CH643817A5 - Verfahren zur herstellung von neuen benzamid-derivaten. - Google Patents

Description

ù-i 3 817

PATENTANSPRUCH enten X, Y oderZ Wasserstoff bedeuten, und wenn R Für

Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Wasserstoff steht, n gleich 2 ist und Q Formel ^

1-C(0)Q

(çh2)

CI)

bedeutet, welches disubstituiert ist, dann steht X für Wasser-stoFFund Y und Z können nicht eine Kombination von C -bis O-Alkoxy. Nitro oder Hydroxv sein, und wenn R Für 15 Wasserstoff steht, n gleich 2 ist und Q

worin die Wellenlinie (~) in 1 -Stellung des cycloaliphati-sohen Ringes die trans-Stereokonfiguration des Substituenten in 1 -Stellung in bezug zum Substituenten in Stellung 2 des gleichen cvcloaliphatischen Ringes bezeichnet; n eine Zahl von I bis 8 bedeutet;

R für Wasserstoff oder Ci-bis C--AIkyl steht; Ri Wasserstoff oder Ci- bis Cj-Alkyl bedeutet; R: Wasserstoff, Ci-bis Cs-Alkyl. -CH:CFj, C<- bisCo-Alke-nyl oder eine Gruppe der Formel

■CH:

ist. worin T -O- bedeutet: oder R: C:- bis C:-Hydroxvalkyl, Phenyl-C:- bis O-alkyl. O- bis Cf-Cycloaikyl oderò- bis C--C'ycloalk\lmethyI darstellt, oder R; und R. zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffring bilden, welcher nur Kohlenstoff- und StickstoFFringatome enthält und 3 bis 5 Kohienstoffatome und nicht mehr als 2 Ring-StickstoFfatome aufweist, wobei der genannte monocy-clische, heterocyclische StickstofFringe, 3 bis 4 Ring-Kohlen-stoFFatome enthält, der in 3-Stellung durch Hydroxv, Ci- bis CVAlkyl. C.- bis C.'-Alkoxy, Ci- bis Cj-Alkanovloxy substituiert sein kann, oder wobei der genannte gesättigte, monocy-elische heterocyclische Stickstoffring 5RingkohlenstoFF-atome aufweist, der in 3- oder4-Stellung durch Hydroxv, Ci-bis O-Alkyl, Ci- bis O-AIkoxy, Ci- bis C.'-Alkanovloxy substituiert sein kann, oder wobei der genannte, gesättigte, monocyclische, heterocyclische Stickstoffring ein N-Pipera-zinylring ist, der am N'-StickstoFFmit einer Ci- bis C.*-Alkyl-gruppe substituiert sein kann, und Q für I -Naphthyl, 2-N'aphthyl oder den Rest

POOR QUALITY

bedeutet, welches monosubstituiert ist, sind X und Y Wasserstoff und kann Z nicht für Ci- bis O-Alkvloxy, Hydroxv. Methansulfonyl oder 3-Chlor stehen, und wenn R Wasser-stoFFbedeutet. sind mindestens zwei der Substituenten X. Y 30 und Z verschieden von WasserstofFund wenn X Für Hydrcm steht, stellt mindestens einer der Substituenten Y und Z ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Nitrogruppe dar, und R muss C - bis O-Alkyl sein, wenn n gleich 1 ist, und w enn einer der Substituenten X. Y und Z für 35 Sulto (~SO>H j oder Methansulfonyl (-SO.-CH.;) steht, bedeutet R Ci- bis C.--Alkyl, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel

•45

50

(ch2)

(II-)

entweder mit einem Aracylimidazol der Formel

- n-

\

}l~C (0 ) -Q

steht, worin jeder der Reste X, Y und Z Wasserstoff, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Cyano, Hydroxv, Nitro, Sulfo, Methansulfonyl, Ci- bis ò-Alkanoyl, Trifluormethyl, Ci- bis O-Alkyl, Ci- bis O-Alkyloxy. O- bis O-Aikenyloxy, Azido, Benzoyl oder Pheny! bedeutet und min bestens einer der Substituenten X. Y urie' Z verschieden von Wasserstoff ist, und wenn einer der Substituenten X. Y und Z Cyano, Azido, Phenyl darstellt, die andern Substitu-

oder mit einem Acylhalogenid der Formel M-C(0)Q

(iii)

(IVi worin M Chlor oder Brom ist, jeweils in einem organischen «5 Lösungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze i'herführt.

3

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Diese Ertine'--: neuen N-(--ixntr>ri welchen gefuncer. Schmerzen bei "Tie: N'r. 3 510 492 werc cycloalkylarnirie r neimittel bracchi?.; rungen zur Reduk; dem genannten ~?z baren Verbi dung beschrieben. bindungen der Fr>:

: betrifft ein Verfahren zur Herstellung von c;- doaliphatischen) Benzamiden, bei ■^"iirde. dass sie zur Linderung von rsn brauchbar sind. Im US-Patent ST; einige 2-Anilino- und 2-Anilinomethyi-eschrieben, welche als antidiabetische Arz-ir sind: sie können in niedrigen Dosie-bem des Blutzuckers verabreicht werden. In sin sind die erfindungsgemäss hersteiler weder genannt noch ist deren Verwen-Tn Patent Nr. 3 510 492 sind ebenfalls Ver-

als Standard (Aktivität = l). Im Elektroschocktest war sie mit 34% so wirksam wie Diphenylhydantoin; wie bei allen diesen Verbindungen fehlte jedoch die Aktivität im Antiamphet-amin- und Antireserpin-Test.

R.T. Brittain et al. beschreiben in Brit. J. Pharm., 49, Seite 158 ( 1973) einige 1 -Amino-1 -benzoamidomethylcyclohexan-Analgesie-Verbindungen der Formeln chanh-co worin X für Wasserstoff 4-F, 3,4-di-Cl, 2-C1,3-CI oder 4-C! (XV) steht,

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R i Rz angeführt (Relever obigen Forme >Khen für \Va5>e-R: bilden zus^—— <:r.d. eine c\ elìcer r - >ie werden aber nicht beansprucht. In 25 r^eaeutet n eine Zahl von 1 bis 4, Ri und R: :r "T. C - bis C-i-Alkyl, Benzyl oder Ri und rr. ~:i dem Stickstoff, an den sie gebunden --—mogruppe der Formel

30

P00R QUALITY

worin X 4-Fluor, 3,4-Dichlor oder 2-ChIor bedeutet und

•veiche 5 bis 9 e enthält und Rj und R: stellen Was serstoff, Ci- bis C-- -.'.a) 1. Ci- bis Ca-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Tn:~:ur>T:nethyI dar.

R\nbrandt ei h. 5-Patent Nr. 3 647 804, beschreiben einige 2-Amino-c;* coaikan-l-carboxamide und -diamine, ••en welchen ges^c: wird. dass sie infolge ihrer hypoglykämi--chen. sedatives entzündungshemmenden Aktivitäten brauchbare phax—licsiiiische Mittel sind; im genannten Parent werden die sr^rndungsgemäss erhaltenen Verbindungen sowie azscr. iirre pharmakologischen Aktivitäten nicht genannt.

F. Winternitz; e: i.... "beschreiben in Bull. Soc. Chim.,

rrance, 382 f 19ör nie Verbindung N-(2-Dimethylaminocy-:;che\yl)-benzar=rtr rr der Absicht, ein festes Derivat einer Tüssigen DiamErnc-V^—niidung zu erhalten; jener Artikel ent-'.ä'.Ljedoch keioerij-iiuEischen Daten.

NJ. Harper ei 1... ri^enbaren in J. Chem. Soc., 4280 (1964) 'eibindungen cäsr Frrnie]

>orin X für Wassecvnrr3". m-Fluor oder p-Chlor steht. Die i:ersochemie dresr » rrndungen konnte nicht mit Sicherheit ngsgeben werden 7-r e:rsein Heissplattentest betrug die analitiche Aktivitâs Amidverbindungen, wo X p-Chlor edeutet, 0,22 aarjsr '<■ -e-uendung von Pethidin (Meperidin)

45 worin X für Wasserstoff oder 3,4-Dichlor steht: diese Verbindungen sind jedoch keine 1,2-Cyclohexyldiamin-Derivate, wie dies die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen darstellen.

Der Fachmann auf dem Gebiet der Schmerzmittel setzte 50 das Suchen nach neuen und brauchbaren Verbindungen fort.

Es ist ein Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einiger neuer N-(2-aminocycloaliphatische) Benzamid- und Naphthamid-Verbindungen bereitzustellen, bei welchen gefunden wurde, dass sie einen hohen Grad an analgetischer 55 Aktivität haben, und welche in einer pharmazeutischen Dosierungseinheitsform zur Linderung von Schmerzen bei Tieren brauchbar sind; einige von diesen sind wirksamer als Morphium und Methadon in pharmakologischen Standard-Schmerzstillungstests im Labor und bei einigen dieser Ver-60 bindungen zeigt sich, dass sie lediglich in geringem Masse einer sichtbaren physischen Abhängigkeit unterworfen sind.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen N-(a-Aminocy-cloaliphatische) Benzamid und - Naphthamid-Verbindungen weisen eine hohe analgetische Aktivität auf. Zusammenset-65 zungen von diesen Verbindungen und pharmazeutischen Trägern sind in einer Dosierungseinheitsform zur Behandlung von Schmerzen bei Tieren, einschliesslich Menschen, brauchbar; die wirksameren von diesen sind aktiver als Mor

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phium und Methadon in pharmakologischen Labortests. Zusätzlich haben einige dieser Benzamid- und Naphthamid-Derivate ebenfalls Vorteile gegenüber Morphium und Methadon, indem sie eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit besitzen. Zusammensetzungen von diesen Verbindungen und/oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen in einem zweckdienlichen pharmazeutischen Träger sind in Dosierungseinheitsformen zur Behandlung von Schmerzen bei Menschen, Haustieren und anderen wertvollen warmblütigen Tieren brauchbar. Die genannten Verbindungen und die Zusammensetzungen, welche diese enthalten, sind bei der Behandlung von Tieren brauchbar, um Schmerzen, unabhängig vom Ursprung, zu lindern, z.B. traumatische Schmerzen, Knochenschmerzen, Krebsschmerzen, nachchirurgische Schmerzen, Menstruationsschmerzen, Kopfschmerzen und dgl. Die analgetische Eigenschaft dieser Verbindungen macht sie auch als Mittel gegen Husten brauchbar.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen weisen die folgende Formel auf

R

R2

worin die Wellenlinie (~ ) in 1 -Stellung des cycloaliphati-schen Ringes die trans-Stereokonfiguration des Substituenten in 1-Stellung im Hinblick auf den Substituenten in Stellung 2 des gleichen cvcloaliphatischen Ringes bezeichnet: n für eine Zahl von 1 bis 8, bevorzugt von 1 bis 4, steht: R Wasserstoff oder Ci- bis O-Alkyl darstellt;

Ri Wasserstoff oder O- bis O-Alkyl bedeutet,

R; Wasserstoff, O- bis O.-Alkyl, -CH;CF?, O- bisO-Alke-nyl oder eine Gruppe der Formel bedeutet, worin T für-O- steht: oder R: C:-C?-Hydroxy-aikyl, Phenyl-O- bis O-alkyl, O- bis O-Cycloalkyl oder Gabis O-Cycloalkylmethyl darstellt, oder Ri und R: zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen heterocyclischen Stickstoffring bilden, welcher nur Kohlenstoff- und Stickstoffringatome enthält und 3 bis 5 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 2 Ring-Stickstoffatome aufweist, wobei die genannten monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe3 bis 4 Ring-Kohlenstoffatome enthalten, die in 3-Stellung durch Hvdroxy, Ci- bis O-Alkyl, Ci- bis C.i-AIkoxy, Ci- bis Cs-Alkanoyloxy substituiert sein können, oder wobei die genannten gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe 5 Ringkohlenstoffatome aufweisen, die in 3-oder 4-StelIung durch Hydroxy, Ci- bis O-Alkyl, O- bis O-Alkyloxy, Ci-bis Cj-Alkanoyloxy substituiert sein können, oder wobei der genannte, gesättigte, monocyclische, heterocyclische Stickstoffring ein N-Piperazinylring ist, der am N'-Sickstoff mit einer Ci- bis O-Alkylgruppe substituiert sein kann, und Q für 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder den Rest x

steht, worin jeder der Reste X, Y und Z Wasserstoff, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Cyano, Hydroxy, Nitro, Sulfo, Methansulfonyl, Ct- bis O-Alkanoyl, Trifluormethyl, Ci- bis O-Alkyl, Ci- bis Ca-AIkyloxy, O- bis O-Alkenyloxy, Azido, Benzoyl oder Phenyl bedeutet und mindestens einer der Substituenten X, Y und Z verschieden von Wasserstoff ist, und wenn einer der Substituenten X, Y und Z Cyano, Azido, Phenyl darstellt, die andern Substituenten X, Y oder Z Wasserstoff bedeuten, und wenn R für Wasserstoff steht, n gleich 2 ist und Q

x bedeutet, welches disubstituiert ist, und steht X für Wasserstoff und Y und Z können nicht eine Kombination von Ci-bis O-Alkoxy. Nitro oder Hydroxv sein, und wenn R für Wasserstoff steht, n gleich 2 ist und Q

x bedeutet, welches monosubstituiert ist, sind X und Y Wasserstoff und kann Z nicht für Ci-bis O-Alkyloxy, Hydroxy, Methansulfonyl oder 3-ChIor stehen, und wenn R Wasserstoffbedeutet, sind mindestens zwei der Substituenten X. Y und Z verschieden von Wasserstoff und wenn X für Hydroxy steht, stellt mindestens einer der Substituenten Y und Z ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Nitrogruppe dar, und R muss O- bis O-Alkyl sein, wenn n gleich 1 ist, und wenn einer der Substituenten X, Y und Z für Sulfo (-SChH) oder Methansulfonyl (-SO2CH3) steht, bedeutet R Ci - bis O-Alkyl.

Die genannten Verbindungen der Formel I können auch als pharmazeutisch annehmbare Salze vorliegen.

In den obigen Verbindungen der Formel I bedeutet der Ausdruck «Ci- bis O-Alkyl» Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen. Der Ausdruck Ci- bis O-Alkyl enthält weiter die Butylgruppe sowie die verschiedenen isomeren Formen. Der Ausdruck Ci- bis O-Alkyl schliesst weiter die Pentyl- und die Hexylgruppen sowie die verschiedenen isomeren Formen davon ein. Mit dem Ausdruck O- bis Q-Alkenvi will man ausdrücken, dass O- bis Co-Alkenyl-gruppen enthalten sind, welche keine Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Dopipelbindung aufweisen, die der Alkenylgruppenbi-

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dung zum Stickstoff benachbart ist; bevorzugt sind z.B. Alivi-, 2-Butenyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenylgruppen. In den Verbindungen, welche C:- bis Cs-Hydroxyalkylgruppen enthalten, kann die Hydroxygruppe nicht dem Kohlenstoffatom benachbart sein, welches an den Stickstoff angrenzt. Die Cycloalkylgruppen umfassen die Cyclopropyl-, Cyclo-butyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste. Die Ci- bis Cj-Alkoxy-Gruppen sind die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-und Isopropoxy-Gruppen. Die Ci- bis C3-Alkanoyloxy-Gruppen umfassen z.B. Formyloxy-, Acetyloxy- und die Pro-pionoxy-Gruppen. Phenyl-Cz- bis C3-Alkyl-Gruppen sind z.B. 2-Phenylethyl- und 2- und 3-Phenylpropyl-Gruppen. Beispiele von gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringgruppen sind Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- und Piperidinyi-Ringgruppen.

Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin n eine Zahl von 1 bis 4 ist; R C - bisCj-Alkyl bedeutet; jeder der Reste Ri und RîCi-bis C:-AIkyI darstellt; und Q für bedeutet, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie die io entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin n = 2 ist, R Ci- bis C3-AIkyl bedeutet; Ri und R2C1- bis C3-Alkyl darstellen; und Q für

>teht, worin jeder der Reste X, Y und Z für Wasserstoff, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Cyano, Hydroxy, Sulfo (SOjH), Methansulfonyl (-SO2CH3), Triflu-nrmethyl. Ci- bis O-Alkyl, Ci- bis O-Alkyloxy, O- bis i" -Alkenyloxv. Azido, Benzoyl oder Phenyl steht und min-je>tens einer der Reste X, Y und Z ein Substituent ist. der \ erschieden von Wasserstoff ist, und wenn einer der Substituenten X, Y und Z Cyano, Azido, Phenyl, Ci- bis O-Alkyloxy, C •- bis C(»-Alkenyloxy oderTrifluormethyl bedeutet, stellen àie restlichen Substituenten X, Y oderZ Wasserstoff dar, und * enn X für Hydroxy steht, bedeutet mindestens einer der Substituenten X und Z ein Halogenatom mit einer Atomzahl \ on 9 bis 35 sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

Eine andere bevorzugte Untergruppe der obigen Verbindungen sind diejenigen, worin n = 2 ist; R Ci- bis Gi-Alkyl darstellt und Q 2-Naphthyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe von solchen Verbindungen sind diejenigen, worin n = 2 ist; R fürCi- bis Cr-Alkyl steht, Ri Ci-bis C3-Alkyl bedeutet; R:Ci-bisC6-Al-ky 1 oder C3- bis C-t-Cycloalkylmethyl darstellt, und Q

steht, worin X Hydroxy bedeutet, Y ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35 darstellt und Z für Wasserstoff steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze. 25 Eine andere bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin n eine Zahl von 2 bis 4 ist; R Ci- bis C3-Alkyl bedeutet; Ri und R: mit dem Stickstoff, an welches sie gebunden sind, zusammgenommen einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffring 3« bilden, welcher nur Kohlenstoff- und Stickstoffringatome enthält und 3 bis 5 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 2 ringbildende Stickstoffatome umfasst, oder die genannten gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe 3 bis 4 Ringkohlenstoffatome aufweisen und die 3-Stel-35 lung durch Hydroxy, Ci-bis C3-AIkyl, Ci- bis O-Alkyloxy, Ci- bis O-Alkanoyloxy substituiert sein können, oder die genannten, gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe 5 Ringkohlenstoffatome aufweisen und in 3-oder 4-Stellungdurch Hydroxy, Ci-bis O-Alkyl, Ci- bis ■i" O- Alkyloxy, Cit bis C3-Alkanoyloxy substituiert sein können, und Q für r>edeutet, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin n = 2 ist; R Ci- bis C:-Alkyl darstellt; Ri Ci-bis C3-Alkyl bedeutet; R2fürC2-bis C;-HydroxyaIkyl oder für C3- bis Cô-Alkenyl steht; und Q

so steht, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Beispiele für die obigen, bevorzugten Verbindungen sind:

N-Methyl-N-[2-(N ' ,N ' -dimethylamino)cyclohexyl]-4-azido-55 benzamid,

"méFhyl-4-allyloxybenzamid, N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-cyano-benzamid,

60 N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclopentyl]-3,4-dichlorbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-meth-oxybenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-65 4-hydroxybenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-cyclobutylmethylamino)-

cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-

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4-methoxybenzamid,

N-Methyl-N-{2-[N'-methyI-N'-(3-methyl-2-butenyl)-amino]cycIohexyl}-4-trifluormethylbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N'N'-dimethylamino)cycloheptyl]-4-triflu-ormethylbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-butylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'-pyrrolidinyl)cyclohexyI]-4-trifluor-methvlbenzamid,

N-Methyl-N-{2-[N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyI)amino]-cyciohexyI}-4-trinuormethyIbenzamid,

N-Methyl-N-[2-( N' ,N ' -dimethylamino )cycloheptyl]-4-azidobenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2-naphthamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel r

n \ (iii)

n-c(o) 0 .

/

worin n, R, Ri, R: und Q wie oben definiert sind, oder mit ' einem Acylhalogenid der Formel

M-C(0)-Q

worin M Chlor oder Brom bedeutet und Q wie oben definiert ist, in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt in einem cyclischen Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan und dgl., umsetzt, bis die Verbindung der Formel I erhalten wurde. Die Reaktionsteilnehmer (II) und (III) oder (II) und (IV) können in im wesentlichen äquimo-laren Verhältnissen vermischt werden, um die Bildung des gewünschten Produktes (I) zu bewirken: falls hingegen einer der Reaktionsteilnehmer (II), (III) und (IV) teurer als der

- i-arrcfërë"ist, ist es manchmal bevorzug'Cein^rt-Tt^tó^metoi.

sehen Überschuss des weniger teuren Reaktionsteilnehmers zu verwenden, damit sichergestellt ist, dass im wesentlichen der gesamte teurere Reaktionsteilnehmer in der Reaktion aufgebraucht wird. Die Reaktion wird für die meisten Kombinationen von Reaktionspartnern vorzugsweise bei Umgebungstemperatur erfolgen; für einige Kombinationen von Reaktionspartnern können jedoch Änderungen von den Anfangs- bis zu den End-Reaktionsbedingungen erfolgen, indem diese zwischen etwa -25°C und der Rückfluss-Tempe-ratur der Mischung schwanken, wobei dies von der Reaktivität der Reaktionspartner, der gewünschten Reaktionszeit, dem verwendeten Lösungsmittel, den molaren Verhältnissen und ähnlichen Faktoren, mit welchen sich der das Verfahren ausführende Chemiker beschäftigt, abhängt.

Wenn die Reaktion bis zu einem wesentlichen Abschluss erfolgt ist, kann das Produkt (I) aus der Reaktion nach 5 bekannten Verfahren wiedergewonnen werden. Z.B. kann die Reaktionsmischung eingedampft werden, falls gewünscht unter Vakuum, um das Lösungsmittel und andere flüchtige Stoffe zu entfernen, indem das Produkt zurückbleibt, wobei dieses oft als ein Öl vorliegt, welches mit einer geringen io Menge von Lösungsmittel und irgendwelchen nicht umgesetzten oder nicht verflüchtigten Ausgangsmaterialien vermischt ist. Diese übrigbleibende Mischung kann in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, aufgenommen, mit einer Salzlösung, wie gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, i5 gewaschen und über einem Wasser-absorbierenden Mittel, wie Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, getrocknet und anschliessend verdampft werden, um das reinere Produkt als ein Öl oder ein kristallines Material zurückzulassen. Die Zugabe von Salzsäure (HCl-Gas) oder einer anderen wirt-20 schaftlichen Säure, wie Schwefelsäure, Maleinsäure, Naph-thalinsulfonsäure, p-ToluolsuIfonsäure, Oxalsäuren in Ethyl-ether kann das ölige Produkt in das entsprechende Salz, welches leichter kristallisiert als die freie Aminform des Produktes, überführt werden. Die Aminsalz-Produkte können 25 aus Lösungsmittelmischungen, wie Ci- bis Cj-AIkanol/ Di-Ci- bis G-alkvlether, z.B. Methanol/ Diethylether, umkristallisiert werden, so da'ss leichter zu behandelnde kristalline Formen des Produktes, wie die Aminsalze. erzeugt werden. Beispiele von solchen Verfahren sind in den nachfolgenden 30 Beispielen beschrieben.

Die trans-1,2-Diamine (IIa), welche als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Z.B. können Amine der Formel worin R für Ci- bis C?-Alkyl steht, und Ri und R: wie oben definiert sind, ausser dass. wenn Ri und R: einzeln betrachtet werden, Ri und R: nicht Wasserstoff oder Benzyl sind oder keinen Kohlenwasserstoffrest mit 50 einer ungesättigten C-C-Doppelbindung bedeuten, durch Umsetzung des entsprechenden 1,2-Cycloalkan-epoxides mit einem Amin HNR1R2, worin Ri und R: wie oben definiert sind, hergestellt werden, um das 2-Aminocvcloalkanol der Formel worin n, Ri und R; wie oben definiert sind, zu bilden; dam: setzt man dieses Aminocycloalkanol-Zwischenprodukt ( V gewöhnlich zuerst mit einem ci- bis cf>-AlkansulfonyIhai; -

(IV) -»5

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genid, z.B. mit einem Methansulfonylchlorid, und dann mit einem a-Benzylamin der Formel GHjCHiNHR um, worin R wie oben definiert ist, so dass eine Verbindung der Formel r

(a) Umsetzungeines Amins der Formel HNR1R2, worin Ri wie oben definiert ist, wenn R2 für O- bis G-Alkenyl steht, mit einem bicyclischen Aziridin der Formel VII, um das trans-Diamin der Formel

N-CHaCeH«

(VI)

(ch2)

"R:

gebildet wird, worin n, Ri und R: wie weiter oben definiert sind; anschliessend kann man dieses Diamin (VI) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf Holzkohle und Säure hydrieren, um die Benzylgruppe zu entfernen und das trans-Diamin-Ausgangsmaterial (IIa) zu bilden.

In ähnlicher Weise kann man die trans-1,2-cycloaliphati-schen Amine IIa herstellen, indem man ein bicvclisches Aziridin der Formel

20

(viii)

(allylisches) Alkenyl herzustellen;

(b) anschliessend Umsetzung dieses trans-1,2-cycloalipha-tischen Diamins (VIII) mit einem Aracylimidazol (III) oder einem Acylhalogenid (IV) in einem organischen Lösungsmittel während einer ausreichenden Zeit, so dass die transVerbindung der Formel Ia gebildet wird, worin R: für die C:-bis O-Alkenylgruppe steht.

(ch2)

n-r

Die 1,2-Diamin-AusgangsmateriaIien der Formel IIb können hergestellt werden, indem man ein ungesättigtes

(vii)

m cycloaliphatisches Amin der Formel worin R Wasserstoffoder CV bis O-Alkyl bedeutet, mit einem Amin der Formel HNRiR; umsetzt, worin Ri und R:, einzeln für Wasserstoff oder C1- bis CVAlkyl stehen, oder, wenn Ri Wasserstoff darstellt, R: Ci- bis G-Alkyl, -CH:CFj, O- bis G-Alkenyl. G- bis O-Hydroxyalkyl, G- bis G-Cycloalkyl oderO- bis O-Cycloalkylmethyl bedeutet, oder, wenn Ri und R: zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffring bilden, welcher nur Kohlenstoff- und Stickstoffringatome enthält und 3 bis 5 Ringkohlenstoffatome umfasst, wobei derartige gesättigte, heterocyclische Ringe 3 bis 4 Ringkohlenstoffatome aufweisen und in 2- oder 3-Stellung durch Hydroxy, Ci- bis O-Alkanoyloxv, C>- bis O-Alkoxy oder Ci- bis O-Alkyl substituiert sein können, oder wobei die genannten gesättigten, heterocyclischen Ringe 5 Ringkohlenstoffatome aufweisen und diese in 3- oder 4-Stellung durch Hydroxy, Ct- bis C;-Alkanoyloxy, C.- bis O-Alkoxy bzw. Ci- bis G-Alkyl substituiert sein können, damit das Diamin-Ausgangsmate-rial der Formel IIa entsteht. Diese Synthese, nämlich die Umsetzung des Amins mit dem Aziridindiamin ist für den Fall anwendbar, dass die Aminogruppe in 2-Stellung der gesättigten, cycloaliphatischen Ringeinheit eine tertiäre, sekundäre oder primäre Aminogruppe ist und diese Methode ist zwingend, wenn sich mindestens eine O- bis G-Alkenyl-gruppe an dieser 2-Aminogruppe (-NRiRi) befinden muss.

Das trans-1,2-cycloaliphatische Diamin (IIa), welches als Ausgangsmaterial bevorzugt eingesetzt wird, kann dann mit einem Aracylimidazol (III) oder mit einem Acylhalogenid (IV) umgesetzt werden, damit die genannten trans-Produkte (Ia) entstehen. Wenn man z.B. wünscht, eine trans-Verbin-dung der Formel I herzustellen, worin R2 für Ov bis CVAIkenyl steht, kann ein Verfahren verwendet werden, das die folgenden Schritte umfasst:

(ix)

worin n, Ri und R: weiter oben definiert sind, mit einem Alkylchlorformiat, vorzugsweise mit einem Ci- bis Gi-Alkyl-formiat oder Benzylchlorformiat und anschliessend mit Was-•15 serstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platindioxid, umsetzt, so dass die Alkyl- oder Benzylverbindung des 2-amino-l -cycloaliphatischen Carboxylates der Formel

5»

ÇOQR5

(CHa)

55

(x)

worin R? eine Alkyl- oder Benzylgruppe des Chlorformiat-esters bedeutet und n, Ri und R2 wie oben definiert sind, entsteht. Dieser Aminoester (X) kann dann mit einer Minérales säure oder mit einer Alkalimetallbase hydrolisiert werden, wenn R? für Alkyl steht, oder man hydriert in Gegenwart eines Platin-auf-Kohle-Katalysators, falls Rs Benzyl bedeutet, so dass die Aminosäure der Formel

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8

.cooh

(ch2).

(xi)

s(ch„)

V /Ri n

"^R2

(XIII)

worin n, Ri und R: wie oben definiert sind, gebildet wird. In diesen Formeln bedeuten die beiden Punkte (®) in den Stellungen 1 und 2 des cycloaliphatischen Ringes die cis-Stereo-konfiguration in bezug auf die Substituenten der 1- und 2-Stellungen. Ein einziger Punkt bezieht sich auf die transKonfiguration.

Die elektrophile Addition an Enamine zur Herstellung von 2-Carboxy-substituierten Enaminen ist bekannt: siehe z.B. A.G. Cook, «Enamine: Synthese, Struktur und Reaktionen», M. Dekker, New York, 1969.

Diese Aminosäure (XI) kann dann nach der bekannten Curtius-Reaktion [T. Curtius, J. Prakt. Chem., 2 50,274 ( 1984); siehe auch Merck Index, Achte Auflage ( 1968), Seite 1156] in das cis-Diamin (IIb) überführt werden: dieses kann als ein entsprechendes Ausgangsmaterial gebildet wird; diese Verbindung XIII kann dann reduziert werden, z.B. mit chemischen Reduktionsmitteln, wie Lithium-; aluminiumhydrid, damit das entsprechende N-methylierte 1,2-Diamin der Formel XlVa worin n, Ri und R: wie oben definiert sind, verwendet werden.

Die oben beschriebenen ungesättigten, cycloaliphatischen Amin-Zwischenprodukte ( IX) können hergestellt werden, indem man das entsprechende cycloaliphatische Keton der Formel

(ch2),

g j» (xiva) r = ch3

(xivb) r = c2- bis c3-alkyl

^ ^ J ^ 35 gebildet wird. Das primäre 1.2-Diamin (IIb) und das sekundäre 1,2-Diamin (XlVa) können dann gemäss dem erfin-dungsgemässen Verfahren mit dem Aracylimidazol (III) oder mit dem Acylhalogenid (IV), wie oben beschrieben, behandelt werden, um die genannten Verbindungen ( Ib) herzu-40 stellen. Wenn die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung (Ib) eine Alkylgruppe in der R-Stellung haben soll, welche verschieden von Methyl ist, kann das primäre 1,2-Diamin (IIb) mit einem Alkanoylhalogenid. z.B. mit einem C:- bis C.vAlkanoylchlorid oder -bromid, und dann mit einem 45 chemischen Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, umgesetzt werden; auf diese Weise entsteht in der Regel als das gewünschte Ausgangsmaterial das sekundäre N-C:-oder C.Ì-Alkyl-1,2-diamin der Formel (XlVb), worin die Position der Gruppe 6 eine entsprechende Alkylgruppe, bevor-50 zugt eine Ethyl- oder Propylgruppe, ist. Dann kann dieses sekundäre N-Alkyl-l,2-diamin (XIVb) mit dem Aracylimidazol (III) oder dem Acylhalogenid (IV) zur Bildung des ( xii ) genannten Produktes (Ib) umgesetzt werden. Wenn man wünscht, dass die Verbindung eine Cj- bis Cn-Alkenylgruppe 55 in der R;-Stellung aufweist, kann das primäre 1,2-Diamin (IIb) mit Ri als Benzyl (XI) aus dem Keton XII hergestellt werden, wobei dies vorzugsweise durch Umsetzung mit einem N-Benzyl-N-Ri-amin, wie oben beschrieben, erfolgt.

mit einem Amin der Formel HNR1R2 in Gegenwart einer Säure, wie Titantetrachlorid, umsetzt. Die Verwendung von Titantetrachlorid bei der Herstellung von Enaminen wurde in J. Organic Chemistry, 32, Seite 213 (1967) beschrieben.

Wenn die Herstellung eines eis-Produktes gewünscht ist, welches eine N-Methylgruppe in der 1-Stellung des 1,2-cycloaliphatischen Diamins(R = CH?) enthält, kann das cis-Diamin-Ausgangsmaterial (IIb) mit einem Alkylformiat behandelt werden, so dass eine Verbindung der Formel

(XV)

CH2C6H5

9

643 817

Dieses Diamin (XV) wird dann gewöhnlich in Gegenwart eines «Palladium-auf-Kohle-Katalysators» hydriert, um die Benzylgruppe zu entfernen und das entsprechende 1.2-Diamin der Formel

(xvi)

zu bilden. Das 1,2-Diamin (XVI) kann dann mit dem ausgewählten Aracylimidazol (III) oder dem Acylhalogenid (IV) zur Bildung des Amides der Formel r

?v3

m - c ( 0 )"

-hïï-Q

(ch2)

pu

(Ibx)

umgesetzt werden: dieses Amid (Ib ) ist ebenfalls ein nütz-:ches Analgetikum. Diese Verbindung ist jedoch hauptsächlich \on Interesse für die Verw endung als ein Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte i Ib), worin R; eine Ca- bis C<.-Alkenyigruppe bedeutet. Für diesen Zweck wird das Zwischenprodukt (Ibi) gewöhnlich mit einem entsprechenden Alkenylhalogenid, bevorzugt das ßromid oder lodid, zur Bildung der Ver.biri- -düngen < Ib), worin R: O- bis CVAIkenyl bedeutet, umgesetzt.

Verfahren zur Herstellung der Aracvlimidazol-Reaktions-reilnehmer (III) und Acylhalogenid-Reaktionsteilnehmer • IV), welche zur Herstellung der genannten Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, sind bekannt. Siehe z.B. R.B. Wagner und H.D. Zook, Synthetic Organic Chemi-s:ry, 1953. John Wiley und Sons, Kapitel 17, Seite 546 und folgende. Das Aracylimidazol kann an Ort und Stelle durch Umsetzung eines Carbonyldiimidazoles mit einer Säure der Formel

H0-C(0)-Q

(lila)

in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Andere Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid,

können anstelle des Carbonyldiimidazols verwendet werden.

Säureadditionssalze dieser erfindungsgemäss erhaltenen Aminoamide (1) können hergestellt werden, indem man eine freie Base der Formel I mit einer stöchiometrischen Menge eine Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pamosäure, Cyclohexansulfamsäure, Methan-sulfonsäuren, Naphthalinsulfonsäuren, p-Toluolsulfon-säuren, Maleinsäuren, Fumarsäuren. Oxalsäuren und dgl. umsetzt. Die Reaktion kann in wässrigen oder nicht-wäss-rigen organischen, flüssigen Lösungsmittelmedien, wie Diethylether. Ethylacetat und dgl. ausgeführt werden. Nicht-wässrige Medien sind bevorzugt.

Wenn nötig, können die neuen Verbindungen (I) oder ihre Säureadditionssalze in ihrem kristallinen Zustand als Solvate isoliert werden, z.B. mit einer geringen Menge Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol und dgl., welche physikalisch s gebunden sind und daher ohne Veränderung des chemischen Aufbaus per se entfernt werden können.

Beispiele von weiteren, erfindungsgemäss herstellbaren, brauchbaren Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden Verbindungen, wobei diese in der trans-Konfigura-i« tion vorliegen:

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenz-amid,

N-[2-(N'-MethyI-N'-alIylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlor-ls benzamid,

N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-brom-benzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-2-phenyiethylamino)-cyclo-hexyl]-4-trifluormethylbenzamid, 20 N-Methyl-N[2-(N'-methyl-N'-cyclopropylmethylamino)-cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid,

N-Methyl-N-[2-( 1 -pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-trifluormethyl-benzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-cyclopropylmethylamino)-25 cyclohexy!]-4-brombenzamid.

N-Methyl-N-[2-(N ' ,N' -dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-sulfobenz-30 amid,

N-Methyi-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclopentyl]-3,4-dichlorbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]'l-naphthamid,

35 N-Methyi-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cycloheptyI]-4-azidobenzamid,

N-{2-[N'-Methyl-N'-(2-phenylethyl)amino]cyclohexyl}-3,4-dichlorbenzamid,

N-[2-(N'-Methyl-N'-ethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlor-■40 benzamid,

N-MethyI-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'-methyI-N'-allylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid, 45 N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-chlorbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethy!amino)cyclohexyl]-3,4-di-fluorbenzamid,

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-brombenzamid, N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-brom-50 benzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'-allyl-N'-methylamino)cyclohexyl]-4-brombenzamid,

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexy!]-4-trifluormethy!-benzamid,

55 N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-tri-fluormethylbenzamid,

N-Ethyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluor-methylbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-propylamino)cyclohexyl]-4-60 trifluormethylbenzamid,

N-[2-(N'-Methyl-N'-allylamino)cyclohexyl]-4-trifluor-methylbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-allylamino)cyclohexyl]-4-tri-fluormethylbenzamid,

65 N-Methyl-N-{2-[-N' -( 1 -pyrrolidinyl)]-cyclohexyl}-4-trifluor-methylbenzamid,

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethyl-benzamid,

643 817

10

N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethy lamino )cyclopéntyI]-4-tri-fluormethylbenzamid.

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-nitrobenzamid, N-Methyl-N-[2-(N'.N'-dimethylamino)cyclohexyI]-4-nitro-benzamid,

N-MethyI-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxy-4-nitrobenzamid.

N-MethyI-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydroxy-4-nitrobenzamid.

N-[2-(N',N'-Dimethy lamino )cycIohexyl]-3-trifluormethyl-benzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'.N'-dimethylamino)cyclohexyI]-3-methoxybenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'.N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-methansulfonvlbenzamid.

N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-acet-oxybenzamid,

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-3-chlorbenzamid,

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-2,4-dichlorbenz-

amid,

N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyI]-3,4.5-tri-methoxybenzamid,

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cycloheptyl]-4-trifluormethyl-benzamid,

N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cycloheptyl]-4-tri-fluormethylbenzamid,

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclooctyl]-4-trifluormethyl-benzamid,

N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclooctyl]-4-tri-fluormethylbenzamid,

N-PropyI-N-{2-(N-piperidinyl)cyclononyl]-3,4-dibrom-benzamid,

N-Ethyl-N-[2-(N',N'-diethylamino)cyclodecyl]-3-azido-benzamid,

N-Methvl-N-[2-( N-meth\l-N-al Marnino )cycIododecyl]-3,4-dichlorbenzamid, usw. und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Pharmazeutische Zusammensetzungen können eine Verbindung der Formel I als eine aktive Komponente zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Die Zusammensetzungen sind in pharmazeutischen Dosierungseinheits-formen der Verbindungen der Formel I für lokale (topische) und systemische Verabreichung (orale, rektale und parenterale Verabreichungsform) zur Behandlung und Linderung von Schmerzen bei Menschen und wertvollen Tieren, einschliesslich Hunden, Katzen. Pferden und anderen wertvollen Haustieren brauchbar. Der Ausdruck «Dosierungseinheitsform», wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf getrennte Einheiten, welche als einzelne Dosierungen für Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit gewöhnlich eine vorbestimmte Menge der aktiven neuen Verbindung als aktive Komponente enthält. Diese ist so berechnet, dass der gewünschte Effekt zusammen mit dem notwendigen, pharmazeutischen Mittel, welches den genannten Bestandteil für die topische oder systemische Verabreichung zurechtmacht, erzeugt wird. Die Spezifizierungen für die neuen Dosierungs-einheitsformen werden bestimmt durch oder sind direkt abhängig von der essentiellen, aktiven Komponente, sowie von der besonderen, zu erzielenden Wirkung im Hinblick auf gewisse Einschränkungen, welche mit der Technik des Zusammensetzens unmittelbar verbunden sind: Beispiele dafür sind das essentielle, aktive Material für heilsame Wirkungen bei Menschen und Tieren, wie es hier beschrieben ist. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichte flüssige Präparate in geeigneten flüssigen Beförderungsmitteln, sterile Präparate in geeigneten, flüssigen Beförderungsmitteln für intramuskuläre und intravenöse Verabreichung, Suppositorien und sterile, trockene Präparate für die unvorbereitete Herstellung von sterilen, einspritzbaren Präparaten in einem geeigneten, flüssigen Mittel. Geeignete, feste Verdünnungsmittel oder s Träger für die festen, oralen, pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen können aus der Gruppe der Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralischen Feststoffen ausgewählt werden, z.B. Stärke, Sucrose, Lactose, Kaolin, Dicalcium-phosphat, Gelatine, Akazie, Maissirup, Maisstärke, Talk und io dgl. Sowohl harte als auch weiche Kapseln können mit der Zusammensetzung dieser Aminoamid-Komponenten in Verbindung mit geeigneten Verdünnungsmitteln und Arzneimittelträgern gefüllt werden, z.B. geniessbare Öle, Talk, Calciumcarbonat und dgl. und auch Calciumstearat. Flüssige Prä-15 parate für orale Verabreichung werden gewöhnlich in Wasser oder wässrigen Trägern hergestellt, welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel enthalten, z.B. Methylcellulose, Akazie. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dgl. Im Falle von einspritzbaren Formen sollte die einspritzbare Formulierung 20 steril sein; sie muss bis zu einem solchen Ausmass flüssig sein, dass eine einfache Spritzbarkeit vorliegt. Solche Präparate sind gewöhnlich unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil; sie enthalten in der Regel neben dem Grundlösungsmittel oder der suspendierenden Flüssigkeit 25 Konservierungsmittel, wie z.B. bakteriostatische und fungi-statische Mittel, wie Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol. Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen ist es bevorzugt, das osmotisch aktive Mittel enthalten sind, z.B. Zucker oder Natriumchlorid in isotonischen Konzentra-30 tionen. Träger und Hilfsmittel enthalten im allgemeinen Pflanzenöle, Ethanol, PoKole, z.B. Glycerin, Propylenghcol. flüssiges Polyethylenglycol usw. Beliebige feste Präparate tur eine anschliessende unvorbereitete Herstellung von sterilen, einspritzbaren Präparaten können sterilisiert werden, indem 35 man sie bevorzugt einem sterilisierenden Gas aussetzt. z.B. Ethvlenoxid. Die oben genannten Träger, Beförderungsmittel, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger, Konservierungsmittel, isotonische Mittel und so weiter machen das pharmazeutische Mittel aus, welches die Präparate für die 40 systemische Verabreichung anpasst.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen können in Übereinstimmung mit der vorangegangenen, allgemeinen Beschreibung hergestellt werden, um etwa 0,5 bis etwa 350 mg der aktiven Komponente pro Dosierungseinheits-45 form bereitzustellen: diese kann, wie oben gesagt, in der Form eines festen, halbfesten, topischen, oralen oder rek-taalen Präparates, eines flüssigen, oralen Präparates, eines einspritzbaren Präparates, einschliesslich flüssigen Präparaten und festen, trockenen Präparaten für den unvorberei-50 teten Wiederaufbau bis zu einem flüssigen, einspritzbaren Präparat vorliegen. Die Menge der aktiven Komponente, welche in den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen bereitgestellt wird, ist in der Regel diejenige Menge, welche zur Erzielung von analgetischen und/oder narkotischen ant-55 agonistischen Wirkungen innerhalb des oben genannten, effektiven, nicht-toxischen Bereiches ausreichend ist. Anders ausgedrückt, kann eine Menge der aktiven Komponente zu einem Empfänger gebracht werden, wobei die Menge innerhalb eines Bereiches von etwa 0,01 mg pro kg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers liegt. Bevorzugte Dosierungen für die meisten Anwendungen sind 0,05 bis 2.0 mg/kg Körpergewicht. In einer topischen, halbfesten Salbe kann die Formulierung der Konzentration der aktiven Komponente 0,1 bis 10%, bevorzugt 0,5 bis 5(!'o, in einem Träger, f>5 wie einem pharmazeutischen Crèmegrundstoff, betragen.

Die brauchbaren pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen von Verbindungen der Formel I in pharmazeutische: Formulierungen werden bevorzugt für systemische Verabre<-

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r.ung zurechtgemacht, um analgetische und/oder narko-:sche. antagonistische Wirkungen zu erhalten, wobei eine

- irksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung der

- ~rmel I oder ihr pharmakologisch annehmbares Salz entölten ist.

Typische Beispiele von neuen Verbindungen der Formel 1 -.iben einen EDsn-Wert (±95% Vertrauensgrenze) von « eiliger als etwa 75 mg/kg sc. (subkutane Verabreichung) in ~:^ndardanalgesietests bei Laboratoriumstieren, wie Schwanzzuck-, Zwick- und Krümmungstests»; die wirksameren dieser Verbindungen haben EDsu-Werte von weniger '.5 10 mg/kg (sc.) in den Tests, während sie gleichzeitig hohe ■Verre (höher als 100 mg/kg sc.) in den Naloxon-Springtests rieben und lediglich einen niedrigen bis massigen sicht-aren Hang zur physischen Abhängigkeit im Vergleich zu r liehen Analgetika, welche als Standardsubstanzen vereidet werden, besitzen. Die verwendeten Verfahren zur ■esrimmung von Eigenschaften dieser neuen Verbindungen nd im wesentlichen diejenigen von Way et al., [Way, E.L. et .. •< Simultane quantitative Einschätzung der Toleranz und r> fischen Abhängigkeit bezüglich Morphium», J. Phar-"ieol. Exp. Ther. 167, Seiten 1-8(1969) und Sealens et al., ?e-iiens. J.K. et al.. «Der Mausspringtest-A, einfaches •.r-schirmungsverfahren zur Beurteilung des physischen /rhängigkeitsvermögens von Analgetika», Arch. Int. Phar-

- ie^dyn.. 190. Seiten 213-218 ( 1971 )]. Statistische, effektive Vsen ( ED«»-Werte) und 95% Vertrauensgrenzen wurden i-n der Methode von Spearman und Karber [Finney, D.J., Stilistische Methoden im Biologieversuch», Hoofner Pubi., " -521 berechnet.

~T> pische. be\ orzugte Verbindungen von Formel I ergeben rs niedrige analgetische ED<n-Werte (weniger als etwa — s derTest\erbindung/kg Körpergewicht des Tieres, sub-_:_ner Verabreichungsweg in Standardtest bei Laboratori-~-;:eren), während sie gleichzeitig hohe ED^n-Werte (höher -> 25<> mg/ kg. sc.) im Naioxon-Springtest besitzen, wobei ■ne -a esentliche Unabhängigkeit bezüglich der sichtbaren e:gung zur physischen Abhängigkeit bewiesen wird. Im •esensatz dazu zeigen bekannte analgetische Medikamente, -«e Morphium bzw. Methadon, analgetische EDsn-Werte von eriger als 2 mg kg, sc., in den genannten Standard-Analge-ecesis: dennoch sind sie dafür bekannt, dass sie hohe, sichtbare Wirkungen im Hinblick daraufhaben, dass man der physischen Abhängigkeit ausgesetzt ist; dies wird dadurch bestätigt, dass sie (Morphium und Methadon) verhältnismässig niedrige Naloxon-Spring-EDso-Werte haben, welche s von 12 bis 30 mg/kg, sc., reichen. Obwohl andere, typische, erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen analgetische Wirksamkeiten haben, welche etwas niedriger als die bevorzugten Verbindungen sind, wobei dies analgetische Aktivi-täts-EDsu-Werte von bis zu etwa 70 mg/kg, sc., in diesen io Standardtests haben, sind die bevorzugten Verbindungen dadurch gekennzeichnet, dass sie nur eine geringe bis mäs-sige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit aufweisen.

Von den bevorzugten Verbindungen nimmt man an, dass 15 die N-Alkyl-N-[2-di-niederalkylamino)cyclopentyl]-3,4-dihalogenbenzamide, worin Halogen für CI, Br oder F steht, etwa einen Drittel der analgetischen Wirkamkeit von Morphium haben, sie weisen jedoch sehr niedrige sichtbare physische Abhängikeiten auf; die Benzamide, welche durch 2" N-Alkyl-N-[2-di-niederalkyl-amino; Alkyl-aralkyl-amino und N-heterocyclisches)-CyclohexyI]azido, Trifluormethyl und Sulfonyl substituiert sind, haben eine etwa 3ma! höhere Wirksamkeit als Morphium und sie weisen aber auch eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit 2? auf; die N-Alkyl-N-[2-(di-niederalkylamino)cycloheptyl]-azi-dobenzamide haben etwa eine äquivalente, analgetische Wirksamkeit im Vergleich zu Morphium und sie weisen eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit auf. Andererseits zeigen von den obigen, bevorzugten Ver-•"> bindungen der Formel I viele der N-AIkyl-N-[2-(di-niederaI-kylamino: Alkyl, Allylamino; und Alkylcycloalkylalkyl-amino)cyclohexyl]-trifluormethyl-, Dihalogen- und Halogen-, Hydroxy-benzamide zwei bis drei Male die Wirkung von Morphium; sie besitzen aber auch eine verhältnis-mässig bedeutsame Möglichkeit bezüglich der Neigung zur sichtbaren physischen Abhängigkeit.

Beispiele für die Herstellung von trans-cycloaliphatischen -m Diamin-Ausgangsmaterialien Verfahren I

A. trans-2-Methylaminocyclohexanol

0 ■+■ Me N H 2

HpO

P00R QUALITY

NHMe

* ciohexenoxid (196,28 g, 2 Mol) wurde unter Rühren rend 30 Minuten zu 40%igem wässrigem Methylamin ml, 6 Mole) gegeben. Die Temperatur betrug während ?r Zugabe 25° bis 21°. Während der folgenden 45 Liien wurde die Temperatur auf 55°C erhöht; sie wurde h gelegentliches Kühlen bei 50° bis 58° gehalten. Es ie bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt, erhitzte dann während 2 Stunden auf dem Dampfbad, :e ab und sättigte mit festem Natriumhydroxid (NaOH). »tischung wurde gut mit Ether extrahiert; der Extrakt ie über Magnesiumsulfat (MgSOj) getrocknet und durch 9"-Vigreux-Kolonne verdampft. Die Destillation bei

0H

NHCH;

13 mm ergab 241,9 g (97% Ausbeute) des Titel-Aminocyclo-hexanols mit dem Siedepunkt 100-101 °C. IR; OH 3300; N-Alkyl 2800,2660; C-0 1070 cnr1.

Das NMR in CDCb(100 MHz) war in Übereinstimmung. 55 Massenspektrum MH 129.

Diese Titelverbindung wurde von Mousseron et al., Bull, soc. Chim. Fr., 850 (1947) beschrieben; sie wurde durch die Umsetzung von Cyclohexenoxid mit Methylamin während 2 Stunden bei 110°C hergestellt; Siedepunkt 108-109°C <>o (17 mm); HCl-Salz, Schmelzpunkt 114-115°.

1) CISO3H

2) NaOH

B. N-Methyl-7-azabicyclo[3.1.0]heptan

643 817

12

Chlorsulfonsäure (162,9 g, 1,4 Mol) wurde tropfenweise während 70 Minuten zu einer Lösung von trans-2-Methyl-aminocyclohexanol (179,7 g, 1,39 Mol) gegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Die dicke Mischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (wobei das Rühren verstärkt wurde, um eine Bewegung zu ermöglichen). Der Ether wurde dekantiert und das Produkt durch Dekantieren einmal mit 300 ml Ether gewaschen. Das Produkt wurde dann in Eis abgekühlt und mit einer Lösung von 206 g Natriumhydroxid in 1 Liter Wasser behandelt (zuerst vorsichtig). Die Mischung wurde dann destilliert, während man H:0 aus einem Tropftrichter zugab, um das Volumen konstant zu halten. Während 4 Stunden wurden etwa 600 ml Destillat gesammelt. Das Destillat wurde mit festem Natriumhydroxid gesättigt und mit Ether (8x 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet ( Magnesiumsulfat) und der Ether wurde durch eine 9"-Glas-

spiralenkolonne destilliert. Das Titelprodukt hatte einen Siedepunkt von 70-72° (97 mm); 73 g (74";) Ausbeute).

NMR (kernmagnetische Resonanz) in CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 111. IR 5 (Infrarot); CH 2960,2940,2860; N-Alkyl 2760; C-N 1110; andere 760 cm-1.

Diese Verbindung wurde von T. Taguchi und M. Eto, JACS, 80, 4075 (1958) in 37° oiger Ausbeute nach dem Verfahren von Paris und Fanta für die Synthese von 7-Aza-i« bicyclo[3.1.0]heptan hergestellt; O.E. Parisund P.E. Fanta, JACS, 74,3007 (1952) verwendeten Tetrachlorkohlenstoff (CCU) im oben erwähnten Verfahren und sie destillierten das Produkt mit Dampf nach dem Rückfluxieren während 2 Stunden mit Alkali.

C. trans-N,N-DimethyI-l,2-cyclohexandiamin

Das Ausgangsmaterial 7-Azabicyclo[4.1.0]heptan wurde am besten gemäss dem Verfahren von D.E. Paris und P.E. Fanta, JACS, 74,3007 ( 1952) aus trans-2-Aminocyclo-hexanol mit Chlorsulfonsäure und mit anschliessendem Erhitzen mit wässrigem Natriumhydroxid hergestellt. Für die Reaktion mit Dimethylamin wurde das in Bull. Soc. Chim., France, 382 (1956) beschriebene Verfahren befolgt.

Eine Mischung aus 7-Azabicyclo[4.1.0]heptan ( 12 g: 0.124 Mol), 40 ml wässrigem Dimethylamin und 0,2 g Ammoniumchlorid (NH-iCl) wurde gerührt und auf dem Dampfbad während 18 Stunden erwärmt und bei Raumtemperatur im Vakuum teilweise eingedampft. Natriumhydroxid (NaOH) wurde zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Der

Extrakt wurde getrocknet (MgSO-j) und eingedampft. Die Destillation bei 16 mm ergab 8,1 g (46" o Ausbeute) der Titelverbindung als ein farbloses Öl. Das NMR in CDCb ( 100 30 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum (M-8705) M- 142.

Diese Verbindung wurde ebenfalls aus trans-2-Dimethyl-aminocyclohexanol durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure. gefolgt von Ammoniak, gemäss dem Verfahren in Helv. 35 Chim. Acta, 34, 1937 ( 1951 ) hergestellt.

Verfahren II

trans-N,N'-Dimethvl-N-allvl-l,2-cvclohexandiamin

Me

Me

HNCH2C.H=CH:

->

NH

NCH2CH=CH2

Me

Eine Mischung aus N-Methyl-azabicyclo[4.1.0]heptan (8,64 g; 0,078 Mol), N-Allylmethylamin ( 11,05 g; 0,156 Mol) 16,6 ml Wasser und 0,2 g Ammoniumchlorid wurde gerührt und in einem Ölbad erwärmt, welches während 16 Stunden bei 115-117° gehalten wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, mit festem Natriumhydroxid gesättigt und gut mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet ( MgSO-t) und an einer Vigreux-Kolonne eingedampft; der Rückstand des Titelproduktes wurde bei 13 mm destilliert; Sdp. 104-105°; 7,27 g (51% Ausbeute).

55 Das NMR in CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 182 (sehr klein).

Verfahren III

60 A. trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexylformamid

.NH

!2

HCOOE t

>!Me p

NHCH0

13

643817

Eine Lösung des Diamins (5,12 g: 0,036 Mol) und 100 ml Ethylformiat (über Kaliumcarbonat destilliert) wurde während 17 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Das Produkt wurde bei 0,1mm destilliert; Sdp. 104°, 5,2 g (85% Ausbeute). IR NH 3280, 3040; CH 2930,2860, N-Alkyl

LAH

NMe'2

Eine Lösung der N-Formyl-Verbindung, hergestellt in A (oben) (4 g; 0,0235 Mol) in 50 ml Ether wurde während 5 Minuten zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAH)(4g)in 250ml Ethylethergegeben und 17 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Sie wurde in Eis abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4 ml H2O, 4 ml 15 '"igem Natriumhydroxid in Wasser und 12 ml H:0 zersetzt, 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert.

2770; C=0 1670; Amid II 1540; andere 1450, 1385 cm"1. Das NMRin CDCh(l00 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 170.

5 B. N,N,N'-Trimethyl-1.2-cyclohexandiamin

Me

I

NH M Me

7?

CsHa0N2

Der Kuchen wurde mit Ether gewaschen; der Ether wurde an einer Vigreux-Kolonne destilliert. Der Rückstand des Titel-20 produktes wurde bei 14 mm destilliert; Sdp. 86-87°, 3 g (82% Ausbeute). IR NH 360 (sehr schwach), 3320; CH 2940,2820; N-Alkyl 2780; CH 1475, 1450, C-N/andere 1270, 1155, 1145, 1125, 1060, 1045, 1005, 870, 805, 775 cm-'. Das NMR in CDCb (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum 25 M~ 156.

Tabelle I

Die Beispiele von zusätzlichen cycloaliphatischen Diamin-Ausgangsmaterialien umfassen die folgenden Verbindungen der Formel

Nr.

Ns

Verfahren Moiekulurformei

Siedepunkt (°C)

c

D

-N-CH2—<1 CHa II

I

CHj

-N-CH2CH=CHÌ CH3 II

I

CH3

-N-(CHJ)2 H I

N-CH3 CHj II

H

C.2H24N2

C1, H22 N 2

Cs H isN 2 C8H1S1N2

127-9° (13 mm)

104-5° (13 mm)

78-79,5° (13 mm) 82-3° (13 mm)

N(CHJ)2

N-CH CH3

_□

CH.i

CH3

III

II-'

C9H20N2

C13H26N2

86-7° (14 mm) 137-8° (13 mm)

N-CH3

I

CH2CH=C(CH3)2

CH3

II'

CuHîôN:

138-40° (13 mm)

643 817

14

Tabelle I (Fortsetzung)

Nr.

Verfahren Molekularformel

Siedepunkt (°C)

H

I

J

K

L M

N

PL

q

R

-N

-N

-CHi

-N(CH2CHÌ)2

-N

OH

-(CHaCH3)2 -N-CHJ

I

(CHOjCHJ -N-CH3

I

CH2CH2OH

-N(CHJ)2 -N(CHJ)2 -N(CH3)2

CH3

CHJ CH3 CH3 H

CHi CH3

CHj CH.. CHj

XHj

N<C f~\ CHi

^CH2CH;/ ^

II

II

III II-'

I

ip.b

IIJ

V

VI + III VI + III

VIII

CIIH2-N:

CI2H25N3

CIIH24N2

CMH22N20

C10H22N2 CI2H26N2

C10H22N2O

CsH^N: C i Ì1H2H N 2 C15H32N2

Cif.H26N;

118-19° (13 mm.)

143-5° (15 mm)

104-5° (14 mm)

128-30° (0,1 mm)

100-102° (14mm) 118-20° (13 mm)

158-60° (13 mm)

70° (13 mm) 108-110° ( 17 mm) 95-100° (0,3 mm)

118-19° (0.2 mm)

T

-N<

,CHj

CH3

-CHC

rHj

CHj

IX

C11H24N:

60-62° (2 mm)

U

-N-CH2-

NtH

H

VIII

C12H20N2O

85-86° (0.25 mm)

N-CH3

CHi

VIII

C12H25N3

143-5° (15 mm)

nur 2 Äquivalente des Amins

Reaktion in einem Bombenrohr dieses Diamin hat die 1,2-cis-Konfiguration

Obige Strukturen sind durch NMR. JR, UV und MS bestätigt.

Die folgenden Darstellungen beschreiben die Stufen und Verfahren zur Herstellung der eis-1,2-Diaminocycloalkane, welche zur Herstellung der neuen Verbindungen verwendet werden können.

Verfahren IV

Herstellung von cis-N,N-Dimethyl-l,2-cyclohexandia-A. 1 -Dimethylaminocyclohex-1 -en Titantetrachlorid (237 g, 1,25 Mol) wurde in kleinen P, -

15

643 817

tionen während 4 Stunden zu einer Lösung von Dimethylamin (307 g, 6,82 Mol) und Cyclohexanon (223 g, 2,27 Mol) in 600 ml Ether gegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe unterhalb 5° gehalten. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Fällung wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Ether wurde durch Destillation entfernt und das zurückbleibende Öl bei reduziertem Druck destilliert. Nach einem Vorversuch wurden 243 g (86% Ausbeute) des Enamins 1 -Dimethylami-nocyclohex-l-en erhalten; Sdp. 79-80°/mm. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung.

Die Verwendung von Titantetrachlorid bei der Herstellung von Enaminen wurde in J. Org. Chem., 32,213 (1967) beschrieben.

B. Ethylester der cis-2-(Dimethylamino)-cyclohexancar-bonsäure

Eine Lösung von Ethylchlorformiat (105 g, 0,197 Mol) in 100 ml Benzol wurde innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung des Enamins (243 g, 1,94 Mol) in 1000 ml Benzol gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Fällung wurde gesammelt und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde auf 1000 ml eingeengt und in vier . gleiche Anteile geteilt. Platinoxid (5,0 g) wurde zu jeder Portion zugegeben und es wurde bei ungefähr 3,5 kg/cm-' bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (1,13 Mol total) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 128 g (66% Ausbeutei des Aminoesters zu ergeben; Sdp. 69-7r/0,3 mm; IR CH 2940. 2860. 2820; N-Alkyl 2760; C = 0 1735; andere I655\\. I620\v; CO 1175. 1155 cm-1; das NMR (CDCb) \var in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 199.

wurde zugegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde mit 10%iger HCl extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit 40%iger KOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die orga-5 nische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das restliche Öl wurde destilliert, um 8,5 g (20% Ausbeute) einer Mischung aus Carbamat und Benzylester zu ergeben, Siedepunkt I30-50V0.I mm. Das NMR (CDCb) war ver-io träglich mit einer Mischung aus Benzyl N-(2-dimethyIamino-cyclohexvI)carbamat und Benzyl-2-dimethylaminocyclo-hexancarboxylat.

E. cis-N,N-Dimethyl-1,2-cvclohexandiamin 's Die Mischung, welche im Teil D (oben) erhalten wurde, (8,5 g) wurde in 200 ml Ether aufgelöst, mit 2,0 g 10° ò Pd auf Kohle behandelt und bei 50 psi während 66 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtriert und der Ether durch Destillation entfernt. Das auf der Oberfläche schwimmende wurde -o mit der Pipette und der Fällung entfernt, welche beim Stehen gebildet worden war; es wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 1,65 g Diamin zu erzeugen; Sdp. 70V12 mm; IR NH 3350; CH 2910,2850; N-Alkyl 2750; NH 1590; CH 1465, 1140; CH/andere 1215, 1160, 1045 cm-1; das NMR (CDCb) 25 war in Übereinstimmung. Massenspektrum M" 142. Das Diamin v, urde somit vom Niederschlag abgetrennt, bei welchem beim Aufarbeiten gefunden wurde, dass er die Aminosäure cis-2-( N-Dimethylamino)cyclohexancarbonsäure ist.

w Die folgenden Darstellungen belegen die Stufen und Verfahren zur Herstellung eines cis-1.2-DiaminocycIoalkans der Formel

Gehalt für C H:.NO::

Ber.; C 66,29; Gef.: C 66.31;

10.62; 11.05;

N N

7,03 6,78

C. cis-2-(Dimethvlamino)cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid

Eine Lösung des Aminoesters, der in (B) oben hergestellt wurde, (39,8 g. 0,30 Mol) in 1500 ml I0%iger HCl wurde während 19 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Wasser wurde zuerst durch Destillation und dann bei reduziertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit 50 ml Benzol behandelt und das übrigbleibende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und aus 350 ml i-PrOH und 500 ml Ether umkristallisiert; 50,9 g (82% Ausbeute), Smp. 180-18I5: IR Säure OH - NH+ 2660, 2620,2480,2460; C=0 1720; CO/CH 1250. 1180, II 55; andere 1000, 875, 715 cm-'; das NMR(D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 171.

Gehalt für; OHnNOa.HCl:

C 52,04;

POOR QUALITY

Gef.;

D. Curtius Reaktion mit cis-2-(Dimethylamino)-cyclo-hexancarbonsäüre

Eine Mischung aus der Aminosäure, welche in Teil C hergestellt worden war (31,2 g, 0.:5 Mol), Dipheny!p'io:;phor\1-aziJ (41,3 g, 0.15 f,;ol) und TrVthyiarrin (?/"!,4g, 0,30 Moli in 75*' vil Benzol wurde unter Rühren während einer Stunde uni-. Rückfluss erhitzt, oenzylalkohol (48,7 g, 0,45 K :.)

in welcher R^Ci- bis O-Alkyl bedeutet, mit Beispielen.

45

Verfahren V

A. cis-N-[2-Dimethyiamino)-cyclohexyl]formamid

Eine Lösung des oben in Verfahren IV, Teil E hergestellten Diamins ( 1,65 g, 11,6 mMol) in 50 ml Ethylformiat wurde 5o über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde eingedampft. um 2,07 g (100% Ausbeute) des Titelformamides als farbloses Öl zu erzeugen. Das Material wurde ohne Reinigung verwendet. IR NH 3300; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2760; C = 0 1670; Amid II 1535; andere 1450, 1380, 1245, 1185, ?5 1130, 1040, 980 cm-1. Das NMR war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 170.

B. cis-N,N,N'-Trimethyl-I,2-cyclohexandiamin

Eine Lösungjjesjji Stufe (A) erhaltenen N-Formamides

(27fTg7TK3 mMol) in 20 ml Ether wurde in 15 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (2,0 g) in 100 ml Ether gegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Der Überschuss an LAH wurde durch Zugabe von 2 ml Wasser, 2 ml 15%iger NaOH und 6 ml Wasser zersetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt t>5 i.;, J mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet l vIGSO-O und der Ether durch Destillation entfernt. Das i'-orl^bleibende Öl wurde bei reduziertem Druck destilliert, unì 1 ,-;0 g (77% Ausbeute) des Titeldiarnins zu ergeben: Sdp.

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16

70°/13 mm: IR NH 3300; CH 2910, 2850: N-Alkyl 2760; CH 1465, 1440: NH def/andere 1365, 1335, 1240, 1165, 1140, 1110, 1090, 1040,970, 890 cm"1; das NM R (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M" 156.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachfolgend erläutert. Alle Temperaturen sind in °C angegeben, falls nichts anderes vermerkt. Zur Abkürzung bedeutet NaH in den folgenden Beispielen Natriumhydrid, DM F steht für N,N-Dimethylformamid. THF bedeutet Tetrahydrofuran, LAH bedeutet Lithiumaluminiumhydrid, Mei stellt Methyl-jodiddar, MeOH bedeutet Methylalkohol (Methanol),

CHCb bedeutet Chloroform, Ether steht für Diethylether, CH;Ch bedeutet Methylenchlorid, CDCb steht für Deuterochloroform und HPLC bedeutet Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, NMR bedeutet kernmagnetische Reso-nanz-Spektralanalysen, 1R bedeutet Infrarot-Spektralanalysen, sh bedeutet Schulter, DC bedeutet Dünnschicht-Chromatographie, PTSA steht für p-Toluolsulfonsäure, D;0 stellt deuteriertes Wasser oder Deuteriumoxid dar; DMSO bedeutet Dimethvlsulfoxid, VPC steht für Dampfphasen-Chromatographie.

Allgemeines Verfahren A für die Herstellung von Amiden unter Verwendung von Carbonvldiimidazol

Beispiel I

(a) trans-N-[2-(DimethyIamino)cyclohexyl]-N-methyI-p-(methansulfonyl)benzamid-p-toluolsulfonat

Carbonvldiimidazol (0,811 g, 5 mMol) wurde zu einer Lösung von p-i Methylsufonylj-benzoesäure ( 1 g, 5 mMol) in 40 ml THF gegeben: die Lösung wurde während einer Stunde gerührt. Eine Lösung \on N,N,N'-Trimethylcyclohe.\an-l,2-diamin (0.781 g, 5 mMol) in 5 ml THF wurde während 20 Minuten zugegeben: die Lösung wurde während 23 Stunden gerührt. Sie wurde eingedampft: der Rückstand wurde in 25 ml CHCb und 10 ml gesättigter NaHCO.--Lösung aufgenommen und die wässrige Schicht zweimal mit CHCb extrahiert. Der vereinigte CHCb-Extrakt wurde mit H:0, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO-t) und eingedampft. Der resultierende Aminbasen-Feststoff wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; 1,02 g von kleinen Stäben, Smp. 5 195-196°. UV Âmax 217 nm (e I L600); sh 235 (7,150); sh 265 (2,750); sh 272 (2,200). IR =CH 3000: N-Alkvl 2760: C = 0 1620; C = C 1580, 1570, 1500: SO:/aromatische.- andere 1330, 1310, 1305, 1150. 1070,965,850,780.750. Das NMR in CDCb und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Masseniii Spektrum M * 388. VPC 100"bbei8,l Minuten.

Gehalt für: CitHjoNiOjS:

Ber.: C 60,32; i5 Gef.: C 60,41;

H 7,47; H 7,80:

N 8,28: S 9,47 N 8,30; S 9,44

Die freie Base wurde mit einem Mol p-Toluolsulfonsäure in MeOH-Ether in das Titelsalz überführt, so dass farblose Prismen erzeugt wurden, Smp. 238-239°, der beim Umkri-20 stallisieren aus MeOH-Ether sich nicht änderte. UV /„max 220 nm (s 24,100): sh 245 (5,650): sh 250 (4,800); sh 255 (4,000); sh 259 (5,350): sh 266 (2,600): sh 271 (2,100). IR N~H 2720; C=0 1645; C=C 1600, 1495: SO:/SOj-/aromatische/ andere 1315, 1305, 1235, 1170, 1150. 1120, 1035, 1010,955, 25 820, 755,680. Das NMR in doDMSO und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M" 338.

Gehalt für: Ci-H^NiOjS.C-H-SOjH:

m Ber.: C 56,44: H 6,71: N 5.40; S 12,56 Gef.: C 56,41; H 6,79; N 5,45: S 12,32

Allgemeines Verfahren B tur die Herstellung son Amiden über das Säurechlorid 35 Beispiel ì

(b) trans-p-Chlor-N-[2-(dimeth_\lamino)-cyclohex \l]-N-methylbenzamidmaleat (1:1)

ch3 I

,NH 'NMe-

ch;

Lco^

NMe-

Eine Lösung von p-Chlorbenzoylchlorid (0,875 g; 5 mMol) in 10 ml Ether wurde tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von N,N,N'-Trimethylcyclohexan-l,2-diamin (0,78 g. 5 mMol) in 50 ml Ether, welche Triethylamin (0.505 g: 5 mMol) enthielt, zugegeben, wobei die Temperatur bei 20-26°C gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde während 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte NaHC'Oj-Lösung (25 ml) wurde zugegeben, die Etherschicht wurde abgetrennt und die wässrige einmal mit Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde mit H:Q, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet ( MgSO-O und eingedampft. Eine Lösung des rohen Feststoffes in 10 ml 2'VMeOH-CHCb wurde auf 130 g Silicagel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels als Elutionsmittel Chromatographien. Die erste Fraktion (500 ml) und die Fraktionen 2-18 (je 25 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 19-46 (je 25 ml) gaben 1,1 g, welches aus Ether kristallisiert wurde, um I g der Aminbase zu ergeben; Smp. 121-122°. UV Àmax 220 nm (e 12,550); sh 271; sh 277 (542). IR N-Alkyl 2780;

C16^23('^N2(~) ' Maleinsäure so C —O 1625; C=C 1600, 1570, 1515, 1490, aromatisch 850. Das NMR in CDCb und bei 10 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M" 294 (klein). VPC 100% bei 10,6 Minuten.

55 Gehalt für: Ck.H;.<C1N:0:

Ber.: C 65,18; Gel'.: C 65,15;

H 7,86: Cl 12.02: N 9.50 H 7,66: Cl 12,02: N 9,23

Die freie Base wurde mit einer äquimolaren Menge von Maleinsäure in Ether in das Titelsalz übergeführt. Die Kristallisation aus Methanol-Ether ergab farblose Prismen: Smp. 172-173°. UV sh 215 nm (25.350): sh 271 ( 1,550): sh 277 f>5 (670). IR N*H/'OH ~3000 breit, 27S0; C = 0 1705, 1640: C=C/CO:- 1620, 1600, 1575, 1355: C-N 1090. 1070, 1010: aromatische 865. Das NMR in D:0 und bei 60 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 294 (sehr klein).

17

643 817

Gehalt für: Ci(.H:.->C!N:O.OH404:

Ber.: C 58,46; H 6,62; Cl 8,63; N 6,82 Gef.: C 58,22; H 6,55; Cl 8,72; N 6,83

NHCOCH3

Allgemeines Verfahren C für die Reduktion von Amiden mit LAH

Beispiel /

(c) N,N-Dimethyl-N'-ethyl-l,2-cyclohexandiamin

CH2CH3

I

.NH

LAH

->

NMe-

NHe

C10H22N2

Eine Lösung von trans-N-[2-(N,N-DimethyIamino)-cyclo-hexyijacetamid (Àcetylverbindung) (5,03 g; 0,027 Mol) in 100 ml Ether wurde während 10 Minuten zu einer Lösung von LAH (5,03 g) in 300 ml Ether gegeben; die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Sie wurde abgekühlt, in der Folge mit 5 ml H:0, 5 ml 15%ige NaOH und 15 ml H:0 zersetzt. Die Suspension wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und der Kuchen mit Ether gewaschen. Das Lösungsmittel wurde über eine

Me2NH

9"-Vigreux eingedampft und das Produkt bei 91° (13 mm) 20 destilliert, 3,5 g (76% Ausbeute). IR NH 3680w, 3,300; CH 2960, 2920,2850, 2820; N-Alkyl 2780, CH/CN 1455, 1265, 1140,1060, 1045, 1025, 1025. Das NMR in CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 170.

25 Verfahren zur Herstellung der Aminausgangsstoffe Verfahren VI Via Aminocycloalkanol A. trans-2-Dimethylaminocyclohexanol

,0H

'NMe 2

C aH17NÜ

Eine Mischung aus Cylcohexenoxid ( 196,28 g, 2 Mol).und 40"..igem wässrigem Dimethylamin (452 g, 4 Mol) wurde *•» während 2 Stunden gerührt. Es erfolgte eine exotherme Reak- ■ tion und die Mischung wurde durch gelegentliches Kühlen bei 50-55° gehalten. Sie wurde dann bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt, während einer Stunde auf 95°C und dann während einer zusätzlichen Stunde mit dem Kon-densator in der horizontalen Stellung erwärmt. Die Mischungwurde abgekühlt, zweimal mit Ether extrahiert (800 ml, 300 ml), der Etherextrakt mit gesättigter Salzlösung gewaschen. getrocknet (MgS04) und eingedampft. Die Destillation bei 15 mm ergab 265,1 g (93% Ausbeute): Sdp. 82-83°, 5» UV Endabsorption. IR OH 3460: N-Alkyl 2780; CH 1450;

.OH

' N Me.

NaH

MeSOpC

C-O -C-N 1300, 12S0, 1270, 1185, 1120, 1085. 1060, 1035. 950, 875. Das NMR in CDCb bei 100 M Hz bestätigte die trans-Stereochemie. VPC 5,7 Minuten 98,97V

Diese Verbindung wurde früher aus Cvclohexanoxid und Dimethylamin in Benzol bei Raumtemperatur während 14 Tagen in 95%iger Ausbeute hergestellt: Sdp. 90° (20 mm): J. Chem. Soc., 4835 (1965); oder im Autoklaven: C. A. 67, 63899 d, Rocz. Chem. 41, 541 (1967) Sdp. 88° [14mm); ebenfalls Bull. Soc. Chim. France, 850 ( 1947j: Mitteilung über das Hydrochlorid und die Trennung.

B. trans-N,N-Dimethyl-l ,2-cycIohexandiamin

NHCHa

3. C6H5CH2NH2

N Me ;

M

\r

NH?

643 817

18

Eine Lösung von trans-2-Dimethylaminocyelohexanol (58 g. 0,405 Mol) in 80 ml THF wurde während 10 Minuten zu einer Suspension von NaH (17,05 g, 0,405 Mol einer 57"uigen Dispersion in Mineralöl) in 240 ml THF gegeben: die Mischung wurde während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sie wurde auf 10°C abgekühlt: Methansulfonvl-chlorid (46,39 g, 0,405 Mol) wurde tropfenweise während 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 15°C gehalten wurde. Benzylamin (86,79 g, 0,81 Mol) wurde dann während 5 Minuten zugegeben: das Lösungsmittel wurde verdampft und das Heizen während 16 Stunden bei 95°C fortgesetzt. Es wurde NaOH (500 ml einer 20%igen Lösung) zugegeben und man erhitzte die Mischung während einer Stunde bei 95°C: es wurde abgekühlt und mit Ether extrahiert (5x 100 ml). Die Etherlösung wurde mit 10%iger HCl (6x 10 ml) extrahiert und. einmal mit Ether zurückgewaschen (Abfall). Der saure Extrakt wurde abgekühlt, mit20%iger NaOH basisch gemacht und gut mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit H;0, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO-t) und eingedampft. Die Destillation bei 0,4 mm ergab 61 g (65% Ausbeute) N,N-DimethvI-N'-benzyl-l,2-cyclohexandiamin, Sdp. 112°. Mit DC war es identisch mit derjenigen Probe, welche durch Umsetzung von

Benzylamin^mit trans-2-Chlor-dimethylaminocyclohexan hergestellt wurde.

Eine Lösung der Benzvlamino-Verbindung wurde in zwei Partien bei einem Anfangsdruck von 51,5 p.s.i. während 19 s Stunden hydriert, wobei jede 30,5 g (0,131 Mol), 175ml EtOH, 3,4g Pd-C und 56,5 g (0,394 Mol) 70%ige HCIO; enthielt. Die beiden Partien wurden vereinigt, durch Celit filtriert und bei 45° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Eis abgekühlt, mit 40%iger KOH auf pH 11 busisch i" gemacht. Die resultierende, dicke Suspension wurde mit Ether extrahiert (5x200 ml); der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO-O und über eine 9"-Vigreux verdampft. Der Rückstand wurde bei 13 mm destilliert, um 32.5 g (87", Ausbeute) zu ergeben: Siedepunkt 77-78,5°. VPC 100'' bei i-s 3,8 mm. Das IR- und NMR-Spektrum waren identisch mit denjenigen der Probe, welche durch Umsetzung von 7-Azabi-cyclo[3.1.0]heptan mit Dimethylamin hergestellt wurde.

Verfahren VII 2® Via Halogencvcloaliphatisches Amin

A. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyi-l,2-cyclohexan-diamin-p-toluolsulfonat

Eine Mischung aus trans-l-ChIor-2-dimethylaminocyclo-hexan (56 g. 0,346 Mol) und Benzylamin (74,15 g, 0,692 Mol) wurde während 17 Stunden auf 95°C erwärmt. Während sie -«> noch heiss war, goss man sie in eine Lösung aus 85 ml konzentrierter HCl und 425 ml H:0: man kühlte ab und extrahierte mit Ether (Abfallether). Die saure Lösung wurde in Eis abgekühlt, mit 40%iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit H:0, gesättigter -k Salzlösung gewaschen, getrocknet ( MgSO-i) und eingedampft. Die Destillation bei 0,3 mm ergab 35,17 g (44% Ausbeute). Sdp. 114-1 16°. UVsh 209 nm (e 11,100): Äma.x 247 (430): 252 (418): 258 (386): 264 (263); sh 267 (165): sh 278 (49); sh 288 (33). IR NH 3290; =CH 3020; CH 2920, 2850, 2820: N-Alkyl 2780; C=C/NH def. 1600, 1585, 1495, 1455: C-N 1030: aromatische 745. 735, 700. Das NMR in CDCb und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 282 (klein).

Das Salz wurde mit 2 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether hergestellt und aus MeOH-Ether kristallisiert: Smp.

158-159,5°. UV /.max 211 nm (s 22,750); 219 (24,050): sh 222 (23,900); sh 252 (502; 256 (640); 261 (686); 267 (496): sh 271 (248). IR N-H 3110-2600; N+H:/C = C 1590, 1520. 1495, SO.<-/-C-N/andere 2235, 1220, 1170, 1150, 1120, 1030. 1005, 685: aromatische 820, 750, 700. Das NMR in D:0 und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M + 232.

Gehalt für: Ci<H2-.N;.2 PTSA:

Beispiel 2

trans-3-Dichlor- N-[2-dimethylaminocydohexy I]-benzamid

Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzovlchlorid (23,46 g. 0,112 Mol) in 100ml Ether wurde tropfenweise während 20 Minuten zu einer Lösung von N.N-Dimethylcyclohexan-1.2-diamin ( 16 g, 0,112 Mol ) in 400 r. ' Ether, welche 1,22 g (0.112 Mol) Triethylamin enthielt, gegeben, wobei die Temperatur mit gelegentlichem Kühlen bei 21-25° gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur v. äh-rend 20 Stunden gerührt. Die Suspension wurde mit 100 ml H:0 verdünnt, während 10 Minuten gerührt, filtriert und der 50 Feststoff wurde mit H:0, dann mit Ether ( Feststoff A) gewaschen. Das Filtrat wurde mit H:0, gesättigter NaHCO-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO-t). Der Feststoff A wurde in dieser Etherlösung aufgelöst und man engte ein. bis die Kristallisation begann: 13,2 g farbloser Nadeln, Smp. 55 145-146°. Zweiter Anfall: 11,3 g, Smp. 144,5-145,5°. Dritter Anfall: 4,4 g, Smp. 137-139°. Ausbeute: 82%.

Die analytische Probe der Titel Verbindung schmolz bei 147-14S° (aus Ether). UV /.max 238 nm (r, 13,277); sh ( 1 ."'50): sh 287 ( 1,050). 1R N H 3340, 3300; =CH 3080: N-Alkvl 2760: «» C = 0 1635; C = C 1605, 1590, Amidll 1540; C-N 1325. 1030: aromatische/C-Cl 895, 835, 760. Das NMR in C'DCh und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M*315 (sehr klein).

65 Gehalt für: CuH^ChNnO:

Ber.: C 60,39; H 6,99; N 4,86; S 11,12 Gef.: C 60,39; H 7,13; N 4,79; S 11,28

Ber.: C 57,15; H 6,40; Cl 22,49; N 8,89 Gef.: C 57,51; H 6,51; Cl 22,75; N 8,92.

19

643 817

Beispiel 3

trans-N-[2-(Dimethylamino)cycIohexyl)-a,a,a-trifluor-p-oluamid

Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Trifluormethyl-benzoylchlorid ^4,17 g, 0,02 Mol), N,N-DimethyIcyciohexan-l,2-diamin (2,84 g, 0,02 Mo!) und Triethvlamin (2,02 g, 0,02 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 4.766 g (77% Ausbeute) von farblosen Nadeln zu ergeben; Smp. 141-142°, welcher beim Umkristallisieren auf 141,5-142,5° stieg. UV Ämax 222 nm (e 11,450); sh 245 (5,550); sh 260 (3,400); sh 276 ( 1,750). IR N H 3310; =CH 3030; N-Alkyl 2770,2740; C=0 1635; C = C 1575, 1510; Amid II 1550; CFj/ Ether 1330, 1190, 1165, 1130, 1105, 1065, 1020; aromatische S60; das NMR in CDCb bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 314.

fahren A aus trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexyiamin, Carbonvldiimidazol und 4-Acetylbenzoesäure hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Nadeln, 59% Ausbeute des Aminoamides; Smp. 158-159°. UVÂmax 251 nm (e 17,700). IR NH 3300; N-Alkyl 2760; C=0 1685 (COCH;), 1630 (NHCO); C=C 1610, 1505; Amid II i545; C-N 1360, 1270, 1190; aromatisch 850. Das NMR in CDCb und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 288. VPC 100% bei 10,1 Minuten.

Gehalt für: CrH:4N:0::

Ber.: C 70,80: Gef.: C 70,96;

H 8,39: H 8,34;

N N

9.72 9.65

Gehalt für: Ci6H:iBN:0:

Ber.: C 61,13; Gef.: C 60,86;

H 6,73; H 6,70;

F F

18,13; N 8,91 18,41; N 8,57

Beispiel 4

trans-p-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Chiorbenzoylchlorid (4,92 g, 0,0281 Mol), dem trans-2-(N,N-Dimethylamino)-cyclohexvlamin-diamin (4 g. 0,0281 Mol) und Triethvlamin (2,84 g, 0,0281 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 3,42 g farbloser Nadeln zu erhalten: Smp. 130-131 °. Zweiter Anfall: 2,5 g. Smp. 122-125°. Ausbeute: 75V Die analytische Probe des Titelamides schmolz hei 130,5-131,5°. UV/.max 236 nm (t: 15.000). IR NH 3310: N-Alkyl 2760: C = 0 1630; C = C 1595. 1570. 1490: Amid II I 545; C-N/andere 1335, 1325, 1195, 1095. 1015; aromatische 845. Das NMR in CCb und MHz war in Übereinstimmung. .Massenspektrum M~ 280 (sehr klein).

Gehalt für: Ci>H:iCIN:0:

Das Titelsalz des Amides wurde mit p-Toluolsulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristalli-siert, farblose Blättchen, Smp. 211-212°. UVÄ.max 222 nm (e 14,800); 227 ( 13,050); 251(18,600); sh 288, sh 290, sh 293.

, IR NH 3320: N*H -3000 breit: C=0 1680(COCHj), 1660 (NHCO); Amid II 1550; C=C 1610, 1595, 1570, 1500: SO;/ andere 1205, 1185, 1125, 1035, 1010, 680. Das NMR in D;0 ( 100 M Hz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum 288.

Gehalt für: Ci:H:4N:0:.C-H-S0;H:

Ber.: Gef.:

C 62,58: C 62,32:

7,00: 7,05:

N 6,08: N 5,99;

6.96 7.08

Ber.: C 64,16: Gel".: C 64,26;

H 7,54: Cl 12,63: N 9,98 H 7.69; Cl 12.S2; N 9,73

Beispiel 5

trans- N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-fluor-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Fluorbenzoylchlorid (4,46 g, 0,0281 Mol), das trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexyIamin-diamin (4 g, 0,0281 Mol) und Triethvlamin (2,84 g, 0,0281 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 3,06 g farbloser Nadeln zu ergeben, Smp. 124-125°. Zweiter Anfall: 1,78 g, Smp. 122-123,5°. Ausbeute des Titelamides: 65%. UV 227 nm (t: 10,850); sh 263; sh 268; sh 272. IR NH 3320; N-Alkyl 2760: C = 0 1630; C=C 1605, 1590, 1505; Amid II 1545; C-N/C-F/ andere 1335, 1325, 1235, 1155, 1095; aromatische 865, 845, 760. Das NMR in CDCI.i und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M + 264(sehr klein).

Gehalt für: CisH;iFN;0:

Ber.: C 68,15; -H 8,01; F 7,19; N 10,60

Gef.: C 67,93; H 8,01; F 7,20; N 10,50

Beispiel 7

trans-N-[2-( Dimethylamino)cyciohexyl]-p-(methansul-fons !)-benzamid-2-naphthalin-sulfonat •'* Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren A. wie in Beispiel 6, unter Verwendung von 4-Methyl-sulfonylbenzoesäure anstelle der 4-Acetylbenzoesäure hergestellt.

Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat kristallisiert, Smp. 411 185-186,5°. 77% Ausbeute. Die analytische Probe schmolz bei 187-188°. UV /.max 228 nm (e 14,850); sh 263, sh 267, sh 272, sh 276. IR NH 3380, 3360; N-Alkyl 2760: C=0 1640; C = C 1600, 1570: Amid II 1545; SO:/CN/andere 1325, 1315, - .1290, 1165, 1150, 1095, 970; aromatische/andere 860, 785, ■*5 750. Das NMR in CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M~ 324. VPC 100% bei 8.1 Minuten.

Gehalt für: Ci6HuN:03S:

5" Ber.: C 59,23; Gef.: C 59,14;

H 7,46; H 7,38:

N 8,64; S 9,88 N 8,63; S 9,92

Das Titelsalz wurde mit I Mol 2-Naphthalinsulfonsäure in ss MeOH-Ether hergestellt; Prismen, Smp. 231-232°. UV sh 223 ( 102,550): /.max 227 (97,750); sh 245 ( 10,550): sh 254 (9,100): 263 (8,450); 273 (7,700); 285 (4,750); sh 298 (565): 305 (517); 312 (410); 318 (495). IR N H 3320: N""H ~3000b, 2780 sh: C = 0 1160; C = C 1605, 1595, 1570, 1505: Amid II 1550; SO: 60 1310, 1160, 1145; SO; 1205,1180, 1090, 1030,675; aromatische/andere 865, 820, 750. Das NMR in df>DMSO (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 324.

Beispiel 6 « Gehalt für: CiôHmNîOiS.CidHtSOîH: trans-p-Acetyl-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-

benzamid-p-toluolsulfonat Ber.: C 58.62; H 6,06; N 5,26; S 12,04

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Ver- Gef.: C 58.55; H 6,10; N 5,31; S 12,10

643 817

20

Beispiel S

trans-2-,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-benzamid

Das Titelamid wurde aus dem trans-Diamin (Verfahren Vili) und 2,4-Dichlorbenzoylchlorid gemäss dem allgemeinen Verfahren B hergestellt, es wurde jedoch CHjCI: für die Extraktion verwendet. Das Rohprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 64"u Ausbeute. Smp. I2S-129°. UV sh 226 nm (e 10.900): sh 270 (725): sh 278 (470). IR NH 3240,3080: CH 2770: C=0 1635: C = C/Amid II 1590, 1565; aromatische 870, 845, 835. Das NMR in CDCb und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M*3I4.

Gehalt für: Ci>H:.>ChN:0:

Ber.: C 57.15; H 6,40; Cl 22,49; N 8,89 Gef.: C 56,81; H 6,33: Cl 22,45: N 8,87

Beispiel 9

trans-N-[2-(DimethyIamino)cyclohexy!]-p-nitro-benzamid Dieses Titelamid wurde aus dem trans-Diamin und 4-Nitrobenzoylchlorid gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Nitrobenzovlchlorid ( 1,86.g, 0,01 Mol), dem Diamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethvlamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. Das rohe Öl wurde aus Ether-. Petrolether (30-60°) kristallisiert: 2,232 g (77% Ausbeute) von gelben Nadeln, Smp. 103-104°. Die analytische Probe schmolz bei 102-103°. UVsh 215 nm (e 2.000): /.max 266 (11.800). IR NH 3380,3320; N-Alkyl 2780; C = 0 1645: C=C 1605, 1595: Amid II/NO:'"C = C 1535, 1525, 1485, 1350; aromatische 870, 845, 720: das NMR in CDCb und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 291.

Gehalt für: CijH^NjO-:

Ber.: C 61.83: H 7,27; N 14.42 Gef.: C 61,82: H 7.45: N 14.36

Beispiel 10

trans-p-Brom-N-[2-(dimethylamino)cycIohexyl]-benzamid Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von 4-BrombenzoyIchlorid (2,24g, 0,01 Mol), dem trans-2-f N.N-Dimethyiaminolcyclo-hexylamin-diamin 11,42 g, 0,0! Mol) und Triethvlamin (1,01 g, 0.01 Mol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln. 2,32 g (71"« Ausbeute). Smp. 157-158°, welcher beim Umkristallisieren unverändert blieb. UV/.max 241 nm (f. 16,200). IR NH/=CH 3300, 3070: N-Alkyl 2760: C = 0 1630: C = C 1590, 1565, 1485; Amid II 1545: aromatische 840. Das NMR in CDCb und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M~ 324 (sehr klein).

Gehalt für: C'i;H:iBrN:0:

Ber.; C 55,39; H 6.51: Br 24,57; N 8,61 Gef.: C 55,26: H 6,66: Br 24,32; N 8,48

Beispiel 11

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-anisamid, auch trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-4-methoxy benzamid genannt

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Anisoylchlorid ( 1,71 g, 0,01 Mol), dem trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexyl-amin-diamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Trieth vlamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether in zwei Stufen kristallisiert; farblose Nadeln, 1,664 g (60% Ausbeute), Smp.

138-139°. UV /.max 252 nm(i;l 6,450); sh 276 (4,150): 282 (2,100). IR N H 3300: N-Alkvl 2770; C = 0 1625; C=C 1610, 1580, 1510; Amid II 1540: C-O-'C-N 1335, 1310, 1205, 1185. 1025; aromatische 845. Das NMR in CDCb( 100 MHzj war in s Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 276.

Gehalt für: Ck.HmN:0::

Ber.: C' 69,52: H 8,75: N 10,13 io Gef.; C 69,24; N 8,96; N 10,14

Beispiel 12

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-4-nitro-m-15 anisamid

3-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid wurde aus Säure und PCb gemäss J. Amer. Chem. Soc. 74 4969 ( 1952) hergestellt.

Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung dieses Säurechlorides (2,16 g, 0,01 Mol), 20 dem trans-Diamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. Das rohe Öl wurde aus Ether kristallisiert, um zwei Ausbeuten zu ergeben: 2,6 g (80"- Ausbeute), Smp. 116-117°, welcher beim Umkristallisieren unverändert blieb. UV sh 235 nm (s 8,600); Àmax 258 (6.950): 25 327 (3,300). IR NH 3300: -CH 3080, 3040: N-Alkyl 2"-0; C = Ö 1630: C = C/NO:/Amid II/C-N/C-O 1610, 15S5, 1555. 1525, 1490, 1365, 1325, 1255, 1025; aromatische S40. Das NMR in CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 321 (klein).

3«

Gehalt für: Ci.-.H^NbO.;

Ber.; C 59,80: H 7,21: N 13.07 Gef.: C 59,77: H 7,20: N 12.96

Beispiel 13

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydro.\\ -4-nitrobenzamid

4D Eine Lösung von Bortribromid (7,52 g, 0.03 Mol) in 20 ml CH:CI: wurde zu einer Lösung von trans-N-[2-(Dimeth\l-amino)cyclohexyl]-3-metho.xy-4-nitrobenzamid ( 1,93 g. 0,006 Mol) in 50 ml CH:Cb gegeben, wobei die Temperatur bei -50° bis -70° gehalten wurde. Man liess sie auf Raumtempe-45 ratursich erwärmen und rührte über Nacht. Die Mischung wurde im Vakuum bei 30° bis zu einem kleinen Volumen eingeengt; Eiswasser wurde zugegeben, gefolgt von festem NaHCO.' bis pH 8, dann von festem NaCl; man extrahierte mit Ethylacetat (5x 100 ml). Der Extrakt wurde getrocknet 5i) (MgSÖ4) und eingedampft, um 0,657 g des Feststoffes zu ergeben. Der wässrige Teil wurde wieder mit CHCb (4x 100 ml) extrahiert, um 0,561 g des Feststoffes zu ergeben. Die letzte Extraktion wurde wiederholt, um 0,3 g Feststoff zu erhalten. Die drei Ausbeuten wurden aus Benzol kristallisiert, s? um 0,548 g von orangen Prismen zu erhalten, Smp. 139-140°. Die analytische Probe schmolz bei 138-140° (aufbrausen). Die NMR-Analyse zeigte, dass bei diesem Produkt ungefähr 30"i) Benzol enthalten war. Dieses unreine Titelprodukt wurde während 17 Stunden in einem Sublimationsrohr bei òli 120-125° geheizt (der Smp. änderte sich auf 198-199,5vi;

dann wurde während 18 Stunden bei 170-175° sublimiert. Das Sublimat, orange Prismen, schmolz bei 202-203,5°. UV /.max 238 nm (f. 11,600); 278 (7,900); 358 (2,350); 422 (2.850). 1R NH/=CH/N*H/OH 3220,3180, 3020, -2900 breit. C=0 65 1655; C = C 1600; Amid II/NO: C = C 1580, 1485, 1335; C-N/-C-0 1260, 1240, 1220, 1155,995. Das NMR in CDC1 + dfiDMSO ( 100 M Hz) zeigte die Abwesenheit von Benzol. Massenspektrum M- 307.

21

643 817

behalt für: CisHiiNjOj:

t.: C 58,61; C 58,42;

H 6,89; H 6,87;

N N

13,67 13,82

Beispiel 14

trans-p-Cyano-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-rssnzamid

Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren 5 unter Verwendung von p-Cyanobenzoylchlorid ( 1,65 g, 10 L.Ol Mol), dem trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin 2.42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergesellt, wobei aber CH2CI2 für die Extraktion eingesetzt wurde. Z)sr rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um farblose •Tadeln zu erhalten, 1,71 g (63% Ausbeute), Smp. 160-161°. 15

Àmax 236 nm (e 17,900); sh 285 (2,550). IR NH 3320; N-Alkyl 2780; ON 2220; C=0 1635; C=C 1610, 1500; Amid -I 1550; aromatische 860. Das NMR in CDCb (60 MHz) war :t. Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 271.

wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, 47% Ausbeute, farblose Plättchen, Smp. 208-209°. UV Xmax 222 nm (e 22,150); sh 227 ( 17,900); sh 259 ( 1,550); sh 266 ( 1,100); sh 274 (566). 1R NH/N+H 3280, 3040; C=0 1660; C = C/Amid II 1615, 1595, 1550, 1495; CFj/SO^/CN 1335, 1320, 1275, 1200, 1180, 1160, 1120, 1075, 1035, 1010; aromatische/SOi" 705,690,680. Das NMR in CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 314.

Gehalt für: C16H21F3N2O.C7H8O3S:

Ber.: C 56,77; H 6,01; F 11,72; N 5,76; S 6,59 Gef.: C 56,78; H 6,14; F 11,68; N 5,32; S 6,84

Verfahren VIII

trans-p-Brom-N-[(2-dimethylamino)-cyclohexyl]-N-me-thylbenzamid-hydrochlorid

Erstes Verfahren zur Herstellung vom trans-Diamin-Edukt (mit einer sekundären Aminogruppe in der 1 -Stellung)

_Tshaltfür: C10H21N3O:

Ber.: C 70,82; 3ef.: C 70,76;

H H

7,80; 8,13;

N N

15,49 15,75

Beispiel 15

rrans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-toluamid Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Toluylchlorid (1,54 g, 0,01 Mcl), das trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin (1,42 g, "..Ol Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. 3er rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 1,624g ^"■•Ausbeute) von farblosen Stäbchen zu erhalten, Smp. n;i-l61°. UV /.max 235 nm (e 14,050). IR NH 3300; N-Alkyl Z 0; C=Ö 1625: C = C 1615, 1575, 1505; Amid II 1535: C-N -735, 1325; aromatische 835. Das NMR in CDCI.i ( 100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 260.

:haltfür: Ci6HyN:0;

Ber.: C 73,80; Zief.: C 73,53;

H H

9,29; 9,44;

N N

10.76

10.77

Beispiel 16

rrans-m-Chlor-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-rsenzamid

Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren £ aus 2-(Dimethylamino)cyclohexylamin und 3-Chlorben-irpylchlorid hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether-^eirolether (30-60°) kristallisiert; Ausbeute 62%, Smp.

\Z-\ 13°. Die analytische Probe schmolz bei 112,5-113,5°. sh 217 nm (e 11,850); sh 226 (9,550); sh 277 ( 1,200); sh 287 '-cZ3). IR NH/=CH 3320,3070; N-Alkyl 2760; C = 0 1635; r=C 1595, 1570; Amid II 1545. Das NMR in CDCb (100 -vIHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 280.

ishalt für: C15H21CIN2O:

C 64,16; C 64,02;

H H

7,54; 7,43;

Cl Cl

12,63 12,78;

N 9,98

Beispiel 17

;rans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-m-trifluormethyl-Thsmzamid-p-toluolsulfonat

Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren 5 aus trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin und 3-Triflu--r-methylbenzoylchlorid hergestellt. Das rohe Öl wurde mit 1 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether in das Salz übergeführt; es

20

A. trans-N,N,N'-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin

Eine Lösung von trans-2-DimethyIaminocyclohexanol (61,1 g, 0,427 Mol) in 85 ml THF wurde während 5 Minuten zu einer Suspension von NaH (17,97 g, 0,427 Mol einer 25 57%igen Dispersion in Mineralöl) in 250 ml THF gegeben: die Mischung wurde während 2 Stunden auf 95° geheizt. Sie wurde auf 10°C gekühlt und tropfenweise während 40 Minuten mit Methansulfonvlchlorid (48,91 g, 0,427 Mol) behandelt, wobei die Temperatur bei 15° gehalten wurde. N-Methylbenzylamin (103,48 g, 0,854 Mol, destilliert) wurde dann zugegeben; das THF wurde verdampft und das Heizen während 18 Stunden auf 95° fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 500 ml 20"'oiger NaOH behandelt, auf95° erwärmt, abgekühlt und mit Ether extrahiert (6x 100 ml). Die Etherlösung -,5 wurde mit 10'Niiger HCl (6x 100 ml) extrahiert, mit Ether (Abfallether) zurückgewaschen, gekühlt, mit 20%iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit H2O, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSOj) und eingedampft, um 48,6 g des rohen N,N,N'-Tri-methy!-N'-benzy!-l,2-cyclohexandiamin als ein Öl zu ergeben. Eine Lösung dieses Öls (46,6 g) wurde in zwei Portionen von je 130 ml EtOH mit 2,6 g 10% Pd-C und 28,6 g 70'-«iger HCIOj bei einem Anfangsdruck von 51 p.s.i. während 22 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celit filtriert, das Filtrat wurde eingedampft, in Eis gekühlt und mit 40%iger KOH basisch gemacht. Die resultierende, dicke Suspension wurde mit Ether extrahiert (3x200 ml); der Etherextrakt wurde getrocknet (MgS04) und eingedampft. Das Produkt sott bei 87-88° (15 mm). Das VPC-Massenspek-5» trum zeigte, dass der erste Peak, 3,4 Minuten, N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin und der zweite Peak (4,1 Minuten) das gewünschte N,N,N'-Trimethyl-l,2-cyclohexandiamin war.

Eine Lösung des Destillates (23,8 g) in 50 ml Ether wurde auf einer Kolonne von neutralem Woelm-Aluminiumoxid 55 ( 1200 g) chromatographiert und es wurde mit 5% MeOH-Ether eluiert. Die Fraktionen 1 -9 (900 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 10-27 (jede 50 ml) ergaben 18,68 g (die Verunreinigung wurde auf der Kolonne zurückgehalten). Die Destillation bei 13 mm ergab 17 g, Siedepunkt 81-82°. 6« VPC 100% bei 5,1 Minuten, das NMR in CDCb und bei 60 M Hz war identisch mit demjenigen, welches nach dem Ver- ' fahren IX B und C (unten) hergestellt wurde.

65

Verfahren IX

Zweites Verfahren zur Herstellung des trans-Diamins A. trans-N-Benzyl-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-formamid-p-toluolsulfonat (1:1)

Eine Lösung von trans-N-Benzyl-N,N'-dimethyl-l,2-

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cyclohexandiamin (9,29 g; 0,04 Mol) in 40 ml Ameisensäure wurde während 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, in 20 g Eis gegeben und gegossen. Sie wurde mit 15"oiger NaOH basisch gemacht und gut mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit H:0, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO-0 und eingedampft. Der Rückstand (9,7 g) wurde mit 2 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether in das Salz übergeführt. Der resultierende Gummi wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, um 13,64 g der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 201-202,5°. Die analytische Probe schmolz bei 202-203°. UV sh 210 nm (e 27,850);"sh 222 (25,600); sh 227 ( 12,350); sh 243 (302); sh 248 (375); Âmax 254 (472); 258 (556); 261 (563); 268 (399); sh 272 (175). IR N"H 2720, 2560; C=0 1670, 1650; C=C 1600, 1495; SO.Vandere 1225, 1170, 1120, 1030, 1010, 815,705, 685. Das NMR in D:0 (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 260.

Gehalt für: C16H24N2O.C7H-SO3H:

Ber.: C 63,86: H 7,46; N 6,48; S 7,41 Gef.: C 64,04; H 7,49; N 6,34; S 7,86

Die freie Base wurde durch Basischmachen der Ether-H:0-Suspension des obigen Salzes und Extraktion mit Ether hergestellt; sie war ein farbloses Öl.

B. trans-N-Benzyl-N,N' ,N' -trimethyl-1,2-cyclohexan-diamin-p-toluolsulfonat (1:1)

Eine Lösung der freien Base aus Teil A oben (5,7 g, 0,0219 Mol) in 100 ml Ether wurde zu einer Lösung von LAH (5,7 g) in 300 ml Ether während 10 Minuten gegeben; die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Sie wurde in Eis abgekühlt, und darauffolgend mit 5,7 ml H:0, 5,7 ml I5°'»iger NaOH und 17.1 ml H:0 zersetzt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt, filtriert und der Kuchen wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSOf) und eingedampft, um 5,6 g eines Öles zu erhalten. Das Salz wurde aus 4,19 g derTitelaminbase und 1 Mol p-Toluolsulfonsäure-Monohydratin Ether hergestellt. Der resultierende Gummi wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Nadeln des Aminsalzes, 4,64 g, Smp. 143,5-145°. UV Àmax 206 nm (e 16,400); sh 221 ( 13,350); sh 226,5 (8,600); sh 247 (359); sh 252 (407); 257 (463); 261 (446); 267 (298); sh 271,5 (138). IR N~H ~ breit: =CH 3060,3040,3020; N-Alkyl 2810: OC 1605, 1495: SO;/- andere 1215, 1175, 1145, 1050, 1030, 1010, 815, 740, 695, 680. Das NMR in D:0 (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 246.

Gehalt für: Ci6H26N:.CH3G>H4S03H:

Ber.: C 65,99; H 8,19; N 6,69; S 7,66 Gef.: C 66,12; H 8,04; N 6,45; S 7,69

C. trans-N,N',N'-TrimethyIcyclohexan-l,2-diamin Das p-Toluolsulfonat-Salz aus Teil B oben wurde mit wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, um die freie Diaminbase als ein Öl zu erhalten. Eine Lösung von diesem Öl wurde über 10% Palladium auf Kohle und 70°/oiger Perchlorsäure HCIO4) hydriert und weiter wie in Verfahren VIII behandelt, um das Titeldiamin zu ergeben.

Verfahren X

Drittes Verfahren zur Herstellung des trans-Diamin-Eduktes mit sekundärem Amin bei der 1-Stellung.

A. trans-N-[2-(Dimethylamino)-cyclohexyI]-formamid Eine Lösung des trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl-

amins, welches wie in Verfahren VIII hergestellt worden war 5 (5,12 g, 0,036 Mol), und 100 ml Ethylformiat (über K:CO? destilliert) wurden während 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt und eingedampft. Das Titelprodukt ( A) wurde bei 0,1 mm destilliert, Siedepunkt 104°, 5,2 g (85"'o Ausbeute). IR N H 3280,3040: CH 2930,2860; N-Alkyl 2770; C=0 1670; Amid 11 1540; andere 1450, 1385. Das N M R in CDCb ( 100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 170.

B. N,N,N'-Trimethyl-l,2-cyclohexandiamin

Eine Lösung des N-Formyl-N-[2-(dimethylamin)-cyclo-hexandiamins (4 g, 0,0235 Mol) in 50 ml Ether wurde währen 5 Minuten zu einer Lösung von LAH (4 g) in 250 ml Ether gegeben und während 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sie wurde in Eis abgekühlt, anschliessend mit 4 ml H:0,4 ml 15%iger NaOH, 12 ml H2O zersetzt, eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Kuchen wurde mil Ether gewaschen; der Ether wurde destilliert. Der Rückstand desTitelamins(B) wurde bei 14 mm destilliert, Sdp. 86-87°. 3 g(82°'o Ausbeute). IR NH 3680 sehr schwach, 3320; CH 2940,2820; N-Alkyl 2780: CH 1475. 1450; C-N/andere 1270, 1155, 1145, 1125, 1060, 1045, 1005,870, 805, 775. Das NMR in CDCb (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 156.

Beispiel 18

trans-N-[(2-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-p-brombenzamid-hydrochlorid

Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von 4-Brombenzoylchlorid ( l ,10 g, 5 mMol), N,N.N'-Trimethyl-l,2-cyclohexandiamin (0,78 g. 5 mMol) und Triethylamin (0,505 g, 5 mMol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde auf 155 g Silicagel unter Verwendung von I"'. MeOH-CHC'b chromatographiert. Die Fraktionen 1-12 (750 ml total) ergaben kein Material. Die Fraktionen 13-47 (je 25 ml) ergaben 1,2 g. Die Kristallisation aus Ether ergab 0,877 g des Titelaminoamides als Prismen, Smp. 124-125°. UV/.max 226 nm (e 12.450); sh 272; sh278 (560). IR N-Alkyl 2780; C=0 1625; C=C 1590, 1565; andere 1070; aromatische 845. Das NMR in CDCb (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 338 (sehr klein).

Gehalt für: Cif.H:3BrN:0:

Ber.: C 56.64; H 6,83; Br 23,56; N 8,26 Gef.: C 56,66: H 7,05; Br 23,25; N 8,17

Das Aminoamid-Salz wurde mit etherischem HCl hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, farblose Prismen, Smp. 212-213°. UV Àmax 227 nm (e 12,250): sh 272 (902); sh 278 (485). IR NH 3320,3240; N""H 2720, 2660; C=0 1630; C=C/'andere 1590, 1565, 1485, 1395, 1335, 1325, 1050. 1010,755; aromatische 840. Das NMR in D2O und bei 60 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 338 (sehr klein).

Gehalt für: C1r.H23BrN2O.HCl:

Ber.: C 51,14; H 6,44; Cl 9,43; Br 21,27; N 7,46 Gef.: C 51,00; H 6,49; Cl 8,33; Br 21,55; N 7,43

Beispiel 19

trans-N-[2-(DimethyIamino)cyclohexyl]-N-methyl-p-ace-tylbenzamid-p-toluolsulfonat

Das Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung des Amins aus Verfahren X, Carbonvldiimidazol und 4-Acetylbenzoesäure hergestellt.

Das Titelsalz wurde mit einem Mol p-Toluolsulfonsäure

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MeOH-Ether in 47%iger Ausbeute hergestellt: farblose Plättchen, Smp. 195-196°. UVsh 221 nm (e 17,800); sh 227 (15,100); Xmax 252(13,750). IR NH-3000, 2740:00 1695, 1640; OC 1610, 1570, 1510. 1485; SOr/CN/andere 1330, 1265, 1220, 1170, 1150, 1120, 1030, 1010,680; aromatische 840, 815. Das NMR in D:0 (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 302.

Gehalt für: C1sH26N2O2.C7H-.SO3H:

Ber.: C 63,26; H 7,22; N 5,90; S 6,76 Gef.: C 63,09; H 7,28; N 5,96: S 6,80

Beispiel 20

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyI]-N-methyI-m-anisamid-p-toluolsulfonat

Die Titelamidbase wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin von Verfahren X und 3-Methoxyben-zoylchlorid hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Petrolether (30-60°) kristallisiert; 83°-ó Ausbeute, Smp. 79-80°. UV sh 219 nm (e 13.650): sh 274 (2.250); /.max 256 (2,350); 279 (2.450). IR =CH 3060: N-Alkyl 2780; OO 1626; OC 1600, 1585:C-0/C-N 1325, 1260, 1245, 1030: aromatische/andere 875, 795, 755, 740. Das NMR in CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum 289(M+-1).

Gehalt für: CYH:6N:0::

Ber.: C 70,31: H 9.02; N 9,65 Gef.: C 70.32: H 8.99; N 9,67

Das Titelamid-Saiz wurde mit 1 Mol p-Toluolsulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert: farblose Plättchen. Smp. 181-182°. L'V/.mux 219 nm u: 23.800); sh 22" ( 16.~50): 261 (1.450): sh 269 (1,700): sh 275 (2.100): 281 (2,300). IR N* H 2720:00 1635: OC 1610. 1580, 1495, 1480:C-O/C-N/SO« 1220. 1 170, 1120, 1045. 1030. 1010.680: aromatische 815.-7S0. Das NMR in D;0 und bei iOOMHz warin Übereinstimmung. Massenspektrum 289 ( M *— 1 ).

Gehalt für: Ci-H>N:0:.CtH-.S0jH:

Ber.: C 62.31: H 7.41; N 6.06; S 6,93 Gef.: C 62.24: H 7,61; N 6,03; S 6,84

Beispiel 21

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-4-nitro-m-anisamid

Dieses Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung des Amins in Verfahren X und 3-Meth-oxy-4-nitrobenzovlchlorid hergestellt.

Das rohe Öl wurde aus Ether kristallisiert: farblose Nadeln, 81% Ausbeute, Smp. 114-115°. UV sh 215 nm (e 20,050); Xmax 263 (5.400); 323 (3,200). IR N-Alkyl 2780; OO 1630; C = C N0:/C-0/C-N 1405, 1355, 1325, 1275, 1260, 1070, 1065. 1020: aromatische 885. 875, 835, 715 cm-1. Das NMR in CDCb (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 335.

Gehalt für: Ci:H:sN:Oj:

Ber.: C 60,88;. H 7,51; N 12,53

Gef.: C 60,82; H 7,69; N 12,48

Beispie! 22

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydroxy-N-methyl-4-nitrobenzamid Eine Lösung von Bortribromid (7,76 g, 31 mMol) in 20 ml

CH2CI2 wurde während 40 Minuten zu einer Lösung des Titelproduktes von Beispiel 21 (2,09 g, 6,2 mMol) in 50 ml CH2CI2 gegeben, während die Temperatur bei -70°C gehalten wurde. Man liess dann die Mischung sich auf Raumtempe-s ratur erwärmen: es wurde über Nacht gerührt. Sie wurde im Vakuum bei 30° auf ein kleines Volumen eingeengt; Eis und H:0 wurden zugegeben, gefolgt von festem NaHCOj auf pH8. Die Mischung wurde mit CHCb (4x 100 ml) extrahiert; der Extrakt wurde getrocknet (MgSO-0 und eingedampft, m Eine Lösung des braunen, amorphen Feststoffes ( 1,4 g) in 10 ml 2% MeOH-CHCb wurde auf 140 g Silicagel im gleichen Lösungsmittelsystem Chromatographien. Die Fraktion 1 (500 ml) und die Fraktionen 2-45 (je 25 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 46-90 (je 25 ml) ergaben 0,76 g 15 eines gelben Feststoffes (Smp. 120-123°). Die Kristallisation aus Benzol-Petrolether (30-60°) ergab 0,264 g von kleinen, gelben Kristallen, Smp. 126-127,5°. Zweite Ausbeute: 83 mg, Smp. 125-128,5°. UV sh 235 nm (e 7,650); Xmax 277 (6,950): 343 (3,850); sh 415 (585). IR OH 2380; OO 1160, 1630; OC io 1605, 1480; NO: 1550, 1330;C-N/C-0 1255 cm"1. Das NMR in CDCb (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 321.

Gehalt für: CigH:3N:Oj:

25

Ber.: C 59.80: H 7,21; N 13,07 Gel'.: C 59,93: H 6,89: N 12,86

Beispiel 23A

.'n trans-N-Methyl-N-[2-( dimethylamino)-cyclohexy l]-a,a,Citri 11 uor-p-toluolamid

Durch Methylierung von trans-N-[2-(Dirnethylamino)-cyclohexN l]-u.«.a-trinuormethyI-p-toluamid .35 Eine Mischung des Titelproduktes von Beispiel 3 (0.944 g. 3 mMol), NaH (0.126 g, 3 mMol einer 57"«igen Dispersion in Mineralöl) und 20 ml DMF wurden während 30 Minuten auf 95° erwärmt. Sie wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eine Stunde lang mit einer Lösung von Mei (0,44 g, 3,1 mMol) in 4ii 10 ml DM F behandelt und über das Wochenende gerührt. Sie wurde eingedampft, der Zustand in CH:CI:-H:0 aufgenommen, die organische Schicht mit H:0. gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO-O und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 140 g Silicagel unter Verwendung von 45 2"o MeOH-CHCb Chromatographien. Die Fraktion 1 (250 ml) ergab kein Material. Die Fraktionen 2-44 ergaben 0,202 g. Die Kristallisation aus Petrolether (30-60°) ergab farblose Nadeln des Titelproduktes, 0,161 g (16% Ausbeute), Smp. 83-84°. UVsh 230 nm (e5,550); sh 265 (1,800). IR so N-Alkvl 2790: 1685 sehr schwach; OO 1630, 1620; C = C 1580, 1*520, 1490: CFj/C-N/andere 1325, 1165, 1125, 1105, 1075, 1015: aromatische 865, 840. Das NMR in CDCb und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 328. VPC 97,84% bei 8,5 Minuten.

55

Gehalt für: CrH^FsNsO:

Ber.: C 62,17: H 7,06; F 17,36: N 8,53 Ger.: C 62,09; H 7,27; F 17,66: N 8,36

60

Beispiel 23 B

Durch Acylierung von N,N,N'-Trimethyl-l,2-cyclohexan-diamin

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Ver-65 fahren B aus dem Amin aus Verfahren X und 4-Trifluor-methylbenzoylchlorid hergestellt. Das Titelprodukt wurde aus Petrolether (30-60°) kristallisiert, farblose Nadeln, 86% Ausbeute, Smp. 85-86°. Es war identisch mit der in Beispiel

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24

23 A hergestellten Probe, wie dies mit DC, UV und N M R gezeigt wurde.

Beispiel 24

trans-N-[2-( N-Allyl-N-methylamino)cyclohexy I]-a,a, citri fluor-p-toluamid-hydrochlorid

A. trans-N-Allyl-N-methyl-1,2-cyclohexandiamin 2-naphthalinsulfonat ( 1:2)

Eine Mischung aus 7-Azabicyclo[3.1.0]heptan ( 19,43 g, 0,2 Mol), N-Allyl-methylamin (28,44 g, 0,4 Mol) und 42,8 ml H;0 wurde in einem Ölbad während 22 Stunden auf96-98° erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, festes NaOH wurde zugegeben, gefolgt von Salz: es wurde mit Ether extrahiert (4x 100 ml). Der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO-t), über eine 9"-Vigreux verdampft und der Amin-rückstand über eine 24"-Drehbandkolonne bei 13 mm destilliert, um 11,3g (34% Ausbeute) zu ergeben, Sdp. 98-98°. IR NH 3360,3300; =CH 3080; CH 2980,2920, 2860: N-Alkyl 2780; C=C 1640;NHdef. 1580; CH 1450, 1425, 1415, 1340; C-N/CH=CH2 1050, 1035,995,915, 870. Das NMR in CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 168 (sehr klein).

Das Titelaminsalz wurde mit 2 Mol 2-Naphthalinsulfon-säure in MeOH-Ether hergestellt; Smp. 188-189°, welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether unverändert blieb. UV sh 224 nm (e 122,650): J,max 227 ( 149.900): sh 256 (7,050): 266 (9,600); 275 (10,250): sh 284 (6,950); sh 299 (877); 306 (947); 312 (778); 319 (947). IR N*H 2720: C = C/N"H 1675, 1605, 1595, 1565, I505:SO:/C-N 1250, 1210, 1185, 1135, 1090, 1025, 1015; CH = CH;940: aromatische 820, 750: SOj 675. Das NMR in d&DMSO war in Übereinstimmung. Massenspektrum M * 168 (sehr klein).

Beispiel 25

trans-N-[2-(N-Allyl-N-methylamino)cycIohexyl]-3,4-dichlorbenzamid-fumarat

Das Titelamid wurde gemäss dem Verfahren B aus dem s Amin von Beispiel 24A und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in einem Umfang von 0,0261 Mol hergestellt. CH:CI: wurde für die Extraktion verwendet und das Rohprodukt wurde auf 600 g Silicagel unter Verwendung von 1% MeOH-CHCb Chromatographien. Die Fraktion 1 (700 ml) und die Frak-lii tionen 2-56 (je 25 ml) ergaben ein bewegliches Öl (verworfen). Die Fraktionen 57-98 (je 25 ml) ergaben einen Feststoff, welcher aus Ether kristallisierte, so dass farblose Nadeln des Amides anfielen, Smp. 118,5-119.5°, 4,27 g (48% Ausbeute). UV /.max 205,5 nm (41,050); 237 (13,400); sh 279 15 ( 1,650); sh 288 ( 1.050). 1R N H 3340; N-Alkyl 2790, 2780; C = 0 1635; C = C 1590, 1470; Amid II 1555; C-N 1345;_ CH=CH: 920. Das NMR in CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 340.

2i) Gehalt für: CrH::ChN:0:

Ber.: C 59,82: H 6,50; Cl 20,78; N 8,30 Gef.: C 59,85; H 6.68; Cl 20.92; N 8,30

:s Das Amidsalz wurde mit 1 Mol Fumarsäure in MeOH-Ether hergestellt: farblose Prismen, Smp. 185-187°, welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether unverändert blieb. UV /.max 205 nm (e 56,000); 235 ( 15,950): sh 275 (2,000): sh 2S7 ( 1.050). IR NH 3280: N"H 'Säure OH 2440 breit; C = 0 -31) C = C." Amid II CO; 1590, 1560.1540.sh: C-N andere 1325, 1275. 1250. 1215. 1195: CH=CH: 975. Das NMR in D< DMSO und (60 MHzi war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 340.

Gehalt für: C:.iN:<'N:.Ci"H-SO;H:

.1? Gehalt für: C.-H::CI:N:0.C-»H-;0-ì:

Ber.: C 61.62; Gef.: C 61.48;

H 6,21; H 6,44;

N 4,79: S N 4,75; S

10.97 11,30

Ber.: C 55.15: Gef.: C 55,38:

B. trans-N-[2-(AHylmethylamino)cyclohexyl]-cx,cx,«-tri-fluor-p-toluamid-monohydrochlorid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin aus Teil A und 4-Trifluormethylben-zoylchlorid hergestellt. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Petrolether (30-60°) bei -18° kristallisiert: farblose Prismen. 45% Ausbeute, Smp. 86,5-88°. UV /.max 221 nm (e 12,1Ö0): sh 245 (5,600); sh 261 (3,250). IR NH/=CH 3280. 3080. 306Ö: N-Alkyl 27S0,2760; C = 0 1630; Amid II I560:C = C 1510: C'Fi 1325, 1125; CH=CHz 930; aromatische 860. Das NMR in CDCb(lOOMHz) warin Übereinstimmung. Massenspektrum M* 340.

Gehalt für: Ci»H:3FjN:0:

H 5,73; H 5.95:

Cl 15,50: CI 15.83;

N 6,13 N 6.03

41) Beispiel 26

trans-N-[2-( N-allyl-N-methylamino)cyclohexyl]-«,«,a-tri-fluor-N-methyl-p-toiuamid

A. trans-N-[N-Methyl-N-allylamino)-cyclohexy 1]-formamid _ *

■15 Eine Lösung des Diamins von 24(A) ( 10,46 g. 0,062 Mol) una 170 ml Ethylformiat wurde während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und eingedampft. Die Destillation bei 0,3 mm ergab 9,8 g des Untertitel-Formamides (80% Ausbeute), Sdp. 116-U8°. IR NH 3280: CH 2920,2860: N-Alkyl 50 2 7 8 0: C = 0 1665; Amid II 1540: andere 1450, 1385, 1030: CH = CH:915. Das NMR in CDCb und bei 100 M Hz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 196(sehrklein).

Ber.: C 63,15: H 6,81; F 16,75: N 8.23 Gef.: C 63,32; H 6.41; F 16,44; N 8,48.

Das Salz wurde mit etherischem HCl hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, Smp. 200,5-201,5°. UV max 223 mm«; 12,400); sh 268(1,450). IR NH 3220; NH ' = C H 3080,3040; N* H 2620, 2500; C = 0 1655: C = C 1620. 1580, 1515: Amid II 1555: CF? 1335, 1315, 1120:CH = CH; 990, 930, 925; aromatische 860. Das NMR in D:0 (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 340.

Gehalt für: CnHyFsNzO.HCI:

Ber.: C 57,37; H 6,42; Cl 9,41; F 15,13; N 7,44 Gef.: C 56,95; H 6,48: Cl 9,35; F 15,06; N 7,34

Gehaltlur: CnH:»N:0:

Ber.: N 14.27 Gel".: N 14.04

B. Reduktion von N-[2-(N-Methyl-N-allylamino)-cyc!o-«» hexyl]-formamid mit LAH

Das Formamid aus (A) oben (9,7 g, 0,0495 Mol) wurde mit LAH gemäss dem allgemeinen Verfahren C reduziert. Das Produkt wurde bei 13 mm destilliert: Sdp. 104-105°, 7,1 g (79% Ausbeute). Das NMR in CDCI.i und 100 MHz zeigte 65 eine Mischung aus trans-N,N'-Dimethyl-N'-allylcyclohe-xandiamin und trans-N,N'-Dimethyl-N'-propylcycIohexan-diamin in einem Verhältnis von etwa 62:38. Massenspektrum M+ 184,182.

643 817

C. trans-N-[2-(AIIylmethyIamino)cyclohexyl]-a,a,a-tri-fiuor-N-rnethyl-p-toluamid-formiat (1:1 ) und trans-ra,a,a-Trifiuor-N-methyl-N-[2-(methyIpropyl-amino)cyclohexyI]-p-toluamid

Die Reaktion wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung der Diamin-allyl-propyl-Mischung aus Stufe B oben in einem Umfang von 5 mMol ausgeführt. Das Rohprodukt (1,7 g) wurde auf 170 g Silicagel unter Verwendung von 1% MeOH-CHCb Chromatographien und es w urden 25 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-35 ergaben kein Material. Die Fraktionen 36-41 ergaben 0,430 g (rein gemäss DC) derTitel-Allyl-Verbindung. Das Salz wurde mit 1 Mol Fumarsäure in MeOH-Petrolether (30-60°) hergestellt; 0,406 g, Smp. 133-134°, welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether-PetroIether unverändert blieb. UV sh 206 nm (s28,200); sh 265 (2,250). IR N+H 2420; C=0/ CO: C=C 1695 (schwach),1680 (schwach), 1640, 1620, 1550, 1525. 1490; CFj/andere 1330, 1175, 1125, 1075; aromatische S50. Das NMR in dsDMSO (100 MHz) (aufl00°C erwärmt) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 354.

Gehalt für: CwHyFjN^O.CaHjQj;

Gehalt für: CisHmC1:N;0:

Ber.: C 60,88; Gef.: C 60,88;

H H

6,81; 6,84;

CI Cl

19,96: 19,66;

N N

7,89 7,93

Das Titelamidsalz wurde mit 1 Mol Methansulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert; Smp. 164-165°. UVsh 220 nm (e 13,350); sh 230 ( 10,500); sh 275 (903); sh 282 (664). Das IR war in Übereinstimmung. Das NMR in D:0 war in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur. Massenspektrum M+ 354.

Gehalt für: CisHaChN^O.CHsSOjH:

i5 Ber.: C 50,55; Gef.: C 50,50;

H 6,25; H 6,03;

Cl Cl

15,71; 15,70;

N 6,21; N 6,09;

S 7,10 S 7,22

Ber.: C 58,71; Gef.: C 58,75;

H 6,21; H 6,22:

12,12; N 5,96 12,36; N 5,97

Die Fraktionen 42-57 ergaben I, I g einer Mischung. Sie v. urde einer HPLC auf einer vorbeschickten Kolonne mit Silicagel Grösse-C der Fa. Merck unter Verwendung von CHCb unterworfen: es wurden 25 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-23 ergaben kein Material. Die Fraktionen

2-i-3S ergaben 0,225 g der Allylverbindung als ein Ol (rein gemäss DC). UVsh 235 nm (i:*5,300): sh 265 (2,100). IR =CH

3-^u: CH 2920, 2S60; N-Alkyl 2780: C = 0 1635; C = C 1580, 1 52:'. CH CF= CN - andere' 1450, 1405. 1325. 1165, 1130.

1 105. 1070: aromatische 855. Das NMR in CDCb zeigte die Abwesenheit der Propylabsorption. Massenspektrum M* 354 (kein 356zugegen).

Beispiel 28

trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N ' -ethyl-N ' -methylamino)cyclo-20 hexyl]benzamid

A. trans-N-EthyI-N-methyl-l,2-cyclohexandiamin maleat Eine Mischung aus 7-Azabicvclo[4.l-0]heptan (9,71 g, 0,1 Mol), N-Ethylmethylamin (11,82 g; 0,2 Mol), NH-.C1 (0,18 g) und 17,8 ml H:0 wurde 22 Stunden lang bei 95° gerührt. Sie 25 wurde mit festem NaOH basisch gemacht, mit Ether extrahiert und der Extrakt getrocknet (MgSOj) und eingedampft. Das gewünschte Aminprodukt sott bei 50-52° (0,5 mm); 4,6 g (30" «Ausbeute). IR NH 3360,3270 sh: CH 2930,2860, 2800:" NH del". 1575: andere 1450, 1055, 1040, 865. Das NMR in -111 CDCI.i ( 100 MHz) war in Übereinstimmung.

Das Titelsalz wurde mit 2 Mol Maleinsäure in Ether hergestellt und aus MeOH-Ether kristallisiert: farblose Prismen, Smp. 129-130°. UV /.max 209 nm (t:32,250). IR N~H/Säure OH 3000 breit, 2720: C = 0 1705; C"0:-'NH def.-(C = C,'CN ■'s andere 1620. 1585, 1540. 1510, 1465, 1380, 1355, 1200, 1125. 995, S80, 860. Das NMR in D:0 und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 156.

Gehalt für: C'>H:nN:.2C4H404:

Gehalt für: Ci-iH:jF.*N:0;

Ber.: C 64,39; Gef.: C 64,02;

H 7,11; H 6,80;

F 16,08: F 16,22:

N 7,91 N 7,85

Ber.: Gel'.:

C 52,57; C 52,41;

H H

7,27; 7 22'

N N

7,21 7,18

Die Fraktionen 39-65 ergaben 0,12 g einer Mischung von. zwei Komponenten (gemäss DC). Die Fraktionen 66-90 ergaben 0,538 g einer Mischung, welche reich an der Titel-Propyl Verbindung war (gemäss DC). Die Kristallisation aus Petrolether (30-60°) ergab farblose Prismen; 0,164 g, Smp. 85-86,5°, welcher beim Umkristallisieren unverändert blieb. UV sh 240 nm (4,500); sh 264 (2,000). IR =CH 3060; N-Alkyl 2~60: C = 0 1629: C=C 1580, 1520, 1500; andere /CFj 1405, 1400. 1320, 1150, 1130, 1110, 1075, 1065, 1020; aromatische S60. Das NMR in CDCb (100 M Hz) zeigte ein Verhältnis Propvl zu Allyl von 81:19.

B. trans-N-[2-(Ethylmethylamino)cycIohexyl]-3,4-dichlor-45 benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem obigen Amin ( A) und 3,4-Dichlorben-zoylchlorid hergestellt. Das Amidprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 52% Ausbeute, Smp. 111-112°, 50 welcher beim Umkristallisieren auf 111,5-112,5° anstieg. UV /.max 205 nm (e 41,400); 237 (13,150); sh 276 (1,750); sh 286 (1,050). 1RNH 3320 N-Alkyl 2780; C=0 1636; C = C 1590: Amid II 1540; C-N 1325, 1030; aromatische 835, 760. Das NMR in CDCI.i (100 MHz) war in Übereinstimmung. Mas-55 senspektrum M+328.

trans-N-[2-(Allylmethylamino)cyclohexyTF3~4;cli5hlïr;rN^ rnethyl-benzamid-methansulfonat

Diese Titelamidbase wurde gemäss dem Verfahren B aus dem in Verfahren IV erhaltenen Amin und 3,4-Dichlorben-zoylchlorid hergestellt. Das Produkt aus Petrolether bei - ! S'C kristallisiert, farblose Prismen, 77% Ausbeute, Smp. V?3°. UV sh 220 nm (ß 14,100): sh 230 ( 10,400); sh 273 ( - .ï ')()); sh 281 (V75). Das IR warin Übereinstimmung. Das . *• i R in CDCb wa; in Übereinstimmung. Massenspektrum Nr <54.

Gehalt für: CiaH^ChNzO:

Ber,: C 58,36; H 6,74; Cl m Gef.: C 58,22; H 6,56; Cl

1,54; 1,50:

N 8,51 N 8,80

P00R QUALITY

Beispiel 29

trans-3,4-Dichlor-N-2-[N-methy!-N-(2-phenylethyl-amino)-cyclohexyi] benz^r.-ld

A. ttans-N-Met.hyl-N .-'lenylethyl-i."- -v elohexandiamin-

2 - n a p h 11131 i n s u i f o > ; a ( : : '"s

Eine Mischung au» c-rn Aziridin

643 817

26

cvclo[4.l.OJheptan (9,7 g, 0,1 Mol), N-Methvlphenylethyl-amin (13,5 g 0,1 Mol), NH4CI (0,15 g) und 4 ml H:0 wurde gerührt und 18 Stunden lang auf 95° erwärmt. Festes NaOH wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgS04) und eingedampft. Zwei Destillationen ergaben 2,63 g, Sdp. 114-116° bei 0,15 mm. Wenn die Reaktion unter Verwendung von zwei Äquivalenten N-Methylphenylethylamin wiederholt wurde, erhielt man 3,26 g des Aminproduktes. UV /.max 204 nm (e 9,000); sh 247 (286): 252 (239): sh 254 (221 ); 258 (230): 261 (218); 263 (177); 267 (158). IR NH 3360. 3300; =CH 3020; CH 2920, 2850; N-Alkyl 2790; C=C/NH def. 1605, 1585, 1495, 1450: C-N 1045: aromatische 745, 700. Das NMR in CDCb ( 100 MHzj war in Übereinstimmung.

Das Salz des Amins wurde mit 2 Molen 2-Naphthalinsul-fonsäure in MeOH-Ether hergestellt. Die Kristallisation aus MeOH-Ether ergab gelb-braune Stäbchen, Smp. 224-225°. UV sh 224 nm (g 181,200); Âmax 227 (21 S,450); 258 (7,800); 266 (9,750); 274 ( 10.300): sh 284 (7,000): sh 298 ( 1,000); 306 (967): 312 (805): 319,5 (967). IR N~H 2950 breit, 2720,2580: N*H3/C=C 1615, 1595, 1560, 1505; SO:/andere 1250, 1220, 1160, 1150, 1140, 1090, 1030: aromatische 820,755; S03"675. Das NMR in d&DMSO (100 MHz) war in Übereinstimmung.

B. Die LAH-Reduktion dieser Verbindung zum N-Ethyl-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]amin erfolgt, wie unter dem allgemeinen Verfahren C beschrieben.

5 C. trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-ethyl-a,a,a-trifluor-p-toluamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem obigen Diamin und 4-TrifluormethyIben-zoylchlorid hergestellt. Das Titelamid wurde aus Petrolether 10 (30-60°) bei -20° kristallisiert; 77% Ausbeute, Smp. 58,5-60°. UV sh 214 nm (1: 10,350); sh 233 (4,900); sh 257 (2,400); sh 263 (1,850); sh 268,5 (1.500). IR N-Alkyl 2780; C = 0 1620, 1610; C=C 1575, 1515: CF.v'CN. andere 1425, 1320, 1160, 1120, 1105, 1060, 1050: aromatische 860, 850, 840. Das NMR in 15 CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 342.

Gehalt für: Cu>H:jF;N:0:

Ber.: Gef.:

C 63,14: C 63,00:

H H

7,36: 7,2S;

16,65; 16,59;

S,18 7,89

Gehalt für: Ci;H24N:.2CmHsOjS:

Ber.: Gef.:

C 64,79; C 64.59;

H H

6.21; 6,30:

N N

4,32; 4,37:

9,88 10,12

B. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(methylphenylethylamino)-cyclohexyl]-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (2,2 g, 0,0105 Mol), dem Amin von Teil A oben (2,43 g, 0,0105 Mol) und Triethvlamin (1,06 g. 0,0105 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus MeOH kristallisiert, 2,43 g (57% Ausbeute) von farblosen Nadeln; Smp. 119-120°, welcher beim Umkristallisieren auf 119,5-121° stieg. UV À max 206 nm (e 48.100): 236 ( 13,300): sh 276 ( i .850); 286 (L200). IR NH/=CH 3280, 3060; C = 0 1625: C=C 1605, 1590, 1495; Amid II 1540: aromatische 855, 725, 695. Das NMR in CDCb (100 MHz) war in Übereinstimmung.

Beispiel 31

cis-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexy!]-a.a,u-trifluor-o-toluamid-hydrochlorid

Die Amidbase wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus cis-2-N,N-Dimethylaminocyclohexandiamin und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt und sie wurde als ein gelbes Öl erhalten. L'V( EtOH)/.max 22! nm Ii; 11.300): IR NH 3340: =CH 306Ö: CH 2920,2820: N-Alkvl 2760: C = 0 1640; C = C 1620. 1580, 1500: Amid II 1535: CF* andere 1330. 1165. 1130. I0-i0. 1020. 77?; aromatische 860: das NMR (CDCb; war in Übereinstimmung. Massenspektrum M"314.

Gehalt für: C<.H:iN:BO:

Ber.: Gef.:

61.13: .60.87;

H H

6,73; 6,90;

N N

8.91 8,93

Gehalt für: C::H:r,ClN:0:

Ber.: Gef.:

C 65,18: C 64,81;

H H

6,47; 6,44;

Cl CI

17.49; 17,96:

N N

6,91 6,99

Das Amidhydrochlorid wurde aus einem Überschuss an etherischem HCl hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 183-184°; UV (EtOH) /.max 223 nm (c 11.750): 266 (sh 1350); IR NH 3220: =CH 3040. 3020; NH* 2540. 2500, 2480. 2440; C = 0 1655: C=C 1620. 1585. 1510, 1495: Amid II 1535; CF.v'andere 1330. 1165, 1110; aromatische 855: das NMR (D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 314 (freie Base).

Beispiel 30

trans-N-[2-(Dimethyiamino)cyclohexy]]-N-ethyI-a,a,a-tri- so Gehalt für: Cif.H:iN;F30.HCl:

fluor-p-toluamid

A. trans-N-[2-(Dimethylamino)-cvclohexyI]-acetamid Dieses Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren A aus trans-2-(Dimethylamino;cyclohexylamin und Acetvl-chlorid hergestellt. Beim Aufarbeiten der wässrigen Schicht wurde mit festem K:CO- ausgesalzt und gut mit Ether extrahiert. Das resultierende Öl wurde aus Ether-Petrolether (30-60°) kristallisiert, um farblose Stäbchen des Untertftel-Amideszu erhalten, 79".• Ausbeute, Smp. 86-87,5°, welcher beim Umkristallisieren auf 8-89° stieg. IR NH 3280, 3080; N-Alkyl 2770; C=0 1660, 1640; Amid II 1565. Das NMR in CDCb und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 184.

Ber.: Gef.:

54,77; 54,57;

H H

6,32; 6,43;

N N

7,99; 7,94;

CI Cl

10,11: 10,08;

16.25 16,37

Gehalt für: CmH:"N:0:

Ber.:

Gef.:

C 65,17; C 65,17;

10,94; 10,82;

N

N

15,21 15,19

ISeispb'tT.

Pi(JDw«rrfTvTämfno)cy c I o h e x \ 1 ] - a, a, a -1 r i fl u o r-N-methyl-p-toluamid

Das Titelamid wurde gemäss dem Verfahren B aus cis-f>» N,N' N'-Trimethylcyclohexandiamiti (hergestellt im Verfahren V-B) und 4-Trifluormethylbenzoyichiorid hergestellt. Das rohe, gelbe Öl wurde aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78° kristallisiert, Smp. 78-79°; UR (EtOH) Endabsorptior.. Âmax 215 nm (c 10,250): 264 (sh 1850), 268 (sh 1550); IR 65 N-Alkyl 2760; C=0 1635; C=C 1580, 1525, 1495; CFv andere 1325, 1320, 1200, 1165, 1135, II 10, 1075; aromatise: 860; das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 328.

27

643 817

Gehalt für: C17H23N2F3O:

Ber.: C 62,18; H 7,06; N 8,53; F 17,36 Gef.; C 62,14; H 7,15; N 8,53; F 17,38

Beispiel 33

cis-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethyIamino)-cyclopentyl]-N-methylbenzamid

Verbindungen mit einem Cyclopentan-Ring-System

A. 1 -Dimethylamino-cyclopent-1 -en

Eine Lösung von Titantetrachlorid (284 g, 1,50 Mol) in

200 ml Petrolether (Sdp. 30-60°) wurde während 2,5 Stunden unter Kühlen (< 4°) zu einer Lösung von Dimethylamin (406 g, 9,00 Mol) und Cyclopentanon (254 g, 3,00 Mol) in 1000 ml Ether zugegeben. Die'Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Ether wurde durch Destillation entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 285 g (85% Ausbeute) des Titel-Enamins zu ergeben, Sdp. 57-58°. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung.

B. cis-2-(Dimethylamino)-cyc!opentancarbonsäure

Eine Lösung von Benzylchlorformiat (194g, 1,14 Mol) in

300 ml Benzol wurde in 15 Minuten zu einer Lösung des Enamins aus Teil A (254g, 2.28 Mol) in 1000 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt, dann über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Benzol gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde auf 1000 ml eingeengt, mit 10 g Ptö: behandelt und bei -1.7 Mol hydriert. Die Mischung wurde filtriert, um unlösliches Material zu entfernen und zu einem braunen Öl eingedampft ( 176 g). Das Öl wurde in 1000 ml Ether .aufgelöst mit 10 g 10"u Pd auf Kohle behandelt und hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet war(~0,5 Mol). Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Niederschlag wurde in Chloroform aufgelöst und filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Die Lösung wurde eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit Ether zerrieben, um die Kristallisation von 52,5 g derTitelsäure einzuleiten, (29"'» Ausbeute), Smp. 82-84° (sehr hygroskopisch). Eine analytische Probe, welche durch Umkristallisieren aus Chloro-form-Ether erhalten wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 85-87°. UV (EtOH) Endabsorption. IROH/NH 3400; NH+ 2460, 2320:CO;/H:O 1620;CH/C0: 1395. Das NMR (D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M~ 157.

Gehalt für: CaHi5NO:.l/4 H:0:

Ber.; C 59,41; H 9,65; N 8,66 Gef.: C 59,40; H 9,70; N 88,59

C. Curtius-Reaktion mit cis-2-(Dimethylamino)-cyano-pentancarbonsäure

Eine Lösung von Diphenyl-phosphorylazid (44,3 g, 0,16 Mol) in 50 ml Benzol wurde in 15 Minuten zu einer Lösung der Aminosäure aus Teil B (25,3 g, 0,16 Mol) in 750 ml Benzol gegeben. Nach 15 Minuten wurde Triethylamin ( 16,2 g, 0,16 Mol) über 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde während 30 Minuten gerührt, dann während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Benzylalkohol (51,8 g, 0,48 Mol) wurde zugegeben und man erhitzte die Misc hung über Nacht unter Rückfluss. Die Lösung wurde mit !C'V_.er HCl extrahiei i. Die wässrige Schicht v-urde mit Eili:.. p; »vaschen, 6s mit 40%iger NaOH basisch gemacht und mit Eti.-.r extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (IV;gS04) und zu einem braunen

Öl (7,9 g) eingedampft. Das NMR (CDCb) des Rohproduktes war für ein Benzylcarbamat vernünftig. Das Benzyl-N-[2-(dimethyiamino)-cycIopentyl]carbamat-Material wurde ohne Reinigung verwendet.

5

D. cis-N,N-Dimethyl-1,2-cyclopentandiamin

Das in der vorangegangenen Stufe C erhaltene Benzylcarbamat (7,9 g) wurde in 20 ml Ether aufgelöst, mit 10% Pd auf Kohle (2,0 g) behandelt und bei ca. 50 psi. während 72 io Stunden hydriert. Die Lösung wurde filtriert und der Ether durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 1,5 g zu ergeben, (7% Gesamtausbeute) des Titeldiamins, Sdp. 90-100V30 mm. IR NH 3300; CH 2940, 2850; N-Alkyl 2750; NH def. 1590; CH 1460, 15 1440; CN/andere 1350, 1265, 1200, 1140, 1105, 1070, 1040, 900; das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 128.

E. cis-N-[2-(Dimethylamino)-cyclopenty!]-formamid

20 Eine Lösung des Diamins von Teil D (1,4 g, 10,9 mMol) in 100 ml Ethylformiat wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde eingedampft, um 1,7 g des Titel-amids zu ergeben ( 100% Ausbeute). Das Material wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. IR NH 3300; CH 25 2940,2850: N-Alkyl 2750; C=0 1676; CH/andere 1465, 1380, 1350, 1200, 1040, 915. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 156.

F. cis-N.N.N'-Trimethyl- 1,2-cyclopentandiamin

.m Eine Lösung des in der vorangegangenen Stufe E erhaltenen Formamides ( 1,7 g, 10,9 mMol) in 50 ml Ether wurde zu einer Suspension S'on LAH (2,0 g) in 100 ml Ether in 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rücklluss erhitzt. Der Überschuss an LAH wurde durch .15 Zugabe von 2 ml Wasser. 2 ml i5''i>iger NaOH und 6 ml Wasser zersetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde getrocknet ( MgSO-O und der Ether durch Destillation entfernt. Das übrigbleibende Öl wurde bei reduziertem Druck destilliert, 40 um 1,20 g des Titeldiamins zu ergeben (77% Ausbeute), Sdp. 82-84°/27 mm. 1R NH 3300; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2860; CH 1660. 1640: CN/andere 1350, 1260. 1240, 1150, Ì105, 1060, 1040,910. Das NMR (CDCI.i) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 142.

45

G. cis-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyl]-N-methyl-benzamid

Die Titelamidbase wurde gemäss dem Verfahren B unter Verwendung des Diamins von Teil F(1,1 g, 7,7 mMol), Tri-50 ethylamin (0,77 g, 7,7 mMol) und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid ( 1,6 g, 7,7 Mol) hergestellt und sie wurde als ein gelbes Öl erhalten. Das Hydrochlorid wurde durch Behandlung mit einem Überschuss an etherischem HCl erhalten und es wurde aus MeOH-Ether umkristallisiert, 1,9 g (79% Ausbeute), Smp. 55 227-228°. UV (EtOH) Âmax 203 nm (38,600), 230 (sh 9950), 275 (sh 848), 280 (668). Das NMR (D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M"" 350.

Gehalt für: C15H20CI2N2O.HCI:

Ber.: C 51,22; H 6.02; Cl 30,24; N 7,97 Gef.: C 51,22; H 6,15; Cl 30,36; N 7,94

Beispiel 34

tiaiis-3,4-Dich!or-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentylJ-ben camid trans-2-(Dimethylamino)-cyclopentanolfumarst(2:1) Eine Mischung aus Cyclopentenoxid (188 g, 2,24 Moi) und

643 817

28

wässrigem Dimethylamin (40'\ 750 ml, 6,67 Mol) wurde über Nacht gerührt (die Temperatur stieg nach einer Stunde auf 45°, dann sank sie). Die Lösung wurde dann mit gesättigter NaC'l-Lösung (750 ml) verdünnt und es wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO-O und s man entfernte den Ether durch Destillation. Das übrigbleibende Öl wurde im Vakuum destilliert, um 276 g (90%) des Titel-Aminoalkohols zu erhalten, Sdp. 98-100°/14 mm: UR (EtOH) Endabsorption. IR OH 3370. 3200; N-Alkyl 2780; CO 1045. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Mas- io senspektrum M* 129.

Von diesem Titel-Aminoalkohol wurde in J. Amer. Chem. Soc., 78, 2482 (1956) berichtet.

Das Fumarsäure-Salz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 149-150°. UV is (EtOH) Âmax 208 nm (e 10,850), 257 (sh 876), 278 (sh 383). IR OH/NH 2670,2560,2520, 2480; C=0 1720; CO;/C=C 1610, 1415; CO 1065, 1005; andere 810,680. Das NMR (D;0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* (freie Base) 129.

20

Gehalt für: C7H15NO.I/2 CiH-tO-i:

man hydrierte die Mischung über Nacht. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, mit 25 ml 40" uiger K.OH behandelt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MGSO-i) und eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml EtOH und 22,5 g 70% HCIOj aufgelöst und mit 0,9 g 10"'« Pd-C behandelt und über Nacht hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml 40"-iger NaOH behandelt und zur Entfernung des ausgefällten KCIOi filtriert: der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit der Waschflüssigkeit und mit frischen Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSOj) und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 42 mm Hg destilliert, um 3,8 g (59% Ausbeute) des farblosen Diaminöls zu ergeben. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. DasTitel-Maleinsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 151-152°. UV (EtOH)/.max (e 32,150). IR OH/NH 3500, 3600; NH VSäure; OH 2950 breit, 2720; C=0 1700; COy'C = C 1595, 1550, 1465, 1360; andere 1015, 1000, 865, 720. Das NMR (D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 128 (freie Base).

Ber.: C 57,73; Gef.: C 57,35;

H 9,15; H 9,03;

N 7,48 N 7,11

B. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyl-l,2-cyclopentan-diaminmaleat(I:2)

Eine Lösung von trans-2-(Dimethylamino)cyclopentanol ( 19,4 g, 0,15 Mol) in 25 ml THF wurde in 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (6,3 g, 57"oige Dispersion in Mineralöl, 0,15 Mol) in 75 ml THF gegeben. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt und in Eis abgekühlt; Methansulfonylchlorid (17,2 g, 0.15 Mol) in 25 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (32.2 g, 0,30 Mol ) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und man erhitzte die Mischung über Nacht auf einem Dampfbad. Die Mischung wurde mit 200 ml 20"...iger NaOH behandelt und eine Stunde lang erwärmt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit 10r' -iger HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ether gewaschen, mit 40"..iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet ( MgSOj) und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde bei 0,1 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit Benzylamin wurden 20,3 g (62".. Ausbeute) des Titelamins erhalten. Das Maleinsäure-Salz des Amins wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp.

127-128°. UV (EtOH) /.max 208 nm (e 38,750), 259 (sh, qual), 261 (1100), 266 (802). IR NH/OH 3020,2690, 2650,2570, 2380; C=0 1705;CO;/NH def/C=C 1620, 1545, 1520, 1475. CO;/andere 1355, 1345, 1000,980,875,860, 700. Das NMR war in Übereinstimmung. Massenspektrum M" 218 (freie Base).

Gehalt für: CuH^N^CiH^Oa:

Gehalt für: CtHwN^OHjOj:

25 Ber.: C 49.99; H 6.71: N 7,78 Gef.: C 50,08; H 7,06; N 7,74

D. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyl]-benzamid

.w Das Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin von Teil C und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether-Petrolether (Sdp. 30-60°) kristallisiert, um das Titelprodukt D zu ergeben, (48" Ausbeute). Smp. 98-99°. Eine analytische Probe, welche

35 durch Umkristallisieren aus Ether-Petrolether erhalten wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 99-100°. UV (EtOH 1 /.max 207 nm (e 36.500). 238 (12.800), 276 (sh, 1700). 286 (sh. 964). IR NH 3350: NH -' = CH 3090: N-Alkyl 2770: C=0 1635: C' = C 1605, 1585. 1560: Amid II 1535: andere 1465.

4» 1350, 1245, 1030,905: aromatische CH-'C-C! 835. S30. 760. Das NMR(CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M - 300, M * + 2 302.

Gehalt für: CmHksCI:N:0:

45

Ber.: C 55,82; Gef.: C 55,56;

H 6,02: Cl 23,54: N 9.30 H 5,89: Cl 23,57; N 9,14

Ber.: C 58,65; H 6,71; N 6,22 Gef.: C 58,85; H 6,75: N 6,11

C. trans-N,N-Dimethyl-l,2-cycIopentandiaminmaIeat (1:2)

Das freie Amin aus Teil B ( 10,8 g, 0,05 Mol) durch Basischmachen des Maleinsäure-Salzes erhalten) wurde in 200 ml EtOH aufgelöst, mit 0,5 g 10% Pd-C behandelt und über Nacht hydriert. Die Mischung wurde filtriert. Essigsäure (6,0 g, 0,10 Mol) und 0,5 g 10% Pd-C wurde zugegeben und

Beispiel 35

so trans-N-Methyl-3.4-dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclo-pentyljbenzamid

A. trans-N-Benzyl-N,N.N"-trimethyl-l,2-diaminocyclo-pentan

55

Der Aminoalkohol cis-2-(Dimethylamino)cyclopentanol (38,8 g, 0,30 Mol) in 50 ml TH F wurde in einer Portion zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (12,6 g, 0.30 Mol) 57"..ige Öidispersion) in 150 ml THFzugegeben: die «1 Mischung wurde auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Lösung wurde in Eis gekühlt; Methansulfonylchlorid (34,4 g, 0,30 Mol) in 50 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. N-Methylbenzylamin (72,8 g, 0,60 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch »s Destillation entfernt und der Rückstand über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde mit 400 ml 20°óiger NaOH behandelt und eine Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase

29

643 817

wurde mit 10%iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit40u/oiger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO-i) und eingedampft. Das übrigbleibende Öl wurde bei 0,2 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit N-Methylbenzylamin wurden 35,5 g (51% Ausbeute) einer Mischung aus den Titelaminen, d.h. dem N-Methylamin und dem N-H-Amin, erhalten (— Î 0: f Verhältnis des N-Methylamins zum N-H-Amin gemäss VPC), Sdp. 115-120V0.2 mm.

B. trans-N,N,N'-Trimethy!-l,2-cyclopentandiamin Die Aminmischung, welche man in der vorangegangenen Stufe A (32,0 g, 0,14 Mol) erhielt, wurde in 70%iger HClO-t (63,0 g, 0,42 Mol)aufgelöst und mit EtOH auf 200 ml verdünnt. 10% Pd-C (4,0 g) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht hydriert. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml 40%iger NaOH basisch gemacht und das ausgefallene KCIO4 durch Filtration 20 entfernt; es wurde mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit den Waschfiüssigkeiten und mit frischem Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde getrocknet (MgSOj) und der Ether durch Destillation entfernt. Die Destillation bei 30 mm ergab-10,7 g (54% Ausbeute) einer Mischung aus den Titelaminen, d.h. dem Trimethylamin und dem Dimethylamin (—-10:1 Verhältnis gemäss VPC). Das p-Toluolsulfonsäure-Salz der Trimethylamin-Misehung wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert. Smp. 144-145°. UV(EtOH)Âmax 222 nm (f; 22,850), 227 (sh, 15.250), 244 (sh 238), 249 (sh, 326, 251 (sh, 370), 266 (491), 261 (579), 266(423), 271 (sh,243). IR OH (H;0) 3460-3380; =CH 3040,3020; NH* 3030br. 2800; NH def/C=C 1629. 1600, 1585, 1540. 1495; SOj/andere 1230. 1215. 1180, 1125. 1035, 1015: para CH/SO; 675; das NMR (D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M" 142 (freie Base).

Beispiel 36

trans-N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]-a,a,a-trifluor-p-toluamid

A. trans-2-(Dimethylamino)-cycloheptanolfumarat-5 hydrat

Eine Mischung aus Cycloheptanoxid (89,0 g, 0,80 Mol) und Dimethylamin (275 ml, 40%ige wässrige Lösung, 2,4 Mol) wurde in einer Schüttel-Druckbombe während 24 Stunden auf 125° erhitzt. Die Lösung wurde mit 50 g K:CO.i 10 und 1 ml 40%iger KOH gesättigt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgS04) und eingedampft. Das übrigbleibende Öl wurde bei 10 mm destilliert, um 114,6 g (91% Ausbeute) derTitel-Aminoalkoholbase zu ergeben, Sdp. 98-100°, UV (EtOH) Endabsorption. IR OH 15 3420; CH 2930, 2860; N-Alkyl 2780; CH 1460; CO 1085, 1045, 1020. Das NMR (CDCI.i) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 157.

Gehalt für: C9H19NO:

Ber.: Gef.:

68.74; 68,48;

H H

12,18; 12,39;

N N

8,91 8,53

Das Fumarsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und 25 aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 136-137°. UV (EtOH) Âmax 207 nm (s 8700). IR OH 3260; 0H(H:0)/' N H-/-Säure OH 2680. 2520, 2460; CO;/C = C 1575; COy C-O 'CN 1410, 1365, 1355; CO/andere 1185,1090, 1055, 1005, 995, 980, 810. 660. Das NMR (D:0) war in Übereinstim-311 mung. Massenspektrum M* 157 (freie Base).

Gehalt für: G»Hi.;N0.1/2 C4H-..1/4 H:0:

Ber.: Gel".:

C C

60.10: 60,29;

H H

9,86: 9,81;

N N

6,37 6,11

Gehalt für: CsHiSNj.2C-HsS03.I/2 H;0:

Ber.: C 53,30: Gef.: C 52,90;

H H

7.12; 7,45;

N N

5,65; 5,92:

12.94

12.95

C. trans-N-Methyl-3,4-dichlor-N-[2-(dimethyIamino)-cyclopentyl]-benzamid-hydrochlorid

Das Titelamid wurde gemäss dem Verfahren B unter Verwendung der Mischung aus den in der vorangegangenen Stufe B erhaltenen Aminen (3,56 g, 0,025 Mol), Triethylamin (2,53 g, 0,025 Mol) und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (5,24 g, 0,025 Mol) hergestellt. Das rohe Amidprodukt wurde mit einem Überschuss an etherischem HCl behandelt'und das Salz aus MeOH-Ether umkristallisiert, um 5,1 g (65% Ausbeute) des Titelamides zu erhalten (DC der freien Base zeigte die Abwesenheit des N-H-Amides), Smp. 234-235°. UV (EtOH) Endabsorption, Âmax 275 nm (sh, e 1050). IR —CH 3100,3060,3020: NH+ 2560,2960; C=0 1625; C=C 1585, 1555, 1490: CH/CN/andere 1410, 1315, 1030, 895, 860, 760, 695. Das N M R ( D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 313, M+ +2315 (freie Base).

Gehalt für: CuH;nCbN20.HCI:

Ber.:

Gef.:

C 51,22; C 51,27;

H H

6,02; 5,97;

Cl Cl

30,24; 30,10;

N

N

7,97 8,04

B. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyl-l,2-cycloheptan-diamin-dihydrochlorid

Eine Lösung des Aminoalkohols aus Teil A (39,3 g, 0,25 4ii Mol) in 50 ml THF wurde in einer Portion zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (10,5 g, 57°oige Dispersion in Mineralöl. 0,25 Mol) gegeben und die Mischung auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Lösung wurde in Eis gekühlt und Methansulfonylchlorid (28,6 g, 0,25 Mol) wurde 4s in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (53,6 g, 0,50 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt. 300 ml 20"oige NaOH wurden zugegeben und das Heizen wurde eine Stunde lang fortge-50 setzt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit 10%iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit 20%iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Salz-55 lösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und eingedampft. Das übrigbleibende Öl wurde bei 0,3 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit Benzylamin wurden 44,0 g (71% Ausbeute) der Titeldiaminbase erhalten, Sdp. 130-136°/0,3 mm. UV (EtOH) Endabsorption, Âmax 246 (e 298), 252 (288), 257 60 (283), 263 (199), 266 (126), 272 (sh, 49), 78 (27). IR NH 32S0; =CH 3080, 3060, 3020; CH 2920, 2850,2820; N-Alkyl 2770; C = C 1605, 1585, 1495; CH 1455; CN 1025; mono CH 735, 700. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 246.

65

Gehalt für: C16H26N2:

Ber.: C 77,99; H 10,64; N 11,37

Gef.: C 77,78; H 11,09; N 11,08

643 817

30

Das Dihydrochlorid-Salz des Diamins wurde aus einem Überschuss an etherischem HCl hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 225-226°. UV (EtOH) Âmax 205 nm (c 9050), 242 (sh, 96), 248 (sh, 152), 252 (166), 257 (217), 261 ( 185), 263 ( 185), 267 ( 131 ). Das N M R ( D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M' 246(freie Base).

Gehalt für: Ck.H>N:.2 HCl:

Ber.: C 60,18: H 8.84: Cl 22,20: N 8,76 Gef.: C 60,09: H 8,95: Cl 22,55: H 8,50

C. trans-N,N-Dimethyl-l,2-cvcloheptandiaminmaleat (1:2)

Eine Lösung des Benzylamins von Teil B (36,9 g, 0,15 Mol und 70p/oige HCIOj (67,5 g, 0,45 Mol) in 200 ml Ethanol wurde über Nacht hydriert. Die Lösung wurde eingedampft und mit 150 ml 40°/oiger KOH basisch gemacht. Die Mischung wurde filtriert, um ausgefälltes KC104zu entfernen. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit der Waschflüssigkeit und mit frischem Ether extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet (MgSOj) und der Ether durch Destillation entfernt. Das übrigbleibende Öl wurde bei 14 mm destilliert, um 19,5 g (83% Ausbeute) des Titeldiamins zu ergeben, Sdp. 94-96°/ 14mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3360, 3300: CH 2920, 2860, 2820; N-Alkyl 2770; NH def 1580; CH 1460: CN/ andere 1215, 1150, 1045, 1025, 885, 820. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 156.

Gehalt für: GiH:oN::

Ber.: C 69,17; H 12,90: N 17.93 Gef.: C 68.55; H 12,92: N 17,35

Das Maleinsäuresalz des Titeldiamins wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert. Smp. 119-120°.*"UV(EtOH) /.max 208 nm (32,7002). IR NHVOH 3000br, 2720,2630; C=0/C0î-NHj + 1685. 1610,1590, 1530, 1505; andere 1345, 1010,975,860,720, 660. Das NMR (D2O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 156 (freie Base).

Gehalt für: C.HmNì^OHjO-ì:

Ber.: C 52,57; H 7,27; N 7,21 Gef.: C 52,45; H 7,40; N 6,91

D. trans-N-[2-(DimethyIamino)cycloheptyl]-a,a,a-tri-fluor-p-toluamid

Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Diamin von Teil C und 4-Trifluormethylben-zoylchlorid hergestellt. Das Amidprodukt wurde aus Ether-Petrolether (Sdp. 30-60°) umkristallisiert; Smp. 91-92°. UV (EtOH)/.max 221 nm (e 11,600), 245 (sh, 5250), 255 (sh, 3750), 265 (sh, 2550). IR NH3320: N-Alkyl 2760: C=0 1635; C = C 1575, 1510; Amid II 1545; aromatische/CN/- andere 1130, 1165, 1130, 855. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 328.

Gehalt für. CpH;jN:F?0:

Ber.: C 62,18; H 7,06: F 17,36; N 8,53

Gef.: C 62,37; H 7.07; F 17,60; N 8,56

Beispiel 3 7

trans-a, a,a-Tri fluor- N-[2-(dimethylamino jcycloheptyl]-N-methyl-p-toluamid-oxalat (1:1)

Eine Mischung aus trans-a,a,a-TrifIuor-N-[2-(dimethyl-

amino)cycloheptvl]-p-toluamid (3,28 g, 0,01 Mol) und Natr umhydrid (0.42 g, 57"óige Dispersion in Mineralöl, 0,01 Mo in 50 ml DM F wurde eine Stunde lang auf einem Dampfbaa erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abge-5 kühlt und Methyliodid ( 1,42 g, 0,01 Mol) in 10 ml DM F wurde in 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurd mit 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid behandelt, in Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Salz lösung gewaschen, getrocknet (MgSOj) und eingedampft, sc dass 3,1g eines gelben Öls anfallen. Das Öl wurde auf 300 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit 1% MeOH-CHCb in 25 ml Fraktionen eluierte (1000 ml Vorausschnitt 15 genommen). Die Fraktionen 1-26 enthielten das bicyclische Amid-Nebenprodukt «,a,a-Trifluor-N-(8-azabi-cyclo[5.1.0]octyl)p-toluamid. Der Feststoff wurde zweimal aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78°C umkristallisiert: 0,155 g (6% Ausbeute), Smp. 64-66°. UV (EtOH) Âmax 20 229 nm ( 12.3001. 237 (sh, 11,350), 245 (sh, 9,025). IR C=0 1665; C=C 1620, 1580, 1515; CFj/-andere 1325. 1310. 1165, 1135,1065; aromatische 865. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 283.

25 Gehalt für: CuHifFsNO:

Ber.: C 63.59: H 5,65; F 20,12: N 4,95 Gef.: C 63,99: H 5,73: F 19,95: N 4,69

3i) Die Fraktionen 27-72 enthielten 1.1g eines gelben Öls. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung mitderTitel-Amidbase. Das Oxalsäuresalz wurde aus einer äquimolaren Menge von Oxalsäure (0,29 g, 3,2 mMol) in MeOH-Ether hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether umk ristai liniert. 35 um 1.0 g (25' Ausbeute) des Titel-Amidsalzes zu ergeben. Smp. 155-156°. UV I EtOH) Âmax 214 nm (!: 10,650), 235 (sh, 4650). 257 (sh. 2250). 264(1650). 1RNH* 2720: C=0 1725 br. 1635; C=C 1610. 1570, 1515, I495:CF.VCN< andere 1315. 1160, 1120, 1110, 1070, 1015; aromatische 855. Das NMR 40 (D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M" 342 (freie Base).

Gehalt für: Ci*H:5F-.N:0.C:H;04:

Ber.: C 55,55; H 6,29; F 13,18; N 6,48 Gef.: C 55,68: H 6,44; F 13,41; N 6,71

50 Beispiel 38

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclooctyl]-ß,a,a-trifIuor-p-toluamid

A. trans-2-(Dimethylamino)-cyclooctanol-p-toluolsul-55 fonat

Eine Mischung aus Cyclooctenoxid ( 100 g, 0,80 Mol) und Dimethylamin (275 ml 45°'nige wässsrige Lösung, 2,4 Mol} wurde in einer Schütteidruckbombe während 24 Stunden auf 125° erwärmt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die 60 organische Phase wurde mit 10%iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit4()0/oiger KOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSÜ4) und eingedampft. Das übri bleibende Öl wurde destilliert, um 68,6 g (50% Ausbeute) dï 65 Untertitel-Aminoalkohols zu ergeben. Sdp. 115-118°/I5 rr-n. UV (EtOH) Endabsorption. IR OH 3380; CH 2920, 2860: N-Alkyl 2780: CH 1455: CO/CN 1070, 1035. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M~ i

31

643 817

Gehalt für: Cmf-biNO:

Ber.: C 70,12; H 12,36; N 8,18 Gef.: C 70,45; H 13,07; N 8,26

Das Titel-p-ToluoIsulfonsäuresalz der Aminoalkoholbase wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 125-126°. UV (EtOH) Âmax 219 nm (sh. e 11,700), 227 (sh, 7950), 244 (sh, 124), 248 ( 158), 251 (sh, qual), 255 (237), 261 (275, 268(206), 271 (sh, 120). IR OH 3300. NH+3100; C = C 1600, 1480; SOj/andere 1230, 1195, 1185, 1115, 1035, 1010; aromatische 815; SOj 675. Das NMR (D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 171 (freie Base).

Gehalt für: CioH^NO.CtHsSOs:

Ber.: C 59,44; H 8,51; N 4,08: S 9,34 Gef.: C 59,09; H 8,33; N 4,17; S 9,19

B. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyl-l,2-cyclooctandiamin-maleat(l:2)

Der Aminoalkohol von Teil A (63,6 g, 0,37 Mol) in 50 ml THF wurde in einer Portion zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (15.6 g, 0,37 Mol, 57%ige Mineralöl-Dispersion) in 150 ml THF zugegeben; die Mischung wurde auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt: Methansulfonylchlorid (42,4 g, 0.37 Mol) in 50 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (79.3 g, 0,74 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt: der Rückstand wurde über Nacht auf einem Dampfbad erwärmt. 300 ml 40""ige NaOH wurde zugegeben und das Erwärmen wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 10"-iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit 40"uiger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet ( MgSO-i) und eingedampft. Die Vakuumdestillation des restlichen Öls ergab nach einem Vorversuch mit Benzylamin 60,5 g (63% Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase, Sdp. 130-135°/0,2 mm. UV (EtOH) Âmax 247 nm (e 292), 252 (274), 258 (273), 264 (196), 267 (125). IR NH 3280; = CH 3080, 3060, 3020: CH 2920,2860,2820: N-Alkvl 27S0: C = C 1605, 1585, 1495; CH 1470, 1455; CN 1035: aromatische 730,697. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 260.

Gehalt für: CpHìsN::

70%iger HCIOj (wässrig, 94,6 g, 0,63 Mol) behandelt und mit Ethanol auf 300 ml verdünnt. 5 g 10% Palladium auf Kohle wurden zugegeben; man hydrierte die Mischung über Nacht (Anfangsdruck 51,5 psi, Enddruck 34,0 psi, 0,1 Mol = 8,4 5 psi). Die Mischung wurde filtriert, eingedampft, um das Ethanol zu entfernen; sie wurde mit 200 ml 40%iger KOH basisch gemacht. Das ausgefallene KCIO4 wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten und mit frischem Ether extrahiert. Der verni einigte Extrakt wurde getrocknet (MgSO-0 und der Ether durch Destillation entfernt. Die Destillation bei 13 mm ergab 21,0 g (59% Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase, Sdp. 113-115°/13 mm. UV(EtOH) Endabsorption. IR NH 3360, - 3300; CH 2920,2860,2820; N-Alkyl 2780; NH def 1645, 15 1580; CH 1470, 1455, 1445; CN 1035. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung mit den erwarteten Strukturen. Massenspektrum M* 170.

Gehalt für: CioH2:N::

20

Ber.: C 70,52; H 13,02; N 16,45 Gef.: C 70,67; H 13,65; N 16.55

Das Untertitel-Diamin-di-p-toluolsulfonsäuresaiz wurde 25 in MèOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert. Smp. 210-211 °. UV (EtOH) /.max 221 nm (s 23,650), 227 (sh. 15,950), 251 (sh, 345), 256 (468), 262 (551 ), 268 (412), 271 (242). IR NH* 3000.2660, 2600: NHj* 1635, 1545, C=C 1600: SOj 'andere 1230, 1165. 1125: aromatische 815: SOj .w 685. Das NMR ( D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M * 170 (freie Base).

Gehalt lur: Ci..H::N:.2C-H>SO<:

.15 Ber.: C 56.00: H 7.44; N 5.44; S 12,46 Gei'.: C 56.19: H 7,64: N 5,47: S 12,35

D. trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclooctyl]-a,a,a-trifluor-p-toluamid-hydrochlorid •m Die Titelamidbase wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Diamin von Teil C und 4-Trifluormethyl-benzoylchlorid hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78° umkristallisiert, Smp. 100-101 °. UV ( EtOH) /.max 221 nm (e 11,500), 245 (sh, 5350). ■15 IR NH 3240; =CH 3060; N-Alkyl 2760: C=0 1635: Amid II/C = C 1565; CF3 1325, 1165. 1120; aromatische 855; das NMR (CDCI.i) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M" 342.

Ber.: C 78,40; Gef.: C 78,85:

H H

10,84; 11,31;

N N

10,76 10,93

50 Gehalt für: CisH25N:Fj0:

Das Untertitel-Maleinsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 116-118°. UV (EtOH) Xmax 207 nm (47,050). IR =CH3140; NH VSäure OH 2580, 2460; C=0 1700; CO;/C=C/NH def 1615, 1580, 1535; COj 1355; andere/aromatische 875, 870, 750, 700. Das NMR (D2O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 260 (freie Base).

Ber.: C 63,14: Gef.: C 63,12:

H 7,36: H 7,47;

F 16,65: N 8,18 F 16,83; N 8,18

oghalrfüt: Ci- I L.sNrZCîH^

Ber.: C 60,96; H 7,37; N 5,69 Gef.: C 61,66; H 7,32; N 5,74

C. trans-N,N-Dimethyl-l,2-cyclooctandiamin-p-toluol-su!fonat(l:2)

Das Benzylamin aus Teil B (55,0 g, 0,21 Mol) wurde mit

55 Das Titel-Hydrochloridsalz wurde aus der Amidbase durch Behandlung mit einem Überschuss an etherischem HCl hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert. Smp. 215-216°. UV (EtOH) Âmax 224 nm(e 12,600), 268 (sh, 1550), 280 (sh, 865). IR NH 3280: NH* 2620, 2480; C=0 160, 1635; -*o-e=€4585H-5 L5; Amid II 1560: CF3/CN/andere 1340, 1325, 1130; aromatische 860. Das NMR (D2O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 342 (freie Base).

65 Gehalt für: C18H25N2F3O.HCI:

Ber.:

Gef.:

57,06; 56,78;

6,92; 6,97;

CI 9,42; Cl 9,42;

15,04; 15,24;

N

N

7,30 7,30

643 817

32

Beispiel 39

trans-N-[2-( Dimethylamino)cycloocty l]-«,a,a-tri fluor-N-methyltoluamid und sein Oxalatsalz

A. trans-N-[2-(Dimethylamino)-cyclooctyI]-formamid Eine Lösung von trans-2-( Dimethy!amino)cyclooctylamin (10,0 g, 0,059 Mol) in 100 ml Ethyiformiat wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, dann eingedampft. Die Destillation des restlichen Öls ergab 10,3 g (80"" Ausbeute) des Untertitel-Amides, Sdp. 125-130°/0,25 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3280, 3040; CH 2920, 2S60; N-AIkvl 27S0; C = 0 1660; Amid II 1540; CH 1470, 1445, 1385; CN 1270, 1255, 1050, 1030. Das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 198.

Gehalt für: CwH;-N:FjO:

Ber.: C 64,02; H 7,64: F 15,99; N 7,86 Gel".: C 63,60: H 7,34; F 16.82: N 7,59

5

Das Titeloxalsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 177-178°. UV (EtOH) max 213 nm (sh. 11.300), 237 (sh, 4500), 255 (sh, 2300), 262 (sh. 1800), 268 (sh, 1450). IR NHVSäure OH m 2660; C = 0 1800. 1775; C = 0/C=C/C0; 1695, 1630, 1620, 1580, 1555, 1520, 1490; CF.v andere 1325,1110,1070; andere 705. Das NMR (D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 35ó (freie Base).

Gehalt für: CnH2:N:0:

Ber.: C 66,62; H 11,18: N 14,13 Gef.: C 65,42; H 11,30: N 13,82

15 Gehalt für: CnH:-N:Fj0.C:H:04:

Ber.: C 56,49; H 6,55; F 12,77; N 6,28 Gef.: C 56,2S: H 6,48: F 12,83; N 6,48

B. trans-N,N,N'-Trimethyl-!,2-cyclooctandiaminoxalat Eine Lösung des Amides von Teil A (10,0 g, 0,05 Mol) in 50 ml Ether wurde tropfenweise in 30 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaiuminiumhydrid (LAH) ( 10,0 g) in 300 ml Ether zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, in Eis abgekühlt und der Überschuss an LAH wurde durch Zugabe von 10 ml Wasser, 10 ml 15"uige NaOH und 30 ml Wasser zersetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde getrocknet und der Ether durch Destillation entfernt. Das übrigbleibende Öl wurde bei reduziertem Druck destilliert, so dass 8,9 g (96°■> Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase anfallen, Sdp. 113-115° '13 mm. UV(EtOH) Endabsorption. IR NH 3320: CH 2920, 2S60, 2S20. 1470, 1450: N-Alkyl 27S0: CH/andere ! 145, 1040, 835. 790. Das NMR (CDCI-) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M - 184.

Gehalt für: CüHmN::

Ber.: C 71,67; Gef.: C 72,03;

H H

13,12: N 13,48: N

15,20 14,88

Das Untertitel-Oxaisäuresalz des Diamins wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristalli-siert, Smp. 156-157°. UV (EtOH) Endabsorption; IR NH'/ SäureOH 2660, 2640; C0"/C = 0/Nh def 1710, 1696, 1635, 1605, 1535, CO 1250, 1230. II 70; andere 770, 720. Das NMR (D:0) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 184 (freie Base).

Gehalt für: CnH^N2.1-l/2C:H:04:

Ber.: C 52,66; H 8,52: N 8,14 Gef.: C 52,26; H 8.45; N 8,45

C. trans-N-[2-( DimethyIamino)cyclooctyl]-a,a,u-trifIuor-

N-methyl-p-toluamid-oxalat ( 1:1)

Das Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Diamin (Teil B, oben) und 4-TrifluormethvlbenzoyI-chlorid hergestellt. Das rohe Öl wurde aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78° kristallisiert, Smp. 59-61°. UV (EtOH) Endabsorption, /.max 245 mm (sh, c 3700), 257 (sh, 2350), 262 (sh, 2000), 265 (sh, 1800), 270 (sh, 1500); IR N-Alkyl 2780,2760; C=0 1610; C=C 1580, 1525, 1495, 1330, 1170, 1125, 1080; aromatische 860, 845; das NMR (CDCb) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 356.

20 Beispiel 40

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-2-(N-Pyrrolidinyl)cycIohexylamin und 4-Azidobenzoylchlorid arbeitet, erhält man als Produkt trans-N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-azidobenzamid.

25

Beispiel 41

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel lb unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N'-piperidinyl)cyclo-pentylamin und 4-PhenylbenzoyIchlorid arbeitet, so erhält .m man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-N'-piperidinyijcyclo-pent\i]-4-phenylbenzamid.

Beispiel 42

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel lb unter Ver-35 wendung von trans-N-Methyl-N-[2-N-methyl-N'-(2-tri-fluorethyI)-amino]-cycIohexylamin und 4-Sulfobenzoyleh-lorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-N'-methyl-N'-(2-trifIuorethyI)aminoc-vclohexyl]-4-sulfobenzamid.

41)

Beispiel 43

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel lb unter Verwendung von cis-N-MethyI-N-[2-N-pyrrolidinyl]cyclohep-tvlamin und 3.4-Dibrombenzoylchlorid arbeitet, so erhält 45 man als Produkt cis-N-Methy!-N-[2-N-pyrroIidinyl)cyclo-heptyl]-3,4-dibrombenzarnid.

Beispiel 44

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel lb unter Verso wendung von trans-N-Methyl-N-[2-N-methyl-N-(2-hydroxy-ethyl)amino]cvclohexylamin und 2-Naphthoylchiorid' arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-N"-methyl-N'-(2-hydroxylethyl)amino]cyclohexyl-2-naph-thamid.

55

Beispiel 45

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Yer-svendung von cis-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinvl]--jycjohexvlamin und 3,4-Difluorbenzoylchlorid arbeitet, so

«i erhält man als Produkt cis-N-MeTRy-nTT^^^^y^T-osT^r^pyr^" rolidinyl)-cyclohexyl]-3,4-difluorbenzamid.

Beispiel 46

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Ver-65 wendung von trans-N-[2-(4-Methoxy-I-piperidinyl)cvclo-pentyl]amin und 3-Methoxy-4-chlorbenzoylchIorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-[2-(4-Methoxy-l-piperi-dinyl)cyclopentyl]-3-methoxy-4-chlorbenzamid.

Beispiel 4 7

^r.n man nach dem Verfahren von Beispiel lb unter Ver v. e-cune von cis-N-[2-(3-Acetyloxy-l-pyrrolidinyl)cyclo-hcxj- -jamin und 3,5-Dimethylbenzoylchlorid arbeitet, so erhall man als Produkt cis-N-[2-(3-Acetyloxy-I-pyrroli-c:n\ ; 'CYclohexyl]-3,5-dimethyIbenzamid.

Beispiel 48

^ -~n man nach dem Verfahren von Beispiel lb unter Ver-w ercung von N-Methyl-N-[2-N'-methyI-N'-cyclobutyl-rreihy:.aiTiino)]-cyclohexy!amin und I-Naphthoylchlorid so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-(N'-methyI-N'-cyclobutylmethyl-anbc 'cyclohexyl]-I-naphthamid.

Beispiel 49

^ n man nach dem Verfahren von Beispiel la unter Ver-v. seng von trans-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrroli-c:r;\ I —c\ clohexylamin, Carbonyldiimidazol und 3,4-Di-ch] crr^errzoesäure arbeitet, so erhält man N-MethyI-N-[2-3-hr. crr\\-1 -pvrrolidinyI)cyclohexyI]-3,4-dichIorbenzamid.

Beispiel 50

^ er.n man nach dem Verfahren von Beispiel 1 b unter Ver-wendurig von trans-N-Methyl-N-[2-(N-dimethyla-rrrrc cy clododecylamin und 4-Trifluormethylbenzoyl-ch .c — c arbeitet, so erhält man N-Meih\ I-N-[2-(dimethylarnino)cycIo-dz-oirz} "}-4-trinuormethylbenzamid, Smp. 69-70°.

Geha.: für C-tH«F.«N:0:

B-er.: C 66.96: H 8,55: N 6.79: F 13,82 G e-'. C 66.87: H 8.64: N 6.91: F 14.26

Beispiel 51

^ fr.n man nach dem Verfahren von Beispiel lb unter Ver-•a von trans-N-Methyl-N-[2-N'-pyrrolidinyI)]cyclo-

he\> .arrin und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid arbeitet, so erhält rr..a- ".rans-N-Methyl-N-[2-N'-pyrrolidinyi)cyciohexyl]-3,4-d : -hhj orhen z a m i d.

Z^î,ILtz]ich wurden nach den oben beschriebenen Verfahren die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:

(a ■ ^-MethyI-N-[2-N'-methylamino)cycIohexyl]-4-trifluor-rrsihy .'benzamid, (Smp. 83-84°):

33 643817

(b) N-Methy l-N-[2-N',N'-di methy lamino)cyclohexylj-3-brom-4-methoxybenzamid (Smp. 147-148°);

(c) N-Methyl-N-[2-N'-methyl-N'-cycIobutylmethyI-amino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid (Smp.

5 208-209°);

(d) N-Isopropy l-N-[2-N',N'-di methy lamino)cyclohexy l]-4-trifluormethylbenzamid, (Smp. 259-260°) als Hydrochlorid;

(e) N-Methyl-N-[2-N'-pyrrolidinyI)cyclohexyl]-4-azido-benzamid (Smp. 91-92°);

in (0 N-Methyl-N-[2-N',N'-dimethylamino)cycIohexyl]-4-methoxybenzamid (Smp. 196-197°, als das p-ToIuolsulfon-säuresalz);

(g) N-Methyl-N-[2-N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-4-hydroxybenzamid (Smp. 184-185°); 15 (h) N-MethyI-N-[2-N'-methylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid (Smp. 80-81°); (i) N-[2-(N',N'-Diethylamino)cvclohexyl]-3,4-dichIor-benzamid (Smp. 103-104°);

(j) N-Methyl-N-[2-N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2-20 methyl-4-aIlyloxybenzamid (Smp. 50-51°);

(k) N-Methyl-N-[2-N',N'-diethyIamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid (Smp. 89-90,5°);

(1) N-Methy l-N-[2-(3-hydroxy-N'-pyrroiidinyl)cycIohexyl]-3,4-dichlorbenzamid (Smp. 116-117°); 25 (m) N-Methyl-N-[2-N',N,-dimethy]amino)cyclohexvl]-4-phenvlbenzamid;

(n) N-Methyl-N-[2-N'-butyl-N'-methylamino)cyclohexyl]-3,4-dichIorbenzamid:

(o) N-MethyI-N-[2-N',N'-dimethylamino)cyclohexy!]-4-.1(1 cyanobenzamid (Smp. 130-131°);

(p) N-Methyl-N-[2-N'-2-hydroxyethyl-N'-methy I-amino)cydohexyl]-4-trifluorbenzamid (Smp. 88-89°); (q) N-Methy l-N-[2-N',N'-dimethylamino)cvcIohexyl]-2,6-dimethyl-4-methoxybenzamid (Smp. 105-106°); ij (r) N-Methy l-N-[2-N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2-naphthamid (Smp. 125-126°);

(s) N-Methy l-N-[2-N',N,-dimethy lamino )cyclohexyl]-2,6-dimethvl-4-allyloxy benzamid;

(t) N-Methyl-*N-[2-N',N-dimethylamino)cycIohexyl]-3,4-4» dichlorbenzamid;

(u) N-Methyl-N-[2-N',N'-dimethylamino)cyc!ohexyI]-4-chlorbenzamid:

(v) N-Methvl-N-[2-N'-methyl-N-2-phenylethylamino)-cyclohexyI]-4-brom-benzamid: 45 (w) N-Methyl-N-[2-N',N,-dimethylamino)cyclohexyl]-4-azidobenzamid.

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