DE3212375A1 - Angrenzend substituierte cycloalkan-amid-analgetika - Google Patents

Description

The Upjohn Company Kalamazoo (Mich., USA)

Angrenzend substituierte Cycloalkan-Amid-Analgetika

Dr.MZ/dp 42 364

22.3.1982

Angrenzend substituierte Cycloalkan-Amid-Analgetika

Diese Erfindung bezieht sich auf N-[2-Amino(oxy- oder thio-Gruppe substituierte)-cycloaliphatische]phenylacetamidund-foenzamid-Verbindungen. Genauer gesagt, stellt diese Erfindung einige neue N-[2-Amino(angrenzende-oxy-Gruppe-substituierte)-cycloaliphatische]phenylace- tamid- und -benzamid-Verbindungen zur Verfügung, welche eine brauchbare analgetische Aktivität und geringe Eignung für einen Missbrauch haben, oder welche wertvoll sind als chemische Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen brauchbaren Verbindungen. Verfahren zu deren Herstellung werden offenbart. Pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren für die Verwendung werden ebenfalls zur Verfügung gestellt.

Szmuszkovicz beschreibt im US-Patent Nr. 4 145 435 einige eis- und trans-N- ^-Aminocycloaliphatische) -2-arylacecamid-Verbindungen, z.3. N-[2-(N',N'-Dimethylamine)-cyclohexyl]-N-methyl-2-(4-bromphenyl)-acetamid und trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid, weiche eine potente analgetische Aktivitat haben; die bevorzugten Verbindungen davon haben weiter nur eine geringe bis massige anscheinende physikalische Abhängigkeits-Signung, verglichen mit Morphin und Methadon. Szmuszkovicz erwähnt Ln der US-PS 4 145 435 ebenfalls einige zum Stand der Technik gehörende Patente und Publikationen, welche hierin ebenfalls von Interesse sein können.

Szmuszkovicz offenbart im US-P Nr. 4 098 904 auch einige eis- und trans-N-(2-Aminocycloaliphatische)benzamid-

Dr.MZ/dp - 1 - 4 2 364

22.3.1982

Verbindungen, z.B. N-Methyl-N-U-aminocycioaliphatische) benzamid-Verbindungen, z.B. N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-

cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid, welche eine potente analgetische Aktivität haben, was sie brauchbar macht für die Schmerzlinderung in Warmbluttieren. Im ÜS-P Nr. 4 098 904 werden ebenfalls zum Stand der Technik gehörende Patente und Publikationen erwähnt, welche hierin von Interesse sein können.

Lednicer beschreibt irr. US-P 4 212 S78 einige N-[ (1-Amino-4-(mono- oder di-Sauerstoff-Gruppe-substituierte)-cyclohexyl)methyl]benzol-acetanid-Derivate, ζ.3. 2-(3,4-Üichlorphenyl)-N-[[S-(I-pyrrolicinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]-c.ec-8-yl]-methyl] acetamid, welche ebenfalls analgetische Arzneimitteieiger.schaf ten mit geringeren physikalischen

-^ Abhängigkeits-Eigr.ur.gs-Charakteristiken als Morphin oder Msthadon haben. Dieses Patent von Lednicer bezieht sich auch auf das US-? Nr. 4 065 573 von Lednicer, worin einige 4-AiTiino-4-phenylcyclohexanon -kstal-Verbindungen, z.B. 4- (~i!-Hydroxyphenyl) -4- (dimezhylamir.o) -cyclohexanon-ethylenketal und 4- (n-Hydroxypher.yl) -4 in-buty!methylamido ) cyclohexancn-ethyler.ketai, beschrieben sind, welche wertvoll sind für die Schmerz 1 ir.derur.g bei Tieren, und einige dieser Verbindungen zeigen eine narkotische antagonistische Aktivität.

weitere Hinweise sind in den beigefügten Angaben zum Stand der Technik aufgeführt.

Einige Beachtung fanden auch die möglichen dysphorischen Nebeneffekte von einigen im Stand der Technik bekannten Verbindungen, wenn sie als analgetische Arzneimittel ver-

0 wendet werden. In der Fachwelt wird die Suche nach neuen und vorteilhafteren analgetischen Verbindungen fortgeführt.

Es ist ein Ziel dieser Erfindung, einige neue angrenzend substituierte N-(oxy- oder thio-Gruppe substituierte) -2-aminocycloaliphatische) -benzolacetamid- und -benzamid-Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche brauchbar sind als analgetische Verbindungen oder als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von analgetischen Verbindungen.

Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, diese neuen Verbindungen des obigen Typus zur Verfügung zu stellen, welche brauchbare analgetische Eigenschaften haben und nur eine leichte bis massige physikalische Abhängigkeits-Eignung aufweisen, verglichen mit der hohen physikalischen Abhängigkeits-Eignung von Morphin und Methadon, und hoffentlich auch mit geringeren Dysphorie verursachenden Eigenschäften, verglichen mit den im Stand der Technik bekannten analgetischen Verbindungen.

Weitere Ziele, Aspekte und Vorteile dieser Erfindung werden durch das Lesen der Beschreibung und der Ansprüche offensichtlich.

Kurz gesagt stellt diese Erfindung einige neue 2-Aminocycloaliphatische-benzolacetamid- und -benzamid-Verbindungen zur Verfügung, welche Oxy- oder Thio-Gruppen-Substituenten an einem cycloaliphatischen Ring-Kohlenstoffatom tragen, die an die Stickstoff tragenden Kohlenstoffatome dieses cycloaliphatischen Ringes angrenzen, z.B. eis- und trans-4-Brom-N-[3-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methylbenzamid und eis- und trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-yl]benzolacetamid, und Salze davon. Von diesen Verbindungen ist gefun-0 den worden, dass sie brauchbare Bereiche von analgetischen Eigenschaften haben und auch eine geringe anscheinende physikalische Abhängigkeits-Eignung haben, und welche hoffent-

lieh auch reduzierte Dysphorie verursachende Eigenschaften aufweisen. Diese Erfindung umfasst auch Verbindungen des obigen allgemeinen Typus, welche selbst analgetische Aktivität aufweisen, aber welche wichtiger sind als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von vorteilhafteren analgetischen Arzneimittelverbindungen, welche hierin umfasst sind. Diese Erfindung umfasst ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als eine aktive analgetische Komponente enthalten, und Verfahren zur Erzeugung von analgetischer Aktivität in einem tierischen Patienten, einschliesslich Menschen, durch Verabfolgung einer dieser neuen Verbindungen in einer Menge, die wirksam und genügend ist, um die analgetische Aktivität zu verursachen, ungeachtet des Schrr.erzursprungs, z.B. traumatischer Schmerz, Schmerz in Knochen, durch Krebs ausgelöster Schmerz, nach-chirurgischer Schmerz, homotoper Schmerz, menstrueller Schmerz, Kopfweh, und ähnliches. Diese Erfindung bezieht sich auch auf r.eue Verbindungen in zu verwendenden pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen, welche hoffentlich vorteilhafter sind für die Schmerzbefreiung in wertvollen Tieren und bei menschlichen Patienten, welche unter Schmerz leiden.

Genauer gesagt stellt diese Erfindung einige neue Verbindungen zur Verfügung, welche die in der untenstehenden Formel I angegebene chemische Struktur haben, worin ρ und η ganze Zahlen sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus den Zahlen 0, 2, 3 und 4, so dass der resultierende cycloaliphatische Ring in der Formel I von 5 bis einschliesslich 7 Ring-Kohlenstoffatome hat, und das Kohlenstoffatom, welches die Reste R und R trägt, grenzt an eines der beiden Stickstoff-tragenden Kohlenstoffatome dieses cycloaliphatischen Ringes an.

Im Detail sind die erfindungsgemässen Verbindungen jene der Formel I
worin

R Wasserstoff oder C₁ bis C -Alkyl ist; R und R„ bedeuten separat je Wasserstoff oder C₁ bis C,-Alkyl; oder

R und R , zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bedeuten Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl;

R bedeutet separat Hydroxy, C bis C„-Alkyloxy oder C bis C -Alkanoyloxy;

R bedeutet separat Wasserstoff, wenn R_ Hydroxy ist, C₁ bis C -Alkyloxy, oder C₁ bis C -Alkanoyloxy; oder R und R. vervollständigen zusammengenommen einen Teil, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten =G (oxo oder thioxo) , -G-CH CH -G-, -G-CH CH„CH„-G-, -G-CH₂CH(CH )CH₂-G-, -GCH₂C (CH₃ ) ^CH^-, =N~OH, und =N~CC(=O)-CH_ , worin jeder Rest G Sauerstoff oder bivalenten Schwefel bedeutet;

X und Y sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, einem Halogenatom mit einer Atomzahl von 9-35, Trifluormethyl, Nitro, Methoxy, Hydroxy, Azido, C₁ bis C_-Alkyl, Phenyl, Methansulfonyl, Cyano, Amino, C₁ bis C -Alkoxycarbonyl, C₁ bis C_-Alkanoyloxy, C bis C -Carboxyacylamino (-NHCf=O)R,, worin R Wasserstoff oder C₁ bis C -Alkyl bedeutet);

ρ und η sind ganze Zahlen, ausgewählt aus den Zahlen 0, 2, 3 und 4, so dass einer der Indizes ρ und η immer 0 und der andere Indizes 2, 3 oder 4 ist, q ist 0 oder 1;

E ist Sauerstoff oder bivalenter Schwefel; mit der Massgabe, dass, wenn R C bis C -Alkyl ist,

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-Ring vervollständigen, ρ 3 ist und η 0 ist, q 1 ist, X und Y Schlor in den 3- und 4-Stellungen sind, R_ nicht Hydroxy, C, bis C -Alkyloxy oder C₁ bis C_-Alkanoyloxy ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Demgemäss sind diese Verbindungen so beschrieben, dass die Oxy- oder Thio-Gruppe Substituent(en) (R_ und R) an ein cycloaliphatisches Ring-Kohlenstoffatom gebunden sind, welches an das Ring-Kohlenstoffatom angrenzt, das den Amido-Stickstoff- oder Amino-Stickstoff-Teil der Verbindungen trägt.

Die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze in ihrem kristallinen Zustand können manchmal aus ihren Reaktionsgemischen als Solvate isoliert werden, d.h. mit einer diskreten Menge an Lösungsmittel, z.B. Wasser, Ethylacetat, Methanol, und ähnliches, welches physikalisch assoziiert ist und so nicht die chemische Wesenheit per se angreift.

Ein Fachmann der organischen Chemie erkennt, dass die Kohlenstoffatome in den Stellungen 1 und 2 des cycloaliphatische:! Ringes der Struktur I, an welche die Stickstoffatome gebunden sind, asymmetrisch substituiert sind. Ebenso kann für gewisse Definitionen der Reste R und R. das cycloaliphatische Ring-Kohlenstoffatom, an welches die Reste R und R^ gebunden sind, asymmetrisch substituiert sein. Jedes dieser drei Kohlenstoffatome kann unabhängig eine R- oder S-Konfiguration besitzen, und demgemäss kann eine Verbindung der Formel 1 2³ oder 8 Stereoisomere haben, welche vier Enanticir.erenpaaren entsprechen; j jedes Enantiomerenpaar wird als Racemat bezeichnet. Siehe z.B. J.B.. Henderickson, D.J. Cram, und G.S. Hammond, Orga-

nie Chemistry, dritte Ausgabe, McGraw-Hill Book Company, New York, N.Y., 1970,Seiten 198-230, speziell Seiten 207, 208, 213, 215. Von den vier Racematen haben zwei die Stickstof f-enthaltenden Gruppen in den Stellungen 1 und 2 der Struktur I in einer trans-Crientierung: Das heisst, die Gruppen sind auf gegenüberliegenden Seiten der Ebene des cycloaliphatischen Ringes; solche Verbindungen v/erden in dieser Beschreibung allgemein als trans-Verbindungen bezeichnet, und diese Verbindungen umfassen beide möglichen Konfigurationen des dritten substituierten Ring-Kohlenstoff atomes, falls dieses asymmetrisch substituiert ist. Die anderen beiden Racemate haben die Stickstoff-enthaltejden Gruppen in den Stellunger. 1 und 2 der Struktur I in einer cis-Orientierung: Das heisst, die Gruppen sind auf der gleichen Seite des cycloaliphatischen Ringes; solche Verbindungen werden in dieser Beschreibung allgemein als cis-Verbindungen bezeichnet, und umfassen beide möglichen Konfigurationen des dritten substituierten Ring-Kohlenstoff atomes , falls dieses asymmetrisch substituiert ist. Die vier Racemate der Verbindungen der Struktur I können je als ein Gemisch der zwei Enantiomeren existieren, oder jedes Enantiomer von jedem Paar kann mittels herkömmlichen Verfahren getrennt werden. Diese Erfindung umfasst innerhalb ihres Bereiches alle enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel I in reiner Form oder als Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren. Wenn in den weiter unten folgenden Formelschemata A bis I ein spezielles Enantiomer oder Diastereomer oder ein Set von Enantiomeren oder Diastereomeren dargestellt wird, so wird damit nur beabsichtigt, die relative Stereochemie zu vermitteln. Falls es gewünscht ist, für eine Verbindung der Formel I die Konfiguration der anderen

Asymmetriezentren bezüglich jener in Stellung 1 zu beschreiben, dann wird dies entsprechend der Chemical Abstracts Service Publikation, "Naming and Indexing of Chemical Substances . for CHEMICAL ABSTRACTS during the Ninth Collective Period (1972-1976)," ein Separatdruck von Kapitel IV (Selection of Index Names for Chemical Substances) aus dem CHEMICAL ABSTRACTS Volume 76 Index Guide gemacht. Entsprechend wird die relative Stereochemie der drei asymmetrischen Kohlenstoffatome im cycloaliphatische^ Ring der Verbindungen der Formel I angezeigt durch: (1) die willkürliche Bezeichnung vor. la für die Orientierung des Substituenten am (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Nummer eir.s; (2) die Bezeichnung 2a oder 23, wenn der Substituent am (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Nummer zwei auf der gleichen oder auf der gegenüberliegenden Seite der Ebene des cycloaliphatische^ Ringes ist, relativ zu genanntem C -Substituenten; und (3) die Bezeichnung χα oder xS, wenn der Substituent am (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Nummer χ auf der gleichen oder auf der gegenüberliegenden Seite der Ebene des cycloaliphatisehen Ringes ist, relativ zu genanntem C. -Substituenten. Zwei Isomere, welche sich nur in der Stereochemie an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom des cycloaliphatischen Ringes unterscheiden, werden hierin manchmal als Epimere bezeichnet.

In den Verbindungen der obigen Formel I sind die Ealogenatome, welche Atomzahlen haben von 9-35, Fluor, Chlor und Brom, der Ausdruck "C₁ bis C -Alkyl" bedeutet Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyi.

Die bevorzugteste Untergruppe dieser Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen, worin ρ 0 ist, η 2, 3 oder 4 ist, so dass der cycloaliphatische Ring 5-7 Ring-Kohlenstoff atome hat, q 0 oder 1 ist, und wenigstens einer der

Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9-35 in den 3- oder 4-Stellungen ist, oder worin beide Reste X und Y Halogenatome mit einer Atomzahl von 9-35 sind, wobei einer der Reste X und Y in der 3-Stellung und der andere Rest von X und Y in der 4-Stellung des Phenylringes ist; R Wasserstoff oder C bis C -Alkyl ist; R, und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring vervollständigen; und E Sauerstoff ist; G Sauerstoff ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von Verbindungen dieser Gruppe umfassen die eis- und trans-Isomeren von:

3,4-Difluor-N-methyl-N-[7-(1-azetidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-yl]benzolacetamid,

4-Brom-N-[8-(1-piperidinyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undec-7-yl]benzamid,

3,4-Dibrom-N-ethyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,6]dodec-7-yl]benzolacetamid, 3-Brom-N-(n-propyl)N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-yl]benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-azetidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6]undec-6-yl]benzolacetamid,

4-Brom-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]non-6-yl]benzamid,

3,4-Difluor-N-[6-methoxy-2-(1-piperidinyl)cyclohexyl] -N-methyl-benzamid,

und ähnliches, und die pharrnakologisch annehmbaren Salze davon.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen vom 0 Typus der Formel I sind jene, worin ρ 0 ist, η 2, 3 oder 4 ist, so dass der cycloaliphatische Ring 5-7 Ring-Kohlenstoffatome hat, q 0 oder 1 ist, und wenigstens einer der

Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9-35 in den 3- oder 4-Stellungen ist, oder worin beide Reste X und Y Halogenatome mit einer Atomzahl von 9-35 sind, wobei einer der Reste X und Y in der 3-Stellung und der andere Rest von X und Y in der 4-Stellung des Phenylringes ist, R Wasserstoff oder C₁ bis C -Alkyl ist; R₁ und R„ je Wasserstoff oder C bis C--Alkyl sind; E Sauerstoff ist; und G Sauerstoff ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von solchen Verbindungen umfassen: 3,4-Difluor-N-[8-(diethylamino)-1,5-dioxaspiro[4,6]-undec-7-yl]-benzolacetamid,

4-Brom-N-methyl-N-[[7-(di-n-propyl)amino]I,4-dioxaspiro[5,5]undec-6-yl]benzamid,

N-[6-Acetyl-2-(dimethylamine)cyclohexyl]-3,4-dichlor-N-(n-propyl)benzolacetamid,

(2-Amino-6-propionyloxycyclohexyl)4-fluorbenzamid, und ähnliches, und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, worin ρ 2, 3 oder 4 ist, η 0 ist, so dass der Oxy- oder Thio-Gruppe-Substituent am cycloaliphatischen Ring-Kohlenstoffatom ist, welches an das Kohlenstoffatom angrenzt, das den basischen Aminostickstoff trägt. Beispiele von solchen Verbindungen umfassen:

N-Ethyl-4-fluor-N-[2-(l-piperidinyl-3-(propionyloxy)cyclohexyl]-benzamid,

3,4-Dibrom-N-propyl-N-[6-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6]undec-7-yl]benzolacetamid, 3,4-Dichlor-N-[7-(dimethylamine)-1,5-dioxaspiro-[5,6]dodec-8-yl]-benzamid,

4-Brom-N-[3-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-

- 10 -

N-methylbenzamid,

und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Im allgemeinen können die neuen Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzung des ausgewählten l^-cycloaliphatischen Diamins der Formel II, worin p, n, R, R , R , R und R weiter oben definiert sind, mit einer geeigneten Acyl-Quelle, wie etwa: (1) das geeignete Aracylimidazol der Formel III, worin q, E, X und Y weiter oben definiert sind; (2) ein Acy!halogenid der Formel IV, worin M Chlorid oder Bromid bedeutet, und q, E, X und Y weiter oben definiert sind, in der Gegenwart eines Säureakzeptors (acid scavenger), wie etwa Triethylamin; oder (3) die Carbonsäure der Formel V, worin q, E, X und Y weiter oben definiert sind, in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, in einem organischen Lösungsmittel für die Reaktanten, vorzugsweise in einem etherischen Lösungsmittel, wie etwa Diethylether, oder in einem cyclischen etherischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, oder ähnliches, bis die erfindungsgemässe Verbindung hergestellt ist. Carbodiimide, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid, können als Kondensationsmittel verwendet werden.

Die Reaktanten der Formeln II und III oder II und IV oder II und V können ira wesentlichen in equimolaren Anteilen vermischt werden, um die Bildung des gewünschten Produktes der Formel I zu bewirken, doch in Fällen, in denen die nicht beteiligten (non-pertinent) Amino-Stickstoffatome gegenüber der Reaktion geschützt sind, falls einer der Reaktanten der Formeln II, III, IV und V teurer ist als der andere, ist es manchmal bevorzugt, einen stöchiometrischen Ueberschuss des weniger teuren Reaktanten zu verwenden, um sicherzustellen, dass im wesentlichen alles des teureren

- 11 -

Reaktanten in der Reaktion umgesetzt wird. Die Reaktion läuft für die meisten Kombinationen an Reaktanten bei Raumtemperatur ab, aber für einige Kombinationen an Reaktanten können Variationen von den anfänglichen bis zu den schlussendlichen Reaktionsbedingungen zwischen einer Temperatur von -25⁰C und Rückflusstemperatur des Gemisches variieren, in Abhängigkeit von der Reaktivität der Reaktanten, der gewünschten Reaktionszeit, dem verwendeten Lösungsmittel, den molaren Anteilen, und ähnlichen Faktoren, die dem Chemiker wichtig scheinen, welcher dieses Verfahren durchführt.

Wenn die neue erfindungsgemässe Verbindung der Formel I eine solche ist, worin einer oder beide Reste R und R_ Wasserstoff bedeuten, dann müssen die Amino-Wasserstoffatorne in den R. - und/oder R„-Stellungen zuerst mittels bekannten Verfahren geschützt werden, wonach der N-geschützte Diamin-Reaktant der Formel Ua, worin R, R_, R., η und ρ weiter oben bei der Formel II definiert sind, und jeder Teil "-H-Q" angibt, dass ein Amino-Wasserstoff geschützt worden ist, mit dem ausgewählten Aracyl-Imidazol der Formel III, oder mit dem Acylhalogenid der Formel IV, oder mit der Carbonsäure der Formel V in der Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird, um das N-[2-(N-geschützte-Amino)-Oxy- oder Thio-Gruppe-substituierte cycloaliphatische]-benzamid oder -phenylacetamid zu bilden, welches anschliessend behandelt wird, um die N-Schutzgruppe zu entfernen, unter Zurücklassung des gewünschten N-[2-(Amino)Oxy- oder Thio-Gruppe-substituierten-cycloaliphatischen]benzamides oder -phenylacetamides als Produkt.

Verfahren zur Herstellung der Aracyl-imidazole der Formel III und der Acylhalogenid-Reaktanten der Formel IV, welche zur Bildung der erfindungsgemässen Verbindungen

- 12 -

verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannt. Siehe z.B. R.B. Wagner und H.D. Zook, SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, 1953, John Wiley and Sons, Kapitel 17, Seite 546 und folgende. Das Aracyl-imidazol kann in situ hergestellt werden durch Umsetzung von Carbonyldiimidazol mit der Säure der Formel V in einem organischen Lösungsmittel. Die Carbonsäuren der Formel V sind entweder im Stand der Technik bekannt oder werden mittels bekannten Verfahren hergestellt. Säureadditionssalze können hergestellt werden durch Umsetzung einer freien Base der Formel I mit einer stöchiometrischen Menge einer Säure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pamosäure, Cyclohexansulfamidsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, und ähnliches. Die Reaktion kann in einem wässrigen oder organischen flüssigen Lösungsmittel oder einem nicht-wässrigen Medium, wie etwa Diethylether, Ethylacetat, und ähnliches,durchgeführt werden. Nicht-wässrige Medien sind bevorzugt. Falls es gewünscht ist, optisch aufgetrennte Produkte in kristalliner Form zu erhalten, kann es beque-' mer sein, Salze, wie etwa Maleate, Zitrate oder Pamoate, zu bilden als die anorganischen Säureadditionssalze, wie etwa die Hydrochloride. Obwohl Oxalsäure und andere equivalente Säuren verwendet werden können zur Herstellung des Aminoarnidproduktes in einer leichter handzuhabenden festen Form, z.B. bei Isolationsverfahren in einer Herstellungsanlage, ist es nicht bevorzugt, diese als pharmazeutisch annehmbare Salzform des Amino-amidproduktes zu verwenden. Verfahren zur Herstellung der Oxy-Gruppen substituierten Diamine der Formel II, welche brauchbar sind für

- 13 -

die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, werden in den Formelschemata A bis I über chemische Reaktionen zusammengefasst.

In diesen Formelschemata sind die Symbole R, R , R , R,, n, p, q, E, X und Y weiter oben definiert; ο

A bedeutet -CH₂CH₂-, -CH₂CH CH-, -CH₂CH (CH₃)CH₂-, oder -CH₂C(CH₃)₂CH₂-;

R₅ bedeutet C₁ bis C₂-Alkyl;

R bedeutet Wasserstoff oder C₁ bis C -Alkyl; R bedeutet C bis C -Alkyl; und r bedeutet 2, 3 oder 4.

Die Produkte dieser Reaktionen können mittels herkömmlichen Mitteln isoliert und gereinigt werden. In einigen von diesen Formeln, bei denen Wellenlinien verwendet werden, kann die mit einer Wellenlinie dargestellte Bindung (r^) zwischen einem Sauerstoffatom und einem Kohlenstoffatom im Cycloalkylring entweder eine Bindung mit einer

festen Linie ( ) (auf oder oberhalb der Ebene des Ringes)

oder eine Bindung mit einer gestrichelten Linie ( ) (ab

oder unterhalb der Ebene des Ringes) darstellen, und so kann jede dieser Formeln ein Gemisch der beiden Sauerstoffgruppen-Epimeren oder das eine oder andere einzelne Epimer mit unspezifizierter Stereochemie darstellen.

In diesen Formelschemata bedeutet die Gruppe R

::■ den Rest R oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; der Rest R₁₁ bedeutet die Gruppe R oder eine geeignete Stickstof fschutzgruppe; die Gruppe R,„ bedeutet den Rest R_ oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; R_ bedeutet Wasserstoff oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe. Beispiele von geeigneten Stickstoffschutzgruppen sind;

(1) Benzyl (C_CH_C-CH_O-);

(2) Triphenylmethyl(Trityl, (C₆H₅J₃C);

- 14 -

(3) para-Toluolsulfonyl (P-CH₃-C₆H₄-SO₂-); und

(4) Trialkylsilyl, zum Beispiel Trimethylsilyl

((CH ) Si-) oder tertiär-Butyldimethylsilyl ((CH ) CSi-(CH ) -), und ähnliches.

Die Einführung und die Entfernung von solchen Stickstof fschutzgruppen sind im Stand der Technik der Organischen Chemie gut bekannt: Siehe z.B.

(1) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Band 3, Seiten 191-281 (1963);

(2) R.A. Boissonas, Advances in Organic Chemistry, Band 3, Seiten 159-190 (1963);

(3) "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973, Seite 74.

Die Amine der Formeln HNR R und HNR R „ sind entweder im Stand der Technik bekannt oder werden mittels Standard-Verfahren hergestellt.

Unter gewissen Umständen ist es notwendig, zwei verschiedene Stickstoffatome mit verschiedenen Schutzgruppen zu schützen, so dass eine solche Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann, währenddem die zweite Schutzgruppe erhalten bleibt. Zum Beispiel können die Trityl- und Benzyl-Schutzgruppen in dieser Art verwendet werden, wobei die Tritylgruppe in der Gegenwart der Benzylgruppe unter sauren Bedingungen entfernbar ist.

Der Bedarf an Schutzgruppen in den Formelschemata A bis I wird allgemein von einem Fachmann der organischen chemischen Synthese verstanden, und die Verwendung, falls erforderlich, einer geeigneten Schutzgruppe oder von geeigneten Schutzgruppen wird in diesen Formelschemata durch die Verwendung der Symbole R_1n/ R,,, R-,- und R₇ angegeben; die Entfernung einer Schutzgruppe wird angedeutet, wenn die Symbole R_{1 n} 1· R-, ■, , R₁₉ oder R_ in einer nachfolgenden Formel

- 15 -

durch die Symbole R, R _{R oder H} ersetzt werden; wobei die N-geschützten Verbindungen, falls gewünscht, mittels bekannten Verfahren entschützt werden können.

In Formelschema A wird ein bevorzugtes allgemeines Verfahren dargestellt für die Herstellung von einigen cycloaliphatischen Diamin-Ausgangsmaterialien via eine Silyl-geschützte Hydroxygruppe an einem Ring-Kohlenstoffatom, welches an eines der Ring-Kohlenstoffatome angrenzt, welche das Amido-Stickstoffatom oder das Amino-Stickstoffatom tragen werden.

Die 2-Cycloalken-l-ol-Ausgangsmaterialien sind im Stand der Technik gut bekannt. Das Verfahren beginnt mit der Oxidation des gewünschten, ausgewählten Q. bis C -2-Cycloalken-1-ols der Formel XI mit einer geeigneten organisehen Persäure, wie etwa m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa Chloroform, vorzugsweise unter Kühlen auf eine Temperatur von O⁰C oder tiefer, um den Epoxy-cycloalkanol der Formel XII herzustellen, welcher als ein Gemisch von zwei Epimeren anfällt,

7:0 dargestellt durch die Wellenlinie als chemische Bindung zwischen der Hydroxylgruppe und dem Cycloalkylring. Falls gewünscht können bekannte Verfahren verwendet werden, um das Epoxy-cycloalkanol-Epimer, welches die Epoxid- und Hydroxyl-Funktionen auf der gleichen Seite des cycloalkaliphatischen Ringes hat, vom Epimer, welches die Epoxid- und Hydroxyl-Funktionen auf gegenüberliegenden Seiten der Ebene des cycloaliphatischen Ringes hat, abzutrennen. Die Erfinder haben beobachtet, dass bei dieser Epoxidierungs-Silylierungssequenz das Epimer (Isomer), welches die Epoxid- und Hydroxyl-Funktion auf der gleichen Seite des cycloaliphatischen Ringes hat, das überwiegendere Epimer bei diesem intermediären Produkt ist. Der Epoxy-cycloalkanol der Formel

- 16 -

welches an das Kohlenstoffatom angrenzt, das die resultierende Hydroxylgruppe trägt, um die Silyloxy-amino-alkohol-Verbindung der Formel XVII zu ergeben. Alternativ hierzu kann die silylierte Epoxyverbindung mit dem ausgewählten Amin der Formel HNR₁₁R₁- in der Gegenwart von Aluminiumoxid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa Diethylether, bei Raumtemperatur umgesetzt werden, um den Silyloxyamino-alkohol der Formel XVII zu erhalten. Die Reaktion des Silyloxy-amino-alkohols der Formel XVII mit Methansulfonylchlorid in der Gegenwart eines geeigne- : ten Säureakzeptors, wie etwa Triethylamin, in einem geeig

neten organischen Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid oder Chloroform, vorzugsweise unter Kühlen auf eine Temperatur von ungefähr O⁰C, ergibt ein Methansulfonatester-

1.5 Zwischenprodukt. Die anschliessende Behandlung dieses MethansuLfcnstester^Reaktionsgemisches mit einem üeberschuss

an ei.noir; .-Tin der Formel HNR E,, gegebenenfalls in der Gegenwart von Wasser, resultiert darin, dass die Methansulfony!estergruppe durch eine Amingruppe ersetzt wird,

JO und da.5 Silyloxy-cycloaliphatische Diamin der Formel XVIII Cj ο;; :i L g ο χ, ν," i r c.

Altornat.i. ~ Merzu wird das Silyloxy-opoxy-cycloalkan der Formel. XJII mit einem Amin der Formel HNR₁ R_ umgesitst, v.·aI oh·:;s im Ueberschuss verwendet werden kann und sowohl als Reak.unt als auch als Reaktionsmedium dient, gegebenenfalls in der Gegenwart von Wasser bei erhöhten Temperaturen, z.B. Rückflusstemperatur des Gemisches, wobei die Umsetzung während einer genügend langen Zeitspanne erfolgt, um den Silyloxy-amino-alkohol der Formel XV zu bilden. Anscnliessend folgt die Reaktion des Silyloxy-aminoalkohols der Formel XV mit Methansulfonylchlorid, wie es weiter oben beschrieben ist, um den Methansulfonatester zu

- 18 -

XII kann in diesem Verfahren entweder als ein Gemisch oder nach dem Auftrennen der Epimeren verwendet werden, um vorwiegend spezifische isomere Zwischenprodukte zu erhalten. Die Unterwerfung der Epoxy-cycloalkanol-Verbindungen der Formel XII unter geeignete Silylierungsbedingungen, wie etwa tert-Butyldimethyl-silylchlorid,oder eine equivalente Schutzgruppe, in der Gegenwart von Imidazol in Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur von etwa 0⁰C, ergibt die Silyloxy-epoxy-cycloalkan-Verbindung der Formel XIII. Alternativ hierzu kann man auch das C_ bis C -2-Cycloalken-1-ol-Ausgangsmaterial der Formel XI vor der weiter oben beschriebenen Epoxidierung silylieren; die Doppelbindung dieser silylierten 2-Cycloalken-l-ol-Verbindung der Formel XIV kann anschliessend epoxidiert werden, um das Silyloxy-epoxy-cycloalkan der Formel XIII als ein Gemisch von zwei Epoxid-Epimeren herzustellen. Die Erfinder haben beobachtet, dass mit dieser Silylierungs-Epoxidierungs-Sequenz das Epimer, welches die Epoxid- und die Silyl-geschützte Hydroxy 1-Funktionen auf gegenüberliegenden Seiten der Ebene des cycloaliphatischen Ringes hat, das überwiegendere der beiden Produktisomeren ist. Das heisst, durch Umkehren der Sequenz der Reaktionen kann das als Nebenprodukt anfallende Isomer aus der zuerst beschriebenen Epoxidierungs-Silylierungs-Sequenz das Hauptprodukt der Silylierungs-Epoxidierungs-Sequenz werden.

Die Reaktion des Silyloxy-epoxy-cycloalkans der Formel XIII mit einem ausgewählten Amin der Formel HNR R , wobei dieses Amin im Ueberschuss verwendet werden kann und dabei sowohl als Reaktant als auch als Reaktionsmedium dient, gegebenenfalls in der Gegenwart von Wasser, und bei erhöhter Temperatur, um die Reaktion zu begünstigen, öffnet den Epoxid-Ring und plaziert das Amin an ein Kohlenstoffatom,

- 17 -

bilden, gefolgt von der Umsetzung dieses Esterzwischenproduktes mit dem gewünschten Amin der Formel HNR₁R „, um ein Silyloxy-cycloaliphatisches-diamin der Struktur XVI zu ergeben.
In Formelschema B wird ein bevorzugtes Verfahren für die Acylierung-O-Schutzgruppenentfernung der Silyloxycycloaoiphatischen-diamine der Formeln XVI und XVIII aus dem Formelschema A gezeigt. Die Hydroxylgruppe der resultierenden erfindungsgemässen Hydroxy-2-amino-benzamid- oder -benzolacetamid-Verbindungen kann so mittels bevorzugten Verfahren verestert oder verethert werden, um weitere erfindungsgemässe Verbindungen der Formeln XXIII und XXIV zu bilden.

Die Silyloxy-cycloaliphatischen-diamine der Formel XVI und XVIII aus Formelschema A können beide durch eine einzige allgemeine Formel XXI dargestellt werden (siehe Formelschema B). Die ausgewählte Silyloxy-cycloaliphatische-diamin-Verbindung der Formel XXI wird mit einer geeigneten Acyl-Quelle zur Reaktion gebracht, wie es weiter oben angegeben ist, gefolgt von der Behandlung des Reaktionsgemisches mit einer Mineralsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, um die Silylgruppe zu entfernen und um den gewünschten erfindungsgemässen Phenylacetamid- oder -benzamid-alkohol der Formel XXII zu bilden.

Das angrenzend Hydroxy-substituierte 2-Amino-cycloaliphatische-phenylacetamid oder -benzamid der Formel XXII wird anschliessend mit einem geeigneten Säurechlorid, z.B. Acetylchlorid oder Propionylchlorid, oder mit einem Säureanhydrid oder mit einem gemischten Anhydrid in der Gegenwart einer Base, wie etwa Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen zur Sicherstellung einer vollständigen Reaktion, umgesetzt,, um die Ester-Verbindung der Formel XXIII

- 19 -

zu bilden. Die Reaktion des angrenzend Hydroxyl-substituierten 2-Amino-cycloaliphatischen-phenylacetamides oder -benzamides der Formel XXII mit einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa DMF, gefolgt von der Hinzugabe eines C₁ bis C -Alky!halogenides der Formel R-Z, worin R C bis C-Alkyl bedeutet, und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zum Gemisch ergibt die Alkylether-Verbindung der Formel XXIV. In einem nicht bevorzugten Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemässen Ketalen wird das Hydroxyaminoamid der Formel XXII mit dem Jones-Reagenz (Chromsäure in Schwefelsäure und Wasser) im Lösungsmittel Aceton oxidiert, um das entsprechende Keton herzustellen, welches in ein erfindungsgemässes Ketal übergeführt wird mittels der Umsetzung mit einem geeigneten Glycol, und zwar unter Verwendung von Standardmethoden.

In Formelschema C wird ein bevorzugtes allgemeines Verfahren für die Herstellung der angrenzend Ketalgruppensubstituierten cycloaliphatischen trans-Diamin-Ausgangsmaterialien via ausgewählte cycloaliphatische Epoxyketale gezeigt. Die so erhaltenen cycloaliphatischen trans-Diaminketale können anschliessend mit der gewünschten Äcylgruppe acyliert werden, wie es weiter oben beschrieben ist, um das gewünschte trans-Phenylacetamid oder -benzamid herzustellen, welches eine Ketalgruppe an einem cycloaliphatischen Ring-Kohlenstoffatom hat, das an ein Ring-Kohlenstoffatom angrenzt, welches den Amido-Stickstoff oder den Amino-Stickstoff trägt.

Die cycloaliphatischen Epoxyketal-Ausgangsmaterialien, welche die Ketalgruppe am Ring-Kohlenstoffatom haben, das an ein Cycloalkyl-Ring-Kohlenstoffatom angrenzt, welches die Epoxyfunktion trägt, können mittels im Stand der Tech-

- 20 -

nik bekannten Verfahren hergestellt werden, wie es etwa

beschrieben ist in Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20, No. 7, Seiten 930-934, worin die Herstellung des Epoxycyclohexanketals 7-Oxabicyclo[4,1,0]heptan-2-on-ethylenketal beschrieben wird, und diese Referenz bezieht sich auch auf Journal of Organic Chemistry, Vol. 30, No. 7, July 1965, Seiten 2109-2120, worin ein allgemeines Verfahren zur Herstellung einer Vielzahl von Cycloalkenonketalen beschrieben wird, und auf Journal of Medicinal Chemistry, 1972, Vol.15, No. 2, Seiten 171-177, worin inter alia die Herstellung eines angrenzenden Epoxycyclopentanketals, nämlich 6-Oxabicyclo[3,1,0]hexan-2-on-ethylenketaL· beschrieben wird. Die verschiedenen erfindungsgemässen Ketale können hergestellt werden durch Ersatz von Ethylenglycol durch 1,3-Propylenglycol, 2-Methyl-l,3-propylenglycol oder 2,2-Dimethyl-1,3-propylenglycol im Herstellungsverfahren.

Das im Formelschema C aufgezeigte Verfahren beginnt mit der Umsetzung des ausgewählten Epoxycycloalkanonketals der Formel XXXI mit dem gewünschten Amin der Formel HNIL ^ , wie es weiter oben beschrieben ist, um das trans-2-Aminocycloalkanol-ketal der Formel XXXII herzustellen, dieses Cycloalkanolketal wird anschliessend mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, wie es weiter oben beschrieben ist, um das SuIfonatester-Zwischenprodukt zu bilden, wobei dieser Ester gewöhnlich nicht isoliert wird, und wobei dieser Ester anschliessend mit einem Amin der Formel HNR₁ R_ zur Reaktion gebracht wird, wie es weiter oben beschrieben ist, um die trans-Cycloalkandiamin-ketal-Verbindung der Formel XXXIII herzustellen.

0 Alternativ hierzu ergibt die Umsetzung des Epoxycycloalkanketal-Ausgangsmaterials der Formel XXXI mit einem Amin der Formel HNR₁.R-, wie es weiter oben beschrieben ist,

- 21 -

das trans-2-Amino-cycloalkanol-ketal der Formel XXXIV, welches anschliessend mittels weiter oben beschriebenen Verfahren mit Methansulfonylchlorid umgesetzt wird, um den nicht-isolierten Sulfonatester zu bilden, der anschliessend mit dem ausgewählten Amin der Formel HNR R zur Reaktion gebracht wird, wie es weiter oben beschrieben ist, um das trans-Diaminketal der Formel XXXV zu bilden.

Die beiden trans-Diaminketale der Formeln XXXIII und XXXV können beide durch eine einzelne allgemeine Formel XXXVI dargestellt werden. Diese trans-Diaminketal-Verbindung wird mit der ausgewählten Acyl-Quelle zur Umsetzung gebracht, wie es weiter oben beschrieben ist, um das trans-Aminoamidketal der Formel XXXVII herzustellen.

Falls es gewünscht ist, das Hydroxy-trans-aminoamid der Formel XXXIX herzustellen, kann man gegebenenfalls das trans-Amino-amidketal der Formel XXXVII mit einer wässrigen Mineralsäure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, umsetzen, um das Keto-trans-amino-amid der Formel XXXVIII herzustellen. Das Keto-trans-amino-amid der Formel XXXVIII wird anschliessend mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis 30⁰C umgesetzt, um die Hydroxy-trans-aminoamid-Verbindung der Formel XXXIX herzustellen, welche in zwei isomeren Formen erhalten wird, von denen die überwiegendere Form dem Isomer entspricht, das die Hydroxylgruppe und den angrenzenden Stickstoffgruppe-Substituenten auf gegenüberliegenden Seiten der Ebene des cycloaliphatischen Ringes hat.

Alternativ hierzu ergibt die Reduktion der Ketotrans-amino-amid-Verbindung der Formel XXXVIII mit Kalium-

® tri-sec-butylborhydrid (z.B. K-Seletrid ) in einem geeigne-

- 22 -

ten organischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, z.B. -10⁰C bis +1O⁰C, das Hydroxy-trans-amino-amid der Formel__XXXIX, wobei die überwiegende oder ausschliessliche isomere Form der Verbindung diejenige ist, in welcher die Hydroxylfunktion und der angrenzende Stickstoffgruppe-Substituent auf der gleichen Seite der Ebene des cycloaliphatischen Ringes sind.

Natürlich können die Hydroxy-trans-amino-amid-Verbindungen der Formel XXXIX als Zwischenprodukte zur Herstellung der Ester- oder Ether-Verbindungen verwendet werden, wie es weiter oben im Formelschema B beschrieben ist. Die im Formelschema D erwähnten Verfahren werden in einer bevorzugten Ausführungsform dazu verwendet, um erfindungsgemässe cis-Aminoamide der Formel I herzustellen, worin ρ 0 bedeutet. Die cc-Chlorketon-Ausgangsmaterialien der Formel XLI sind im Stand der Technik gut bekannt. Ein ct-Chlorketon der Formel XLI wird in das Chlor-enamin der Formel XLII mittels Standardverfahren übergeführt, z.B. mittels der Reaktion mit einem Amin der Formel HNR R_ in der Gegenwart von wasserfreiem Magnesiumsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Benzol oder Toluol. Dieses Chlor-enamin der Formel XLII wird mit dem Natriumsalz von Benzylalkohol im Lösungsmittel Benzylalkohol entsprechend D.Cantacuzene, et al., Tetrahedron Letters, Seiten 4807-4810 (1971) umgesetzt, um ein Benzyloxy-enamin der Formel XLIII zu ergeben. Dieses Enamin der Formel XLIII wird mit einem Chloroformat der Formel Cl-CO„R_q oder mit einem Säureanhydrid der Formel (R_qO)„C=O in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, umgesetzt, um ein Enamin der Formel XLIV zu ergeben. Die Hydrierung dieses Enamins der Formel XLIV mit einem Platinkatalysator in einem geeigneten Lösungsmittel , wie etwa Ethylacetat,

- 23 -

ergibt ein Gemisch der Alkoholepimeren eines cis-Aminoesters der Formel XLV. Die Benzylierung der Hydroxylgruppe eines Alkohols der Formel XLV ergibt den Benzylether der Formel XLVI. Die nachfolgende Curtius-Reaktion, das heisst z.B. die Umsetzung mit Hydrazin, um ein Acylhydrazin zu bilden, welches anschliessend mit salpetriger Säure umgesetzt wird, um ein Acylazid zu bilden, welches die Curtius-Umlagerung durchmacht und nach dem Ansäuern mit wässrigem Chlorwasserstoff die epimeren Benzyloxy-cis-diamine der Formel XLVII liefert. Die Ueberführung eines Diamins der Formel XLVII in ein Hydroxy-cis-aminoamid der Formel XLVIII wird anschliessend bewerkstelligt durch Einführung der gewünschten R und R -Gruppen (falls diese eine andere Bedeutung haben als Wasserstoff) mittels Standard-Alkylierungsverfahren, wobei die N-Schutzgruppen manipuliert werden, um die Acylierung des Stickstoffatoms am Ring-Kohlenstoffatom zu ermöglichen, welches an das Ring-Kohlenstoffatom angrenzt, das den Sauerstoffsubstituenten trägt, wie es im Formelschema D gezeigt ist, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe. Alternativ hierzu wird mit einer passenden Behandlung der Schutzgruppen unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Verfahren die Hydroxylfunktion des Hydroxy-cis-aminoamids verestert oder verethert, oder die Hydroxylgruppe wird oxidiert, um das entsprechende Keton zu ergeben, welches in ein gewünschtes erfindungsgemässes Ketal mittels der Reaktion mit einem geeigneten Diol unter Verwendung von Standardverfahren übergeführt wird.

Die im Formelschema E aufgezeigten Verfahren sind jenen von Formelschema D in etwa analog und werden in einem bevorzugten Verfahren dazu verwendet, um eis-Aminoamide der Formel LVIII herzustellen. Dabei wird ein a-Chlorketon der Formel LI mit einem Arnin der Formel HNR R umgesetzt, wie

- 24 -

es im Formelschema D beschrieben ist, um ein Enamin der Formel LII zu ergeben. Dieses Enamin der Formel LII wird in ein Benzyloxy-cis-diamin der Formel LVII übergeführt (als ein Gemisch von Benzyloxy-Epimeren), wie es für die analoge Umwandlung in Formelschema D beschrieben ist. Ein Benzyloxy-cis-diamin der Formel LVII wird in ein Hydroxycis-aminoamid der Formel LVIII mittels der Alkylierung des primären Stickstoffatoms unter Verwendung von Standard-Verfahren, der Acylierung des gleichen Stickstoffatoms, wie es in Formelschema E gezeigt ist, und (falls notwendig) der Entfernung der Schutzgruppe übergeführt. Die Hydroxylfunktion eines Hydroxy-cis-aminoamids der Formel LVIII wird derart umgesetzt, dass die gewünschten erfindungsgemässen Ester-, Ether-, Keton- oder Ketal-Verbindungen hergestellt werden, wie es weiter oben für eine Verbindung der Formel XLVIII im Formelschema D beschrieben ist.

Die im Formelschema F gezeigten Verfahren werden verwendet, um erfindungsgemässe cis-Aminoamidketale der Formel LXVII herzustellen, worin ρ in der Formel I Null bedeutet. Wie weiter oben angegeben sind die Ketal-epoxid-Ausgangsmaterialien der Formel LXI im Stand der Technik bekannt oder können mittels im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein Ketalepoxid der Formel LXI wird mit einem Amin der Formel HNR₁₁R mittels einem weiter oben beschriebenen Verfahren umgesetzt, um einen trans-Aminoalkohol der Formel LXII zu ergeben. Die Hydroxylgruppe eines Aminoalkohols der Formel LXII wird mit dem Jones-Reagenz, wie es weiter oben beschrieben ist, in Aceton oxidiert, um ein Aminoketon der Formel LXIII zu 0 ergeben, welches mit einem Amin der Formel H₇NR_1n zur Reaktion gebracht wird, um ein Imin der Formel LXIV zu ergeben. Die Reduktion dieses Imins der Formel LXIV mit

- 25 -

einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, ergibt ein Gemisch der eis- und trans-Diaminoketale der Formeln LXV und LXVI, und dieses Gemisch kann aufgetrennt werden oder in der nächsten Stufe zur Reaktion gebracht werden. Ein cis-Diaminoketal der Formel LXV (oder ein cis-trans-Gemisch der Diamine der Formeln LXV und LXVI aus der Reduktionsstufe) wird mit einer geeigneten Acylquelle umgesetzt, wie es weiter oben beschrieben ist, um nach der Reinigung ein cis-Aminoamidketal der Formel LXVII zu ergeben. Ein cis-Aminoamidketal der Formel LXVII wird mit Mineralsäure zur Reaktion gebracht, wie es weiter oben beschrieben ist, um ein cis-Aminoamidketon zu ergeben, welches zu den epimeren Alkoholen reduziert wird, wobei die Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel erfolgt, wie es weiter oben beschrieben ist. Ein so hergestellter Alkohol wird in eine erfindungsgemässe cis-Aminoamidester- oder -ether-Verbindung übergeführt, wie es weiter oben beschrieben ist.

Die im Formelschema G aufgezeigten Verfahren sind in etwa jenen analog, welche in Formelschema F gezeigt sind. Dabei werden Verfahren verwendet, welche weiter oben beschrieben sind, um erfindungsgemässe cis-Aminoamidketale der Formel LXXVIII herzustellen, worin η in der Formel I Null bedeutet. Ein Ketal-epoxid der Formel LXXI wird mit einem Amin der Formel HNR₁ R₇ umgesetzt, um einen trans-Aminoalkohol der Formel LXXII zu ergeben, welcher zu einem Aminoketon der Formel LXXIII oxidiert wird, z.B. mit dem weiter oben definierten Jones-Reagenz. Ein Aminoketon der Formel LXXIII wird mit einem Amin der Formel H NR. umgesetzt, um ein Imin der Formel LXXIV zu ergeben, welches reduziert wird, um ein Gemisch der eis- und trans-Diaminoketale der Formeln LXXV und LXXVI zu ergeben. Ein cis-Diami-

- 26 -

noketal der Formel LXXV (oder ein cis-trans-Gemisch der Verbindungen der Formeln LXXV und LXXVI aus dem Reduktionsschritt) wird mittels Standard-Verfahren alkyliert, um die gewünschten R-.. und R -Substituenten einzuführen, wobei man ein cis-Aminoketal der Formel LXXVII erhält, welches mit einer geeigneten Acylquelle umgesetzt wird, wie es weiter oben beschrieben ist, wobei man nach der Reinigung ein cis-Aminoamidketal der Formel LXXVIII erhält. Ein cis-Aminoamidketal der Formel LXXVIII wird mit Mineralsäure umgesetzt, wie es weiter oben beschrieben ist, um ein cis-Aminoamidketon zu ergeben, welches zu den epimeren Alkoholen mittels der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert wird, wie es weiter oben beschrieben ist. Ein so hergestellter Alkohol wird in eine erfindungsgemässe cis-Arninoamid-ester- oder -ether-Verbindung übergeführt, wie es weiter oben beschrieben ist.

Die im Formelschema H aufgezeigten Verfahren werden verwendet, um cis-Aminoamidalkohole der Formel LXXXVIII herzustellen, worin ρ in der Formel I Null ist. Die Allylbromid-Ausgangsmaterialien der Formel LXXXI sind im Stand der Technik gut bekannt. Ein Allyl-bromid der Formel LXXXI wird mit einem Amin der Formel HNR₁,R „ in der Gegenwart von Triethylamin zur Reaktion gebracht, um ein Amino-olefin der Formel LXXXII zu bilden, welches epoxidiert wird und nach der Reinigung ein Epoxid der Formel LXXXIII ergibt. Ein Epoxid der Formel LXXXIII wird mit einem Amin der Formel H„NR umgesetzt, um einen Diaminoalkohol der Formel LXXXIV zu ergeben, welcher mit Chlorsulfonsäure zur Reaktion gebracht wird. Der resultierende Sulfatester wird mit Natriumhydroxid umgesetzt, um ein Amino-aziridin der Formel LXXXV zu ergeben. Alternativ hierzu wird ein Aziridin der Formel LXXXV aus dem Aminoolefin der Formel LXXXII

- 27 -

mittels einem Verfahren erhalten, welches von P. Fieser und L. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Band 2, Wiley-Interscience, New York, N.Y., 1969, Seite 223 beschrieben ist. Die Reaktion eines Aminoolefins der Formel LXXXII mit Jod-isocyanat ergibt ein trans-Jod-isocyanat, welches in ein Carbamat mittels der Reaktion mit Methanol übergeführt wird. Dieses Carbamat wird mit Kaliumhydroxyd in Methanol umgesetzt, um nach der Reinigung ein Aziridin zu ergeben, welches alkyliert werden kann, falls notwendig, und ein Aziridin der Formel LXXXV ergibt. Die Erhitzung eines Aziridins der Formel LXXXV mit einer Carbonsäure der Formel R_rCO_H ergibt einen Diaminoester der Formel LXXXVI. Die Acylierung eines Diaminoesters der Formel LXXXVI mit einer geeigneten Acyl-Quelle, wie es weiter oben beschrieben ist, ergibt einen erfindungsgemässen cis-Aminoamidester der Formel LXXXVII. Die Verseifung der Estergruppe eines Esters der Formel LXXXVII mittels Standard-Verfahren ergibt einen erfindungsgemässen cis-Aminoamidalkohol der Formel LXXXVIII. Unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Verfahren wird ein Alkohol der Formel LXXXVIII in erfindungsgemässe Ether-Verbindungen übergeführt, oder ein solcher Alkohol wird mit dem Jones-Reagenz in Aceton oxidiert, um ein Keton zu ergeben. Unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Verfahren wird dieses resultierende Keton in ein gewünschtes erfindungsgemässes Ketal übergeführt, oder dieses Keton wird reduziert, um das Alkoholepimer zu ergeben, bei welchem die Stereochemie im wesentlichen anders ist als beim Alkohol der Formel LXXXVIII. Dieser epimere Alkohol wird in erfindungsgemässe Ether- und Ester-Verbindungen mittels den weiter oben beschriebenen Verfahren übergeführt.

Die im Formelschema I aufgezeigten Verfahren sind in

- 28 -

etwa jenen von Formelschema H analog und werden dazu verwendet, um cis-Aminoamidalkohole der Formel XCIX herzustellen, worin η in der Formel I Null ist. Ein Allylbromid der Formel XCI wird mit einem Amin der Formel HNR R in der Gegenwart von Triethylamin umgesetzt, um ein Aminoolefin der Formel XCII zu ergeben, welches epoxidiert wird, um nach der Reinigung ein Epoxid der Formel XCIII zu ergeben. Ein Epoxid der Formel XCIII wird mit einem Amin der Formel

H₀NR₀ umgesetzt, um einen Diaminalkohol der Formel XCIV zu λ ο

ergeben, welcher mit Chlorschwefelsäure umgesetzt wird.

Der resultierende Sulfatester wird mit Natriumhydroxid zur Reaktion gebracht, um ein Aminoaziridin der Formel XCV zu ergeben. Alternativ hierzu wird ein Aminoolefin der Formel XCII in ein Aziridin der Formel XCV mittels dem weiter oben beschriebenen Jos-isocyanat-Verfahren übergeführt. Die Erwärmung eines Aziridins der Formel XCV mit einer Carbonsäure der Formel R..CO-H ergibt einen cis-Diaminoester der Formel XCVI. Die Alkylierung des Stickstoffatoms an einem Ring-Kohlenstoffatom, welches an das Ring-Kohlenstoffatom angrenzt, das den Sauerstoff-Substituenten trägt, mittels Standard-Verfahren ergibt einen cis-Diaminoester der Formel XCVII. Die Acylierung eines cis-Diaminoesters der Formel XCVII mit einer geeigneten Acyl-Quelle, wie es weiter oben beschrieben ist, ergibt einen erfindungsgemässen cis-Aminoamidester der Formel XCVIII. Die Verseifung der Estergruppe eines Esters der Formel XCVIII mittels Standardverfahren ergibt einen erfindungsgemässen cis-Aminoamidalkohol der Formel XCIX. Unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Verfahren wird ein Alkohol der Formel XCIX 0 in erfindungsgemässe Ether-Verbindungen übergeführt, oder ein solcher Alkohol wird mit dem Jones-Reagenz in Aceton oxidiert, um ein Keton zu ergeben. Unter Verwendung der

- 29 -

weiter oben beschriebenen Verfahren wird dieses resultierende Keton in ein gewünschtes erfindungsgemässes Ketal übergeführt, oder dieses Keton wird reduziert, um das Alkohol-Epimer mit im wesentlichen der umgekehrten Stereochemie zu ergeben, als der Alkohol der Formel XCIX. Dieser epimere Alkohol wird in erfindungsgemässe Ether- und Ester-Verbindungen mittels den weiter oben beschriebenen Verfahren übergeführt.

Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, worin die Reste R_ und R zusammengenommen Schwefel enthalten,

aus erfindungsgemässen Dioxaspiro (Ketal)-Verbindungen hergestellt durch Dekatalisierung, wie weiter oben beschrieben, um das entsprechende Keton zu ergeben, gefolgt von der Reaktion dieses Ketons mit dem geeigneten Schwefelenthaltenden Glycol mittels bekannten Verfahren, z.B. in der Gegenwart von Bortrifluorid-etherat. Die hierin beschriebenen Ketone können in Oxime mittels bekannten Verfahren übergeführt werden, z.B. mittels der Reaktion mit Hydroxylamin in der Gegenwart von Natriumhydroxid, wobei bekannte Verfahren zum Schutz angewandt werden, so dass Substituentengruppen nicht unerwünscht verändert werden. Solche gegebenenfalls geschützte Oxime werden mit Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, umgesetzt, gefolgt von der Hinzugabe von Acetylchlorid zum Gemisch, um das entsprechende Acetoxim zu ergeben, wobei von bekannten Schutzverfahren Gebrauch gemacht wird, falls dies notwendig ist.

Der Ausdruck "Dosierungseir-hcitsform", wie er in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, 0 bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Sauger geeignet sind, wobei jede Einheit als wesentlichen aktiven Bestandteil eine

- 30 -

vorausbestimmte Menge einer erfindungsgemässen Verbindung mit den erforderlichen pharmazeutischen Mitteln enthält, weiche genannten Bestandteil für die systemische Verabfolgung anpassen. Die Spezifikationen für die neuen Dosierur.gs· sinheitsforrnen dieser Erfindung werden von den physikalischen Charakteristiken des v.-esentlicher. aktiven Bestandteils und dem zu erreichenden speziellen Effekt vorgeschrieben und sind direkt davon abhängig, in Anbetracht der Begrenzungen, welche der Art des Vermischens eines solchen wesentlichen aktiven Materials für die Erzielung vorteilhafter Effekte in Menschen und Tieren anhaften, wie es im Detail in dieser Beschreibung unter den bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben wird, und dies sind Merkmale der vorliegenden Erfindung. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsformen, in üebereinsti.Timung mit dieser Erfindung, sind Tabletten, Kapseln, oral zu verabfolgende flüssige Präparate in geeigneten flüssigen Trägern, sterile Präparate in geeigneten flüssigen Trägern für die intramuskuläre und intravenöse Verabfolgung, Suppositorien, und sterile trockene Präparate für die spontane Herstellung von sterilen injizierbaren Präparaten in einem geeigneten flüssigen Träger. Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien für die festen oralen pharmazeutischen DOEierungseinheitsformen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lipoiden, Kohlenhydraten, Proteinen und mineralischen Pestkörpern, z.B. Stärke, Sucrose, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatin, Acacia, Kornsirup-(corn syrup), Kornstärke (corn starch), Talk,und ähnliches. Sowohl harte als auch weiche Kapseln werden mit den Zusammensetzungen dieser Amino-Arnid aktiven Bestandteilen in Kombination mit geeigneten Verdünnungsmitteln und Arznei-

- 31 -

mittelträgern gefüllt, z.B. Speiseölen, Talk, Calciumcarbonat, und ähnliches, und ebenfalls Calciumstearat.. Flüssige Präparate für die orale Verabfolgung werden in Wasser oder in wässrigen Trägern hergestellt, welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel enthalten, z.B. Methylcellulose, Acacia, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, und ähnliches. Im Falle der injizierbaren Formen muss die injizierbare Formulierung steril sein und sie muss in einem solchen Ausmass flüssig sein, dass sie leicht in Injektionsspritzen aufgenommen werden kann. Selche Präparate müssen unter den Bedingungen der Herstellung und der Lagerung stabil sein, und enthalten gewöhnlich zusätzlich zum Hauptlösungsmittel oder zur suspendierenden Flüssigkeit noch Konservierungsmittel in der Form von bakteriostatischen und fungistatisehen Mitteln, z.B. Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal, und ähnliches. In vielen Fällen ist es bevorzugt, osmotisch aktive Mittel einzubeziehen, z.B. verschiedene Zucker oder Natriumchlorid in isotonischen Konzentrationen. Träger und Vehikel umfassen pflanzliche OeIe, Ethanol, Polyole, z.B. Glycerol, Propylenglycol, flüssiges Polyethylenglycol, und ähnliches. Irgendwelche feste Präparate für die nachfolgende spontane Herstellung von sterilen injizierbarer. Präparaten werden sterilisiert, vorzugsweise durch Aussetzen unter ein sterilisierendes Gas, z.B. Ethylenoxid. Die weiter oben genannten Trägermaterialien, Vehikel, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger, Konservierungsstoffe, isotonische Mittel, und ähnliches konstituieren die pharmazeutischen Mittel, welche die Präparate für die systemische Verabfolgung anpassen.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden in Uebereinstimmung mit der vorausgegangenen allgemei-

- 32

nen Beschreibung hergestellt, um von etwa 0,5 bis etwa 350 mg des wesentlichen aktiven Bestandteiles pro Dosierungseinheitsform zu ergeben, welche, wie weiter oben ausgeführt, in der Form eines halbfesten oder festen, topischen, oralen oder rektalen Präparates, eines flüssigen oralen Präparates, eines injizierbaren Präparates, einschliesslich flüssigen Präparaten und festen trockenen Präparaten für die spontane Wiederherstellung eir.es flüssigen injizierbar^:-. Präparates, sein kennen.Die Menge an wesentlichem aktiven Bestandteil, welcher in den pharmazeutischen Dcsierungseinheitsformen zur Verfügung gestellt wird, ist jene Menge, welche genügt, um analgetische Effekte innerhalb des weiter oben genannten effektiven nichttoxischen Bereiches zu erlangen. Mit anderen Worten, wird bei einer systemischen Verwendung eine solche Menge an wesentlichem aktiven Bestandteil an einen Empfänger abgegeben, welche innerhalb eines Bereiches von etwa 0,01 mg pro kg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers liegt.

Bevorzugte Dosierungen für die meisten Anwendungen sind 0,5 bis 2,0 mg pro kg Körpergewicht.

Die verwendbaren pharmazeutischen Dosierungseinheits-

formen von diesen Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen werden vorzugsweise für die systemische Verabfolgung angepasst, um analgetische Effekte zu erhalten, und in diesen Dosierungseinheitsformen ist eine wirksame nichttoxische Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze enthalten.

Ferner bezieht sich diese Erfindung auf Verfahren zur Erzielung von analgetischen Effekten in Säugern, z.B.

Menschen und wertvolle Warrbluttiere, wie etwa Kunde, Katzen, Pferde und andere wirtschaftlich wertvolle Tiere, durch systemische

- 33 -

Verabfolgung an die Sauger der oben genannten pharmazeutischen Dosierungseinheitsforrnen, die eine wirksame nichttoxische Menge für analgetische Effekte gewähren. Diese bevorzugten Verbindungen haben in einem grösseren Ausmass den Vorteil, in Abhängigkeit von der speziellen Verbindung, dass sie eine niedrigere physikalische Abhängigkeits-Eignung haben, als die bekannten anaigetischen Verbindungen, wie etwa Morphin und Methadon_f wie dies gezeigt werden kann durch die Auswahl von repräsentativen Verbindungen und jenen Standard-analgetischen Arzneiraittelverbindungen in verschiedenen pharmakclogischen Prüfungsverfahren, bei denen die Analgesie und die physikalische Abhängigkeits-Eignung der zu prüfenden Verbindungen in Standard-Laboratoriums-Testtieren gemessen wird.

Repräsentative Beispiele dieser Verbindungen der Formel I haben ED_ -werte von weniger als etwa 75 mg/kg s.c. (subcutane Verabfoigung) in Standard-Laboratoriums-arialgetischen Tests mit Tieren, wie etwa das Ausschlagen des Schwanzes (tail flick), der Kneiftest (pinch), und der Chlorwasserstof f säure-Krürnmungstest, und die potenteren Verbindungen der Formel I haben ED »-Werte von weniger als 10 mg/kg (s.c) in diesen Tests, währenddem diese Verbindungen gleichzeitig ganz hohe Werte (grosser als 250 mg/ kg s.c.) beim Naxoion-Sprir.gtest (naxolcne jumping test) ergeben, und so eine geringe anscheinende physikalische Abhängigkeits-Eignung besitzen, vergleichen mit im Handel erhältlichen Analgetika, welche als Standard verwendet wurden. Die verwendeten Verfahren zur Bestimmung dieser Eigen-0 schäften dieser neuen Verbindungen sind im wesentlichen jene, welche von Way et al., (Way, .E.L. et al., "Simultaneous Quantitative Assessment of Morphine Tolerance and

- 34 -

Physical Dependence", J. Pharmacol„Exp.Ther., 167, Seiten 1-8 (1969)) und Saalens et al., (Saalens, J.K. et al., "The Mouse Jumping Test - A Simple Screening Method to Estimate the Physical Dependence Capacity of Analgesics", Arch.Int.Pharmacodyn., 190, Seiten 213-218 (1971)) beschrieben sind. Statistisch effektive Dosen (ED -Werte) und die 95 %igen Vertrauer.siimiren wurden gemäss dem Verfahren von Spearman und Karber (Finney, D.J., "Statistical Methods in Biological Assay", Hafner Publ., (1952)) berechnet.

Zum Beispiel ergeben repräsentative bevorzugte Verbingungen der Formel I niedrige analootisc;.o ED -Werte (weniger als etwa 10 mg der Testverb ir. durig/kg Körpergewicht des Tieres, subcutaner Verabfolgungsveg) in Standard-Laboratoriumstests mit Tieren, währenddem gleichzeitig diese Verbindungen ganz hohe ED_n. -Werte (grosser als 250 mg/ kg s. c.) im Naxolon-Springtest besitzen, v.-as die wesentliche Freiheit von der anscheinenden physikalischen Abhängigkeits-Eignung beweist. Im Gegensatz hierzu zeigen bekannte 0 analgetische Arzneimittel, wie etwa Morphin und Methadon, analgetische ED₅ -Werte von weniger als 2 mg/kg s.c. in diesen Standard-analgetischen Tests, wie etwa das Ausschlagen des Schwanzes, der Kneiftest und die Chlorwasserstoffsäure-Krümmungsprüfung, aber es ist bekannt, dass diese bekannten Verbindungen hohe anscheinende physikalische Abhängigkeits-Eignungs-Effekte haben, und dies wird bestätigt durch ihre (bei Morphin und Methadon) relativ hohen Naloxon-Spring-ED -Werte, welche sich von 12-30 mg/kg s.c. erstrecken. Andere repräsentative erfindungsgemässe Verbindüngen haben etwas geringere analgetische Potenzen als die bevorzugten Verbindungen (analgetische Aktivitäts-ED_ -Werte

- 35 -

bis zu etwa 75 mg/kg s.c. in diesen Standard-Tests), und einige solcher Verbindungen sind immer noch dadurch charakterisiert, dass sie nur eine geringe bis massige anscheinende physikalische Abhängigkeits-Eignung haben. Die Erfindung wird weiter durch die folgenden detaillierten Beispiele veranschaulicht, und zwar mit Verfahren, welche zur Herstellung von erfindur.gsgernässen Verbindungen verwendet werden können, aber diese Beispiele begrenzen den Bereich dieser Erfindung nicht. Alle Temperatüren werden in ⁰C angegeben, Ausnahmen sind speziell angegeben. Der Kürze wegen wurden folgende Abkürzungen verwendet: Hg bedeutet Quecksilber, Sdp bedeutet Siedepunkt, CH Cl bedeutet das Lösungsmittel Methylenchlorid, K„CO_,

MgSO. oder Na„SO. bedeutet, dass die organische Schicht über den wasserfreien Formen dieser Salze getrocknet wurde, Smp bedeutet Schmelzpunkt, NMR bedeutet kernmagnetisches Resonanzspektrum, und DBN bedeutet 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en; h bedeutet Stunde (η), Ν bedeutet Stickstoff, DC bedeutet Dünnschichtchromatographieverfahren, Na~SO_ bedeutet Natriumsulfit, NaHCO bedeutet Katriumbicarbonat, DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid, Skellysolve B (oder Skelly B) ist ein Handelsname für ein Lösungsmittel, welches im wesentlichen aus η-Hexan besteht, Sdp 60-68⁰C (Merck Index, Ninth Edition (1976), Seite 1106) , Et„0 bedeutet Diethylether, MeOH bedeutet Methanol, THF bedeutet Tetrahydrofuran, HO bedeutet Wasser, CHCl bedeutet Chloroform, "Kochsalzlösung" bedeutet eine gesättigte wässrige Natriumchlorialösung, DMF bedeutet N,N-Dimethylformarnid,-Et N bedeutet Triethylamin, HRMS bedeutet Hochauflösungsmassenspektrum, EtOAc bedeutet Ethylace-

tat; GC bedeutet Gaschromatographie,, GLPC bedeutet Gas/flüssige Phase-Chromatographie»

- 36 -

Beispiel 1

(la,2ß,3ß)-4-Brom-N-[3-methoxy-2-(1-pyrrolidinylcyclo-hexyl]-N-methylbenzamid und sein Monohydrobromid

A. (la,3ß,6a)-2-[[(1,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-7-oxa-bicyclo[4,1,0]heptan

Zu einer gerührten Lösung von 10 g (0,0978 Mol) 2-Cyclohexen-1-ol und 20,42 g (0,3 Mol) Imidazol in 125 ml DMF wurde eine Lösung von 15,0 7 g (0,1 Mol) t-Butyldimethylsilyl-chlorid in 125 ml DMF bei einer Temperatur von O⁰C unter N während einer Zeitspanne von zwei Stunden hinzugegeben. Das Gemisch wurde während zwei Stunden bei einer Temperatur von 0⁰C und während 3 0 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 4 00 ml Et O verdünnt und dreimal mit 325 ml H„O und 250 ml Kochsalzlösung gewasehen, getrocknet (MgSO ) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, und man erhielt 15,0 g des Silylether-geschützten Alkohols: Sdp 68-69⁰C (0,45 mm); (72 %).

Eine Lösung von 15,0 g (0,0706 Mol) des obigen Silylethers in 200 ml CHCl wurde bei einer Temperatur von O⁰C mit 14,05 g (0,0642 Mol) m-Chlorperoxybenzoesäure während einer Zeitspanne von 15 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde während drei Stunden bei einer Temperatur von O⁰C gerührt und anschliessend über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und das FiI-trat wurde mit 100 ml gesättigtem Na SO., dreimal mit 100 ml gesättigtem NaHCO , 100 ml HO und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde bei reduziertem Druck destilliert, und man erhielt 13,0 g (81 %) eines 86:15 Gemisches der (la,2ß,6cc): (la,2a,6a) Epoxyether; das Verhältnis wurde mittels GLPC ermittelt.

- 37 -

Eine Teilmenge von 6 g dieses Epoxyethergemisches wurde an 325 g Silicagel chrornatographiert, wobei mit EtOAc-Hexan, 5:95 (v:v) eluiert wurde, .,und man erhielt 4,5 g des reinen im untertitel erwähnten (la,2ß,6a)-Isomers. Das NMR-Spektrum stimmte mit der genannten intermediären Verbindung überein.

B. (lg,2ß,6ß)-2-[ [ (1,1-Dintethylethyl) dimethylsilyl] -oxy]-6-(1-pyrrolidinyl)cyclohexanol und (1α,2β,6α)-2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexanol und ihre Hydrobromid-salze.

Ein Gemisch von 4,5 g (19,7 mMol) des reinen (Ia,-2ß,6a)-Epoxysilyl-ethers aus obigem Teil A und 50 ml Pyrrolidin wurde während 16 Stunden rückflussiert, wonach die Gaschromatographie kein Ausgangsmaterial mehr, dafür aber zwei Produkte in einem Verhältnis von 14:86 zeigte. Das nicht umgesetzte Pyrrolidin wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei 5,5 g eines leicht gelben Oeles zurückblieben.

Das rohe Produkt wurde an 325 g Silicagel chromatographiert, wobei anfänglich mit !3H-MeOH-EtOAc, 0,4:3,6:96 (v/v) und schlussendlich mit NH₃-MeOH-EtOAc 1:9:90 (v:v) eluiert wurde, und man erhielt 0,6 g des reinen substituierten (la,2ß,6a)-Isomers und 3,4g des reinen im Untertitel erwähnten (la,2ß,6ß)-Isomers zusammen mit 1,0 g gemischten Fraktionen. Für jedes Isomer stimmte das NMR-Spektrum mit der Struktur überein.

Analytische Proben der Aminoalkoholisomeren wurden hergestellt durch Behandlung der freien Base mit etherischem HBr, und man erhielt die Hydrobromidsalze: (la,2ß,6a)-Isomer. HBr (MeOH-EtOAc): Smp, 199-202°; IR (Nujol) 3240, 3080 (OH/NH), 1260, 1250 (Si(CH₃J₂), 1095, 1080, 1065 (Si-O-C/C-O/C-N); Massenspektrum m/e 299 (M+),

- 38 -

110 (CH₂-CHCN-N (CH₂)₃ (CH₂) .

Analyse: berechnet für C H .BrNSiO :

C 50,51; H 9,01; Br 21,JDl; N 3,68 gefunden: C 50,63; H 9,03; Br 21,14; N 3,79 ■ Si(Ia,2ß,6ß)-Isomer. HBr: Smp, 162-163° gefunden: C 50,61; H 8,88; N 3,94; Br 20,9 6

C. (la,2a,6S)-I-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsi-IyI] -oxy] -6- (methylamine)) cyclohexyl] pyrrolidin.

Zu einer eiskalten Lösung aus 3,4 g (0,0114 Mol) des (la,2ß,6ß)-Amino-alkohols aus obigem Teil B und 1,94 g (0,0192 Mol) Et N in 50 ml CH₂Cl₃ wurden 1,57 g (0,0137 Mol] Methansulfonylchlorid während 30 Minuten unter N hinzugegeben. Eine Ueberprüfung mittels DC zeigte eine unvollständige Reaktion an, und 0,25 ml an weiterem Methansulfonylchlorid wurden hinzugegeben. Nach einer Stunde wurde das Produkt zwischen CH Cl und H„O verteilt, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO ) und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wurde mit 2 0 ml wasserfreiem Methylamin behandelt, in eine rostfreie Stahlbombe gegeben und auf eine Temperatur von 6O⁰C während 20 Stunden erhitzt. Das überschüssige Methylamin wurde verdampft, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H„O verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO ) und im Vakuum eingeengt, wobei 3,1 g (86 %) des rohen im Untertitel erwähnten Diamines zurückblieben, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.

D. (la,2ß,3ß)-4-Brom-N-[3-hydroxy-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl ]-N-methylbenzamid

Zu einer gerührten Lösung aus 3,04 g (0,0097 Mol) (1α,2α,6β)-1[2[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-(methylamino)-cyclohexyl]pyrrolidin aus obigem Teil C, und 1,17 g (0,0116 Mol) Et N in 175 ml Et O wurde eine Lösung

- 39 -

von 2,55 g (0,0116 Mol) 4-Brornbenzoyl-chlorid in 75 ml Et₃O während 30 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wurde während zwei Stunden gerührt, und anschliessendjwurde es filtriert. Das Filtrat wurde mit H₃O, 10 % NaOH, HO und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt, wobei 4,8 g des rohen Produktes zurückblieben. Der Rückstand wurde an 300 g Silicagel chromatographiert, wobei mit MeOH-NH₄OH-EtOAc, 0,9:0,1:99 (v/v) eluiert wurde, und man erhielt 3,9 g (81 %) eines Oeles, welches ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde.

Eine gerührte Lösung von 0,99 g (0,002 Mol) des obigen Oeles in 10 ml 7,1 N EtOH/HCl wurde auf eine Temperatur von 6O⁰C während drei Tagen erwärmt. Die DC einer Teilmenge dieses Reaktionsgemisches zeigte an, dass nur eine sehr geringe Entschützung stattgefunden hatte, und HCl wurde in die Lösung während einer Minute hineingeblasen, um die Äcidität des Gemisches zu erhöhen, und das Gemisch wurde während 20 Stunden rückflussiert. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen 10 % NaOH und EtOAc verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt, wobei 0,7 g an Produkt zurückblieben. Das Produkt wurde in EtOAc gelöst, und man liess langsam kristallisieren. Der resultierende Festkörper wurde aus EtOAc-Skelly B umkristallisiert, und man erhielt 0,15 g (20%) des im Untertitel erwähnten Benzamides: Smp 150-154⁰C. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der genannten Verbindung überein.

Analvse: berechnet für C._aH__cBrN_O_n:

Io Zd Z Z

C 56,70; H 6,61; Br 20,96; N 7,35 gefunden: C 57,00; H 6,51; Br 20,56; N 7,4

E. (la,2ß,3ß) -4~Brom-N°-[3-methoxy-2- (1-pyrrolidinyl) -cyclohexyl]-N-methyl-benzamid-monohydrobromid

- 40 -

Eine Lösung aus 0,0624 g (0,0026 Mol) NaH (befreit vom Mineralöl durch Waschen mit trockenem THF) in 10 ml DMF wurde mit 0,50 g (0,0013 Mol) des Hydroxybenzamides aus Teil D bei Raumtemperatur unter N„ behandelt. Nach einer Stunde wurden 0,37 g (0,0026 Mol) CH I hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 400 ml H„O und Et„O verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Et„O gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und im Vakuum eingeengt, wobei 0,4 5 g eines Oeles zurückblieben. Der Rückstand wurde mit HBr/Et„O behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde aus MeOH-EtOAc umkristallisiert und man erhielt 0,25 g und 0,13 g (61 %) der im Titel erwähnten Verbindung: Smp 214-216⁰C. Die IR-, NMR- und Massenspektren-Analysen stimmten mit der genannten Verbindung überein.

Analyse: berechnet für C H Br N O„:

J-Z/ £ ö έ- £ £

C 47,91; H 5,93; Br 33,56; N 5,88 gefunden: C 47,84; H 6,08; Br 33,33; N 5,95 Beispiel 2

(la,2ß,3a)-4-Brom-N-[3-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-N-methylbenzamid und sein Monohydrobromid

A. (Ig,2g,6g)-2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-7-oxa-bicyclo[4,1,0]heptan.

Zu einer Lösung aus 22,4 g (0,196 Mol) (Ig,2g,6g)-2-Hydroxy-7-oxabicyclo-[4,1,0]heptan und 41,15 g (0,6 Mol) Imidazol in 250 ml DMF, abgekühlt auf eine Temperatur von O⁰C in einem Eis-Wasser-Bad, wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von zwei Stunden eine Lösung aus 30,37 g (0,2 Mol) t-Butyl (dimethyl) - chlorsilan in 250 ml DMF hinzuqeqeben. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von O⁰C während 2,5 Stunden gerührt,

41 -

und anschliessend liess man langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 800 ml Et 0 verdünnt, mit drei 650 ml Portionen HO und^Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 44 g an rohem Produkt zurückblieben. Das so erhaltene rohe Produkt wurde unter reduziertem Druck destilliert, und man erhielt 34,4 g (77 %) des oben genannten Zwischenproduktes: Sdp 65-67°C (0,05 mm); die G.C. Analyse zeigte 96% (la,2a,6a)-Isomer und 4 % (la,2ß,6a)-Isomer. Die IR- und NMR-Spektralanalysen stimmten mit dem genannten Produkt überein.

Analyse: berechnet für C₁₂H₃₄SiO : C 63,10; H 10,59 gefunden: C 63,30; H 10,90

B. (Ig,Ig,6S)-2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]-

oxy]-6- (1-pyrrolidinyl)cyclohexanol-monohydrobromid.

Ein Gemisch aus 5,0 g (22,0 mMol) des Epoxidproduktes aus obigem Teil A, 10 ml Pyrrolidin und 1 ml H„0 wurde auf eine Temperatur von 8 0^cC während sechs Stunden erhitzt. Die Menge an zurückgebliebenem Pyrrolidin wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 100 ml Et O verdünnt. Die etherische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 6,0 g eines leicht orangen Oeles zurückblieben.

Das so erhaltene rohe ölige Produkt wurde an einer EM Reagenz Lobar Grosse C Silicagel-Kolonne chromatographiert, wobei mit MeOH:NH₄OH:THF (0,75:0,50:98,75) eluiert wurde, und man erhielt 1,1 g (16,7%) Isomer A ((la,2ß,6ß)-Isomer), gefolgt von 3,3 g (50 %) Isomer B, das genannte (la,2ß,6ß)-Zwischenprodukt.

Isomer A wurde mit etherischem HBr behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus

- 42

EtOH/Et₂O umkristallisiert: Smp 130-133⁰C (Zersetzung). Die IR-, NMR- und Massenspektrum-Analysen stimmten mit dem (la,2ß,6ß)-Epimer des im Untertitel erwähnten Zwischenproduktes überein.

Eine Teilmenge des Isomers B wurde mit etherischem HBr behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus EtOH/Et„O umkristallisiert, wobei man das genannte (la,2ß,6ß)-Zwischenprodukt erhielt, Smp 154-156⁰C. Die NMR- und Massenspektrum-Analysen stimmten mit dem genannten Isomer überein.

Analyse: berechnet für C H BrNO Si:

C 50,51; H 9,01; N 3,68; Br 21,0 gefunden: C 50,60; H 8,89; N 3,53; Br 20,87Si

C. (la,23,63)-l-[2-[[(l,l-. Dimethylethyldimethylsilyl] -oxy]-6-(methylamino)cyclohexyl]-pyrrolidin-dihydrobromid

In einen in einem Ofen getrockneten Dreihals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem Dewar-Kondensator, einem positiven N -Einlass, einer Serumkappe und einem Magnet-Rührstab, wurde eine Lösung aus 5,8 g (19,3 mMol) des (la,2a,6ß)-Alkoholisomers (freie Base) aus obigem Teil B und 2,2 g (20,4 mMol) EtJ in 100 ml CH-Cl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von O⁰C in einem Eiswasserbad abgekühlt, und 2,3 g (20,4 mMol) Methansulfonyl-chlorid wurden tropfenweise mit einer Spritze während einer Zeitspanne von 10 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 0⁰C während 1,5 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. In den Dewar-Kondensator wurde dann eine Mischung aus Trockeneis-Aceton gegeben, und ungefähr 3 0 ml wasserfreies 0 Methylamin wurden in das Reaktionsgefäss kondensiert. Die resultierende Lösung wurde rasch in eine Glasbombe transferiert, welche unter einem N -Druck verschlossen wurde.

- 43 -

Die Bombe wurde auf eine Temperatur von 60⁰C während 48 Stunden erhitzt und wurde bei Raumtemperatur während weiteren 48 Stunden aufbewahrt.

Die Bombe wurde in einem Eiswasserbad auf eine Temperatur von 0⁰C abgekühlt und vorsichtig geöffnet. Das überschüssige Methylamin wurde in einem Stickstoffstrom verdampft. Der Rückstand wurde zwischen CH Cl und H_O verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit CH„C1„ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO j , und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 6,3 g an rohem Produkt zurückblieben, nämlich das im Untertitel erwähnte Diamin.

Das so erhaltene rohe Diaminprodukt wurde an 275 g RP-2 Silicagel chromatographiert, wobei mit MeOH-NH OH-CHCl , 1,0:0,5:98,5 (v:v) eluiert wurde,· und man erhielt 3,0 g des gewünschten Produktes. Die Rechroraatographie der gemischten Fraktionen an 275 g RP-2 Silicagel, wobei mit MeOH-NH OH-CHCl , 0,5:0,5:99 (v:v) eluiert wurde, ergab weitere 1,0 g an Produkt, was einer Gesamtausbeute von 4,0 g (67 %) an Wasser-weissem OeI entsprach. Die NMR-Spektralanalyse stimmte mit dem genannten Produkt überein.

Eine analytische Probe wurde hergestellt durch Behandlung einer Teilmenge des chromatographxerten Produktes mit etherischem HBr, der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und auf Et_O umkristallisiert: Smp 228-23O⁰C. Die IR- und Massenspektrum-Analysen stimmten mit dem Dihydrobromidsalz der genannten Verbindung überein. Analyse: berechnet für C₁ -ELoB^N OSi:

C 43,04? H 8,07; Br 33,69; N 5,90

gefunden: C 43,25; H 8,47; Br 32,99; N 5,96

- 44 -

D. (1α,2β,3α)-4-BrOm-N-[3-[[(1,l-dimethy!ethyl)-dimethyl-silyl]-oxy]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methylbenzamid

Zu einer gerührten Lösung aus 4,1 g (13,1 mMol) des Methylaminproduktes aus obigem Teil C und 1,59 g (15,7 mMol) Et,N in 80 ml Et.O wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von 20 Minuten eine Lösung von 3,45 g (15,7 mMol) 4-Brombenzoyl-chlorid in 20 ml Et„O hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während drei Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in CH„C1 gelöst. Die CH Cl -Lösung wurde mit Wasser, 10 % NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt, und man erhielt 6,24 g (95 %) des im Untertitel erwähnten silylierten Benzamides, welches in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Eine analytische Probe wurde hergestellt durch Umkristallisation aus EtOAc-Skelly B, um das reine im Untertitel erwähnte silylierte Benzamid zu ergaben: Smp 124-127°C. Die IR- und NMR-Spektralanalysen stimmten mit dem genannten Zwischenprodukt überein.

Analyse: berechnet für C H BrN SiO:

C 58,16; H 7,93; Br 16,13; N 5,65 ' gefunden: C 58,19; H 8,10; Br 15,76; N 5,42

E. (la,23,3a)-4-Brom-N-[3-hydroxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl ]-N-methyl-benzamid

Eine Lösung von 3,0 g (6,1 mMol) des silylierten Benzamides aus obigem Teil D in 75 ml zirka 7N ethanolischer HCl wurde auf eine Temperatur von 50⁰C während einer Stunde unter einer Stickstoffatomosphäre erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen CH Cl und 10 % NaOH verteilt. Die organische

- 45 -

Phase wurde abgetrennt, mit H_0 gewaschen, getrocknet, (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit MeOH-EtOAc 2:98 (v:v) eluiert wurde. Das so isolierte Produkt wurde aus MeOH-Et 0 kristallisiert, und man erhielt 0,64 g (28 %) des im Untertitel erwähnten Hydroxybenzamides: Smp 120-12EPC. Die IR- und NMR-Spektralanalysen stimmten mit der im Untertitel erwähnten Verbindung überein, wobei diese Verbindung eine erfindungsgemässe Verbindung ist.

Analyse: berechnet für C,_oH__cBrN„0:

C 56,70; H 6,61; Br 20,96; N 7,35 gefunden: C 56,98; H 6,90; Br 20,78; N 7,14

F. (la,23,3a)-4-Brom-N-[3-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl j-N-methylbenzamid-monohydrobromid Eine Aufschlämmung von 0,27 g (1,56 mMol) NaH (50 % OeI) in trockenem THF (frisch destilliert über LAH) wurde zweimal dekantiert, um das Mineralöl zu entfernen. Das NaH-wurde mit 20 ml DMF und 1,5 g (2,8 rnMol) des Hydroxybenzamides aus obigem Teil E unter einer Stickstoffatmosphäre vermischt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,79 g (5,6 mMol) Methyliodid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 400 ml HO geleert, und man extrahierte zweimal mit Et 0. Die etherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Das OeI wurde mit Et 0/HBr behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde aus MeOH-EtOAc umkristallisiert, und man erhielt 1,0 g (77 %) des genannten Methoxyether-benzamidsalzes. Eine analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 240-245⁰C. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der genannten Verbindung überein.

- 46 -

Analyse: berechnet für C. H Br N„0 :

C 47,91; H 5,93; Br 33,56; N 5,88 gefunden: C 47,72; H 5,96; Br 33,23; N 5,71 Beispiel 3
3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro-[4,5]dec-6-yl]benzolacetamid und sein Monohydrochlorid

A. trans(+)-1-[6-[Methyl(phenylmethyl)amino]-1,4-dioxaspiro-[4,5]dec-7-yl]pyrrolidin-monohydrochlorid Ein Gemisch von 40,6 g (0,25 Mol) Spiro[1,3-dioxolan]-2,2'-[7-oxabicyclo[4,1,0]heptan, auch als 7-Oxabicyclo-[4,1,0]-heptan-2-on-ethylen-ketal bezeichnet (das obige Ethylenketal-Ausgangsmaterial wurde hergestellt, wie es von R.Vince et al. in "Synthesis... Synthesis" in J. of Med. Chem., 20, Nr. 7 (1977), Seiten 930-932 beschrieben ist.), 32,7 g (0,25 Mol) Methyl(phenylmethyl)amin und 35 ml Wasser wurde auf einem Dampfbad unter Rühren während 1,5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde anschliessend mit weiteren 500 ml Wasser versetzt und dampfdestilliert, bis das Destillat klar war. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die flüssigen Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 71,6 g (100 % Ausbeute) an rohem trans-(+)6-Hydroxy-N-methyl-N-(phenylmethyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-7-amin-Zwischenprodukt erhalten wurden.

Eine Lösung aus 22,19 g (0,08 Mol) des obigen rohen trans-Aminoalkohols und 15,6 ml (0,112 Mol) Triethylamin in 400 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gerührt, währenddem 11,4 g (0,1 Mol) Methansulfonyl-

- 47 -

chlorid in 25 ml Methylenchlorid langsam während einer Zeitspanne von 30 Minuten hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde während weiteren zwei Stunden gerührt, und das resultierende Produkt wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt, wobei das rohe Mesylat-Zwischenprodukt zurückblieb.

Das rohe Mesylat wurde in einem Eisbad gekühlt, währenddem 150 ml Pyrrolidin hinzugegeben wurden. (Das Mesylat wurde während der Hinzugabe des Pyrrolidins gekühlt, um die heftige exotherme Reaktion zu verhindern, welche in früheren Experimenten beobachtet wurde.) Nach 10 Minuten wurde das Bad entfernt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und anschliessend auf eine Temperatur von 100⁰C während vier Tagen erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die flüssigen Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei man 29 g (110 % Ausbeute) des rohen im Titel erwähnten Produktes erhielt.

Dieses rohe Produkt wurde an 1500 g Silicagel chroma tographiert, wobei mit einem Methanol/Ammoniak/Ethylacetat-Gemisch 0,9:0,1:99 (v/v) eluiert wurde, welches allmählich auf 5,4:0,6:94 (v/v) erhöht wurde, und man erhielt 11,2 g des gewünschten erwähnten Produktes. Eine gemischte Fraktion von 7,7 g ergab eine Gesamtausbeute von 18,9 g (71 %) .

- 48 -

Das Monohydrochloridsalz dieses genannten Aminoamidproduktes, erhalten aus einem früheren Ansatz, wurde der Analyse unterworfen: Smp 183-185⁰C. Die IR- und Massenspektren-Analysen stimmten mit dem genannten Produkt überein, Die Elementaranalyse ergab folgende Resultate: Analyse: berechnet für C H₃₁ClN₂O₂:

C 65,47; H 8,52; Cl 9,66; N 7,69 gefunden: C 65,29; H 8,66; Cl 9,78; N 7,70

B. trans(+)-1-[6-(Methylamino)-I,4-dioxaspiro[4,5]-dec-7-yl]-pyrrolidin

Eine Lösung aus 11,2 g (0,034 Mol) des Pyrrolidinderivates aus obigem Teil A in 250 ml absolutem Ethanol wurde mit 11 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator in einer Parr-Flasche vermischt und in einen "Pan shaker" unter einem Druck von 3,4 0 atm Wasserstoff während einer Stunde gegeben. Das resultierende hydrierte Material wurde durch

4
ein Filterpolster (Celite") filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 7,0 g (87,5 % Ausbeute) an rohem trans(+)-1-[6-(Methylamine)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]-pyrrolidin erhielt. Das NMR-Spektrum dieses Materials stimmte mit dem erwähnten Material überein.

C. trans-(+)-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-yl]benzolacetamid und sein Monohydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung aus 2,4 g (0,01 Mol) trans-(+)-1t6-(Methylamino)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]pyrrolidin und 1,2 g (0,012 Mol) Triethylamin in 150 ml Diethylether wurde eine Lösung von 2,68 g (0,012 Mol) 3,4-Dichlorphenylacetyl-chlorid in 100 ml Diethylether während einer Zeitspanne von 30 Minuten unter Stickstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und das Filtrat

- 49 -

wurde mit Wasser, 10 %iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und anschliessend über Magens iumsulf at getrocknet, und unter Vakuum eingeengt, wobei man 4,5 g an rohem Produkt erhielt. Der Rückstand wurde mit Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, und man erhielt 2,5 g (46 % Ausbeute) des erwähnten Endproduktes in der Form des Hydrochloridsalzes; Smp 228-231⁰C. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit dem genannten Produkt überein. Die Elementaranalyse ergab folgendes Resultat:

Analyse: berechnet für C₉₁H Cl NO-:

C 54,38; H 6,30; Cl 22,93; N 6,04 gefunden: C 54,32; H 6,47; Cl 22,82; N 6,29 Beispiel 4

trans{+)-3,4-Dichlor-N-[7-(dimethylamine)-1,4-dioxaspiro-[4,5]dec-6-yl]-N-methylbenzolacetamid und sein Monohydrochlorid

A. trans (+)- N -(Pheny!methyl)-N ,N ,N -trimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-6,7-diamin

Eine Lösung aus 27,7 g (0,1 Mol) trans-(+)-6-Hydroxy-N-methyl-N-(pheny!methyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-7-amin (hergestellt, wie es im obigen Beispiel 3A beschrieben wurde) in 700 ml Methylenchlorid und 14,2 g (0,14 Mol) Triethylamin wurde in einem Eisbad unter Stickstoff abgekühlt. Eine Lösung von 14,3 g (0,125 Mol) Methansulfonylchlorid in 50 ml Methylenchlorid wurde langsam während einer Zeitspanne von 3 0 Minuten hinzugegeben. Nach 3 0 Minuten wurde das Gemisch mit Wasser behandelt, die Phasen wurden 0 getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende OeI wurde abgekühlt, und 100 ml 40 %iges wässriges Dimethylamin wurden hin-

- 50 -

zugegeben, und nach 30 Minuten wurde auf eine Temperatur von 6O⁰C während 18 Stunden erwärmt. Die Temperatur wurde anschliessend auf 100⁰C während zwei Tagen erhöht. Es blieb immer noch etwas Mesylat zurück, und 50 ml wässriges Methylamin wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde während weiteren 36 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende rohe OeI wurde im Vakuum destilliert, und man erhielt 23,2 g an Produkt: Sdp 125-135°C (0,005 mm). Das ölige intermediäre Produkt wurde weiter durch Chromatographie an 4 00 g SiIicagel gereinigt, wobei mit 1 Liter Ethylacetat:Skellysolve® B 20:80(v/v), gefolgt von 1 Liter Ethylacetat:Skellysolve® B 40:60 (v/v), 1 Liter Ethylacetat: Skellysolve® B 60:40 (v/v), 1 Liter Ethylacetat und 1 Liter Methanol /Ethylacetat 20:80 (v/v) eluiert wurden. Dabei wurden die folgenden Fraktionen erhalten und ihre Reinheit wurde mittels Gaschromatographie bestimmt: 3,3 g (91 %) , 14,0 g (75 %) , 2,0 g (94 %), und 1,2 g (97 %) (Gesamtausbeute 67 % des im Untertitel erwähnten Diamines).

B. transdecan-6,7-diamin

B. trans-(+)-N ,N ,N -Trimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]-

Eine Lösung von 6,5 g (0,0214 Mol) trans-(+)-N (Phenylmethyl)-N ,N ,N -trimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-6,7-diamin aus obigem Teil A und 6,5 g 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 250 ml absolutem Ethanol wurde in eine Parr-Schüttelapparatur unter einem Druck von 3,40 atm Wasserstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Aufschlämmung filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 % NaOH-Lösung und Ethylacetat behandelt, getrennt, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum einge-

- 51 -

engt, wobei man 3 g an rohem trans-(+)N-Dimethyl-N-[6-(methylamino)-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-7-yl]amin erhielt (66 % Aubeute).

C. Endprodukt (weiter oben genannt)

Eine Lösung von 1,5 g (0,007 Mol) trans-(7)-N ,N ,-N -Trimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-6,7-diamin (obiger Teil B) und 0,78 g (0,0077 Mol) Triethylamin in 75 ml Diethylether wurde unter Stickstoff gerührt, währenddem eine Lösung von 1,72 g (0,0077 Mol) 3,4-Dichlorphenylacetyl-Chlorid in 25 ml Diethylether während einer Zeitspanne von 0,5 Stunden hinzugegeben wurde, um das genannte Produkt zu bilden. Nach zwei Stunden wurde die resultierende Aufschlämmung filtriert,und das Filtrat wurde mit HO, 10 % NaOH, HO und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Das OeI wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer Ethanol-Chlorwasserstofflösung behandelt, und das resultierende feste Salz wurde zweimal aus einem Methanol/ Ethylacetat-Gemisch umkristallisiert, und man erhielt 1,3 g mit einem Schmelzpunkt von 233,5-235,5⁰C und 0,52 g mit einem Schmelzpunkt von 23 0-23 3⁰C des im Titel erwähnten Amin-amidsalzes (60 % Ausbeute). Die Elementaranalyse ergab das folgende Resultat:

Analyse: berechnet für C. _H Cl N 0 :

_L _7 Δ. ί O ^ .J

C 52,13; H 6,22; Cl 24,30; N 6,40 gefunden: C 52,13; H 6,43; Cl 24,13; N 6,33 Beispiel 5

trans-(+)-4-Brom-N-[7-(Ν,Ν-dimethylamino)-1,4-dioxaspiro [4,5]dec-6-yl]-N-methylbenzamid und sein Monohydrobromid, Methanol-Solvat

Eine Lösung von 1,5 g (0,007 Mol) trans-(T)-N ,N , N -Trimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-6,7-diamin (hergestellt, wie in obigem Beispiel 4B) und 0,78 g (0,0077 Mol)

- 52 -

Triethylamin in 75 ml Diethylether wurde unter Stickstoff gerührt, währenddem eine Lösung von 1,69 g (0,0077 Mol) 4-Brornbenzoyl-chlorid in 25 ml Diethylether langsam hinzugegeben wurde. Nach zwei Stunden wurde die resultierende Aufschlämmung filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser, 10 %iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende im Titel erwähnte rohe Aminoamid-Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, und anschliessend wurde er mit einem Diethylether/Bromwasserstoff-Gemisch behandelt. Das resultierende feste Hydrobromidsalz wurde zweimal aus einem Methanol/Ethylacetat-Gemisch umkristallisiert, um 2,05 g an Produkt zu ergeben: Smp 156-16O⁰C, unter Schaumbildung (61 % Ausbeute). Die Analyse ergab folgendes Resultat:

Analyse: berechnet für C_noH_^Br„N_0_o-Methanol-Solvat:

±o Zb Z δ ό

C 4 4,72; H 5,93; Br 31,32; N 5,4 9 gefunden: C 44,82; H 6,05; Br 31,07; N 5,41 Ethylacetat 1,14 %; Methanol 7,36 %

Beispiel 6

trans-( + )-4-Brom-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1, 4-dioxaspiro[4,5]dec-6-yl]benzamid und sein Monohydrobromid

Zu einer gerührten Lösung aus 1,3 g (0,0054 Mol) trans-(T)1-[6-(Methylamino)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]-pyrrolidin (hergestellt wie in obigem Beispiel 3B) und 0,657 g (0,0065 Mol) Et N in 75 ml Diethylether wurde eine Lösung von 1,43 g (0,0065 Mol) 4-Brombenzoyl-bromid in 25 ml Diethylether während einer Zeitspanne von 30 Minuten unter 0 Stickstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser, 10 % NaOH,

- 53 -

Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether/Bromwasserstoff behandelt, um 1,57 g (58 %) des im Untertitel erwähnten Aminoamides zu ergeben: Smp 213-216⁰C. Die IR- und Massenspektren stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse: berechnet für C_0nHBr₀N 0 :

ζ U Zo ZZi C 47,64; H 5,60; Br 31,69; N 5,56

gefunden: C 47,38; H 5,72; Br 31,32; N 5,54

Beispiel 7

(la,2ß,6ß)-4-Brom-N-[2-hydroxy-6-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-N-methylbenzamid

Zu 5 ml konzentrierter Schwefelsäure, in einem Trokkeneis/Aceton Bad abgekühlt (die H SO. bildet eine Aufschlämmung bei diesen Temperaturen) wurden 1,5 g (30 mMol) trans-(+)-4-Brom-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-yl]benzamid-monohydrobromid (hergestellt wie in obigem Beispiel 6 beschrieben) gegeben. Das resultierende aufgeschlämmte Gemisch wurde langsam erwärmt, bis sich alle Festkörper gelöst hatten. Das Gemisch wurde sofort durch die Hinzugabe von festem Natriumbicarbonat und einer geringen Menge an Wasser neutralisiert, wobei von aussen das Gemisch gekühlt wurde. Die resultierende basische Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die resultierende organische flüssige Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei als Rückstand das rohe Keton, nämlich 4-Brom-N-methyl-N- [2-OXO-6-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl)benzamid, zurückblieb.

Das rohe ölige Keton wurde sofort in 50 ml absolutem Ethanol gelöst, zu welchem 0,23 g (6,0 mMol) Natrium-

- 54 -

borhydrid gegeben wurden. Nach dem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur während einer Stunde wurden 200 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, die flüssigen Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und anschliessend mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 1,2 g an rohem Festkörper zurückblieben. Drei Umkristallisationen aus Methanol/Ethylacetat ergaben 0,55 g (56 %) der im Titel erwähnten Hydroxycyclohexyl-Verbindung: Smp 149-155°C.

Analyse: berechnet für C₁ _H„,.BrN_O_ :

io Z-> 2. ζ

C 59,70; H 6,61; N 7,35; Br 20,96 gefunden: C 59,68; H 6,62; N 7,29; Br 21,15 Beispiel 8

trans- ( + )-4-Brom-N-methyl-N-[6-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]benzamid-monohydrochlorid

A. trans ( + )-1-[8-(Methylamino)-1,4-dioxaspiro[4,5]-

0 dec-6-yl]-pyrrolidin- monohydrochlorid

Eine Lösung von 38,9 g (0,249 Mol) Spiro[I,3-dioxalen]-2,2'-[7[oxabicyclo[5,1,0]heptan (das Ausgangsmaterial (ebenfalls in obigem Beispiel 4A erwähnt) wurde entsprechend dem Verfahren von R.Vince et al., J.Med.Chem., 20, 930 (1977) hergestellt.) in 50 ml Pyrrolidin und 2 ml HO wurde auf eine Temperatur von 8 6⁰C während 18 Stunden erwärmt. Das überschüssige Pyrrolidin wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und HO verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die or-0 ganische Phase wurde mit H„O gewaschen, getrocknet. (MgSO.) und im Vakuum eingeengt, wobei man 31 g an rohem OeI erhielt. Das OeI wurde an 1500 g RP-2 Silicagel chromatogra-

- 55 -

phiert, wobei mit EtOAc eluiert wurde, und man erhielt 26,5 g (47 %) des trans-Aminoalkohols, nämlich trans-(+)-7-(1-Pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-6-ol.

Eine Lösung von 26,5 g (0,117 Mol) des trans-Aminoalkohols in 300 ml CH Cl, und 17,76 g (0,175 Mol) Et₃N wurde in einem Eisbad unter N abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden während einer Zeitspanne von 3 0 Minuten 20,1 g (0,175 Mol) Methansulfonylchlorid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen CH„C1„ und H„O verteilt, die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in eine rostfreie Stahlbombe zusammen mit 200 ml Methylamin gegeben, und man erwärmte auf einem Dampfbad während zwei Tagen. Die Bombe wurde abgekühlt, entlüftet, und das überschüssige Methylamin wurde verdampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und HO verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit HO und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Das rohe OeI wurde an 500 g RP-2 Silicagel chromatographiert, wobei zuerst mit EtOAc und anschliessend mit MeOH-NH OH-EtOAc, 1,8:0,2:98 (v:v) eluiert wurde, und man erhielt 14,65 g (50 % vom Aminoalkohol) des im Untertitel erwähnten trans-Diamins. NMR (CDCl₃) : <£ 0,8-1,9 (m, 1OH, Ring CH₃-), 1,9-2,3 (m, IH, CH-NH), 2,45 (s, 3H, CH₃-N), 2,5-3,2 (m, 5H, CH₂-N),3,75-4,2 (m, 4H, CH₂O).

B. trans-( + )-4-Brom-N-methyl-N-[6-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]benzamid-monohydrochlorid Zu einer gerührten Lösung von 7,2 g (0,03 Mol) trans-(+)-1-[7-(Methylamino)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-yl]pyrroli din in 200 ml Et 0 und 3,64 g (0,03 6 Mol) Triethylamin wurde eine Lösung von 7,9 g (0,036 Mol) 4-Brombenzoyl-chlorid

- 56 -

in 50 ml Et„O während einer Zeitspanne von 30 Minuten unter N hinzugegeben. Nach zwei Stunden wurde die Aufschlämmung filtriert, und das Salz wurde mit Et_O gewaschen. Die vereinigten etherischen Schichten wurden mit ^H2^0/ -^⁰ ^ NaOH, H-O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Et„O/HCl behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde aus MeOH/EtOAc umkristallisiert, und man erhielt 7,0g mit einem Schmelzpunkt von 218-219⁰C und 1,68 g mit einem Schmelzpunkt von 212-214⁰C (56 %) des im Titel

erwähnten Amides: Smp 219-220,5⁰C. Die NMR- und IR-Spektren stimmten mit dem im Titel erwähnten Aminoamidketal überein. Analyse: berechnet für C^_nH„_oBrClN_0-:

ZO Zo Z 6 C 52,24; H 6,14; Br 17,38; Cl 7,71; N 6 — gefunden: C 51,88; H 6,24; Br 17,36; Cl 7,78; N 6,40 Beispiel 9

trans-(+)-4-Brom-N-methyl-N-[3-oxo-2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]benzamid-monohydrobromid Zu 12 ml konzentrierter H SO. in einem Glasbecher

2 ⁴ wurden 2,2 g (0,0048 Mol) des Aminoamidketals, hergestellt, wie es in Beispiel 8B beschrieben wurde, gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis sich der Festkörper gelöst und das Schäumen aufgehört hatte. Die Lösung wurde rasch mit Eis verdünnt und mit 50 % NaOH basisch gestellt (pH 14), währenddem die Eisbad-Temperatur aufrecht erhalten wurde. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO ) und im Vakuum eingeengt. Obwohl die freie Base eine kristalline Verbindung ist (Smp 145-149⁰C),ist sie unstabil, was sich bei der 0 Verbreiterung des Schmelzpunktes bei den nachfolgenden Umkristallisationen erwies. Daher wurde das Hydrobromidsalz mit Et^O/HBr hergestellt, und der resultierende Nieder-

- 57 -

schlag wurde aus MeOH-EtOAc umkristallisiert,. und man erhielt 0,29 g (16 %) der im Titel erwähnten Verbindung: Smp 190-196⁰C. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der im Titel erwähnten Verbindung überein. Analyse: berechnet für C₁J .Br NO :

C 46,98; H 5,26; Br 34,73; N 6,09 gefunden: C 47,08; H 5,27; Br 34,20; N 5,99.

- 58 -

Allgemeine chemische Strukturen

(CH₂)

CH₂)

R I N-H

N-R₁ ι

R₂

N-C-(CH₂)

M-C-(CH₂V

Il

H-E-C-(CH₂)-

- 59 -

Formelschema A

OH

(CH₂)

XI OH \

(CH₂)

XII

(CHs)₂CSi

(CH₂)

XIV i(CHs)₂O

XIII

(CHs)₃CSi(CHs)₂O

(CH₂)_?

OH

"NR₁₀R₇

XV (CHs)₃CSi

(CH₂)T

NR₁₁R₁;

XVII

(CHs)₂CSi(CHs)₂O

NR₁

NR₁₁R₁

XVI (CHs)₃CSi (CHs)₂O

NR₁₁R

(CH₂)-

XVIII

'NR_{1 0}R₇

- 60 -

Formelschema B

(CH₃J₃CSi(CH₃J₂O

XXI

(CH₂W ^N-C-(CH₂Jq

XXIV

- 61 -

Formelschema C

(CH₂)r

XXXI

XXXII

--NR_{1 Λ} R_n

XXXIV XXXIII

NR₁₀R-

(CH₂)r

XXXV NR₁₁ R₁

(CH₂)n
XXXVI

. NR₁

NR₁₁R.

₁₂

⁰ MCH₂) XXXVII

R₁

(CH₂)PV_n.

H

.N C-

(CH₂)q

H,)n ^^NR^

R₁

- 62 -

-Vr

Formelschema C (Fortsetzung)

HO-'

fio E .(CH₃)^-N-C-(CH₃Jq

XXXVIII

(CH₂),

(CH₂),

XXXIX

NR₁, R.

1 2

R E ίί-C-(CH₂Jq

NR₁R₂

- 63 -

-η-

Formelschema D

(Zur Herstellung von cis-Amino-amlden, worin ρ 0 ist)

(CH₂)r Λ—NR₁₀R-,

(CH₂)r >=0 XLI

XLII

ρ NR₁₀R₇

OCH₂-phenyl

XLIV

(CH₂)r ^X) NR₁₀R:

OCH₂-phenyl XLIII

CO₂R

(Ci^) r \ NR₁₀R₇

XLV

(CH₂)r

^RE
N-C-(CH₂)q

OH

XLVIII

Acyl-

O₂Rc

(CH₂)r

CH₂-phenyl

XLVI

NH;

NR₁₀R,

0CH₂-pheny1 XLVII

- 64 -

i Ii

Formelschema E

(Zur Herstellung von cis-Amino-amiden, worin η 0 ist)

(CHJr V=O CI

LI

(CHJr ^—NR₁₁R₁

LII

(CH₂)r

NR₁1R₁

'OCH₂-phenyl

LIV (CHjr

LIII

LV

R E
N-C-(CH₂)q

(ClT₂) r y—NR₁R;

Acyl-Quelle NH₂

Alkylierung

(CH₂)r

¹I 2

ÖCH₂-pheny1

LVIII LVII

65 -

Formelschema F

(Zur Herstellung von Ketalen, worin ρ 0 ist)

.0H

(CH₂)r

LXI

(CH₂)

NR₁₁R-

LXIV

0 /X_n^HR₁

^(Cfc)^—^NR₁₁R,.

LXV

(CH₂)r

"NR_nR

LXVII

(CH₂)P

NR₁₁R₁

LXII

(CH₂)P

NRi₁R-

LXIII

/^A\

^NHR₁ ο

(CH₂)

LXVI

•1

- 66 -

Pormelschema G

(Zur Herstellung von Ketalen, worin η 0 ist)

(CH₂)r

LXXII

(CH₂)T

LXXIV

"NR₁

-NHRs

(CH₂)

^r ^NR,₀R₇ LXXV

NR₁₁R₁

(CH_a)r

(CH₂)

NR₁ 0R7

LXXIII

.NHRe

NR₁₀R,

LXXVI

- 67 -

Formelschema H

{Zur Herstellung von cis-Amino-amiden, worin ρ 0 ist)

NR₁₁R.

•1 2

-0-C-R₆ 0

NR₁₁ R₁

N-R₁,

NR₁₁R₁

-OH

(CH₂)r

'HR₁1

NR₁₁R₁;

'0-C-Re

Il

NR₁R₂.

OH

- 68 -

Formelschema I

(Zur Herstellung von cis-Amino-amiden, worin η 0 ist)

XCI

NR₁₀Rv

NHR₈

(CH₂)r—A_%

"D-C-Ri ¹

XCII

NRi oRv

XCVI

(CH₂)_r
XCV

NR₁

(CH₂)r

(CH₂)

NR₁ 0R

1 Ri

(CH₂)r

XCVII

X)-C-R₆

Rio E N-~C-(CH₂)q

-NR₁₁R₁₂

(CH₂)-

XCVIII

0-C-R₆

(CH₂)r

R E
N-C-(CH₂)q

NR₁R₂ "OH

XCIX

- 69 -

Claims (1)

1 Patentansprüche

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder einen C₁ bis C_-Alkylrest;

R₁ und R„ alleine jeweils ein Wasserstoffatom oder einen

C bis C₃-Alkvlrest;

R₁ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidi-

nyIrina; 20

R_. alleine einen Hydroxvrest, einen C₁ oder C_o-Alkyloxyrest oder einen C₁ bis C,-Alkanoyloxyrest;

R. alleine ein Wasserstoffatom im Falle, daß R, einen 25

Hydroxyrest darstellt, einen C₁ oder C -Alkyloxvrest oder einen C₁ bis C_- Alkanoyloxyrest;

R_, und R. zusammen einen Rest der Formeln =G (Oxo oder Thioxo) , -G-CH₀CH₀-G-, -G-CH₀CH CH -G-, -G-CH CH(CHJ =

i i Δ Δ Δ Δ -J

CH₀-G-, -G-CH₂C(CH₃) ₂CH₂-G-, -N-OH oder =N~OC ( = 0) CH-,,, worin G jeweils für ein Sauerstoffatom oder ein zweiwertiges Schwefelatom steht;

X und Y jeweils ein Wasserstoffatom, ein Haloaenatom 35 einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethvl-,

Nitro-, Methoxy-, Hydroxv-, Azido-, C₁ bis C_-Alkvl-, Phenyl-, Methansulfonyl-, Cyano-, Amino-, C₁ bis C-Alkoxvcarbonvl-, C₁ bis C^-Alkanovloxv- oder C₁ bis

C -Carboxvacvlaminorest(-NHC(=0)R,, worin R ein 3 o6

Wasserstoffatom oder einen C₁ oder C„-Alkylrest darstellt;

ρ und η ganze Zahlen, nämlich 0, 2, 3 oder 4, wobei ρ oder η = 0 und der andere Index ρ oder η = 2, 3 oder 4;

q = 0 oder 1 und

E ein Sauerstoff- oder zweiwertiaes Schwefelatom wobei gilt, daß im Falle, daß R einen C bis C₃-Alkylrest darstellt, R. und R zusammen mit dem Stickstoffatom/ an dem sie hänaen, einen Pyrrolvdinyl·

rina bilden, ρ = 3 und η = 0, q = 1 und X und Y

Chloratome in 3- und 4-Stellungen, bedeuten, R- keinen Hydroxyrest, C₁ oder C -Alkoxyrest oder C₁ bis C^-Alkanovloxyrest darstellen darf,

oder deren pharmakoloaisch akzeptable Salze.

2. vic.-Diaminocvcloalkane nach Anspruch 1₍ dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

R einen C bis C -Alkvlrest;

R und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pvrrolidinylrina;

R₃ einen Methoxyrest;

R. ein Wasserstoffatom;

X ein Wasserstoffatom;

Υ ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35;

η = 0;

q = O und 10

E ein Sauerstoffatom, oder deren pharmakologisch akzeptable Salze.

3. (lic, 2ß, 3/J)-4-Brom-N-f3-methoxy-2-(1-pyrrolidinvl)-

cyclohexyl] -N-methy!benzamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon.

4. ("!,χ, 2-p, 3- )-4-Brom-N-T3-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexylJ-N-methylbenzamic' oder ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon.

5. vic.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel ent-

sprechen, worin bedeuten:

R einen C₁ bis C -Alkvlrest; _on R. und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie

du l

hängen, einen N-Pyrrolidinvlring; R und R. zusammen einen Ethylendioxyketalrina;

gg X und Y jeweils ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35;

p = 0; η = 3; q = 1 und E ein Sauerstoffatom, oder deren pharmakologisch akzeptable Salze,

. trans-3, 4-DiChIOr-N-ItIe^vI-N-Q?- (1 -pvrrolidinyl) -1,4-dioxaspiro [^4, Sj-dec-ö-vlJJbenzolacetamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon.

7. vie.-Diaminocvcloalkanenach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der anaegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

R einen C. bis C₃-AlKylrest; R₁ und R„ jeweils einen C bis C -Alkylrest; R_und R. zusammen einen Ethylendioxyketalring; X ein Wasserstoffatom; Y ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35;

P=O; η = 3; q = 0 und

E ein Sauerstoffatom ,

oder deren pharmakologisch akzeptable Salze, b

8. trans-4-Brom-N-^7- (dimethylamine) -1 , 4-dioxaspiro£"4 , 5j dec-6-ylJ-N-methylbenzamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon.

9. vie.-Dxaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet, daß sie der anaegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

je R einen C₁ bis C_.-Alkylrest; R und R_ jeweils einen C. bis C_-Alkylrest; R-3 und R zusammen einen Ethylendioxyketalring;

X und Y jeweils ein Haloqenatom einer Atomzahl von

9 bis 35;

P=O;

η = 3; q = 1 und E ein Sauerstoffatom, oder deren pharmakologisch akzeptable Salze.

10. trans-3,4-Dichlor-N-t7-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro [4,5]dec-6-ylJ-N-methylbenzolacetamid oder ein pharma-

kologisch akzeptables Salz hiervon.

11. vie.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel 5

entsprechen, worin bedeuten: R einen C bis C -Alkylrest;

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pyrrolidinylring;

R und R. zusammen einen Ethylendioxyring;

,c X ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis in 4-Stellung;

Y ein Viasserstoff atom; P = 3,-η = 0; q - 0 und

E ein Sauerstoffatom, oder deren pharmakologisch akzeptable Salze.

12. 4-Brom-N-methyl-N-£6-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro [4 , 5Jdec-7-ylJ-benzamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon.

13. vic.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch ge-35

kennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

R einen C₁ bis C,-Alkylrest;

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pyrrolidinylring;

R_ und R. zusammen eine Oxofunktion;

X ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 4-Stellung;

Y ein Wasserstoffatom;

P = 3;
20

η = 0;
q = O und
ε ein Sauerstoffatom,

oder deren pharmakologisch akzeptable Salze.

4 . 4-Brom-N-methyl-N-[*3-oxo-2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]-benzamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon.

15. Arzneimittel zur Schmerzlinderung beiwann blutigen Säugetieren und Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß es in Kombination mit einem pharmakologisch

akzeptablen Träger eine wirksame Dosis mindestens eines vic.-Diaminocycloalkans nach Ansprüchen

bis 14 enthält. 5

16. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein vic.-Diaminocycloalkan nach Anspruch 5 enthält.

17. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein vic.-Diaminocycloalkan nach Anspruch 6 enthält.

18. vic.-Diaminocycloalkan nach Anspruch 1, nämlich 4-Brom-N-£3-hydroxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyIj-N-methylbenzamid, 4-Brom-N-methyl-N-£7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro£4,5jdec-6-ylJbenzamid oder 4-Brom-N- £2-hydroxy-6(1-pyrrolidinyl)cyclohexy lJ-N-methylbenzamid, oder ein pharmakoloaisch akzeptables

„ ι u·

Salz hiervon.