utilisé dans ce procédé, soit sous la forme d'un mélange, soit après séparation des épimères pour obtenir avec prédominance des composés intermédiaires isomères

spécifiques.

Si l'on soumet les époxy-cycloalcanols (XII) à des conditions convenables de silylation, par exemple avec le chlorure de tertio-butyldiméthylsilyle ou avec un groupe protecteur équivalent, en présence d'imidazole, dans le diméthylformamide (DMF) à une température d'environ 0 C, on obtient le silyloxy-époxycycloalcane (XIII). A titre de variante, on peut également silyler le 2-cycloalcène-l-ol (XI) en C5 à C7 de départ, avant l'époxydation, comme décrit ci-dessus; la double liaison de ce 2cycloalcène-l-ol silylé (XIV) peut ensuite être époxydée pour produire le silyloxy-époxycycloalcane (XIII)

sous la forme d'un mélange de deux époxydes épimères.

Dans l'étude de cette séquence silylation-époxydation conduite conformément à l'invention, on a observé que l'épimère portant les fonctions époxyde et hydroxyle protégées par un groupe silyle sur des côtés opposés du plan du noyau cycloaliphatique était le plus abondant des deux isomères obtenus. En fait, lorsqu'on inverse l'ordre des réactions, l'isomère le moins abondant de la séquence époxydation- silylation décrite en premier

lieu devient le produit dominant de la séquence silylation-

époxydation.

La réaction du silyloxy-époxy-cycloalcane (XIII) avec une amine HNRl1R12 choisie qui peut être utilisée en excès pour former à la fois le corps réactionnel et le milieu réactionnel, éventuellement en présence d'eau et à une température élevée pour favoriser la réaction, ouvre le noyau d'époxyde et place l'amine sur un atome de carbone adjacent à celui qui porte le groupe hydroxyle résultant en formant le silyloxyaminoalcool (XVII). A titre de variante, le composé époxy silylé peut être amené à réagir avec l'amine HNRi1R12 choisie, en présence d'oxyde d'aluminium dans un solvant organique convenable tel que l'éther diéthylique à la température ambiante pour former

le s!lyloxyaminoalcool (XVII). La réaction du silyloxy-

aminoalcool(XVII) avec le chlorure de méthanesulfonyle en présence d'un accepteur d'acide convenable tel que la triéthylamine dans un solvant organique convenable tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, de préférence avec refroidissement autour de 0 C, forme un

ester méthanesulfonique intermédiaire. Ensuite, le traite-

ment du mélange réactionnel contenant cet ester méthane-

sulfonique avec un excès d'une amine de formule HNR1lR7

éventuellement en présence d'eau, cette réaction rempla-

çant le groupe ester de méthanesuifonyle par un groupe

amino, forme la diamine silyloxy-cycloaliphatique (XVIII).

A titre de variante, on fait réagir ici le silyloxyépoxycycloalcane (XIII) avec une amine de formule HNRloR7 que l'on peut utiliser en excès pour qu'elle forme à la fois le corps réactionnel et le milieu de réaction, éventuellement en présence d'eau, à température élevée, par exemple à la température de reflux du mélange, pendant une période suffisante pour former le silyloxyaminoalcool (XV). La réaction du silyloxyaminoalcool (XV) avec le chlorure de méthanesulfonyle, comme décrit ci-dessus, pour former l'ester méthanesulfonique, suivie de la réaction de cet ester intermédiaire avec l'amine HNRllR12 désirée,

donne ensuite une structure de diamine silyloxy-7clcoali-

phatique (XVI).

Le schéma B illustre un mode opératoire apprécié pour l'acylation et l'élimination du groupe protecteur de l'oxygène des diamines silyloxycycloaliphatiques (XVI) et (XVIII) du schéma A. Le groupe hydroxyle des

composés hydroxy-2-amino-benzamidiques ou benzène-acéta-

midiques obtenus conformément à l'invention peut par conséquent être estérifié ou éthérifié par des procédés avantageux pour produire d'autres composés (XXIî) et

(XXIV) de l'invention.

Les diamines silyloxy-cycloaliphatiques (XVI)

et (XVIII) du schéma A peuvent toutes deux être repré-

sentées par la formule généralisée unique (XXI) du schéma B. La diamine silyloxy-cycloaliphatique (XXI) choisie est amenée à réagir avec une source d'acyle convenable, comme indiqué ci-dessus, la réaction étant suivie du traitement du mélange réactionnel avec un acide minéral dans un solvant convenable tel que l'éthanol pour éliminer

le groupe silyle de manière à produire l'alcool phényl-

acétamidique ou -benzamidique (XXII) désiré de l'invention.

Le phénylacétamide ou -benzamide 2-aminc-cvclc-

aliphatique à substituant hydroxy adjacent (XXII) est ensuite amené à réagir avec un chlorure d'acide convenable, par exemple le chlorure d'acétyle ou le chlorure de propionyle, ou avec un anhydride d'acide ou un anhydride mixte en présence d'une base telle que la pyridine, éventuellement à des températures élevées pour garantir

la réaction complète, de manière à former l'ester (XXIII).

La réaction du phénylacétamide ou benzamide 2-amino-

cycloaliphatique à substituant hydroxyle adjacent (XXII) avec une base convenable, par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant organique convenable tel que DMF, suivie de l'addition au mélange d'un halogénure d'alkyle en C1 à C3 de formule R5-Z(dans laquelle R5 désigne un groupe alkyle en C1 à C3 et Z désigne le chlore, le brome ou

l'iode) produit l'éther d'alkyle (XXIV).

Dans un mode opératoire qui n'est pas préconisé

pour la production de cétals de l'invention, l'hydroxy-

aminoamide (XXII) est oxydé avec le réactif de Jones (acide chromiqueacide sulfurique dans l'eau) dans de l'acétone utilisée comme solvant pour produire la cétone correspondante, qui est convertie en un cétal de l'invention par réaction avec un glycol approprié, en utilisant un

mode opératoire classique.

Le schéma C illustre un mode opératoire général

apprécié pour la préparation des transdiamines cycloali-

phatiques à substituant cétal adjacent de départ, en

passant par les époxycétals cycloaliphatiques choisis.

Les cétals de trans-diamines ainsi obtenus peuvent ensuite être acylés avec le groupe acyle désiré, comme décrit ci-dessus, pour former le transphénylacétamide ou -benzamide désiré portant un groupe cétal sur un atome de carbone du noyau cycloaliphatique qui est adjacent à un atome de carbone du noyau portant l'azote d'amide ou

l'azote d'amine.

Les époxy-cétals cycloaliphatiques de départ portant le groupe cétal sur l'atome de carbone du noyau adjacent à un atome de carbone du noyau cycloalkylique portant la fonction époxy peuvent être préparés par des opérations connues dans l'art antérieur, comme décrit dans Journal of Medicinal Chemistry, 1977, volume 20, n 7, pages

930-934, qui illustre la préparation du cétal d'époxy-

cyclohexane appelé éthylène-cétal de 7-oxabicyclo(4.1.0) heptane-2-one, cette publication faisant allusion au Journal of Organic Chemistry, volume 30, n 7, juillet 1965, pages 2109-2120 qui décrit un procédé généralisé de préparation de divers cétals de cycloalcénones et au Journal of Medicinal Chemistry, 1972, volume 15, n 2, pages 171-177, qui décrit, entre autres, la préparation d'un cétal de cyclopentane à groupe époxy adjacent, appelé éthylène-cétal de 6-oxabicyclo/3.1.0/hexane-2-one. Les divers cétals de l'invention peuvent être préparés par

remplacement de l'éthylène-glycol par le 1,3-propylène-

glycol, le 2-méthyl-1,3-propylène-glycol ou le 2,2-

diméthyl-1,3-propylène-glycol dans la préparation.

Le procédé du schéma C débute dans la réaction du cétal d'époxycycloalcanone (XXXI) choisi avec l'amine HNRl1R12 désirée comme décrit ci-dessus pour produire le cétal de trans-2-amino-cycloalcanol (XXXII), ce cétal de cycloalcanol étant ensuite amené à réagir avec le chlorure de méthanesulfonyle,comme décrit ci-dessus, pour préparer l'ester sulfonique intermédiaire qui n'est habituellement pas isolé et qui est ensuite amené à réagir avec une amine de formule HNR1oR7, comme décrit ci-dessus>

pour produire le cétal de trans-cycloalcanediamine (XXXIII).

A titre de variante, la réaction du cétal d'époxycycloalcane (XXXI) de départ avec une amine de formule HNR1R7, comme décrit ci-dessusproduit le cétal de trans-2-amino-cycloalcanol (XXXIV) qui est ensuite amené à réagir avec le chlorure de méthanesulfonyle par des procédés décrits ci- dessus pour obtenir l'ester sulfonique non isolé qui est ensuite amené à réagir avec l'amine choisie de formule HNRl lR12 comme décrit ci-dessus

pour produire le cétal de trans-diamine (XXXV).

Les deux trans- diami.n-cétals (XXXIII) et (XXXV) peuvent tous deux être représentés par la formule généralisée unique (XXXVI). Ce trans-diaminocétal est amené à réagir avec la source d'acyle choisie comme décrit cidessus pour

produire le cétal de trans-amino-amide (XXXVII).

A titre de variante, si l'on désire préparer l'hydroxy-trans-amino-amide (XXXIX), on peut faire réagir le cétal de trans-amino-amide (XXXVII) avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique pour produire le céto-trans-amino-amide (XXXVIII). Le cétotrans-amino-amide (XXXVIII) est ensuite réduit avec un agent réducteur convenable tel que le borohydrure de sodium dans un solvant convenable tel que l'éthanol à une température d'environ 0 à 30 C pour poduire l'hydroxy-trans-amino-amide (XXXIX) qui est obtenu sous deux formes isomères dont la plus abondante est l'isomère portant le substituant hydroxyle et le substituant adjacent au groupe azoté de part et d'autre

du plan du noyau cycloaliphatique.

A titre de variante, la réduction du céto-trans-

amino-amide (XXXVIII) avec le tri-sec.-butylborohydrure de potassium (par exemple le produit de marque déposée K-Selectride") dans un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne, de préférence à basse température, par exemple -10 et +10 C, donne l'hydroxy-trans-amino-amide (XXXIX) dont la forme isomère prédominante ou exclusive est celle dans laquelle la fonction hydroxyle et le substituant adjacent au groupe azoté sont du même côté

du plan du noyau cycloaliphatique.

Naturellement, les composés hydroxy-trans-amino-

amidés (XXXIX) peuvent être utilisés comme composés inter-

médiaires pour préparer les esters ou les éthers comme décrit ci-dessus à propos du schéma B. Les procédés du schéma D sont utilisés dans un

mode opératoire apprécié pour la préparation de cis-amino-

amides de l'invention, dans lesquels p de la formule I est égal à zéro. Les c-chlorocétones de formule (XLI)

de départ sont des composés bien connus dans la pratique.

Une D-chlorocétone (XLI) est convertie en la chlorénamine (XLII) par des opérations classiques, par exemple par réaction avec une amine de formule HNR10R7, en présence de sulfate de magnésium anhydre dans un solvant convenable tel que le benzène ou le toluène. Cette chlorénamine (XLII) est amenée à réagir avec le sel de sodium de l'alcool benzylique dans l'alcool benzylique utilisé comme solvant, comme décrit par D. Cantacuzène et collaborateurs, dans Tetrahedron Letters, pages 4807-4810 (1971) pour former une benzyloxy-énamine (XLIII). On fait réagir cette énamine (XLIII) avec un chloroformiate de formule Cl-CO 2P9 ou avec un anhydride d'acide de formule (R90)2C=O dans un solvant inerte convenable tel que le tétrahydrofuranne pour produire une énamine (XLIV). L'hydrogénation de cette énamine (XLIV) sur un catalyseur au platine dans un solvant convenable tel que l'acétate d'éthyle donne un mélange d'épimères alcooliques d'un cis-amino-ester (XLV). La benzylation du groupe hydroxyle d'un alcool de formule (XLV) donne l'ester benzylique (XLVI), et une réaction

de Curtius subséquente, c'est-à-dire par exemple une réac-

tion avec l'hydrazine pour former un acyl-hydrazide, que l'on fait réagir avec l'acide nitreux pour produire un azide d'acyle, qui subit une transposition de Curtius en donnant après acidification avec le chlorure d'hydrogène aqueux, des benzyloxy-cis-diamines (XLVII) épimères. La transformation d'une diamine de formule (XLVII) en un hydroxy-cis-aminoamide (XLVIII) est ensuite obtenue par

introduction des groupes R1 et R2 désirés (s'ilsreprésen-

tent autre chose que de l'hydrogène) par des opérations classiques d'alkylation, manipulation des groupes protégeant l'azote pour permettre une acylation de l'azote sur l'atome de carbone adjacent à l'atome de carbone du noyau portant le substituant oxygéné comme indiqué sur le schéma D, et finalement élimination du groupe protecteur. A titre de variante, en effectuant la manipulation convenable des groupes protecteurs par des procédés décrits ci-dessus, on estérifie ou on éthérifie la fonction hydroxyle de l'hydroxy-cis-armino-amide ou bien on oxyde le grcupe hydroxyle pour former la cétone correspondante que l'on convertit en un cetal désiré de l'invention par réaction

avec le diol approprié conformément à des procédés clas-

siques. Les procédés du schéma E sont légèrement analogues à ceux du schéma D et sont utilisés dans un procédé préconisé pour préparer des cisamino-amides (LVIII) d'une X-chloro-cétone (LI) qui est amenée à réagir avec une amine de formule HNRllR12 comme décrit pour le schéma D pour former une énamine (LII). Cette énamine (LII) est convertie en une benzyloxy-cis-diamine (LVII)(sous la forme d'un mélange d'épimères benzyloxylés) comme décrit pour la transformation analogue sur le schéma D. Une benzyloxy-cis-diamine (LVII) est convertie en un hydroxy-cis-aminoamide (LVIII) par alkylation de l'atome d'azote primaire par des procédés classiques, acylation du même atome d'azote comme indiqué sur le schéma E

et (éventuellement) élimination du groupe protecteur.

La fonction hydroxyle d'un hydroxy-cis-amino-amide de formule (LVIII) est amenée à réagir pour produire l'ester, l'éther, la cétone ou le cétal désiré de l'invention, comme décrit ci-dessus à propos d'un composé de formule (XLVIII) du schéma D. Les procédés du schéma F sont utilisés pour

préparer des cétals de cis-amino-amide (LXVII) de l'inven-

tion o ú de la formule I est égal à zéro. Comme décrit ci-dessus, les époxydes de cétals de départ de formule (LXI) sont connus dans l'art antérieur ou peuvent être préparés par des procédés connus dans la pratique. Un époxyde de cétal (LXI) est amené à réagir avec une amine de formule HNR lR12 par un procédé décrit ci-dessus, pour former un transamino-alcool (LXII). Le groupe hydroxyle d'un amino-alcool (LXII) est oxydé avec le réactif de Jones, comme décrit ci-dessus;dans l'acétone pour former une amino-cétone (LXIII) que l'on fait réagir avec une amine de formule H2NR10, pour obtenir une imine (LXIV). La

réduction de l'imine (LXIV)avec un agent réducteur conve-

nable tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le cyanoborohydrure de sodium donne un mélange de cis-et trans-diamino-cétals de formules respectives (LXV) et (LXVI), ce miélange pouvant être séparé ou amené à réagir dans l'étape suivante. Un cis-diamino-cétal (LXV)(ou un mélange de diamines (LXV) et (LXVI) venant de l'étape de réduction) est amené à réagir avec une source convenable d'acyle comme décrit ci-dessus pour donner

après purification un cétal de cis-amino-amide (LXVII).

Un cétal de cis-amino-amide (LXVII) est amené à réagir avec un acide minéral comme décrit ci-dessus pour engendrer une cis-amino-amido-cétone qui est réduite en les alcools épimériques par réduction avec un agent réducteur convenable comme décrit ci-dessus. Un alcool ainsi produit est converti en un ester ou éther de cis-aminc-amide

de l'invention comme décrit ci-dessus.

Les procédés du schéma G sont quelque peu analogues à ceux du schéma F et les procédés décrits ci-dessus sont utilisés pour préparer des cétals de cis-amino-amides (LXXVIII) de l'invention dans lesquels n de la formule I est égal à zéro. Un époxyde de cétal (LXXI) est amené à réagir

avec une amine de formule HNRloR7 pour former un trans-

aminoalcool (LXXII), qui est oxydé, par exemple avec le

réactif de Jones comme décrit ci-dessus, en une amino-

cétone (LXXIII). On fait réagir une aminocétone (LXXIII) avec une amine de formule H2NR8 pour former une imine

(LXXIV), que l'on réduit en un mélange de cis- ettrans-

diamino-cétals de formules (LXXV) et (LXXVI). Un cis-diamino-

cétal (LXXV) (ou un mélange cis-trans (LXXV) et (LXXVI) venant de l'opération de réduction) est alkylé par des opérations classiques pour introduire les substituants Rll et R12 désirés de manière à former le cisam.ino-cétal (LXXVII) que l'on fait réagir avec une source convenable

d'acyle comme décrit ci-dessus pour obtenir après purifica-

tion un cétal de cis-amino-amide (LXXVIII). Un cétal de cis-amino-amide (LXXVIII) est amené à réagir avec un

acide minéral comme décrit ci-dessus pour former une cis-

amino-amido-cétone que l'on réduit en les alcools épiméri-

ques par réduction avec un agent réducteur convenable,

comme décrit ci-dessus. Un alcool ainsi produit est con-

verti en un ester ou éther de cis-amino-amide de l'inven-

tion, comme décrit ci-dessus.

Les procédés du schéma H sont utilisés pour préparer des cis -arino-amidoaicools (LXXXVIII), pour lesquels p de la formule I est égal à zéro. Les bromures allyliques de formule (LXXXI) de départ sont bien connus dans la pratique. Un bromure allylique (LXXXI) est amené à réagir avec une amine de formule HNRllR12 en présence de triéthylamine pour former une aminooléfine de formule (LXXXII) qui est époxydée en donnant après purification un époxyde (LXXXIII). On fait réagir un époxyde (LXXXIII)

avec une amine de formule H2NR10 pour obtenir un diamino-

alcool (LXXXIV), que l'on fait réagir avec l'acide chlorosulfonique. L'ester sulfurique résultant est amené

à réagir avec l'hydroxyde de sodium pour former une amino-

aziridine (LXXXV). A titre de variante, on obtient une aziridine (LXXXV) à partir de l'amino-oléfine (LXXXII) par un procédé décrit par F. Fieser et L. Fieser dans Reagents for Organic Synthesis, volume 2, WileyInterscience,

New York N.Y., 1969, page 223. La réaction d'une amino-

oléfine (LXXXII) avec l'isocyanate d'iode donne un trans-

iodo-isocyanate que l'on convertit en un carbamate par réaction avec le méthanol. On fait réagir ce carbamate avec l'hydroxyde de potassium dans le méthanol pour obtenir, après purification, une aziridine que l'on peut alkyler éventuellement pour former une aziridine de formule (LXXXV). Le chauffage d'une aziridine (LXXXV) avec un acide carboxylique de formule R6C02H donne un diamino--ester (LXXXVI). L'acylation d'un diamino-ester (LXXXVI) avec une source d'acyle convenable comme décrit ci-dessus,

donne un ester de cis-amino-amide (LXXXVII) de l'invention.

La saponification du groupe ester d'un ester de formule

(LXXXVII) par des opérations classiques donne un cis-arino-

amido-alcool (LXXXVIII) de l'invention. En utilisant des procédés décrits ci-dessus, on convertit un alcool (LXXXVIII) en éthers de l'invention, ou bien on oxyde un tel alcool avec le réactif de Jones dans l'acétone pour

obtenir une cétone. En utilisant des procédés décrits ci-

dessus, on convertit cette cétone résultante en un cétal o37oe désiré de l'invention ou bien on réduit cette cétone pour obtenir l'épimère alcoolique dont la stéréochimie est sensiblement opposée à celle de l'alcool de formule (LXXXVIII). Cet alcool épimérique est converti en éthers et esters de l'invention par des procédés décrits ci-dessus. Les procédés du schéma I sont quelque peu analcaues

à ceux du schéma H et sont utilisés pour préparer des cis-

amino-amido-alcools de f-crzne (XCZ(i L'- n -

formule I est égal à zéro. Un bromure allylique (XCI) est amené à réagir avec une amine de formule HNR10R7, en présence de triéthylamine.pour former une amino-oléfine (XCII), qui est époxydée en donnant après purification un époxyde (XCIII). Un époxyde (XCIII) est amené à réagir

avec une amine de formule H2NR8 pour former un diamino-

alcool (XCIV), que l'on fait réagir avec l'acide chloro-

sulfurique. L'ester sulfurique résultant est amené à

réagir avec l'hydroxyde de sodium en donnant une amino-

aziridine (XCV). A titre de variante, une aminc-oléfine (XCII) est convertie en une aziridine (XCV) par le procédé à l'isocyanate d'icde décrit ci-dessus. Le chauffage d'une aziridine (XCV) avec un acide carboxylique de formule R6CO2H donne un cis-diamino-ester (XCVI). L'alkylation de l'atome d'azote porté par l'atome de carbone du noyau

adjacent à l'atome de carbone du noyau portant le subs-

tituant oxygéné, par des procédés classiques, donne un

cis-diamino-ester (XCVII). L'acylation d'un cis-diam.ino-

ester (XCVII) avec une source d'acyle con'venable.,cormne décrit cidessus, donne un cis-amno--amridio-ester (XCVIII) de l'invention. La saponification du croupe ester d'un ester de formule (XCVIII) par des procédés classicues

donne un cis-amino-amido-alcool (XCIX) de l'invention.

En utilisant des procédés décrits ci-dessus, on convertit un alcool (XCIX) en éthers de l'invention ou bien on oxyde un tel alcool avec le réactif de Jones dans l'acétone pour obtenir une cétone. En utilisant les procédés décrits ci-dessus, on convertit ce2te cetonc résultante en un cétal désiré de l'invention ou bien on réduit cette cétone pour former l'alcool épimérique de stéréochimie essentiellement opposée à celle de l'alcool de formule (XCIX). Cet alcool épimérique est converti en éthers et esters de l'invention par des procédés décrits ci-dessus. Des composés de formule (I) de l'invention, dans lesquels R et R4 considérés ensemble contiennent du soufre, sont préparés à partir de composés dioxaspiro (cétals) de l'invention par décétalisation comme décrit

ci-dessus pour former la cétone correspondante, l'opéra-

tion étant suivie de la réaction de cette cétone avec le glycol sulfuré approprié par des procédés connus, par exemple en présence du complexe d'éther du trifluorure de bore. Des cétones décrites dans le présent mémoire peuvent être converties en oximes par des procédés connus, par exemple par réaction avec l'hydroxylamine en présence d'hydroxyde de sodium, en utilisant des procédés connus de protection, de manière que des

groupes substituants ne soient pas perturbés indésira-

blement. Ces oximes éventuellementprotégées sont amenées à réagir avec l'hydrure de sodium dans un solvant convenable tel que le diméthylformamide, et la réaction est suivie de l'addition de chlorure d'acétyle au mélange pour former l'acétoxime correspondante, en utilisant éventuellement des procédés connus d'introduction de groupes protecteurs. L'expression "forme posologique unitaire" utilisée dans le présent mémoire désigne des unités physiquement distinctes qui conviennent comme doses unitaires pour des mammifères, chaque unité contenant,en ingrédient actif essentiel,une quantité prédéterminée d'un composé de l'invention avec le moyen pharmaceutique nécessaire qui adapte cet ingrédient à l'administration systémique. Les spécifications des nouvelles formes posologiques unitaires de l'invention sont dictées par des caractéristiques physiques, dont elles dépendent directement, de l'ingrédient actif essentiel et de l'effet particulier à obtenir compte tenu des limitations inhérentes aux modes de formulation de cette substance active essentielle pour produire des effets bénéfiques chez des êtres humains et chez des animaux, comme illustré en détail dans le présent mémoire par des formes de réalisation préférées qui constituent des particularités

de la présente invention. Des exemples de formes posolo-

giques unitaires convenables, conformément à l'invention, sont des comprimés, des capsules, des préparations liquides administrées par voie orale dans des véhicules liquides convenables, des préparations stériles dans des véhicules liquides convenables pour l'administration intramusculaire et intraveineuse, des suppositoires et des préparations stériles en poudre pour l'obtention extemporanée de préparations injectables stériles dans un véhicule liquide convenable. Des diluants ou supports solides convenables pour les formes posologiques pharmaceutiques unitaires orales solides sont choisis dans le groupe comprenant deslipides, des glucides, des protéines et des substances minérales solides, par exemple l'amidon, le saccharose, le lactose, le kaolin, le phosphate dicalcique, la gélatine, la gomme arabique, un sirop de glucose, l'amidon de mais, le talc, etc. Des capsules, tant dures que molles, sont chargées avec des compositions de ces amino-amides actifs en association avec des diluants et des excipients convenables, par exemple des huiles comestibles, le talc, le carbonate de calcium, etc, de

même qu'en association avec du stéarate de calcium.

Des préparations liquides pour l'administration orale sont préparées dans l'eau ou dans des véhicules aqueux qui contiennent avantageusement des agents de mise en suspension, par exemple la méthylcellulose, la gomume arabique, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, etc. Dans le cas de formes injectables, la formulation injectable doit être stérile et elle doit être suffisamment fluide pour qu'on puisse la manipuler aisément avec une seringue. De telles préparations doivent être stables dans les conditions de production et d'entreposage et, ordinairement, elles doivent conteniren plus du solvant ou du liquide de mise en suspension principal, des préservateurs du type d'agents bactériostatiques et fongistatiques, par exemple des parabens, le chlorobutanol, l'alcool benzylique, le phénol, le thimérosal, etc. Dans de nombreux cas, il est préférable d'inclure des agents modifiant la pression osmotique, par exemple des sucres

ou du chlorure de sodium, à des concentrations isotoniques.

Des supports et véhicules comprennent des huiles végé-

tales, l'éthanol, des polyols, par exemple le glycérol, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol liquide, etc. Toutes préparations solides destinées à l'obtention extemporanée subséquente de préparations injectables stériles sont stérilisées, de préférence par exposition à un gaz stérilisant tel que l'oxyde d'éthylène. Les supports, véhicules, diluants, excipients,préservateurs, agents isotoniques, etc, mentionnés ci-dessus, constituent les moyens pharmaceutiques qui adaptent les préparations

à l'administration systémique.

Les formes posologiques pharmaceutiques unitaires

sont préparées conformément à la description générale

donnée ci-dessus pour qu'il y ait environ 0,5 à environ 350 mg de l'ingrédient actif essentiel par forme

posologique unitaire qui,comme on l'a mentionné ci-

dessus, peut être sous la forme d'une préparation semi-

solide ou solide, topique, orale ou rectale, d'une preparation orale liquide, d'une préparation injectable, y compris des préparations liquides et des préparations solides en poudre pour la reconstitution extemporanée sous la forme d'une

préparation injectable liquide. La quantité de l'ingré-

dient actif essentiel présente dans les formes posologiques pharmaceutiques unitaires est la quantité suffisante pour obtenir des effets analgésiques dans la plage non toxique efficace mentionnée cidessus. Autrement dit, en cas d'utilisation systémique, une quantité de l'ingrédient actif essentiel est administrée à un receveur dans une plage d'environ 0,01 à environ 5 pe uar kg die PoI S

corporel du receveur.

Les doses préférées pour la plupart des applica-

tions vont de 0,05 à 2,0 mg par kg de poids corporel.

La forme pobologique unitaire pharmaceutique utile de ces composés dans des formulations pharmaceutiques est de préférence adaptée à l'administration systémique en vue d'obtenir des effets analgésiques, et comprend une quantité non toxique efficace d'un composé suivant la formule (I) ou d'un sel pharmacologiquement acceptable

de ce composé.

L'invention a trait en outre à des procédés d'obtention d'effets analgésiques chez des mammifères, par exemple des êtres humains et des animaux à sang chaud utiles, tels que des chiens, des chats, des chevaux,

et d'autres animaux d'intérêt commercial, par l'adminis-

tration systémique aux mammifères des formes posologiques unitaires pharmaceutiques mentionnées ci-dessus, apportant une quantité non toxique apte à produire des effets analgésiques. Ces composés appréciés offrent l'avantage,

dans une mesure dont l'ampleur dépend du composé particu-

lier utilisé, de présenter un moins grand risque-de dépendance physique que des analgésiques connus tels que

la morphine et la méthadone, comme indiqué par l'évalua-

tion de composés représentatifs et de ces analgésicues classiques dans divers tests pharmacologiques qui mesurent l'analgésie et le risque de dépendance physique des

composés d'essai chez des animaux usuels de laboratoire.

Des exemples représentatifs de ces composés de formule (I) ont des valeurs de DE50 de moins d'environ mg/kg par voie sous-cuftanée dans des tests classiques d'analgésie chez des animaux de laboratoire, tels que le test de tremblement de la queue, le test de pincement et le test des crispations sous l'effet de l'acide

2503702-

chlorhydrique, et les plus puissants d'entre eux ont des

valeurs de DE50 de moins de 10 mg/kg (par voie sous-

cutanée) dans ces tests, tout en domnnant des valeurs très élevées (plus de 250 mg/kg par voie sous-cutanée) dans le test du saut induit par la naloxone, et ils présentent donc un faible risque de dépendance physique apparente comparativement aux analgésiques du commerce utilisés comme témoins. Les méthodes utilisées pour déterminer ces propriétés des composés nouveaux ont été essentiellement les méthodes décrites par Way et collaborateurs, (E.L. Way et collaborateurs, "Simultaneous Quantitative Assessment of Morphine Tolerance and Physical Dependence", J. Pharmacol. Exp. Ther., 167, pages 1-8 (1969)) et de Saalens et collaborateurs (J.K. Saalens et collaborateurs, "The Mouse Jumping Test - A Simple Screening Method to Estimate the Physical Dependence Capacity of Analgesics", Arch. Int. Pharmacodyn., 190, pages 213-218 (1971)). Des doses efficaces statistiques (valeurs DE50) et des limites de confiance à 95 % ont été

calculées par la méthode de Spearman et Karber (D.J.

Finney, "Statistical Methods in Biological Assay", Hafner

Publ., (1952)).

Des exemples représentatifs de composés

appréciés de formule I donnent de faibles valeurs analgé-

siques de DE50 (moins d'environ 10 mg de composé d'essai/kg de poids corporel de l'animal, administration par voie sous-cutanée) dans des tests classiques portant sur des animaux de laboratoire, tout en possédant en même temps de très hautes valeurs de DE50 (plus de 250 mg/kg par voie sous-cutanée) dans le test du saut induit par la naxolone, ce qui met en évidence l'absence essentielle de risque de dépendance physique apparente. En revanche, des analgésiques connus tels que la morphine et la méthadone présentent des valeurs analgésiques de DE50 de moins de 2 mg/kg par voie sous-cutanée, respectivement, dans ces tests analgésiques classiques de tremblement de la queue, de pincement et de crispation, mais il est connu qu'ils comportent de grands risques de dépendance physique apparente, et cela est confirmé, pour la morphine et la méthadone, par leurs valeurs relativement faibles de DE dans le test du saut induit par la naloxone, allant de 12 à 30 mg/kg par voie sous- cutanée. D'autres composés représentatifs de l'invention ont des pouvoirs analgésiques un peu plus faibles que ceux des composés préférés (valeurs DE50 d'activité analgésique s'élevant à environ 75 mg/kg par voie sous- cutanée dans ces tests classiques) et certains de ces composés sont encore caractérisés par le fait qu'ils n'ont qu'un risque faible

à modéré de dépendance physique apparente.

L'invention est en outre illustrée par les exemples détaillés suivants dont les modes opératoires

peuvent être utilisés pour préparer des composés de l'inven-

tion, mais ces exemples ne limitent nullement le cadre et la portée de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades, sauf spécifications contraires. Les abréviations utilisées sont les suivantes Pa désigne le pascal (unité de pression), Eb est le point d'ébullition, CH 2C2 désigne le chlorure de méthylène utilisé comme solvant, K2C03, MgSQ4 ou Na2SQ4 signifient que la phase organique a été déshydratée sur les formes anhydres de ces sels-, P.F. désigne le point de fusion, RbIN désigne le spectre de résonance magnétique nucléaire et DBN désigne le 1,5-diazabicyclo/4.3.07none-5-ène; h est le symbole de l'heure, N2 désigne l'azote, CI^^I désigne des méthodes de chromatographie sur couche mince, Na2SO3 est le sulfite de sodium, NaHCO3 est le bicarbonate de sodium, DMSO est le diméthylformamide, Skellysolve B (ou Skelly B) est le nom commercial d'un solvant essentiellement formé de n-hexane, bouillant à 60--680C (Merck Index, neuvième édition <(1976), page 1106), Et2O désigne l'éther

de diéthyle, MeOH est le méthanol, THF est le tétrahydro-

furanne, H20 est l'eau, CHC13 désigne le chloroforme, le terme "saumure" désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, DMF est le N, N-diméthylformamide, Et3N est la triéthylamine, SMHR désigne le spectre de masse à haute résolution, EtOAc est l'acétate d'éthyle,

CG désigne la chromatographie en phase gazeuse, CPGL dési-

gne la chromatographie en phases gazeuse et liquide.

EXEMPLE 1

(1lD(,2,3) -4-bromo-N-L3-méthoxy-2- (1-pyrrolidinyl-cyclo-

hexyl7/-N-méthylbenzamide et son monobromhydrate.

A. (1, 3e,6x)-2-//_1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silyl7ox/7-7-oxa-bicyclo/4.1..0/7heptane On ajoute une solution de 15,07 g (0,1 mole) de chlorure de tertio-butyl-diméthylsilyle dans 125 ml de DMF à 0 sous atmosphère de N2 en une période de 2 heures à une solution sous agitation de 10 g (0,0978 mole) de 2-cyclohexène-1-ol et de 20,42 g (0,3 mole) d'imidazole dans 125 ml de DMF. On agite le mélange pendant 2 heures

à 0 et pendant 30 minutes à la température ambiante.

On dilue le mélange avec 400 ml de Et2O et on le lave trois fois avec 325 ml de H2O, 250 ml de saumure, on le déshydrate (MgSO4) et on le concentre sous vide. Par distillation du résidu sous vide, on obtient 15,0 g (72 %) de l'alcool protégé à l'éther de silyle, Eb 68-69

(60 Pa).

Une solution de 15,0 g (0,0706 mole) de l'éther de silyle ci-dessus dans 200 ml de CHC1 à 0 est

traitée avec 14,05 g (0,0642 mole) d'acide m-chloroperoxy-

benzolque en 15 minutes. Le mélange est agité pendant 3 heures à 0 puis maintenu au réfrigérateur pendant la nuit. La suspension est filtrée et le filtrat est lavé avec 100 ml de Na2SO3 saturé, trois fois avec 100 ml de

NaHCO3 saturé, 100 ml de H20, 100 ml de saumure, déshy-

draté (sur MgSO4) et concentré sous vide. Le résidu est distillé sous pression réduite en donnant 13,0 g (81 %) d'un mrla1lge d'époxyéthers à 86:14/(_1, 2<, 6):

(1*,2060), par CPGL/.

Une portion aliquote de 6 g de ce mélange d'époxy-éthers est chromatographiée sur 325 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange EtOAc-hexane à 5:95 (volume:volume), en donnant 4,5 g de l'isomère (1, 2e, 6C) pur indiqué en sous-titre. Le spectre Pris

était compatible avec le composé intermédiaire nommeé.

B. (1,2(, 6,5)-2-!/(1,1-diméthyl6thyl)diméthyl- silyl7oxz7-6-(1pyrrolidinyl)cyclchexanol et (1,,2e,64)-2-//1,1-diméthyléthyl) dim6éthylsisiil!7 oxy/-6-(1-pyrrolidinyl) -cyclohexanol et leurs bromhydrates. On fait refluer pendant 16 heures un mélange de 4,5 g (19,7 mmoles) de (1", 2e, 6d) époxy-éther de silyle pur venant de la partie A ci-dessus et de 50 ml de

pyrrolidine, et après la période de reflux, la chroma-

tographie en phase gazeuse montre qu'il n'y a pas de matière de départ et que les deux produits sont présents dans un rapport de 14:86. La pyrrolidine n'ayant pas réagi est chassée sous pression réduite en laissant 5,5 g

d'une huile de couleur jaune clair.

Le produit brut est chromatographié sur 325 g de

gel de silice, l'éluant utilisé étant initialement un mé-

lange NH3-MeOH-EtOAc à 0,4:3,6:96 (volume:volume) et finalement un mélange NH3-MeOH-EtOAc à 1:9:90 (volume: volume), et on obtient 0,6 g de l'isomère (10,2f3,6c) pur et 3,4 g de l'isomère (1a, 20, 6 13) pur indiqué en

sous-titre en même temps que 1,0 g de fractions mixtes.

Pour chaque isomère, le spectre RMN est conforme à la structure. Des échantillons analytiques des aminoalcools isomères ont été préparés par traitement de la base libre avec une solution de HBr dans l'éther, pour obtenir les bromhydrates:

bromhydrate de l'isomère (in, 2fi, 6C) (GMeOH-

EtOAc): P.F. 199-202 C; IR (nujoi) 3?40, 3080 (OH/NH), 1260, 1250 (Si(CH3) 2), 1095, 1080, 1065 (Si-O-C/C-O/C--);

spectre de masse m/e 299 (M+), 110 (CH2-CHCN-N(CH2) (CH2).

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C16H34BrNSIO2: 50,51 9,01 21,01 3, 68 Trouvé: 50,63 9,03 21,14 3,79 Bromhydrate de l'isomère Si (1, 20, 6):

P.F. 162-1630 C

Analyse: C % H % N % Br % Trouvé: 50,61 8,88 3,94 20,96

* C. (1l,2e,60) -1-/_2-//(1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silyl7-oxy7-6-(méthylamino)cyclohexyl7pyrro-

lidine.

On ajoute i,57 g (0,0137 mole) de chlorure de méthanesulfonyle en 30 minutes sous atmosphère d'azote à une solution refroidie à la glace de 3, 4 g (0,0114 mole) du (10, 2e, 6b)amino-alcool venant de la partie B cidessus

et de 1,94 g (0,0192 mole) de Et3N dans 50 ml de CH2C12.

Un contrôle par chromatographie sur couche mince indique que la réaction est incomplète et on ajoute 0,25 ml de chlorure de méthanesulfonyle additionnel. Au bout d'une heure, le produit est partagé entre CH2Cl2 et H20, la

phase organique est séparée, déshydratée (MgSO4) et concen-

trée sous vide à la température ambiante. Le résidu est traité avec 20 ml de méthylamine anhydre, placé dans une bombe en acier inoxydable et chauffé à 60 pendant vingt heures. La méthylamine en excès est évaporée et le résidu est réparti entre EtOAc et H20. La phase organique est séparée, déshydratée (MgSO4) et concentrée sous vide en laissant 3,1 g (86 %) de la diamine brute indiquée en

sous-titre qui est utilisée sans autre purification.

D. (1, 2 B, 33)-4-bromo-N-/3-hydroxy-2-(1-

pyrrolidinyl)-cyclo-hexyl7-N-méthylbenzamide On ajoute une solution de 2, 55 g (0,0116 mole) de chlorure de 4-bromobenzoyle dans 75 ml de Et2O en minutes à une solution sous agitation de 3,04 g (0,0097 mole) de (1, 2", 6e)-1/2l/(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl/oxy7-6-(méthylamino)cyclohexyl7pyrrolidine, venant de la partie C ci-dessus, et de 1,17 g (0, 0116 mole) de Et3N dans 175 ml de Et2O. On agite le mélange pendant deux heures avant de le filtrer. On lave le filtrat avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium à 10 %, de l'eau, de la saumure, on le déshydrate (MgSO4) et on le concentre sous vide, ce qui laisse 4,8 g de produit brut. Le résidu est chromatographié sur 300 g de gel de silice, en effectuant l'élution avec un mélange MeOH-NH4OH-EtOAc, à 0,9:0,1:99 (volume:volume), ce qui donne 3,9 g (81 %)

d'une huile qui est utilisée sans autre caractérisation.

Une solution sous agitation de 0,99 g (0,002 mole) de l'huile obtenue cidessus dans 10 ml de EtOH/HCl

7.1N est chauffée à 60 pendant 3 jours. La chromato-

graphie sur couche mince d'une portion aliquote indi-

queune très faible élimination du groupe protecteur et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans la solution pendant une minute pour élever l'acidité, et on fait refluer le mélange pendant 20 heures. On concentre le mélange sous vide et on partage le résidu entre NaOH à % et EtOAc. La phase organique est séparée, déshydratée

(MgSO4) et concentrée sous vide en laissant 0,7 g de produit.

On dissout le produit dans EtOAc et on le laisse cristalli-

ser lentement. La substance solide résultante est recris-

tallisée dans un mélange EtOAc-Skelly B en donnant 0,15 g

(20 %) du benzamide indiqué en sous-titre. P.F. 150-154 .

Les spectres IR et RMN sont conformes à la dénomination

du composé.

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C18H25BrN202: 56,70 6,61 20,96 7, 35 Trouvé: 57,00 6,51 20,56 7,4

E. Monobromhydrate de (14, 2e, 3()-4-bromo-N-

/3-métLncxy-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclo-hexyl7-N-

méthyl-benzamide Une solution de 0,0624 g (0,0026 mole) de NaH (débarrassée de l'huile minérale par lavage au TEF anhydre) dans 10 ml de DMF est traitée avec 0,50 g (0,0013 mole)

de l'hydroxybenzamide venant de la partie D à la tempé-

rature ambiante sous atmosphère d'azote. Au bout d'une heure, on ajoute 0, 37 g (0,0026 mole) de CH2I et on agite pendant la nuit. On partage le mélange entre 400 ml de H20 et de Et20. On lave la phase aqueuse deux fois à l'éther éthylique et,après avoir rassemblé les phases organiques, on les lave à la saumure, on les déshydrate (MgSO4) et on les concentre sous vide, ce qui laisse 0,45 g d'huile. On traite le résidu avec un mélange HBr/ Et20 et on fait recristalliser le précipité résultant dans un mélange MeOH-EtOAc, ce qui donne 0,25 g et 0,13 g

(61 %) du composé indiqué dans le titre: P.F. 214-216 .

Les analyses spectrales IR, RMN et de masse sont

conformes à la dénomination du composé.

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C19H28Br2N2 02 47,91 5,93 33,56 5, 88 Trouvé: 47,84 6,08 33,33 5,95

EXEMPLE 2

(1(,2(,3D)-4-bromo-N-/3-méthoxy-2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl7-Nméthylbenzamide et son monobromhydrate

A. (1d,20, 6a)-2-t/_(1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silyl/oxy7-7-oxa-bicyclo/_4.1.07heptane On ajoute goutte à goutte en une période de 2

heures, une solution de 30,37 g (0,2 mole) de tertio-butyl-

(diméthyl)chlorosilane dans 250 ml de DMFà une solution

de 22,4 g (0,196 mole) de (ld, 20, 6")-2-hydroxy-7-oxa-

bicyclo-/4.1.O/-heptane et de 41,15 g (0,6 mole) d'imida-

zole dans 250 ml de DMF refroidi à 0 dans un bain de glace et d'eau. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à 0 pendant 2,5 heures et on le

laisse se réchauffer lentement à la température ambiante.

On dilue le mélange réactionnel avec 800 ml de Et2O, on le lave avec trois portions de 650 ml d'eau, de la saumure, on le déshydrate (MgSO4) et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse 44 g de produit brut. Le produit brut ainsi obtenu est distillé sous pression réduite en donnant 34,4 g (77 %) du composé intermédiaire mentionné ci-dessus: Eb. 65-67 (6, 7 Pa). L'analyse par chromatographie en phase gazeuse révèle la presence de 96 % de l'isomère (1, 2c, 6%)

et de 4 % de l'isomère (1X, 2@, 6y). Les analyses spec-

trales IR et RMN sont conformes à la dénomination du produit. Analyse: C H % Calculé pour C12H24SiO2: 63,10 10,59 Trouvé: 63,30 10,90

B. Monobromhydrate de (1X, 1À, 6()-2-//(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl7-ox '-6-(1-pyrro-

lidinyl)cyclohexanol. Un mélange de 5,0 g (22,0 mmoles) de l'époxyde obtenu comme produit dans la partie A ci-dessus, 10 ml de pyrrolidine et 1 ml d'eau est chauffé à 80 C pendant six heures. La majeure partie de la pyrrolidine résiduelle est chassée sous vide et le résidu est dil-u avec ml de Et20. La solution dans l'éther est lavée avec de l'eau, de la saumure, déshydratée (MgSO4) et le solvant est chassé sous vide en laissant 6,0 g d'une huile de

couleur orangé clair.

L'huile brute obtenue comme produit est chroma-

tographiée sur une colonne de gel de silice EM Reagents Lobar modèle C, en utilisant comme éluant un mélange MeOH:NH4OH:THF (à 0,75:0,50:98,75), ce qui donne 1,1 g (16,7 %) d'isomère A, c'est-à-dire l'isomère (1E, 21, 6(), puis 3,3 g (50 % d'isomère B, c'est-à-dire le composé intermédiaire (1, 2,

6f) mentionné.

L'isomère A est traité avec une solution de HBr dans l'éther et le précipité résultant est recueilli et recristallisé dans un mélange EtOH/Et20: P.F. 130-133 (décomposition). Les analyses spectrales IR, Rr et de masse concordent avec l'épimère (16, 2<, 6e) du composé

intermédiaire indiqué en sous-titre.

Une portion aliquote de l'isomère B est traiZée avec une solution de HBr dans l'éther et le précipité résultant est recueilli et recristallisé dans un rmélange EtOH/Et2O en donnant le composé intermédiaire (1, 2,, 6%) nommé, fondant à 154-156 . Les analyses spectrales Rn

et de masse sont conformes à la dénomination de l'isomère.

Analyse: C % H % N % Br % Calculé pour C16H34BrNO2Si: 50,51 9,01 3,68 21, 0

C,16H3,6 21,

Trouvé: 50,60 8,89 3,53 20,87 Si C. dibromhydrate de (10, 2(, 6)-1-/2Z//(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl7-oxz7-6-(méthyl-

amino)cyclohexyl/-pyrrolidine On place une solution de 5,8 g (19,3 mmoles) de l'alcool isomère (1io, 2., 6M) (base libre) venant de la partie B cidessus et 2,2 g (20,4 mmoles) de Et3N dans ml de CH2C12 dans un ballon à fond rond à trois cols séché à l'étuve, équipé d'un condenseur de Dewar, d'une admission positive d'azote, d'une coupelle à sérum et d'un barreau d'agitateur magnétique. On refroidit le mélange réactionnel à 0 dans un bain de glace et d'eau et on y ajoute goutte à goutte à l'aide d'une seringue, en une période de 10 minutes, 2,3 g (20,4 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle. On agite le mélange réactionnel à 0 pendant 1,5 heures et on chasse le solvant sous vide. On charge ensuite dans le condenseur de Dewar un mélange de neige carbonique et d'acétone et on condense environ 30 ml de méthylamine anhydre dans le récipient de réaction. La solution résultante est rapidement transférée dans une bombe en verre qui est fermée sous pression d'azote. On chauffe la bombe à 60 pendant 48 heures et on la laisse au repos à la température

ambiante pendant encore 48 heures.

On refroidit la barmbe à 0 dans un bain de glace et d'eau et on l'ouvre avec précaution. On laisse la méthylamine en excès s'évaporer dans un courant d'azote. On partage le résidu entre CH2Cl2 et de l'eau. On sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec CH2C12, on lave à la saumure les phases organiques rassemblées, on les déshydrate (MgSO4) et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse 6,3 g

de produit brut, qui est la diamine indiquée en sous-titre.

La diamine brute obtenue comme produit est chromatographiée sur 275 g de gel de-silice RP-2, en utilisant comme éluant un mélange MeOH-NH4 OHCHC13 à 1,0:0,5:98,5 (v:v), ce qui donne 3,0 g du produit désiré. Une nouvelle chromatographie de la fraction mixte sur 275 g de gel de silice RP-2, en utilisant comme éluant un mélange Me0H-NH4OH-CHC13, à 0,5:0,5:99 (v:v), donne encore 1,0 g, soit un rendement total de 4,0 g (67 %), d'une huile limpide. L'analyse spectrale

RMN est conforme à la dénomination du produit.

Un échantillon analytique a été préparé par traitement d'une portion aliquote du produit chromatographié avec une solution de HBr dans l'éther, en recueillant le précipité résultant et en le faisant recristalliser dans

l'éther éthylique; le point de fusion est de 228-230 .

Les analyses spectrales IR et de masse ont été conformes

à la structure de dibromnhydrate du composé nommé.

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C 17H38 Br2N2OSi: 43,04 8,07 33,69 5,90

P17 383,69 5,90

Trouvé: 43,25 8,47 32,99 5,96

D. (1&, 20, 3c)-4-bromo-N-/3-g/T(1,1-diméthyl-

éthyl)diméthylsilyi7oxi7-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl/-N-

méthylbenzamide On ajoute goutte à goutte en une période de 20 minutes, une solution de 3,45 g (15,7 mioles) de chlorure de 4-bromobenzoyle dans 20 ml de EtO2 à une solution sous agitation de 4,1 g (13,1 mmoles) de la

méthylamine obtenue comme produit dans la partie C ci-

dessus et de 1,59 g (15,7 imoles) de Et3N dans 80 ml de Et20. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heurEs et on le filtre. On concentre le filtrat sous vide et on dissout le résidu dans CH2C12. La solution chlorométhylénique est lavée avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium à 10 %, de la saumure, déshydratée (MgSO4) et concentrée sous vide en donnant 6,24 g (95 %) du benzamide silylé indiqué en sous-titre qui a été utilisé dans la

réaction subséquente sans autre purification.

Un échantillon analytique a été préparé par cristallisation dans un mélange EtOAc-Skelly B en donnant

le benzamide silylé pur indiqué en sous-titre. PF. 124-

127 C. Les analyses spectrales IR et RFM ont été conformes

à la dénomination du composé intermédiaire.

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C24H39BrN3SiO2: 58,16 7,93 16,13 5, 65

243 793 6,3 5,6

Trouvé: 58,19 8,10 15,76 5,42

E. (îl, 2(, 3A)-4-bromo-N-/3-hydroxy-2-(1-

pyrrolidinyl)cyclohexylr-N-méthylbenzamide Une solution de 3,0 g (6,1 mmoles)du benzamide silylé de la partie D ci-dessus dans 75 ml de HC1 éthanolique à environ 7N est chauffée à 50 pendant une heure sous atmosphère d'azote. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est partagé entre CH2Cl2 et NaOH à 10 %. La phase organique est séparée, lavée avec H20, déshydratée (MgSO4) et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange MeOH-EtOAc à 2:98 (v:v). Le produit ainsi isolé est cristallisé dans un mélange MeOH-Et20 en donnant 0,64 g (28 %) de l'hydroxybenzamide indiqué en sous-titre: P.F. 120-125 . Les analyses spectrales IR et RMi ont été conformes au composé indiqué en sous-titre, qui est un

composé de la présente invention.

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C18H25BrN20:56,70 6,61 20,96 7,35 Trouvé: 56,98 6,90 20,78 7,14

F. Monobromhydrate de (1N, 2A, 3,)-4-bromo-N-

-3-méthoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclo-hexyl/7-

N-méthylbenzamide. Une suspension de 0,27 g (1,56 mmole) de NaH (à 50 % d'huile) dans du THF anhydre (fratchement distillé sur LAH) est décantée deux fois pour éliminer l'huile minérale. L'hydrure de sodium est mélangé avec 20 ml de DMF et 1,5 g (2,8 mmoles) de l'hydroxybenzamide venant de la partie E ci-dessus, sous atmosphère d'azote. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, on ajoute 0,79 g (5,6 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau et on l'extrait deux fois à l'éther éthylique. Les phases d'extraction à l'éther sont rassemblées, lavées à l'eau et à la saumure, déshydratées (MgSO4) et concentrées souE vide. L'huile est traitée avec une solution de HBr dans l'éther éthylique et le précipité résultant est recristallisé dans un mélange MeOH-EtOAc

en donnant 1,0 g (77 %) du sel de méthoxybenzamide nommé.

L'échantillon analytique fond à 240-245 . Les spectres

IR et RMN sont conformes à la dénomination du composé.

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C19H28Br2N202:47 5,93 33,56 5,9388 Trouvé: 47,72 5,96 33,23 5,71

EXEMPLE 3

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro-Z4,57déc-6-yl/benzèneacétamide, et son mono-

chlorhydrate

A. Monochlorhydrate de trans(+)-1-/6-/méthyl(phé-

nylméthyl)-amino_7-1,4-dioxaspiro-/4,5/déc-7-yl/pyrrolidine

Un mélange de 40,6 g (0,26 mole) de spiro/î,3-

dioxolane7-2,2'-/_7-oxabicyclo/4.1.07heptane, également appelé 7oxabicyclo-/4.1.07heptane-2-one-éthylène-cétal, de 32,7 g (0,25 mole) de méthyl-(phénylméthyl)amine et de 35 ml d'eau est chauffé au bain-marie bouillant sous agitation pendant 1,5 heure. (L'éthylène-cétal indiqué ci-dessus, utilisé comme matière de départ, a été préparé comme décrit par R. Vince et collaborateurs, dans "Synthesis... Synthesis" in J. of Med. Chem., 20, n 7 (1977), pages 930-932). On maintient le mélange réactionnel

sous agitation à la température ambiante pendant la nuit.

On traite ensuite le mélange avec un volume additionnel de 500 m] d'eau at on le distille a la vapeur jusqu'à ce ue le distillat soit limpide. On répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. Les phases liquides sont séparées et la phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium et concentrées sous vide en laissant 71,6 g (rendement 100 %) de trans- (+)-6-hydroxy-N-méthyl-N-(phénylméthyl)-1,4dioxaspiro/4. /5

décane-7-amine intermédiaire brute.

Une solution de 22,19 g (0,08 mole) du trans-

amino-alcool ci-dessus et de 15,6 ml (0,112 mole) de triéthylamine dans 400 ml de chlorure de méthylène est agitée sous atmosphère d'azote dans un bain de glace

cependant que 11,4 g (0,1 mole) de chlorure de méthane-

sulfonyle dans 25 ml de chlorure de méthylène sont agités lentement en 30 minutes. Le mélange est agité pendant encore 2 heures et le produit résultant est

partagé entre de l'eau et du chlorure de méthylène.

Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées (sulfate de magnésium) et concentrées sous vide à la température ambiante en laissant le

mésylate brut intermédiaire.

Le mésylate brut est refroidi au bain de glace tandis que 150 ml de pyrrolidine sont ajoutés. (Le mésylate est refroidi pendant que la pyrrolidine est ajoutée pour éviter la réaction exothermique intense qui a été observée dans des expériences préliminaires). Au bout de 10 minutes, on retire le bain et on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante, puis on la chauffe à 1000 pendant 4 jours. On concentre la solution sous vide et on partage le résidu entre de l'éther diéthylique et de l'eau. On sépare les phases liquides et on extrait la phase aqueuse à l'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées deux fois à l'eau et à la saumure, déshydratées sur du sulfate de magénsium et concentrées sous vide en laissant 29 g (rendement 110 %) du produit brut indiqué dans le titre. Ce produit brut est chromatographié dans 1500 g de gel de silice, en effectuant l'élution avec un mélange méthanol/ammoniaque/acétate d'éthyle à 0,9:0,1:99 (volume/volume) que l'on porte graduellement à 5.4:0,6:94 (v:v), ce qui donne 11,2 g du produit nommé désiré. Une fraction mixte de 7,7 g donne un rendement total de 18,9 g

(71 %).

Le monochlorhydrate de ce produit amino-amnidique, obtenu dans un essai préalable, a été soumis à l'analyse: P.F. 183-185 C. L'analyse des spectres IR et de masse ont été conformes à la dénomination du produit. L'analyse élémentaire a été la suivante: Analyse: C % H % Ci % N % Calculé pour C20H31ClN202 65,47 8,52 9,66 7,69 Trouvé: 65,29 8,66 9,78 7, 70

B. Trans (+)-1-/6-(méthylamino)-1,4-dioxaspiro-

/4.5_déc-7-yl_7-pyrrolidine. Une solution de 11,2 g (0,034 mole) du dérivé de pyrrolidine de la partie A ci-dessus dans 250 ml d'éthanol absolu est mélangée avec 11 g de catalyseur au palladium fixé sur du carbone dans une bouteille de Parr et le mélange est maintenu dans une secoueuse Pan sous pression d'hydrogène de 0,35 MPa pendant une heure. La matière hydrogénée résultante est filtrée sur un tampon filtrant (Celite) et le filtrat est concentré sous vide

en laissant 7,0 g (rendement 87,5 %) de trans (-)-1-/6-

(méthylamino)-1,4-dioxaspiro/4.7/déc-7-yl/-pyrrolidine brute. Le spectre RMN de cette matière est conforme à la

dénomination de la matière.

C. Trans-(+)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7-(1-

pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro/4,5/déc-6-yl7benzèneacétamide

et son monochlorhydrate.

On ajoute une solution de 2,68 g (0,012 mole) de chlorure de 3,4dichlorophénylacétyle dans 100 ml d'éther diéthylique en 30 minutes sous atmosphère d'azote à une solution sous agitation de 2,4 g (0,01 mole) de

trans (+)-1-/-6-méthylamino)-1,4-dioxaspiro/4.57déc-7-yl_7-

pyrrolidine et de 1,2 g (0,012 mole) de triéthylamine dans 150 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On filtre la suspension et on lave le filtrat avec de l'eau, une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, de l'eau et de la saumure, puis on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous vide, ce qui laisse 4,5 g de produit brut. On traite le résidu avec une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique et on fait recristalliser le précipité résultant dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle, ce qui donne 2,5 g (rendement 46 %) du produit final nommé, sous la forme de son chlorhydrate fondant à 228-231 C. Les spectres IR et RMN sont conformes à la dénomination du produit. Les analyses élémentaires sont les suivantes: Analyse: C % H % Ci % N % Calculé pour C21H29C13 2: 54,38 6,30 22,93 6,04 Trouvé: 54,32 6,47 22,82 6,29

EXEMPLE 4

Trans (+)-3,4-dichloro-N-Z7-(diméthylamino)-1,4-dioxaspiro-

/4-,57déc-6-y17-N-méthylbenzèneacétamide et son mono-

chlorhydrate

- 6 6 7 7_

A. Trans (+)-N6-(phénylméthyl)-N6, N7, N7-

triméthyl-1,4-dioxaspiro/4.57décane-6,7-diamine

Une solution de 27,7 g (0,1 mole) de trans-

(+)-6-hydroxy-N-méthyl-N-(phénylméthyl)-1,4-dioxaspiro-

/4.57décane-7-amine (préparée comme décrit dans l'exemple 3A ci-dessus) dans 700 ml de chlorure de méthylène et 14,2 g (0,14 mole) de triéthylamine est refroidie au bain de glace sous atmosphère d'azote. Une solution de 14,3 g (0,125 mole) de chlorure de méthanesulfonyle dans 50 ml de

chloLure de méthylène est ajoutée lentement en 30 minutes.

Au bout de 30 minutes, le mélange est traité à l'eau, séparé et la phase organique est déshydratée (M-gSO4) et concentrée sous vide. L'huile résultante est refroidie et additionnée de 100 ml de diméthylamine acueuse a % et,au bout de 30 minutes, le mélange est chauffé à 60 C pendant 18 heures. La température est ensuite élevée à 100 C pendant 2 jours. Il reste encore un peu de mésylate et on ajoute 50 ml de méthylamine aqueuse, puis on chauffe le mélange pendant encore 36 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau les phases organiques rassemblées, on les déshydrate (MgSO4) et on les concentre sous vide. L'huile brute résultante est distillée sous vide en donnant 23,2 g de matière bouillant à 125-135 C (0,7 Pa). L'huile intermédiaire obtenue comme produit est encore purifiée par chromatographie sur 400 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un litre de mélange acétate d'éthyle: Skellysolve B (marque déposée) à 20:80 (v/v) puis avec un litre de mélange d'acétate d'éthyle:Skellysolve B à 40:60 (v/v), un litre de mélange d'acétate d'éthyle: Skellysolve B à 60:40 (v/v), un litre d'acétate d'éthyle et un litre de mélange méthanol/acétate d'éthyle à 20:80 (v/v). On a obtenu les fractions suivantes et on a déterminé leur pureté par chromatographie en phase gazeuse: 3;3 g (91 %), 14,0 g (75 %), 2,0 g (94 %) et 1,2 g (97 %) (rendement total

67 % de diamine indiquée en sous-titre%.

B. Trans-(+)-N6,N7,N7-triméthyl-1,4-dioxaspiro-

/4.5/décane-6,7-diamine On charge dans une secoueuse Parr sous pression d'hydrogène de 0,351Pa, une solution de 6,5 g (0,0214

6_ 67 7_

mole) de trans-(+)-N6-(phénylméthyl)-N6,N7,N-triméthyl-

1,4-dioxaspiro/4.57décane-6,7-diamine venant de la partie A ci-dessus et 6,5 g de catalyseur à 10 % de palladium fixé sur du carbone dans 250 ml d'éthanol absolu. Au bout de 30 minutes, on filtre la suspension et on concentre le filtrat sous vide. On traite le résidu avec une solution à 50 % de NaOH et de l'acétate d'éthyle, on le sépare, on le déshydrate (MgSO4) et en le concentre sous

vide pour Obteni Z g de trans-(+)-N-dimnéthyl-N-/6-(méthvy'-

amLno)-1,4-dioxa-spiro/4.57déc-7-ylla.ine brte (rendement

66 %).

C. Produit final (nommé ci-dessus) On agite sous atmosphère d'azote une solution

de 1,5 g (0,007 mole) de trans-(+)-N6,N7,N7-triméthyl-

1,4-dioxaspiro/4.5/décane-6,7-diamine (Partie B ci-dessus) et de 0,78 g (0,0077 mole) de triéthylamine dans 75 ml d'éther de diéthyle tout en ajoutant en une demi-heure une solution de 1,72 g (0,0077 mole) de chlorure de 3,4-dichlorophénylacétyle dans 25 ml d'éther de diéthyle pour former le produit nommé. Au bout de deux heures, on filtre la suspension résultante et on lave le filtrat avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium à 10 %, de l'eau, de la saumure, on le déshydrate (MgSO4) et on le concentre sous vide. On dissout l'huile dans de l'acétate d'éthyle et on traite la solution avec une solution de

chlorure d'hydrogène dans l'éthanol,puis on fait recris-

talliser deux fois le sel solide résultant dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle pour obtenir 1,3 g, fondant à 233,5-235,5 et 0, 52 g, fondant à 230-233 , du sel

d'amino-amide indiqué dans le titre (rendement 60 %).

L'analyse élémentaire est la suivante: Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour C19H27C13N203: 52,13 6,22 24,30 6,40 Trouvé: 52,13 6,43 24,13 6,33

EXEMPLE 5

Trans-(+)-4-bromo-N-/7-(N,N-diméthylamino)-1,4-dioxaspiro-

/4.5/déc-6-y1/-N-méthylbenzamide et son monobromhydrate,

solvaté au méthanol.

On agite sous atmosphère d'azote une solution

de 1,5 g (0,007 mole) de trans-(+)-N6,N7,N7-triméthyl-1,4-

dioxaspiro/4.57décane-6,7-diamine (préparée comme dans l'exemple 4B cidessus) et de 0,78 g (0,0077 mole) de triéthylamine dans 75 ml d'éther de diéthyle en ajoutant lentement une solution de 1,69 g (0,0077 mole) de chlorure de 4-bromobenzoyle dans 25 ml d'éther de diéthyle. Au bout de deux heures, on filtre la suspension résultante et on lave le filtrat avec de l'eau, une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, de l'eau et de la saumure, on la déshydrate avec du sulfate de magnésium et on la concentre sous vide. Le résidu d'amino-amide brut indiqué dans le titre est dissous dans de l'acétate d'éthyle, filtré pour éliminer une matière insoluble, puis traité avec un mélange d'éther de diéthyle et de bromure d'hydrogène. Le bromhydrate solide résultant est recristallisé deux fois dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle en donnant 2,05 g d'un produit qui fond en moussant à 156-160 C (rendement 61 %). L'analyse est la suivante: Analyse: C % H % Br % N %

Calculé pour C18H26Br2N20 3-

solvaté au méthanol: 44,72 5,93 31,32 5,49 Trouvé: 44,82 6,05 31,07 5,41 acétate d'éthyle 1,14 %; méthanol 7,36 %

EXEMPLE 6

Trans-(+) -4-bromo-N-méthyl-N-/7- (1-pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro/4.57/déc-6-yl7benzamide et son monobromhydrate.

On ajoute une solution de 1,43 g (0,0065 mole) de bromure de 4brominobenzoyle dans 25 ml d'éther de diéthyle en trente minutes sous atmosphère d'azote à une solution sous agitation de 1,3 g (0,0054 mole) de

trans-(+)-1-/6--(méthylamino)-1,4-dioxaspiro/4.5/déc-7-yl-

pyrrolidine (préparée comme dans l'exemple 3B ci-dessus) et de 0,657 g (0, 0065 mole) de Et3N dans 75 ml d'éther de

diéthyle. On agite le mélange pendant 2 heures à la-

température ambiante. On filtre la suspension et on lave le filtrat avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium à 10 %, de l'eau, de la saumure, on le déshydrate (MgSO4) et on le concentre sous vide. Le résidu ainsi obtenu est traité avec une solution de bromure d'hydrogène dans l'éther diéthylique en donnant 1,57 g (58 %) de l'amino-amide indiqué en soustitre, fondant à 213-216 C. Le spectre infrarouge et le spectre de masse concordent avec la

structure attribuée.

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C20H28Br2N203:47,64 5,60 31,69 5, 56 Trouvé: 47,38 5,72 31,32 5,54 Trouvé: 47,38 5,72 31,32 5,54

2503 02

EXEMPLE 7

(ic, 2P, 6e)-4-bromo-N-/2-hydroxy-6-(1-pyrrolidinyl)-

cyclohexyl/--N-méthylbenzamide On ajoute 1,5 g (30 mmoles) de monobromhydrate de trans (+)-4-bromo-N-méthyl-N-/7--(1-pyrrolidinyl)- 1,4dioxaspiro/4.5/déc-6-yl/benzamide (préparé comme

décrit dans l'exemple 6 ci-dessus) à 5 ml d'acide sulfu-

rique concentré refroidi dans un bain de neigecarbonique

et d'acétone (H2SO4 forme une suspension à ces températures).

On laisse la suspension résultante se réchauffer lentement jusqu'à ce que toutes les matières solides se soient dissoutes. Le mélange est immédiatement neutralisé par l'addition de bicarbonate de sodium solide et d'une petite quantité d'eau, en même temps qu'on le refroidit extérieurement. La solution basique résultante est extraite au chlorure de méthylène et la phase liquide organique résultante est lavée avec une solution de saumure, déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé sous vide en laissant comme résidu la

cétone brute, à savoir le 4-bromo-N-méthyl-N-/2-oxo-6-

(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl/benzamide. La cétone brute sous la forme d'une huile est immédiatement dissoute dans 50 ml d'éthanol absolu, additionné de 0,23 g (6,0 mmoles) de borohydrure de sodium. Apres agitation du mélange à la température du

laboratoire pendant une heure, on ajoute 200 ml d'eau.

On extrait le mélange à l'éther diéthylique, on sépare les phases liquides, on sature la phase aqueuse de

chlorure de sodium puis on l'extrait à l'éther diéthylique.

Les phases d'éther rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé sous vide en laissant 1, 2 g de matière solide brute. Trois recristallisations dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle donnent 0,55 g (56 %) du composé hydroxycyclohexylique indiqué dans le titre, fondant à

149-155 C.

Analyse: C % H % N % Br % Calculé pour C18H25BrN202: 59,70 6,61 7,35 20, 96 Trouvé: 59,8 6,62 7,29 21,15

EXEMPLE 8

Monochlorhydrate de trans-(+)-4-bromo-N-méthyl- N-/6-(1-pyrrolidinyl)-1,4dioxaspiro/4.5/déc-7-yl/benzamide

A. Monochlorhydrate de trans (+)-1-/8-(méthyl-

amino)-1,4-dioxaspiro/4.5/déc-6-yl/-pyrroli-

dine. On chauffe à 86 pendant 18 heures une solution

de 38,9 g (0,249 mole) de spiro/1,3-dioxalène/-2,2'-/7-

/oxabicyclo/5.1.0/heptane (la matière de départ (également

nommée dans l'exemple 4A ci-dessus) a été préparée conformé-

ment au procédé décrit par R. Vince et collaborateurs, dans J. Med. Chem., 20, 930 (1977)), dans 50 ml de pyrrolidine et 2 ml d'eau. On chasse la pyrrolidine en excès à l'évaporateur rotatif et on répartit le résidu entre EtOAc et H20. Les phases sont séparées et la phase

organique est lavée à l'eau, déshydratée (MgSO4) et con-

centrée sous vide en laissant 31 g d'huile brute. L'huile est chromatographiée sur 1500 g de gel de silice RP-2, l'élution étant effectuée avec EtOAc, et on obtient 26,5 g

(47 %) du trans-aminoalcool, à savoir le trans-(+)-7-(1-

pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro/4.5/décane-6-ol.

Une solution de 26,5 g (0,117 mole) du trans-

aminoalcool dans 300 ml de CH2C12 et 17,76 g (0,175 mole) de Et3N est refroidie au bain de glace sous atmosphère d'azote. On ajoute à cette solution en 30 minutes, 20,1 g (0,175 mole) de chlorure de méthanesulfonyle et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures. On partage le mélange entre CH2C12 et H20, on sépare les phases, on déshydrate la phase organique (MgSO4) et on la concentre sous vide. On place le résidu dans une bombe en acier inoxydable avec 200 ml de méthylamine et on le chauffe au bain-marie bouillant pendant deux jours. On refroidit

la bombe, on détend la pression et on évapore {a méthyl-

amine en excès. On partage le résidu entre EtOAc et H20 et on sépare la phase organique, on la lave à l'eau et à la saumure, on la déshydrate (MgSO4) et on la concentre sous vide. L'huile brute est chromatographiée sur 500 g de gel de silice RP-2, l'élution étant effectuée avec EtOAc, puis avec un mélange MeOH-NH40H-EtOAc à 1,8:0,2:98

(v:v), et on obtient 14,65 g (50 % par rapport à l'amino-

alcool) de la transdiamine indiquée en sous-titre.

Spectre RMN (CDC13): S0,8-1,9 (m, 10H, CH2 du noyau), 1,9-2,3 (m, 1H, CHNH), 2,45 (s, 3H, CH3-N), 2,5-3,2

(m, 5H, CH2-N, 3,75-4,2 (m, 4H,CH2O).

B.Monochlorhydrate de trans-(+)-4-bromo-N-

méthyl-N-L6-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxospiro

/4. 57dêc-7-yl/_7ben z amide.

On ajoute une solution de 7,9 g (0,036 mole) de chlorure de 4bromobenzoyle dans 50 ml de Et2O en 30 minutes sous atmosphère d'azote à une solution sous

agitation de 7,2 g (0,03 mole) de trans-(1)-1-/7-(méthyl-

amino)-1,4-dioxaspiroL4.57déc-6-yi7pyrrolidine dans 200 ml de Et20 et 3, 64 g (0,036 mole) de triéthylamine. Au bout de deux heures, on filtre la suspension et on lave le sel avec Et2O. Apres avoir rassemblé les phases d'éther, on les lave avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium à 10 %, de l'eau et de la saumure, on les déshydrate (MgSO4) et on les concentre sous vide. On traite le résidu avec une solution de HC1 dans l'éther éthylique et on fait recristalliser le précipité résultant dans un mélange MeOH-EtOAc pour obtenir 7,0 g (P.F. 218-219 ) et 1,68 g (P.F. 212- 214 ) de l'amide indiqué dans le titre (56 %): P.F. 219-220,5 . Les spectres RMN et IR sont conformes à l'amino-amido-cétal indiqué dans le titre. Analyse: C % H % Br % Cl % N % Calculé pour C20H28BrC1N203: 52,24 6,14 17,38 7,71 6 Trouvé: 51,88 6,24 17,36 7,78 6,40

EXEMPLE 9

Monobromhydrate de trans-(+)-4-bromo-N-méthyl-N-/3-oxo-2-

(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl7benzamide

On ajoute 2,2 g (0,0048 mole) de l'amino-amido-

cétal préparé comme décrit dans l'exemple 8B à 12 ml de H2SO4 concentré dans un bêcher en verre. On agite le mélange jusqu'à ce que la matière solide se soit dissoute et que le moussage ait cessé. On dilue rapidement la solution avec de la glace et on l'alcalinise (pH 14) avec NaOH à 50 %, tout en maintenant la température du bain de glace. On extrait le produit à l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec de l'eau, on le déshydrate (MgSO4) et on le concentre sous vide. Bien que la base libre soit un composé cristallin (P.F. 145-149 ), elle est instable comme l'indique l'étalement du point de fusion lors de recristallisations subséquentes. Par conséquent, le bromhydrate est formé avec une solution de HBr dans l'éther éthylique et le précipité résultant est recristallisé dans un mélange MeOH-EtOAc en donnant

0,29 g (16 %) du composé indiqué dans le titre: P.F.

-196 C. Le spectre IR et le spectre RMN sont en

accord avec le composé indiqué dans le titre.

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C18H24Br2N202: 46,98 5,26 34,73 6, 09 Trouvé: 47,08 5,27 34,20 5,99

Claims

REVENDICATIONS

1. Un composé de formule: R E

R4 (CH2) n -

Rk, (CH2) n -R,

2 C(I)

R2 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2, pris séparément, sont l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2, pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, représentent un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle; R3, pris séparément, est un groupe hydroxy, alkyloxy en C1 ou C2 ou alcanoyloxy en C1 à C3; R4, pris séparément, est l'hydrogène lorsque

R3 est un groupe hydroxy, alkyloxy en C1 ou C2 ou alcanoyl-

oxy en C1 à C3; R3 et R4, pris ensemble, forment un radical choisi dans le groupe =G (oxo ou thioxo), -G-CH2CH2-G-,

-G-CH2CH2CH2-G-, -G-CH2CH(CH3)CH2-G-, -G-CH2C(CH3)2CH2-G-,

-NOH, et =N #OC(=O)CH3, chaque paramètre G désignant l'oxygène ou le soufre divalent, X et Y sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant l'hydrogène, un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35, un radical trifluorométhyle, nitro, méthoxy, hydroxy, azido, alkyle en C1 à C3, phényle, méthanesulfonyle, cyano, amino, (alkoxy en C1 3 C3) carbonyle, alcanoyloxy en C1 à C3 (carboxy en C1 à C3)-acyl-amino (NHC(=0)R6, o R6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 ou C2); p et n sont des nombres entiers choisis entre 0, 2, 3 et 4, de telle manière que l'un de p et n soit égal à zéro et que l'autre soit égal à 2, 3 ou 4; est égal à zéro ou à 1; E est l'oxygène ou le soufre bivalent; à condition que lorsque R est un grcupe alkyle en Ct à C3, R1 et R2 pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un noyau pyrrolidinyle, p soit égal à 3 et n soit égal à zéro, q soit égal à 1, X et Y représentent du chlore en positions 3 et 4, R3 ne soit pas un groupe hydroxy, alkoxy en C1 ou C2 ou alcanovlcxy en C1 à C3; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C1 à C3; Ret R1 et R2, pris conjointement avec l'atome

d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau N-pyrro-

lidinyle; R3 est un groupe méthoxy; R4 est l'hydrogène; X est l'hydrogène; Y est un halogène ayant un nombre atomique de

9 à 35

p est égal à 3; n est égal à zéro; q est égal à zéro; E est l'oxygène; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

3. Composé selon le revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C, à C3;

I 3

R1 et R2, pris conjointement avec l'atome

d'azote auquel ils sont liés, forment un noyvu N-pvrroli-

dinyle;

R3 et R4 forment ensemble un noyau éthylènedioxy-

3 4

cétal; X et Y sont chacun un halogène ayant un n's.erc atomique de 9 à 35; pest égal à zéro; n est égal à 3; q est égal à 1; E est l'oxygène; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2 sont chacun un groupe alkyle en C1 à C3;

R3 et R4 pris ensemble forment un groupe éthylène-

dioxy-cétal; X est l'hydrogène; Y est un halogène ayant un numéro atomique de

9 à 35;

p est égal à zéro; nest égal à 3; q est égal à zéro; E est l'oxygène;

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

5. Composé suivant la revendication 4, caracté-

risé en ce que: Rest un groupe alkyle en Ci à C3; R1 et R sont chacun un groupe alkyle en C1 à C3; i 2 i c3

R3 et R4 forment ensemble un groupe éthylène-

dioxy-cétal; X et Y représentent chacun des atomes d'halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35; p est égal à zéro; n est égal à 3; q est égal à 1 E est l'oxygène;

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C1 à C3; i c3 R1 et R2, pris conjointement avec l'atome

d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau N-pyrro-

lidinyle;

R3 et R4 pris ensemble forment un noyau éthylène-

dioxy; X est un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35, en position 4; Y est l'hydrogène; p est égal à 3; n est égal à zéro; est égal à zéro; E est l'oxygène;

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C1 C3; R1 et R2, pris conjcintement avec l'atome

d'azote auquel ils sont liLs,forment un noyau N-pyrroli-

dinyle; R3 et R4 pris ensemble forment une fonction oxo; X est un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35, en position 4; Y est l'hydrogène; p est égal à 3; n est égal à O; q est égal à O; E est l'oxygène;

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose.

8. Composition utile sous une forme posologique unitaire pharmaceutiquement efficace pour atténuer la douleur chez des mammifères à sang chaud, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 1, en association avec un support pharmaceutiquement

acceptable.

9. Composition suivant la revendication 8, carac-

tGrisée en ce que le composé suivant la revendication 1

est un composé suivant l'une des revendications 3 et 4.