DE2749984C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft N-(2-Amino-cycloaliphatische) Benzamidverbindungen, die sich zur Linderung von Schmerzen eignen, insbesondere neue N-(2-Amino-cycloaliphatische) Benzamidverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Schmerzlinderung bei Warmblütern und Menschen.

Gemäß F. Winternitz et al. in "Bull. Soc. Chim. France" 382 (1956) soll mit der Verbindung N-(2-Dimethylaminocyclohexyl)-benzamid ein festes Derivat einer flüssigen Diamino-Verbindung bereitgestellt werden. In dem genannten Artikel fehlt jegliche Angabe über biologische Daten. Die aus "Bull. Soc. Chim. France" 382 (1956) bekannte Verbindung N-(2-Dimethylaminocyclohexyl)-benzamid unterscheidet sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch, daß bei letzteren im Benzolring mindestens einer der Reste X, Y und Z einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellen muß.

N. J. Harper et al. offenbaren in "J. Chem. Soc." 4280 (1964) schwach analgetisch wirksame Verbindungen der Formel

worin X für Wasserstoff, m-Fluor oder p-Chlor steht. In einem Heißplattentest betrug die analgetische Aktivität dieser Amidverbindungen, wo X p-Chlor bedeutet, 0,22 unter Verwendung von Pethidin (Meperidin) als Standard (Aktivität = 1). Im Elektroschocktest war sie mit 34% so wirksam wie Diphenylhydantoin; bei allen jenen Verbindungen fehlte jedoch die Aktivität im Antiamphetamin- und Antireserpin-Test. Im Unterschied zu den erfindungsgemäßen Verbindungen ist bei den aus dieser Literaturstelle bekannten Verbindungen der Dimethylaminosubstituent über eine Methylengruppe auf den alicyclischen Ring gebunden.

R. T. Brittain et al. offenbaren in Brit. J. Pharm., 49, Seite 158 (1973) einige 1-Amino-1-benzoamidomethylcyclohexan-Analgesie-Verbindungen der Formeln

worin X für Wasserstoff 4-F, 3,4-di-Cl, 2-Cl, 3-Cl oder 4-Cl steht,

worin X 4-Fluor, 3,4-Dichlor oder 2-Chlor bedeutet und

worin X für Wasserstoff oder 3,4-Dichlor steht. Im Unterschied zu den erfindungsgemäßen Verbindungen ist bei den aus dieser Literaturstelle bekannten Verbindungen der alicyclische Ring an die Benzamideinheit nicht direkt, sondern über eine Methylengruppe gebunden.

Der Fachmann auf dem Gebiet der Schmerzmittel setzte das Suchen nach neuen und brauchbaren Verbindungen fort.

Der Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, neue analgetisch hochwirksame und allenfalls geringfügig suchterzeugende Verbindungen aus der Gruppe der Benz- und Naphthamide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben.

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen erläutert.

Kurz zusammengefaßt, ergibt diese Erfindung einige neue N-(2-Amino-cycloaliphatische) Benzamid und -Naphthamid-Verbindungen, bei welchen gefunden wurde, daß sie einen hohen Grad an analgetischer Aktivität besitzen. Zusammensetzungen von diesen Verbindungen und ein pharmazeutischer Träger sind in einer Dosierungseinheitsform zur Behandlung von Schmerzen bei Tieren, einschließlich Menschen, brauchbar; die wirksameren von diesen sind aktiver als Morphium und Methadon in pharmakologischen Labortests. Zusätzlich haben einige dieser Benzamid- und Naphthamid-Derivate ebenfalls Vorteile gegenüber Morphium und Methadon, indem sie eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit besitzen. Zusammenstellungen von diesen Verbindungen und/oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen in einem zweckdienlichen pharmazeutischen Träger sind in einer Dosierungseinheitsform zur Behandlung von Schmerzen in Menschen, anderen Haustieren und kommerziell wertvollen warmblütigen Tieren brauchbar. Diese Verbindungen und die Zusammensetzungen, welche diese enthalten, sind bei der Behandlung des Tieres brauchbar, um die Schmerzen abhängig vom Ursprung zu lindern, z. B. traumatische Schmerzen, Knochenschmerzen, Krebsschmerzen, nachchirurgische Schmerzen, homotopische Schmerzen, Menstruationsschmerzen, Kopfschmerzen und dgl. Die analgetische Eigenschaft dieser Verbindungen macht diese Verbindungen auch als Mittel gegen Husten brauchbar.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" bzw. "C₁- bis C₃-Alkyl" Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen. Der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bzw. "C₁- bis C₄-Alkyl" umfaßt weiter die Butylgruppe in ihrer verschiedenen, isomeren Form. Der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" bzw. "C₁- bis C₆-Alkyl" schließt weiter die Pentyl- und Hexylgruppen in ihren verschiedenen, isomeren Formen ein. Mit dem Ausdruck C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl soll ausgedrückt werden, daß C₃- bis C₆-Alkenylgruppen enthalten sind, welche keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen, die an die Alkenylgruppenbindung zum Stickstoff angrenzt; somit sind z. B. Allyl-, 2-Butenyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenylgruppen enthalten. In den Verbindungen, welche C₂- bis C₅-Hydroxyalkylgruppen enthalten, kann die Hydroxygruppe nicht an dem Kohlenstoffatom sein, welches an den Stickstoff angrenzt. Die Cycloalkylgruppen umfassen die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste. Die Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bzw. C₁- bis C₃-Alkyloxy-Gruppen umfassen die Methyloxy-, Ethyloxy-, n-Propyloxy- und Isopropyloxy-Gruppen. Die Alkanoyloxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bzw. C₁- bis C₃-Alkanoyloxy-Gruppen umfassen Formyloxy-, Acetyloxy- und die Propionoxy-Gruppen. Phenylsubstituierte Alkylreste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bzw. Phenyl-C₂- bis C₃-alkyl-Gruppen umfassen 2-Phenylethyl- und 2- und 3-Phenylpropyl-Gruppen. Beispiele von gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringgruppen enthalten Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- und Piperidinyl-Ringgruppen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen (bei den 1- und 2-Stellungen im cycloaliphatischen Ring) Chiralitätszentren und somit sowohl R- oder S-Konfiguration. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als optische trans-d- oder trans-l-Stereoisomere existieren.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, worin n eine Zahl von 1 bis 4 ist; R C₁- bis C₃-Alkyl bedeutet; jeder von R₁ und R₂ C₁- bis C₃-Alkyl darstellt; und Q für

steht, worin jeder der Reste X, Y und Z für Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Cyano, Hydroxy, Sulfo (SO₃H), Methansulfonyl (-SO₂CH₃), Trifluormethyl, C₁- bis C₃-Alkyl, C₁- bis C₃-Alkyloxy, C₃- bis C₆-(Allyl)Alkenyloxy, Azid, Benzoyl oder Phenyl steht und mindestens einer der Reste X, Y und Z ein Substituent ist, der verschieden von Wasserstoff ist (mit den Ausnahmen a) und d) gemäß Anspruch 1), sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Weitere erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin n = 2 ist; R C₁- bis C₃-Alkyl darstellt und Q 2-Naphthyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Weitere erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin n = 2 ist; R für C₁- bis C₃-Alkyl steht, R₁ C₁- bis C₃- Alkyl bedeutet; R₂ C₁- bis C₆-Alkyl oder C₃- bis C₄-Cycloalkylmethyl darstellt, und Q

bedeutet, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin n = 2 ist; R C₁- bis C₃-Alkyl darstellt; R₁ C₁- bis C₃-Alkyl bedeutet; R₂ für C₂- bis C₅-Hydroxyalkyl oder für allylisches C₃- bis C₆-Alkenyl steht; und Q

bedeutet, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin n = 2 ist, R C₁- bis C₃-Alkyl bedeutet; R₁ und R₂ C₁- bis C₃-Alkyl darstellen; und Q für

steht, worin X Hydroxy bedeutet, Y ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt und Z für Wasserstoff steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin n eine Zahl von 2 bis 4 ist; R C₁- bis C₃-Alkyl bedeutet; R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoff, einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffring mit nur höchstens 2 Stickstoffringatomen und 3 bis 5 Kohlenstoffringatomen bilden, wobei die genannten gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe mit 3 oder 4 Ringkohlenstoffatomen in 3-Stellung durch Hydroxy, C₁- bis C₃-Alkyl, C₁- bis C₃-Alkyloxy, C₁- bis C₃-Alkanoyloxy substituiert sein kann, und die genannten, gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe mit 5 Ringkohlenstoffatomen in 3- oder 4-Stellung durch Hydroxy, C₁- bis C₃-Alkyl, C₁- bis C₃-Alkyloxy, C₁- bis C₃-Alkanoyloxy substituiert sein kann; und Q für

steht, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Beispiele für die obigen, bevorzugten Verbindungen umfassen
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-azidobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-2-methyl-4-allyloxybe-nzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-cyanobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclopentyl]-3,4-dichlorbenzamid,-
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-methoxybenzamid
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-4-hydroxybenza-mid,
N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-cyclobutylmethylamino)-cyclohexyl]- 4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-4-methoxy-benz-amid,
N-Methyl-N-{2-[N′-methyl-N′-(3-methyl-2-butenyl)-amino]cyclohexyl}- 4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cycloheptyl]-4-trifluormethylbenz-amid,
N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-butylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzam-id,
N-Methyl-N-[2-(N′-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid,-
N-Methyl-N-{2-[N′-methyl-N′-(2-hydroxyethyl)amino]-cyclohexyl}- 4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cycloheptyl]-4-azidobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-2-naphthamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Diese Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man ein geeignetes 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel

mit einem Aracyl-imidazol der Formel

worin n, R, R₁, R₂ und Q wie oben definiert sind, oder mit einem Acylhalogenid der Formel

M-C(O)-Q (IV)

worin M Chlorid oder Bromid bedeutet und Q wie oben definiert ist, in einem organischen Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer, bevorzugt in einem cyclischen Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan und dgl. umsetzt, bis die Verbindung der Formel I hergestellt ist. Die Reaktionsteilnehmer (II) und (III) oder (II) und (IV) können in im wesentlichen äquimolaren Verhältnissen vermischt werden, um die Bildung des gewünschten Produktes (I) zu bewirken; falls hingegen einer der Reaktionsteilnehmer (II), (III) und (IV) teurer als der andere ist, ist es manchmal bevorzugt, einen stöchiometrischen Überschuß des weniger teuren Reaktionsteilnehmers zu verwenden, damit sichergestellt ist, daß im wesentlichen der gesamte teurere Reaktionsteilnehmer in der Reaktion aufgebraucht wird. Die Reaktion wird für die meisten Kombinationen von Reaktionspartnern bei Umgebungstemperatur erfolgen; für einige Kombinationen von Reaktionspartnern können jedoch Änderungen von den Anfangs- bis zu den End-Reaktionsbedingungen erfolgen, indem diese zwischen etwa -25°C und der Rückfluß-Temperatur der Mischung schwanken, wobei dies von der Reaktivität der Reaktionspartner, der gewünschten Reaktionszeit, dem verwendeten Lösungsmittel, den molaren Verhältnissen und ähnlichen Faktoren, mit welchen sich der das Verfahren ausführende Chemiker beschäftigt, abhängt.

Wenn die Reaktion bis zu einem wesentlichen Abschluß erfolgt ist, kann das Produkt (I) aus der Reaktion nach bekannten Verfahren wiedergewonnen werden. Z. B. kann die Reaktionsmischung eingedampft werden, falls gewünscht unter Vakuum, um das Lösungsmittel und andere flüchtige Stoffe zu entfernen, indem das Produkt zurückbleibt, wobei dieses oft als ein Öl vorliegt, welches mit einer geringen Menge von Lösungsmittel und irgendwelchen nicht umgesetzten oder nicht verflüchtigten Ausgangsmaterialien vermischt ist. Diese übrigbleibende Mischung kann in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, aufgenommen, mit einer Salzlösung, wie gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über einem Wasser-absorbierenden Mittel, wie Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft werden, um das reinere Produkt als ein Öl oder ein kristallines Material zurückzulassen. Die Zugabe von Salzsäure (HCl-Gas) oder einer anderen wirtschaftlicheren Säure, wie Schwefelsäure, Maleinsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäuren in Ethylether überführt das ölige Produkt in das entsprechende Salz, welches leichter kristallisiert als die freie Aminform des Produktes. Die Aminsalz-Produkte können aus Lösungsmittelmischungen, wie C₁- bis C₃-Alkanol/Di-C₁- bis C₃-alkylether, z. B. Methanol/Diethylether, umkristallisiert werden, so daß leichter zu behandelnde kristalline Formen des Produktes, wie die Aminsalze, erzeugt werden. Beispiele von solchen Verfahren sind in den ausführlichen Beispielen beschrieben.

Die trans-1,2-Diamine (IIa), welche als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Z. B. können Amine der Formel

worin R für C₁- bis C₃-Alkyl steht, und R₁ und R₂ wie oben definiert sind, außer daß, wenn R₁ und R₂ einzeln betrachtet werden, R₁ und R₂ nicht Wasserstoff, Benzyl oder irgendeine Kohlenwasserstoffgruppe mit einem ungesättigten System von Kohlenstoff zu Kohlenstoff bedeuten, durch Umsetzung des betreffenden 1,2-Cycloalkan-epoxides mit einem Amin HNR₁R₂, worin R₁ und R₂ wie unmittelbar oben definiert sind, hergestellt werden, um das 2-Aminocycloalkanol der Formel

worin n, R₁ und R₂ wie unmittelbar oben definiert sind, zu bilden; dann setzt man dieses Aminocycloalkanol-Zwischenprodukt (V) zuerst mit einem C₁- bis C₆-Alkansulfonylhalogenid, z. B. mit einem Methansulfonylchlorid und dann mit einem α-Benzylamin der Formel C₆H₅CH₂NHR um, worin R wie oben allgemein definiert ist, so daß eine Verbindung der Formel

gebildet wird, worin n, R₁ und R₂ wie hier oben definiert sind; dann hydriert man dieses Diamin (VI) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf Holzkohle und Säure, um die Benzylgruppe zu entfernen und das trans-Diamin-Ausgangsmaterial (IIa) zu bilden.

In ähnlicher Weise kann man die trans-1,2-cycloaliphatischen Amine IIa herstellen, indem man ein bicyclisches Aziridin der Formel

worin R Wasserstoff oder C₁- bis C₃-Alkyl bedeutet, mit einem Amin der Formel HNR₁R₂ umsetzt, worin R₁ und R₂, einzeln betrachtet, für Wasserstoff, C₁- bis C₃-Alkyl stehen, oder wenn R₁ Wasserstoff darstellt, bedeutet R₂ C₁- bis C₆-Alkyl, -CH₃CF₃, C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl, C₂- bis C₅-Hydroxyalkyl, C₃- bis C₆-Cycloalkyl, C₃- bis C₄-Cycloalkymethyl, oder es ergänzen sich R₁ und R₂ zusammen mit Stickstoff zu einem gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffring, welcher nur Kohlenstoff- und Stickstoffringatome enthält und von 3 bis 5 Ringkohlenstoffatome umfaßt, wobei solche gesättigte, heterocyclische Ringeinheiten 3 bis 4 Ringkohlenstoffatome aufweisen und gegebenenfalls in 2- oder 3-Stellung durch Hydroxy, C₁- bis C₃-Alkanoyloxy, C₁- bis C₃-Alkyloxy oder C₁- bis C₃-Alkyl substituiert sind, oder die genannten gesättigten, heterocyclischen Ringe 5 Ringkohlenstoffatome aufweisen und diese gegebenenfalls in den 3- oder 4-Stellungen durch Hydroxy, C₁- bis C₃-Alkanoyloxy, C₁- bis C₃-Alkyloxy bzw. C₁- bis C₃-Alkyl substituiert sind, damit das Diamin-Ausgangsmaterial (IIa) entsteht. Diese Synthesemethode Amin plus Aziridindiamin ist ungeachtet dessen anwendbar, ob die Aminogruppe in der 2-Stellung der gesättigten, cycloaliphatischen Ringeinheit nun eine tertiäre, sekundäre oder primäre Aminogruppe sein soll; diese Methode ist zwingend, wenn mindestens eine C₃- bis C₆-(Allyl)alkenylgruppe an diese 2-Aminogruppe (-NR₁R₂) angegliedert sein muß.

Das trans-1,2-cycloaliphatische Diamin (IIa), welches als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wird dann mit einem Aracylimidazol (III) oder mit einem Acylhalogenid (IV) umgesetzt, damit die erfindungsgemäßen trans-Produkte (Ia) entstehen. Wenn man z. B. wünscht, eine trans-Verbindung der Formel I herzustellen, worin R₂ für C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl steht, kann im Verfahrensweg eingesetzt werden, der die folgenden Schritte umfassen würde:

• (a) Umsetzung eines Amins der Formel HNR₁R₂, worin R₁ wie oben definiert ist, wenn R₂ für C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl steht, mit einem bicyclischen Aziridin der Formel VII oben, damit das trans-Diamin der Formel entsteht,
• (b) dann Umsetzung dieses trans-1,2-cycloaliphatischen Diamins (VIII) mit einem Aracylimidazol (III) oder einem Acylhalogenid (IV) in einem organischen Lösungsmittel während einer ausreichenden Zeit, so daß die trans-Verbindung der Formel Ia gebildet wird, worin R₂ für die C₃- bis C₆-(Allyl)alkenylgruppe steht.

Verfahren zur Herstellung der Aracylimidazol-Reaktionsteilnehmer (III) und Acylhalogenid-Reaktionsteilnehmer (IV), welche zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden, sind bekannt. Siehe z. B. R. B. Wagner und H. D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, 1953, John Wiley und Sons, Kapitel 17, Seite 546 und folgende. Das Aracylimidazol kann an Ort und Stelle durch Umsetzung eines Carbonyldiimidazoles mit einer Säure der Formel

HO-C(O)-Q (IIIa)

in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Andere Carbodiimide, wie Dicyclohexlcarbodiimid können anstelle des Carbonyldiimidazols verwendet werden.

Säureadditionsalze dieser Aminoamide (I) können hergestellt werden, indem man eine freie Base der Formel I mit einer stöchiometrischen Menge eine Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicyclsäure, Pamosäure, Cyclohexansulfamsäure, Methansulfonsäuren, Naphthalinsulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäuren, Maleinsäuren, Fumarsäuren, Oxalsäuren und dgl. umsetzt. Die Reaktion kann in wäßrigen oder nicht-wäßrigen organischen, flüssigen Lösungsmittelmedien, wie Diethylether, Ethylacetat und dgl. ausgeführt werden. Nicht-wäßrige Medien sind bevorzugt.

Wenn nötig werden die Verbindungen (I) oder ihre Säureadditionssalze in ihrem kristallinen Zustand als Solvate isoliert, z. B. mit einer diskreten Menge Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol und dgl., welche physikalisch gebunden und somit ohne effektive Veränderung des chemischen Wesens per se entfernbar sind.

Beispiele von zusätzlichen, erfindungsgemäßen, brauchbaren Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden Verbindungen in trans-Konfiguration:
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,
N-[2-(N′-Methyl-N′-allylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-brombenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-2-phenylethylamino)-cyclohexyl]-4- trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N[2-(N′-methyl-N′-cyclopropylmethylamino)-cyclohexyl]-4- trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-cyclopropylmethylamino)-cyclohexyl]- 4-brombenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′-N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-sulfobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclopentyl]-3,4-dichlorbenzamid,-
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-1-naphthamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cycloheptyl]-4-azidobenzamid,
N-{2-N′-Methyl-N′-(2-pentylethyl)amino]cyclohexyl}-3,4-dichlorbenzamid,
N-[2-(N′-Methyl-N′-ethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-allylamino)cyclohexyl]-3,4-dichorbenzami-d,
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-chlorbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-difluorbenzamid,
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-brombenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-brombenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′-allyl-N′-methylamino)cyclohexyl]-4-brombenzamid,
N-Methyl-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzami-d,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenza-mid,
N-Ethyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzam-id,
N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-propylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethyl-benzamid,
N-[2-(N′-Methyl-N′-allylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-allylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylb-enzamid,
N-Methyl-N-{2-[-N′-(1-pyrrolidinyl)]-cyclohexyl}-4-trifluormethylbenzamid,
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclopentyl]-4-trifluormethylbenz-amid,
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-nitrobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-nitrobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxy-4-nitrobenz-amid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydroxy-4-nitrobenz-amid,
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-3-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxybenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-methansulfonylbenza-mid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-acetoxybenzamid,
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-3-chlorbenzamid,
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-2,4-dichlorbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3,4,5-trimethoxybenza-mid,
N-[2-(N′,N′-Ddimethylamino)cycloheptyl]-4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cycloheptyl]-4-trifluormethylbenz-amid,
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclooctyl]-4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclooctyl]-4-trifluormethylbenza-mid,
N-Propyl-N-[2-(N-piperidinyl)cyclononyl]-3,4-dibrombenzamid,
N-Ethyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclodecyl]-4-azidobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N-methyl-N-allylamino)cyclododecyl]-3,4-dichlorbenzam-id, usw. und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel I als aktive Komponente gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger zur Schmerzlinderung oder -bekämpfung bei Warmblütern und Menschen. Die Verwendung der Verbindungen der Formel I erfolgt in pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen für lokale (topische) und systemische Verabreichung (orale, rektale und parenterale Verabreichungsform) zur Behandlung und Linderung von Schmerzen bei Menschen und wertvollen Tieren, einschließlich Hunden, Katzen, Pferden und anderen kommerziell wertvollen Haustieren brauchbar. Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform" wie er in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physisch getrennte Einheiten, welche als einzelne Dosierungen für Säugetiersubjekte geeignet sind, wobei jede einzelne Einheit eine vorbestimmte Menge der essentiellen, erfindungsgemäßen Verbindung als aktive Komponente enthält. Diese ist so berechnet, daß der gewünschte Effekt zusammen mit dem notwendigen, pharmazeutischen Mittel, welches den genannten Bestandteil für die topische oder systemische Verabreichung zurechtmacht, erzeugt wird. Die Spezifizierungen für die neuen, erfindungsgemäßen Dosierungseinheitsformen werden bestimmt durch oder sind direkt abhängig von der essentiellen, aktiven Komponente, sowie von der besonderen, zu erzielenden Wirkung im Hinblick auf die Einschränkungen, welche mit der Technik des Zusammensetzens unmittelbar verbunden sind; Beispiele dafür sind das essentielle, aktive Material für heilsame Wirkungen bei Menschen und Tieren, wie in dieser Beschreibung unter den bevorzugten Ausführungsformen im einzelnen veröffentlicht, wobei diese die Eigenschaften der vorliegenden Erfindung sind. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsformen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichte flüssige Präparate in geeigneten flüssigen Beförderungsmitteln, sterile Präparate in geeigneten, flüssigen Beförderungsmitteln für intramuskuläre und intravenöse Verabreichung, Suppositorien und sterile, trockene Präparate für die unvorbereitete Herstellung von sterilen, einspritzbaren Präparaten in einem geeigneten, flüssigen Mittel. Geeignete, feste Verdünnungsmittel oder Träger für die festen, oralen, pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden aus der Gruppe der Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralischen Feststoffen ausgewählt, z. B. Stärke, Sucrose, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akazie, Maissirup, Maisstärke, Talk und dgl. Sowohl harte als auch weiche Kapseln werden mit der Zusammensetzung dieser Aminoamid-Komponenten in Verbindung mit geeigneten Verdünnungsmitteln und Arzneimittelträgern gefüllt, z. B. genießbare Öle, Talk, Calciumcarbonat und dgl. und auch Calciumstearat. Flüssige Präparate für orale Verabreichungen werden in Wasser oder wäßrigen Trägern hergestellt, welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel enthalten, z. B. Methylcellulose, Akazie, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dgl. Im Falle von einspritzbaren Formen muß die einspritzbare Formulierung steril sein; sie muß bis zu einem solchen Ausmaß flüssig sein, daß eine einfache Spritzbarkeit vorliegt. Solche Präparate müssen unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein; sie enthalten gewöhnlich neben dem Grundlösungsmittel oder der suspendierenden Flüssigkeit Konservierungsmittel in der Art von bakteriostatischen und fungistatischen Mitteln, z. B. Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen ist es bevorzugt, daß osmotisch aktive Mittel enthalten sind, z. B. Zucker oder Natriumchlorid in isotonischen Konzentrationen. Träger und Hilfsmittel enthalten Pflanzenöle, Ethanol, Polyole, z. B. Glycerin, Propylenglycol, flüssiges Polyethylenglycol usw. Irgendwelche festen Präparate für eine anschließende unvorbereitete Herstellung von sterilen, einspritzbaren Präparaten werden sterilisiert, indem man sie bevorzugt einem sterilisierenden Gas aussetzt, z. B. Ethylenoxid. Die oben genannten Träger, Beförderungsmittel, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger, Konservierungsmittel, isotonische Mittel und so weiter machen das pharmazeutische Mittel aus, welches die Präparate für die systematische Verabreichung anpaßt.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden in Übereinstimmung mit der vorangegangenen, allgemeinen Beschreibung hergestellt, um etwa 0,5 bis etwa 350 mg der essentiellen, aktiven Komponente pro Dosierungseinheitsform bereizustellen; diese kann, wie oben gesagt, in der Form eines festen, halbfesten, topischen, oralen oder rektalen Präparates, eines flüssigen, oralen Präparates, eines einspritzbaren Präparates, einschließlich flüssigen Präparaten und festen, trockenen Präparaten für den unvorbereiteten Wiederaufbau bis zu einem flüssigen, einspritzbaren Präparat vorliegen. Die Menge der essentiellen, aktiven Komponete, welche in den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen bereitgestellt wird, ist diejenige Menge, welche zur Erzielung von analgenetischen und/oder narkotischen antagonistischen Wirkungen innerhalb des oben genannten, effektiven, nicht-toxischen Bereiches ausreichend ist. Anders ausgedrückt, wird eine Menge der essentiellen, aktiven Komponente zu einem Empfänger gebracht, wobei die Menge innerhalb eines Bereiches von etwa 0,01 mg pro kg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers liegt. Bevorzugte Dosierungen für die meisten Anwendungen sind 0,05 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht. In einer topischen, halbfesten Salbe kann die Formulierung der Konzentration der aktiven Komponente 0,1 bis 10%, bevorzugt 0,5 bis 5%, in einem Träger, wie einem pharmazeutischen Crèmegrundstoff, betragen.

Die brauchbaren pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen von diesen Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen werden bevorzugt für systemische Verabreichungen zurechtgemacht, um analgetische und/oder narkotische, antagonistische Effekte zu erhalten, wobei eine effektive, nicht-toxische Menge einer Verbindung gemäß Formel I oder ihr pharmakologisch annehmbares Salz enthalten ist. Die Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Erzielung von analgetischen Wirkungen in Säugetieren, z. B. Menschen und wertvollen warm-blütigen Tieren, wie Hunden, Katzen, Pferden und anderen kommerziell wertvollen Tieren, indem man den Säugetieren die oben genannten pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen systemisch verabreicht, wobei diese mit einer effektiven, nicht-toxischen Menge für analgetische und narkotische, antagonistische Wirkungen versehen sind. Diese Verbindungen haben den Vorteil, daß sie bis zu einem größeren oder kleineren Ausmaß, wobei dies von der besonderen Verbindung abhängt, eine niedrigere Neigung zur physischen Abhängigkeit als bekannte analgetische Verbindungen, wie Morphium und Methadon, aufweisen; dies wird durch die Auswertung der typischen Verbindungen und jener Standardverbindungen für Schmerzstillungsmittel in verschiedenen pharmakologischen Testverfahren gezeigt, welche die relativen Ausmaße an Analgesie und die Neigung zur physischen Abhängigkeit bezüglich der Testverbindungen bei Standardtesttieren im Labor zeigen.

Typische Beispiele von diesen Verbindungen der Formel I haben ED₅₀-Wert (± 95% Vertrauensgrenze) von weniger als etwa 75 mg/sc. (subkutane Verabreichung) in Standardanalgesietests bei Laboratoriumstieren, wie Schwanzzuck-, Zwick- und Krümmungstests; die wirksameren von diesen Verbindungen haben ED₅₀-Werte von weniger als 10 mg/kg (sc.) in diesen Tests, während sie gleichzeitig ganz hohe Werte (größer als 100 mg/kg sc.) in den Naloxon-Springtests ergeben und lediglich einen niedrigen bis mäßigen, sichtbaren Hang zur physischen Abhängigkeit im Vergleich zu kommerziellen Analgetika, welche als Standardsubstanzen verwendet werden, besitzen. Die verwendeten Verfahren zur Bestimmung dieser Eigenschaften von diesen neuen Verbindungen sind im wesentlichen diejenigen von Way et al., (Way, E. L. et al., "Simultane quantitative Einschätzung der Toleranz und physischen Abhängigkeit bezüglich Morphium", J. Pharmacol. Exp. Ther. 167, Seiten 1-8 (1969) und Sealens et al., (Sealens J. K. et al., "Der Mausspringtest-A, einfaches Abschirmungsverfahren zur Beurteilung des physischen Abhängigkeitsvermögens von Analgetika", Arch. Int. Pharmacodyn., 190, Seiten 213-218 (1971). Statistische, effektive Dosen (ED₅₀-Werte) und 95% Vertrauensgrenzen wurden nach der Methode von Spearman und Karber (Finney, D. J., "Statistische Methoden im Biologieversuch", Hoofner Publ., (1952) berechnet.

Typische, bevorzugte Verbindungen von Formel I ergeben z. B. niedrige analgetische ED₅₀-Werte (weniger als etwa 10 mg der Testverbindung/kg Körpgergewicht des Tieres, subkutaner Verabreichungsweg in Standardtest bei Laboratoriumstieren), während sie gleichzeitig ganz hohe ED₅₀-Werte (größer als 250 mg/kg, sc.) im Naloxon-Springtest besitzen, wobei eine wesentliche Unabhängigkeit bezüglich der sichtbaren Neigung zur physischen Abhängigkeit bewiesen wird. Im Gegensatz dazu zeigen bekannte analgetische Medikamente, wie Morphium bzw. Methadon, analgetische ED₅₀-Werte von weniger als 2 mg/kg, sc., in diesen Standard-Analgesietests des Schwanzzuckens, Zwickens und Krümmens; dennoch sind sie dafür bekannt, daß sie hohe, sichtbare Wirkungen im Hinblick darauf haben, daß man der physischen Abhängigkeit ausgesetzt ist; dies wird dadurch bestätigt, daß sie (Morphium und Methadon) verhältnismäßig niedrige Naloxon-Spring-ED₅₀-Werte haben, welche von 12 bis 30 mg/kg, sc., reichen. Obwohl andere, typische, erfindungsgemäße Verbindungen analgetische Wirksamkeiten haben, welche etwas niedriger als die bevorzugten Verbindungen sind, wobei diese analgetische Aktivitäts-ED₅₀-Werte von bis zu etwa 70 mg/kg, sc., in diesen Standardtests haben, sind die bevorzugten Verbindungen dadurch gekennzeichnet, daß sie nur eine geringe bis mäßige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit aufweisen.

Von den bevorzugten Verbindungen schätzt man, daß die N-Alkyl-N-[2-di-niederalkylamino)cyclopentyl]-3,4-dihalogenbenzamide-, worin Halogen für Cl, Br oder F steht, etwa ein Drittel der analgetischen Wirksamkeit von Morphium haben, sie weisen jedoch sehr niedrige sichtbare physische Abhängigkeiten auf; die Benzamide, welche durch N-Alkyl-N-[2-di-niederalkyl-amino; Alkyl-Aralkyl-Amino und das N-heterocyclische)-Cyclohexyl]azido, Trifluormethyl und Sulfonyl substituiert sind, haben bis zu etwa 3mal die Wirksamkeit von Morphium und sie weisen eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit auf; die N-Alkyl-N-[2-(di-niederalkylamino)cycloheptyl]-azidobenzamide haben etwa eine äquivalente, analgetische Stärke im Vergleich zu Morphium und sie weisen eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit auf. Andererseits zeigen von den obigen, bevorzugten Verbindungen der Formel I viele der N- Alkyl-N-[2-(di-niederalkylamino; Alkyl, Allylamino; und Alkyl­ cycloalkylalkylamino)cyclohexyl]-trifluormethyl-, Dihalogen- und Halogen-, Hydroxy-benzamide zwei bis drei Male die Wirkung von Morphium; sie zeigen aber auch eine verhältnismäßig bedeutsame Möglichkeit bezüglich der Neigung zur sichtbaren physischen Abhängigkeit.

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I nach bekannten Verfahren in ihre betreffenden d- und l-Isomere getrennt werden. In diesem Fall kann die optische Zerlegung auf mindestens zwei verschiedenen Wegen erfolgen. Die resultierenden Mittel für irgendeinen der beiden Wege stellen irgendwelche der bekannten, zerlegenden Mittel dar, wie optisch aktive Kampfersulfonsäure, bis-o-Toluylweinsäure, Weinsäure und Diacetylweinsäure, welche kommerziell erhältlich sind und üblicherweise für die Zerlegung von Aminen (Basen) verwendet werden, siehe z. B. Organic Syntheses, Coll. Bd. V, S. 932 (1973), Auftrennung von R-(+) und S-(-)-α-Phenylethylamin mit (+)-Weinsäure.

Durch das erste Verfahren zur Zerlegung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z. B. eine der Aminoamid-Verbindungen durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure in ihre optisch aktiven, diastereomeren Salze überführt werden, wobei die Beispiele oben erwähnt sind und die Zerlegung auf einem Standardweg auf dem Gebiet der Isomerentrennung erfolgt. Diese diastereomeren Salze können auch durch konventionelle Mittel, die unterschiedliche Kristallalisation, getrennt werden. Diastereomere Salze haben verschiedene Kristallisationseigenschaften, welche bei dieser Trennung ausgenützt werden. Beim Neutralisieren von jedem diastereomeren Salz mit wäßriger Base können die entsprechenden optisch aktiven Enantiomere des freien Aminoamides erhalten werden; jedes von ihnen kann anschließend und getrennt in das gewünschte Säureadditionsalz überführt werden, wie dies dann hier in den Beispielen beschrieben ist.

Durch das zweite Verfahren, welches im Falle von einigen dieser Verbindungen bevorzugt ist, können die Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden d- und l-Isomere getrennt werden, indem man zuerst jedes trans-1,2-Cycloaliphatische, unsymmetrisch substituierte Diamin in seine betreffenden d- oder l-Isomere zerlegt. Dies erfolgt durch Behandlung mit einem Zerlegungsmittel, Kristallisation, Trennung und Wiedergewinnung des betreffenden trans-d-Diamins oder trans-l-Diamins. Dann wird das betreffende, getrennte Diamin-Ausgangsmaterial mit dem gewünschten Aracylimidazol (III) oder dem Acylhalogenid (IV) umgesetzt, so daß die betreffende trans-d- oder l-Verbindung der Formel I gebildet wird, welche dann in irgendein gewünschtes, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird, wobei die hier nachfolgend in den Beispielen wiedergegebenen Verfahren eingesetzt werden.

Beispiele für die Darstellung von trans-cycloaliphatischen Diamin-Ausgangsmaterialien Verfahren I A. trans-2-Methylaminocyclohexanol

Cyclohexenoxid (196,28 g, 2 Mol) wurde unter Rühren während 30 Minuten zu 40%igem wäßrigem Methylamin, (466 ml, 6 Mole) gegeben. Die Temperatur betrug während dieser Zugabe 25° bis 27°. Während der folgenden 45 Minuten wurde die Temperatur auf 55°C erhöht; sie wurde durch gelegentliches Fühlen bei 50° bis 58° gehalten. Es wurde bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt; man erhitzte dann während 2 Stunden auf dem Dampfbad, kühlte ab und sättigte mit festem Natriumhydroxid (NaOH). Die Mischung wurde gut mit Ether extrahiert; der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrocknet und durch eine 9″-Vigreux verdampft. Die Destillation bei 13 mm ergab 241,9 g (97% Ausbeute) des Titel-Aminocyclohexanols mit dem Siedepunkt 100-101°C. IR: OH 3300; N-Alkyl 2800, 2660; C-O 1070 cm^-1.

Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 129.

Diese Titelverbindung wurde von Mousseron et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 850 (1947) veröffentlicht; sie wurde durch die Umsetzung von Cyclohexenoxid mit Methylamin während 2 Stunden bei 110°C hergestellt, Siedepunkt 108-109°C (17 mm); HCl-Salz, Schmelzpunkt 114-115°.

B. N-Methyl-7-azabicyclo[3.1.0]heptan

Chlorsulfonsäure (162,9 g, 1,4 Mol) wurde tropfenweise während 70 Minuten zu einer Lösung von trans-2-Methylaminocyclohexanol (179,7 g, 1,39 Mol) gegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Die dicke Mischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (wobei das Rühren verstärkt wurde, um eine Bewegung zu ermöglichen). Der Ether wurde dekantiert und das Produkt durch Dekantieren einmal mit 300 ml Ether gewaschen. Sie wurde dann in Eis abgekühlt, mit einer Lösung von 206 g Natriumhydroxid in 1 Liter Wasser behandelt (zuerst vorsichtig). Die Mischung wurde dann destilliert, während man H₂O aus einem Tropftrichter zugab, um das Volumen konstant zu halten. Während 4 Stunden wurden etwa 600 ml Destillat gesammelt. Das Destillat wurde mit festem Natriumhydroxid gesättigt und mit Ether (8 × 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Magensiumsulfat) und der Ether wurde durch eine 9″-Glasspiralenkolonne destilliert. Das Titelprodukt sott bei 70-72° (97 mm); 73 g (47% Ausbeute).

NMR (kernmagnetische Resonanz) in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 111. IR (Infrarot): CH 2960, 2940, 2860; N-Alkyl 2760; C-N 1110; andere 760 cm^-1.

Diese Verbindung wurde vorher von T. Taguchi und M. Eto, JACS, 80, 4075 (1958) in 37%iger Ausbeute nach dem Verfahren von Paris und Fanta für die Synthese von 7-Azabicyclo[3.1.0]heptan hergestellt; O. E. Paris und P. E. Fanta, JACS, 74, 3007 (1952) verwendeten Tetrachlorkohlenstoff (CCl₄) im oben erwähnten Verfahren und sie destillierten das Produkt mit Dampf nach dem Rückfluxieren während 2 Stunden mit Alkali.

C. trans-N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin

Das Ausgangsmaterial 7-Azabicyclo[4.1.0]heptan wurde am besten gemäß dem Verfahren von D. E. Paris und P. E. Fanta, JACS, 74, 3007 (1952) aus trans-2-Aminocyclohexanol mit Chlorsulfonsäure mit anschließendem Erhitzen mit wäßrigem Natriumhydroxid hergestellt. Für die Reaktion mit Dimethylamin wurde das in Bull. Soc. Chim., France, 382 (1956) beschriebene Verfahren befolgt.

Eine Mischung aus 7-Azabicyclo[4.1.0]heptan (12 g; 0,124 Mol), 40 ml wäßriges Dimethylamin und 0,2 g Ammoniumchlorid (NH₄Cl) wurde gerührt und auf dem Dampfbad während 18 Stunden erwärmt und bei Raumtemperatur im Vakuum teilweise eingedampft. Natriumhydroxid (NaOH) wurde zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Destillation bei 16 mm ergab 8,1 g (46% Ausbeute) der Titelverbindung als ein farbloses Öl. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum (M-8705) M⁺142.

Diese Verbindung wurde ebenfalls aus trans-2-Dimethylaminocyclohexanol durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure, gefolgt von Ammoniak, gemäß dem Verfahren in Helv. Chim. Acta, 34, 1937 (1951) hergestellt.

Verfahren II trans-N,N′-Dimethyl-N-allyl-1,2-cyclohexandiamin

Eine Mischung aus N-Methyl-azabicyclo[4.1.0]heptan (8,64 g; 0,078 Mol), N-Allylmethylamin (11,05 g; 0,156 Mol) 16,6 ml Wasser und 0,2 g Ammoniumchlorid wurde gerührt und in einem Ölbad erwärmt, welches während 16 Stunden bei 115-117° gehalten wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, mit festem Natriumhydroxid gesättigt und gut mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und über eine Vigreux-Kolonne eingedampft; der Titelprodukt-Rückstand wurde bei 13 mm destilliert; Sdp. 104-105°, 7,27 g (51% Ausbeute).

Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 182 (sehr klein).

Verfahren III A. trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexylformamid

Eine Lösung des Diamins (5,12 g; 0,036 Mol) und 100 mg Ethylformiat (über Kaliumcarbonat destilliert) wurde während 17 Stunden unter Rückfluß gekocht und eingedampft. Das Produkt wurde bei 0,1 mm destilliert; Sdp. 104°, 5,2 g (85% Ausbeute). IR NH 3280, 3040; CH 2930, 2860, N-Alkyl 2770; C=O 1670; Amid II 1540; andere 1450, 1385 cm^-1. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 170.

B. N,N,N′-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin

Eine Lösung der N-Formyl-Verbindung, hergestellt in A (oben), (4 g; 0,0235 Mol) in 50 ml Ether wurde während 5 Minuten zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (4 g) in 250 ml Ethylether gegeben und 17 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Sie wurde in Eis abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4 ml H₂O, 4 ml 15%igem Natriumhydroxid in Wasser, 12 ml H₂O zersetzt, 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Kuchen mit Ether gewaschen; der Ether wurde über einer Vigreux-Kolonne destilliert. Der Titelprodukt-Rückstand wurde bei 14 mm destilliert; Sdp. 86-87°, 3 g (82% Ausbeute). IR NH (sehr schwach), 3320; CH 2940, 2820; N-Alkyl 2780; CH 1475, 1450, C-N/andere 1270, 1155, 1125, 1060, 1045, 1005, 870, 805, 775 cm^-1. Das NMR in CDCl₃ (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 156.

Tabelle 1

Die Beispiele von zusätzlichen cycloaliphatischen Diamin-Ausgangsmaterialien umfassen die folgenden Verbindungen der Formel

Obige Strukturen sind durch NMR, JR, UV und MS bestätigt.

Diese Erfindung wird weiter durch die folgenden, detaillierten Beispiele von Verfahren erläutert, welche zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Alle Temperaturen sind in °C angegeben, falls nichts anderes vermerkt. Zur Abkürzung bedeutet NaH in den folgenden Beispielen Natriumhydrid, DMF steht für N,N-Dimethylformamid, THF bedeutet Tetrahydrofuran, LAH bedeutet Lithiumaluminiumhydrid, Mel stellt Methyliodid dar, MeOH bedeutet Methylalkohol (Methanol), CHCl₃ bedeutet Chloroform, Ether steht für Diethylether, CH₂Cl₂ bedeutet Methylenchlorid, CDCl₃ steht für Deuterochloroform und HPLC bedeutet Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, NMR bedeutet kernmagnetische Resonanz-Spektralanalysen, IR bedeutet Infrarot-Spektralanalysen, DC bedeutet Dünnschicht-Chromatographie, PTSA steht für p-Toluolsulfonsäure, D₂O stellt deuterisiertes Wasser oder Deuteriumoxid dar; DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid, VPC steht für Dampfphasen-Chromatographie.

Allgemeines Verfahren A für die Herstellung von Amiden unter Verwendung von Carbonyldiimidazol Beispiel 1 (a) trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-p-(methan­ sulfonyl)benzamid-p-toluolsulfonat

Carbonyldiimidazol (0,811 g, 5 mMol) wurde zu einer Lösung von p-(Methylsulfonyl)-benzoesäure (1 g, 5 mMol) in 40 ml THF gegeben; die Lösung wurde während einer Stunde gerührt. Eine Lösung von N,N,N′-Trimethylcyclohexan-1,2-diamin (0,781 g, 5 mMol) in 5 ml THF wurde während 20 Minuten zugegeben; die Lösung wurde während 23 Stunden gerührt. Sie wurde eingedampft; der Rückstand wurde in 25 ml CHCl₃ und 10 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgenommen und die wäßrige Schicht zweimal mit CHCl₃ extrahiert. Der vereinigte CHCl₃-Extrakt wurde mit H₂O, gesättigter Salzsäure gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der resultierende Aminbasen-Feststoff wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; 1,02 g von kleinen Stäben, Smp. 195-196°. UV λmax 217 nm (ε 11,600); sh 235 (7,150); sh 265 (2,750); sh 272 (2,200). IR =CH 3000; N-Alkyl 2760; C=O 1620; C=C 1580; 1570, 1500; SO₂/aromatische/andere 1330, 1310, 1305, 1150, 1070, 965, 850, 780, 750. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 388. VPC 100% bei 8,1 Minuten.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₆N₂O₃S:C 60,32; H 7,47; N 8,28; S 9,47. Gefunden:C 60,41; H 7,80; N 8,30; S 9,44.

Die freie Base wurde mit einem Mol p-Toluolsulfonsäure in MeOH-Ether in das Titelsalz überführt, so daß farblose Prismen erzeugt wurden, Smp. 238-239°C, der beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether sich nicht änderte. UV λmax 220 nm (ε 24,100); sh 245 (5,650); sh 250 (4,800); sh 255 (4,000); sh 259 (5,350); sh 266 (2,600); sh 271 (2,100). IR N⁺H 2720; C=O 1645; C=C 1600; 1495, SO₂/SO₃/aromatische/andere 1315, 1305, 1235, 1170, 1150, 1120, 1035, 1010, 955, 820, 755, 680. Das NMR in d₆DMSO und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 338.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₆N₂O₃S · C₇H₇SO₃H:C 56,44; H 6,71; N 5,49; S 12,56; Gefunden:C 56,41; H 6,79; N 5,45; S 12,32.

Allgemeines Verfahren B für die Herstellung von Amiden über das Säurechlorid Beispiel 1 (b) trans-p-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-N-methyl­ benzamidmaleat (1 : 1)

Eine Lösung von p-Chlorbenzoylchlorid (0,875 g; 5 mMol) in 10 ml Ether wurde tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von N,N,N′-Trimethylcyclohexan-1,2-diamin (0,78 g, 5 mMol) in 50 ml Ether, welche Triethylamin (0,505 g; 5 mMol) enthielt, zugegeben, wobei die Temperatur bei 20-26°C gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde während 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte NaHCO₃-Lösung (25 ml) wurde zugegeben, die Etherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige einmal mit Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde mit H₂O, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Eine Lösung des rohen Feststoffes in 10 ml 2%-MeOH-CHCl₃ wurde auf 130 g Silicagel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels als Elutionsmittel chromatographiert. Die erste Fraktion (500 ml) und die Fraktionen 2-18 (je 25 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 19-46 (je 25 ml) gaben 1,1 g, welches aus Ether kristallisiert wurde, um 1 g der Aminbase zu ergeben; Smp. 121-122°. UV λmax 220 nm (ε 12,550); sh 217; sh 277 (542). IR N-Alkyl 2780; C=O 1625; C=C 1600, 1570, 1515, 1490; aromatisch 850. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 294 (klein). VPC 100% bei 10,6 Minuten.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₃ClN₂O:C 65,18; H 7,86; Cl 12,02; N 9,50. Gefunden:C 65,15; H 7,66; Cl 12,02; N 9,23.

Die freie Base wurde mit einer äquimolaren Menge von Maleinsäure in Ether in das Titelsalz übergeführt. Die Kristallisation aus Methanol-Ether ergab farblose Prismen; Smp. 172-173°. UV sh 215 nm (25,350); sh 271 (1,550); sh 277 (670). IR N⁺H/OH ∼3000 breit, 2780; C=O 1705, 1640; C=C/CO₂- 1620, 1600, 1575, 1355; C-N 1090, 1070, 1010; aromatische 865. Das NMR in D₂O und bei 60 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 294 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₃ClN₂O · C₄H₄O₄:C 58,46; H 6,62; Cl 8,63; N 6,82. Gefunden:C 58,22; H 6,55; Cl 8,72; N 6,83.

Allgemeines Verfahren C für die Reduktion von Amiden mit LAH Beispiel 1 (c) N,N-Dimethyl-N′-ethyl-1,2-cyclohexandiamin

Eine Lösung von trans-N-[2-(N,N-Dimethylamino)- cyclohexyl]acetamid (Acetylverbindung) (5,03 g; 0,027 Mol) in 100 ml Ether wurde während 10 Minuten zu einer Lösung von LAH (5,03 g) in 300 ml Ether gegeben; die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Sie wurde abgekühlt, in der Folge mit 5 ml H₂O, 5 ml 15%ige NaOH und 15 ml H₂O zersetzt. Die Suspension wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und der Kuchen mit Ether gewaschen. Das Lösungsmittel wurde über eine 9″-Vigreux eingedampft und das Produkt bei 91° (13 mm) destilliert, 3,5 g (76% Ausbeute). IR NH 3680w, 3,300; CH 2960, 2920, 2820; N-Alkyl 2780, CH/CN 1455, 1265, 1140, 1060, 1045, 1025, 1025. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 170.

Verfahren zur Herstellung der Aminausgangsstoffe Verfahren VI Via Aminocycloalkanol A. trans-2-Dimethylaminocyclohexanol

Eine Mischung aus Cyclohexenoxid (196,28 g, 2 Mol) und 40%igem wäßrigem Dimethylamin (452 g, 4 Mol) wurde während 2 Stunden gerührt. Es erfolgte eine exotherme Reaktion und die Mischung wurde durch gelegentliches Kühlen bei 50-55° gehalten. Sie wurde dann bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt, während einer Stunde auf 95°C und dann während einer zusätzlichen Stunde mit dem Kondensator in der horizontalen Stellung erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, zweimal mit Ether extrahiert (800 ml, 300 ml), der Etherextrakt mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Destillation bei 15 mm ergab 265,1 g (93% Ausbeute); Sdp. 82-83°, UV Endabsorption. IR OH 3460; N-Alkyl 2780; CH 1450; C-O/-C-N 1300, 1280, 1270, 1185, 1120, 1085, 1060, 1035, 950, 875. Das NMR in CDCl₃ bei 100 MHz bestätigte die trans-Stereochemie. VPC 5,7 Minuten 98,97%.

Diese Verbindung wurde früher aus Cyclohexanoxid und Dimethylamin in Benzol bei Raumtemperatur während 14 Tagen in 95%iger Ausbeute hergestellt; Sdp. 90° (20 mm): J. Chem. Soc., 4835 (1965); oder im Autoklaven: C. A. 67, 63899 d, Rocz. Chem., 41, 541 (1967) Sdp. 88° (14 mm); ebenfalls Bull. Soc. Chim. France, 850 (1947): Mitteilung über das Hydrochlorid und die Trennung.

B. trans-N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin

Eine Lösung von trans-2-Dimethylaminocyclohexanol (58 g, 0,405 Mol) in 80 ml THF wurde während 10 Minuten zu einer Suspension von NaH (17,05 g, 0,405 Mol einer 57%igen Dispersion in Mineralöl) in 240 ml THF gegeben; die Mischung wurde während 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sie wurde auf 10°C abgekühlt; Methansulfonylchlorid (46,39 g, 0,405 Mol) wurde tropfenweise während 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 15°C gehalten wurde. Benzylamin (86,79 g, 0,81 Mol) wurde dann während 5 Minuten zugegeben; das Lösungsmittel wurde verdampft und das Heizen während 16 Stunden bei 95°C fortgesetzt. Es wurde NaOH (500 ml einer 20%igen Lösung) zugegeben und man erhitzte die Mischung während einer Stunde bei 95°C; es wurde abgekühlt und mit Ether extrahiert (5 × 100 ml). Die Etherlösung wurde mit 10%iger HCl (6 × 100 ml) extrahiert und einmal mit Ether zurückgewaschen (Abfall). Der saure Extrakt wurde abgekühlt, mit 20%iger NaOH basisch gemacht und gut mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit H₂O, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Destillation bei 0,4 mm ergab 61 g (65% Ausbeute) N,N-Dimethyl-N′-benzyl-1,2-cyclohexandiamin, Sdp. 112°. Mit DC war es identisch mit derjenigen Probe, welche durch Umsetzung von Benzylamin mit trans-2-Chlor-dimethylaminocyclohexan hergestellt wurde.

Eine Lösung der Benzylamino-Verbindung wurde in zwei Partien bei einem Anfangsdruck von 51,5 p.s.i. während 19 Stunden hydriert, wobei jede 30,5 g (0,131 Mol), 175 ml EtOH, 3,4 g Pd-C und 56,5 g (0,394 Mol) 70%ige HClO₄ enthielt. Die beiden Partien wurden vereinigt, durch Celit filtriert und bei 45° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Eis abgekühlt, mit 40%iger KOH auf pH 11 basisch gemacht. Die resultierende, dicke Suspension wurde mit Ether extrahiert (5 × 200 ml); der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und über eine 9″-Vigreux verdampft. Der Rückstand wurde bei 13 mm destilliert, um 32,5 g (87% Ausbeute) zu ergeben; Siedepunkt 77-78,5°. VPC 100% bei 3,8 mm. Das IR- und NMR-Spektrum waren identisch mit denjenigen der Probe, welche durch Umsetzung von 7-Azabicyclo[3.1.0]heptan mit Dimethylamin hergestellt wurde.

Verfahren VII Via Halogencycloaliphatisches Amin A. trans-N′-Benzyl-N,N-dimethyl-1,2-cyclo­ hexandiamin-p-toluolsulfonat

Eine Mischung aus trans-1-Chlor-2-dimethylamino-cyclohexan (56 g, 0,346 Mol) und Benzylamin (74,15 g, 0,692 Mol) wurde während 17 Stunden auf 95°C erwärmt. Während sie noch heiß war, goß man sie in eine Lösung aus 85 ml konzentrierter HCl und 425 ml H₂O; man kühlte ab und extrahierte mit Ether (Abfallether). Die saure Lösung wurde in Eis abgekühlt, mit 40%iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit H₂O, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Destillation bei 0,3 mm ergab 35,17 g (44% Ausbeute), Sdp. 114-116°. UV sh 209 nm (ε 11,100); λmax 247 (430); 252 (418); 258 (386); 264 (263); sh 267 (165); sh 278 (49); sh 288 (33). IR NH 3290; =CH 3020; CH 2920, 2850, 2820; N-Alkyl 2780; C = C/NH def. 1600, 1585, 1495, 1455; C-N 1030; aromatische 745, 735, 700. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 282 (klein).

Das Salz wurde mit 2 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether hergestellt und aus MeOH-Ether kristallisiert; Smp. 158-159,5°, UV λmax 211 nm (ε 22,750); 219 (24,050); sh 222 (23,900); sh 252 (502; 256 (640); 261 (686); 267 (496); sh 271 (248). IR N⁺H 3110-2600; N⁺H₂/C=C 1590, 1520, 1495, SO₃-/- C-N/andere 2235, 1220, 1170, 1150, 1120, 1030, 1005, 685; aromatische 820, 750, 700. Das NMR in D₂O und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 232.

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₄N₂ · 2 PTSA:C 60,39; H 6,99; N 4,86; S 11,12. Gefunden:C 60,39; H 7,13; N 4,79; S 11,28.

Beispiel 2 trans-3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocyclohexyl]-benzamid

Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (23,46 g, 0,112 Mol) in 100 ml Ether wurde tropfenweise während 20 Minuten zu einer Lösung von N,N-Dimethylcyclohexan-1,2-diamin (16 g, 0,112 mOl) in 400 ml Ether, welche 11,22 g (0,112 Mol) Triethylamin enthielt gegeben, wobei die Temperatur mit gelegentlichem Kühlen bei 21-25° gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Die Suspension wurde mit 100 ml H₂O verdünnt, während 10 Minuten gerührt, filtriert und der Feststoff wurde mit H₂O, dann mit Ether (Feststoff A) gewaschen. Das Filtrat wurde mit H₂O, gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Der Feststoff A wurde in dieser Etherlösung aufgelöst und man engte ein, bis die Kristallisation begann; 13,2 g farbloser Nadeln, Smp. 145-146°. Zweiter Anfall: 11,3 g, Smp. 144,5-145,5°. Dritter Anfall: 4,4 g, Smp. 137-139°. Ausbeute: 82%.

Die analytische Probe der Titelverbindung schmolz bei 147-148° (aus Ether). UV λmax 238 nm (ε 13,277); sh (1,750); sh 287 (1,050). IR NH 3340, 3300; =CH 3080; N-Alkyl 2760; C=O 1635; C=C 1605, 1590; Amid II 1540; C-N 1325, 1030; aromatische/C-Cl 895, 835, 760. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺315 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₀Cl₂N₂O:C 57,15; H 6,40; Cl 22,49; N 8,89. Gefunden:C 57,51; H 6,51; Cl 22,75; N 8,92.

Beispiel 3 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-α,α,α-trifluor-p-toluamid

Das Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Trifluormethyl-benzoylchlorid (4,17 g, 0,02 Mol), N,N-Dimethylcyclohexan-1,2-diamin (2,84 g, 0,02 Mol) und Triethylamin (2,02 g, 0,02 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 4,766 g (77% Ausbeute) von farblosen Nadeln zu ergeben; Smp. 141-142°, welcher beim Umkristallisieren auf 141,5-142,5° stieg. UV λmax 222 nm (ε 11,450); sh 245 (5,550); sh 260 (3,400); sh 276 (1,750). IR NH 3310; =CH 3030; N-Alkyl 2770, 2740; C=O 1635; C=C 1575, 1510; Amid II1550; CF₃/Ether 1330, 1190, 1165, 1130, 1105, 1065, 1020; aromatische 860; das NMR in CDCl₃ bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 314.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₁F₃N₂O:C 61,31; H 6,73; F 18,13; N 8,91. Gefunden:C 60,86; H 6,70; F 18,41; N 8,57.

Beispiel 4 trans-p-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Chlorbenzoylchlorid (4,92 g, 0,0281 Mol), dem trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin-diamin (4 g, 0,0281 Mol) und Triethylamin (2,84 g, 0,0281 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 3,42 g farbloser Nadeln zu erhalten; Smp. 130-131°. Zweiter Anfall: 2,5 g, Smp. 122-125°. Ausbeute: 75%. Die analytische Probe des Titelamides schmolz bei 130,5-131,5°. UV λmax 236 nm (ε 15,000). IR NH 3310; N-Alkyl 2760; C=O 1630; C=C 1595, 1570, 1490; Amid II 1545; C-N/andere 1335, 1325, 1195, 1095, 1015; aromatische 845. Das NMR in CDCl₃ und MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 280 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₁ClN₂O:C 64,16; H 7,54; Cl 12,63; N 9,98. Gefunden:C 64,26; H 7,69; Cl 12,82; N 9,73.

Beispiel 5 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-fluor-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Fluorbenzoylchlorid (4,46 g, 0,0281 Mol), das trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin-diamin (4 g, 0,0281 Mol) und Triethylamin (2,84 g, 0,0281 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 3,06 g farbloser Nadeln zu ergeben, Smp. 124-125°. Zweiter Anfall: 1,78 g, Smp. 122-123,5°. Ausbeute des Titelamides: 65%. UV 227 nm (ε 10,850); sh 263; sh 268; sh 272. IR NH 3320; N-Alkyl 2760; C=O 1630; C=C 1605, 1590, 1505; Amid II 1545; C-N/C-F/andere 1335, 1325, 1235, 1155, 1095; aromatische 865, 845, 760. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 264 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₁FN₂O:C 68,15; H 8,01; F 7,19; N 10,16. Gefunden:C 67,93; H 8,01; F 7,20; N 10,50.

Beispiel 6 trans-p-Acetyl-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-benzamid- p-toluolsulfonat

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A aus trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin, Carbonyldiimidazol und 4-Acetylbenzoesäure hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Nadeln, 59% Ausbeute des Aminoamides; Smp. 158-159°. UV λmax 251 nm (ε 17,700). IR NH 3300; N-Alkyl 2760, C=O 1685 (COCH₃), 1630 (NHCO); C=C 1610, 1505; Amid II 1545; C-N 1360, 1270, 1190; aromatisch 850. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 288. VPC 100% bei 10,1 Minuten.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₄N₂O₂:C 70,80; H 8,39; N 9,72. Gefunden:C 70,96; H 8,34; N 9,65.

Das Titelsalz des Amides wurde mit p-Toluolsulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, farblose Blättchen, Smp. 211-212°. UV λmax 222 nm (e 14,800); 227 (13,050); 251 (18,600); sh 288, sh 290, sh 293. IR NH 3320; N⁺H ∼3000 breit; C=O 1680 (COCH₃), 1660 (NHCO); Amid II 1550; C=C 1610, 1595, 1570, 1500; SO^-₃/andere 1205, 1185, 1125, 1035, 1010, 680. Das NMR in D₂O (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 288.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₄N₂O₂ · C₇H₇SO₃H:C 62,58; H 7,00; N 6,08; S 6,96. Gefunden:C 62,32; H 7,05; N 5,99; S 7,08.

Beispiel 7 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-(methansulfonyl)- benzamid-2-naphthalin-sulfonat

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A, wie in Beispiel 6, unter Verwendung von 4-Methylsulfonylbenzoesäure anstelle der 4-Acetylbenzoesäure hergestellt.

Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat kristallisiert, Smp. 185-186,5°, 77% Ausbeute. Die analytische Probe schmolz bei 187-188°. UV λmax 228 nm (ε14,850); sh 263, sh 267, sh 272, sh 276. IR NH 3380, 3360; N-Alkyl 2760; C=O 1640; C=C 1600, 1570; Amid II 1545; SO₂/CN/andere 1325, 1315, 1290, 1165, 1150, 1095, 970; aromatische/andere 860, 785, 750. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 324. VPC 100% bei 8,1 Minuten.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₄N₂O₃S:C 59,23; H 7,46; N 8,64; S 9,88. Gefunden:C 59,14; H 7,38; N 8,63; S 9,92.

Das Titelsalz wurde mit 1 Mol 2-Naphthalinsulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt; Prismen, Smp. 231-232°. UV sh 223 (102, 550); λmax 227 nm (97,750); sh 245 (10,550); sh 254 (9,100); 263 (8,450); 273 (7,700); 285 (4,750); sh 298 (565); 305 (517); 312 (410); 318 (495). IR NH 3320; N⁺H ∼3000 b, 2780 sh; C=O 1160; C=C 1605, 1595, 1570, 1505; Amid II 1550; SO₂ 1310, 1160, 1145; SO₂⁻ 1205, 1180, 1090, 1030, 675; aromatisch/andere 865, 820, 750. Das NMR in d₆DMSO (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 324.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₄N₂O₃S · C₁₀H₇SO₃H:C 58,62; H 6,06; N 5,26; S 12,04. Gefunden:C 58,55; H 6,10; N 5,31; S 12,10.

Beispiel 8 trans-2-,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-benzamid

Das Titelamid wurde aus dem trans-Diamin (Verfahren VIII) und 2,4-Dichlorbenzoylchlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren B hergestellt, es wurde jedoch CH₂Cl₂ für die Extraktion verwendet. Das Rohprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 64% Ausbeute. Smp. 128-129°. UV sh 226 nm (ε10,900); sh 270 (725); sh 278 (470). IR NH 3240, 3080; CH 2770; C=O 1635; C=C/Amid II 1590, 1565; aromatische 870, 845, 835. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 314.

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₀Cl₂N₂O:C 57,15; H 6,40; Cl 22,49; N 8,89. Gefunden:C 56,81; H 6,33; Cl 22,45; N 8,87.

Beispiel 9 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-nitro-benzamid

Dieses Titelamid wurde aus dem trans-Diamin und 4-Nitrobenzoylchlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Nitrobenzoylchlorid (1,86 g, 0,01 Mol), dem Di-amin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. Das rohe Öl wurde aus Ether-Petrolether (30-60°) kristallisiert; 2,232 g (77% Ausbeute) von gelben Nadeln, Smp. 103-104°. Die analytische Probe schmolz bei 102-103°. UV sh 215 nm (e2,000); λmax 266 (11,800). IR NH 3380; N-Alkyl 2780; C=O 1645; C=C 1605, 1595; Amid II/NO₂/C=C 1535, 1525, 1485, 1350; aromatische 870, 845, 720; das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 291.

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₁N₃O₃:C 61,83; H 7,27; N 14,42. Gefunden:C 61,82; H 7,45; N 14,36.

Beispiel 10 trans-p-Brom-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von 4-Brombenzoylchlorid (2,24 g, 0,01 Mol), dem trans-2-[N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin-diamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 2,32 g (71% Ausbeute), Smp. 157-158°, welcher beim Umkristallisieren unverändert blieb. UV gmax 241 nm (ε16,200). IR NH/=CH 3300, 3070; N-Alkyl 2760; C=O 1630; C=C 1590, 1565, 1485; Amid II 1545; aromatische 840. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺324 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₁BrN₂O:C 55,39; H 6,51; Br 24,57; N 8,61. Gefunden:C 55,26; H 6,66; Br 24,32; N 8,48.

Beispiel 11 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-anisamid, auch trans-N-[2-(Dimethylamino(cyclohexyl]-4-methoxybenzamid genannt.

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Anisoylchlorid (1,71 g, 0,01 Mol), dem trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin-diamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether in zwei Stufen kristallisiert; farblose Nadeln, 1,664 g (60% Ausbeute), Smp. 138-139°. UV λmax 252 nm (ε16,450); sh 276 (4,150); 282 (2,100). IR NH 3300; N-Alkyl 2770; C=O 1625; C=C 1610, 1580, 1510; Amid II 1540; C-O/C-N 1335, 1310, 1205, 1185, 1025; aromatische 845. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 276.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₄N₂O₂:C 69,52; H 8,75; N 10,13. Gefunden:C 69,24; H 8,96; N 10,14.

Beispiel 12 trans-p-Cyano-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-benzamid

Das Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Cyanobenzoylchlorid (1,65 g, 0,01 Mol), dem trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt, wobei aber CH₂Cl₂ für die Extraktion eingesetzt wurde. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um farblose Nadeln zu erhalten, 1,71 g (63% Ausbeute), Smp. 160-161°. UV λmax 236 nm (ε17,900); sh 285 (2,550). IR NH 3320; N-Alkyl 2780; C≡N 2220; C=O 1635; C=C 1610; 1500; Amid II 1550; aromatische 860. Das NMR in CDCl₃ (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 271.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₁N₃O:C 70,82; H 7,80; N 15,49. Gefunden:C 70,76; H 8,13; N 15,75.

Beispiel 13 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-toluamid

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Toluylchlorid (1,54 g, 0,01 Mol), das trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 1,624 g (64% Ausbeute) von farblosen Stäbchen zu erhalten, Smp. 160-161°. UV λmax 235 nm (ε14,050). IR NH 3300; N-Alkyl 2770; C=O 1625; C=C 1615, 1575, 1505; Amid II 1535; C-N 1335; 1325; aromatische 835. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 260.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₄N₂O:C 73,80; H 9,29; N 10,76. Gefunden:C 73,53; H 9,44; N 10,77.

Beispiel 14 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-m-trifluormethyl­ benzamid-p-toluolsulfonat

Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren B aus trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin und 3-Tri­ fluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das rohe Öl wurde mit 1 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether in das Salz übergeführt; es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, 47% Ausbeute, farblose Plättchen, Smp. 208-209°. UV λmax 222 nm (ε22,150); sh 227 (17,900); sh 259 (1,550); sh 266 (1,100); sh 274 (566). IR NH/N⁺H 3280, 3040; C=O 1660; C=C/Amid II 1615, 1595, 1550, 1495; CF₃/SO₃^-/CN 1335, 1320, 1275, 1200, 1180, 1160, 1120, 1075, 1035, 1010; aromatische/SO₃^- 750, 690, 680. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 314.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₁F₃N₂O · C₇H₈O₃S:C 56,77; H 6,01; F 11,72; N 5,76; S 6,59. Gefunden:C 56,78; H 6,14; F 11,68; N 5,32; S 6,84.

Verfahren VIII trans-p-Brom-N-[(2-dimethylamino)-cyclohexyl)- N-methylbenzamid-hydrochlorid Erstes Verfahren zur Herstellung vom trans-Diamin-Edukt (mit einer sekundären Aminogruppe in der 1-Stellung) A. trans-N,N,N′-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin

Eine Lösung von trans-2-Dimethylaminocyclohexanol (61,1 g, 0,427 Mol) in 85 ml THF wurde während 5 Minuten zu einer Suspension von NaH (17,97 g, 0,427 Mol einer 57%igen Dispersion in Mineralöl) in 250 ml THF gegeben; die Mischung wurde während 2 Stunden auf 95° geheizt. Sie wurde auf 10°C gekühlt und tropfenweise während 40 Minuten mit Methansulfonylchlorid (48,91 g, 0,427 Mol) behandelt, wobei die Temperatur bei 15° gehalten wurde. N-Methylbenzylamin (103,48 g, 0,854 Mol, destilliert) wurde dann zugegeben; das THF wurde verdampft und das Heizen während 18 Stunden auf 95° fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 500 ml 20%iger NaOH behandelt, auf 95° erwärmt, abgekühlt und mit Ether extrahiert (6 × 100 ml). Die Etherlösung wurde mit 10%iger HCl (6 × 100 ml) extrahiert, mit Ether (Abfallether) zurückgewaschen, gekühlt, mit 20%iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit H₂O, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um 48,6 g des rohen N,N,N′-Trimethyl-N′-benzyl-1,2-cyclohexandiamin als ein Öl zu ergeben. Eine Lösung dieses Öls (46,6 g) wurde in zwei Portionen von je 130 ml EtOH mit 2,6 g 10% Pd-C und 28,6 g 70%iger HClO₄ bei einem Anfangsdruck von 51 p.s.i. während 22 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch das Celit filtriert, das Filtrat wurde eingedampft, in Eis gekühlt und mit 40%iger KOH basisch gemacht. Die resultierende, dicke Suspension wurde mit Ether extrahiert (3 × 200 ml); der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Produkt sott bei 87-88° (15 mm). Das VPC-Massenspektrum zeigte, daß der erste Peak, 3,4 Minuten, N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin und der zweite Peak (4,1 Minuten) das gewünschte N,N,N′-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin war.

Eine Lösung des Destillates (23,8 g) in 50 ml Ether wurde auf einer Kolonne von neutralem Woelm-Aluminiumoxid (1200 g) chromatographiert und es wurde mit 5% MeOH-Ether eluiert. Die Fraktionen 1-9 (900 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 10-27 (jede 50 ml) ergaben 18,68 g (die Verunreinigung wurde auf der Kolonne zurückgehalten). Die Destillation bei 13 mm ergab 17 g, Siedepunkt 81-82°. VPC 100% bei 5,1 Minuten, das NMR in CDCl₃ und bei 60 MHz war identisch mit demjenigen, welches nach dem Verfahren IX B und C (unten) hergestellt wurde.

Verfahren IX Zweites Verfahren zur Herstellung des trans-Diamins A. trans-N-Benzyl-N-[2-(dimethylamino)-cyclo­ hexyl]-formamid-p-toluolsulfonat (1 : 1)

Eine Lösung von trans-N-Benzyl-N,N′-dimethyl-1,2-cyclohexandiamin (9,29 g; 0,04 Mol) in 40 ml Ameisensäure wurde während 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, in 200 g Eis gegeben und gegossen. Sie wurde mit 15%iger NaOH basisch gemacht und gut mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit H₂O, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand (9,7 g) wurde mit 2 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether in das Salz übergeführt. Der resultierende Gummi wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, um 13,64 g der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 201-202,5°. Die analytische Probe schmolz bei 202-203°. UV sh 210 nm (ε27,850); sh 222 (25,600); sh 227 (12,350); sh 243 (302); sh 248 (375); λmax 254 (472); 258 (556); 261 (563); 268 (399); sh 272 (175). IR N⁺H 2720, 2560; C=O 1670, 1650; C=C 1600, 1495; SO₃/andere 1225, 1170, 1120, 1030, 1010, 815, 705, 685. Das NMR in D₂O (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 260.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₄N₂O · C₇H₇SO₃H:C 63,86; H 7,46; N 6,48; S 7,41. Gefunden:C 64,04; H 7,49; N 6,34; S 7,86.

Die freie Base wurde durch Basischmachen der Ether-H₂O-Suspension des obigen Salzes und Extraktion mit Ether hergestellt; sie war ein farbloses Öl.

B. trans-N-Benzyl-N,N′,N′-trimethyl-1,2-cyclo­ hexan-diamin-p-toluolsulfonat (1 : 1)

Eine Lösung der freien Base aus Teil A oben (5,7 g, 0,0219 Mol) in 100 ml Ether wurde zu einer Lösung von LAH (5,7 g) in 300 ml Ether während 10 Minuten gegeben; die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Sie wurde in Eis abgekühlt, und darauffolgend mit 5,7 ml H₂O, 5,7 ml 15%iger NaOH und 17,1 ml H₂O zersetzt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt, filtriert und der Kuchen wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um 5,6 g eines Öls zu erhalten. Das Salz wurde aus 4,19 g der Titelaminbase und 1 Mol p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Ether hergestellt. Der resultierende Gummi wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Nadeln des Aminsalzes, 4,64 g, Smp. 143,5-145°. UV λmax 206 nm (ε16,400); sh 221 (13,350); sh 226,5 (8,600); sh 247 (359); sh 252 (407); 257 (463); 261 (446); 267 (298); sh 271,5 (138). IR N⁺H ∼breit; =CH 3060, 3040, 3020; N-Alkyl 2810; C=C 1605, 1495; SO₃⁻/- andere 1215, 1175, 1145, 1050, 1030, 1010, 815, 740, 695, 680. Das NMR in D₂O (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 246.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₆N₂ · CH₃C₆H₄SO₃H:C 65,99; H 8,19; N 6,69; S 7,66. Gefunden:C 66,12; H 8,04; N 6,45; S 7,69.

C. trans-N,N′,N′-Trimethylcyclohexan-1,2-diamin

Das p-Toluolsulfonat-Salz aus Teil B oben wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, um die freie Diaminbase als ein Öl zu erhalten. Eine Lösung von diesem Öl wurde über 10% Palladium auf Kohle und 70%iger Perchlorsäure (HClO₄) hydriert und weiter wie in Verfahren VIII behandelt, um das Titeldiamin zu ergeben.

Verfahren X Drittes Verfahren zur Herstellung des trans-Diamin-Eduktes mit sekundärem Amin bei der l-Stellung. A. trans-N-[2-(Dimethylamino)-cyclohexyl]-formamid

Eine Lösung des trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamins, welches wie in Verfahren VIII hergestellt worden war (5,12 g, 0,036 Mol), und 100 ml Ethylformiat (über K₂CO₃ destilliert) wurden während 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Das Titelprodukt (A) wurde bei 0,1 mm destilliert, Siedepunkt 104°, 5,2 g (85% Ausbeute). IR NH 3280, 3040; CH 2930, 2860; N-Alkyl 2770; C=O 1670; Amid II 1540; andere 1450, 1385. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 170.

B. N,N,N′-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin

Eine Lösung des N-Formyl-N-[2-(dimethylamin)-cyclohexandiamins (4 g, 0,0235 Mol) in 50 ml Ether wurde während 5 Minuten zu einer Lösung von LAH (4 g) in 250 ml Ether gegeben und während 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sie wurde in Eis abgekühlt, anschließend mit 4 ml H₂O, 4 ml 15%iger NaOH, 12 ml H₂O zersetzt, eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Kuchen wurde mit Ether gewaschen; der Ether wurde destilliert. Der Rückstand des Titelamins (B) wurde bei 14 mm destilliert, Sdp. 86-87°, 3 g (82% Ausbeute). IR NH 3680 sehr schwach, 3320; CH 2940, 2820; N-Alkyl 2780; CH 1475; 1450; C-N/andere 1270, 1155, 1145, 1125, 1060, 1045, 1005, 870, 805, 775. Das NMR in CDCl₃ (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 156.

Beispiel 15 trans-N-[(2-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-p-brom­ benzamid-hydrochlorid

Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von 4-Brombenzoylchlorid (1,10 g, 5 mMol), N,N,N′-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin (0,78 g, 5 mMol) und Triethylamin (0,505 g, 5 mMol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde auf 155 g Silicagel unter Verwendung von 1% MeOH-CHCl₃ chromatographiert. Die Fraktionen 1-12 (750 ml total) ergaben kein Material. Die Fraktionen 13-47 (je 25 ml) ergaben 1,2 g. Die Kristallisation aus Ether ergab 0,877 g des Titelaminoamides als Prismen, Smp. 124-125°. UV λmax 226 nm (ε12,450); sh 272; sh 278 (560). IR N-Alkyl 2780; C=O 1625; C=C 1590, 1565; andere 1070; aromatische 845. Das NMR in CDCl₃ (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 338 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₃BrN₂O:C 56,64; H 6,83; Br 23,56; N 8,26. Gefunden:C 56,66; H 7,05; Br 23,25; N 8,17.

Das Aminoamid-Salz wurde mit etherischem HCl hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, farblose Prismen, Smp. 212-213°. UV λmax 227 nm (ε12,250); sh 272 (902); sh 278 (485). IR NH 3320, 3240; N⁺H 2720, 2660; C=O 1630; C=C/andere 1590, 1565, 1485, 1395, 1335, 1325, 1050, 1010, 755; aromatische 840. Das NMR in D₂O und bei 60 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 338 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₃BrN₂O · HCl:C 51,14; H 6,44; Cl 9,43; Br 21,27; N 7,46. Gefunden:C 51,00; H 6,49; Cl 8,33; Br 21,55; N 7,43.

Beispiel 16 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-p-acetyl- benzamid-p-toluolsulfonat

Das Amid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung des Amins aus Verfahren X, Carbonyldiimidazol und 4-Acetylbenzoesäure hergestellt.

Das Titelsalz wurde mit einem Mol p-Toluolsulfonsäure in MeOH-Ether in 47%iger Ausbeute hergestellt; farblose Plättchen, Smp. 195-196°. UV sh 221 nm (ε17,800); sh 227 (15,100); λmax 252 (13,750). IR NH∼3000, 2740; C=O 1695, 1640; C=C 1610, 1570, 1510, 1485; SO₃^-/CN/andere 1330, 1265, 1220, 1170, 1150, 1120, 1030, 1010, 680; aromatische 840, 815. Das NMR in D₂O (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 302.

Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₆N₂O₂ · C₇H₇ · SO₃H:C 63,26; H 7,22; N 5,90; S 6,76. Gefunden:C 63,09; H 7,28; N 5,96; S 6,80.

Beispiel 17 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-m-anisamid- p-toluolsulfonat

Die Titelamidbase wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin von Verfahren X und 3-Methoxybenzoylchlorid hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Petrolether (30-60°) kristallisiert; 83% Ausbeute, Smp. 79-80°. UV sh 219 nm (ε13,650); sh 274 (2,250); λmax 256 (2,350); 279 (2,450). IR =CH 3060; N-Alkyl 2780; C=O 1626; C=C 1600, 1585; C-O/C-N 1325, 1260, 1245, 1030; aromatische/andere 875, 795, 755, 740. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 289 (M⁺ - 1).

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₆N₂O₂:C 70,31; H 9,02; N 9,65. Gefunden:C 70,32; H 8,99; N 9,67.

Das Titelamid-Salz wurde mit 1 Mol p-Toluolsulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert; farblose Plättchen, Smp. 181-182°. UV λmax 219 nm (ε23,800); sh 227 (16,750); 261 (1,450); sh 269 (1,700); sh 275 (2,100); 281 (2,300). IR N⁺H 2720; C=O 1635; C=C 1610, 1580, 1495, 1480; C-O/C-N/SO₃^- 1220, 1170, 1120, 1045, 1030, 1010, 680; aromatische 815, 780. Das NMR in D₂O und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum 289 (M⁺ - 1).

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₆N₂O₂ · C₇H₇ · SO₃H:C 62,31; H 7,41; N 6,06; S 6,93. Gefunden:C 62,24; H 7,61; N 6,03; S 6,84.

Beispiel 18 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-4-nitro-m-anisamid

Dieses Amid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung des Amins in Verfahren X und 3-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid hergestellt.

Das rohe Öl wurde aus Ether kristallisiert; farblose Nadeln, 81% Ausbeute, Smp. 114-115°. UV sh 215 nm (ε20,050); λmax 263 (5,400); 323 (3,200). IR N-Alkyl 2780; C=O 1630; C=C/NO₂/C-O/C-N 1405, 1355, 1325, 1275, 1260, 1070, 1065, 1020; aromatische 885, 875, 835, 715 cm^-1. Das NMR in CDCl₃ (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 335.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₅N₂O₄:C 60,88; H 7,51; N 12,53. Gefunden:C 60,82; H 7,69; N 12,48.

Beispiel 19 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydroxy-N-methyl- 4-nitrobenzamid

Eine Lösung von Bortribormid (7,76 g, 31 mMol) in 20 ml CH₂Cl₂ wurde während 40 Minuten zu einer Lösung des Titelproduktes von Beispiel 18 (2,09 g, 6,2 mMol) in 50 ml CH₂Cl₂ gegeben, während die Temperatur bei -70°C gehalten wurde. Man ließ dann die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen; es wurde über Nacht gerührt. Sie wurde im Vakuum bei 30° auf ein kleines Volumen eingeengt; Eis und H₂O wurden zugegeben, gefolgt von festem NaHCO₃ auf ph 8. Die Mischung wurde mit CHCl₃ (4 × 100 ml) extrahiert; der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Eine Lösung des braunen, amorphen Feststoffes (1,4 g) in 10 ml 2% MeOH-CHCl₃ wurde auf 140 g Silicagel im gleichen Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die Fraktion 1 (500 ml) und die Fraktionen 2-45 (je 25 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 46-90 (je 25 ml) ergaben 0,76 g eines gelben Feststoffes (Smp. 120-123°). Die Kristallisation aus Benzol-Petrolether (30-60°) ergab 0,264 g von kleinen, gelben Kristallen, Smp. 126-127,5°. Zweite Ausbeute: 83 mg, Smp. 125-128,5°. UV sh 235 nm (ε7,650); λmax 277 (6,950); 343 (3,850); sh 415 (585). IR OH 2380; C=O 1160, 1630; C=C 1605, 1480; NO₂ 1550, 1330; C-N/C-O 1255 cm^-1. Das NMR in CDCl₃ (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 321.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₃N₂O₄:C 59,80; H 7,21; N 13,07. Gefunden:C 59,93; H 6,89; N 12,86.

Beispiel 20A trans-N-Methyl-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-α,α,α- trifluor-p-toluolamid Durch Methylierung von trans-N-[2-(Dimethylamino)- cyclohexyl]-a,α,α-trifluormethyl-p-toluamid

Eine Mischung des Titelproduktes von Beispiel 3 (0,944 g, 3 mMol), NaH (0,126 g, 3 mMol einer 57%igen Dispersion in Mineralöl) und 20 ml DMF wurden während 30 Minuten auf 95° erwärmt. Sie wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eine Stunde lang mit einer Lösung von MeI (0,44 g, 3,1 mMol) in 10 ml DMF behandelt und über das Wochenende gerührt. Sie wurde eingedampft, der Zustand in CH₂Cl₂-H₂O aufgenommen, die organische Schicht mit H₂O, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 140 g Silicagel unter Verwendung von 2% MeOH-CHCl₃ chromatographiert. Die Fraktion 1 (250 ml) ergab kein Material. Die Fraktionen 2-44 ergaben 0,202 g. Die Kristallisation aus Petrolether (30-60°) ergab farblose Nadeln des Titelproduktes, 0,161 g (16% Ausbeute), Smp. 83-84°. UV sh 230 nm (e5,550); sh 265 (1,800). IR N-Alkyl 2790; 1685 sehr schwach; C=O 1630, 1620; C=C 1580, 1520, 1490; CF₃/C-N/andere 1325, 1165, 1125, 1105, 1075, 1015; aromatische 865, 840. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 328. VPC 97,84% bei 8,5 Minuten.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₃F₃N₂O:C 62,17; H 7,06; F 17,36; N 8,53. Gefunden:C 62,09; H 7,27; F 17,66; N 8,36.

Beispiel 20B Durch Acylierung von N,N,N′-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin aus Verfahren X und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das Titelprodukt wurde aus Petrolether (30-60°) kristallisiert, farblose Nadeln, 86% Ausbeute, Smp. 85-86°. Es war identisch mit der in Beispiel 23A hergestellten Probe, wie dies mit DC, UV und NMR gezeigt wurde.

Beispiel 21 trans-N-[2-(N-Allyl-N-methylamino)cyclohexyl]-α,α,α-tri­ fluor-p-toluamid-hydrochlorid A. trans-N-Allyl-N-methyl-1,2-cyclohexandiamin- 2-naphthalinsulfonat (1 : 2)

Eine Mischung aus 7-Azabicyclo[3.1.0]heptan (19,43 g, 0,2 Mol), N-Allyl-methylamin (28,44 g, 0,4 Mol) und 42,8 ml H₂O wurde in einem Ölbad während 22 Stunden auf 96-98° erwärmt. Die wurde abgekühlt, festes NaOH wurde zugegeben, gefolgt von Salz; es wurde mit Ether extrahiert (4 × 100 ml). Der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO₄), über eine 9″-Vigreux verdampft und der Aminrückstand über eine 24″-Drehbandkolonne bei 13 mm destilliert, um 11,3 g (34% Ausbeute) zu ergeben, Sdp. 98-98°. IR NH 3360, 3300; =Ch 3080: CH 2980, 2920, 2860; N-Alkyl 2780; C=C 1640; NH def. 1580; CH 1450, 1425, 1415, 1340; C-N/CH=CH₂ 1050, 1035, 995, 915, 870. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 168 (sehr klein).

Das Titelaminsalz wurde mit 2 Mol 2-Naphthalinsulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt; Smp. 188-189°, welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether unverändert blieb. UV sh 224 nm (ε122,650); λmax 227 (149,900); sh 256 (7,050); 266 (9,600); 275 (10,250); sh 284 (6,950); sh 299 (877); 306 (947); 312 (778); 319 (947). IR N⁺H 2720; C=C/N⁺H 1675, 1605, 1595, 1565, 1505; SO₃⁻/C-N 1250, 1210, 1185, 1135, 1090, 1025, 1015; CH=CH₂ 940; aromatische 820, 750; 503; SO₃ 675. Das NMR in d₆DMSO war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 168 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₀N₂₀N₂ · C₁₀H₇SO₃H:C 61,62; H 6,21; N 4,79; S 10,97. Gefunden:C 61,48; H 6,44; N 4,75; S 11,30.

B. trans-N-[2-(Allylmethylamino)cyclohexyl]- α,α,α-trifluor-p-toluamid-monohydrochlorid

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin aus Teil A und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Petrolether (30-60°) bei -18° kristallisiert; farblose Prismen, 45% Ausbeute, Smp. 86,5-88°. UV λmax 221 nm (ε12,100); sh 245 (5,600); sh 261 (3,250) 66565 00070 552 001000280000000200012000285916645400040 0002002749984 00004 66446. IR NH/=CH 3280, 3080, 3060; N-Alkyl 2780, 2760; C=O 1630; Amid II 1560; C=C 1510; CF₃ 1325, 1125; CH=CH₂ 930; aromatische 860. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 340.

Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₃F₃N₂O:C 63,15; H 6,81; F 16,75; N 8,23. Gefunden:C 63,32; H 6,41; F 16,44; N 8,48.

Das Salz wurde mit etherischem HCl hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, Smp. 200,5-201,5°. UV λmax 223 nm (12,400); sh 268 (1,450). IR NH 3220; NH/=CH 3080, 3040; N⁺H 2620, 2500; C=O 1655; C=C 1620, 1580, 1515; Amid II 1555; CF₃ 1335, 1120; CH=CH₂ 990, 930, 925; aromatische 860. Das NMR in D₂O (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 340.

Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₃F₃N₂O · HCl:C 57,37; H 6,42; Cl 9,41; F 15,13; N 7,44. Gefunden:C 56,95; H 6,48; Cl 9,35; F 15,06; N 7,34.

Beispiel 22 trans-N-[2-(N-Allyl-N-methylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlor­ benzamid-fumarat

Das Titelamid wurde gemäß dem Verfahren B aus dem Amin von Beispiel 21A und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in einem Umfang von 0,0261 Mol hergestellt. CH₂Cl₂ wurde für die Extraktion verwendet und das Rohprodukt wurde auf 600 g Silicagel unter Verwendung von 1% MeOH-CHCl₃ chromatographiert. Die Fraktion 1 (700 ml) und die Fraktionen 2-56 (je 25 ml) ergaben ein bewegliches Öl (verworfen). Die Fraktionen 57-98 (je 25 ml) ergaben einen Feststoff, welcher aus Ether kristallisierte, so daß farblose Nadeln des Amides anfielen. Smp. 118,5-119,5°, 4,27 g (48% Ausbeute). UV λmax 205,5 nm (41,050); 237 (13,400); sh 279 (1,650); sh 288 (1,050). IR NH 3340; N-Alkyl 2790, 2780; C=O 1635; C=C 1590, 1470; Amid II 1555; C-N 1345; Ch=CH₂ 920. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 340.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₂Cl₂N₂O:C 59,82; H 6,50; Cl 20,78; N 8,30. Gefunden:C 59,85; H 6,68; Cl 20,92; N 8,30.

Das Amidsalz wurde mit 1 Mol Fumarsäure in MeOH-Ether hergestellt; farblose Prismen, Smp. 185-187°, welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether unverändert blieb. UV λmax 205 nm (ε56,000); 235 (15,950); sh 275 (2,000); sh 287 (1,050). IR NH 3280; N⁺H/Säure OH 2440 breit; C=O/- C=C/Amid II/CO₂^- 1590, 1560, 1540 sh; C-N/andere 1325, 1275, 1250, 1215, 1195; Ch=CH₂ 975. Das NMR in d₆DMSO und (60 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 340.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₂Cl₂N₂O · C₄H₄O₄:C 55,15; H 5,73; Cl 15,50; N 6,13. Gefunden:C 55,38; H 5,95; Cl 15,83; N 6,03.

Beispiel 23 trans-N-[2-(N-Allyl-N-methylamino)cyclohexyl]-α,α,α-tri­ fluor-N-methyl-p-toluamid A. trans-N-[N-Methyl-N-allylamino)-cyclohexyl]- formamid

Eine Lösung des Diamins von 24(A) (10,46 g, 0,062 Mol) und 170 ml Ethylformiat wurde während 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Die Destillation bei 0,3 mm ergab 9,8 g des Untertitel-Formamides (80% Ausbeute), Sdp. 116-118°. Ir NH 3280; CH 2920, 2860; N-Alkyl 2780; C=O 1665; Amid II 1540; andere 1450, 1385, 1030; CH=CH₂ 915. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 196 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₁H₂₀N₂O:N 14,27. Gefunden:N 14,04.

B. Reduktion von N-[2-(N-Methyl-N-allylamino)- cyclohexyl]-formamid mit LAH

Das Formamid aus (A) oben (9,7 g, 0,0495 Mol) wurde mit LAH gemäß dem allgemeinen Verfahren C reduziert. Das Produkt wurde bei 13 mm destilliert; Sdp. 104-105°, 7,1 g (79% Ausbeute). Das NMR in CDCl₃ und 100 MHz zeigte eine Mischung aus trans-N,N′-Dimethyl-N′-allylcyclohexandiamin und trans-N,N′-Di­ methyl-N′-propylcyclohexandiamin in einem Verhältnis von etwa 62 : 38. Massenspektrum M⁺ 184, 182.

C. trans-N-[2-(Allylmethylamino)cyclohexyl]-α,α,α- trifluor-N-methyl-p-toluamid-formiat (1 : 1) und trans-α,α,α-Trifluor-N-methyl-N-[2-(methylpro­ pyl-amino)cyclohexyl]p-toluamid

Die Reaktion wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung der Diamin-allyl-propyl-Mischung aus Stufe B oben in einem Umfang von 5 mMol ausgeführt. Das Rohprodukt (1,7 g) wurde auf 170 g Silicagel unter Verwendung von 1% MeOH-CHCl₃ chromatographiert und es wurden 25 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-35 ergaben kein Material. Die Fraktionen 36-41 ergaben 0,430 g (rein gemäß DC) der Titel-Allyl-Verbindung. Das Salz wurde mit 1 Mol Fumarsäure in MeOH-Petrolether (30-60°) hergestellt; 0,406 g, Smp. 133-134°, welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether-Petrolether unverändert blieb. UV sh 206 nm (ε28,200); sh 265 (2,250). IR N⁺H 2420; C=O/CO₂⁻/C=C 1695 (schwach), 1680 (schwach), 1640, 1620, 1550, 1525, 1490; CF₃/andere 1330, 1175, 1125, 1075; aromatische 850. Das NMR in d₆DMSO (100 MHz) (auf 100°C erwärmt) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 354.

Berechneter Gehalt für C₁₉H₂₅F₃N₂O · C₄H₄O₄:C 58,71; H 6,21; F 12,12; N 5,96. Gefunden:C 58,75; H 6,22; F 12,36; N 5,97.

Die Fraktionen 42-57 ergaben 1,1 g einer Mischung. Sie wurde einer HPLC auf einer vorbeschickten Kolonne mit Silicagel Größe-C der Fa. Merck unter Verwendung von CHCl₃ unterworfen; es wurden 25 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-23 ergaben kein Material. Die Fraktionen 24-38 ergaben 0,225 g der Allylverbindung als ein Öl (rein gemäß DC). UV sh 235 nm (ε5,300); sh 265 (2,100). IR =CH 3080; CH 2920, 2860; N-Alkyl 2780; C=O 1635; C=C 1580, 1520; CH/CF₃ CH/- andere 1450, 1405, 1325, 1165, 1130, 1105, 1070; aromatische 855. Das NMR in CDCl₃ zeigte die Abwesenheit der Propylabsorption. Massenspektrum M⁺ 354 (kein 356 zugegen).

Berechneter Gehalt für C₁₉H₂₅F₃N₂O:C 64,39; H 7,11; H 16,08; N 7,91. Gefunden:C 64,02; H 6,80; F 16,22; N 7,85.

Die Fraktionen 39-65 ergaben 0,12 g einer Mischung von zwei Komponenten (gemäß DC). Die Fraktionen 66-90 ergaben 0,538 g einer Mischung, welche reich an der Titel-Propylverbindung war (gemäß DC). Die Kristallisation aus Propylether (30-60°) ergab farblose Prismen; 0,164 g, Smp. 85-86,5°, welcher beim Umkristallisieren unverändert blieb. UV sh 240 nm (4,500); sh 264 (2,000). IR =CH 3060; N-Alkyl 2760; C=O 1629; C=C 1580, 1520, 1500; andere/CF₃ 1405, 1400, 1320, 1150, 1130, 1110, 1075, 1065, 1020; aromatische 860. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) zeigte ein Verhältnis Propyl zu Allyl von 81 : 19.

Beispiel 24 trans-N-[2-(Allylmethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlor-N- methyl-benzamid-methansulfonat

Diese Titelamidbase wurde gemäß dem Verfahren B aus dem in Verfahren IV erhaltenen Amin und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt. Das Produkt aus Petroether bei -18°C kristallisiert, farblose Prismen, 77% Ausbeute, Smp. 92-93°. UV sh 220 nm (ε14,100); sh 230 (10,400); sh 273 (1,100); sh 281 (775). Das IR war in Übereinstimmung. Das NMR in CDCl₃ war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 354.

Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₄Cl₂N₂O:C 60,88; H 6,81; Cl 19,96; N 7,89. Gefunden:C 60,88; H 6,84; Cl 19,66; N 7,93.

Das Titelamidsalz wurde mit 1 Mol Methansulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert; Smp. 164-165°. UV sh 220 nm (ε13,350); sh 230 (10,500); sh 275 (903); sh 282 (664). Das IR war in Übereinstimmung. Das NMR in D₂O war in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur. Massenspektrum M⁺ 354.

Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₄Cl₂N₂O · CH₃SO₃H:C 50,55; H 6,25; Cl 15,71; N 6,21; S 7,10. Gefunden:C 50,50; H 6,03; Cl 15,70; N 6,09; S 7,22.

Beispiel 25 trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N′-ethyl-N′-methylamino)cyclo hexylbenzamid A. trans-N-Ethyl-N-methyl-1,2-cyclohexandiaminmaleat

Eine Mischung aus 7-Azabicyclo[4.1-0]heptan (9,71 g, 0,1 Mol), N-Ethylmethylamin (11,82 g; 0,2 Mol), NH₄Cl (0,18 g) und 17,8 ml H₂O wurde 22 Stunden lang bei 95° gerührt. Sie wurde mit festem NaOH basisch gemacht, mit Ether extrahiert und der Extrakt getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das gewünschte Aminprodukt sott bei 50-52° (0,5 mm); 4,6 g (30% Ausbeute). IR NH 3360, 3270 sh; CH 2930, 2860, 2800; NH def. 1575; andere 1450, 1055, 1040, 865. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung.

Das Titelsalz wurde mit 2 Mol Maleinsäure in Ether hergestellt und aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Prismen, Smp. 129-130°. UV λmax 209 nm (ε32,250). IR N⁺H/Säure OH 3000 breit, 2720; C=O 1705; CO₂/NH def.-/C=C/CN/andere 1620, 1585, 1540, 1510, 1465, 1380, 1355, 1200, 1125, 995, 880, 860. Das NMR in D₂O und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 156.

Berechneter Gehalt für C₉H₂₀N₂ · 2 C₄H₄O₄:C 52,57; H 7,27; N 7,21. Gefunden:C 52,41; H 7,22; N 7,18.

trans-N-[2-(Ethylmethylamino)cyclohexyl]- 3,4-dichlor-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B aus dem obigen Amin (A) und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt. Das Amidprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 52% Ausbeute, Smp. 111-112°, welcher beim Umkristallisieren auf 111,5-112,5° anstieg. UV λmax 205 nm (ε41,400); 237 (13,150); sh 276 (1,750); sh 286 (1,050). IR NH 3320 N-Alkyl 2780; C=O 1636; C=C 1590; Amid II 1540; C-N 1325, 1030; aromatische 835, 760. Das NMR in CDCl₃ (100 MHZ) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 328.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₂Cl₂N₂O:C 58,36; H 6,74; Cl 21,54; N 8,51. Gefunden:C 58,22; H 6,56; Cl 21,50; N 8,80.

Beispiel 26 trans-3,4-Dichlor-N-2-[N-methyl-N-(2-phenylethylamino)- cyclohexyl]benzamid A. trans-N-Methyl-N-phenylethyl-1,2-cyclohexan­ diamin-2-naphthalinsulfonat (1 : 2)

Eine Mischung aus dem Aziridin 7-Azabicyclo[4.1.0]-heptan (9,7 g, 0,1 Mol), N-Methylphenylethylamin (13,5 g, 0,1 Mol); NH₄Cl (0,15 g) und 4 ml H₂O wurde gerührt und 18 Stunden lang auf 95° erwärmt. Festes NaOH wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Zwei Destillationen ergaben 2,63 g, Sdp. 114-116° bei 0,15 mm. Wenn die Reaktion unter Verwendung von zwei Äquivalenten N-Methylphenylethylamin wiederholt wurde, erhielt man 3,26 g des Aminproduktes. UV λmax 204 nm (e9,000); sh 247 (286); 252 (239); sh 254 (221); 258 (230); 261 (218); 263 (177); 267 (158). IR NH 3360, 3300; =CH 3020; CH 2920, 2850; N-Alkyl 2790; C=C/NH def. 1605, 1585, 1495, 1450; C-N 1045; aromatische 745, 700. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung.

Das Salz das Amins wurde mit 2 Molen 2-Naphthalinsulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt. Die Kristallisation aus MeOH-Ether ergab gelb-braune Stäbchen, Smp. 224-225°. UV sh 224 nm (ε181,200); λmax 227 (218; 450); 258 (7,800); 266 (9,750); 274 (10,300); sh 284 (7,000); sh 298 (1,000); 306 (967); 312 (805); 319,5 (967). IR N⁺H 2950 breit, 2720, 2580; N⁺H/C=C 1615, 1595, 1560, 1505; SO₃^-/andere 1250, 1220, 1160, 1150, 1140, 1090, 1030; aromatische 820, 755; SO₃^- 675. Das NMR in d₆DMSO (100 MHz) war in Übereinstimmung.

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₄N₂ · C₁₀H₈O₃S:C 64,79; H 6,21; N 4,32; S  9,88. Gefunden:C 64,59; H 6,30; N 4,37; S 10,12.

B. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(methylphenylethyl­ amino)-cyclohexyl]-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (2,2 g, 0,0105 Mol), dem Amin von Teil A oben (2,43 g, 0,0105 Mol) und Triethylamin (1,06 g, 0,0105 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus MeOH kristallisiert, 2,43 g (57% Ausbeute) von farblosen Nadeln; Smp. 119-120°, welcher beim Umkristallisieren auf 119,5-121° stieg. UV λmax 206 nm (ε48,100); 236 (13;300); sh 276 (1,850); 286 (1,200). IR NH/=CH 3280, 3060; C=O 1625; C=C 1605, 1590, 1495; Amid II 1540; aromatische 855, 725, 695. Das NMR in CDCL₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung.

Berechneter Gehalt für C₂₂H₂₆ClN₂O:C 65,18; H 6,47; Cl 17,49; N 6,91. Gefunden:C 64,81; H 6,44; Cl 17,96; N 6,99.

Beispiel 27 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-ethyl-α,α,α-trifluor- p-toluamid A. trans-N-[2-(Dimethylamino)-cyclohexyl]-acetamid

Dieses Amid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A aus trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin und Acetylchlorid hergestellt. Beim Aufarbeiten der wäßrigen Schicht wurde mit festem K₂CO₃ ausgesalzt und gut mit Ether extrahiert. Das resultierende Öl wurde aus Ether-Petrolether (30-60°) kristallisiert, um farblose Stäbchen des Untertitel-Amides zu erhalten, 79% Ausbeute, Smp. 86-87,5°, welcher beim Umkristallisieren auf 88-89° stieg. IR NH 3280, 3080; N-Alkyl 2770; C=O 1660, 1640; Amid II 1565. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 184.

Berechneter Gehalt für C₁₀H₂₀N₂O:C 65,17; H 10,94; N 15,21. Gefunden:C 65,17; H 10,82; N 15,19.

B. Die LAH-Reduktion dieser Verbindung zum N- Ethyl-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]amin erfolgt, wie unter dem allgemeinen Verfahren C beschrieben. C. trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-ethyl- α,a,α-trifluor-p-toluamid

Dieses Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B aus dem obigen Diamin und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das Titelamid wurde aus Petrolether (30-60°) bei -20° kristallisiert; 77% Ausbeute, Smp. 58,5-60°. UV sh 214 nm (ε10,350); sh 233 (4,900); sh 257 (2,400); sh 263 (1,850); sh 268,5 (1,500). IR N-Alkyl 2780; C=O 1620, 1610; C=C 1575, 1515; CF₃/CN/andere 1425, 1320, 1160, 1120, 1105, 1060, 1050; aromatische 860, 850, 840. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 342.

Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₅F₃N₂O:C 63,14; H 7,36; F 16,65; N 8,18. Gefunden:C 63,00; H 7,28; F 16,59; N 7,89.

Beispiel 28 trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyl]benzamid A. trans-2-(Dimethylamino)-cyclopentanol- fumarat (2 : 1)

Eine Mischung aus Cyclopentenoxid (188 g, 2,24 Mol) und wäßrigem Dimethylamin (40%, 750 ml, 6,67 Mol) wurde über Nacht gerührt (die Temperatur stieg nach einer Stunde auf 45°, dann sank sie). Die Lösung wurde dann mit gesättigter NaCl-Lösung (750 ml) verdünnt und es wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und man entfernte den Ether durch Destillation. Das übrigbleibende Öl wurde im Vakuum destilliert, um 276 g (90%) des Titel-Aminoalkohols zu erhalten, Sdp. 98-100°/14 mm; UR (EtOH) Endabsorption. IR OH 3370, 3200; N-Alkyl 2780; CO 1045. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 129.

Von diesem Titel-Aminoalkohol wurde in J. Amer. Chem. Soc., 78, 2482 (1956) berichtet.

Das Fumarsäure-Salz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 149-150°. UV (EtOH) λmax 208 nm (ε10,850), 257 (sh 876), 278 (sh 383). IR OH/NH 2670, 2560, 2520, 2480; C=O 1720; CO₂^-/C=C 1610, 1415; CO 1065, 1005; andere 810, 680. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ (freie Base) 129.

Berechneter Gehalt für C₇H₁₅NO · ½ C₄H₄O₄:C 57,73; H 9,15; N 7,48. Gefunden:C 57,35; H 9,03; N 7,11.

B. trans-N′-Benzyl-N,N-dimethyl-1,2-cyclopen­ tandiaminmaleat (1 : 2)

Eine Lösung von trans-2-(Dimethylamino)cyclopentanol (19,4 g, 0,15 Mol) in 25 ml THF wurde in 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (6,3 g, 57%ige Dispersion in Mineralöl, 0,15 Mol) in 75 ml THF gegeben. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt und in Eis abgekühlt; Methansulfonylchlorid (17,2 g, 0,15 Mol) in 25 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (32,2 g, 0,30 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und man erhitzte die Mischung über Nacht auf einem Dampfbad. Die Mischung wurde mit 200 ml 20%iger NaOH behandelt und eine Stunde lang erwärmt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit 10%iger HCl extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether gewaschen, mit 40%iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde bei 0,1 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit Benzylamin wurden 20,3 g (62% Ausbeute) des Titelamins erhalten. Das Maleinsäure-Salz des Amins wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 127-128°. UV (EtOH) λmax 208 nm (e38,750), 259 (sh, qual), 261 (1100), 266 (802). IR NH/OH 3020, 2690, 2650, 2570, 2380; C=O 1705; CO₂^-/NH def/C=C 1620, 1545, 1520, 1475, CO₂^-/andere 1355, 1345, 1000, 980, 875, 860, 700. Das NMR war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 218 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₄H₂₂N₂ · 2 C₄H₄O₄:C 58,65; H 6,71; N 6,22. Gefunden:C 58,85; H 6,75; N 6,11.

C. trans-N,N-Dimethyl-1,2-cyclopentandiaminmaleat (1 : 2)

Das freie Amin aus Teil B (10,8 g, 0,05 Mol) durch Basischmachen des Maleinsäure-Salzes erhalten wurde in 200 ml EtOH aufgelöst, mit 0,5 g 10% Pd-C behandelt und über Nacht hydriert. Die Mischung wurde filtriert. Essigsäure (6,0 g, 0,10 Mol) und 0,5 g 10% Pd-C wurde zugegeben und man hydrierte die Mischung über Nacht. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, mit 25 ml 40%iger KOH behandelt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml EtOH und 22,5 g 70% HCLlO₄ aufgelöst und mit 0,9 g 10% Pd-C behandelt und über Nacht hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml 40%iger NaOH behandelt und zur Entfernung des ausgefällten KClO₄ filtriert; der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit der Waschflüssigkeit und mit frischem Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingdampft. Der Rückstand wurde bei 42 mm Hg destilliert, um 3,8 g (59% Ausbeute) des farblosen Diaminöls zu ergeben. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Das Titel-Maleinsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 151-152°. UV (EtOH) λmax (ε32,150). IR OH/NH 3500, 3600; NH⁺/Säure; OH 2950 breit, 2720; C=O 1700; CO₂^-/C=C 1595, 1550, 1465, 1360; andere 1015, 1000, 865, 720. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 128 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₇H₁₆N₂ · 2 C₄H₄O₄:C 49,99; H 6,71; N 7,78. Gefunden:C 50,08; H 7,06; N 7,74.

D. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)- cyclopentyl]-benzamid

Das Amid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin von Teil C und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether-Petrolether (Sdp. 30-60°) kristallisiert, um das Titelprodukt D zu ergeben, (48% Ausbeute), Smp. 98-99°. Eine analytische Probe, welche durch Umkristallisieren aus Ether-Petrolether erhalten wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 99-100°. UV (EtOH) λmax 207 nm (ε36,500), 238 (12,800), 276 (sh, 1700), 286 (sh, 964). IR NH 3350; NH/=CH 3090; N-Alkyl 2770; C=O 1635; C=C 1605, 1585, 1560; Amid II 1535; andere 1465, 1350, 1245, 1030, 905; aromatische CH/C-Cl 835, 830, 760. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 300, M⁺ + 2 302.

Berechneter Gehalt für C₁₄H₁₈Cl₂N₂O:C 55,82; H 6,02; Cl 23,54; N 9,30. Gefunden:C 55,56; H 5,89; Cl 23,57; N 9,14.

Beispiel 29 trans-N-Methyl-3,4-dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclo­ pentyl]benzamid A. trans-N-Benzyl-N,N,N′-trimethyl-1,2-di­ aminocyclopentan

Der Aminoalkohol cis-2-(Dimethylamino)cyclopentanol (38,8 g, 0,30 Mol) in 50 ml THF wurde in einer Portion zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (12,6 g, 0,30 Mol) 57%ige Öldispersion) in 150 ml THF zugegeben; die Mischung wurde auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Lösung wurde in Eis gekühlt; Methansulfonylchlorid (34,4 g, 0,30 Mol) in 50 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. N-Methylbenzylamin (72,8 g, 0,60 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde mit 40 ml 20%iger NaOH behandelt und eine Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit 40%iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das übrigbleibende Öl wurde bei 0,2 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit N-Methylbenzylamin wurden 35,5 g (51% Ausbeute) einer Mischung aus den Titelaminen, d. h. dem N-Methylamin und dem N-H-Amin, erhalten (∼ 10 : 1 Verhältnis des N-Methylamins zum N-H-Amin gemäß VPC), Sdp. 115-120°/0,2 mm.

B. trans-N,N,N′-Trimethyl-1,2-cyclopentandiamin

Die Aminmischung, welche man in der vorangegangenen Stufe A (32,0 g, 0,14 Mol) erhielt, wurde in 70%iger HClO₄ (63,0 g, 0,42 Mol) aufgelöst und mit EtOH auf 200 ml verdünnt. 10% Pd-C (4,0 g) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht hydriert. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml 40%iger NaOH basisch gemacht und das ausgefallene KClO₄ durch Filtration entfernt; es wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit den Waschflüssigkeiten und mit frischem Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und der Ether durch Destillation entfernt. Die Destillation bei 30 mm ergab 10,7 g (54% Ausbeute) einer Mischung aus den Titelaminen, d. h. dem Trimethylamin und dem Dimethylamin (∼ 10 : 1 Verhältnis gemäß VPC). Das p-Toluolsulfonsäure-Salz der Trimethylamin-Mischung wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert. Smp. 144-145°. UV (EtOH) λmax 222 nm (ε22,850), 227 (sh, 15, 250), 244 (sh 238), 249 (sh, 326, 251 (sh, 370), 266 (491), 261 (579), 266 (423), 271 (sh, 243). IR OH (H₂O) 3460-3380; =CH 3040, 3020; NH⁺ 3030 br, 2800; NH def/C=C 1629, 1600, 1585, 1540, 1495; SO₃^-/andere 1230, 1215, 1180, 1125, 1035, 1015; para CH/SO₃^- 675; das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 142 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₈H₁₈N₂ · 2 C₇H₈SO₃ · ½ H₂O:C 53,30; H 7,12; N 5,65; S 12,94. Gefunden:C 52,90; H 7,45; N 5,92; S 12,95.

C. trans-N-Methyl-3,4-dichlor-N-[2-(dimethyl­ amino)-cyclopentyl]-benzamid-hydrochlorid

Das Titelamid wurde gemäß dem Verfahren B unter Verwendung der Mischung aus den in der vorangegangenen Stufe B erhaltenen Aminen (3,56 g, 0,025 Mol), Triethylamin (2,53 g, 0,025 Mol) und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (5,24 g, 0,025 Mol) hergestellt. Das rohe Amidprodukt wurde mit einem Überschuß an etherischem HCl behandelt und das Salz aus MeOH-Ether umkristallisiert, um 5,1 g (65% Ausbeute) des Titelamides zu erhalten (DC der freien Base zeigte die Abwesenheit des N-H-Amides), Smp. 234-235°. UV (EtOH) Endabsorption, λmax 275 nm (sh, ε 1050). IR =CH 3100, 3060, 3020; NH⁺ 2560, 2960; C=O 1625; C=C 1585, 1555, 1490; CH/CN/andere 1410, 1315, 1030, 895, 860, 760, 695. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 31, M⁺ +2315 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₀Cl₂N₂O · HCl:C 51,22; H 6,02; Cl 30,24; N 7,97. Gefunden:C 51,27; H 5,97; Cl 30,10; N 8,04.

Beispiel 30 trans-N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]-α,α,α-trifluor-p- toluamid A. trans-2-(Dimethylamino)-cycloheptanol-furamat-hydrat

Eine Mischung aus Cycloheptenoxid (89,0 g, 0,80 Mol) und Dimethylamin (275 ml, 40%ige wäßrige Lösung, 2,4 Mol) wurde in einer Schüttel-Druckbombe während 24 Stunden auf 125° erhitzt. Die Lösung wurde mit 50 g K₂CO₃ und 1 ml 40%iger KOH gesättigt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das übrigbleibende Gel wurde bei 10 mm destilliert, um 114,6 g (91% Ausbeute) der Titel-Aminoalkoholbase zu ergeben, Sdp. 98-100°, UV (EtOH) Endabsorption. IR OH 3420; Ch 2930, 2860: N-Alkyl 2780; CH 1460; CO 1085, 1045, 1020. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 157.

Berechneter Gehalt für C₉H₁₉NO:C 68,74; H 12,18; N 8,91. Gefunden:C 68,48; H 12,39; N 8,53.

Das Fumarsäuresalz wurde in MeOH-Ether herausgestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 136-137°. UV (EtOH) λmax 207 nm (ε8700). IR OH 3260; OH(H₂O)/NH⁺/-Säure OH 2680, 2520, 2460; CO₂^-/C=C 1575; CO₂^-/CO/CN 1410, 1365, 1355; CO/andere 1185, 1090, 1055, 1005, 995, 980, 660. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 157 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₉H₁₉NO · ½ C₄H₄ · ¼ H₂O:C 60,10; H 9,86; N 6,37. Gefunden:C 60,29; H 9,81; N 6,11.

B. trans-N′-Benzyl-N,N-dimethyl-1,2-cycloheptan­ diamin-dihydrochlorid

Eine Lösung des Aminoalkohols aus Teil A (39,3 g, 0,25 Mol) in 50 ml THF wurde in einer Portion zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (10,5 g, 57%ige Dispersion in Mineralöl, 0,25 Mol) gegeben und die Mischung auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Lösung wurde in Eis gekühlt und Methansulfonylchlorid (28,6 g, 0,25 Mol) wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (53,6 g, 0,50 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt. 300 ml 20%ige NaOH wurden zugegeben und das Heizen wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit 10%iger HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit 20%iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das übrigbleibende Öl wurde bei 0,3 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit Benzylamin wurden 44,0 g (71% Ausbeute) der Titeldiaminbase erhalten, Sdp. 130-136°/0,3 mm. UV (EtOH) Endabsorption, λmax 246 (ε298), 252 (288), 257 (283), 263 (199), 266 (126), 272 (sh, 49), 78 (27). IR NH 3280; =CH 3080, 3060, 3020; CH 2920, 2850, 2820; N-Alkyl 2770; C=C 1605, 1585, 1495; CH 1455; CN 1025; mono CH 735, 700. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 246.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₆N₂:C 77,99; H 10,64; N 11,37. Gefunden:C 77,78; H 11,09; N 11,08.

Das Dihydrochlorid-Salz des Diamins wurde aus einem Überschuß an etherischem HCl hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 225-226°. UV (EtOH) λmax 205 nm (ε9050), 242 (sh, 96), 248 (sh, 152), 252 (166), 257 (217), 261 (185), 263 (185), 267 (131). Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 246 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₆N₂ · 2 HCl:C 60,18; H 8,84; Cl 22,20; N 8,76. Gefunden:C 60,09; H 8,95; Cl 22,55; H 8,50.

C. trans-N,N-Dimethyl-1,2-cycloheptandi­ aminmaleat (1 : 2)

Eine Lösung des Benzylamins von Teil B (36,9 g, 0,15 Mol) und 70%ige HClO₄ (67,5 g, 0,45 Mol) in 200 ml Ethanol wurde über Nacht hydriert. Die Lösung wurde eingedampft und mit 150 ml 40%iger KOH basisch gemacht. Die Mischung wurde filtriert, um ausgefälltes KClO₄ zu entfernen. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit der Waschflüssigkeit und mit frischem Ether extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und der Ether durch Destillation entfernt. Das übrigbleibende Öl wurde bei 14 mm destilliert, um 19,5 g (83% Ausbeute) des Titeldiamins zu ergeben, Sdp. 94-96°/14 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3360, 3300; CH 2920, 2860, 2820; N-Alkyl 2770; NH def 1580; CH 1460; CN/andere 1215, 1150, 1045, 1025, 885, 820. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 156.

Berechneter Gehalt für C₉H₂₀N₂:C 69,17; H 12,90; N 17,93. Gefunden:C 68,55; H 12,92; N 17,35.

Das Maleinsäuresalz des Titeldiamins wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 119-120°. UV (EtOH) λmax 208 nm (32,7002). IR NH⁺/OH 3000 br, 2720, 2630; C=O/CO₂^-/NH₃+ 1685, 1610, 1590, 1530, 1505; andere 1345, 1010, 975, 860, 720, 660. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 156 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₉H₂₀N₂ · 2 C₄H₄O₄:C 52,57; H 7,27; N 7,21. Gefunden:C 52,45; H 7,40; N 6,91.

D. trans-N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]- α,α,α-trifluor-p-toluamid

Das Titelamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B aus dem Diamin von Teil C und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das Amidprodukt wurde aus Ether-Petrolether (Sdp. 30-60°) umkristallisiert; Smp. 91-92°. UV (EtOH) λmax 221 nm (ε11,600), 245 (sh, 5250), 255 (sh, 3750), 265 (sh, 2550). IR NH 3320; N-Alkyl 2760; C=O 1635; C=C 1575, 1510; Amid II 1545; aromatische/CN/- andere 1130, 1165, 1130, 855. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 328.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₃N₂F₃O:C 62,18; H 7,06; N 17,36; N 8,53. Gefunden:C 62,37; H 7,07; F 17,60; N 8,56.

Beispiel 31 trans-α,α,α-Trifluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]- N-methyl-p-toluamid-oxalat (1 : 1)

Eine Mischung aus trans-α,α,α-Trifluor-N-[2-(di­ methylamino)cycloheptyl]-p-toluamid (3,28 g, 0,01 Mol) und Natriumhydrid (0,42 g, 57%ige Dispersion in Mineralöl, 0,01 Mol) in 50 ml DMF wurde eine Stunde lang auf einem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Methyliodid (1,42 g, 0,01 Mol) in 10 ml DMF wurde in 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid behandelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, so daß 3,1 g eines gelben Öls anfallen. Das Öl wurde auf 300 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit 1% MeOH-CHCl₃ in 25 ml Fraktionen eluierte (1000 ml Vorausschnitt genommen). Die Fraktionen 1-26 enthielten das bicyclische Amid-Nebenprodukt α,α,α- Trifluor-N-(8-azabicyclo[5.1.0]p-toluamid. Der Feststoff wurde zweimal aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78°C umkristallisiert; 0,155 g (6% Ausbeute), Smp. 64-66°. UV (EtOH) λmax 229 nm (12,300), 237 (sh, 11,350), 245 (sh, 9,025). IR C=O 1665; C=C 1620, 1580, 1515; CF₃/- andere 1325, 1310, 1165, 1135, 1065; aromatische 865. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 283.

Berechneter Gehalt für C₁₅H₁₆F₃NO:C 63,59; H 5,65; F 20,12; N 4,95. Gefunden:C 63,99; H 5,73; F 19,95; N 4,69.

Die Fraktionen 27-72 enthielten 1,1 g eines gelben Öls. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung mit der Titel-Amidbase. Das Oxalsäuresalz wurde aus einer äquimolaren Menge von Oxalsäure (0,29 g, 3,2 mMol) in MeOH-Ether hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether umkristallisiert, um 1,0 g (25% Ausbeute) des Titel-Amidsalzes zu ergeben. Smp. 155-156°. UV (EtOH) λmax 214 nm (ε10,650), 235 (sh, 4650), 257 (sh, 2250), 264 (1650). IR NH⁺ 2720; C=O 1725 br, 1635; C=C 1610, 1517, 1515, 1495; CF₃/CN/andere 1315, 1160, 1120, 1110, 1070, 1015; aromatische 855. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 342 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₅F₃N₂O · C₂H₃O₄:C 55,55; H 6,29; F 13,18; N 6,48. Gefunden:C 55,68; H 6,44; F 13,41; N 6,71.

Beispiel 32 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclooctyl]-α,α,α-trifluor- p-toluamid A. trans-2-(Dimethylamino)-cyclooctanol-p-toluolsulfonat

Eine Mischung aus Cyclooctenoxid (100 g, 0,80 Mol) und Dimethylamin (275 ml 45%ige wäßrige Lösung, 2,4 Mol) wurde in einer Schütteldruckbombe während 24 Stunden auf 125° erwärmt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit 40%iger KOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Das Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das übrigbleibende Öl wurde destilliert, um 68,6 g (50% Ausbeute) des Untertitel-Aminoalkohols zu ergeben. Sdp. 115-118°/15 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR OH 3380; CH 2920, 2860; N-Alkyl 2780; CH 1455; CO/CN 1070, 1035. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 171.

Berechneter Gehalt für C₁₀H₂₁NO:C 70,12; H 12,36; N 8,18. Gefunden:C 70,45; H 13,07; N 8,26.

Das Titel-p-Toluolsulfonsäuresalz der Aminoalkoholbase wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 125-126°. UV (EtOH) λmax 219 nm (sh, ε11,700), 227 (sh, 7950), 244 (sh, 124), 248 (158), 251 (sh, qual), 255 (237), 261 (275), 268 (206), 271 (sh, 120). IR OH 3300, NH⁺ 3100, C=C 1600, 1480; SO₃^-/andere 1230, 1195, 1185, 1115, 1035, 1010; aromatische 815; SO₃^- 675. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 171 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₀H₂₁NO · C₇H₈SO₃:C 59,44; H 8,51; N 4,08; S 9,34. Gefunden:C 59,09; H 8,33; N 4,17; S 9,19.

B. trans-N′-Benzyl-N,N-dimethyl-1,2-cyclooctan­ diaminmaleat (1 : 2)

Der Aminoalkohol von Teil A (63,6 g, 0,37 Mol) in 50 ml THF wurde in einer Portion zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (15,6 g, 0,37 Mol, 57%ige Mineralöl-Dispersion) in 150 ml THF zugegeben; die Mischung wurde auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt; Methansulfonylchlorid (42,4 g, 0,37 Mol) in 50 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (79,3 g, 0,74 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt; der Rückstand wurde über Nacht auf einem Dampfbad erwärmt. 300 ml 40%ige NaOH wurde zugegeben und das Erwärmen wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 10%iger HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit 40%iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Vakuumdestillation des restlichen Öls ergab nach einem Vorversuch mit Benzylamin 60,5 g (63% Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase, Sdp. 130-135/0,2 mm. UV (EtOH) λmax 247 nm (ε292), 252 (247), 258 (273), 264 (196), 267 (125). IR NH 3280; =CH 3080, 3060, 3020; CH 2920, 2860, 2820; N-Alkyl 2780; C=C 1605, 1585, 1495; CH 1470, 1455; CN 1035; aromatische 730, 697. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 260.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₈N₂:C 78,40; H 10,84; N 10,76. Gefunden:C 78,85; H 11,31; N 10,93.

Das Untertitel-Maleinsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 116-118°. UV (EtOH) gmax 207 nm (47,050). IR =CH 3140; NH⁺/Säure OH 2580, 2460; C=O 1700; CO₂^-/C=C/NH def 1615, 1580, 1535; CO₂^- 1355; andere/aromatische 875, 870, 750, 700. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 260 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₈N₂ · 2 C₄H₄O₄:C 60,69; H 7,37; N 5,69. Gefunden:C 61,66; H 7,32; N 5,74.

trans-N,N-Dimethyl-1,2-cyclooctandiamin- p-toluolsulfonat (1 : 2)

Das Benzylamin aus Teil B (55,0 g, 0,21 Mol) wurde mit 70%iger HClO₄ (wäßrig, 94,6 g, 0,63 Mol) behandelt und mit Ethanol auf 300 ml verdünnt. 5 g 10% Palladium auf Kohle wurden zugegeben; man hydrierte die Mischung über Nacht (Anfangsdruck 51,5 psi, Enddruck 34,0 psi, 0,1 Mol = 8,4 psi). Die Mischung wurde filtriert, eingedampft, um das Ethanol zu entfernen; sie wurde mit 200 ml 40%iger KOH basisch gemacht. Das ausgefallene KClO₄ wurde abgefiltert und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten und mit frischem Ether extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und der Ether durch Destillation entfernt. Die Destillation bei 13 mm ergab 21,0 g (59% Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase, Sdp. 113-115°/13 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3360, 3300; CH 2920, 2860, 2820; N-Alkyl 2780; NH def 1645, 1580; CH 1470, 1455, 1445; CN 1035. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung mit den erwarteten Strukturen. Massenspektrum M⁺ 170.

Berechneter Gehalt für C₁₀H₂₂N₂:C 70,52; H 13,02; N 16,45. Gefunden:C 70,67; H 13,65; N 16,55.

Das Untertitel-Diamin-di-p-toluolsulfonsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 210-211°. UV (EtOH) λmax 221 nm (ε23,650), 227 (sh, 15,950), 251 (sh, 345), 256 (468), 262 (551), 268 (412), 271 (242). IR NH⁺ 3000, 2660, 2600; NH₃⁺ 1635, 1545, C=C 1600; SO₃^-/andere 1230, 1165, 1125; aromatische 815; SO₃^- 685. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 170 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₀H₂₂N₂ · 2 C₇H₈SO₃:C 56,00; H 7,44; N 5,44; S 12,46. Gefunden:C 56,19; H 7,64; N 5,47; S 12,35.

D. trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclooctyl]- α,α,a-trifluor-p-toluamid-hydrochlorid

Die Titelamidbase wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B aus dem Diamin von Teil C und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78° umkristallisiert, Smp. 100-101°. UV (EtOH) λmax 221 nm (ε11,500), 245 (sh, 5350). IR NH 3240; =CH 3060; N-Alkyl 2760; C=O 1635; Amid II/C=C 1565; CF₃ 1325, 1165, 1120; aromatische 855; das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 342.

Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₅N₂F₃O:C 63,14; H 7,36; F 16,65; N 8,18. Gefunden:C 63,12; H 7,47; F 16,83; N 8,18.

Das Titel-Hydrochloridsalz wurde aus der Amidbase durch Behandlung mit einem Überschuß an etherischem HCl hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert. Smp. 215-216°. UV (EtOH) λmax 224 nm (ε12,600), 268 (sh, 1550), 280 (sh, 865). IR NH 3280; NH⁺ 2620, 2480; C=O 1660, 1635; C=C 1585, 1515; Amid II 1560; CF₃/CN/andere 1340, 1325, 1130; aromatische 860. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 342 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₅N₂F₃O · HCl:C 57,06; H 6,92; Cl 9,42; F 15,04; N 7,30. Gefunden:C 56,78; H 6,97; Cl 9,42; F 15,24; N 7,30.

Beispiel 33 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclooctyl]-α,α,α-trifluor- N-methyltoluamid und sein Oxalatsalz A. trans-N-[2-(Dimethylamino)-cyclooctyl]-formamid

Eine Lösung von trans-2-(Dimethylamino)cyclooctylamin (10,0 g, 0,059 Mol) in 100 ml Ethylformiat wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, dann eingedampft. Die Destillation des restlichen Öls ergab 10,3 g (80% Ausbeute) des Untertitel-Amides, Sdp. 125-130°/0,25 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3280, 3040; CH 2920, 2860; N-Alkyl 2780; C=O 1660; Amid II 1540; CH 1470, 1445, 1385; CN 1270, 1255, 1050, 1030. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 198.

Berechneter Gehalt für C₁₁H₂₂N₂O:C 66,62; H 11,18; N 14,13. Gefunden:C 65,42; H 11,30; N 13,82.

B. trans-N,N,N′-Trimethyl-1,2-cyclooctandiaminoxalat

Eine Mischung des Amides von Teil A (10,0 g, 0,05 Mol) in 50 ml Ether wurde tropfenweise in 30 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (10,0 g) in 300 ml Ether zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, in Eis abgekühlt und der Überschuß an LAH wurde durch Zugabe von 10 ml Wasser, 10 ml 15%ige NaOH und 30 ml Wasser zersetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde getrocknet und der Ether durch Destillation entfernt. Das übrigbleibende Öl wurde bei reduziertem Druck destilliert, so daß 8,9 g (96% Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase anfallen, Sdp. 113-115°/13 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3320; CH 2920, 2860, 2820, 1470, 1450; N-Alkyl 2780; CH/andere 1145, 1040, 835, 790. Das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 184.
Berechneter Gehalt für C₁₁H₂₄N₂:C 71,67; H 13,12; N 15,20. Gefunden:C 72,03; H 13,48; N 14,88.

Das Untertitel-Oxalsäuresalz des Diamins wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 156-157°. UV (EtOH) Endabsorption; IR NH⁺/Säure OH 2660, 2460; CO₂^-/C=O/NH def 1710, 1696, 1635, 1605, 1535, CO 1250, 1230, 1170; andere 770, 720. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 184 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₁H₂₄N₂ · 1-1/2 C₂H₂O₄:C 52,66; H 8,52; N 8,14. Gefunden:C 52,26; H 8,45; N 8,45.

C. trans-N-[2-Dimethylamino)cyclooctyl]- α,α,α-trifluor-N-methyl-p-toluamid-oxalat (1 : 1)

Das Amid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B aus dem Diamin (Teil B, oben) und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das rohe Öl wurde aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78° kristallisiert, Smp. 55-61°. UV (EtOH) Endabsorption, λ max 245 mm (sh, ε 3700), 257 (sh, 2350), 262 (sh, 2000), 265 (sh, 1800), 270 (sh, 1500); IR N-Alkyl 2780, 2760; C=O 1610; C=C 1580, 1525, 1495, 1330, 1170, 1125, 1080; aromatische 860, 845; das NMR (CDCl₃) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 356.

Berechneter Gehalt für C₁₉H₂₇N₂F₃O:C 64,02; H 7,64; F 15,99; N 7,86 Gefunden:C 63,60; H 7,34; F 16,82; N 7,59.

Das Titeloxalsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 177-178°. UV (EtOH) max 213 nm (sh, 11,300), 237 (sh, 4500), 255 (sh, 2300), 262 (sh, 1800), 268 (sh, 1450). IR NH⁺/Säure OH 2660; C=O 1800, 1775; C=O/C=C/CO₂^- 1695, 1630, 1620, 1580, 1555, 1520, 1490; CF₃/andere 1325, 1110, 1070; andere 705. Das NMR (D₂O) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 356 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₉H₂₇N₂F₃O · C₂H₂O₄:C 56,49; H 6,55; F 12,77; N 6,28. Gefunden:C 56,28; H 6,48; F 12,83; N 6,48.

Beispiel 34

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 1b unter Verwendung von trans-2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexylamin und 4- Azidobenzoylchlorid arbeitet, erhält man als Produkt trans-N- [2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-azidobenzamid.

Beispiel 35

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 1b unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N′-piperidinyl)cyclopentylamin und 4-Phenylbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-(N′-piperidinyl)cyclopentyl]-4- phenylbenzamid.

Beispiel 36

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 1b unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-N-methyl-N′-(2-trifluorethyl)-amino]-cyclohexyla-min und 4-Sulfobenzoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-N′-methyl-N′-(2- trifluorethyl)aminocyclohexyl]-4-sulfobenzamid.

Beispiel 37

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 1b unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]cyclohexylamin und 2-Naphthoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-N′-methyl-N′-(2-hydroxyletyl)amino]cyclohexyl-2--naphthamid.

Beispiel 38

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 1b unter Verwendung von trans-N-[2-(4-Methoxy-1-piperidinyl)cyclopentyl]amin und 3-Methoxy-4-chlorbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-[2-(4-Methoxy-1-piperidinyl)cyclopentyl]-3-methoxy-4-chlorbe-nzamid.

Beispiel 39

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 1b unter Verwendung von N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-cyclobutylmethylamino)]-cyclohexylamin und 1-Naphthoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-cyclobutylmethylamino)cyclohexyl]--1-naphthamid.

Beispiel 40

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 1a unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)- cyclohexylamin, Carbonyldiimidazol und 3,4-Dichlorbenzoesäure arbeitet, so erhält man N-Methyl-N-[2-(3-hyroxy-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzam-id.

Beispiel 41

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 1b unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N-dimethylamino)cyclododecylamin und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man N-Methyl-N-[2-dimethylamino)cyclodecyl]-4-trifluormethylbenzamid, Smp. 69-70°.

Berechneter Gehalt für C₂₃H₃₅F₃N₂O:C 66,96; H 8,55; N 6,79; F 13,82. Gefunden:C 66,87; H 8,64; N 6,91; F 14,26.

Beispiel 42

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 1b unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N′-pyrrolidinyl)]cyclohexylamin und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man trans-N-Methyl-N-[2-(N′-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid-.

Zusätzlich wurden nach den oben beschriebenen Verfahren die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:

• (a) N-Methyl-N-[2-(N′-methylamino)cyclohexyl]- 4-trifluormethylbenzamid (Smp. 83-84°);
• (b) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 3-brom-4-methoxybenzamid (Smp. 147-148°);
• (c) N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-cyclobutylmethylamino)cyclohexyl]-4-trif-luormethylbenzamid (Smp. 208-9°);
• (d) N-Isopropyl-N-[2-N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylben-zamid, (Smp. 259-60°) als Hydrochlorid;
• (e) N-Methyl-N-[2-(N′-pyrrolidinyl)cyclohexyl]- 4-azidobenzamid (Smp. 91-92°);
• (f) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-methoxybenzamid (Smp. 196-97°, als das p-Toluolsulfonsäuresalz);
• (g) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)-cyclohexyl]-3-brom-4-hydroxybenz-amid (Smp. 184-85°);
• (h) N-Methyl-N-[2-(N′-methylamino)cyclohexyl]- 3,4-dichlorbenzamid (Smp. 80-81°);
• (i) N-[2-(N′,N′-Diethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid (Smp. 103-04°);
• (j) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-2-methyl-4-allyloxybe-nzamid (Smp. 50-51°);
• (k) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-diethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid (Smp. 89-90,5°);
• (l) N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-N′-pyrrolidinyl)- cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid (Smp. 116-17°);
• (m) N-Methyl-N-[2-(N′,N,-dimethylamino)cyclohexyl]-4-phenylbenzamid;
• (n) N-Methyl-N-[2-(N′-butyl-N′-methylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzam-id;
• (o) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-cyanobenzamid (Smp. 130-31°);
• (p) N-Methyl-N-[2-(N′-2-hydroxyethyl-N′-methylamino)cyclohexyl]-4-triflu-orbenzamid (Smp. 88-89°);
• (q) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-2,6-dimethyl-4-methox-ybenzamid (Smp. 105-06°);
• (r) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-2-naphthamid (Smp. 125-26°);
• (s) N-Methyl-N-[2-(N′,N,-dimethylamino)cyclohexyl]-2,6-dimethyl-4-allylo-xybenzamid;
• (t) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid;
• (u) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-chlorbenzamid;
• (v) N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N-2-phenylethylamino)cyclohexyl]-4-brom-ben-zamid;
• (w) N-Methyl-N-[2-(N′,N,-dimethylamino)cyclohexyl]-4-azidobenzamid.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen in Form der verschiedensten Darreichungsformen zur Schmerzbekämpfung oder -linderung.

Beispiel 43

1000 Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 40 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N′-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-trifluormethylben-zamid als essentielle, aktive Komponente enthält, werden aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente 40 g Dicalciumphosphat150 g Methylcellulose, U.S.P. (15 cps)  6,5 g Talk 20 g Calciumstearat  2,0 g

Die essentielle, aktive Komponente und das Dicalciumphosphat wurden gut gemischt, mit einer 7,5%igen wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Nr. 8-Sieb befördert und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Nr. 12-Sieb bewegt, mit dem Talk und dem Stearat gemischt und zu Tabletten zusammengepreßt. Diese Tabletten sind brauchbar bei der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen in einer Dosis von 1 bis 4 Mol eine Tablette pro Tag, wie dies benötigt wird.

Beispiel 44

1000 zweiteilige, harte Gelatinkapseln für orale Verwendung, wobei jede Kapsel 20 mg trans-N-Methyl-N-[2-′,N,- dimethylamino-cyclohexyl]-4-azidobenzamid-hydrochlorid als essentielle, aktive Komponente enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente 20 g Lactose, U.S.P.100 g Stärke, U.S.P. 10 g Talk, U.S.P.  5 g Calciumstearat  1 g

Die fein pulverisierten Materialien werden durch und durch gemischt, dann in harte Gelatinkapseln von zweckmäßiger Größe eingefüllt.

4 Mal eine Kapsel pro Tag ist für die Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen brauchbar.

Beispiel 45

Einteilige, weiche, elastische Kapseln für oralen Gebrauch, wobei jede 100 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N′,N′-di­ methylamino)cyclohexyl]-2,6-dimethyl-4-methoxybenzamid als essentielle, aktive Komponente enthält, werden in der üblichen Weise hergestellt, indem man zuerst das pulverisierte, aktive Material in genügend Maisöl dispergiert, um das Material kapselfähig zu machen.

2 Mal eine Kapsel pro Tag ist bei der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen brauchbar.

Beispiel 46

Ein wäßriges, orales Präparat, welches in jedem Teelöffelvoll (5 ml) 80 mg trans-N-Methyl-N-[2-N′,N′-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorbe-nzamid)hydrochlorid als essentielle, aktive Komponente enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente 160 g Methylparaben, U.S.P.   7,5 g Propylparaben, U.S.P.   2,5 g Saccharinnatrium  12,5 g Glycerin3000 ml Tragacanth-Pulver  10 g Orangenölaroma  10 g Orange II Farbstoff   7,5 g Entionisiertes Wasser, q. s. bis zu  10,000 ml

Das vorangegangene, wäßrige Präparat ist bei der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen in einer Dosis von 1 Teelöffelvoll 4 Mal pro Tag nützlich.

Beispiel 47

1000 Tabletten für orale Verabreichung, wobei jede 10 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N′,N,-dimethylamino)cycloheptyl]-4-azidobenzami-dhydrochlorid als essentielle, aktive Komponente und 16,2 mg Phenobarbital enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente, feinst gemahlen 10 g Phenobarbital 16,2 g Lactose150 g Stärke 15 g Magnesiumstearat  1,5 g

Die Komponenten werden durch und durch gemischt und vermengt, die Massen werden in Stücke zerbrochen, indem man diese durch ein Sieb zwingt; die resultierenden Körner werden dann zu Tabletten zusammengepreßt.

Diese Tabletten sind zur Verminderung von nach- chirurgischen Schmerzen bei Hunden in einer Dosis von 1 bis 3 Tabletten brauchbar, wobei dies vom Gewicht des Tieres und seinem Zustand abhängt.

Beispiel 48

Eine sterile, wäßrige Suspension, welche für intramuskuläre Injektion geeignet ist und in jedem Milliliter 50 mg der essentiellen, aktiven Komponente von Beispiel 45 enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente  5 g Polyethylenglycol 4000, U.S.P.  3 g Natriumchlorid  0,9 g Polysorbat 80, U.S.P.  0,4 g Sodiummetabisulfit  0,1 g Methylparaben, U.S.P.  0,18 g Propylparaben, U.S.P.  0,02 g Wasser für die Injektion q. s. bis zu100 ml

Das vorangegangene, sterile, einspritzbare Präparat ist bei der Behandlung von Schmerzen in einer Dosis von 0,5 bis 2 ml brauchbar.

Beispiel 49

1000 Suppositorien, wobei jedes 2,5 g wiegt und 50 mg N-Methyl-N-{2-[N′-methyl-N′-2-hydroxyethyl)amino]cyclohexyl}-4-trifluormethylbenzamid als essentielle, aktive Komponente enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente150 g Propylenglycol165 g Polyethylenglycol 4000 q. s.  2,500 g

Der essentielle, aktive Bestandteil wird zum Propylenglycol gegeben; die Mischung wird gemahlen bis sie gleichförmig dispergiert ist. Das PEG 4000 wird geschmolzen und man gibt die Propylenglycol-Dispersion zu. Die Suspension wird in Formen gegossen; man läßt abkühlen und erstarren.

Diese Suppositorien sind brauchbar bei der Behandlung von nach-chirurgischen Schmerzen bei einer Dosis von 1 Suppositirium, welches 2 Mal pro Tag rektal verabreicht wird.

Beispiel 50

1000 harte Gelatinkapseln für oralen Gebrauch, wobei jede 20 mg der essentiellen, aktiven Komponente von Beispiel 47 und 40 mg Ketazolam enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente, feinstgemahlen 20 g Ketazolam 40 g Stärke125 g Talk 25 g Magnesiumstearat  1,5 g

Eine Kapsel 4 Mal pro Tag ist brauchbar für die Linderung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen.

Beispiel 51

10 000 eingekerbte Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 80 mg N-Methyl-N-[2-(N′,N-dimethylamino)cyclohexyl]- 4-methoxybenzamid als essentielle, aktive Komponente und 32 mg Koffein enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente, feinstgemahlen800 g Koffein320 g Lactose  1,500 g Maisstärke500 g Talk500 g Calciumstearat 25 g

Die Bestandteile werden durch und durch gemischt und vermengt. Die Massen werden in Stücke zerkleinert, indem man sie durch ein Nr. 16- Sieb zwingt. Das resultierende Granulat wird dann zu Tabletten gepreßt, wobei jede 80 mg des Acetamid-Derivates als essentielle, aktive Komponente und 32 mg Koffein enthält.

Diese Kombination von aktiven Materialien ist wirksam bei der Verminderung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen. Die Dosis ist eine Hälfte von zwei Tabletten, 3 Mal pro Tag, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängt.

Beispiel 52

10 000 Tabletten für oralenGebrauch, wobei jede 50 mg trans-N-Methyl-N[2-(N′-methyl-N′-allylamino)cyclohexyl]- 4-trifluormethylbenzamid als essentielle, aktive Komponente und 0,5 mg Methylprednisolon enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, wobei das in Beispiel 60 beschriebene Verfahren verwendet wird.

Essentielle, aktive Komponente, feinstgemahlen600 g Methylprednisolon  5 g Lactose  1,000 g Maisstärke500 g Talk500 g Calciumstearat 25 g

Diese Tabletten sind brauchbar bei der Behandlung von erwachsenen Menschen, welche unter arthritischen Schmerzen leiden, indem man ihnen eine Tablette 3 Mal pro Tag verabreicht.

Beispiel 53

1000 Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 110 mg N-Methyl-N-[2-(N′-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid- als essentielle, aktive Komponente und 400 mg Chlorphenesincarbamat (Maolat) enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente, feinstgemahlen110 g Maolat400 g Lactose 50 g Stärke 15 g Magnesiumstearat  1,5 g

Die Bestandteile werden durch und durch gemischt und vermengt. Die Massen werden in Stücke zerbrochen, indem man sie durch ein Sieb zwingt; die resultierenden Körner werden dann zu Tabletten zusammengepreßt.

Diese Tabletten sind brauchbar bei der Verminderung von Schmerzen und Muskelspasmen bei einer Dosis von einer Tablette 1 bis 3 Mal proTag, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängt.

Beispiele 54 bis 77

Wenn man nach den Verfahren der vorangegangenen Beispiele 43 bis 53 arbeitet, können ähnliche Dosierungsformen von anderen Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man eine äquivalente Menge der folgenden Verbindungen als essentielle, aktive Komponenten einsetzt; es ist verständlich, daß diese Verbindungen optisch aktive oder racemische cis- oder trans-Stereoisomere sein können:

• (54) N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-4- trifluormethylbenzamid;
• (55) N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-4- nitrobenzamid;
• (56) N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-4- brombenzamid;
• (57) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-brombenzamid;
• (58) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-acetylbenzamid;
• (59) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-methoxy-4-nitrobenz-amid;
• (60) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenza-mid;
• (61) N-[2-(N′-Allyl-N′-methylamino)cyclohexyl]- 3,4-dichlorbenzamid;
• (62) N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-n-propylamino)-cyclohexyl-4-trifluormeth-ylbenzamid
• (63) N-Ethyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]4-trifluormethylbenzami-d;
• (64) N-[2-(N′-N,-Dimethylamino)cycloheptyl]-4- trifluormethylbenzamid;
• (65) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cycloheptyl]-4-trifluormethylbenz-amid;
• (66) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamono)cyclooctyl]-4-trifluormetylbenzam-id;
• (67) N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclooctyl]-4- trifluormethylbenzamid;
• (68) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-nitrobenzamid;
• (69) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-methansulfonylbenza-mid;
• (70) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-4-hydroxybenza-mid;
• (71) N-Methyl-N-[2-(N-methylamino)cyclohexyl]-4- trifluormethylbenzamid;
• (72) N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-cyclobutylmethylamino)cyclohexyl]-4-trif-luormethylbenzamid;
• (73) N-Methyl-N-{2-[N′-methyl-N′-(3-methyl-2- butenyl)amino]cyclohexyl}-4-trifluormethylbenzamid;
• (74) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-4-methoxybenzamid;
• (75) N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-butylamino) cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid;
• (76) N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-butylamino)- cyclohexyl]-4-cyanobenzamid; oder
• (77) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-2-naphthamid.

Beispiel 78

1000 g einer Salbe für topischen Gebrauch, wobei jede 20 mg trans-N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cycloheptyl]-4-azidobenzamid als essentielle, aktive Komponente enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente 20 g Spermacet115 g weißer Wachs110 g Mineralöl560 g Natriumborat  5 g gereinigtes Wasser g. s. bis zu  1,000 g (190 ml)

Applizierung auf die Schmerzstelle 5 bis 6 Mal pro Tag.

Obwohl dies bei den Ausführungsformen des Erfindungskonzeptes nicht notwendig ist, können weitere, aktive Komponenten in die vorliegenden, pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen je nach Wunsch eingebaut werden. Jede pharmazeutische Dosierungseinheitsform kann z. B. darin eine Menge innerhalb der folgenden, nicht-toxischen, effektiven Bereiche enthalten: Beruhigungsmittel, anti-psychotische- und Antiangst-Mittel, wie Chlorpromazin (5 bis 50 mg), Thioridazin (5 bis 100 mg), Haloperidol (0,5 bis 5 mg), Meprobamat (100 bis 400 mg), Chlordiazepoxid (5 bis 50 mg), Diazepam (2 bis 16 mg), Triazolan (0,25 bis 1 mg); Ketazolam (5 bis 300 mg) und Ectylharnstoff (100 bis 300 mg); Barbiturate, wie Phenobarbital (8 bis 60 mg), Butabarbital (8 bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg); Analgetika, Anti-Fiebermittel, entzündungshemmende Mittel, wie Aspirin (150 bis 600 mg), Flurbiprofen (20 bis 200 mg), Ibuprofen (2 bis 400 mg) Naproxen (20 bis 200 mg), Indomethacin (20 bis 200 mg) und Acetaminophen (150 bis 600 mg); und Antidepressionsmittel, wie Amitriptylin-hydrochlorid (10 bis 50 mg), Methylphenidat-hydrochlorid (5 bis 20 mg), d-Amphetamin-sulfat (2 bis 15 mg), Methamphetamin-hydrochlorid (2 bis 15 mg), wobei dies vom zu behandelnden Zustand abhängt.

Claims (15)

1. N-(2-Amino-cycloaliphatische) Benzamid- bzw. Naphtamidverbindungen der allgemeinen Formel I worin die Substituenten des cycloaliphatischen Rings in trans-Konfiguration angeordnet sind und worin bedeuten:n= 1 bis 8; Rein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; R₁ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -CH₂CF₃, einen C₃- bis C₆-(Allyl)alkenylrest, einen 2-Furylmethylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen phenylsubstituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen C₃- bis C₄-Cycloalkylmethylrest, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, einen gesättigten, monocyclischen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Stickstoffatom(en), wobei dieser mit 3 oder 4 Ringkohlenstoffatomen in 3-Stellung durch einen Hydroxylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, der heterocyclische Ring mit 5 Kohlenstoffatomen in 3- oder 4-Stellung durch einen Hydroxylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und der N-Piperazinylring am N′-Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; und Qeinen 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest oder einen Rest der Formel: worin X, Y und Z jeweils für ein Wasserstoffatom (jedoch mindestens einer der Reste X, Y und Z für einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten), oder für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Cyanorest, einen Hydroxyrest, einen Nitrorest, einen Sulforest, einen Methansulfonylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen C₃- bis C₆-(Allyl)-alkenyloxyrest, einen Azidorest, einen Benzoylrest oder einen Phenylrest stehen, wobei

• a) wenn einer der Reste X, Y und Z für einen Cyano-, Azido- oder Phenylrest steht, die anderen Wasserstoffatome bedeuten,
• b) wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, n = 2 und Q für einen disubstituierten Rest der Formel: steht, in dem X ein Wasserstoffatom darstellt, für Y und Z jegliche Kombination von Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitroresten oder Hydroxyresten ausgeschlossen ist,
• c) wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, n = 2 und Q für einen monosubstituierten Rest der Formel: steht, in dem X und Y für Wasserstoffatome stehen, Z keinen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyrest, Methansulfonylrest oder ein 3-Chloratom darstellt,
• d) wenn X einen Hydroxyrest darstellt, n = 1, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitrorest steht,
• e) wenn einer der Reste X, Y und Z für einen Sulforest (-SO₃H) oder Methansulfonylrest (-SO₂CH₃) steht, ist R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

2. trans-N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)-cycloheptyl]-4-azidobenzam-id sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

3. trans-N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)-cyclohexyl]-4-azidobenzami-d sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

4. trans-N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)-cyclopentyl]- 3,4-dichlorbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

5. trans-N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)-cyclohexyl]-N-methyl-2-naphthamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

6. trans-N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)-cyclohexyl]- 2-methyl-4-allyloxybenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

7. trans-N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)-cyclohexyl]- 4-trifluormethyl-p-toluamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

8. trans-N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)-cyclooctyl]- 4-trifluormethylbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

9. trans-N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)-cyclohexyl]-4- nitrobenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

10. trans-N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)-cyclohexyl]- 3-brom-4-methoxybenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

11. trans-N-Methyl-N-[2-(N′-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-4- trifluormethylbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

12. trans-N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-cyclobutylmethyl­ amino)-cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

13. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen) Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel: worin n, R, R₁ und R₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel mit einen Aracylimidazol der allgemeinen Formel: oder mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel:M-C(O)Q (IV)worin Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und M Chlorid oder Bromid bedeutet, umsetzt.

14. Verwendung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen) Benzamidverbindungen nach Anspruch 1 zur Schmerzlinderung oder -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen), vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,5 bis 350 mg pro Dosis.