DE1518023A1

DE1518023A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonaniliden

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Publication number: DE1518023A1
Application number: DE19651518023
Authority: DE
Inventors: Larsen Aubrey Arnold; Uloth Robert Henry
Original assignee: Mead Johnson and Co LLC
Current assignee: Mead Johnson and Co LLC
Priority date: 1962-01-24
Filing date: 1965-06-04
Publication date: 1971-12-23
Also published as: CH558784A; FI45180C; BE647349A; NL143220B; FI45180B; AT285578B; GB1108577A; NL6507196A; DK135450C; FR152F; BE665006A; DK135450B; SE353087B

Description

IBERLIN 33 8 MÜNCHEN Aueus.e-Vik.oria-S.raße 65 Df." InQ. HANS RUSCHKE Pi.nzan.uerS.raee 2 Pa,.-Anw. ο, R^₈ Dipl.-Ing. HEINZ AGULAR ΓΐΤΤΐίΑ*

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Dr. Expl.

M 1752

Mead Johnson & Company, Evansville, Indiana, V₀St₀A₀ Verfahren zur Herstellung von Sulfonaniliden

0 Zusatzanmeldung zu Patentanmeldung M 55 ^

Gegenstand der Erfindung ist eine Verbesserung bzv, '■feit er entv/i cklung des Verfahrens von Patent _β « ο » <. ο ο (Patentanmeldung M 55 500) zur Herstellung von neuartigen Verbindungen der allgemeinen Formel

.1

NHSO₂R

(D

worin X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl« oder Aminogruppe,

einen niederen Alkoxyrest, einen Benzyloxyrest, ein Halogen-

atom, einen Methylrest oder einen Rest R SOpNH- bedeutet;

1 2
R und R niedere Alkylreste, Phenylreste oder Toluylreste

sind; Z C=O oder CHOH bedeutet; R ein Wasserstoff-

R⁵ atom oder ein Methylrest ist; und -N"" einen Pyrrolidin-,

R⁴

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Morpholin- oder Piperidinrest Qjlgr einen Aminrest bedeutet, in dem R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Benzylrest ist und R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein Aralkylrest, ein ringsubstituierter Aralkylreat, ein Aryloxyalkylrest oder ein ringsubstituierter Aryloxyalkylrest ist, wobei es sich bei den Ringsubstituenten um Hydroxyl-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen handelt, wobei die niederen Alkyl« und die niederen Alkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen und wobei die Aralkyl-, ringsubstituierten Aralkyl-, Aryloxyalkyl- und ringsubstituierten Aryloxyalkylgruppen bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisen; sowie den Säureadditionssalzen und den Metallsalzen dieser Verbindungen j wobei X auch eine niedere Alkylgruppe mit 2

1 2

oder mehr Kohlenstoffatomen sein kann; und/oder R und R unabhängig voneinander auch substituierte Phenylreste bedeuten können, wobei es sich bei den Substituenten um niedere Alkylreste mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, Halogenatome, niedere Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen handelt> und/oder

f. f. C.

Z auch -C-CHR - oder -CHOH-CHR - sein kann, worin R ein

Il

0 5

Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, und wobei -N

auch eine N-substituierte heterocyclisohe Gruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen oder eine N-substituierte heteropolycyclische Gruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, in der das Stickstoffatom Teil des heterocyclischen Ringes ist, oder ei-

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η en Aminrest bedeutet, in dem R auch einen Alkenyl-,

Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, PoIycycloalkyl-, Polycycloalkenyl-, Polyoycloalkylalkyl-, Polycycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkenylrest, einen heterocyclischen Rest, einen Heterocycloalkylrest, einen heteropolycycliBchen Beet oder einen Heteropolycycloalkyl-

5
rest bedeuten kann, wobei R bis zu 10 Kohlenstoffatome abgesehen von gegebenenfalls damit verbundenen Substituenten aufweist, und wobei es sich bei den Substituenten auch um Carboxylgruppen, Aminogruppen, niedere Alkoxygruppen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, BeneyIoxygruppen, Halogen-

P atome, niedere Alkylgruppen oder Reste R SO₂NH- handeln

Das erfindungsga'äße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel

E⁵

R⁴

in der R^ und R die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung

(a) der Formel

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worin Q ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SOpR und Y eine Nitrogruppe oder irgendeinen der oben definierten Substituenten X bedeutet, R , R , R , R und Z die obengenannte Bedeutung haben und A ein Halogenatom ist; oder

(b) wenn, das Amin ein sekundäres Amin ist, mit Formaldehyd und einem Sulfonamidoacetophenon der allgemeinen Formel

HN-SO₂R¹

worin R und Y die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure vermischt; die auf diese Weise erhaltene Verbindung, wenn Q ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid einer Verbindung R SO₂OH, worin R die obengenannte Bedeutung hat, vermischt; und, wenn Y eine Nitrogruppe bedeutet, diese Gruppe durch katalytische Hydrierung oder chemische Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt; sowie gegebenenfalls das auf diese Weise erhaltene Produkt mit einer Säure oder einer Base in Berührung bringt, um ein Säureadditionssalz bzw. Metallsalz des Produktes zu erhalten.

Beispiele für R -Substituenten sind wie folgt:

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H₂CH₂- P-

P-CH₅C₆H₄CH₂CH₂ P-ClC₆H₄CH₂CH₂-

P-CH₃SO₂NHC₆H₄CH₂CH₂-

GE^-V \VsOpNH

Die Begriffe "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest" umfassen Reste mit bis eu 4 Kohlenstoffatoaen, wie ζ,Β, Methyl-, Ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- und tert.«-Butylreste. Die Gruppen Z-CH-NR R und X können sich in irgendeiner der 0«, a~ oder

p-Stelliingen des Sulfonanilidringes befinden. Sie können sich entweder in benachbarten oder in voneinander getrennten Stellungen des aromatischen Ringes befinden.

Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Substanzen der ΙΌγβιθΙ I brauchbar sind, sind durch die folgende Formel II wiedergegeben. In dieser Formel bedeutet A ein Chlor-, Bromoder Jodatom j Y kann ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen Benayloxyrest, einen niederen Alkylrest oder einen R0st R^cS0₂NH- bedeuten| Z enthält die Gruppe -C- j

_BAD

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1 2 "Ι 4. *5
und R, R , R , R^ und R^ haben die gleiche Bedeutung wie

in Formel I,

Bei den Zwischenprodukten der Formel II handelt es sich um Halogenalkylketone, die durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin gemäß folgender Gleichung in Substanzen der Formel III umgewandelt werden· Nach der Einführung des

4 5
R R N-Aminrestes können in einigen Fällen weitere Umsetzungen

vorgenommen werden, wie z.B. wenn in dem Endprodukt X gleich -NH₂ oder R²SO₂NH- sein soll.

NHSO₉R¹

NHSO₂R

HN.

(II)

(III)

Zu den Substanzen der Formel III bzw. I, worin Z die Gruppe ^G«0 enthält, gehört eine weitere Klasse von Zwischen* produkten, die durch katalytieche oder chemische Reduktion in die Phenylalkanolamine der Formel I, worin Z die Gruppe ^CHOH enthält, umgewandelt werden« Die chemische Reduktion ist von allgemeinster Anwendbarkeit, insbesondere in solchen Fällen, wenn der Benzolring des Endproduktes eine der katalytisch en Hydrierung gegenüber empfindliche Gruppe aufweist, wie für den Fachmann auf der Hand liegt.

Die obige Ausführungsform des erfindungsgemäflen Ver-

BAD ORIGINAL

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fahrens hat Tielleicht die größte Anwendbarkeit, da unter Verwendung der verschiedensten Amine R

als Ausgangsmaterialien eine groi3e Zahl der vorliegenden Substanzen hergestellt werden kann. Es können sowohl primäre als auch sekundäre Amine verwendet werden, doch werden se-

kundäre Amine bevorzugt· Wenn ζ·Β· R im Endprodukt ein

Wasserstoffatom sein soll, kpnn das AmIn R

CH₂C₆H₅

verwendet und die Benzylgruppe in der letzten Stufe durch katalytlsehe Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt werden·

Bei dem obigen Verfahren kann eine große Zahl von Halogenalkylketonzwischenprodukten des durch die Formel II (wobei Z die Gruppe -C- enthält) wiedergegebenen Typs ver-

n O

wendet werden· Diese Halogenalkylketone werden in typischer Weise durch umsetzung eines Halogenalkanoylhalogenids mit eine» geeigneten Sulfonanilid hergestellt.

Im folgenden 1st eine Anzahl von typischen Aminen der

Formel H-N' angegeben, die mit den Halogenalkylketon-

V
Zwischenprodukten nach an sich im wesentlichen bekannten Verfahren kondensiert werden können· In bezug auf die Formel

H⁵

H-N"^ sei auf die obige Definition verwiesen. Die erhal-

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-3-

tenen Aminoalkylketone (Formel III) können dann reduziert werden, um die Phenylalkanolamine der Formel I (wobei Z die Gruppe "^,CKOH enthält) zu erhalten»

2-Aminoindan

2-ΑπιΐηοΜο;7θ1ο[2,2,1 Joctane 2-Aminomethylbicyclo[2,2,1]octane 3-Azabicyclo [3,2,2]nonan Pentamethylenimin Indolin

I-Carboxycyclopentylamin Cyclohexylamin

3-Amino cyclohex-1-en α-Amino isobutt ers äure N-(2-Aminο äthy1)-pyrro1 N-(2-Aminoäthyl)-piperazin 2-Phenylcyclopropylamin N-benzyl-4-aminopiperidin 1-Aminoindan

3-Phenylpropylamin 3-Aminoazabicyclo[2,2,2]octan 2-Amino-i-phenylprop-i-ol 1-Aminoadamantan

1-Aminobicyclo[2,2,1]-heptan 2-Amino-2-methyl-1-propanol 2-Aminoρentan

2-Hydroxy-2-ph β nyläthylau.: α

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Cyclopentylmethylamin Cyclopent-2-en-i-ylmethylamin 2-Aminobicyclo[2,2,1]-5-heptan 2-Amino-1-propanol ß-(p-Chlorphenyl)-a,a-dimethyläthylamin 2-(p-Chlorphenyl)-äthylamin Cyclopropylamin 1 ,3-Dimethyrbutylamin 1,4-Iiiniethylpentylamin 2,2-Diphenyläthylamin 2-Amino-1,3-dihydroxy-2-äthylpropan 2-Amino-3,3-dimethylbutan Benzhydrylamin 2-Aminoheptan

2-Amino-1-methoxypropan Aminomethylcyclopropan 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol 2-i\thylhexylamin Hexylamin

3~Methoxypropylamin a-M. ethylb enzylamin Allylamin

Methallylamin

2~Aminomethylbicyclo[2,2,1]-5-hept ;m Pyrrolidin

Piperidin

Hexamethylenimin

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Thioinorpholir.

Morpholin Piperazin nor-Xropan Perhydroisochinolin Tetrahydroisochinolin Perhydrochinolin Tetrahydrochinolin 2-Amino pyridin Anilin

Naphthylamin Styrylamin

Eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, die von allgemeiner Anwendbarkeit ist, besteht in der Umsetzung eines substituierten Anilins der Formel IV mit einem geeigneten Sulfonylhalogenid bzw, 3ulfonsäureanhy-

1 ? ^a «5

dride Wiederum haben Y, R , R , Z, R , R und Ir die obengenannte Bedeutimge

Ά⁵

Z-CH-N + oder

R³ ^R R¹SO₉Cl

Z-CH-H

(IV) (III)

Die letztere Ausführungsform dey erfindungsgemäßen Verfahrens ist nsofern sehr brauchbar, als die verschieden·

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sten Verbindungen der Erfindung aus dem gleichen Zwischenprodukt unter Verwendung verschiedener Sulfonylhalogenide bzw» Sulfonsäureanhydride hergestellt werden können«, Die vorstehende Diskussion erläutert die Herstellung

einer Vielzahl von Verbindungen der Formel I₁ bei denen die

Punktionen -C- bzw«, -CHOH- von Z und die -NR R -Funktion

durch ein einziges Kohlenstoffatom verbunden sind«, Im folgenden seien zwei bequeme Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung solcher Substanzen, bei

4 5 denen die Punktionen -C- bzw. -CHOH- und -NR R durch eine

Il

0
Brücke von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen verbunden sind, erwähnt« Für diesen Zweck geeignete Zwischenprodukte der Formel II können durch Friedel-Crafts-Reaktion eines ß-Halogenalkanoylhalogenids, wie z.E. ß-Brombutyrylbromid, mit einem geeigneten Sulfonanilid hergestellt werden«, Diese Zwischenprodukte werden dann durch Umsetzung mit einem Amin und Reduktion der Ketongruppe umgewandelt, um in analoger

en^
Weise zur Herstellung der Phyläthanolamine ein Phenyl-

propanolamin zu erhalten.

Eine weitere bequeme Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung dieser Verbindungen ist die Mannich—Reaktion eines sekundären Amins mit Formaldehyd und einem SuIfonamidoacetophenon, wie z.B. die Umsetzung von Diethylamin mit Formaldehyd und 3-Acetylmethansulfonanilid,

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die in Beispiel 1 erläutert wird» Das erhaltene Produkt wird dann zu einem Phenylpropanolamin reduzierte Man kann unter Anwendung der üblichen Mannichreaktionsbedingtmgen durch Vermischen der drei Reaktionsteilnehmer mit oder ohne ein Lösungsmittel in Gegei wart einer Säure bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur, wie z.B. bei 30-110 C, arbeiten«.

Die Carbinolgruppe der Formel I (wobei Z die Gruppierung ^CHOH aufweist) enthält - wie ersichtlich - ein asymmetrisches Kohlenstoffatomρ Bei solchen Carbinolen, bei denen Z kein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, gibt es dann also zwei enantiomorphe Formen der Verbindung,, Bei solchen Carbinolen der Formel I, bei denen Z außer dem Kohlenstoffatom der Carbinolgruppe noch ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, liegt das Produkt in Form von zwei Racematen vor, wobei jedes dieser Racemate ans einem Paar von enantiomorphen Formen besteht« Alle diese und andere stereoisomere Formen der Substanzen der Formel I liegen innerhalb des Erfindungsbereichs.

Die Verbindungen der Formel I sind amphotere Substanzen, die sowohl mit Säuren als auch mit Basen Salze bilden. Die Herstellung dieser Salze bildet ebenfalls einen Teil der Erfindung, und zwar nicht nur der pharmazeutisch geeigneten Salze, die die weiter unten angegebene physiologische Anwendbarkeit besitzen, sondern auch anderer Salze, da sich diese Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch

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bevorzugten Formen der erfindungsgemäßen Produkte, einschließlich der freien Basen, verwenden lassen, Z.B₀ sind Säureadditionssalze mit optisch aktiven Säuren, wie z_oB_e D-Camphersulfonsäure oder L- oder D-Weinsäure, zur Spaltung der enantiomorphen Paare der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar» Die Herstellung dieser Salze liegt daher ebenfalls innerhalb des Erfindungsbereichs.

Beispiele für pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze sind u_oa_e die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Propionate, Phosphate, Nitrate, Succinate, Gluconate, Mucate, Sulfate, Methansulfonate, Äthansulfonate und p-Toluolsulfonate usw_ee Pharmazeutisch geeignete Metallsalze sind u.a«, die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze«, Die freien Sulfonanilidbasen der Formel I stellen ebenfalls pharmazeutisch geeignete Formen dar«

Die Salze können in bequemer Weise durch Behandlung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Säure oder einer Base hergestellt werden« Zur Herstellung von Salzen mit einbasigen Säuren und einsäurigen Basen erweist sich die Verwendung von äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer als bequem. Bei der Herstellung von Salzen von mehrsäurigen Basen und mehrbasigen Säuren ist es bequem, das Molverhältnis der Säure bzw. Base so zu verringern, daß lediglich ein chemisches Äquivalent der Säure bzw« Base verwendet wird« Die Sulfonanilide der Formel I, bei denen Z die Gruppe

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^OHOH einschließt, sind pharmakolo&isch aktive Phenyläthanolamine, die in ihrer Wirkung entweder den Wirkungen der Nebennierenmarkhonnone bzw_e den adrenergischen Neurotransmittern ähneln oder aber Antagonisten in bezug auf die Nebennierenmarkhormone bzw« adrenergischen Neutrotransmitter darstellen» Einige haben eine dem Papaverin ähnliche Beruhigungs- bzw. Entspannungswirkung auf die glatte Muskulatur. Sie haben die Vorteile einer niedrigeren Toxizität und einer neuartigen Wirkungsselektivität, wodurch sie zum großen Teil von den Nebenwirkungen befreit sind, die bei der Verabreichung der bisher bekannten Phenyläthanolamine auftreten. Wenn die erfindungsgemäß hergestellten Phenyläthanolamine phenolische Gruppen oder Aminogruppen aufweisen, haben sie die zusätzlichen Vorteile einer größeren Beständigkeit und einer besseren Aufnahme bei der oralen Verabreichung· Es wurde gefunden, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte, kernständig mit Alkyl- oder Arylsulfonamidgruppen substituierte Phenylalkanolamine brauchbare pharmakologische Wirkungen zeigen, die sie in der verschiedensten Weise als blutdrucksenkende Mittel, als blutdrucksteigernde Mittel, als Analgetica, als Bronchialerweiterungsmittel, ale α-Rezeptor-Stimulierungsmittel, als ß-Rezeptor-ötimulierungsmittel, als a-Rezeptor-Blockierungsmittel, als ß-Rezeptor-Blockierungsmittel, ale papaverinähnliche Beruhigungs- bzw. Entspannungemittel für die glatte Muskulatur oder als entzündungs-

ORiGsNAL SNSFcCTED

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hemmende Mittel zur Bekämpfung bzw. Verhinderung von Anaphylaxie bzw«, Überempfindlichkeit verv.-endet werden«, TIe spezielle Dosierung variiert von Verbindung zu Verbiniiujur, in Abhängigkeit vom Patienten und den behandelten Kranldieitsbedingungen und in Abhängigkeit von der jeweils angestrebten pharmakologischen Wirkung. Im allgemeinen liegen die Dosierungen innerhalb des Bereichs von 0,1 meg bis 20 mg je kg Körpergewichte

Verbindungen der Erfindung, die eine ausgeprägte adrenergische ß-Rezeptor-Blockierungswirksamkeit aufweisen, sind das 4-(2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid, das 4-(2-terto-Butylamino-1-hydroxyäthyl)-methanaulfonanilid und das 4-(2-ίίethylamino-1 -hydroxypropyl)-methansulfonanilid sov.'ie die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen, Als solche sind sie zur Behandlung einer Reihe von Degenerationskrankheiten bzw„ physiologischen Abnormalitäten brauchbar, bei denen Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems eine Rolle spielen, wie z_eB. bei degenerativen Kreislaufstörungen. Dosierungen im Bereich von 0,02 Ms 5,0 mg/kg sind geeignete

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen befindet sich eine Anzahl von wirksamen Inhibitoren für die Aktivität der glatten Muskulatur« 2«-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4-methoxyphenyläthylamino)-propyl]-methansulfonanilid, 2-Hydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-( 1-phenoxy-2-propylamino )-propyl]-methansulf onanilid und 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-

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methansulfonanilid und die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen sind bevorzugte Substanzen, die diese Eigenschaften zeigen. Diese Verbindungen sind als Gefäßerweiterungsmittel für die peripheren Gefäße und als allgemeine Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur zur Behandlung von Punktionsstörungen des Uterus, des Gallensystems, der Harnleiter und des Singeweidesystems sowie als Bronchialerweiterungsmittel geeignet» Der wirksame Dosierungsbereich beträgt 0,01 bis 1,0 mg/kg. Die Verbindungen sind bei der oralen Verabreichung wirksam,,

Jedes der therapeutischen Mittel der Erfindung kann in den verschiedensten Dosierungsformen bzw» Rezepturen hergestellt werden, wie z„B· in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Salben usw., unter Verwendung der verschiedenartigsten Korrigentien, Konservierungsmittel, Tablettengleitmittel und Träger, wobei sowohl feste als auch flüssige Substanzen verwendet werden können, wie z.B. Maisstärke, Lactose, Calciumphosphat, Stearinsäure, Polyäthylenglykol, Wasser, Sesamsamenöl, Erdnußöl, Propylenglykol usw.. Sie können oral, parenteral oder örtlich verabreicht werden»

Pharmazeutische Rezepturen können mit einem der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Sulfonanilide als alleinigem aktivem Bestandteil rezeptiert werden, oder die Rezepturen können zusätzlich andere aktive Bestandteile enthalten, wie z.B. Beruhigungsmittel, Sedativa, Analeptica,

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Anaigetica, Antipyretica, Hypnotica, Antibiotica, wie Polymixin, Tyrothrycin, Grammacidin, Tyrocidin und Neomycin, Ant!histamine, wie Chlorprophenpyridaminmaleat oder Methdilazinhydroohlorid, entzündungshemmende Mittel, wie Cortisonphosphat, oberflächenaktive Mittel, chemische Antiseptica, wie Thimerasol und Benzalkoniumchlorid, oder schleimlösende Mittel, wie Tyloxypal.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einer Reihe von speziellen Verbindungen, doch sind die Verfahren der folgenden Beispiele auch auf die Herstellung anderer Verbindungen innerhalb des Erfindungsbereichs anwendbar«,

Beispiel 1
3-(3-Dimethylaminopropionyl)-methansulfonanilid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 8,54 g (0,04 Mol) 3-Acetylmethansulfonanilid, 1,6 g (0,53 Mol) Paraformaldehyd und 4,32 g (0,53 Mol) Dimethylaminhydrochlorid in 10 ecm Äthanol, die 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure enthält, wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in einem Eisbad gekühlt und das gewünschte Produkt, das auskristallisiert, abfiltriert.

ο Ausbeute 6,7 g (54,7 $), Schmp« 173-175 C. Das Piltrat wird eingeengt, um eine weitere Menge Rohprodukt zu erhalten» Die Gesamt aus beute beträgt 65,4 °/° der Theorie, Die kombinierten Fraktionen des Rohproduktes werden dann zweimal aus

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Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in reiner, kristalliner Form erhalten wird_o Schmelzpunkt 172,5-174,5⁰Co Analysendaten: C 47,21; H 6,54; Cl 11,26.

Beispiel 2

3-(3-Dimethylamino)-1-hydroxypropyl)-inethansulfonanilid-Acetat

15,3 g (0,05 Mol) 3-(3-Dimethylaminopropionyl)-methansulfonanilid-Hydroehlorid wurden in 100 ecm 50 f'igem Methanol, die 2 g eines 10 jiigen Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysators enthalten, gelöst· Das Gemisch wird dann unter einem Druck von etwa 3,5 atü hydriert, wobei die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen wird. Der Katalysator wird abgetrennt und das Lösungsmittel aus der klaren Reaktionslösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Produkt wird in Form eines farblosen Öles erhalten. Das Öl wird mit 1 chemischen Äquivalent äthanolischem Natriumhydroxyd behandelt, und das lösungsmittel und das Natriumchlorid werden durch Eindampfen, Behandlung mit Chloroform und Filtrieren entfernt. Das 3-(3-Dimethyl-1-hydroxypropyl)-methansulfonanilid wird beim Abdampfen des Chloroforms in Form eines hellgelben Öles erhalten. Die Substanz wird in 50 ecm Isopropanol gelöst und mit Essigsäure behandelt, wobei das gewünschte Produkt ausfällt« Ausbeute 11,2 g , Schmelzpunkt 149-152⁰C. Das Produkt wird zweimal aus Iso-

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propanol, das etwa 1 $> Essigsäure enthält, umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in reiner, kristalliner Form mit einem Schmelzpunkt von 157-159f5°C erhalten wird. Analysendaten: C 50,72; H 7_t42; H 8,37.

Die Arbeitsverfahren der vorstehenden Beispiele sind auf die Herstellung einer großen Anzahl weiterer Verbindungen der Erfindung anwendbar, indem die entsprechenden Ausgangsmaterialien eingesetzt werden· Die folgende Tabelle I enthält zusammenfassende Angaben über die Herstellung weiterer Aminoalkanolsulfonanilide der Erfindung unter Anwendung der Arbeitsverfahren der obigen Beispiele auf andere Ausgangsmaterialien, wie sie zur Herstellung des jeweiligen Aminoalkanolsulfonanilids erforderlich sind· Dabei sind die Ausgangsmaterialien nach den oben beschriebenen Verfahren oder nach bekannten Verfahren hergestellt worden.

Die physikalischen Eigenschaften und Analysendaten einer Reihe von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Aminoalkanolsulfonaniliden sind in der Tabelle II angegeben.

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Tabelle I

Herstellring weiterer Aminoalkanolsulfonanilide unter geeigneter Anwendung der oben beschriebenen Arbeitsverfahren

Produkt

2-IIydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-(2-hydroxyäthylamino)-propylJ-methansulfonanilid

2-Benzyloxy-5-[2-(4-chlor~ phenyläthylamino)-1-hydroxypropyl]-methansulfonanilid

2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4-methansulfonamido phenyl« äthylamino)-pro py1]-methansulfonanilid

4»_(2-1sοpropyl-amino-1-hydroxybutyl)-methansulfonanilid

3-(3-Methylainino-1-hydroxypro pyl)-m ethansulfonanilid

4-(3-Methylamino-1-

hydroxypropyl)-methansulfonanilid

4-(3-Dimethylamino-1-hydroxypropyl)-methansulfonanilid

4-(3-Amino-1-hydroxypropyl )-metliansulf onanilid

4-(3-Hexamethylenimino-1-hydroxypropyl)-methansulfonanilid

4-(2-Methylamino-1-hydroxybutyl)-methansulfonanilid

Ausgangsmat eriali en

5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxymethansulfonanilid und W-Benzyläthanolamin

5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxymethansulfonanilid und 4-Chlorphenyläthylamin

5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxymethansulfonanilid und 4-Methansulfonamidophenyläthylamin

Methansulfonanilid und n-Butyrylchlorid,

Isopropylamin

3-Acetylmethansulfonanilid und Benzy!Diethylamin

4-Acetylmethansulfonanilid und Benzylmethylamin

4-Acetylmethansulfonanilid und Dimethylamin

Methansulfonanilid, propionylohlorid

ß-Chlor-

4-Acetylmethansulfonanilid, Hexamethylenimin

n-Butyrylchlorid und Methansulfonanilid

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— .... Tabelle II

Physikalische Eigenschaften und Analysendaten von erfindungsgemäß hergestellten Aminoalkanolsulfonaniliden

Verbindung

2-Hydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-(iEydroxyäthylamino )-propyl]-aaethansulf onanilid-Hydrochloria

CD /

oo 2«Benzyloxy-5-[ 2-( 4-chlorphenyläthylm amino )-1-hydroxypropyl]-methansulfonk> anilid-Hydrochlorid (erythro)

~* 2-Benzyloxy-5-[ 2-{4-<shlorphenyläthylamino )-1-hydroxypropyl]Haethansulfon-

_» anilid-Hydrociaoxicl

•Isomeres)

3-( 3-M ethylamino-1-hydroxypropyl) methansulfonanilid-Hydrochlorid

4'-(1-Hydroxy-3-methylaminopropyl)-methansulfonanilid-p-Toltiolsulfonat

Zum Ttokristal-Iisieren verwendetes Iröeungsmittel

Methanol-

Isopropyl-

äther

Methanoläthanol

Acetonitril

Absolutes Äthanol

absolutes Äthanol

Schmp«	Analysen	41,	99	Infrarot	3,10;	3	⁾
(⁰C)	daten	6,	35	absorption (	6,40;	6	,30;
182,5-	C	8,	02	3_p00;	7,80;	8	,60;
184	H	9,	31	6,20;	9,40;	10	,60;
	IT			7,54;	13,20.		,24;
	S	56,	88	9,08;	6,20;	6
		5,	79	12,14;	8,64;	8	,60;
208,5-	C	6,	19	2,98;	10,20c		,92;
210	H	57,	40	7,55;	6,20;	6
Zerso)	S	5,	83	9,94;	8,64;	8	,62;
178-	C	6,	24	2,95;	10,30.		,94;
180	H	44,	87	7,54;	3,3; 6	,25
	S	6,	23	9,86	7,5; 8	,7;	; 6,3;
156-	G	12,	11	2,9;			9,5;
158	H	50,	46	6,8;	7,5; 8	,7;
	01	6,	27	10,0.	14,6.		9,7;
121,5-	C	14,	,90	3,3;
123,5	H		9,9;
	S

CJI

w 4

Tabelle II (Portsetzung)

Zum l&BLkristal- schnm

lisieren ver- ^ ^p° Analysen- Infrarot-

Yerbindung wendetes Lö- ( C) daten absorption ( μ )

4^l-(3-Amino-1-hydroxypropyl)Httethan- 95#iges 229- C 49,31 3,2; 7,5; 8,7; 9,7;

sulfonanilid-p-Toluolsulfonat Äthanol 230 H 5,81 9,9; 14,6.

S 15,41

erythro-4-(2-Methylamino-1-hydroxy- Äthanoläther 234- C 46,43 3,1; 3,3; 6,22;

-* butyl)-*aethansulfonanilid- 235 H 6,79 6,38; 6,62; 6,85;

S HydroChlorid (Zers.) S 10,65 7,08; 7,53; 8,3;

£ 8,67; 9,4; 10,25;

5£ 11,0| 11,2; und 13,0,

^2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4Haethan- Methanol- 226- 0 46,01 3,00; 3,10; 6,20;

•^ sulfonaaido-phenyläthylaaino)- Isopropyläther 227 H 5,92 6,62; 7,60; 8,70;

propyl]-*ethansulfonanilid-Hydrochlorid (Zers_e) N 8,43 9,00; 10,20.

S 12,99

o^K

'Z.

ΓΠ

m ο

cn

OD O

Claims

t entansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Sulfonaniliden der allgemeinen Formel

NHSO₂R¹

Z-CHN (I)

worin X ein Wasser st off atom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen Benzyloxyrest, ein

Halogenatom, einen Methylrest oder einen Rest R SOpNH-

1 2
"bedeutet; R und R niedere Alkylreste, Phenylreste oder

Toluylreste sind; Z ^C=O oder ^CHOH bedeutet; R⁵ ein 'asserstoffatom oder ein Kethylrest ist; und -IT. einen

Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinrest oder einen Aminrest bedeutet, in dem R ein Vfasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Benzylrest ist und R ein Viasserstoff atom, ein niederer Alkylrest, ein Aralkylrest, ein ringsubstituierter Aralkylrest, ein Aryloxyalkylrest oder ein ringsubstituierter Aryloxyalkylrest ist, vfohei es eich bei den Ringsubstituenten um Hydroxyl-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen handelt, wobei die niederen Alkyl- und die niederen Alkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen und wobei die Aralkyl-, ringsubstituierten Aralkyl-, Aryloxyalkyl- und ringsubstituier-

BAD ORIGINAL

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ten Aryloxyalkylgruppen bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisen; sowie den Säureadditionssalzen und den Metallsalzen dieser Verbindungen; wobei X auch eine niedere Alkylgruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen sein kann; und/oder R

ρ
und R unabhängig voneinander auch substituierte Phenylreste

bedeuten können, wobei es sich bei den Substituenten um niedere Alkylreste mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, Halogenatome, niedere Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen handelt; und/oder Z auch -C-OHR- oder -CHOH-GHR - sein kann, worin

ti

0
R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist; und wobei

-N auch eine N-substituierte heterocyclische Gruppe mit

6 oder 7 Kohlenstoffatomen oder ejLne N-substituierte heteropolycyclische Gruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, in der das Stickstoffatom Teil des heterocyclischen Ringet; ist, oder

5
einen Aminrest bedeutet, in dem R auch einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, PoIycycloalkyl-, Polycycloalkenyl-, Polycycloalkylalkyl-, PoIycycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkenylrest, einen heterocyclischen Rest, einen Heterocycloalkylrest, einen heteropolycyclischen Rest oder einen Heteropolycycloalkylrest bedeuten kann, wobei Ir bis zu 10 Kohlenstoffatome abgesehen von gegebenenfalls damit verbundenen Substituenten aufweist, und wobei es sich bei den Substituenten auch um Carboxylgrup-

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pen, Aminogruppen, niedere Alkoxygruppen mit mindestens Kohlenstoffatomen, Benzyloxygruppen, Halogenatome, niedere

ρ
Alkylgruppen oder Reste R SO₂NH- handeln kann j gemäß Patent

._οβ··β.οοοο (Anmeldung M 55 56O)j dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel

HN

c 4.

in der R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung

(a) der Formel

H-N-Q

worin Q ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SOpR und Y eine Nitrogruppe oder irgendeinen der oben de-

4 ⁰X A C

finierten Substituenten X bedeutet, R , R , R , R und Z die obengenannte Bedeutung haben und A ein Halogenatom ist j oder

(b) vena das Amin ein sekundäres Amin ist, mit Formaldehyd und einem Sulfonamidoacetophenon der allgemeinen Formel

ORIGINAL INSPECTED

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M-SO₂-H¹

worin E und Y die obengenannte Bedeutung haben» in Gegenwart einer Säure vermischt $ die auf diese Weise erhaltene Verbindung, wenn Q ein Wasserstoff atom bedeutet, mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid

1 1

einer Verbindung E SO₂OH , woriri E die obengenannte Bedeutung hat, vermischt} und, vienxi Y eine Nitrogruppe jjedeutet, diese Gruppe difrch katalytische Hydrierung oder chemische Reduktion in eine Aminogruppe umwaaäeitj sowie gegebenenfallsidas auf diese Weise erhaltene Produkt mit einer Säure oder einer Base in Berühruhg bringt, um ein Säureadditionssalz bzw· Metallsalz des Produktes zu erhalten«

2» Verfahren nach Anspruch 1 aur Herstellung von 2-Hydroxy-5«[ 1 -4jydroxy«-2-.( 2-^hyärosyäthylamino) -pro pyl ] «methansulfonanilid, äadurch gekennzeichnet, daß man 5~(2-Brompropionyl}-2-ljenzyloxymethansulfonanilid und N-Benzyläthanolamin in Gegenwart eines unter den Eeaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels umsetzt«

β Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von

ORIGINAL INSPECTED

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2-Benzyloxy-5—[ 2- (4-chlorphenylathylami.no) -1 -hydroxypropyl] — methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(2-Brompropionyl)-2-lDenzyloxymethansulfonanilid und 4—Chlorphenyläthylamin in Gegenwart eines tinter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels umsetzt₀

4e Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4-methansulfonamidophenyläthylamino)—propyl]-methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxymethansulfonanilid und 4-Methansulfonamidophenyläthylamin in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten lösungsnittels umsetzte

5ο Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4¹—(2—Isopropylamino-1-hydroxybutyl)-methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man Methansulfonanilid und n-Butyrylchlorid umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Halogenketon mit Isopropylamin zur Reaktion "bringt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von

3- (3-^iethylamino-i-hydroxypropyl )-methansulf onanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Acetylmethansulfonanilid, Benzylmethylamin und Formaldehyd in Gegenwart einer Säure umsetzt«,

7© Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von

4- (3-Methylamino-1 -hydroxypropyl)-methansulfonanilid, dadurch

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gekennzeichnet, daß man 4-Acetylmethan3uliOnanilid, Penzylmethylamin und Formaldehyd in Gegenwart einer oäure umsetzte

öo Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4~(3-T)imethylair.ino~1-hydroxypropyl)-methanfJulfonanili(i, dadurch gekennzeichnet, .daß man 4-Acetylinethan3ulfotianilid, Mmethylamin und Formaldehyd in Gegenwart einer [jäure umsetzto

Qo Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(3-Amino-1-hydro:x:ypropyl)-methansulf onanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man Methansulfonanilid, ß-Ohlorpropionylchlorid und Ammoniak in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels umsetzte

10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstelliing von 4-(2-Methylamino-1-hydroxybutyl)-methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man Methansulfonanilid, n-Butyrylchlorid und Methylamin in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels umsetzt,,

11o Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I , in der Z die Gruppe JiC=O enthält, auf ohemioche oder katalytische Weise zu der entsprechenden Verbindung, in der Z die Gruppe ^> CHOH enthält, reduzierte

BAD ORIGINAL

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151802a

12«, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß man in eine Verbindung der allgemeinen' Formel I, in der X Wasserstoff "bedeutet, einen der in Anspruch 1 definierten Ringsubstituenten X, au3er '.Wasserstoff, einführt«,

13«. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz der Verbindung umsetzte

14ο Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Base zu einem Metallsalz der Verbindung umsetzte

M 1752

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