MX2011004315A - Compuestos para el tratamiento de enfermedades y transtornos oftalmologicos. - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de enfermedades y transtornos oftalmologicos.

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MX2011004315A
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carbocyclyl
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Vladimir A Kuksa
Jennifer Gage
Feng Hong
Ian L Scott
Ryo Kubota
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Acucela Inc
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Abstract

Se proporcionan compuestos, sus composiciones farmacéuticas y los métodos para el tratamiento de las enfermedades y transtornos oftálmicos tales como la degeneración macular asociada con la edad y la Enfermedad de Stargardt, haciendo uso de estos compuestos y composiciones.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y TRANSTORNOS OFTALMOLÓGICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos y composiciones útiles para el tratamiento de las enfermedades y transtornos oftálmicos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades neurodegenerativas, tales como el glaucoma, la degeneración macular, y la enfermedad de Alzheimer, afectan a millones de pacientes en todo el mundo. Debido a que la pérdida de calidad de vida asociada con estas enfermedades es considerable, resulta de gran importancia la investigación y el desarrollo de drogas en estas áreas.
La degeneración macular afecta a entre diez y quince millones de pacientes en los Estados Unidos, y es la causa principal de ceguera en el mundo para la población de mayor edad. La degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés) afecta la visión central y causa la pérdida dé células, fótorreceptoras en la parte central de la retina llamada mácula. La degeneración macular se puede clasificar en dos tipos: tipo seco y tipo húmedo. La forma seca es más común que la húmeda; cerca del 90% de los pacientes degeneración macular relacionada con la edad se diagnostica con la forma seca. La forma húmeda de la enfermedad y la atrofia geográfica, que es el fenotipo de la etapa final de la AMD seca, causa la más seria pérdida de visión. Se cree que todos los pacientes que desarrollan la AMD de forma húmeda han desarrollado previamente la AMD de forma seca durante un período prolongado de tiempo. Aún son desconocidas las causas exactas de la degeneración macular relacionada con la edad. La AMD de forma seca podría ser el resultado de la senectud y el adelgazamiento del tejido macular asociados con la deposición de pigmento en el epitelio del pigmento retinal macular. En la AMD húmeda, nuevos vasos sanguíneos crecen debajo de la retina, forman tejido cicatrizado, sangran, y pierden fluido. La retina sobre yaciente se puede dañar seriamente, lo que crea áreas "ciegas" en la visión central.
Para la gran mayoría de pacientes que tienen la forma seca de degeneración macular, no se dispone aún de un tratamiento efectivo. Debido a que la forma seca precede al desarrollo de la forma húmeda de degeneración macular, la intervención terapéutica para prevenir o retrasar el progreso de la enfermedad para la AMD de forma seca beneficiaría a los pacientes con AMD. de forma seca y podría reducir la incidencia de la forma húmeda.
La declinación de la visión que nota el paciente o los rasgos característicos detectados por un oftalmólogo durante un examen rutinario de ojos podría ser el primer indicador de la degeneración macular relacionada con la edad. La formación de "drusen, " o residuos de membranas debajo del epitelio del pigmento retinal de la mácula es frecuentemente la primera señal física de que la AMD se está desarrollando. Los síntomas tardíos incluyen la distorsión percibida de líneas rectas y, en casos avanzados, un área oscura y borrosa o un área con ausencia de visión que aparece en el centro de visión; y/o podría haber cambios en la percepción del color.
En pacientes más jóvenes podrían ocurrir formas distintas de degeneración macular con conexión genética. En otras maculopatías , hay factores en la enfermedad que son hereditarios, nutricionales , traumáticos, infecciosos, u otros factores ecológicos .
Glaucoma es un término amplio utilizado para describir un grupo de enfermedades que causan una pérdida lenta y progresiva del campo visual, por lo general asintomáticamente . La falta de síntomas podría llevar a un retraso en el diagnóstico del glaucoma hasta las fases terminales de la enfermedad. La prevalencia de glaucoma se estima en unos 2,2 millones en los Estados Unidos, con cerca de 120,000 casos de ceguera atribuibles a la condición. La enfermedad prevalece particularmente en el Japón, que tiene cuatro millones de casos reportados. En muchas partes del mundo, el tratamiento es menos accesible que en los Estados Unidos y el Japón, por lo que el glaucoma es la causa líder de ceguera mundialmente . Aún si los sujetos afligidos de glaucoma no quedan ciegos, con frecuencia su visión queda severamente dañada.
La muerte de células de ganglios en la retina causa la pérdida progresiva del campo periférico visual en el glaucoma. Las células de ganglios son un tipo específico de neurona de proyección que conecta el ojo al cerebro. Normalmente el glaucoma se acompaña por un incremento de la presión intraocular. El tratamiento actual incluye el uso de drogas que bajan la presión intraocular,- sin embargo, los métodos contemporáneos para bajar la presión intraocular con frecuencia son insuficientes para parar por completo el progreso de la enfermedad. Se cree que las células de ganglios son susceptibles a la presión y podrían sufrir una degeneración permanente antes de que baje la presión intraocular. Se observa un número creciente de casos de glaucoma de tensión normal en el que las células de ganglios se degeneran sin , observar un incremento de la presión intraocular. Las drogas actuales para el glaucoma tratan únicamente la presión intraocular y no son efectivas para la prevención o reversión de la degeneración de las células de ganglios .
Los reportes más recientes sugieren que el glaucoma es una enfermedad neurodegenerativa, similar a la enfermedad de Alzheimer y a la enfermedad de Parkinson en el cerebro, excepto que afecta . específicamente a las neuronas retínales. Las neuronas retínales del ojo se originan de las neuronas diencefalónicas del cerebro. A pesar de que con frecuencia y equivocadamente se considera que las neuronas retínales no son parte del cerebro, las células retínales son componentes clave del sistema nervioso central, que interpretan las señales de las células sensitivas a la luz.
La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es la forma más común de demencia entre las personas mayores . La demencia es un transtorno cerebral que afecta seriamente la capacidad de una persona para llevar a cabo actividades diarias. El Alzheimer es una enfermedad que afecta cuatro millones de personas solamente en los Estados Unidos. Se caracteriza por la pérdida de células nerviosas en áreas del cerebro que son vitales para la memoria y otras funciones mentales. Las drogas actualmente disponibles pueden aliviar los síntomas de la AD durante un período relativo de tiempo, pero no hay drogas disponibles que traten a la enfermedad o que paren por complete la declinación progresiva de las funciones mentales. . Estudios recientes sugieren que las células gliales que soportan las neuronas o células nerviosas de los pacientes de AD podrían tener defectos, pero la causa del AD aún es desconocida. Los individuos con AD parecen tener una mayor incidencia de glaucoma y degeneración macular relacionada con la edad, lo que indica que podría subyacer una patogénesis similar para estas enfermedades neurodegenerativas del ojo y el cerebro. (Véase Giasson et al., Free Radie. Biol. Med. 32:1264-75 (2002) ; Johnson et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99:11830-35 (2002) ; Dentchev et al., Mol. Vis. 9:184-90 (2003)) .
La muerte de las células neuronales subyace a la patología de estas enfermedades. Desafortunadamente, se han descubierto muy pocas composiciones y métodos que mejoran la supervivencia de las células neuronales retínales, particularmente la supervivencia de las células fotorreceptoras . Por tanto existe una necesidad de identificar y desarrollar composiciones que se puedan utilizar para el tratamiento y profilaxis de un número de enfermedades y transtornos retínales que tienen a la muerte de las células neuronales como un elemento primario, o asociado, de su patogénesis.
En las células fotorreceptoras de los vertebrados, la irradiación dé un fotón causa la isomerización del cromóforo de 11- cís-retinilideno a un completamente trans-retinilideno y desacoplamiento de los receptores visuales de opsinas. Esta fotoisomerizacion dispara cambios conformacionales de opsinas, los cuales, a su vez, inician los cambios bioquímicos de reacciones llamados fototransducción (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65:851-79 (2003) ) . La regeneración de los pigmentos visuales requiere que el cromóforo se reconvierta a la configuración 11 -cis- en los procesos conocidos colectivamente el ciclo retinoide (visual) (Véase, por ejemplo, McBee et al., Prog. Retín. Eye Res. 20:469-52 (2001)). Al principio, se libera el cromóforo de la opsina y se reduce en el fotorreceptor mediante deshidrogenasas de retinol. El producto, completamente trans-retinol , queda atrapado en el epitelio del pigmento retinal (RPE, por sus siglas en inglés) adyacente en la forma de ásteres de ácidos grasos en las estructuras sub-celulares conocidas como retinosomas (Imanishi et al., J". Cell Biol. 164:373-87 (2004)).
En la enfermedad de Stargardt (Allikmets et al., Nat. Genet. 15:236-46 (1997)), una enfermedad asociada con mutaciones en el transportador ABCR que actúa como una flipasa, la acumulación de un completamente fcrans-retinal podría ser responsable por la formación de un pigmento de lipofuscina, A2E, que es tóxico para las células epiteliales de pigmento retinal y causa degeneración retinal progresiva y, consecuentemente, pérdida de la visión (Mata et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97:7154-59 (2000); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999)). El tratamiento de pacientes con un inhibidor de deshidrogenasas de retinol, 13-cis-RA ( Isotretinoina, Accutane®, Roche) , se ha considerado como una terapia que pudiera prevenir o frenar la formación de A2E y pudiera tener propiedades protectoras para mantener la visión normal (Radu et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 100:4742-47 (2003)). La 13-cis-RA se ha utilizado para frenar la síntesis de 11-cis-retinal mediante la inhibición de la 11-cis-RDH (Law et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161:825-9 (1989)), pero su uso también se puede asociar con una ceguera nocturna significativa. Otros han propuesto que la 13-cis-RA trabaja en la prevención de la regeneración de cromóforo al enlazar la RPE65, una proteína esencial para el proceso de isomerización en el ojo (Gollapalli et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 101:10030-35 (2004)). Gollapalli et al. reporta que la 13-cis-RA bloquea la formación de A2E y sugiere que este tratamiento podría inhibir la acumulación de lipofuscina y, por tanto, retrasar ya sea el comienzo de la pérdida visual en la enfermedad de Stargardt o la degeneración macular relacionada con la edad, que ambas están asociadas con la acumulación de lipofuscina asociada con el pigmento retinal.
Sin embargo, el bloqueo del ciclo retinoide y la formación de opsina sin ligando podría resultar en consecuencias más severas y un empeoramiento de la prognosis del paciente (véase, por ejemplo, . Van Hooser et al., J". Biol. Che . 277:19173-82 (2002); oodruff et al;, Nat . Genet. 35:158-164 (2003)) . La falla de que el cromóforo se forme podría llevar a degeneración retina progresiva y pudiera producir un fenotipo similar a la Amaurosis Congénita de Leber (LCA, por sus siglas en inglés) , que es una condición genética muy rara que afecta a niños muy pronto tras su nacimiento.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Existe en la técnica la necesidad de un tratamiento efectivo para tratar enfermedades o transtornos oftálmicos que resulten en disfunciones oftálmicas incluyendo aquellas descritas anteriormente. Particularmente, existe una necesidad apremiante de composiciones y métodos para tratar la enfermedad de St'argardt y la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) sin causar más efectos colaterales no deseados tales como la degeneración retinal progresiva, condiciones del tipo LCA, ceguera nocturna, o deficiencia sistémica de vitamina A. También Existe en el campo la necesidad de tratamientos efectivos para otras enfermedades o transtornos oftálmicos que afecten en forma adversa a la retina.
En una modalidad hay un compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo- isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: Fórmula (I) en donde, Z es un enlace, -C(R1) (R2)-, -C (R9) (R10) -C (R1) (R2 ) - , -X-C(R31) (R32) -, -C(R9) (R10) -CÍR1) (R2) -C(R36) (R37) -, -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - , ó -X-C (R31) (R32) - C (R1) (R2) - ; X es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -, Ó -C(=N-OR35) - ; G se selecciona de -N (R42) -S02-R40 , -N (R42 ) C ( =0) -R40 , -N(R 2)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42) -C ( =0) - N(R43) (R43) , Ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo ; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; o R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C - 5, o fluoroalquilo; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8 ; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace ,- R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un ímino ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 ó carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR 6R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterocicl lo; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R1S y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o f luoroalquilo; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o f luoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o f luoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (I) en donde, Z es un enlace, -CÍR1) ^2)-, -C(R9) (R10)-CÍR^ ÍR2)-, -X-C(R3^) (R32) -, -C(R9) (R10) -C(R1) (R2) -C(R36) (R37) - ó -X-C(R31) (R32) -C(RX) (R2)-; X es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C (=N-NR35) - , ó -C (=N-OR35) - ; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -QR6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o f luoroalquilo; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 ó S02NR2 R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -QR19, -NR20R21 ó carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo ; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y , R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26 , R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (I) que tiene la estructura de la Fórmula (la) Fórmula (la) en donde, Z es -C(R9) (R10)-C(R1) (R2) - ó -0-C (R31) (R32 ) - ; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Cx-Cs, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un ??? ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R13; ó R7 y R8, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un iV-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente', R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R23; ó R11 y R12, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; Rs, R19, y R34 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R22; ó R20 y R21, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo , arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (la) en donde , Z es -C(R9) (R10)-C(R1) ( 2) - ó -0-C (R31) (R32) - ; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 ¦ se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R13; ó R7 y R8, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 ó carbociclilo; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo ; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R23; ó R11 y R12, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un iV-heterociclilo; y cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; Rs, R19, y R34 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R22; ó R20 y R21, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R , R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (la) en donde, G se selecciona de -N (R42) -S02-R40 ; R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (la) que tiene la estructura de la Fórmula (Ib) : Fórmula (Ib) en donde, Z es -C(R9) (R10) -C(RX) (R2) - ó -O-C (R31) (R32) - ; R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17 ¡se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o f luoroalquilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 'se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R13; ó R7 y R8, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, f luoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R23; ó R11 y R12, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un iV-heterociclilo; y cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, y R34 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R22; ó R20 y R21, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; y cada R24 , R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ib) en donde, R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo , -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ib) que tiene la estructura de la Fórmula (Ic) : Fórmula (Ic) en donde, R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R13; ó R7 y R8, en conjunto' con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR0R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R23; ó R11 y R12, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un ¿V-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, alquenil.o, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19 y R34 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R22; ó R20 y R21, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, fórmán un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R2S, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo , arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, C1-C13 alquilo, halo o fluoroalquilo; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo ; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; y R18 se selecciona de un hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ic) en donde n es 0 y cada uno de R11 y R12 es hidrógeno. En una modalidad adicional está el compuesto en donde cada uno de R , R4 , R14 y R15 es hidrógeno. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, ó -0R6; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, ó -0R19; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; Rs y R19 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R16 y R17 , en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; y R18 se selecciona de un hidrógeno, alcoxi o hidroxi.
En una modalidad adicional está el compuesto en donde R16 y R17, en conjunto' con el carbono al que estén enlazados, forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo, y R18 es hidrógeno o hidroxi .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ic) , en donde R11 es hidrógeno y R12 es -C(=0)R23, en donde R23 es alquilo. En otra modalidad está el compuesto en donde, R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, ó -OR6; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, ó -OR19; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; R6 y R19 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi .
En una modalidad adicional está el compuesto en donde n es 0 ; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexilo; y R18 es hidrógeno o hidroxi .
En una modalidad adicional está el compuesto de la Fórmula (le) , en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5 ó -OR6 ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, ó -OR19; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; R6 y R19 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R1S y R17 se selecciona independientemente de C1-C13 alquilo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ib) que tiene la estructura de la Fórmula (Id) : Fórmula (Id¡ en donde, R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, ó C(=0)R23; ó R11 y R12, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R23 se selecciona de alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo ; R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; R16 y R17 'se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, C1-C13 alquilo, halo o fluoroalquilo; ó R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de un hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; R34 es hidrógeno o alquilo; y cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En otra modalidad está el compuesto en donde n es 0 y cada uno de R11 y R12 es hidrógeno. En otra modalidad está el compuesto en donde cada R3, R4, R14 y R15 es hidrógeno. En otra modalidad está el compuesto en donde, R31 y R32 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C5; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo; y R18 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi. En una modalidad adicional está el compuesto en donde R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados forman un ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y R18 es hidrógeno o hidroxi . En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, o alquilo Ci-C5; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi . En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R31 y R32 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo Ci-C5; R6 y R19 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R16 y R17 se selecciona independientemente de alquilo C1-C13; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (I) en donde, Z es un enlace, -X-C(R31) (R32)-, ó -X-C(R31) (R32) -CÍR^ ÍR2)-; y X es -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -, ó -C (=N-OR35) - . En una modalidad adicional está el compuesto en donde, G se selecciona de -N(R42) -S02-R40; y R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo.
En una modalidad adicional está el compuesto de la Fórmula (I) que tiene la estructura de la Fórmula (le) : en donde , X es -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R ) - , -C(=0) CH2)-; -C(=N-NR35) -, ó -C(=N-OR35) -; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, ó C(=0)R23; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R23 se selecciona de alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, C1-C13 alquilo, halo o fluoroalquilo; ó R16, y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclo,- ' R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R18 se selecciona de un hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo ; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En una modalidad adicional está el compuesto de la Fórmula (le) en donde n es 0 y cada R11 y R12 es hidrógeno.
En una modalidad adicional está el compuesto en donde cada R3, R4, R14 y R15 es hidrógeno. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R31 y R32 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo Ci-C5; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclo; y R18 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi . En una modalidad adicional está el compuesto en donde R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y R18 es hidrógeno o hidroxi. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, o alquilo Ci-C5; R16 y R17 se selecciona independientemente de C1-C13 alquilo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi.
En una modalidad adicional está el compuesto de la Fórmula (la) en donde, G se selecciona de -N (R42) C ( =0) -R40 , -N(R42) -C(R42) (R42) -R40; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroariló; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, G se selecciona de -N (R42) C (=0) -R40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40; R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroariló; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R42 es un hidrógeno; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) ; Rie y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclo ; y R18 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R42 es un hidrógeno; R40 se selecciona de C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclo; y R18 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (la) en donde, G se selecciona de -N(R42) -C(=0) -N(R43) (R43) , ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; cada R43 se selecciona independientemente . de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo.
En otra modalidad está el compuesto Fórmula (la) en donde , G se selecciona de -N(R42) -C (=0) -N(R43) (R43) , ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; y R42 es hidrógeno.
En una modalidad adicional está el compuesto en donde , cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; y R42 es hidrógeno.
En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo; ó Rie y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo ; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo . En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (I) en donde uno, más de uno, o todos los átomos 1H no intercambiables se han sustituido con átomos 2H. En una modalidad específica, el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo consistente de: ?? En una modalidad adicional está una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: en donde, Z es un enlace, -C(R1) (R2)-, -C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-, -X-C(R31) (R32) - , -C(R9) (R^J-CÍR1) (R2)-C(R3S) (R37) - , -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - , Ó -X-C(R31) (R3 )-C(R1) (R2)-; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -, Ó -C(=N-OR35) -; G se selecciona de -N (R42) -S02-R4°, -N (R42) C (=0) -R40 , -N(R42)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42 ) - C ( =0) - N(R43) (R43) , Ó -N ( R42 ) - C ( =S ) -N (R43 ) ( R43 ) ; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5) fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Cx-C5, o fluoroalquilo ; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo,· R3e y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo ; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un iV-heterociclilo ; cada R13 , R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30 , R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un JV-heterociclilo; y cada R24 , R25, R26 , R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo ; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En una modalidad adicional está un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato f rmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: Fórmula (I) en donde, Z es un enlace, -Cd^MR2)-, -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32) - , -C(R9) (R^J-CÍR1) (R2)-C(R36) (R37) - , -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - , Ó -X-C(R31) (R32)-C(R1) (R2)-; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C (=N-NR35) - , ó -C(=N-OR35) - ; G se selecciona de -N (R42) -S02-R° , -N (R42 ) C (=0) -R40 , -N(R42)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42) -C (=0) -N(R43) (R43), Ó -N (R42) -C (=S) -N (R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5# fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o f luoroalquilo ; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8 ; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R , S02R13, C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo , -0R19, -NR2°R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR8R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R? , R19, R30 , R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un ¿V-heterociclilo; y cada R2 , R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo , arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilq, heteroarialquilo o fluoroalquilo; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroálquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En una adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico es una enfermedad o transtorno retinal. . En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno retinal es degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt. En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico se selecciona de desprendimiento retinal, retinopatía hemorrágica, retinitis pigmentosa, neuropatía óptica, enfermedad retinal inflamatoria, vitreoretinopatía proliferante, distrofia retinal, neuropatía óptica hereditaria, distrofia del fundus de Sorsby, uveitis, una lesión retinal, un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Alzheimer, un transtorno retinal asociado con esclerosis múltiple , un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Parkinson, un transtorno retinal asociado con una infección viral, un transtorno retinal relacionado con sobre-exposición a la luz, y un transtorno retinal asociado con SIDA. En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico se selecciona de retinopatía diabética, maculopatía diabética, oclusión de vasos sanguíneos retínales, retinopatía de premadurez, o lesión retinal relacionada con reperfusión de isquemia.
En una modalidad adicional está el método de inhibir al menos una isomerasa visual de ciclo trans-cis en una célula que inclüye el contactar la célula con un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en este documento, con lo que se inhibe la al menos una isomerasa visual de ciclo trans-cis. En una modalidad adicional está el método en donde la célula es una célula epitelial de pigmento retinal (RPE, por sus siglas en inglés) .
En una modalidad adicional está el método de inhibir al menos una isomerasa visual de ciclo trans-cis en un sujeto que incluye el administrar al sujeto la composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: Fórmula (I) en donde, Z es un enlace, -C(R1) (R2)-, -C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-, -X-C(R31) (R32) - , -C(R9) (R^J-CÍR1) (R2)-C(R36) (R37) - , -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - , ó -X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2) - ; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) - , ó -C ( =N-OR35) - ; G se selecciona de -N (R42) -S02-R4°, -N (R42) C (=0) -R40, -N(R42)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42 ) -C ( =0) - N(R43) (R43) , ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo , aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo ; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, f luoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R1 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR2SR27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N- eterociclilo ; y cada R24, R25, R26 , R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 .se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo ; ó Rie y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En una modalidad adicional está el método en donde el sujeto es humano. En una modalidad adicional está el método en donde se inhibe la acumulación de pigmento de lipofuscina en un ojo del sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil- etanolamina (A2E) . En una modalidad adicional está el método en donde se inhibe la degeneración de una célula retinal. En una modalidad adicional está el método en donde la célula retinal es una célula neuronal retinal. En una modalidad adicional está el método en donde la espiral neuronal retinal es una célula fotorreceptora, una célula amacrina, una célula horizontal, una célula de ganglio, o una célula bipolar. En una modalidad adicional está el método en donde la célula retinal es una célula epitelial de pigmento retinal (RPE) .
En una modalidad adicional está un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se hace un ensayo in vitro, utilizando extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. En una modalidad adicional, el compuesto es un compuesto no retinoide. En una modalidad adicional está el compuesto, en donde el compuesto inhibe la producción de 11-cis-retinol con un IC50 de alrededor de 0,1 µ o menos. En una modalidad adicional está el compuesto, en donde el compuesto inhibe la producción de 11-cis-retinol con un IC50 de alrededor de 0,01 µ? o menos.
En una modalidad adicional está un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol , en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el compuesto no retinoide en donde el valor de ED50 se mide después de administrar una dosis única del compuesto al mencionado sujeto durante alrededor de 2 horas o más.
En una modalidad adicional está el compuesto no retinoide en donde la estructura del compuesto no retinoide corresponde a la Fórmula (I) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: Fórmula en donde, Z es un enlace, -C (R1) (R2) - , -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) --X-C(R31) (R32 ) - , -C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-C(R36) (R37) - , -C(R38) (R39) X-C (R31) (R32) - , ó -X-C(R31) (R32) -C(R1) (R2) - ; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)--C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -, ó -C(=N-OR35) - ; G se selecciona de -N (R42) -S02-R40, -N (R42) C (=0) -R40 -N(R42)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42) -C (=0) N(R43) (R43), Ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo,· cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o f luoroalquilo ; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0RS ó -NR7R8; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente, . R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6 , R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R2° y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26 , R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo ; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0 , 1, 2, 3, ó 4.
En una modalidad adicional está una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo in vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente . En una modalidad adicional está una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol, en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está un método para la modulación de flujo de cromóforo en un ciclo retinoide que incluye la introducción en un sujeto de un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en este documento. En una modalidad adicional está el método que resulta en una reducción de pigmento de lipofuscina acumulado en un ojo del sujeto. En otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es IV-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) . En aún otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E)1.En una modalidad adicional está un método para la modulación de flujo de cromóforo en un ciclo retinoide que incluye la introducción en un sujeto de un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol como se describe en este documento. En una modalidad adicional está el método que resulta en una reducción de pigmento de lipofuscina acumulado en un ojo del sujeto. En otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) . En aún otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es iV-retinilideno-N-rétinil-etanolamina (A2E) . En una modalidad adicional está un método para la modulación de flujo de cromóforo en un ciclo retinoide que incluye la introducción en un sujeto de un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol como se describe en este documento. En una modalidad adicional está el método que resulta en una reducción de pigmento de lipofuscina acumulado en un ojo del sujeto. En otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) . En aún otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es W-retinilideno-iV-retinil-etanolamina (A2E) .
En una modalidad adicional está un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo in vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico es degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt. En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico se selecciona de desprendimiento retinal, retinopatía hemorrágica, retinitis pigmentosa, distrofia de conos y bastones, distrofia del fundus de Sorsby, neuropatía óptica, enfermedad retinal inflamatoria, retinopatía diabética, maculopatía diabética, oclusión de vasos sanguíneos retínales,'- retinopatía de premadurez, o lesión retinal relacionada con reperfusión de isquemia, vitreoretinopatía proliferante, distrofia retinal, neuropatía óptica hereditaria, distrofia del fund s de Sorsby, uveitis, una lesión retinal, un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Alzheimer, un transtorno retinal asociado con esclerosis múltiple , un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Parkinson, un transtorno retinal asociado con una infección viral, un transtprno retinal relacionado con sobre-exposición a la luz, miopía, y un transtorno retinal asociado con SIDA. En una modalidad adicional está el método que resulta en una reducción de pigmento de lipofuscina acumulado en un ojo del sujeto.
En una modalidad adicional está un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11- cis-retinol , en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico es degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt . En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico se selecciona de desprendimiento retinal, retinopatía hemorrágica, retinitis pigmentosa, distrofia de conos y bastones, distrofia del fundus de Sorsby, neuropatía óptica, enfermedad retinal inflamatoria, retinopatía diabética, maculopatía diabética, oclusión de vasos sanguíneos retínales, retinopatía de premadurez, o lesión retinal relacionada con reperfusión de isquemia, vitreoretinopatía proliferante, distrofia retinal, neuropatía óptica hereditaria, distrofia del fundus de Sorsby, uveitis, una lesión retinal, un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Alzheimer, un transtorno retinal asociado con esclerosis múltiple, un transtorno retinal asociado con la enfermedad de ParkinsOn, un transtorno retinal asociado con una infección viral, un transtorno retinal relacionado con sobre-exposición a la luz, miopía, y un transtorno retinal asociado con SIDA. En una modalidad adicional está el método que resulta en una reducción de pigmento de lipofuscina acumulado en un ojo del sujeto.
En una modalidad adicional está un método para inhibir la adaptación oscura de una célula de bastón fotorreceptora de la retina que incluye el poner en contacto la retina con un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en este documento.
En una modalidad adicional está un método para inhibir la adaptación oscura de una célula de bastón fotorreceptora de la retina que incluye el poner en contacto la retina con un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol como se describe en este documento.
En una modalidad adicional está un método para inhibir la adaptación oscura de una célula de bastón fotorreceptora de la retina que incluye el poner en contacto la retina con un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11 -cis-retinol como se describe en este documento.
En una modalidad adicional está un método para inhibir la regeneración de rodopsina en una célula fotorreceptora de bastón de la retina que incluye poner en contacto la retina con un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en este documento.
En una modalidad adicional está un método para inhibir la regeneración de rodopsina en una célula fotorreceptora de bastón de la retina que incluye poner en contacto la retina con un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol producción como se describe en este documento .
En una modalidad adicional está un método para inhibir la regeneración de rodopsina en una célula fotorreceptora de bastón de la retina que incluye poner en contacto la retina con un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol como se describe en este documento.
En una modalidad adicional está un método para reducir la isquemia en el ojo de un sujeto que incluye el administrar al sujeto la composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo :: en donde, Z es un enlace, -Cd^MR2)-, -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32 ) - , -C(R9) (R10) -CÍR1) (R2) -C(R36) (R37) - , -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - , ó -X-C(R31) (R32)-C(R1) (R2)-; X es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -,¦¦ ó -C(=N-OR35) - ; G se selecciona de -N (R42) -S02-R4°, -N (R42) C (=0) -R40, -N(R42)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42) -C (=0) - N(R43) (R43), ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterocic.lilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterocxclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o f luoroalquilo ; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8 ; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13, C02R13 ó S02NR2R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, f luoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo , alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo , heteroarilo o heterociclilo; Rs , R19 , R30 , R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; y cada R24, R25, R26 , R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo ; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo; heteroarialquilo o fluoroalquilo; ó R1S y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo ; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo,· cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En otra modalidad está un método para reducir la isquemia en el ojo de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador f rmacéuticamente aceptable y un compuesto que inhibe la producción de 11- cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo in vítro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. En una modalidad adicional está el método en donde la composición farmacéutica se administra bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para inhibir la adaptación oscura de una célula fotorreceptora de bastón, con lo que se reduce la isquemia en el ojo.
En otra modalidad está un método para reducir la isquemia en el ojo de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol, en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde la composición farmacéutica se administra bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para inhibir la adaptación oscura de una célula fotorreceptora. de bastón, con lo que se reduce la isquemia en el ojo.
En otra modalidad está un método para inhibir la neovascularización en la retina de un ojo de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo ín vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. En una modalidad adicional está el método en donde la composición farmacéutica se administra bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para inhibir la adaptación oscura de una célula fotorreceptora de bastón, con lo que se inhibe la neovascularización en la retina. En otra modalidad está un método para inhibir la neovascularización en la retina de un ojo de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto no retinbide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol , en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde la composición farmacéutica se administra bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para inhibir la adaptación oscura de una célula fotorreceptora de bastón, con lo que se inhibe la neovascularización en la retina.
En otra modalidad está un método para inhibir la degeneración de una célula retinal en una retina que incluye poner en contacto la retina con el compuesto de la Fórmula (I) como se describe en este documento. En una modalidad adicional está el método en donde la célula retinal es una célula neuronal retinal. En aún otra modalidad está el método en donde la célula neuronal retinal es una célula fotorreceptora . En otra modalidad está un método para inhibir la degeneración de una célula retinal en una retina que incluye poner en contacto la retina con un compuesto que inhibe la producción- de 11-cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo in vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. En una modalidad adicional está el método en donde la célula retinal es una célula neuronal retínales. En aún otra modalidad está el método en donde la célula neuronal retinal es una célula fotorreceptora .
En otra modalidad está un método para inhibir la degeneración de una célula retinal en una retina que incluye poner en contacto la retina con un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol, en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde la célula retinal es una célula neuronal retinal. En aún otra modalidad está el método en donde la célula neuronal retinal es una célula fotorreceptora .
En una modalidad adicional está un método para reducir el pigmento de lipofuscina acumulado en la retina de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo- isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: Fórmula (I) en donde, Z es un enlace, -C(R1) (R2)-, -C(R9) (R10) -C (R1) (R2)-, -X-C(R31) (R32 ) - , -C(R9) (R10) -CÍR1) (R2) -C(R36) (R37) -, -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - , Ó -X-C(R31) (R32)-C(R1) (R2)-; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, - C ( =N-NR35 ) - , Ó -C (=N-OR35) - ; G se selecciona de -N (R42) -S02-R4° , -N (R42) C (=0) -R40 , -N(R42) C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42) -C ( =0) - N(R43) (R43) , Ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; 38 39 · R y R se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8 ; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo , -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R1 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo ; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo: o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34 , alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4. En una modalidad adicional está el método en donde la lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) .
En otra modalidad está un método para reducir el pigmento de lipofuscina acumulado en la retina de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye. un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo in vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente . En una modalidad adicional está el método en donde la lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) .
En otra modalidad está un método para reducir el pigmento de lipofuscina acumulado en la retina de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11- cis-retinol , en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde la lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) .
En una modalidad es un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula (II) : Fórmula (II) como un isómero geométrico E ó Z o una mezcla de isómeros geométricos E y Z, como un tautómero o una mezcla de tautómeros, como un estereoisómero o como una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, N-óxido o prodroga del mismo, en donde: R1 y R2 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno o alquilo; R3, R4, R5 y R6 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, -NH2, -NHR13, - N(R13)2, -OR12, alquilo o fluoroalquilo; R7 y R8 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno o alquilo; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R7 y R8 en conjunto forman un imino; R9 es hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, -S02R13, -C02R13, -CONH2, -CON(R13)2 ó -CON(H)R13; R10 es hidrógeno o alquilo; ó R9 y R10, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R11 es alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo; cada R13 se selecciona independientemente de alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; Z es un enlace, Y o -Y, en donde W es -C (R14) (R15) - , -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- ó - N (R12 ) - ; Y es -C (R16) (R17) - ó -C (R16) (R17) -C (R21) (R22) - ; R14 y R15 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR12, -NR18R19, carbociclilo o heterociclilo; ó R14 y R15 en conjunto forman un oxo, un imino, un oximo, o un hidrazino; R1S y R17 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R12, -NR18R19, carbociclilo o heterociclilo; ó 5 R16 y R17 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente, R14 y R16 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace que conecta W e Y; u opcionalmente, R14 y R16 en conjunto forman un enlace directo, y R15 y R17 en conjunto forman un enlace directo para i' 10 proporcionar un triple enlace que conecta W e Y; cada R18 y R19 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, ó -C(=0)R13, -S02R13, -C02R13, -CONH2, -CON(R13)2 ó -CON(H)R13; ó R18 y R19 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N- 15 heterociclilo; R21 y R22 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, f luoroalquilo, -OR12, -NR18R19, carbociclilo o heterociclilo; Bajo el supuesto de que si el R11 es fenilo, el 20 compuesto de la Fórmula (A) no es: 2-amino-N- [2-metoxi-5- [ [1Z) -2- (3 , 4 , 5- trimetoxifenil) etenil] fenil] acetamida; {2S, 3R) --amino-3-hidroxi-N- [2-metoxi-5- [ (1Z) -2- (3,4,5- trimetoxifenil) -etenil] fenil] -butanamida; éster de ácido L-glutámico y 1- [2 -metoxi- 5 - [ (1Z) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) etenil] fenil] ; éster de glicina y 3-hidroxi-5- [ (1E) -2- (4-hidroxifenil) etenil] fenilo; (2S) -2-amino-N- [2-metoxi-5- [ (1Z) -2- (3,4,5-trimetoxifenil) etenil] fenil] propanamida; (2S) -2-amino-3-hidroxi-W- [2-metoxi-5- [ {1Z) -2- (3,4,5- trimetoxifenil) etenil] fenil] propanamida; (2S) -2-amino-N- [2 -metoxi- 5- [ (1Z) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) etenil] fenil] -4-metil-pentanamida; (2S) -2-amino-N- [2 -metoxi- 5- [ (12) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) etenil] fenil] -3-metil-butanamida; o 2-amino-N- [2-metoxi-5- [ {1Z) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) etenil] fenilbutanamida; y en donde el compuesto de la Fórmula (II) se enriquece isotópicamente .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (II) que tiene uno, más de uno, o todos los átomos no intercambiables 1H se reemplazan con átomos 2H.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (II) que tiene la estructura de la Fórmula (lia) : OH Fórmula (lia) donde R11 se selecciona uno, más de uno, o todos los átomos no intercambiables """H se reemplazan con átomos 2H.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ha) seleccionado de: Fórmula (III) como un tautómero o una mezcla de tautómeros, o como una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, N-óxido, estereoisómero, isómero geométrico o prodroga del mismo, en donde: m es 0, 1, 2 ó 3; Z es un enlace, -C (R1) (R2) - , -X-C (R21) (R22 ) - , C(R23) (R24)-C(R1) (R2)-, Ó -C (R23) (R24) -C (R25) (R26) -C (R1) (R2) - , -X-C(R21) (R22)-C(R1) (R2)-, -C(R32) (R33) -X-C (R21) (R22)-; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R31)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -, ó -C(=N-OR35) -; Y es un enlace, -C (R27) (R28) - , ó -C (R27) (R28) -C(R29) (R30) - ; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en' conjunto forman un oxo ; R21, R22, R32 y R33 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo,· R23 y R24 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6, -NR7R8; ó R23 y R24 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R23 y un R1 adyacente en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R23 y un R1 adyacente en conjunto forman un enlace directo, y R24 y un R2 adyacente en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R25 y R26 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R25 y R26 en conjunto forman un oxo ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en- conjunto forman un imino; R5 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo , arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada R6 es el mismo o distinto e independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C5; cada R7 y cada R8 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)R9, S02R9, C02R9, S02NH2, S02NHR9 ó S02N(R9)2; ó R7 y R8, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; cada R9 es el mismo o distinto y cada uno es independientemente alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R12 y R13 son el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)R9, S02R9, C02R9, S02NH2, S02NHR9 ó S02N(R9)2; ó R12 y R13 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un W-heterociclilo ; y cada R14 es el mismo o distinto e independientemente alquilo, halo, fluoroalquilo ó -OR6; cada R27, R28, R29 y R31 son el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, alquilo ó -OR6; y R30 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C5; y en donde el compuesto de la Fórmula (III) se enriquece isotópicamente. Otra modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula (III) que tiene uno, más de uno o todos los átomos no intercambiables 1H reemplazados con átomos 2H. Otra modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula (Illa) : Fórmula (Illa) donde Y es un enlace; se selecciona de: uno, más de uno, o todos los átomos intercambiables .1H se reemplazan con átomos 2H.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (III) seleccionado de: Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (IV) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: Fórmula (IV) en donde , Z es-C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-, -X-C(R31) (R32) -, -C(R9) (R' CÍR1) (R2)-C(R36) (R37)- ó -X-C(R31) (R32)-C(R1) (R2) - ; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó—NR7R8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, RS y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R5 es alquilo C5-Ci5 o carbociclialquilo ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 ó S02NR2 R25 ; 6 R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C (=N-NR35) - , ó -C (=N-OR35) - ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, f luoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R1 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR 6R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R 5 , R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo ; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; bajo el supuesto de que Rs no es 2 - (ciclopropilo) -1-etilo o un normal alquilo no sustituido; y en donde el compuesto de la Fórmula (IV) se enriquece isotópicamente.
Otra modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula (IV) que tiene uno, más de uno o todos los átomos no intercambiables XH reemplazados con átomos H Otra modalidad proporciona el compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (iva) : Fórmula (IVa) en donde Y es un enlace; R5 se selecciona de: y uno, más de uno, o todos los átomos no intercambiables 1H se reemplazan con átomos 2H.
Otra modalidad proporciona el compuesto seleccionado de: y Una modalidad proporciona un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, que incluye el administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula (II) , (lia) , (III) , (nía) , (IV) , ó (iva) como se describe en este documento, o tautómero, estéreo- isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo. Otra modalidad proporciona un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en donde la enfermedad o transtorno oftálmico es degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las características novedosas de la invención se describen particularmente en las reivindicaciones anexas. Se obtendrá una mayor comprensión de las características y ventajas de la presente invención haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que describe realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención, y las figuras que los acompañan en las cuales: La Figura i muestra la inhibición dependiente de la dosis de la producción de 11-cis-retinol (según ensayos in vitro de isomerasa'.. humana) por el compuesto del Ejemplo 5 (Compuesto 5) . La Figura 2 muestra la inhibición dependiente de la dosis de la producción de 11-cis-retinol (según ensayos ?? vi tro de isomerasa humana) por el compuesto del Ejemplo 6 (Compuesto 6) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En este documento se describen compuestos que inhiben un paso de isomerización del ciclo retinoide. Estos compuestos y composiciones que incluyen estos compuestos son útiles para inhibir la degeneración de células retínales o para mejorar la supervivencia de las células retínales. Los compuestos descritos en este documento son, por tanto, útiles para el tratamiento de enfermedades y transtornos oftálmicos, incluyendo enfermedades y transtornos retínales, tales como la degeneración macular relacionada con la edad y la enfermedad de Stargardt .
Compuestos enlazados con nitrógeno En una modalidad está un compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: Fórmula ( I ) en donde, Z es un enlace, -C(R1) {R2)-, -C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-, -X-C(R31) (R32)-, -C(R9) (R^J-CÍR1) (R2)-C(R36) (R37)-, -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - , ó -X-C(R31) (R32)-C(R1) (R2)-; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -, ó -C(=N-OR35) - ; G se selecciona de -N (R42) -S02-R4°, -N (R42) C (=0) -R40, -N(R42)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42) -C (=0) - N(R43) (R43) , Ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C (R1S) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, f luoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C3.-C5, o fluoroalquilo ; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8 ; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R3e y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de · hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR8R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un ¿V-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; .
R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo; ó Ris ^ Ri7^ en conjunt0 con ei carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (I) en donde, Z es un enlace, -C(R1) (R2) -, -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32) -, -C(R9) (R10) -CÍR1) (R2) -C(R36) (R37) - ó -X-C(R31) (R32)-C(R1) (R2)-; X es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -, ó -C ( =N-OR35 ) - ; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C3.-C5, o f luoroalquilo; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8 ; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 ó S02NR2R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo , alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o f luoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (I) que tiene la estructura de la Fórmula (la) Fórmula en donde, Z es -C(R9) (R10) -C(R1) (R2) - ó -O-C (R31) (R3 ) - ; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R13; ó R7 y R8, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace ; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R23; ó R11 y R12, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un iV-heterociclilo ; y cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19 , y R34 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R22,-ó R20 y R21, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R27 , R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (la) en donde, Z es -C(R9) (R10) -C(R1) (R2) - ó -O-C (R31) (R32) - ; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de ¦ hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NRR8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R13; ó R7 y R8, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo , -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo ; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R23; ó R11 y R12, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R13 , R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo ; R6 , R19, y R34 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R22; 6 R20 y R21, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (la) en donde, G se selecciona de -N(R42) -S02-R4°; R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (la) que tiene la estructura de la Fórmula (Ib) Fórmula (Ib) en donde, Z es -C(R9) (R10) -C(RX) (R2) - ó -0-C (R31) (R32) - ; R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo ; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R13; ó R7 y R8, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace ; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R23; ó R11 y R12, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; y cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo , heteroarilo o heterociclilo; ^ R6, R19, y R34 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R22; ó R20 y R21, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo. En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ib) en donde, R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR0R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ib) que tiene la estructura de la Fórmula (Ic) : Fórmula (Ic) en donde , R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 ' se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R13; ó R7 y R8, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un iV-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo , -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo ; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo ó -C(=0)R23; ó R11 y R12, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; Re, R19 y R34 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de .hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R22; ó R20 y R21, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un iV-heterociclilo; y cada R24, R25 , R26 , R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo ; R1S y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, Ci-C13 alquilo, halo o f luoroalquilo ; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; y R18 se selecciona de un hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ic) en donde n es 0 y cada uno de R11 y R12 es hidrógeno. En una modalidad adicional está el compuesto en donde cada uno de R3, R4, R14 y R15 es hidrógeno. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, ó -OR6 R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, ó -OR19; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; R6 y R19 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo ; R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo ,- y R18 se selecciona de un hidrógeno, alcoxi o hidroxi . En una modalidad adicional está el compuesto en donde R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados, forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo, y R18 es hidrógeno o hidroxi. En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ic) , en donde R11 es hidrógeno y R12 es -C(=0)R23, en donde R23 es alquilo. En modalidad adicional está el compuesto en donde, R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5 , ó -OR6; R9 y R— se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, ó -OR19; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; R6 y R19 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi .
En una modalidad adicional está el compuesto en donde n es 0; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexilo; y R18 es hidrógeno o hidroxi .
En una modalidad adicional está el compuesto de la Fórmula (Ic) , en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5 ó -OR6; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, ó -OR19; ó R9 y R10 en conjunto forman un oxo; R6 y R19 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo ; R16 y R17 se selecciona independientemente de C1-C13 alquilo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (Ib) que tiene la estructura de la Fórmula (Id) : R18 H R3 R4 Fórmula ( Id) en donde, R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R11 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, ó C(=0)R23; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R23 se selecciona de alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C!-C13, halo o fluoroalquilo ; ó R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de un hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o f luoroalquilo; R34 es hidrógeno o alquilo; y cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34 , alquilo, o f luoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En otra modalidad está el compuesto en donde n es 0 y cada uno de R11 y R12 es hidrógeno. En otra modalidad está el compuesto en donde cada R3, R4 , R14 y R15 es hidrógeno. En otra modalidad está el compuesto en donde, R31 y R32 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo i- 5; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo; y R18 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi. En una modalidad adicional está el compuesto en donde R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y R18 es hidrógeno o hidroxi. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, o alquilo i~CB; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R31 y R32 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo Ci-C5; R6 y R19 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R16 y R17 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C13; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (I) en donde, Z es un enlace, -X-C (R31) (R32) - , ó -X-C (R31) (R32) -C(RX) (R2)-; y X es -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -, ó -C(=N-OR35) - . En una modalidad adicional está el compuesto en donde, G se selecciona de -N(R42) -SO2-R40; y R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo.
En una modalidad adicional está el compuesto de la Fórmula (I) que tiene la estructura de la Fórmula (le) : Fórmula {le en donde, X es -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) - , ó -C(=N-OR35) - ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno o alquilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, ó C(=0)R23; ó R11 y R12, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un ¿V-heterociclilo; R23 se selecciona de alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, C1-C13 alquilo, halo o fluoroalquilo; ó R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclo; R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R18 se selecciona de un hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34 , alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En una modalidad adicional está el compuesto de la Fórmula (le) en donde n es 0 y cada R11 y R12 es hidrógeno. En una modalidad adicional está el compuesto en donde cada R , R4 , R14 y R15 es hidrógeno. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R31 y R32 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C5; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclo; y R18 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi . En una modalidad adicional está el compuesto en donde R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y R18 es hidrógeno o hidroxi. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, o alquilo Ci-C5; R1S y R17 se selecciona independientemente de C1-C13 alquilo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi.
En una modalidad adicional está el compuesto de la Fórmula (la) en donde, G se selecciona de -N (R42 ) C ( =0) -R40 , -N(R42) -C(R42) (R42) -R40; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, G se selecciona de -N (R42 ) C ( =0) -R 0 , -N (R42 ) - C (R42 ) (R4 ) -R40 ; R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18 ) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R42 es un hidrógeno; R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclo; y R18 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi. En una modalidad adicional está el compuesto en donde, R42 es un hidrógeno; R40 se selecciona de C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17, en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclo; y R18 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (la) en donde, G se selecciona de -N (R42) -C (=0) -N (R43) (R43) , ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo.
En otra modalidad está el compuesto Fórmula (la) en donde , G se selecciona de -N(R42) -C(=0) -N(R43) (R43) , ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; y R42 es hidrógeno.
En una modalidad adicional está el compuesto en donde , cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; y R42 es hidrógeno.
En una modalidad adicional está el compuesto en donde , R40 se selecciona de -C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo ; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (I) en donde uno, más de uno, o todos los átomos no intercambiables XH se han sustituido con átomos 2H.
En una modalidad específica, el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo consistente de: 112 113 Compuestos adicionales de la invención En una modalidad está un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula (II) : Fórmula (II) como un isómero geométrico E ó Z o una mezcla de isómeros geométricos E y Z, como un tautómero o una mezcla de tautómeros, como un estereoisómero o como una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, -óxido o prodroga del mismo, en donde: R1 y R2 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno o alquilo; R3, R4, R5 y R6 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -0R12, alquilo o fluoroalquilo ; R7 y R8 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno o alquilo; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo ; ó R7 y R8 en conjunto forman un imino; R9 es hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, -S02R13, -C02R13, -CONH2, -CON(R13)2 ó -CON(H)R13; R10 es hidrógeno o alquilo; ó R9 y R10, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R11 es alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo; cada R13 se selecciona independientemente de alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; Z es un enlace, Y o W-Y, en donde W es -C (R14) (R15) - , -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- ó - N (R12 ) - ; Y es -C (R16) (R17) - Ó -C(R16) (R17) -C(R21) (R22) -; R14 y R15 son cada uno el mismo o distinto e independientemente ¦ hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R12, -NR18R19, carbociclilo o heterociclilo; ó R14 y R15 en conjunto forman un oxo, un imino, un oximo, o un hidrazino; R16 y R17 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR12, -NR18R19, carbociclilo o heterociclilo; ó R16 y R17 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R14 y R16 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace que conecta W e Y; u opcionalmente, R14 y R16 en conjunto forman un enlace directo, y R15 y R17 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace que conecta W e Y; cada R18 y R19 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, ó -C(=0)R13, -S02R13, -C02R13, -CONH2, -CON(R13)2 ó -C0N(H)R13; ó R18 y R19, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R21 y R22 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR12, -NR18R19, carbociclilo o heterociclilo; Bajo el supuesto de que si el R11 es fenilo, el compuesto de la Fórmula (A) no es: 2-amino-N- [2-metoxi-5- [ (1Z) -2- (3,4,5-trimetoxifenil) etenil] fenil] acetamida; (2S, 3R) -aminb-3-hidroxi-N- [2-metoxi-5- [ (1Z) -2-(3,4, 5-trimetoxifenil) -etenil] fenil] -butanamida; éster de ácido L-glutámico y 1- [2-metoxi-5- [ (1Z) -2-(3,4, 5-trimetoxifenil) etenil] fenil] ; éster de glicina y 3-hidroxi-5- [ (1E) -2- (4-hidroxifenil) etenil] fenilo; (2S) -2-amino-iV- [2-metoxi-5- [ (1Z) -2- (3,4,5-trimetoxifenil) etenil] fenil] propanamida; (2S) -2-amino-3-hidroxi-iV- [2-metoxi-5- [ (1Z) -2-(3,4, 5-trimetoxifenil) etenil] fenil] propanamida; (2S) -2-amino- - [2-metoxi-5- [ (1Z) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) etenil] fenil] -4-metil-pentanamida; (2S) -2-amino-iV- [2-metoxi-5- [ (1Z) - 2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) etenil] fenil] -3-metil-butanamida; o 2-amino-N- [2-metoxi-5- [ (iz) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) etenil] fenilbutanamida; y en donde el compuesto de la Fórmula (II) se enriquece isotópicamente. En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (II) que tiene uno, más de uno, o todos los átomos no intercambiables 1H se reemplazan con átomos 2H.
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (II) que tiene la estructura de la Fórmula (lia) : uno, más de uno, o todos los átomos no intercambiables 1H se reemplazan con átomos 2H .
En otra modalidad está el compuesto de la Fórmula (lia) seleccionado de: Una modalidad proporciona un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula (III) : Fórmula (III) como un tautómero o una mezcla de tautómeros, o como una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, N-óxido, estereoisómero, isómero geométrico o prodroga del mismo, en donde: m es 0, 1, 2 ó 3; Z es un enlace, -C (R1) (R2) - , -X-C (R21) (R22) - , C(R23) (R24)-C(R1) (R2)-, ó -C (R23 ) (R24) -C (R25) (R26) -C (R1) (R2) - , -X-C(R21) (R22)-C(R1) (R2)-, -C(R32) (R33) -X-C(R21) (R22)-; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R31)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C (=N-NR35) - , Ó -C (=N-OR35) - ; Y es un enlace, -C(R27) (R28)-, ó -C(R27) (R28)-C(R29) (R30)-; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo x- 5l fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R21, R22, R32 y R33 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R23 y R24 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6, -NR7R8; ó R23 y R24 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R23 y un R1 adyacente en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R23 y un R1 adyacente en conjunto forman un enlace directo, y R24 y un R2 adyacente en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R25 y R26 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R25 y R26 en conjunto forman un oxo ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, fluoroalquilo , arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino ; R5 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo , arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada R6 es el mismo o distinto e independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C5; cada R7 y cada R8 son cada uno el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo , heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)R9, S02R9, C02R9, SO2NH2 , SO2NHR9 ó S02N(R9)2; ó R7 y R8, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; cada R9 es el mismo o distinto y cada uno es independientemente alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R12 y R13 son el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)R9, S02R9, C02R9, S02NH2, S02NHR9 ó S02N(R9)2; ó R12 y R13 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; y cada R14 es el mismo o distinto e independientemente alquilo, halo, fluoroalquilo ó -OR6; cada R27 , R28, R29 y R31 son el mismo o distinto e independientemente hidrógeno, alquilo ó -OR6; y R30 y R3S son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; y en donde el compuesto de la Fórmula (III) se enriquece isotópicamente.
Otra modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula (III) que tiene uno, más de uno o todos los átomos no intercambiables 1H reemplazados con átomos 2H.
Otra modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula (Illa) : Fórmula (Illa) en donde Y es un enlace; R5 se selecciona de: uno, más de uno, o todos los átomos no intercambiables 1H se reemplazan con átomos 2H.
Otra modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula (III) seleccionado de: Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (IV) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato f rmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: Fórmula (IV) en donde, Z es-C(R9) (R10) -OÍR1) (R2) -, -X-C(R31) (R32) -, -C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-C(R36) (R37) - Ó -X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2) - ; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5 , o fluoroalquilo ; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó —NR7R8 ; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R3S y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R5 es alquilo C5-Ci5 o carbociclialquilo ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R'3, S02R13 , C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) - , ó -C (=N-OR35) - ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29 ; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19 , R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de. hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo ; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o f luoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; bajo el supuesto de que R5 no es 2- (ciclopropilo) -1-etilo o un normal alquilo no sustituido; y en donde el compuesto de la Fórmula (IV) se enriquece isotópicamente.
Otra modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula (IV) que tiene uno, más de uno o todos los átomos no intercambiables XH reemplazados con átomos 2H Otra modalidad proporciona el compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (IVa) : Fórmula (IVa) en donde Y es un enlace; R5 se selecciona de: y uno, más de uno, o todos los átomos no intercambiables 1H se reemplazan con átomos 2H.
Otra modalidad proporciona el compuesto seleccionado de Una modalidad proporciona un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, que incluye el administrar al sujeto a compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: Fórmula (I) en donde , Z es un enlace, -Cd^MR2)-, -C(R9) (R10)-C(R1) (R2) -X-C(R31) (R32) -, -C(R9) (R10) -CÍR1) (R2) -C(R36) (R37) -, -C(R38) (R39 X-C (R31) (R32) - , Ó -X-C (R31) (R32 ) -C (R1) (R2) - ; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0) -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) ó -C(=N-OR35) - ; G se selecciona de - (R42) -S02-R40, - (R42 ) C ( =0) -R40 , -N(R42)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42) -C (=0) - N(R43) (R43) , ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo ; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, f luoroalquilo , -OR6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Cx-C5 , o f luoroalquilo ; R3S y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8 ; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R3 y . R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de ' hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 Ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo, arilo, ' heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R1S y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o f luoroalquilo; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
Otra modalidad proporciona un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en donde la enfermedad o transtorno oftálmico es degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt.
En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico es una enfermedad o transtorno retinal. En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno retinal es degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt. En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico se selecciona de desprendimiento retinal, retinopatia hemorrágica, retinitis pigmentosa, neuropatía óptica, enfermedad retinal inflamatoria, vitreoretinopatía proliferante, distrofia retinal, neuropatía óptica hereditaria, distrofia del fundus de Sorsby, uveitis, una lesión retinal, un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Alzheimer, un transtorno retinal asociado con esclerosis múltiple1 , un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Parkinson, un transtorno retinal asociado con una infección viral, un transtorno retinal relacionado con sobre-exposición a la luz, y un transtorno retinal asociado con SIDA. En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico se selecciona de retinopatía diabética, maculopatía diabética, oclusión de vasos sanguíneos, retínales, retinopatía de premadurez, o lesión retinal relacionada con reperfusión de isquemia.
Una modalidad proporciona un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, que incluye el administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula (II) , (lia) , (III) , (Illa) , (IV) , ó (IVa) como se describe en este documento, o tautómero, estéreo- isómero , isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo. Otra modalidad proporciona un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en donde la enfermedad o transtorno oftálmico es degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt.
En una modalidad adicional está el método de inhibir al menos una isomerasa visual de ciclo trans-cis en una célula que incluye el poner en contacto la célula con un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en este documento, con lo que se inhibe la al menos una isomerasa visual de ciclo trans-cis . En una modalidad adicional está el método en donde la célula es una célula epitelial de pigmento retinal (RPE) .
En una modalidad adicional está el método de inhibir al menos una isomerasa visual de ciclo trans-cis en un sujeto que incluye el administrar al sujeto la composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo- isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: Fórmula (I en donde, Z es un enlace, -C (R1) (R2) - , -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32) -, -C(R9) (R10) -CtR1) (R2) -C(R36) (R37) -, -C(R38) (R39) -X-C(R31) (R32) -, ó -X-C(R31) (R32) -CÍR1) (R2) X es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C (=N-NR3S) - , ó -C (=N-OR35) - ; G se selecciona' de -N (R42) -S02-R40 , -N (R42) C (=0) -R40, -N (R42 ) C ( =0) -OR40 , -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42) -C ( =0) - N(R3) (R43), ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, eterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo ; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C3, o f luoroalquilo ; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo , arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13, C02R13 ó S02NR2 R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo , -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N- heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6 , R19, R30 , R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N- heterociclilo; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente dé hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o f luoroalquilo ; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o f luoroalquilo ; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4. En una modalidad adicional está el método en donde el sujeto es humano. En. una modalidad adicional está el método en donde se inhibe . la acumulación de pigmento de lipofuscina en un ojo del sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) . En una modalidad adicional está el método en donde se inhibe la degeneración de una célula retinal. En una modalidad adicional está el método en donde la célula retinal es una célula neuronal retinal. En una modalidad adicional está el método en donde la espiral neuronal retinal es una célula fotorreceptora, una célula amacrina, una célula horizontal, una célula de ganglio, o una célula bipolar. En una modalidad adicional está el método en donde la célula retinal es una célula epitelial de pigmento retinal (RPE) . En una modalidad adicional está un compuesto que inhibe la producción de 11- cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo in vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. En una modalidad adicional, el compuesto es un compuesto no retinoide. En una modalidad adicional está el compuesto, en donde el compuesto inhibe la producción de 11-cis-retinol con un IC50 de alrededor de 0,1 µ? o menos. En una modalidad adicional está el compuesto, en donde el compuesto inhibe la producción de ll-cis-retinol con un IC50 de alrededor de 0,01 µ? o menos. En una modalidad adicional está un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce ll-cis-retinol, en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el compuesto no retinoide en donde el valor de ED50 se mide después de administrar una dosis única del compuesto al mencionado sujeto durante alrededor de 2 horas o más.
En una modalidad adicional está el compuesto no retinoide en donde la estructura del compuesto no retinoide corresponde a la Fórmula (I) o tautómero, estéreo- isómero , isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: (R33)n G Z N R11 Fórmula (I) en donde , Z es un enlace, -C (R1) (R2) - , -C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-, -X-C(R31) (R32) - , -C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-C(R36) (R37) - , -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - , Ó -X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2) - ; X es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) - , ó -C(=N-OR35) - ; G se selecciona de -N (R42) -S02-R40 , -N (R42) C (=0) -R40, -N(R42)C(=0) -OR40, -N (R42) -C (R42) (R42)-R40, -N (R42) -C (=0) - N(R43) (R43) , Ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Q1.-C5, fluoroalquilo, -OR6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o f luoroalquilo ; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo ; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, f luoroalquilo , -0R6 ó -NR7R8 ; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo ; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=Q)R13, S02R13, C02R13 ó S02NR2 R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno> halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; cada R13 , R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; Rs , R19, R30 , R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N- heterociclilo ; y cada R2 , R25 , R26 , R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 !se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo ; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo ; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo ; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34 , alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En una modalidad adicional está una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que inhibe la producción de 11- cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo ín vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente . En una modalidad adicional está una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11- cis -retinol , en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto.
En una modalidad adicional está un método para la modulación de flujo de cromóforo en un ciclo retinoide que incluye la introducción en un sujeto de un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en este documento. En una modalidad adicional está el método que resulta en una reducción de pigmento de lipofuscina acumulado en un ojo del sujeto. En otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) . En aún otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) .
En una modalidad adicional está un método para la modulación de flujo de cromóforo en un ciclo retinoide que incluye la introducción en un sujeto de un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol como se describe en este documento. En una modalidad adicional está el método que resulta en una reducción de pigmento de lipofuscina acumulado en un ojo del sujeto. En otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) . En aún otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) .
En una modalidad adicional está un método para la modulación de flujo de cromóforo en un ciclo retinoide que incluye la introducción en un sujeto de un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol como se describe en este documento. En una modalidad adicional está el método que resulta en una reducción de pigmento de lipofuscina acumulado en un ojo del sujeto. En otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) . En aún otra modalidad está el método en donde el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) .
En una modalidad adicional está un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que inhibe la producción de 11- cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo in vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente . En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico es degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt . En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico se selecciona de desprendimiento retinal, retinopatia hemorrágiea, retinitis pigmentosa, distrofia de conos y bastones, distrofia del fundus de Sorsby, neuropatía óptica, enfermedad retinal inflamatoria, retinopatía diabética, maculopatía diabética, oclusión de vasos sanguíneos retínales, retinopatía de premadurez, o lesión retinal relacionada con reperfusión de isquemia, vitreoretinopatía proliferante, distrofia retinal, neuropatía óptica hereditaria, distrofia del fundus de Sorsby, uveitis, una lesión retinal, un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Alzheimer, un transtorno retinal asociado con esclerosis múltiple , un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Parkinson, un transtorno retinal asociado con una infección viral, un transtorno retinal relacionado con sobre-exposición a la luz, miopía, y un transtorno retinal asociado con SIDA. En una modalidad adicional está el método que resulta en una reducción de pigmento de lipofuscina acumulado en un ojo del sujeto.
En una modalidad adicional está un método para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11- cis-retinol , en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un' valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico es degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt . ' En una modalidad adicional está el método en donde la enfermedad o transtorno oftálmico se selecciona de desprendimiento retinal, retinopatía hemorrágica, retinitis pigmentosa, distrofia de conos y bastones, distrofia del fundus de Sorsby, neuropatía óptica, enfermedad retinal inflamatoria, retinopatía diabética, maculopatía diabética, oclusión de vasos sanguíneos retínales, retinopatía de premadurez, o lesión retinal relacionada con reperfusión de isquemia, vitreoretinopatía proliferante, distrofia retinal, neuropatía óptica hereditaria, distrofia del fundus de Sorsby, uveitis, una lesión retinal, un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Alzheimer, un transtorno retinal asociado con esclerosis múltiple , un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Parkinson, un transtorno retinal asociado con una infección viral, un transtorno retinal relacionado con sobre-exposición a la luz, miopía, y un transtorno retinal asociado con SIDA. En una modalidad adicional está el método que resulta en una reducción de pigmento de lipofuscina acumulado en un ojo del sujeto.
En una modalidad adicional está un método para inhibir la adaptación oscura de una célula de bastón fotorreceptora de la retina que incluye el poner en contacto la retina con un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en este documento.
En una modalidad adicional está un método para inhibir la adaptación oscura de una célula de bastón fotorreceptora de la retina que incluye el poner en contacto la retina con un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol como se describe en este docymento.
En una modalidad adicional está un método para inhibir la adaptación oscura de una célula de bastón fotorreceptora de la retina que incluye el poner en contacto la retina con un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11- cis-retinol como se describe en este documento.
En una modalidad adicional está un método para inhibir la regeneración de rodopsina en una célula fotorreceptora dé bastón de la retina que incluye poner en contacto la retina con un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en este documento.
En una modalidad adicional está un método para inhibir la regeneración de rodopsina en una célula fotorreceptora de bastón de la retina que incluye poner en contacto la retina con un compuesto que inhibe la producción de ll-cis-retinol como se describe en este documento. una modalidad adicional está un método para inhibir la regeneración de rodopsina en una célula fotorreceptora de bastón de la retina que incluye poner en contacto la retina con un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol como se describe en este documento.
En una modalidad adicional está un método para reducir la isquemia en el ojo de un sujeto que incluye el administrar al sujeto la composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: en de Fórmula (I) Z es un enlace , , -C (R1) (R2) - , -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32) - , -C(R9) (R^-CÍR1) (R)-C(R36) (R37) - , -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - , ó -X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2) - ; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -, ó -C(=N-OR35) - ; G se selecciona de -N (R42) -S02-R°, -N (R42) C (=0) -R40, -N(R42)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, -N (R42) -C (=0) - N(R43) (R43), Ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquile?, j cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilp enlazado con C, arilo, o heteroarilo; o dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C5, o fluoroalquilo,· R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace ; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado, con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo,- ó R3 y R4 en conjunto forman un imino ; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13, C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace ; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N- heterociclilo ; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo , alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6 , R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR 6R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; Rie y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo ; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo ; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es O, 1, 2, 3, ó 4.
En otra modalidad está un método para reducir la isquemia en el ojo de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que inhibe la producción de 11-cis-retinol con un IC50 de alrededor de .1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo in vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. En una modalidad adicional está el método en donde la composición farmacéutica se administra bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para inhibir la adaptación oscura de una' célula fotorreceptora de bastón, con lo que se reduce la isquemia en el ojo.
En otra modalidad está un método para reducir la isquemia en el ojo de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol, en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional éstá él método en donde la composición farmacéutica se administra bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para inhibir la adaptación oscura de una célula fotorreceptora de bastón, con lo que se reduce la isquemia en el ojo.
En otra modalidad está un método para inhibir la neovascularización en la retina de un ojo de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que inhibe la producción de 11- cis-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ? o menos cuando se efectúa un ensayo in vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. En una modalidad adicional está el método en donde la composición farmacéutica se administra bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para inhibir la adaptación oscura de una célula fotorreceptora de bastón, con lo que se inhibe la neovascularización en la retina.
En otra modalidad está un método para inhibir la neovascularización en la retina de un ojo de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11 - cis-retinol , en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde la composición farmacéutica se administra bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para inhibir la adaptación oscura de una célula fotorreceptora de bastón, con lo que se inhibe la neovascularización en la retina.
En otra modalidad está un método para inhibir la degeneración de una célula retinal en una retina que incluye poner en contacto la retina con el compuesto de la Fórmula (I) como se describe en este documento. En una modalidad adicional está el método en donde la célula retinal es una célula neuronál retinal}. En aún otra modalidad está el método en donde la célula neuronal retinal es una célula fotorreceptora .
En otra modalidad está un método para inhibir la degeneración de una célula retinal en una retina que incluye poner en contacto la retina con un compuesto que inhibe la producción de 11- is-retinol con un IC50 de alrededor de 1 µ o menos cuando se efectúa un ensayo in vitro, que utilizan extracto de célylas que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. En una modalidad adicional está el método en donde la célula retinal es una célula neuronal retínales. En aún otra modalidad está el método en donde la célula neuronal retinal es una célula fotorreceptora .
En otra modalidad está un método para inhibir la degeneración de una célula retinal en una retina que incluye poner en contacto la retina con un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11-cis-retinol , en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde la célula retinal es una célula neuronal retinal. En aún otra modalidad está el método en donde la célula neuronal retinal es una célula fotorreceptora .
En otra modalidad está un método para reducir el pigmento de lipofusciria acumulado en la retina de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (I) o tautómero, estéreo-isómero, isómero geométrico o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo: en donde , Z es un enlace, -C(R1) (R2)-I -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32) - , -C(R9) (R^J-CfR1) (R2)-C(R36) (R37) - , -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - , ó -X-C (R31) (R32) - C (R1) (R2) - ; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35) -, ó -C(=N-OR35) - ; G se selecciona de -N (R42) -S02-R40 , -N (R42 ) C ( =0) -R40 , -N(R4 )C(=0) -OR40, -N (R42 ) -C (R42 ) (R42)-R40, -N (R42) -C (=0) - N(R43) (R43) , Ó -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 se selecciona de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroarilo; cada R42 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo, o heteroarilo; ó dos grupos R43, junto con el nitrógeno al cual estén enlazados, podrían formar un heterociclilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8 ; ó R1 y R2 en conjunto forman un oxo ; R31 y R32 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R38 y R39 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo Ci-C5, o fluoroalquilo; R36 y R37 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 ó -NR7R8; ó R36 y R37 en conjunto forman un oxo ; u opcionalmente , R36 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R3S y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R37 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R3 y R4 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; ó R3 y R4 en conjunto con el átomo de carbono al que estén enlazados, forman un carbociclilo o heterociclilo; ó R3 y R4 en conjunto forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, SQ2R13 , C02R13 ó S02NR24R25; ó R7 y R8 en conjunto con el átomo je nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo;, ó R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente , R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un doble enlace; u opcionalmente, R9 y R1 en conjunto forman un enlace directo, y R10 y R2 en conjunto forman un enlace directo para proporcionar un triple enlace; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 Ó S02NR28R29; ó R11 y R12 , en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un W-heterociclilo; cada R13 , R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquiló, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R5, R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 ó S02NR26R27; ó R20 y R21 en conjunto con el átomo de nitrógeno al que estén enlazados, forman un N-heterociclilo; y cada R2 , R25 , R26 , R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarialquilo o fluoroalquilo; ó R16 y R17, en conjunto con el carbono al que estén enlazados forman un carbociclilo o heterociclo ; R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halógeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En una modalidad adicional está el método en donde la lipofuscina es iV-retinilideno-W-retinil-etanolamina (A2E) .
En otra modalidad está un método para reducir el pigmento de lipofuscina acumulado en la retina de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que inhibe la producción de 11- cis-retinol con un ÍC50 de alrededor de 1 DM o menos cuando se efectúa un ensayo in. vitro, que utilizan extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto incluye además CRALBP, en donde el compuesto es estable en solución durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. En una modalidad adicional está el método en donde la lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) .
En otra modalidad está un método para reducir el pigmento de lipofuscina acumulado en la retina de un sujeto que incluye el administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de isomerasa que produce 11- cis-retinol , en donde la mencionada reacción de isomerasa ocurre en RPE, y en donde el mencionado compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto. En una modalidad adicional está el método en donde la lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) .
Ciertos compuestos revelados en este documento tienen las estructuras mostradas en la Tabla 1. El número del ejemplo se refiere a un Ejemplo específico de este documento que describe la preparación del compuesto que tiene la estructura/nombre mostrado.
TABLA 1 Como se utiliza en este documento y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un/una", "y", y "el/la/lo" incluyen las referencias plurales a menos de que el contexto dicta claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos, y referencia a "la célula" incluye referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas que son conocidas para los expertos en la materia, y asi en consiguiente. Cuando se utilizan rangos en este documento para propiedades físicas, tales como el peso molecular, o propiedades químicas, tales como Fórmulas químicas, se tiene la intención de incluir todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y realizáciones específicas de este documento. El término "alrededor de" cuando se hace referencia a un número o a un rango numérico significa que el número o rango numérico se refiere a una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error estadístico experimental) , y por tanto el número o rango numérico podría variar entre 1% y 15% del número o rango numérico mencionado. El término "que incluye" (y términos relacionados tales como "incluido" o "incluidos" o "que tiene") no tiene el propósito de excluir que en otras ciertas realizaciones, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de materia, composición, método, o proceso, o similares, descritos en este documento, podría "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas "Sulfanil" se refiere al radical -S-.
"Sulfinil" se refiere al radical -S(=0)-.
"Sulfonil" se refiere al radical -S(=0)2-- "Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -N02.
"Oxa" se refiere al radical -O- .
"Oxo" se refiere al radical =0.
"Imino" se refiere al radical =NH.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena recta o recta o ramificada de hidrocarburos que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones , que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15) . En ciertas realizaciones, un alquilo incluye uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C13) . E ciertas realizaciones, un alquilo incluye uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo Ci-C8) . En otras realizaciones, n alquilo incluye cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-Ci5) . En otras realizaciones, un alquilo incluye cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8) . El alquilo está enlazado al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, metilo (Me) , etilo (Et) , n - propilo, 1-metiletilo ( isó-propilo) n-butilo, n-pentilo, 1, 1-dimetiletilo (t-butilo), 3 -metilhexilo, 2-metilhexilo, y similares . A menos de que se indique al contrario específicamente en la especificación, un grupo alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes sustitutos: halo,' ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra) C(0) 0Ra, - (Ra) C (0) Ra , -N (Ra) S (0) tR (donde t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 ó 2) y -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 ó 2) donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo , carbociclilo , carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo .
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburos recta o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo incluye dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo incluye dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo se enlaza con el resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (ésto es, vinilo) , prop-l-enilo (ésto es, alilo) , but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1 , 4 -dienilo, y similares. A menos de que se indique específicamente lo contrario en la especificación, un grupo alquenilo se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes sustitutos: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -QC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) S (O) tRa (donde t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 ó 2) y -S(0)tN(R )2 (donde t es 1 ó 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo .
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburos recta o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones,, un alquinilo incluye dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo se enlaza con el resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. A menos de que se indique específicamente lo contrario en la especificación, un grupo alquinilo se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes sustitutos: halo., ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo , -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, - (Ra) C (0) Ra , -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 ó 2) , -S(0)t0Ra (donde t es 1 ó 2) y -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 ó 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo .
"Alquileno" o "cadena de alquílenos" se refiere a una cadena divalente de hidrocarburos recta o ramificada que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicaméñte de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena de alquílenos se anexa al resto de la molécula mediante un enlace sencillo y al grupo radical mediante un enlace sencillo. Los puntos de enlace de la cadena de alquílenos al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquílenos o a través de cualesquiera dos carbonos en la cadena. A menos de que se indique específicamente lo contrario en la especificación, una cadena de alquílenos se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes sustitutos: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo , heterociclilo, heteroarilo, coco, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)0Ra, -N(Ra) C(0)Ra, -N (R ) S (O) t a (donde t es 1 ó 2) , -S(0)t0Ra (donde t es 1 ó 2) y -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 ó 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo .
"Alquenileno" o "cadena de alquenilenos" se refiere a una cadena divalente de hidrocarburos recta o ramificada que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, y similares. La cadena de alquenilenos se anexa al resto de la molécula mediante un doble enlace o un enlace sencillo y al grupo radical mediante un doble enlace o un enlace sencillo. Los punto de enlace de la cadena de alquenilenos al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualesquiera dos carbonos en la cadena. A menos de que se indique específicamente lo contrario en la especificación, una cadena de alquenilenos se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes sustitutos: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo , heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra) C(0)Ra, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 ó 2) y -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 6 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (sustituido opcionalmente con uno o más grupos halo) , aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los anteriores sustitutos no está sustituido a menos que se indique lo contrario .
"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o multicíclicos mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un anillo. El sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o multicíclicos contiene únicamente hidrógeno y carbono de seis a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente insaturado, ésto es, que contiene un sistema de electrones p cíclico y deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como fenilo, fluorenilo, y naftilo. A menos de que se indique específicamente lo contrario en la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como "aralquilo") pretende incluir radicales arilo sustituidos opcionalmente por uno o más sustitutos seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, f luoroalquilo , ciano, nitro, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, carbociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -Rb-ORa; -Rb-OC(0) -Ra, -Rb-N ( Ra ) 2 , -Rb-C(0)Ra, -Rb-C(0)0Ra, -Rb-C(0)N(Ra) 2, -Rb-0-Rc-C(0)N(Ra)2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N(Ra)C(0)Ra, -Rb-N(Ra) S (O) tRa (donde t es 1 ó 2) , -Rb-S(0)tORa (donde t es 1 ó 2) y -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (donde t es 1 ó 2) , donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, f luoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, . arilo (sustituido opcionalmente con uno o más grupos halo) , aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena recta o ramificada de alquileno o de alquenilenos , y Rc es una cadena recta o ramificada de alquileno o de alquenilenos, y donde cada uno de los anteriores sustitutos no está sustituido a menos que se indique lo contrario.
"Aralquilo" se refiere a un radical de la Fórmula -Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquílenos como se definió anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. La cadena de alquílenos parte del radical aralquilo se sustituye opcionalmente como se describió anteriormente por una cadena de alquílenos. La parte arilo del radical aralquilo se sustituye opcionalmente como se describió anteriormente mediante un grupo arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de la Fórmula -Rd-arilo donde Rd es una cadena de alquenilenos como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo se sustituye opcionalmente como se describió anteriormente mediante un grupo arilo. La parte de cadena de alquenilenos del radical aralquenilo se sustituye opcionalmente como se definió anteriormente mediante un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de la Fórmula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo se sustituye opcionalmente como se describió anteriormente mediante un grupo arilo. La parte de cadena de alquenilenos del radical aralquenilo se sustituye opcionalmente come? se definió anteriormente mediante un grupo alquenileno .
"Carbociclilo" se refiere a un radical de hidrocarburos estable, no aromático, monocíclico o policíclico que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que incluye un sistema de anillos fusionado o puenteado, que tiene de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un carbociclilo incluye tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un carbociclilo incluye cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo se enlaza con el resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El carbociclilo opcionalmente es saturado, (ésto es, que tiene únicamente enlaces sencillos C-C) o no saturado (ésto es, que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces.) Un radical carbociclilo completamente saturado también se conoce como "cicloalquilo . " Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Un carbociclilo no saturado también se conoce como "cicloalquenilo . " Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo . Los radicales policíclicos carbociclilo incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (ésto es, biciclo [2.2.1] heptanilo) , norbornenilo , decalinilo, 7 , 7-dimetil-biciclo [2.2.1] heptanilo, y similares. A menos que se indique lo contrario específicamente en la especificación, el término "carbociclilo" pretende incluir radicales de carbociclilo que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustitutos seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, f luoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, carbociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-N (Ra) 2 , -Rb-C(0)Ra, -Rb-C(0)0Ra, -Rb-C (O) N (Ra) 2 , -Rb-0-Rc-C(0)N(Ra)2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa , -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N(Ra) S (0) tRa (donde t es 1 ó 2) , -Rb-S(0)tORa (donde t es 1 ó 2) y -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (donde t es 1 ó 2) , donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena recta o ramificada de alquílenos o de alquenilenos , y ' Rc es una cadena recta o ramificada de alquílenos o de alquenilenos , y donde cada uno de los anteriores sustitutos no está sustituido a menos que se indique lo contrario. "Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de la Fórmula -Rc-carbociclilo donde Rc es una cadena de alquílenos como se definió anteriormente. La cadena de alquílenos y el carbociclilo radical se sustituye opcionalmente como se definió anteriormente. "Halo" o "halógeno" se refiere a sustitutos de bromo, cloro, flúor o yodo .
" Fluoroalquilo" se refiere a un radical de alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales de flúor, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometil , difluorometil , 2 , 2 , 2 - trifluoroetil , 1- fluorometil-2 - fluoroetil , y similares. La parte alquilo del fluororadical de alquilo se sustituye opcionalmente como se definió anteriormente por un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical estable de 3 a 18 miembros de un anillo no aromático que incluye dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos de que se indique específicamente lo contrario en la especificación, el radical heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, e incluye sistemas de anillos ' fusionados o puenteados . Los heteroátomo (s) en el radical heterociclilo están opcionalmente o idados. De estar presentes, uno o más átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados . El radical heterociclilo está parcial o completamente saturado. El heterociclilo se anexa al resto de la molécula mediante cualquier átomo del' (de los) anillo (s) . Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienilo [1, 3] ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo , morfolinilo, octahidroindolilo , octahidroisoindolilo , 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2 -oxopirrolidinilo , oxazolidinilo , piperidinilo, piperazinilo, 4 -piperidonilo, pirrplidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo , tiazolidinilo, tetrahidrofurilo , tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, l-oxo- iomorfolinilo, 1 , l-dioxo-tiomorfolinilo . A menos de que se indique específicamente lo contrario en la especificación, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo como se definió anteriormente que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustitutos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo , oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente , carbociclilo sustituido opcionalmente, carbociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -Rb-OR , -Rb-SRa, -Rb-OC(0) -Ra, -Rb-N (Ra) 2 , -Rb-C(0)Ra, -Rb-C(0)ORa, -Rb-C(0).N(Ra) 2, -Rb-0-Rc-C(0)N(Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (0) 0Ra , -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (donde t es 1 ó 2), -Rb-S(0)tORa (donde t es 1 ó 2) y -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (donde t es 1 ó 2) , donde cada R es,; independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo a alquileno recto o ramificado o cadena de alquenilenos , y Rc es una cadena recta o ramificada de alquílenos o de alquenilenos, y donde cada uno de los anteriores sustitutos no está sustituido a menos que se indique lo contrario.
"N-heterociclilo" o "heterocicliclo enlazado con N" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de enlace del radical heterociclilo al resto de la molécula es mediante un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical N-heterociclilo se sustituye opcipnalmente como se describió anteriormente con radicales heterociclilo . Los ejemplos de tales radicales N-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo , e imidazolidinilo . " -heterociclilo" o "heterociclilo enlazado con C" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos una heteroátomo y donde el punto de enlace del radical heterociclilo al resto de la molécula es mediante un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo se sustituye opcionalmente como se describió anteriormente con radicales heterociclilo. Los ejemplos de tales radicales C-heterociclilo incluyen,, pero no se limitan a, 2-morfolinilo, 2- ó 3- ó 4 -piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- ó 3-pirrolidinilp , y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la Fórmula -Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquílenos como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo contentivo de nitrógeno, el heterociclilo está enlazado opcionalmente al radical de alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquílenos del radical heterociclilalquilo se sustituye opcionalmente como se definió anteriormente por una cadena de alquílenos. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo se sustituye opcionalmente como se definió anteriormente con un grupo heterociclilo .
"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo de 3 a 18 miembros que incluye de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se utiliza en este documento, el radical heteroarilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico , en donde al menos uno de los anillos del sistema de anillos está completamente insaturado, ésto es, que contiene un sistema de electrones cíclico, deslocalizado (4n+2) p de acuerdo con la teoría de Hückel . Los heteroarilos incluyen sistemas de anillos fusionados o puenteados . Los heteroátomo (s) in el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. De estar presentes, uno o más átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados . El heteroarilo se anexa al resto de la molécula mediante cualquier átomo del (de los) anillo(s). Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, 1 , 3 -benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo [d] tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo [£>] [1 , 4] dioxepinilo, benzo [b] [1 , 4] oxazinilo, 1 , -benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo , benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenil) , benzotieno [3 , 2-d] irimidinilo, benzotriazolilo, benzo [4 , 6] imidazo [1, 2-a] piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta [d] pirimidinilo, 6 , 7 -dihidro-5H- ciclopenta [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidinilo, 5 , 6-dihidrobenzo [h] quinazolinilo, 5 , 6-dihidrobenzo [h] cinolinilo, 6 , 7 -dihidro- 5H-benzo [6 , 7] ciclohepta [1, 2-c] piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenil , furanilo, furanonilo, furo [3 , 2 -c] piridinilo, 5,6,7,8,9, 10 -hexahidrocicloocta [d] pirimidinilo, 5,6,7,8,9, 10 -hexahidrocicloocta [d] piridazinilo, 5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta [d] piridinilo, isotiazolilo , imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilb, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5, 8-methano-5, 6,7, 8- tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1, 6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-octahidrobenzo [h] quinazolinilo , 1-fenilo-lH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo , ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazólo [3 , 4-d] pirimidinilo, piridinilo, pirido [3 , 2 -d] pirimidinilo, pirido [3 , 4 -d] irimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidinilo , 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 5-c] piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, ¦ 'tria'zolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno [2 , 3 -d] pirimidinilo, tieno [3 , 2-d] pirimidinilo, tieno [2 , 3 -c] ridinilo, y tiofenilo (ésto es tienilo) . A menos de que se indique específicamente lo contrario en la especificación, el . érmino "heteroarilo" pretende incluir radical heteroarilos como se definió anteriormente que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustitutos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, carbociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -Rb-0Ra, -Rb-SRa, -Rb-OC (0) -Ra, -Rb-N (Ra) 2 , -Rb-C(0)Ra, -Rb-C(0)0Ra, -Rb-C (O) N (Ra) 2 , -Rb-0-Rc-C(0)N(Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (0) 0Ra , -Rb-N (Ra) C (0) Ra , -Rb-N(Ra) S (0) tRa (donde'; t es 1 6 2), -Rb-S(0)t0Ra (donde t es 1 ó 2) y -Rb-S (0) tN (Ra) 2 (donde t es 1 ó 2) , donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, · cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena recta o ramificada de alquileno o de alquenilenos , y Rc es una cadena recta o ramificada de alquileno o de alquenilenos, y donde cada uno de los anteriores sustitutos no está sustituido a menos que se indique lo contrarió.' "W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de enlace del radical heteroarilo al resto de la molécula es mediante un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo se sustituye opcionalmente como se describió anteriormente con radicales heteroarilo.
" C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente y donde el punto de enlace del radical heteroarilo al resto de la molécula es mediante un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo se sustituye opcionalmente como se describió anteriormente con radicales heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la Fórmula -R°-heteroarilo, donde R es una cadena de alquílenos como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo contentivo de nitrógeno, el heteroarilo se enlaza opcionalmente al radical de alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquílenos del radical heteroarilalquilo se sustituye opcionalmente como se definió anteriormente por una cadena de alquílenos. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo se sustituye opcionalmente como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables podrían contener uno o más centros asimétricos y así podrían dar lugar a enanciómeros , diastereómeros , y otras formas estereoisoméricas que se pudieran definir, en términos de estereoquímica absoluta, como aminoácidos (R) - !ó (S) - ó como (D) - ó (L) - . Cuando los compuestos descritos en este documento contengan dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y al menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z (por ejemplo, ci ó trans.) En forma similar, también se pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas .
"Estereoisómeros" son compuestos que tienen la misma secuencia de enlaces covalentes y difieren en la disposición relativa de sus átomos en el espacio. " Enanciómeros " se refieren a dos estereoisómeros que son imágenes especulares no super- imponibles una sobre la otra.
A menos que se indique lo contrario, se tiene la intención de que las estructuras que se muestran en este documento incluyan compuestos que difieran únicamente por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tengan las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido en 13C- ó 14C-están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención podrían contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos podrían marcarse con isótopos, tales como por ejemplo, deuterio (2H) , tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Se contempla la sustitución isotópica con cualquiera de. 2H', ' C, ,13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 160, 170, "F, 15F, 16F, 17F/ 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35C1, 37C1, 79Br, 81Br, 125I. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, quedan contempladas dentro del alcance de la presente invención. En ciertas realizaciones, los compuestos revelados en este documento tienen uno o todos sus átomos 1H reemplazados con átomos 2H. En el campo se conocen los métodos de síntesis de compuestos derivados de amina, contentivos de nitrógeno y contentivos de deuterio e incluyen, únicamente en forma de ejemplos no limitativos, os siguientes métodos de sintetización .
Materias primas deuteradas, tales como ácido i y ácido ii, son fácilmente disponibles y están sujetas a los métodos de sintetización descritos en este documento para la síntesis de compuestos derivados de amina, contentivos de nitrógeno.
También se emplean otras materias primas deuteradas en la síntesis de compuestos derivados de amina, contentivos de nitrógeno y contentivos de deuterio como se muestra, en un ejemplo no limitativo,1 en el esquema siguiente. Vendedores de productos químicos, tales como Aldrich Chemical Co., ofrecen comercialmente un gran número de reactivos contentivos de deuterio.
Reactivos de transferencia de deuterio, tales como deutérido de litio aluminio (LiAlD4) , se utilizan para transferir deuterio¦ bajo condiciones reductoras al sustrato de reacción. Se ilustra el uso de LiAlD4, a medio únicamente de ejemplo, en los siguientes esquemas de reacción.
Se utilizan gas deuterio y catalizador de paladio para reducir enlaces insaturados carbono-carbono y para realizar una sustitución deductiva de enlaces carbono de arilo-halógeno como se muestra, a medio únicamente de ejemplo, en los siguientes esquemas de reacción.
EtOAc En una modalidad, los compuestos revelados en este documento contienen un átomo de deuterio. En otra modalidad, los compuestos revelados en este documento contienen dos átomos de deuterio. "· En otra modalidad, los compuestos revelados en este documento contienen tres átomos de deuterio. En otra modalidad, los compuestos revelados en este documento contienen cuatro átomos de deuterio'. En otra modalidad, los compuestos revelados en este documento contienen cinco átomos de deuterio. En otra modalidad, los compuestos revelados en este documento contienen seis átomos de deuterio. En otra modalidad, los compuestos revelados en este documento contienen más de seis átomos de deuterio. En otra modalidad, los compuestos revelados en este documento están completamente sustituidos con átomos de deuterio y no contienen átomos no intercambiables de hidrógeno ?. En una modalidad, el nivel de incorporación de deuterio se determina mediante métodos de sintetización en los que se utilice un bloque constructivo sintético per-deuterado como materia prima. En una modalidad, se incorpora ácido ii a los compuestos revelados en este documento para proporcionar un compuesto con once átomos de deuterio tal como, a medio únicamente de ejemplo, compuesto iii. 10 En otra modalidad, se tiene un compuesto marcado con deuterio seleccionado de: Los compuestos descritos aquí tienen opcionalmente una sustitución de uno, más de uno o todos los átomos de hidrógeno no intercambiables por átomos de deuterio. Este tipo de sustitución por deiterio proporciona propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas. Puesto que el enlace C-D es más fuerte que el enlace C-H, un porceso metabólico qué involucre romper un enlace C-H será relativamente más lento para el análogo C-D. Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas moduladas por la sustitución con deuterio incluyen biodisponibilidad, vida media en suero, eliminación, interacciones droga-droga, inhibición de CYP y perfil de metabolitos. Un "tautómero" se refiere a un deslizamiento de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en este documento podrían existir como tautómeros . Los tautómeros son compuestos que son interconvertibles por la migración de un átomo de hidrógeno, acompañada el intercambio entre un enlace sencillo y su doble enlace adyacente. En las disposiciones de enlace donde la tautomerización es posible, habrá equilibrio químico de los tautómeros . Se contemplan todas las formas tautoméricas de los compuestos revelados en este documento. La relación exacta de los ratio tautómeros depende de varios factores, que incluyen temperatura, solvente, y pH. Algunos ejemplos de inter-conversiones tautoméricas incluyen: "Opcional" u "opcionalmente " significa que un evento o circunstancia descrito subsecuentemente podría ocurrir o no y que la descripción incluye instancias en las que el evento o circunstancia ocurre e instancias en las que no lo hace. Por ejemplo, "arilo sustituido opcionalmente" significa que el radical arilo podría estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo sin sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto ácidas como básicas. Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento pretende incluir todas y cualquiera de las formas farmacéuticamente aceptables de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables' preferidas de los compuestos descritos en este documento son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otra forma indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,' ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso, y similares. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos mono- y di-carboxllicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos , ácidos hidroxi-alcanoicos, ácidos alcanodioicos , ácidos aromáticos, ácidos alif ticos y aromático-sulfónicos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumáricp, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de ejemplo incluyen por tanto sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, dihidrógenofosfatos , metafosfatos , pirofosfatos , cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos , propionatos, caprilatos, isobutiratos , oxalátos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos , metilbenzoatos , dinitrobenzoatos , ftalatos, bencenosulfonatos , toluenosulfonatos , fenilacetatos , citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos, y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos, y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., " Pharmaceutical Salts" (Sales Farmacéuticas), Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997), que por medio de la presente se incorpora como referencia en su totalidad. Se pueden preparar sales acidas de adición de compuestos básicos al poner en contacto las formas de base libre con suficiente cantidad del ácido deseado para producir la sal de acuerdo a métodos y técnicas que le son familiares a un artesano experto.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otra forma indeseables. Estas sales se preparan mediante la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Se podrían formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalino- térreos o aminas orgánicas . Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amoníaco, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que inclúyen aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina> tripropilamina, etanolamina, dietanolamina , 2 -dimetilaminoetanol , 2 -dietilaminoetanol , diciclohexiloamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, N, N-dibenciletilenediamina, cloroprocaina, hidrabamina, colina, betaina, etilén-diamina, etilén-dianilina, iV-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge et al., supra. A menos que se indique lo contrario, se pretende que las estructuras mostradas aquí incluyan compuestos que difieran únicamente por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tengan las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C- ó 14C están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención podrían contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, se podrían radio-etiquetar los compuestos con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yod.o-125 (125I) o carbono-14 (1C) . Todos las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
"Compuesto no retinoide" se refiere a cualquier compuesto que no es un retinoide. Un retinoide es un compuesto que tiene un esqueleto de diterpeno que posee un anillo de trimetilciclohexenilo y una cadena de polieno que termina en un grupo extremo polar. tos ejemplos de retinoides incluyen retinaldehido e imina/hidrazida/oximo derivados, retinol y cualquier éster derivado, retinil amina y cualquier amida derivada, ácido retinoico y cualquier éster o amida derivada. Un compuesto no retinoide puede incluir aunque no requerir un grupo cíclico interno (por ejemplo, grupo aromático) . Un compuesto no retinoide puede contener aunque no requerir un grupo enlazado a nitrógeno.
Como se utiliza en este documento, "tratamiento" o "tratar", o "paliar" o "mejorar" se utilizan en este documento en forma intercambiable . Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseables que incluyen pero no se limitan a beneficios terapéuticos y/o beneficios profilácticos. Por beneficios terapéuticos se entiende la erradicación o mejora del transtorno subyacente que está bajo tratamiento. También se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el transtorno subyacente tal que se observa una mejora en el paciente, sin importar que el paciente pudiera estar aún afligido con el transtorno subyacente. Con beneficio profiláctico, se podrían administrar las composiciones a un paciente que sufran el riesgo de contraer una enfermedad particular, o un paciente que reporte uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aún cuando aún no se haya efectuado un diagnóstico de esta enfermedad.
"Prodroga" pretende indicar un compuesto que se pudiera convertir bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis a un compuesto biológicamente activo descrito en este documento. Por tanto, el término "prodroga" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que sea farmacéuticamente aceptable . Una prodroga podría estar inactiva cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo a un compuesto activo, por ejemplo, mediante hidrólisis. El compuesto de prodroga ofrece frecuentemente ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberación retardada en un organismo de mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs ("Diseño de Prodrogas") (1985) , pags . 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) .
Higuchi, T., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Prodrogas como Sistemas Noveles de Entrega) , A.C.S. Symposium Series , Vol . 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design ("Portadores Bioreversibles en el Diseño de Drogas" ) , Ed. Edward1 ?·. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en su totalidad como referencia en este documento, proveen una discusión sobre prodrogas.
El término "prodroga" también pretende incluir cualesquiera portadores enlazados covalentemente, que liberan al compuesto activo in vivo cuando se administra tal prodroga a un sujeto mamífero. Las prodrogas de un compuesto activo, como se describe en este documento, se podrían preparar mediante la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal manera que las modificaciones se dividan, ya sea mediante manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto activo originario. Las prodrogas incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se enlaza a cualquier grupo que, cuando se administra la prodroga del compuesto activo a un sujeto mamífero, se divide para formar un grupo de hidroxi libre, amino libre o free libre, respectivamente. Los ejemplos de prodrogas incluyen, pero no se limitan a, derivados acetato, formato y benzoato de un alcohol, o derivados acetamida, formamida y benzamida de un grupo funcional amina en el compuesto activo y similares.
Los compuestos de la invención se sintetizan mediante una combinación apropiada de métodos de sintetización bien conocidos en general. Las personas expertas en el campo relevante conocen técnicas útiles para sintetizar los compuestos de la invención que les son fácilmente aparentes y accesibles.
A continuación se ofrece la siguiente discusión para ilustrar como, en principio, se logra el acceso a los compuestos reivindicados según esta invención y para dar detalles sobre ciertos de los diversos métodos disponibles para su uso en el ensamblaje de los compuestos de la invención. Sin embargo, no se pretende que la discusión defina o limite el alcance de las reacciones ó secuencias de reacción que son útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de esta invención se podrían manufacturar mediante los procedimientos y técnicas revelados en la sección de Ejemplos a continuación, así como mediante técnicas conocidas de síntesis orgánica.
I . Preparación de compuestos En general, los compuestos utilizados en las reacciones descritas en este documento se podrían manufacturar de acuerdo a técnicas de síntesis orgánica conocidas para los . expertos en esta materia, comenzando con productos químicos disponibles comercialmente y/o con compuestos descritos en la literatura química. Se podrían obtener "productos químicos disponibles comercialmente" de fuentes comerciales estándares que incluyen Acros Organics (Pittsburgh, Pennsilvania, EE.UU.), Aldrich Chemical (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU. incluyendo Sigma Chemical y Fluka) , Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido) , Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido) , Chemservice Inc. (West Chester, Pennsilvania, EE.UU.), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, Nueva York, EE.UU.), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Compan (Rochester, Nueva York, EE.UU.), Fisher Scientific Co. .. (Pittsburgh, Pennsilvania, EE.UU.), Fisons Chemicals (Leicestershire , Reino Unido) , Frontier Scientific (Logan, Utah, EE.UU.), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa. California, EE.UU.), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Síntesis (Windham, Nueva Hampshire, EE.UU.), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, Utah, EE.UU.), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, Connecticut , EE.UU.), Polyorganix (Houston, Tejas, EE.UU.), Pierce Chemical Co. (Rockford, Illinois, EE.UU.), Riedel de Haen AG (Hannover, Alemania) , Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, Nueva Jersey, EE.UU.), TCI America (Portland, Oregon, EE.UU.), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, Maryland, EE.UU.), y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, Virginia, EE.UU.).
Mediante diversos libros de referencia y bases de datos se pueden identificar métodos conocidos para las personas que tienen destrezas comunes en la materia. Libros y tratados de referencia adecuados que detallen la síntesis de reactantes útiles para la preparación de compuestos descritos en este documento, o proveen referencias a artículos que describen la preparación, incluyen por ejemplo, Synthetic Organic Chemistry ("Química de Síntesis Orgánica") , John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., Organic Functional Group Preparatíons ("Preparaciones de Grupos Orgánicos Funcionales"), 2da. Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, Modern Synthetic Reactions ("Modernas Reacciones Sintéticas"), 2da. Ed., . A. Benjamín, Inc. Menlo Park, California, EE.UU., 1972; T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry ("Química Heterocíclica" ) , 2da. Ed. , John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure ("Química Orgánica Avanzada; Mecanismos y Estructura") , 4ta. Ed. , Wiley-Interscience , Nueva York, 1992. Libros y tratados de referencia adecuados adicionales que detallen la síntesis de reactantes útiles para la preparación de compuestos descritos en este documento, o que proveen referencias a artículos que describen la preparación, incluyen por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. Organic Synthesis : Concepts , Methods, Starting Materials ("Síntesis Orgánica: Conceptos, Métodos, Materias Primas") , Segunda Edición, Revisada y Aumentada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5,; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermedíate Text ("Química Orgánica, un Texto Intermedio") (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. Comprehensive Organic Transfor ations: A Guide to Functional Group Preparations ("Transformaciones Orgánicas Exhaustivas: Guía para la Preparación de Grupos Funcionales") 2da. Edición (1999) iley-VCH, ISB : 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure ("Química Orgánica Avanzada; Mecanismos y Estructura") , 4ta. Ed., Wiley- Interscienc'e, Nueva York (1992) , John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) Modern Carbonilo Chemistry ("Química Moderna de Carbonilos") (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S., Patai ' s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups ("Guía de Patai 1992 para la Química de Grupos Funcionales") (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al., A Guide to Organophosphorus Chemistry ("Un Guía a la Química Organofosfórica" ) (2000) Wiley- Interscience , ISBN: 0-471-31824-8; Solomons , T. W: G., Organic Chemistry ("Química Orgánica") 7a. Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., Intermedíate Organic Chemistry ("Química Orgánica Intermedia") 2da. Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals : Starting Materials and Intermediates : An Ullmann' s Enciclopedia ("Productos Químicos Orgánicos Industriales: Materias Primas y Productos Intermedios: Una Enciclopedia de Ullmann") (1999) John Wiley & Sons, ISB : 3 -527-29645-X, en 8 volúmenes; Organic Reactions ("Reacciones Orgánicas") (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y Chemistry of Functional Groups ("Química de Grupos Funcionales") John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
También se podrían identificar reactantes específicos y análogos por medio de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Servicio de Resúmenes de Productos Químicos de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como por medio de bases de datos en línea (se puede hacer contacto con la American Chemical Society, Washington, Distrito de Columbia, EE.UU, para mayores detalles) . Las empresas de síntesis de productos químicos por encargo podrían preparar productos químicos que son conocidos pero que no están disponibles comercialmente en catálogos; muchas de las empresas estándares de suministro de productos químicos (por ejemplo, las listadas a continuación) proporcionan servicios de síntesis por encargo. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts ("Manual de Sales Farmacéuticas") , Verlag Helvética Chimica Acta, Zurich, 2002.
El término "grupo protector" se refiere a porciones químicas que bloquean algunos o todas las porciones reactivas de un compuesto y previenen que tales porciones participen en reacciones químicas hasta que se remueva el grupo protector, por ejemplo, aquellas porciones químicas listadas y descritas en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis ("Grupos Protectores en Síntesis Orgánica") , 3a. ed. John Wiley & Sons (1999) . Podría ser ventajoso, cuando se utilizan diferentes grupos protectores, que cada (diferente) grupo protector sea removible por un medio diferente. Los grypos protectores que se dividen bajo condiciones de reacción completamente dispares permiten la remoción diferencial de tales grupos protectores. Por ejemplo, los grupos protectores se pueden remover por ácidos, bases, e hidrogenólisis . Grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y tert-butildimetilsililo se pueden cambiar con ácidos y se podrían usar para proteger porciones reactivas carboxi e hidroxi en la presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz , que son removibles mediante hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que se pueden cambiar con bases . Se pueden bloquear las porciones de ácido carboxílico con grupos cambiables por bases tales como, sin limitación, metilo, o etilo, y porciones reactivas a hidroxi se pueden bloquear con grupos cambiables por bases tales como acetilo en la presencia de aminas bloqueadas con grupos cambiables por ácido tales como tert-butil carbamato o con carbamatos que son estables tanto ante ácidos como ante bases pero que no son removibles hidrolíticamente .
Las porciones reactivas de ácido carboxílico e hidroxi también se pueden bloquear con grupos protectores removibles hidrolíticamente tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina se podrían bloquear con grupos cambiables por bases tales como Fmoc . Las porciones reactivas de ácido carboxílico se podrían bloquear con grupos protectores removibles oxidativamente tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino co-existentes se podrían bloquear con silil-carbamatos cambiables por fluoruro.
Los grupos bloqueadores de alilo son útiles en la presencia de grupos protectores de ácidos y bases dado que los anteriores son estables y se pueden remover subsecuentemente mediante catalizadores de metal o pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado por alilo se puede desproteger mediante una reacción catalizada por paladio(O) en la presencia de grupos protectores t-butil carbamato cambiable por ácido o acetato amina cambiable por base. Aún otra forma · de grupo protector es una resina a la cual se pudiera anexar el compuesto o producto intermedio. Mientras el residuo esté anexo a la resina, ese grupo funcional está bloqueado y no puede reaccionar. Una vez que se libere de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
En el campo se conocen grupos típicos bloqueadores/protectores que incluyen, pero no se limitan a las siguientes porciones químicas: ?ß?^ ,CH3 CH3Ck H3C^Si ? H3C H3C ' .
CH3 Allyl Bn P B TBDMS Me Métodos para la preparación de compuestos de la Fórmula (I) Los siguientes métodos ilustran diversas vías sintéticas para la preparación de productos intermedios enlazados con nitrógeno y las porciones de cadenas laterales .
Una persona con conocimientos en la materia reconocerá que, por ejemplo, se puede combinar un método para la formación de amidas con ün método para la formación de cadenas laterales. Por ejemplo, cualquiera de los Métodos A-C se puede combinar con cualquiera de los Métodos D-H, o cualquiera de los Métodos I-J. Ellos se pueden combinar además con cualquiera de los Métodos K-S para modificar el enlace y/o el terminal de la porción que comprende de nitrógeno. En los siguientes métodos se define Ar como un grupo fenilo sustituido opcionalmente . 1. Formación del Enlace N: Los Métodos A-E a continuación describen la formación del Enlace N.
El Método A a continuación describe un enfoque para la formación de amidas.
El Método A ilustra la construcción de un producto intermedio de amida (A-3) por medio de la acilación de una anilina (A-2) . El agente acilante (A-l) incluye un grupo saliente (X) . Este grupo saliente puede ser, por ejemplo, halógeno, mesilato, acilo (como en un anhídrido) , alcohol (como en éster/éster activo) y similares. Como se muestra, el proceso acilación elimina una molécula de HX .
Se puede utilizar una base para facilitar la desprotonación de la anilina y el atrapamiento del subproducto de HX . Las bases adecuadas son generalmente bases suaves tales carbonatos de álcali (por ejemplo, K2CQ3) .
Método A (A-1) (A-2) (A-3) El Método B muestra la construcción de un producto intermedio de sulfonamida (A- 5) por medio del acoplamiento de un haluro de sulfonilo. (A-4) con anilina (A-2) .
Método B (A-4) (A-2) (A-5) El Método C muestra la construcción de un producto intermedio de úrea (A-7) por medio del acoplamiento de anilina (A-2) con un isocianato (A-6) - , Método C (A- (A-2) (A-7) El Método D muestra la construcción de un producto intermedio de anilina (A-8) por medio de la reducción de amida (A-3) con el agente reductor hidruro de litio-aluminio o similares.
Método D (A-3) (A-8) El Método E muestra la construcción de un producto intermedio de anilina (A-8) mediante el acoplamiento cruzado catalizado por paladio de un haluro de arilo (A- 9) con una amina (A- 10) .
Método E (A-9) (A-10) 2. Formación y modificación de cadena lateral ,, Los Métodos F-T describen métodos para la formación y modificación de cadenas laterales.
Generalmente, un derivado de fenilo adecuadamente sustituido se puede acoplar a un rango variado de cadenas laterales, que se modifican adicionalmente para proporcionar las conexiones finales y las porciones que comprendes de nitrógeno de los compuestos revelados en este documento.
Los Métodos F-I ilustran vías para formar conexiones de propileno de los compuestos revelados en este documento .
El Método F ilustra un acoplamiento de haluro de arilo con un alcohol de alilo en la presencia de un catalizador de paladio(O). El grupo terminal de alcohol del alcohol de alilo ha sido oxidado simultáneamente a un grupo aldehido, cuya transformación continúa hacia una amina vía una aminación reductiva.
Método F Ar^ Ar^ ^\ ^0 reducti e ammation Pd° catal st El Método G ilustra una condensación entre un arilo-aldehído o una arilo-cetona y un nitrilo que tiene al menos un a-hidrógéno. El producto intermedio resultante continúa su reducción a una amina.
Método G R - H, Me, CF3 El Método H es una reacción de acilación para formar un enlace basado en cetona. Alguien con conocimiento en la materia reconocerá que el grupo R' podría incluir grupos funcionales que se pueden modificar aún más.
Método H X = Br, I El Método I es una reacción de apertura de anillos de un epóxido para formar una conexión de cadena lateral de propileno sustituido por hidroxi .
Método I X = Hal El Método J consiste en la anexión de porciones de cadenas laterales vía un átomo de oxígeno . Más específicamente, se puede condensar un precursor de cadena lateral (R'OH) con un derivado de arilo mediante la eliminación de una molécula de H20. R' puede incluir grupos funcionales cuya modificación puede continuar para preparar conexiones y porciones que comprendes de nitrógeno de compuestos revelados en este documento.
Método J HO-R' Ar Ar. R' ?? PPh3, DIAD Método K X is Halo Después de la anexión, la porción de cadena lateral continúa modificándose opcionalmente para proporcionar la conexión final y el terminal de porción que comprende de nitrógeno para los compuestos revelados en este documento. Los siguientes métodos ilustran una variedad de vías de sintetización para modificar la porción de cadena lateral mediante reducción, oxidación, substitución, fluorinación, acilación y similares. Mediante la aplicación de estos métodos, alguien con conocimientos en la materia reconoce que se puede sintetizar un grupo diverso de conexiones.
El Método L ilustra un proceso de aminación en el que se convierte ácido carboxílico a una amina. Típicamente, el ácido (o éster) carboxílico se puede reducir primero a alcohol primario, que se puede convertir entonces a una amina vía mesilato, haluro, azuro, ftalimida, o reacción de Mitsunobu y similares. Los agentes reductores adecuados incluyen, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio (LiAlH4) y similares. Como se muestra, la amina resultante se puede continuar funcionalizando, mediante métodos conocidos en el campo .
Método L Se pueden llevar a cabo modificaciones adicionales o alternativas de acuerdo con los métodos ilustrados a continuación.
Método M ?H Oxidation O R R' — R R' Método N Método O Método P Método Q Método R Método S X = Halo Método T reduction p- R-CH2NH2 Únicamente como un ejemplo no limitativo, Esquema A ilustra una secuencia sintética completa para preparación de un compuesto revelado en este documento.
Esquema A En el Esquema A, la cadena lateral de tres carbonos se introduce mediante la alquilación de 3 -nitrobenzaldehido con acetonitrilo . La sulfonamida se introduce mediante un proceso de dos pasos que involucra la reducción del grupo nitro seguida por reacción con un haluro de sulfonilo. Finalmente, la reducción del nitrilo a una amina da el compuesto objetivo.
Métodos para la preparación de compuestos de la Fórmula (II) Hablando en general, los compuestos revelados en este documento se pueden preparar de manera escalonada que involucra la formación de una olefina y la formación de una cadena lateral .
En ciertas realizaciones, se puede construir primero un producto intermedio de olefina, que forma el precursor para la estructura central de estirenilo. Una porción de cadena lateral, que es la precursora a la conexión y la porción que comprende de nitrógeno de los compuestos revelados en este documento, se puede anexar entonces al producto intermedio de olefina.
En otras realizaciones, los compuestos revelados en este documento se pueden preparar preparando primero un producto intermedio de fenilo que tiene una cadena lateral apropiada, seguido de una formación de olefina para proveer la estructura central de estirenilo.
Los siguientes métodos ilustran diversas vías de sintetización para la preparación de productos intermedios de olefina y las porciones de cadena lateral. Alguien con conocimiento en la materia reconocerá que se puede combinar un método de formación de olefinas con un método para la formación de cadenas laterales para proveer los compuestos revelados en este documento. Por ejemplo, se puede combinar el Método A con cualquiera entre Método , Métodos K y U, Métodos K y L, Métodos K y AB, Métodos T y L, Método R, Método S, Método J, Método E, Métodos R y U, y similares. Similarmente , se puede combinar el Método C con el Método J.
Formación de Olefinas: Los Métodos A-I a continuación describen diversos enfoques para la formación de olefinas.
Más específicamente, el Método A ilustra la construcción de un producto intermedio de olefina (A- 3) en una reacción de Wittig. Dependiendo de la secuencia de las reacciones, Ar puede ser un compuesto derivado de fenilo que ya está anexo a una porción de cadena lateral, o Ar podría incluir un grupo reactivo (protegido apropiadamente) , que será acoplado a una porción de cadena lateral después del paso de formación de olefina.
De acuerdo con el Método A, un reactivo de iluro de fosfonio (o "reactivo de Wittig") (A-l) se puede acoplar a un benzaldehído o derivado de cetona (A- 2) para proporcionar el producto intermedio de olefina (A-3) en la presencia de una base. La geometría del A-3 resultante podría depender de la reactividad del reactivo de iluro. Un reactivo de iluro basado en trifenilfosfonio (R es fenilo) típicamente produce predominantemente {E) o trans-estirenos ; mientras que un reactivo de iluro basado en trialquilfosfonio (R es alquilo) produce predominantemente {Z) o cis-estireno . Los estereoisómeros ? ó Z se pueden separar mediante, por ejemplo, cromatografía u otros métodos conocidos en el campo.
El reactivo de iluro (A-l) se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el campo. Por ejemplo, Rn-CH2OH se puede convertir al correspondiente reactivo de iluro (A-l) en la presencia de hidrobromuro de trifenilfosfina. El benzaldehído o derivado de cetona (A- 2) podría ' estar disponible comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos en el campo.
El producto intermedio de olefina (A-3) se puede preparar también mediante el acoplamiento de un reactivo de iluro de fosfonio derivado del grupo Ar (A-4) y un aldehido o derivado de cetona ; de Rn (A-5) . El reactivo de iluro (A-4) se puede preparar de, por ejemplo, un bencil-alcohol , mientras que (A-5) se puede preparar mediante métodos conocidos en el campo o se puede obtener de vendedores comerciales .
MÉTODO A R ¡s alkyl or phenyl (A-5) (A-4) El Método AE muestra una reacción de acoplamiento similar a la Reacción de Wittig del Método A, excepto que se utilice un iluro fosforoso se usa en lugar del iluro de fosfonio. El iluro fosforoso se puede acoplar a un aldehido o cetona en la presencia de una base (reacción de Wittig-Horner-Emmons) .
MÉTODO AE R" is alkyl or phenyl Reaction Además las reacciones de eliminación se pueden utilizar para formar enlaces de olefinas. Los Métodos B-D ilustran diversos enfoques para formar precursores de alcohol que pueden sufrir ; deshidratación de alcohol en condiciones acídicas para producir enlaces de olefinas. El grupo Ar se activa típicamente con un metal (por ejemplo, Li) para facilitar la formación de alcohol. Se puede utilizar un reactivo de Grignard en lugar del metal. Como se discutió anteriormente en conexión con el Método A, el precursor de alcohol en cada uno de los Métodos B-D se puede preparar también mediante el uso de un grupo R . activado por metal y un grupo Ar derivado con un grupo carbonilo o un grupo ciclopropilo .
MÉTODO B M es metal MÉTODO C Elimination , Ar Ri Ar 0 + R 1 1 M .
NAr OH M is metal MÉTODO D M is metal Los Métodos E-G ilustran el acoplamiento de una olefina o una olefina activada directamente con un haluro de arilo en la presencia de un catalizador de paladio(O) . En ciertas realizaciones, se puede activar la olefina mediante un metal de transición (por ejemplo, Zn ó Sn) , o ácido borónico (por ejemplo, reacción de Suzuki), como se conoce en el campo. El sustituto halo del grupo arilo puede ser, por ejemplo, bromo o yodo.
Los catalizadores de paladio adecuados para las reacciones de acoplamiento le son conocidos a alguien con conocimiento en la' materia. Los catalizadores de paladio (0) de ejemplo incluyen, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4] y tetrakis (tri (o-tolilfosfina) paladio (0) , tetrakis (dimetilfenilfosfina) paladio (0) , tetrakis (tris-p-metoxifenilfosfina) paladio (0) y similares. Queda entendido que también se puede usar sal de paladio (II) , que genera el catalizador de paladio (0) in si tu. Las sales adecuadas de paladio (II) incluyen, por ejemplo, diacetato de paladio [Pd(OAc)2], diacetato de bis (trifenilfosfina) -paladio y similares .
MÉTODO E R,^ + X-A' 1?-"- X = Halo ; MÉTODO F R ^SnR'a + x .Ar ? Rl 1^- Ar R11 + * Pd(0) X = Halo, ' = alkyl MÉTODO G R11 ^ + x Pd(0) X = Halo, R" = H, alkyl de olefina a partir de una reacción de adición de alquino/hidrogenación. Dependiendo de las condiciones de reacción (adición syn o anti) , se puede formar una configuración cis o trans.
El Método H ilustra una adición syn, ésto es, se adicionan ambos hidrógenos de un lado de la molécula de alquino, lo que resulta en una configuración de cis-olefina. Típicamente, se puede utilizar gas hidrógeno en la presencia de un catalizador (por ejemplo, Pd sobre carbono o platino) para lograr una adición syn.
MÉTODO H El Método I ilustra una adición anti, ésto es, se adiciona un agente de adición a lados opuestos de la molécula de alquino, lo que resulta en una configuración de trans-olefina. El agente de adición puede ser, por ejemplo, reactivos de hidruro de aluminio, reactivos de litio/NH3 y similares.
MÉTODO I Aluminum H dride Reactivos de hidruro de aluminio Formación y modificación de cadenas laterales Los Métodos J-T y AA-AD a continuación describen diversos enfoques para la formación y modificación de cadenas laterales .
Hablando en general, se puede acoplar un derivado de fenilo adecuadamente sustituido a un rango variado de cadenas laterales, cuya modificación podría continuar para proporcionar las conexiones finales y las porciones que comprendes de nitrógeno de los compuestos revelados en este documento. El Método J ilustra un haluro de arilo acoplado con un' alcohol de arilo en la presencia de un catalizador de paladio ( 0) .
El grupo terminal de alcohol del alcohol de arilo se ha oxidado simultáneamente a un grupo aldehido, cuya reducción puede continuar a amina (-NR9Ri0) .
MÉTODO J X es halo El Método K ilustra una condensación de aldol entre un arilo-aldehído o arilo-cetona con un reactivo de nitrilo que incluye al menos un a-hidrógeno. El producto intermedio de condensación resultante puede continuar su reducción a amina ( -NR9Ri0) .
MÉTODO K R = H, Me, CF3 El Método AA muestra una reacción de acilación para formar una conexión basada en cetona. Alguien con conocimiento en la materia reconocerá que el grupo R1 podría incluir grupos funcionales que se pudieran modificar aún más.
MÉTODO AA O Base or Metal II Ar-X .—? Ar^R' X = Br, I El Método R muestra una reacción de apertura de anillo de un reactivo de epóxido para formar una conexión de cadena lateral de 3 carbonos .
MÉTODO R El Método S muestra la formación de una conexión de triple enlace basada en una reacción de Sonogashira . Típicamente, se utiliza catalizador de paladio(O) en combinación con una base para acoplar un haluro de arilo con un derivado de acetileno. Se puede continuar modificando R', como se describe en este documento.
MÉTODO S =—R' Ar-x Ar—=—R' Pd(0) X = Halo El Método T muestra la formación de una conexión de doble enlace basada en una reacción de Heck. Típicamente, se utiliza catalizador de paladio(O) en combinación con una base para acoplar un haluro de arilo con un derivado de vinilo. Se puede continuar modificando R' , como se describe en este documento .
MÉTODO T Pd(0) Los Métodos M-P ilustran anexionamientos de porciones de cadenas laterales mediante heteroátomos . El Método M muestra un precursor de cadena lateral (R'OH) anexo a un derivado de arilo vía un átomo de oxígeno en una reacción de condensación en la que se elimina una molécula de H20. R' podría incluir grupos funcionales que pueden continuar su modificación para preparar conexiones y porciones que comprendes de nitrógeno de los compuestos revelados en este documento.
MÉTODO M R' El Método N muestra una reacción similar de acoplamiento que proporciona un átomo de conexión de azufre. El Método O ilustra un paso de oxidación del átomo de conexión de azufre para lograr -S(O)- ó -S(0)2-, dependiendo del grado de oxidación.
MÉTODO N HS-R' Catalizador de paladio S X es halo MÉTODO O n= 1,2 El Método P muestra la formación de una conexión que comprende de amida, en las que se acopla un derivado de anilina con un derivado de ácido carboxílico. Se puede activar el derivado de ácido carboxílico para facilitar la formación de amida. Los reactivos adecuados de activación incluyen, por ejemplo, 1 , 3 -diciclohexilocarbodiimida (DCC) , 1 , 11 -carbonildiimidazol (CDI) , hidrocloruro de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (EPCL) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxy-tris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , y 1 , 3 -diisopropilcarbodiimida (DICD) .
MÉTODO P Después de la anexión, la porción de cadena lateral se puede modificar aún más para proporcionar la conexión final y la porción terminal que comprende de nitrógeno para los compuestos revelados en éste documento. Los siguientes métodos ilustran una variedad de rutas de sintetización para manipular o modificar la porción de cadena lateral mediante reducción, oxidación, sustitución nucleofílica o electrofilica, fluorinación, acilación y similares. Como resultado, se puede sintetizar un grupo variado de conexiones .
El Método : L ilustra un proceso de aminación en el que se convierte ácido carboxílico a una amina. Típicamente, el ácido (o éster) carboxílico se puede reducir primero a alcohol primario, que luego se puede convertir a una amina vía mesilato, haluro, azuro, ftalimida, o reacción de Mitsunobu y similares. Los agentes reductores adecuados incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio (NaBH ) , cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) , triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH (OCOCH3) 3) , hidruro de litio-aluminio (LiAlH4) y similares. Como se muestra, la amina resultante puede continuar funeionalizando, mediante métodos conocidos en el campo .
MÉTODO l> Se pueden llevar a cabo modificaciones adicionales o alternativas de acuerdo con los métodos ilustrados a continuación .
MÉTODO Q O Reducción Ar Ar. N N R' H H MÉTODO U OH Oxidación o D D. —- ¦—? JL MÉTODO V MÉTODO W MÉTODO X MÉTODO Y MÉTODO Z MÉTODO AB base R'X OR" Ar R Ar ? R R' = alkyl X = halo MÉTODO AC hydrogenation R, R-^^- R' ? R^^" Hidrogenación MÉTODO AD Reducción , , —? MÉTODO AE AD-mix, ?-BuOH OH H20, MeS02NH2 OH El Esquema I ilustra una secuencia complete de sintetización para preparar un ejemplo de los compuestos revelados en este documento.
ESQUEMA I n R ¡s alkyl or phenyl ? ¡s halogen En el Esquema I, se construye primero un producto intermedio de olefina, seguido por el acoplamiento a una porción de cadena lateral. Modificaciones adicionales de la porción de cadena lateral mediante reducción logran que los compuestos revelados en este documento tengan una conexión de propileno y un terminal de amina. Se pueden derivar otras porciones que comprendes de nitrógeno del terminal de amina, de acuerdo con métodos conocidos en el campo.
Alguien con conocimiento en la materia debería reconocer, sin embargo, que el orden de las reacciones pudiera variar. Por tanto, en otras realizaciones, como se muestra en el Esquema II, inicialmente se realiza un enlace de cadena lateral, seguido por la formación de olefinas.
ESQUEMA II Métodos adicionales para la preparación de compuestos de la Fórmula (II) se revelan en la WO 2008/131368, que. se incorporan como referencia en su totalidad.
Métodos para la preparación de compuestos de la Fórmula (III) Hablando en general, compuestos revelados en este documento se pueden preparar de manera escalonada involucrando la formación de un acetileno y la formación de una cadena lateral de un anillo fenilo. Típicamente, la formación de acetileno puede tener lugar mediante la anexión de un precursor de acetileno a un fenilo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se puede construir primero un producto intermedio de acetileno, que forma el precursor a la estructura central de fenilo de alquinilo. Una porción de cadena lateral, que es un precursor a la conexión (ésto es, óxido de propileno o etileno) y la porción que comprende de nitrógeno de los compuestos revelados en este documento, se pueden anexar entonces al producto intermedio de acetileno.
En otras realizaciones, los compuestos revelados en este documento se pueden preparar preparando un producto intermedio de fenilo que tenga una cadena lateral apropiada, seguida por la formación de acetileno para proporcionar la estructura central de alquinilo.
Los siguientes Métodos ilustran varias rutas de sintetización para preparar productos intermedios de acetileno y las porciones de cadenas laterales. Alguien con conocimiento en la materia reconocerá que se pueden combinar un método para la formación de acetileno con un método para la formación de cadenas laterales para proporcionar los compuestos revelados en este documento. Por ejemplo, cualquiera de los Métodos A-D se puede combinar con cualquiera de los Métodos E-H, o cualquiera de los Métodos I-J. Estos se pueden combinar además con cualquiera de los Métodos K-S para modificar la conexión y/o la porción terminal que comprende de nitrógeno.
FORMACIÓN DE ACETILENO: Los Métodos A-D a continuación describen varios enfoques para la formación de acetileno.
Más específicamente, el Método A ilustra la construcción de un producto intermedio de acetileno (A-3) in una reacción dé Sonogashira o de Castro- Stephens . Dependiendo de la secuencia de las reacciones, Ar puede ser un compuesto derivado de fenilo que ya esté anexo a una porción de cadena lateral, o Ar podría incluir un grupo reactivo (protegido apropiado) , que estará acoplado a una porción de cadena lateral después del paso de formación de acetileno .
De acuerdo con el Método A, se puede acoplar un alquino (A-l) a un haluro de arilo o un equivalente reactivo (A-2) para proporcionar el producto intermedio de acetileno (A- 3) en la presencia de un catalizador de cobre (I) (Castro-Stephens) o una mezcla de catalizadores de Pd° y Cu1 (Sonogashira) .
El alquino (A-l) tiene una estructura terminal de acetileno que es capaz de acoplarse al A-2. Los alquinos que incluyen diversos grupos R5 se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el campo. Por ejemplo, los haluros orgánicos (por ejemplo, R5Br) pueden convertirse al alquino correspondiente (A-l) al acoplarlos a un etino. El halobenceno o su equivalente reactivo (A-2) podría estar disponible comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos en el campo.
Los catalizadores de paladio adecuados para las reacciones de acoplamiento le son conocidos a alguien con conocimiento en la materia. Catalizadores de ejemplo de paladio (0) incluyen, por ejemplo, tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0) [Pd(PPh3)4] y tetrakis (tri (o-tolrlfosfina) aladio (0) , tetrakis (dimetilfenilfosfina) paladio (0) , tetrakis (tris-p-metoxifenilfosfina) paladio ( 0 ) y similares. Queda entendido que también se puede utilizar una sal de paladio (II) , lo que genera el catalizador de paladio (0) in situ. Las sales adecuadas de paladio (II) incluyen, por ejemplo, diacetato de paladio [Pd(0Ac)2] , diacetato de bis ( trifenilfosf ina) -paladio y similares.
Los catalizadores de cobre adecuados para las reacciones de acoplamiento son conocidos a alguien con conocimiento en la materia. Típicamente, el catalizador de cobre (I) puede ser yoduro de cobre (I) .
Método A Pd° R5 == + X— Ar ; *~ R5 = Ar Cu1 X = Br, 1, OTf (A-l) (A-2) (A-3) El Método B muestra una construcción alternativa del producto intermedio de acetileno (A-3) al acoplar un haluro orgánico (ésto es, R5X) con un fenilo que incluye un terminal de acetileno (A-5) .
Método B Base R5— X + == Ar ¦ ? R5 == Ar X = CI, Br, I (A-4) (A-5) (A-3) El Método C muestra la construcción de un producto intermedio de acetileno (A-7) por medio de la adición de un terminal de acetileno (A-5) a un aldehido o cetona (A-6) .
Método C El Método D muestra la construcción de un producto intermedio de acetileno (A- 8) por medio de la adición de un terminal de acetileno '(A-5) a un epóxido (A-9) .
Método D (A-9) (A-5) (A-8) Formación y modificación de cadenas laterales Los Métodos E-S a continuación describen varios enfoques para la- formación y modificación de cadenas laterales .
Hablando en general, se puede acoplar un derivado de fenilo adecuadamente sustituido a un rango variado de cadenas laterales, cuya modificación podría continuar para proporcionar las conexiones finales y las porciones que comprendes de nitrógeno de los compuestos revelados en este documento.
Los Métodos E-H ilustran rutas para formar conexiones de propileno en los compuestos revelados en este documento .
El Método E ilustra un haluro de arilo acoplado a un alcohol de arilo en la presencia de un catalizador de paladio(O) . El grupo terminal de alcohol de alcohol de arilo se ha oxidado simultáneamente con un grupo aldehido, cuya aminación puede continuar reductivamente a una amina (- R12R13) · Método E un aril-aldehido ó aril-cetona con un reactivo de nitrilo que contiene al menos un -hidrógeno. La condensación intermedia resultante se puede reducir aún más hasta una amina (-NR12R13) .
Método F = H, Me, CF3 El Método G muestra una reacción de acilación para formar un conexión basada en cetona (ésto es, Rio y Rn de la Fórmula (I) forman una oxo) . Alguien con conocimiento en la materia reconocerá que el grupo R' podría incluir grupos funcionales que pueden continuar su modificación.
Método G O Base or Metal M Ar-X ? Ar^R' X = Br, I El Método H muestra una reacción de apertura de anillo de un reactivo de epóxido para formar una conexión de cadena lateral de propileno sustituido por hidroxi .
Método H El Método I ilustra un anexionamiento de porciones de cadenas laterales por un oxígeno, que puede ser un precursor una conexión de óxido de etileno. Más específicamente, se puede condensar un precursor de cadena lateral (R'OH) con un derivado de arilo al eliminar una molécula de H20. R' podría incluir grupos funcionales que pueden continuar su modificación para preparar conexiones y porciones que comprendes de nitrógeno de compuestos de Fórmula (III) y sus' sub-estructuras, que incluyen las Fórmulas (Illa) y (Illb) .
Método I HO-R1 un PPh3, DIAD ° El Método J' muestra una reacción de condensación que proporciona un átomo conector de oxígeno. Aquí, se elimina una molécula de HX como resultado de la condensación.
Método J HO -R' x O X is Halo Después del enlazamiento, la porción de cadena lateral se puede modificar aún más para proporcionar la conexión final y ' la porción terminal que comprende de nitrógeno en los compuestos revelados en este documento. Los siguientes métodos ilustran una variedad de rutas de sintetización para manipular o modificar la porción de cadena lateral mediante reducción, oxidación, sustitución nucleofilica o electrofílica, fluorinación, acilación y similares. Como resultado, se puede sintetizar un grupo diverso de conexiones.
El Método K ilustra un proceso de aminación en el que se convierte ácido carboxílico a una amina. Típicamente, el ácido (o éster) carboxílico se puede reducir primero a alcohol primario, que luego se puede convertir a una amina vía mesilato, haluro, azuro, ftalimida, o reacción de Mitsunobu y similares. Los agentes reductores adecuados incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio (NaBH4) , cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) , triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH (OCOCH3) 3) , hidruro de litio-aluminio (LiAlH4) y similares. Como se muestra, la amina resultante se puede continuar funcionalizado, mediante métodos conocidos en el campo .
Método K Ar^ /~^/0 1 - reducing agent ^12 OH 2· N H3 R13 Se pueden llevar a cabo modificaciones adicionales o alternativas acuerdo con los métodos ilustrados a continuación.
Método L ?H Oxidation O R R' R F Método M Método N Método O Método P Método Q Método R X = Halo Método S reduction R-CN R-CH2NH2 El Esquema I ilustra una secuencia completa de sintetización para la preparación de un compuesto revelado en este documento.
En el Esquema I, se construye primero la porción de cadena lateral y se protege la amina. Se forma entonces la porción de acetileno por medio del acoplamiento con un terminal de acetileno de acuerdo con el Método A. Se desprotege entonces el producto del acoplamiento para dar lugar al compuesto final de alquinilo derivado de fenilo que incluye una conexión de propileno que termina en una amina primaria. Se puede continuar con la derivación de porciones que comprendes de nitrógeno (-NR12R13) del terminal de amina, de acuerdo con métodos conocidos en el campo.
Alguien con conocimiento en la materia debería reconocer, sin embargo, que podría variar el orden de las reacciones. Por tanto, en otras realizaciones, la formación de acetileno podría precede al anexionamiento de reacciones laterales .
El Esquema II ilustra una secuencia completa de sintetización para la preparación de un compuesto revelado en este documento.
Esquema reflux En la WO 2009/005794 se revelan métodos adicionales para la preparación de compuestos de la Fórmula (III) , la cual se incorpora en su totalidad como referencia.
Métodos para la preparación de compuestos de la Fórmula (IV) Se pueden preparar los compuestos revelados en este documento en una manera escalonada que involucra la alquilación de un fenol y la construcción del conexionador a la amina.
ALQUILACIÓ : Los Métodos A - B a continuación describen varios enfoques para la alquilación.
Más específicamente, el Método A ilustra la construcción de un producto intermedio de alcoxi (A- 3) por medio de la alquilación de un fenol (A-2) . El agente alquilante (A-l) incluye una porción (X) reactiva al hidrógeno acídico del fenol. X puede ser, por ejemplo, halógeno, mesilato, tósilato, triflato y similares. Como se muestra, el proceso de alquilación elimina una molécula de HX.
Se puede utilizar una base para facilitar la desprotonación del fenol. Las bases adecuadas son típicamente bases suaves tales como carbonatos alcalinos (por ejemplo, K2C03) . Dependiendo de X, se pueden utilizar otros reactivos (por ejemplo, PPh3 en combinación con DEAD) para facilitar el proceso de alquilación.
MÉTODO A (A-l) (A-2) (A-3) El Método B muestra la construcción de un producto intermedio de alcoxi (A-5) por medio de la apertura de anillo de un epóxido (A- 4) .
MÉTODO B (A-4) (A-2) (A-5) Formación y modificación de cadenas laterales Los Métodos C-P a continuación describen varios enfoques para la formación y modificación de cadenas laterales.
Hablando en general, se puede acoplar un derivado de arilo adecuadamente sustituido (por ejemplo, alkoxifenilo) a un rango diverso de cadenas laterales, cuya modificación podría continuar para proporcionar las conexiones finales y las porciones que comprendes de nitrógeno de compuestos revelados en este documento.
El Método C ilustra una condensación de aldol entre un aril-aldehido o aril-cetona con un reactivo de nitrilo que contiene al menos un a-hidrógeno. La condensación intermedia resultante puede continuar su reducción a una amina (-NH2) .
MÉTODO C R = H, Me, CF3 El Método D muestra una reacción de acilación para formar una conexión basada en cetona. Alguien con conocimiento en la materia reconocerá que el grupo R' incluye grupos funcionales que pueden continuar su modificación.
MÉTODO D O Base or Metal N Ar- — ? Ar^R' X = Br, I El Método E muestra una reacción de apertura de anillo de un reactivo de epóxido para formar una conexión de cadena lateral de 3 carbonos. R' se puede modificar aún más.
MÉTODO E Base OH ?? X.
El Método F muestra la formación de una conexión de triple enlace basada en una reacción de Sonogashira . Típicamente, se utiliza catalizador de paladio (0) en combinación con una base para acoplar un haluro de arilo con un derivado de acetileno. R' se puede modificar aún más, como se describe en este documento. La conexión de acetileno se puede continuar modificando, por ejemplo, mediante hidrogenación para proporcionar una conexión de alquileno o de alquenileno.
MÉTODO F ?????— R' A X . - Ar— ==— R' X = Halo Pd(0) Los catalizadores adecuados de paladio para las reacciones de acoplamiento son conocidas para alguien con conocimiento n la materia. Los catalizadores de paladio (0) de ejemplo incluyen, por ejemplo, tetrakis ( trifenilfosfina) aladio (0) [Pd(PPh3)4] y tetrakis ( tri ( o- tolilfosfina) paladio (0) , tetrakis (dimetilfenilfosfina) paladio (0) , tetrakis (tris-p-metoxifenilfosfina) paladio ( 0 ) y similares. Queda entendido que también se puede utilizar una sal de paladio (II) , lo que genera el catalizador de paladio' (0) in situ. Las sales adecuadas paladio (II) incluyen, por ejemplo, diacetato de paladio [Pd(OAc)2], diacetato de bis (trifenilfosfina) -paladio y similares.
El Método G muestra la formación de una conexión de doble enlace en base a una reacción de Heck . Típicamente, se utiliza catalizador de paladio (0) en combinación con una base para acoplar un haluro de arilo con un derivado de vinilo. R' se puede modificar aún más, como se describe en este documento .
MÉTODO G Ar"X Af\^R' X = Halo Pd(°) Los Métodos H-P ilustran anexionamientos de porciones de cadenas laterales por heteroátomos . El Método H muestra un precursor de cadena lateral (R'OH) anexado a un derivado de arilo vía un átomo de oxígeno en una reacción de condensación en la que se elimina una molécula de agua. R' incluye grupos funcionales que pueden continuar su modificación para preparar conexiones y porciones que comprendes de nitrógeno en los compuestos revelados en este documento .
Se pueden lleva a cabo modificaciones adicionales alternativas de acuerdo con los métodos ilustrados continuación .
MÉTODO H HO-R1 Ar> ?? PPh3, DIAD Ar-o'R' MÉTODO I ?H Oxidation O R R' " * R R' MÉTODO J hydrogenation -R' R -^/R , . » R' MÉTODO K reduction R-CN — R-CH2NH2 MÉTODO L X N3 NaN3 R R" ? R R MÉTODO M MÉTODO N MÉTODO O MÉTODO P El Esquema I ilustra una secuencia completa de sintetización para la preparación de un compuesto revelado en este documento.
ESQUEMA I En el Esquema I, el producto intermedio de alcoxi se forma vía la alquilacion de un fenol. La cadena lateral se introduce mediante un acoplamiento de Sonogashira. La desprotección de la amina, seguida por la hidrogenación del acetileno da compuesto objetivo. Se pueden continuar derivando otras porciones que comprendes de nitrógeno del terminal de amina, de acuerdo con métodos conocidos en el campo .
En la WO 2009/045479 se revelan Métodos adicionales para la preparación de compuestos de la Fórmula (IV) , la cual se incorpora en su totalidad como referencia.
Además de los esquemas genéricos y métodos de reacción discutidos anteriormente, se pueden proporcionar otros esquemas de ejemplo de reacción para ilustrar métodos de preparación de compuestos descritos en este documento o de cualesquiera de sus estructuras de sub-género.
I. Tratamiento de enfermedades y transtornos oftálmicos Los compuestos enlazados con nitrógeno como se describen en este documento, incluyendo compuestos que tienen la estructura descrita en la Fórmula (I) , (II) , (lia) , (III) , (Illa) , (IV) o (Iva) y sub-estructuras de la misma, son útiles para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico mediante la inhibición de uno o más pasos en el ciclo visual. En algunas realizaciones, los compuestos revelados en este documento funcionan al inhibir o bloquear la actividad de una isomerasa visual de ciclo trans-cis . Los compuestos descritos en este documento podrían inhibir, bloquear, o interferir de alguna manera con el paso de isomerización en el ciclo visual. En una modalidad particular, el compuesto inhibe la isomerización de un éster completamente trans-retinil ; en ciertas realizaciones, el éster completamente trans-retinil es un éster de ácido graso de un retinol completamente trans, y el compuesto inhibe la isomerización de retinol completamente trans a 11- cis-retinol. El compuesto podría enlazarse con, o enlazarse de alguna manera con, e inhibir la actividad de isomerasa de al menos una isomerasa del ciclo visual, a lo que también se puede hacer referencia en este documento y en la materia como una isomerasa retinal ó una isomerohidrolasa . El compuesto podría bloquear o inhibir en enlace de un substrato de éster completamente trans-retinil a una isomerasa.
Alternativamente, o además de, el compuesto se podría enlazar con el sitio catalítico ó región de la isomerasa, con lo que se inhibe la capacidad de la enzima para catalizar la isomerización' de un substrato completamente trans-retinil. En base a los datos científicos disponibles hasta el momento, se cree que una al menos una isomerasa que cataliza la isomerización de ésteres completamente trans-retinil esté ubicada en el citoplasma de células RPE . Como se discute en este documento, aún no se elucida cada paso, enzima, substrato, producto intermedio, y producto del ciclo visual (véase, por ejemplo, Moiseyev et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102:12413-18 (2004); Chen et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47:1177-84 (2006); Lamb et al. supra) .
Los compuestos de las Fórmulas (II) , (lia) , (III) , (Illa), (IV) ó (iva) como se describen en este documento, y las sub-estructuras de los mismos, son útiles para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico al inhibir uno o más pasos en el ciclo visual. Los compuestos descritos en este documento podrían ser útiles para el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o transtorno oftálmico, particularmente una enfermedad o transtorno retinal tal como degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt. Se puede llevar a cabo un método para determinar el efecto de un compuesto sobre la actividad de isomerasa in vi tro como se describe en este documento y en el campo (Stecher et al., J" Biol Chem 274:8577-85 (1999) ; véase también Golczak et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005)) . Membranas de microsoma de epitelio de pigmento retinal (RPE) aisladas de un animal (tales como bovinos, porcinos, humanos, por ejemplo) podrían servir como la fuente de la isomerasa. La capacidad de los compuestos enlazados con nitrógeno para inhibir la isomerasa se podría determinar también mediante un ensayo in vivo en isomerasa de ratones murinae . Se sabe que una breve exposición del ojo a la luz intensa ( "fotoblanqueo" del pigmento visual ó simplemente "blanqueo") foto- isomeriza casi todo el 11-cis-retinal en la retina. Se puede utilizar la recuperación de l- cis-retinal después del blanqueo para estimar la actividad de la isomerasa in vivo (véase, por ejemplo, Maeda et al., J. Neurochem 85:944-956 (2003) ; Van Hooser et al., J Biol Chem 277:19173-82, 2002) . Se puede llevar a cabo un registro electro-retino-gráfico (ERG) como se describió previamente (Haeseleer et al., Nat . Neurosci. 7:1079-87 (2004); Sugitomo et al., J". Toxicol . Sci. 22 Suppl 2:315-25 (1997); Keating et al., Documenta Oftalmológica 100:77-92 (2000)). Véase también Deigner et al., Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli et al., Biochim Biophys Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95:14609-13 (1998); Radu, et al., Proc Nati Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004)). En ciertas realizaciones, los compuestos que sean útiles para el tratamiento de un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades o transtornos oftálmicos y retínales descritos en este' documento tienen niveles de IC50 (concentración del compuesto a la cual se inhibe el 50% de la actividad de isomerasa) como se mide en los ensayos de isomerasa descritos en este documento o conocidos en el campo que es menor de un 1 µ?; en otras realizaciones, el nivel determinado de IC50 es menor de 10 nM; en otras realizaciones, el nivel determinado de IC50 es menor de alrededor de 50 nM; en ciertas otras realizaciones, el nivel determinado de IC50 es menor de alrededor de 100 nM; en ciertas otras realizaciones, el nivel determinado de IC5o es menor de alrededor de 10 µ?; en otras realizaciones, el nivel determinado de IC50 es menor de alrededor de 50 µ?; en ciertas otras realizaciones, el nivel determinado de IC50 es menor de alrededor de 100 µ? o alrededor de 500 µ?; en otras realizaciones, el nivel determinado de IC50 está entre alrededor de 1 µ? y 10 µ?; en otras realizaciones, el nivel determinado de IC50 está entre alrededor de 1 n y 10 nM. Cuando se administra al interior de un sujeto, uno o más compuestos de la presente invención exhiben un valor de ED50 de alrededor de 5 mg/kg, 5 mg/kg o menos como lo certifica la inhibición de una reacción de isomerasa que resulta en la producción de 11- cis-retinol . En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen valores dé ED50 de alrededor de 1 mg/kg cuando se administran al interior de un sujeto. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen valores de ED50 de alrededor de 0,1 mg/kg cuando se administran al interior de un sujeto. Los valores de ED50 se pueden medir después de alrededor de 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas o más después de administrarle a un sujeto un compuesto o una composición farmacéutica del mismo. Los compuestos descritos en este documento podrían ser útiles para el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o transtorno oftálmico, particularmente una enfermedad o transtorno retinal tal como degeneración macular relacionada con la edad o distrofia macular de Stargardt En una modalidad, los compuestos descritos en este documento podrían inhibir (ésto es, prevenir, reducir, retrasar, abrogar, o minimizar) la acumulación de pigmento de lipofuscinas y moléculas relacionadas y/o asociadas con lipofuscina en el ojo. En otra modalidad, los compuestos podrían inhibir (ésto es, prevenir, reducir, retrasar, abrogar, o minimizar) la acumulación de N-retinilideno-W-retiniletanolamina (A2E) en el ojo. La enfermedad oftálmica podría resultar, al menos en parte, a partir de la acumulación de pigmento de lipofuscinas y/o de la acumulación de A2E en el ojo. De acuerdo a ésto, en ciertas realizaciones, se proporcionan métodos para inhibir o prevenir la acumulación de pigmento de lipofuscinas y/o A2E en el ojo de un sujeto. Estos métodos incluyen la administración al sujeto de una composición que incluyen un excipiente farmacéuticamente aceptable o adecuado (ésto es, portador farmacéuticamente aceptable o adecuado) y un compuesto enlazado a nitrógeno como se describe en detalle en este documento, incluyendo un compuesto que tenga la estructura que se describe en la Fórmula (I) , (II) , (lia) , (III) , (Illa) , (IV) , o (IVa) y las sub-estructuras de los mismos, y los compuestos específicos enlazados con nitrógeno descritos en este documento.
Se ha conectado la acumulación de pigmento de lipofuscinas en células de epitelio de pigmento retinal (RPE) al progreso de enfermedades retínales que resulten en ceguera, que incluyendo la degeneración macular relacionada con la edad (De Laey et al., Retina 15:399-406 (1995)) . Los gránulos de lipofuscina son corpúsculos residuales auto-fluorescentes de lisosomas (también llamados pigmentos de la edad) . La principal especie fluorescente de lipofuscina es el A2E (un fluoroforo emisor en naranja) , que es un producto de condensación en base a Schiff cargado positivamente formado por un retinaldehido completamente trans con fpsfatidiletanolamina (relación 2:1) (véase, por ejemplo, Eldred et al., tature 361:724-6 (1993); véase también, Sparrow, Proc . Nati. Acad. ' Sei . USA 100:4353-54 (2003)) . Se cree que la mayor parte del pigmento no digerible de lipofuscina se origina en células foto-receptoras ; la deposición en las RPE ocurre porque las RPE internalizan desechos membranosos que las células foto-receptoras descartan diariamente. No se cree que la formación de este compuesto ocurra por catálisis mediante cualquier enzima, sino más bien que el A2E se forma mediante una reacción espontánea de ciclización. Además, A2E tiene una estructura bis-retinoide de piridinio que una vez formada podría no ser degradáble enzimáticamente . La lipofuscina, y por tanto el A2E, se acumula co la edad en el ojo humano y también se acumula en una forma juvenil de degeneración macular que se llama enfermedad de Stargardt, y en diversas otras distrofias congénitas retínales.
El A2E podría inducir daño a la retina por la vía de diversos mecanismos diferentes. A bajas concentraciones, el A2E inhibe la proteólisis normal en lisosomas (Holz et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 40:737-43 (1999)) . A concentraciones más altas y suficientes, el A2E podría actuar como un detergente lisosomotrópico positivamente cargado, que disuelve membranas celulares, y podría alterar la función de los lisosomas, libera proteínas proapoptóticos de las mitocondrias , y finalmente matan la célula RPE (véase, por ejemplo, Eldred et al., supra; Sparrow et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 40:2988-95 (1999); Holz et al., supra; Finneman et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 99:3842-347 (2002) ; Suter et al., J. Biol. Chem. 275:39625-30 (2000)) . El A2E es foto-tóxico e inicia la apoptosis inducida por luz azul en células- RPE (véase, por ejemplo, Sparrow et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 43:1222-27 (2002)) . Después de la exposición a luz azul, se forman los productos foto-oxidativos de A2E (por ejemplo, epóxidos) que dañan las macromoléculas celulares, incluyendo el ADN (Sparrow efc al., J. Biol. Chem. 278 (20) : 18207-13 (2003)) . El A2E auto-genera oxigenó de singlete que reacciona con A2E para generar epóxidos en dobles enlaces carbono-carbono (Sparrow et al., supra) . La generación de especies de oxígeno reactivo después de la foto-excitación de A2E causa daño oxidativo a la célula, lo que frecuentemente resulta en muerte celular. Se ha descrito un método indirecto para bloquear la formación de A2E mediante la inhibición de la biosintesis del precursor directo del A2E , retinal completamente trans (véase la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N° 2003/0032078) . Sin embargo, la utilidad del método descrito en ese documento es limitada porque la generación de retinal completamente trans es un componente importante del ciclo visual. Otras terapias descritas incluyen la neutralización del daño causado por especies oxidativas del radical mediante el uso de mimética de superóxido-dismutasa (véase, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N° 2004/0116403) y la inhibición de oxidasa de citocroma C inducida por A2E en células retínales con fosfolípidos cargados negativamente (véase, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N° 2003/0050283) .
Los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento podrían ser útiles para la prevención, reducción, inhibición o disminución de la acumulación (ésto es, deposición) de A2E y de moléculas relacionadas y/o derivadas de A2E en el RPE . Sin deseo de estar atados a la teoría, porque el RPE es crítico para el mantenimiento de la integridad de células foto-receptoras, previniendo, reduciendo, o inhibiendo el daño al RPE se podría inhibir la degeneración (ésto es, mejorar la supervivencia o incrementar o prolongar la viabilidad de las células) de células neuronales retínales, . particularmente, de células foto-receptoras. Los compuestos que se enlazan específicamente a o interactúan con A2E y moléculas relacionadas y/o derivadas de A2E o que afectan la formación o acumulación de A2E podrían también reducir, inhibir, prevenir, o reducir uno o más efectos tóxicos de A2E y de moléculas relacionadas y/o derivadas de A2E que resulten en el daño, pérdida, o neuro-degeneración de células neuronales retínales (incluyendo una célula foto-receptora) o que reduzcan de alguna manera la viabilidad de células neuronales retínales. Tales efectos tóxicos incluyen la inducción de apoptosis, auto-generación de oxígeno singleté y la generación de especies reactivas a oxígeno; auto-generación de oxígeno singleté para formar epóxidos de A2E que induzcan lesiones del ADN, con lo que se daña el ADN celular y se induce daño celular; la disolución de membranas celularés; la alteración de la función de los lisosomas; y el efectuar la liberación de proteínas pro-apoptóticas de mitocondrias .
En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento se podrían utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o transtornos oftálmicas, por ejemplo, glaucoma, distrofia de conos y bastones, desprendimiento retinal, retinopatía hemorrágica o hipertensiva, retinitis pigmentosa, neuropatía óptica, enfermedad retinal inflamatoria, vitreoretinopatía proliferante, distrofias retínales genéticas, lesión traumática del nervio óptico (tal como por lesión física, exposición excesiva a la luz, o luz láser) , neuropatía óptica hereditaria, neuropatía debida a un agente tóxico o causada por reacciones adversas a drogas o deficiencia vitamínica, distrofia del fundus de Sorsby, uveitis, un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Alzheimer, un transtorno retinal asociado con esclerosis múltiple ; un transtorno retinal asociado con una infección viral {cyto egalovirus o virus de herpes simplex) , un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Parkinson, un transtorno retinal asociado con SIDA, u otras formas de atrofia o degeneración retinal progresiva. En otra modalidad específica, la enfermedad o transtorno resulta de lesión mecánica, lesión química o inducida por drogas, lesión térmica, lesión por radiación, lesión por luz, lesión por láser. Los compuestos del asunto son útiles para tratar distrofia retinal tanto hereditaria como no hereditaria. Estos métodos son útiles, también para la prevención de lesiones oftálmicas por factores ambientales tales como daño retinal oxidativo inducido por luz, daño retinal inducido por láser, "lesión por bomba flash", o "deslumbramiento por luz", errores refractivos que incluyen pero no se limitan a miopía (véase, por ejemplo, Quinn GE et al. Nature 1999;399:113-114; Zadnik K et al. Nature 2000;404:143-144; G iazda J et al. Nature 2000;404: 144), etc.
En otras realizaciones, se proporcionan métodos en este documento para inhibir la neovascularización (incluyendo pero no limitado a glicoma neovascular) en la retina utilizando cualquier uno o más del compuesto enlazado a nitrógeno como se describe en detalle en este documento, incluyendo un compuesto que tenga la estructura que se describe en la Fórmula (I) y las sub-estructuras de los mismos, y los compuestos específicos enlazados con nitrógeno descritos en este documento. En ciertas otras realizaciones, se proporcionan métodos para reducir la hipoxia en la retina utilizando los compuestos descritos en este documento. Estos métodos incluyen el administrar a un sujeto, que tengan necesidad de ello, una composición que incluye excipiente farmacéuticamente' aceptable o adecuado (ésto es, un portador f rmacéuticamente aceptable o adecuado) y un compuesto enlazado a nitrógeno como se describe en detalle en este documento, incluyendo un compuesto que tenga la estructura que se describe en la Fórmula (I), (II), (lia), (III), (Illa) , (IV) , o (IVa) y las sub-estructuras de los mismos, y los compuestos específicos enlazados con nitrógeno descritos en este documento.
Simplemente como medio de explicación y sin estar limitados por teoría alguna, y como se ha discutido con más detalle en este documento, los bastoncillos foto-receptores adaptados a la oscuridad engendran una demanda metabólica muy alta (ésto es, gasto de energía (consumo de ATP) y consumo de oxígeno) . La hipoxia resultante podría causar y/o exacerbar la degeneración retinal, la cual se exagera probablemente bajo condiciones en las que la vasculatura retinal ya esté comprometida, incluyendo, aunque sin limitarse a, condiciones tales como retinopatía diabética, edema macular, maculopatía diabética, oclusión de vasos sanguíneos retínales (que incluye la oclusión venosa retinal y la oclusión arterial retinal) , retinopatía de premadurez, lesión retinal relacionada con reperfusión de isquemia, así como en la forma de degeneración macular relacionada con la edad (AMD). Además, la degeneración retinal y la hipoxia podría llevar a neovascularización, lo que a su vez podría empeorar la extensión de la degeneración retinal. Los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento que modulan el ciclo- visual se pueden administrar para prevenir, inhibir, y/o retrasar la adaptación a la oscuridad de células bastoncillo foto-receptoras, y podría por tanto reducir la demanda metabólica, con lo que se reduce la hipoxia y se inhibe la neovascularización . 3A modo de antecedente, el oxígeno es una molécula crítica para la . preservación de la función retinal en los mamíferos, y la hipoxia retinal podría ser un factor en muchas enfermedades y transtornos retínales con isquemia como un componente. En la mayoría de los mamíferos (incluyendo humanos) con suministro vascular dual a la retina, se logra la oxigenación de la retina interna a través de la micro-vasculatura intra-retinal , que es escasa comparada con los corio-capilares que suministran oxígeno al RPE y a los foto-receptores. La diferencia en las redes de suministro vascular crea una tensión desigual de oxígeno a través del espesor de la retina (Cringle et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 43:1922-27 (2002)). La fluctuación de oxígeno a través de las capas retínales se relaciona tanto a las diferentes densidades capilares como a la disparidad en consumo de oxígeno por diversas neuronas y células gliales de la retina.
La tensión local de oxígeno puede afectar significativamente la retina y su microvasculatura mediante la regulación de un arreglo de agentes vasoactivos, incluyendo, por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) (véase, por ejemplo, Werdich et al., Exp. Eye Res. 79:623 (2004); Arden et al., Br. J. Oftalmol . 89:764 (2005)) . Se cree que los bastoncillos foto-receptores tienen la más alta tasa metabólica de cualquier célula en el cuerpo (véase, por ejemplo, Arden et al., supra) . Durante la adaptación a la oscuridad, los bastoncillos foto-receptores recuperan sus altos niveles de calcio citoplasmaico vía canales de calcio con puertas cGMP con extrusión concomitante de iones de sodio t agua. El eflujo de sodio de la célula es un proceso dependiente del ATP, de manera que las neuronas de la retina consumen un estimado de hasta cinco veces más oxígeno bajo condiciones escotópicas (ésto es, adaptadas a la oscuridad) , en comparación a las fotópicas (ésto es, adaptadas a la luz) . Por tanto, durante la adaptación característica a la oscuridad de los foto-receptores, la alta demanda metabólica lleva a una significativa reducción local de niveles de oxígeno en la rétina adaptada a la oscuridad (Ahmed et al, Invest. Oftalmol. Vis.' Sci. 34:516 (1993)) .
Sin estar atado por teoría alguna, hipoxia retinal se puede reducir aún más en retina de sujetos que tienen enfermedades o condiciones tales como, por ejemplo, oclusión venal de la retina central en las que la vasculatura retinal ya esté comprometida. La hipoxia incremental podría aumentar la susceptibilidad a la neovascularización retinal que amenaza a la vista. La neovascularización es la formación de nuevas redes funcionales microvasculares con perfusión de glóbulos rojos, y es una característica de transtornos retínales degenerativos, incluyendo, aunque sin limitarse a, retinopatía diabética, retinopatía de preraadurez, AMD húmeda y oclusiones venal de la retina central. El prevenir o inhibir la adaptación oscura a la oscuridad de células bastoncillo foto- receptoras , con lo que se reduce el gasto de energía y consumo de oxígeno (ésto es, la reducción de la demanda metabólica) , podrían inhibir o retrasar degeneración retinal, y/o podría promover la regeneración de células retínales, incluyendo células bastoncillo foto-receptoras y células epiteliales de pigmento retinal (RPE) , y podrían reducir la hipoxia y podrían inhibir la neovascularización. Los métodos descritos en este documento para la inhibición (ésto es, reducción, prevención, freno ó retardo, en una manera biológica o estadísticamente significativa) de la degeneración de células retínales (incluyendo células neuronales retínales como se describe en este documento y células RPE) y/o para reducir (ésto es, prevenir o frenar, inhibir, abrogar en una manera biológica o estadísticamente significativa) la isquemia retinal. También se proporcionan métodos para inhibir (ésto es, reducir, prevenir, frenar o retrasas, en una manera biológica o estadísticamente significativa) la neovascularización en el ojo, particularmente en la retina. Tales métodos incluyen el poner en contacto la retina, y por tanto, el poner en contacto células retínales (incluyendo células neuronales retínales tales como células, bastoncillo foto-receptoras, y células RPE) con al menos uno de los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento que inhibe al menos una isomerasa visual de ciclo trans- cis (lo que podría incluir la inhibición de la isomerización de un éster completamente trans-retinil) , bajo condiciones y en un momento tal que pudiera prevenir, inhibir, o retrasar la adaptación a la oscuridad de una célula foto-receptora dé bastón en la retina. Como se describe con mayor detalle en este documento, en realizaciones particulares, el compuesto en contacto con la retina' interactúa con una enzima de isomerasa o complejo enzimático en una célula RPE en la retina e inhibe, bloquea, o de alguna manera interfiere con la actividad catalítica de la isomerasa. Así, la isomerización de un éster completamente trans-retinil se inhibe o se reduce. Los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento o composiciones que incluyen los mencionados compuestos se podrían administrar a un sujeto que ha desarrollado y manifestado una enfermedad o transtorno oftálmico o quien está a riesgo de desarrollar una enfermedad o transtorno oftálmico, o a un sujeto que presenta o quien está en riesgo de presentar una condición tal como neovascularización retinal o isquemia retinal.
A modo de antecedente, el ciclo visual (también llamado ciclo retinoide) se refiere a la serie de conversiones mediadas por enzimas y luz entre las formas 11-cis y completamente trans de retinol/retinal que ocurren en el foto-receptor y las células epiteliales de pigmento retinal (RPE) del ojo. En células foto-receptoras de vertebrados, un fotón causa la isomerización del cromóforo de 11-cis-retinilideno a completamente trans-retinilideno acoplado a los receptores visuales de opsina. Esta foto-isomerización dispara cambios de conformación de las opsinas, las cuales, a su vez, inician la cadena bioquímica de reacciones llamadas foto-transducción (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65 851-79 (2003)). Después de la absorción de luz y la foto-isomerización de 11-cis-retinal a retinal completamente tráns, la regeneración del cromóforo visual es un paso crítico para la restauración de foto-receptores a su estado adaptado a la oscuridad. La regeneración del pigmento visual requiere que el cromóforo se reconvierta a la configuración 11-cis (revisada en cBee et al., Prog. Retín. Eye Res. 20:469-52 (2001)). Se libera el cromóforo de la opsina y se reduce en el foto-receptor mediante dehidrogenasas de retinol . El producto, retinol completamente trans, se atrapa en el epitelio del pigmento retinal (RPE) adyacente en forma de ásteres insolubles de ácido grasos en estructuras sub-celulares conocidas como retinosomas (Imanishi et al., J. Célula Biol. 164:373-78 (2004) ) .
Durante el ciclo visual en células bastoncillo receptoras, el cromóforo 11-cis retinal dentro de la molécula de pigmento visual, llamada rodopsina, absorbe un fotón de luz y se isomeriza a la configuración completamente trans, con lo que se activa la cascada de foto-transducción . La rodopsina es un receptor acoplado a una G-proteína (GPCR, por sus siglas en inglés) que consiste de siete hélices que abarcan la membrana que se interconectan mediante lazos extracelulares y citoplasmaicos . Cuando la forma completamente trans del retinoide está aun enlazada covalentemente a la molécula de pigmento, se conoce el pigmento como metarodopsina, que existe en distintas formas (por ejemplo, metarodopsina I y metarodopsina II) . Entonces se hidroliza el retinoide completamente trans y el pigmento visual está en forma de apoproteína, opsina, también llamada apo-rodopsina en el campo y en este documento. Este retinoide completamente trans se transporta o se acompaña fuera de la célula fotorreceptora y más allá del espacio extracelular a las células RPE, donde el retinoide se convierte al isómero 11- cis. Se cree que el movimiento de los retinoides entre el RPE y las células foto-receptoras se logra mediante diferentes polipéptidos acompañantes en cada uno de los tipos de células. Ver Lamb et al., Progress in Retinal and Eye Research 23:307-80 (2004) .
Bajo condiciones de luz, la rodopsina continuamente transita por las tres formas, rodopsina, metarodopsina, y apo-rodopsina . Cuando la mayor parte del pigmento visual está en forma de rodopsina (ésto es, enlazado con 11-cis retinal) , la célula fotorreceptora de bastón está en un estado "adaptado a la oscuridad" . Cuando el pigmento visual está predominantemente en la forma de metarodopsina (ésto es, enlazado con retinal completamente trans) , el estado de la célula fotorreceptora se conoce como "adaptado a la luz" , y cuando el pigmento visual es apo-rodopsina (u opsina) ya no está enlazado al cromóforo, el estado de la célula fotorreceptora se conoce como "empobrecido en rodopsina." Cada uno de los tres estados de la célula fotorreceptora tiene distintos requerimientos de energía, y se consumen distintos niveles de ATP y oxígeno. En el estado adaptado a la oscuridad, la rodopsina no tiene efecto regulatorio en los canales de cationes, que están abiertos, lo que resulta en un influjo de cationes (Na+ / K+ y Ca2+) . Para mantener el nivel apropiado de estos cationes en la célula durante el estado oscuro, las células fotorreceptoras transportan activamente los cationes fuera de la célula vía bombas dependientes de ATP. Por tanto el mantenimiento de esta "corriente oscura" requiere de una gran cantidad de energía, lo que resulta en una alta demanda metabólica. En el estado adaptado a la luz, la metarodopsina dispara un proceso enzimático de cascada que resulta en la hidrólisis de GMP, que a su vez, cierra canales específicos de cationes en la membrana de la célula fotorreceptora . En el estado empobrecido en rodopsina, se hidroliza el cromóforo desde metarodopsina para formar la apoproteína, opsina (apo- rodopsina) , que regula parcialmente los canales de cationes de manera que las células bastoncillo foto- receptoras exhiban una corriente atenuada en comparación con el foto-receptor en el estado adaptado a la oscuridad, lo que resulta en una moderada demanda metabólica. Bajo condiciones normales de luz, la incidencia de los bastoncillos foto-receptores en el estado adaptado a la oscuridad es pequeña, in general, 2% ó menos, y las células están principalmente en los estados adaptado a la luz o empobrecido en rodopsina, que en lo global resulta en una demanda metabólica relativamente baja en comparación con las células en el estado adaptado a la oscuridad. De noche, sin embargo, la incidencia1 relativa del estado del foto-receptor adaptado a la oscuridad se incrementa profundamente, debido a la ausencia de adaptación a la luz y a la operación continua del ciclo visual "oscuro" en células RPE, lo que repone el 11-ci.s-retinal de las células bastoncillo foto-receptoras. Este cambio a la adaptación a la oscuridad del bastoncillo foto-receptor causa un incremento en la demanda metabólica (ésto es, un incremento en el consumo de ATP y oxígeno), lo que lleva finalmente a la hipoxia retinal y a la subsiguiente iniciación de la angiogénesis . Los mayores daños isquémicos a la retina ocurren por tanto en la oscuridad, por ejemplo, de noche al dormir.
Sin estar atados por teoría alguna, la intervención terapéutica durante el ciclo visual "oscuro" podría prevenir la hipoxia retinal y la neovascularización causadas por una alta actividad metabólica en la célula fotorreceptora de bastón adaptada a la oscuridad. Meramente a modo de un ejemplo, al alterar el ciclo visual "oscuro" mediante la administración de cualquiera de los compuestos descritos en este documento, que son inhibidores de isomerasa, se puede reducir o agotar la rodopsina (ésto es, 11-cis-retinal enlazado) , previniendo o inhibiendo la adaptación a la oscuridad de los bastoncillos foto-receptores. Ésto a su vez podría reducir la demanda metabólica retinal, que atenúa el riesgo nocturno de isquemia retinal y neovascularización, con lo que se inhibe o retrasa la degeneración retinal .
En una modalidad, al menos uno de los compuestos descritos en este documento (ésto es, un compuesto enlazado a nitrógeno como se describe en detalle en este documento, incluyendo un compuesto que tenga la estructura que se describe en la Fórmula. (I), (II), (Ha), (III), (Illa), (IV), o (iva) y las sub-estructuras de los mismos, y los compuestos específicos enlazados con nitrógeno descritos en este documento) que, por ejemplo, bloquea, reduce, inhibe, o de alguna manera atenúa la actividad catalítica de una isomerasa del ciclo visual en una manera estadística o biológicamente significativa, pudiera prevenir, inhibir, o retrasar la adaptación a la-: oscuridad de una célula fotorreceptora de bastón, con lo que se inhibe (ésto es, se reduce, se abroga, se previene, se retrasa el progreso de, o se reduce en una manera estadística o biológicamente significativa) la degeneración de células retínales (o se mejora la supervivencia de células retínales) de la retina de un ojo. En otra modalidad, los compuestos enlazados con nitrógeno podrían prevenir o inhibir la adaptación oscura a la oscuridad de a célula fotorreceptora de bastón, con lo que se reduce la isquemia (ésto es, se reduce, se previene, se inhibe, se retrasa el progreso de la isquemia en una manera estadística o biológicamente significativa) . En aún otra modalidad, cualquiera de los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento podría prevenir la adaptación a la oscuridad de una célula fotorreceptora de bastón, con lo que se inhibe la neovascularización en la retina de un ojo. De acuerdo a ésto, se proporcionan métodos en este documento para la inhibición de una célula degeneración retinal, para la inhibición de la neovascularización en la retina del ojo de un sujeto, y para reducir la isquemia en un ojo de un sujeto en donde los métodos incluyen el administrar al menos un compuesto enlazado a nitrógeno descrito en este documento, bajo condiciones y a un tiempo suficiente para prevenir, inhibir, o retrasar la adaptación a la oscuridad de una célula fotorreceptora de bastón. Estos métodos y composiciones son por tanto útiles para tratar una enfermedad o transtorno oftálmico incluyendo, aunque sin limitarse a, retinopatía diabética, maculopatía diabética, oclusión de vasos sanguíneos retínales, retinopatía de premadurez, o lesión retinal relacionada con reperfusión de isquemia.
Los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento (ésto es, compuestos enlazados a nitrógeno como se describen en detalle en este documento, incluyendo compuestos que tengan la estructura que se describe en la Fórmula (I), (II), (Ha), (III), (Illa), (IV), o (IVa), y las sub-estructuras de los mismos, y los compuestos específicos enlazados con nitrógeno descritos en este documento) podrían prevenir (ésto es, retrasar, frenar, inhibir, o reducir) la recuperación del cromóforo del pigmento visual, lo que pudiera prevenir o inhibir o retardar la formación de retínales pudiera incrementar el nivel de ésteres de retinilo, lo que perturba el ciclo visual, inhibiendo la regeneración de rodopsina, y lo que previene, frena, retrasa o inhibe la adaptación a la oscuridad de una célula fotorreceptora de bastón. En ciertas realizaciones, cuando se previene la adaptación a la oscuridad de células bastoncillo foto-receptoras en la presencia del compuesto, se previene sustancialmente la adaptación a la oscuridad, y se incrementa el número o porcentaje de células bastoncillo foto- receptoras que se han empobrecido en rodopsina o adaptado a la luz light en comparación con el número o porcentaje de células que se han empobrecido en rodopsina o adaptado a la luz en la ausencia del agente. Así, en ciertas realizaciones cuando se previene la adaptación a la oscuridad de células bastoncillo foto- receptoras (ésto es, se previene sustancialmente) , solamente al menos 2% de las células bastoncillo foto-receptoras se han adaptado a la oscuridad, similar al porcentaje o número de células que están en un estado adaptado a la oscuridad durante condiciones normales de luz. En otras realizaciones, el menos 5-10%, 10-20%, 20- 30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, ó 60-70% de las células bastoncillo foto-receptoras se han adaptado a la oscuridad después de la administración de un agente. En otras realizaciones, el compuesto actúa para retrasar la adaptación a la oscuridad, y en la presencia del compuesto se podría retrasar la adaptación a la oscuridad de las células bastoncillo foto-receptoras durante 30 minutos, una hora, dos horas, tres horas, o cuatro horas en comparación a la adaptación a la oscuridad de los bastoncillos foto-receptores en la ausencia del compuesto. En contraste, cuando un compuesto enlazado a nitrógeno se administra de manera que el compuesto inhiba efectivamente la isomerización de substrato durante las condiciones adaptadas a la luz, se administra el compuesto de · manera que minimice el porcentaje de células bastoncillo foto-receptoras que se han adaptado a la oscuridad, por ejemplo, solamente 2%, 5%, 10%, 20%, ó 25% de los bastoncillos foto-receptores se han adaptado a la oscuridad (ver por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N° 2006/0069078; Solicitud de Patente N° PCT/US2007/002330) .
En la retina en la presencia de un al menos un compuesto enlazado a nitrógeno, se podría inhibir la regeneración de rodopsina en una célula fotorreceptora de bastón o se podría reducir la tasa de regeneración (ésto es, inhibir, reducir, o disminuir en una manera estadística o biológicamente significativa) , al menos en parte, mediante la prevención de la formación de retínales, lo que reduce el nivel de los retínales, y/o aumentando el nivel de los retinil-ésteres . Para determinar el nivel de regeneración de rodopsina en una célula fotorreceptora de bastón, el nivel de regeneración de rodopsina (que se pudiera llamar un primer nivel) se pudiera determinar antes de permitir el contacto entre el compuesto y la retina (ésto es, antes de la administración del agente) . Después de un tiempo suficiente para que interactúen el compuesto y la retina y las células de la ¦ retina, (ésto es, después de la administración del compuesto) , se pudiera determinar el nivel de regeneración de la rodopsina (que se pudiera llamar un segundo nivel) . Una disminución en el segundo nivel en comparación con el primer nivel indica que el compuesto inhibe la regeneración de rodopsina. El nivel de generación de rodopsina se podría determinar después de cada dosis, o después de cualquier número de dosis, y se puede continuar durante el régimen terapéutico para caracterizar el efecto del agente sobre la regeneración de la rodopsina.
En ciertas realizaciones, el sujeto en necesidad de los tratamientos descritos en este documento podría tener una enfermedad o trahstorno que resulte en o cause impedimento de la capacidad de los bastoncillos foto-receptores para regenerar rodopsina en la retina. A modo de ejemplo, la inhibición de la regeneración de rodopsina (ó reducción de la tasa de regeneración de rodopsina) podría ser sintomática en pacientes con diabetes. Además para determinar el nivel de regeneración de rodopsina en el sujeto que tiene diabetes antes y después de la administración de un compuesto enlazado a nitrógeno descrito en este documento, se podría caracterizar el efecto del compuesto mediante la comparación de la inhibición de la regeneración de rodopsina en un primer sujeto (o un primer grupo o pluralidad de sujetos) a quienes se administra el compuesto, a la de un segundo sujeto (o un segundo grupo o pluralidad de sujetos) que tiene diabetes pero que no recibe el agente.
En otra modalidad, se proporciona un método para prevenir o inhibir la adaptación oscura a la oscuridad de una célula fotorreceptora de bastón (o una pluralidad de células bastoncillo foto^receptoras) en una retina que incluye poner en contacto la retina y al menos uno de los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento (ésto es, un compuesto como se describe en detalle en este documento, incluyendo un compuesto que tenga la estructura que se des cribe en la Fórmula (I), (II), (Ha), (III), (Illa), (IV), o (IVa) , y las sub-estrúcturas de los mismos, y los compuestos específicos enlazados con nitrógeno descritos en este documento) , bajo condiciones y a un tiempo suficiente para permitir la interacción entre el agente y una isomerasa presente en una célula retinal (tal como una célula RPE) . Se podría determinar un primer nivel de 11-cis-retinal en una célula fotorreceptora de bastón en la presencia del compuesto y comparar a un segundo nivel de 11-cis-retinal en una célula fotorreceptora de bastón en la ausencia del compuesto. La prevención o inhibición de la adaptación a la oscuridad de la célula fotorreceptora de bastón se indica cuando el primer nivel de 11-cis-retinal es menor que el segundo nivel de 11-cis-retinal.
La inhibición de la regeneración de rodopsina podría incluir también el incremento del nivel de ésteres de 11- cis-retinil presentes en la célula RPE en la presencia del compuesto en comparación con el nivel de ésteres de 11- cis-retinil presentes en la célula RPE en la ausencia del compuesto (ésto es, antes de la administración del agente) . Se podría utilizar una técnica de imagen de dos fotones para ver y analizar las estructuras de retinosomas en el RPE. Se cree que tales estructuras pudieran almacenar retinil-ésteres (véase, por ejemplo, Imanishi et al., J. Célula Biol . 164:373-83 (2004) , Epub 2004 Enero 26.) . Se podría determinar un primer nivel de retinil-ésteres antes de la administración del compuesto, y se podría determinar un segundo nivel de retiriil-ésteres después de la administración de una primera dosis o de cualquier dosis subsecuente, en donde un aumento del segundo nivel en comparación al primer nivel indica que el compuesto inhibe la regeneración de rodopsina.
Se pueden analizar los retinil-ésteres mediante HPLC de gradiente de acuerdo con los métodos practicados en el campo (véase, por ejemplo, Mata et al., Neuron 36:69-80 (2002); Trevino eü al. J. Exp. Blol. 208:4151-57 (2005)). Para medir retínales ' 11- cis y completamente trans, se pueden extraer los retinoides mediante un método de formaldehido (véase, por ejemplo, Suzuki et al., Vis. Res. 28:1061-70 (1988); Okajima y Pepperberg, Exp. Eye Res. 65:331-40 (1997)) o mediante un método de hidroxilamina (véase, por ejemplo, Groenendijk et al., Biochim. Biophys. Acta. 617:430-38 (1980)) antes de: analizarse mediante HPLC isocrática (véase, por ejemplo, Trevino et al., supra) . Se pueden monitorear los retinoides espectrofotométricamente (véase, por ejemplo, Maeda et al., J". Neurochem. 85:944-956 (2003); Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 211 19173-82 (2002)).
En otra modalidad de los métodos descritos en este documento para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico, para inhibir la degeneración retinal de células (o mejorar la supervivencia de células retínales) , para inhibir la neovascularización, y para reducir la isquemia en la retina, el prevenir o inhibir la adaptación oscura a la oscuridad de una célula fotorreceptora de bastón en la retina incluye el incrementar el nivel de apo-rodopsina (también llamada opsina) en la célula fotorreceptora. El nivel total del pigmento visual se aproxima a la suma de rodopsina y apo-rodopsina y el nivel total permanece constante. Por tanto, la prevención, retraso, o inhibición de la adaptación a la oscuridad de la célula fotorreceptora de bastón podría alterar la relación de apo-rodopsina a rodopsina. En realizaciones particulares, la prevención, retraso, o inhibición de la adaptación a la oscuridad mediante la administración de un compuesto enlazado a nitrógeno descrito en este documento podría incrementar la relación del nivel de apo-rodopsina al nivel de rodopsina en comparación a la relación en ausencia del agente (por ejemplo, antes de la administración del agente) . Un aumento en la relación (ésto es, un aumento estadística o biológicamente significativo) de apo-rodopsina a rodopsina indica que ha aumentado el porcentaje o número de células bastoncillo foto-receptoras que se han empobrecido en rodopsina y que el porcentaje o número de células bastoncillo foto-receptoras que se han adaptado a la oscuridad se ha reducido. Se podría determinar la relación de apo-rodopsina a rodopsina durante el curso de la terapia para monitorear el efecto del agente.
La determinación o caracterización de la capacidad del compuesto para prevenir, retrasar, o inhibir la adaptación oscura a la oscuridad de una célula fotorreceptora de bastón se podría determinar en estudios de modelaje en animales. El nivel de rodopsina y la relación de apo-rodopsina a rodopsina se podría determinar antes de la administración (que se podría llamar un primer nivel o primera relación, respectivamente) del agente y luego después de la administración de una primera dosis o cualquiera subsecuente del agente (que se podría llamar un segundo nivel o segunda relación, respectivamente) para determinar y para demostrar que el nivel de apo-rodopsina es mayor que el nivel de apo-rodopsina en la retina de los animales que no recibieron el agente. Se podría determinar el nivel de rodopsina en células bastoncillo foto-receptoras de acuerdo con los métodos practicados en el campo y proporcionarse en este documento (véase, por ejemplo, Yan et al. J. Biol. Chem. 279:48189-96 (2004)') .
Un sujeto que tuviera necesidad de tal tratamiento podría ser un humano o podría ser un primate no humano u otro animal (ésto es, uso veterinario) que haya desarrollado síntomas de una enfermedad o transtorno oftálmico o que esté en riesgo de desarrollar una enfermedad o transtorno oftálmico. Ejemplos de primates no humanos y otros animales incluyen pero no se limitan a animales de granja, mascotas, y animales de zoológico (por ejemplo, caballos, vacas, búfalos, llamas, cabras, conejos, gatos, perros, chimpancés, orangutanes, gorilas, monos, elefantes, osos, grandes gatos, etc . ) .
También se proporcionan en este documento métodos para la inhibición . (reducción, freno, prevención) de la degeneración y para el mejoramiento de la supervivencia de células neuronales retínales (o prolongación de la viabilidad de las células) que incluye la administración a un sujeto de una composición que incluya un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto enlazado a nitrógeno descrito en detalle en este documento, incluyendo un compuesto que tiene una cualquiera de las estructuras descritas en la Fórmula (I) y las sub-estructuras de los. mismos, y compuestos específicos enlazados con nitrógeno citados en este documento. Las células neuronales retínales incluyen células fotorreceptoras , células bipolares, células horizontales, células de ganglio, y células amacrinas . En otra modalidad, se proporcionan métodos para el mejoramiento de la supervivencia o la inhibición de la degeneración de una célula retinal madura tal como una célula RPE o una célula glial de Müller. En otras realizaciones, se proporciona un método para prevenir o inhibir la degeneración de foto-receptores en un ojo de un sujeto. Un método que prevenga o inhiba la degeneración de foto- receptores podría incluir un método para restaurar la función foto-receptora en un ojo de un sujeto. Tales métodos incluyen la administración al sujeto de una composición que incluye un compuesto enlazado a nitrógeno como se describe en este documento y un portador farmacéuticamente aceptable (ésto es, excipiente o vehículo) . Más específicamente, estos métodos incluyen el administrar a un sujeto un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto enlazado a nitrógeno descrito en este documento, incluyendo un compuesto que tenga cualquiera de las estructuras descritas en la Fórmula (I) , (II) , (lia) , (III) , (Illa) , (IV) , o (IVa) o sub-estructuras de las mismas descritas en este documento. Sin deseo de estar atados a la teoría, los compuestos descritos en este documento podrían inhibir un paso de isomerización del ciclo retinoide (ésto es, ciclo visual) y/o podrían frenar el flujo de cromóforo en un ciclo retinoide en él ojo.
La enfermedad oftálmica podría resultar, al menos en parte, de la acumulación de pigmento de lipofuscina (s) y/o de la acumulación de iV-retinilideno-N-retiniletanolamina (A2E) en el ojo. De acuerdo a ésto, en ciertas realizaciones, se proporcionan métodos para inhibir o prevenir la acumulación de pigmento de lipofuscina (s) y/o de A2E en el ojo de n sujeto. Estos métodos incluyen la administración al sujeto de una composición que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto enlazado a nitrógeno como se describe en detalle en este documento, incluyendo un compuesto que tenga la estructura que se describe en la Fórmula (I), (II), (Ha), (III), (Illa), (IV), o (IVa) o sub-estructuras de las mismas.
Se puede administrar un compuesto enlazado a nitrógeno a un sujeto que tenga un exceso de un retinoide en un ojo (por ejemplo, n exceso de 11- cis-retinol ó ll-cis-retinal) , un exceso de productos de desecho de retinoide o productos intermedios en el reciclo de retinal completamente trans, o similares. Los métodos descritos en este documento y practicados en el campo se podrían utilizar para determinar si se altera el nivel de uno o más retinoides endógenos en un sujeto (aumentado o reducido en una manera estadísticamente significativa o biológicamente significativa) durante o después de la administración de uno cualquiera de los compuestos descritos en este documento. La rodopsina, que está compuesta de la proteína opsina y de retinal (una forma de vitamina A) , se ubica en la membrana de la célula fotorreceptora en la retina del ojo y cataliza el único paso sensitivo a la luz en la visión. El cromóforo de 11-cis-retinal yace en un bolsillo de la proteina y se isomeriza a retinal completamente trans cuando se absorbe la luz. La isomerización de retinal lleva a un cambio de la forma de la rodopsina, lo que activa una cascada de reacciones que llevan a un impulso nervioso que se transmite al cerebro por el nervio óptico.
Los métodos de determinación de niveles de retinoide endógeno en el ojo de un vertebrado, y un exceso o deficiencia de tales retinoides, se revelan en, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. No: 2005/0159662 (cuya revelación se incorpora en su totalidad como referencia en este documento) . Otros métodos para determinar los niveles de retiñoide endógeno en un sujeto, son útiles para determinar si los niveles de tales retinoides están por encima del rango normal, e incluyen por ejemplo, análisis por cromatografía liquida a alta presión (HPLC) de retinoides en una muestra biológica de un sujeto. Por ejemplo, se pueden determinar los niveles de retinoide en una muestra biológica que es una muestra de sangre (lo que incluye suero o plasma) de un sujeto. Una muestra biológica podría incluir también fluido vitreo, humor acuoso, fluido intraocular, fluido subretinal, o lágrimas.
Por ejemplo, se puede obtener una muestra de sangre de un sujeto, y se pueden separar diferentes compuestos de retinoide y niveles de uno o más de los compuestos de retinoide en la muestra y analizar mediante cromatografía liquida a alta presión (HPLC) en fase normal (por ejemplo, con un HPLC HP1100 y una columna Beckman, Ultrasphere-Si, 4,6 mm x 250 mm utilizando 10% etilo acetato/90% hexano a un caudal de 1,4 ml/minuto) . Se pueden detectar los retinoides can mediante, por ejemplo, detección a 325 nm utilizando un arreglo de detector de diodo y programación HP Chemstation A.03.03. Se puede determinar un exceso de retinoides, por ejemplo, mediante la comparación del perfil de retinoides (ésto es, cualitativo, por ejemplo, identidad de compuestos específicos, y cuantitativo, por ejemplo, el nivel de cada compuesto específico) en la muestra con una muestra de un a sujeto normal. Las personas diestras en la materia están f miliarizados con tales ensayos y técnicas entenderán fácilmente que se incluyen los controles apropiados.
Como se utiliza en este documento, niveles incrementados o excesivos de retinoide endógeno, tal como 11-cis-retinol ó 11- cis-retinal , se refiere a niveles de retinoide endógeno más altos que aquellos encontrados en el ojo sano de un vertebrado joven de la misma especie. La administración de un compuesto enlazado a nitrógeno reduce o elimina el requerimiento de retinoide endógeno. En ciertas realizaciones, el nivel de retinoide endógeno se podría comparar antes y después de que una cualquiera o más dosis de un compuesto enlazado a nitrógeno se administre a un sujeto para determinar el efecto del compuesto sobre el nivel de retinoides endógenos en el sujeto.
En otra modalidad, los métodos descritos en este documento para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico, para la inhibición de neovascularización, y para la reducción de ¦ isquemia en la retina incluyen la administración de al menos uno de los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento, con lo que se logra una reducción' de la demanda metabólica, lo que incluye lograr una reducción en el consumo de ATP y en el consumo de oxígeno en células bastoncillo foto-receptoras. Como se describe en este documento, el consumo de ATP y oxígeno en una célula fotorreceptora de bastón adaptada a la oscuridad es mayor que en células bastoncillo foto-receptoras que se han adaptado a la luz o empobrecido en rodopsina; así, el uso de los compuestos en los métodos descritos en este documento podría reducir el consumo de ATP en las células bastoncillo foto-receptoras a las que se les ha prevenido, inhibido, o retrasado de la adaptáción a la oscuridad en comparación con células bastoncillo foto-receptoras que se han adaptado a la oscuridad (tales como las células antes de la administración o contacto con el compuesto o células que nunca se han expuesto al compuesto) .
Los métodos descritos en este documento que podrían prevenir o inhibir la adaptación oscyra a la oscuridad de una célula fotorreceptora de bastón podrían por tanto reducir la hipoxia (ésto es, reducir en una manera estadística o biológicamente significativa) en la retina. Por ejemplo, se podría determinar el nivel de hipoxia (un primer nivel) antes de la iniciación del régimen de tratamiento, ésto es, antes de la primera dosis del compuesto (o a composición, como se describe en este documento, que incluy al compuesto) . Se podría determinar el nivel de hipoxia (por ejemplo, un segundo nivel) después de la primera dosis, y/o después de cualquier dosis segunda subsecuente para monitorear y caracterizar la hipoxia durante el régimen de tratamiento. Una disminución (reducción) en el segundo (o cualquier subsecuente) nivel' de hipoxia en comparación al nivel de hipoxia antes de la administración inicial indica que el compuesto y el régimen de tratamiento previenen la adaptación a la oscuridad de las células bastoncillo foto-receptoras y se podrían utilizar para el tratamiento enfermedades y transtornos oftálmicos. El consumo de oxígeno, oxigenación de la retina, y/o hipoxia en la retina se puede determinar utilizando métodos practicados en el campo. Por ejemplo, se podría determinar la; oxigenación de la retina al medir la fluorescencia de flavoproteínas en la retina (véase, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. N° 4,569,354). Otro método de ejemplo es la oximetría retinal que mide la saturación de oxígeno en la sangre de los grandes vasos de la retina cerca del disco óptico. Tales métodos se podrían utilizar para identificar y determinar la extensión de la hipoxia retinal antes de que se puedan detectar cambios en la arquitectura de los vasos retínales.
Una muestra biológica podría ser una muestra de sangre (a partir de la cual se puede preparar suero o plasma) , espécimen de biopsia, fluidos corporales (por ejemplo, fluido vitreo, humor acuoso, fluido intraocular, fluido subretinal, o lágrimas), explante de tejido, cultivo de órgano, o cualquier otra preparación de tejido o célula de un sujeto o una fuente biológica. Una muestra podría referirse además á una preparación de tejido o célula en la que se haya perturbado la integridad morfológica o el estado físico, por ejemplo, mediante disección, disociación, solubilización, fraccionamiento, homogenización, extracción bioquímica o química, pulverización, liofilización, aplicación de energía sónica, o cualquier otro medio para el procesamiento de una muestra derivada de un sujeto o fuente biológica. El sujeto o fuente biológica podría ser un animal humano o no humano, un cultivo primario de célula (por ejemplo, un cultivo de célula retinal) , o una línea adaptada de cultivo de célula, incluyendo aunque sin limitarse a, líneas de célula de ingeniería genética que podrían contener secuencias de ácidos nucleicos integrados cromosómicamente o de recombinación episomal, líneas de célula inmortalizadas o inmortalizables , líneas de célula híbridas de células somáticas, líneas de célula diferenciadas o diferenciables , líneas de célula transformadas, y similares. Las células retínales maduras, incluyendo las células neuronales retínales, células RPE, y células gliales de Müller, podrían estar presentes en una muestra biológica o aislarse de la misma como se describe en este documento. Por ejemplo, se podría obtener una célula retinal madura de un cultivo de células primario o a largo plazo o podría estar presente en una muestra biológica obtenida de un sujeto (animal humano o no humano) o aislarse de la misma. 1. Células retínales La retina es una capa delgada de tejido nervioso ubicada entre el cuerpo vitreo y el coroide en el ojo. Las partes principales de la retina son la fovea, la mácula, y el disco óptico. El espesor de la retina es mayor cerca de las secciones posteriores y se hace más delgado cerca de la periferia. La mácula está ubicada en la retina posterior y contiene la fovea y la foveola. La foveola contiene el área de máxima densidad de conos y, por tanto, imparte la mayor agudeza visual de la retina. La foveola está contenida dentro de la fovea, que está contenida dentro de la mácula.
La porción periférica de la retina incrementa el campo de visión. La retina periférica se extiende anteriormente al cuerpo ciliar y se divide en cuatro regiones: la periferia cercana (más posterior), la periferia media, la periferia lejana, y la ora serrata (más anterior) . La ora serrata denota la terminación de la retina.
El término neurona (o célula nerviosa) como se entiende en la materia y se utiliza en este documento denota una célula que surge de precursores de células neuroepiteliales . Las neuronas maduras (ésto es células completamente diferenciadas) muestran varios marcadores antigénicos específicos. Las neuronas se podrían clasificar funcionalmente en tres grupos: (1) neuronas aferentes (o neuronas sensoriales) que transmiten información al cerebro de percepción consciente y coordinación motriz; (2) neuronas motrices que transmiten comandos a músculos y glándulas; y (3) interneuronas que son responsables de la circuitería local; y (4) interneuronas de proyección que envían información de una régión del cerebro a otra y por tanto tienen axones largos. Las interneuronas procesan información dentro de subregiones especificas del cerebro y tienen axones relativamente más cortos. Una neurona típicamente tiene cuatro regiones definidas: el cuerpo de la célula (o soma) ; un axon; dendritas; y terminales pre-sinápticos . Las dendritas sirven como la entrada primaria de información desde otras células neurales. El axon lleva las señales eléctricas que se inician en el cuerpo de la célula a otras neuronas o a órganos efectores. En los terminales pre-sinápticos, la neurona transmite información a otra célula (la célula post-sináptica) , que pudiera ser otra neurona, una célula muscular, o una célula secretora.
La retina está compuesta de diversos tipos de células neuronales. Como se describe en este documento, los tipos de células neuronales retínales se podrían cultivar in vitro por este método incluyen células fotorreceptoras , célula de ganglios, e interneuronas tales como células bipolares, células horizontales, y células amacrinas . Los foto-receptores son células neurales especializadas reactivas a la luz células e incluyen dos clases principales, bastoncillos y conos. Los bastoncillos están involucrados en la visión escotópica o de luz tenue, mientras que la visión fotópica o de luz brillante se origina en los conos. Muchas enfermedades neurodegenerativas, tales como el AMD, que resultan en ceguera afectan a los foto-receptores.
Extendiéndose desde sus cuerpos celulares, los foto-receptores tienen dos regiones morfológicamente distintas, el segmento interno y el externo. El segmento externo está más alejado del cuerpo de la célula fotorreceptora y contiene discos que convierten la luz entrante en impulsos eléctricos ( fototransducción) . El segmento externo está anexo al segmento interno mediante un cilio muy pequeño y frágil. El tamaño y forma de los segmentos externos varía entre bastoncillos y conos y depende de su posición dentro de la retina. Ver Hogan, "Retina" en Histology of the Human Eye: an Atlas and Text Book ("Histología del Ojo Humano: un Atlas y Libro de Texto"), Hogan et al. (eds) . B Saunders ; Filadelfia, Pennsilvania, EE.UU. (1971)); Eye and Orbit ("Ojo y órbita"), 8a Ed. , Bron et al., (Chapman and Hall, 1997) .
Las células de ganglios son neuronas de salida que transportan información de las interneuronas retínales (incluyendo células horizontales, células bipolares, células amacrinas) al cerebro. Las células bipolares se nombran de acuerdo con su morfología, y reciben entrada de los foto-receptores, se conectan con las células amacrinas, y envían salida radialmente a las células de ganglios. Las células amacrinas tienen procesos paralelos al plano de la retina y tienen típicamente una salida inhibitoria a las células de ganglios. Las células amacrinas frecuentemente se sub-clasifican como neurotransmisores o neuromoduladores o péptidos (tales como calretinina o calbindina) e interactúan entre sí, con células bipolares, y con foto-receptores. Las células bipolares son interneuronas retínales que se nombran de acuerdo con su morfología; las células bipolares reciben entrada de los foto-receptores y envían entradas a las células de ganglios. Las células horizontales modulan y transforman la información visual de un gran número de foto-receptores y tienen integración horizontal (mientras que las células bipolares transportan información radialmente a través de la retina) .
Otras células retínales que podrían estar presentes en los cultivos de células retínales descritos en este documento incluyen células gliales, tales como las células gliales de Müller, y. células epiteliales de pigmento retinal (RPE) . Las células gliales rodean los cuerpos y axones de las células nerviosas. Las células gliales no llevan impulsos eléctricos pero contribuyen al mantenimiento de la función normal del cerebro. Las células gliales de Müller, el tipo predominante de célula glial dentro de la retina, proporcionan el soporte estructural de la retina y están involucradas en el metabolismo de la retina (por ejemplo, contribuyen a la regulación de concentraciones iónicas, degradación de neurotransmisores , y remueven ciertos metabolitos (véase, por ejemplo, Kljavin et al., J. Neurosci. 11:2985 (1991))). Las fibras de Müller (conocidas también como fibras sustentaculares de la retina) son neurocélulas gliales sustentaculares de la retina que pasan a través del espesor de la retina desde la membrana limitante interna a las bases de los bastoncillos y conos donde estos forman una fila de complejos de unión.
Las células epiteliales de pigmento retinal (RPE) conforman la capa más externa de la retina, separada de los coroides enriquecidos con vasos sanguíneos por la membrana de Bruch. Las células RPE son un tipo de células epiteliales fagocíticas, con algunas funciones que son del tipo de los macrófagos, que están inmediatamente debajo de los foto-receptores retínales. La superficie dorsal de la célula RPE está conectada en forma cercana a los terminales de los bastoncillos, y a medida que el segmento externo de los bastoncillos segrega disco éstos se internalizan y digieren por las células RPE. Procesos similares ocurren con el disco de los conos. Las células RPE también producen, almacenan, y transportan una variedad de factores que contribuyen a la función normal y supervivencia de foto-receptores. Otra función de las células RPE es la de reciclar vitamina A a medida que se mueve entre foto-receptores y el RPE durante la adaptación a la luz y a la oscuridad en el proceso conocido como ciclo visual.
En este documento se describe un sistema de cultivo de células a largo plazo de ejemplo in vitro que permite y promueve la supervivencia en cultivos de células retínales maduras, incluyendo neuronas de la retina, durante al menos 2-4 semanas, más de 2 meses, o por tanto como 6 meses. Se podría utilizar el sistema de cultivo de células para la identificación y caracterización de los compuestos enlazados con nitrógeno que son útiles en los métodos descritos en este documento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o transtorno oftálmico o para prevenir o inhibir la acumulación en el ojo de lipofuscina ( s) y/o A2E. Las células retínales 'se "aislan de tejido no embrionario, no tumorigénico y que no se han inmortalizado por método alguno tal como, por ejemplo, transformación o infección con un virus oncogénicó. El sistema de cultivo de células incluye yodos los tipos principales de células neuronales retínales (foto-receptores, células bipolares, células horizontales, células amacrinas, y células de ganglios), y también podrían incluir otras células retínales maduras tales como las células epiteliales de pigmento retinal y células gliales de Müller.
Por ejemplo, se puede obtener una muestra de sangre de un sujeto, y diferentes compuestos retinoides y se pueden separar los niveles de uno o más de los compuestos retinoides en la muestra y analizarse mediante cromatografía liquida a alta presión (HPLC) en fase normal (por ejemplo, con un HPLC HP1100 y una columna Beckman, Ultrasphere-Si , 4,6 mm x 250 mm utilizando 10% etilo acetato/90% hexano a un caudal de 1,4 ml/minute) . Se pueden detectar los retinoides mediante, por ejemplo, detección a 325 nm utilizando un detector de arreglo de diodo y programación HP Chemstation A.03.03. Se puede determinar un exceso de retinoides, por ejemplo, por comparación del perfil de retinoides (ésto es, cualitativo, por ejemplo, identidad de compuestos específicos, y cuantitativo, por ejemplo, el nivel de cada compuesto específico) en la muestra con una muestra de un sujeto normal. Las personas con conocimientos en la materia que estén familiarizados con tales ensayos y técnicas entenderán fácilmente que se incluyen los controles apro iados.
Como se utiliza en este documento, niveles incrementados o excesivos de retinoide endógeno, tal como 11-cis-retinol ó 11- cís-retinal , se refiere a niveles de retinoide endógeno más altos que aquellos encontrados en el ojo sano de un vertebrado joven de la misma especie. La administración de un compuesto enlazado a nitrógeno reduce o elimina el requerimiento de retinoide endógeno. 1. Métodos in vivo e in vitro para la determinación de la efectividad terapéutica de los compuestos En una modalidad, se proporcionan métodos para usar los compuestos descritos en este documento para mejorar o prolongar la supervivencia de las células retínales, incluyendo la supervivencia de las células neuronales retínales y la supervivencia de las células RPE . También se proporcionan en este documento métodos para inhibir o prevenir la degeneración de una célula retinal, incluyendo a células neuronales retínales (por ejemplo, una célula fotorreceptora, una célula amacrina, una célula horizontal, una célula bipolar, y una célula de ganglio) y otras células retínales maduras tales como células epiteliales de pigmento retinal y células gliales de Müller utilizando los compuestos descritos en este documento. Tales métodos incluyen, en ciertas realizaciones, la administración de un compuesto enlazado a nitrógeno como se describe en este documento. Tal compuesto es útil para mejorar la supervivencia de la célula retinal, incluyendo la supervivencia de la célula fotorreceptora y la supervivencia del epitelio del pigmento retinal, inhibiendo o frenando la degeneración de una célula retinal, y por tanto incrementando la viabilidad de la célula retinal, que puede resultar en el frenado o parada del progreso de una enfermedad o transtorno oftálmico o lesión retinal, que están descritos en este documento.
El efecto de un compuesto enlazado a nitrógeno sobre la supervivencia de la célula retinal (y/o célula de degeneración retinal) se podría determinar utilizando modelos de cultivo de células, modelos de animales, y otros métodos que están descritos en este documento y practicados por personas con conocimiento en la materia. A modo de ejemplo, y no como limitación, tales métodos y ensayos incluyes aquellos descritos en Oglivie et al., Exp. Neurol . 161:675-856 (2000) ; la Patente de los EE.UU. N° 6,406,840; WO 01/81551; WO 98/12303; la Solicitud de Patente de los EE.UU. N° 2002/0009713; WO 00/40699; la Patente de los EE.UU. N° 6,117,675; la Patente de los EE.UU. N° 5,736,516; WO 99/29279; WO 01/83714; WO 01/42784; la Patente de los EE.UU. N° 6,183,735; la Patente de los EE.UU. N° 6,090,624; WO 01/09327; la Patente de los EE.UU. N° 5,641,750; la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N° 2004/0147019; y la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N° 2005/0059148.
Los compuestos descritos en este documento que podrían ser útiles para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico (incluyendo a enfermedad o transtorno retinal) podrían inhibir, bloquear, impedir, o de alguna manera interferir con uno o más pasos en el ciclo visual (también llamado el ciclo retinoide en este documento y en el campo) . Sin el deseo de estar atado por una teoría particular, un compuesto enlazado a nitrógeno podría inhibir o bloquear un paso de isomerización en el ciclo visual, por ejemplo, al inhibir o bloquear una actividad funcional de una isomerasa visual de ciclo trans- cis . Los compuestos descritos en este documento podrían inhibir, directa o indirectamente, la isomerización de retinol completamente trans a 11-cis-retinol . Los compuestos podrían enlazarse a, o enlazarse de alguna manera con, e inhibir la actividad de isomerasa de al menos una isomerasa en una célula retinal. Uno cualquiera de los compuestos descritos en este documento podría también directa o indirectamente inhibir o reducir la actividad de una isomerasa que está involucrada en el ciclo visual. El compuesto podría bloquear o inhibir la capacidad de la isomerasa para enlazarse con uno o más substratos, incluyendo aunque sin limitarse a, un substrato completamente trans-retinil o retinol completamente trans. Alternativamente, o además, el compuesto podría enlazarse al sitio catalítico o región de la isomerasa, con lo que se inhibe capacidad de la enzima para catalizar la isomerización de al menos un substrato. En base a los datos científicos disponibles hasta el momento, se cree que una al menos una isomerasa que cataliza la isomerización de un substrato durante el ciclo visual está ubicada en el citoplasma de las células RPE. Como se discute en este documento, cada paso, enzima, substrato, producto intermedio, y producto del ciclo visual no está elucidado aún. Aunque se tiene la hipótesis de que un polipéptido llamado RPE65, que se ha encontrado en el citoplasma y enlazado a las membranas de células RPE, tiene actividad de isomerasa (y también ha sido referido en el campo como que tiene actividad de isomerohidrolasa) (véase, por ejemplo, Moiseyev et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102:12413-18 (2004); Chen et al., Invest . Oftalmol. Vis. Sel. 47:1177-84 (2006)), otras personas con conocimiento en la materia creen que el RPE65 actúa principalmente como acompañante para ésteres completamente trans-retinil (véase, por ejemplo, Lamb et al. supra) .
Se describen métodos a título de ejemplo en este documento y se practican por personas con conocimiento en la materia para la determinación del nivel de actividad enzimática de una isomerasa del ciclo visual en la presencia de uno cualquiera de los compuestos descritos en este documento. Un compuesto que reduzca la actividad de isomerasa podría ser útil para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico. Por tanto, en este documento se proporcionan métodos para detectar la inhibición de la actividad de isomerasa que incluye el poner en contacto (ésto ¦ es, mezclando, combinando, o de alguna manera permitiendo que interactúen el compuesto y la isomerasa) una muestra biológica que incluye la isomerasa y un compuesto enlazado a nitrógeno descrito en este documento y determinando luego el nivel de actividad enzimática de la isomerasa. Una persona que tenga conocimientos de la materia apreciará que como control, el nivel de actividad de la isomerasa en ausencia de un compuesto o en la presencia de un compuesto conocido porque no altera la actividad enzimática de la isomerasa se puede determinar y comparar al nivel de actividad en la presencia del compuesto. Una disminución en el nivel de actividad de isomerasa en la presencia del compuesto en comparación al nivel de actividad de isomerasa en la ausencia del compuesto indica que el compuesto podría ser útil para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico, tal como degeneración macular relacionada con la edad o enfermedad de Stargardt . Una disminución en el nivel de actividad de isomerasa en la presencia del compuesto en comparación al nivel de actividad de isomerasa en la ausencia del compuesto indica que el compuesto también podría ser útil en los métodos descritos en este documento para inhibir o prevenir adaptación a la oscuridad, inhibir la neovascularización y reducir la hipoxia y por tanto útil para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico, por ejemplo, retinopatía diabética, maculopatía diabética, oclusión de vasos sanguíneos retínales, retinopatía de premadurez, o lesión retinal relacionada con reperfusión de isquemia.
La capacidad de un compuesto descrito en este documento para inhibir o para prevenir la adaptación a la oscuridad de una célula fotorreceptora de bastón al inhibir la regeneración de rodopsina se podría determinar por ensayos in vi tro y/o modelos de animales in vivo. A modo de ejemplo, se podría determinar la inhibición de la regeneración en un modelo con ratones en el que se induce químicamente una condición de tipo diabetes o en un modelo de un ratón diabético (véase, por ejemplo, Phipps et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47?3187-94 (2006) ; Ramsey et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47:5116-24 (2006)) . El nivel de rodopsina (un primer nivel) se podría determinar (por ejemplo, espectrofotométricamente) en la retina de animales antes de la administración del agente y en comparación con el nivel (un segundo nivel) de rodopsina medido en la retina de animales después de la administración del agente. Una disminución del segundo nivel de rodopsina en comparación con el primer nivel de rodopsina indica que el agente inhibe la regeneración de rodopsina. Personas con conocimiento en la materia pueden determinar fácilmente e implementar los controles apropiados y diseño de estudios para determinar si la regeneración de rodopsina se inhibe en una manera estadísticamente significativa o biológicamente significativa.
Los métodos y técnicas para la determinación o caracterización del efecto de uno cualquiera de los compuestos descritos en este documento sobre la adaptación a la oscuridad y regeneración de rodopsina en células bastoncillo foto-receptoras en un mamíferp, incluyendo un humano, se podría efectuar de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento y practicados en el campo. Por ejemplo, la detección de un estímulo visual después de la exposición a la luz (ésto es, fotoblanqueo) versus tiempo en oscuridad se podría determinar antes de la administración de la primera dosis del compuesto y a un tiempo después de la primera dosis y/o cualquier dosis subsecuente. Un segundo método para la determinación de la prevención o inhibición de la adaptación a la oscuridad por las células bastoncillo foto-receptoras incluye la medición de la amplitud de al menos una, al menos dos, al menos tres, o más componentes de electroretinograma, que incluyen, por ejemplo, la onda a y la onda b. Ver, por ejemplo, Lamb et al., supra; Asi et al., Documenta Oftalmológica 79:125-39 (1992) .
El inhibir la regeneración de la rodopsina por un compuesto enlazado a nitrógeno descrito en este documento incluye el reducir el nivel del cromóforo, 11-cis-retinal, que se produce y presenta en la célula RPE, y reducir consecuentemente el nivel de 11-cis-retinal que se presenta en la célula fotorreceptora . Así, el compuesto, cuando se permite que contacte a la retina bajo condiciones adecuadas y a un tiempo suficiente para prevenir la adaptación a la oscuridad de una célula fotorreceptora de bastón y para inhibir la regeneración de rodopsina en la célula fotorreceptora de bastón, logra una reducción en el nivel de 11-cis-retinal in a célula fotorreceptora de bastón (ésto es, una reducción estadísticamente significativa o biológicamente significativa) . Ésto es, que el nivel de 11-cis-retinal en una célula fotorreceptora de bastón es mayor antes de la administración del compuesto en comparación con el nivel de 11-cis-retinal en la célula fotorreceptora después de la primera y/o cualquier administración subsecuente del compuesto. Un primer nivel de 11-cis-retinal se podría determinar antes de la administración del compuesto, y un segundo nivel de 11-cis-retinal se podría determinar después de la administración de una primera dosis o de cualquier dosis subsecuente para monitorear el efecto del compuesto. Una disminución en el segundo nivel en comparación al primer nivel indica que el compuesto inhibe la regeneración de rodopsina y así inhibe o previene la adaptación a la oscuridad de las células bastoncillo foto-receptoras.
Un método de ejemplo para determinar o caracterizar la capacidad de un compuesto enlazado a nitrógeno para reducir la hipoxia retinal incluye medir la el nivel de oxigenación de retinal, por ejemplo, por Imagen de Resonancia Magnética (IRM) para medir los cambios en la presión de oxígeno (véase, por ejemplo, Luán et al., Invest. Oftal ol. vis. Sci. 47:320-28 (2006)). También hay disponible y se practican rutinariamente en el campo métodos para determinar o caracterizar la capacidad de los compuestos descritos en este documento para inhibir la degeneración de una célula retinal (véase, por ejemplo, Wenzel et al., Prog. Retín. Eye Res. 24:275-306 (2005)).
Se podrían utilizar modelos de animales para caracterizar e identificar compuestos que se podrían emplear para tratar enfermedades y transtornos retínales. Se ha descrito un modelo de animales desarrollado recientemente podría ser útil para evaluar tratamientos para la degeneración macular en Ambati et al. (Nat. Med. 9:1390-97 (2003); Epub 2003 Oct 19) . Este modelo de animales es uno de solamente unos pocos modelos de ejemplo de animales disponibles en el presente para evaluar un compuesto o cualquier molécula para su uso en el tratamiento (incluyendo prevención) del progreso o desarrollo de una enfermedad o transtorno retina!. Se podrían utilizar modelos de animales en los que el gen ABCR, que codifica un cásete transportador de enlace de ATP-ubicado en los bordes de los discos del segmento externo del foto-receptor para evaluar el efecto de un compuesto. Las mutaciones en el gen ABCR están asociadas con la enfermedad de Stargardt, y las mutaciones heterocigóticas en ABCR están asociadas con AMD. De acuerdo a ésto, se han generado animales con pérdida parcial o total de la función del ABCR y se podría utilizar para caracterizar los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento. (véase, . por ejemplo, Mata et al., Invest .
Oftalmol. Sci. 42:1685-90 (2001); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999); Mata et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 97:7154-49 (2000); US 2003/0032078; Patente de los EE.UU. ° 6,713,300). Otros modelos de animales incluyen el uso de ratones mutantes transgénicos ELOVL4 para determinar la acumulación de lipofuscina, electrofisiología, y la degeneración de foto-receptores, o la prevención o inhibición de la misma (véase, por ejemplo, Karan et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102 : 4164-69 (2005) ) .
El efecto de uno cualquiera de los compuestos descritos en este documento se podría determinar en un modelo de animales de una retinopatía diabética, tal como se describe en Luán et al. o se podría determinar en un modelo de animales normales, en el que los animales se han adaptado a la luz o la oscuridad en la presencia y ausencia de uno cualquiera de los compuestos descritos en este documento. Otro método de ejemplo para determinar la capacidad del agente para reducir la hipoxia retinal mide la hipoxia retinal por deposición de una probeta hidroxi (véase, por ejemplo, de Gooyer et al. (Invest. Oftalmol . Vis. Sci. 47:5553-60 (2006)). Tal técnica se podría ejecutar en un modelo de animales que utiliza ratones "knockout" Rho"/Rho" (ver de Gooyer et al., supra) en el que al menos un compuesto descrito en este documento se administra a un (os) grupo (s) de animales en la presencia y ausencia del al menos un compuesto, o se podría llevar a cabo en animales normales, del tipo salvaje, en el que al menos un compuesto descrito en este documento se administra a grupo (s) de animales en la presencia y ausencia del al menos una compuesto. Otros modelos de animales incluyen modelos para determinar la función del foto-receptor, tales como modelos en ratas que miden potenciales oscilatorios electroretinográficos (ERG) (véase, por ejemplo, Liu et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47:5447-52 (2006); Akula et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 48:4351-59 (2007); Liu et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47:2639-47 (2006); Dembinska et al., Invest. Oftalmol . Vis. Sci. 43:2481-90 (2002); Penn et al . , Invest . Oftalmol . Vis. Sci. 35:3429-35 (1994); Hancock et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 45:1002-1008 (2004)).
Se puede llevar a cabo un método para determinar el efecto de un compuesto sobre la actividad de isomerasa in vitro como se describe en este documento y en el campo (Stecher et al., J. Biol. Chem. 274:8577-85 (1999); véase también Golczak et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005)) . Membranas de microsoma de epitelio de pigmento retinal (RPE) aisladas de un animal (tales como bovinos, porcinos, humanos, por ejemplo) podrían servir como fuente de la isomerasa. La capacidad de los compuestos enlazados con nitrógeno para inhibir la isomerasa se podría determinar también mediante un ensayo de isomerasa de ratones in vivo. Se sabe que una breve exposición del ojo a la luz intensa ( "fotoblanqueo" del pigmento visual o simplemente "blanqueo") foto-isomeriza casi toso el 11-cis-retinal en la retina. La recuperación de 11-cis-retinal después de blanqueo se puede utilizar para estimar la actividad de la isomerasa in vivo (véase, por ejemplo, Maeda et al., J". Neurochem. 85:944-956 (2003); Van Hooser et al., J". Biol. Chem. 277:19173-82, 2002) . Se podría llevar a cabo un registro electroretinográfico (ERG) como se describió anteriormente (Haeseleer et al., Nat . Neurosci. 7:1079-87 (2004) ; Sugitorao et al., J. Toxicol. Sci. 22 Suppl 2:315-25 (1997); Keating et al., Documenta Oftalmológica 100:77-92 (2000)) . Véase también Deigner et al., Science, 244: . 968-971 (1989) ; Gollapalli et al., Biochi . Biophys. Acta 1651: 93-101 (2003) ; Parish, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95:14609-13 (1998) ; Radu et al., Proc Nati Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004) .
Métodos de cultivo de células, tales como los métodos descritos en este documento, también son útiles para determinar el efecto de un compuesto descrito en este documento sobre la supervivencia de células neuronales retínales. Modelos de ejemplo de cultivo de células son descritos en este documento y se describen en detalle en la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N° US 2005-0059148 y la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N° US2004 -0147019 (las cuales se incorporan en su totalidad como referencia) , que son útiles para determinar la capacidad de un compuesto enlazado a nitrógeno como se describe en este documento para mejorar o prolongar la supervivencia de células neuronales, particularmente células neuronales retínales, y de células epiteliales de pigmento retinal, e inhibir, prevenir, frenar, o retardar la degeneración de un ojo, o de la retina o de las células retínales de la misma, o el RPE, y cuyos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades y transtornos oftálmicos .
El modelo de cultivo- de células incluye un cultivo extendido o a largo plazo de células retínales maduras, incluyendo células neuronales retínales (por ejemplo, células fotorreceptoras , células amacrinas, células de ganglios, célula horizontales, y células bipolares). El sistema de cultivo de células y métodos para producir el sistema de cultivo de células proporcionan un cultivo extendido de células fotorreceptoras . El sistema de cultivo de células podría incluir también células epiteliales de pigmento retinal (RPE) y células gliales de Müller.
El sistema de cultivo de células también podría incluir un tensionador de células. La aplicación o la presencia del tensionador afecta a las células retínales maduras, incluyendo las células neuronales retínales, in vitro, en una manera que es útil para estudiar la patología de la enfermedad que se observa en una enfermedad o transtorno retinal. El modelo de cultivo de células proporciona vides un sistema de cultivo de células neuronales in vitro que será útil para la identificación y pruebas biológicas de un compuesto enlazado a nitrógeno que es adecuado para el tratamiento de enfermedades o transtornos neurológicos in general, y para el tratamiento de enfermedades degenerativas del ojo y el cerebro en particular. La capacidad de mantener células primarias, cultivadas in vitro de tejido retinal maduro, incluyendo neuronas de la retina durante un periodo extendido de tiempo en la presencia de un tensionador permitir el examen de interacciones de célula-a-célula, selección y análisis de neurocompuestos activos y materiales, uso de un sistema controlado de cultivo de células para pruebas CNS in vitro y oftálmicas, y análisis de los efectos sobre células individuales de una población consistente de células retínales .
El sistema de cultivo de células y el modelo de tensión de células retínales incluye cultivar células retínales maduras, neuronas de la retina, y un tensionador de células retínales, que se podrían utilizar para seleccionar y caracterizar un compuesto enlazado a nitrógeno que sea capaz de inducir o estimular la regeneración de tejido CNS que ha sido dañado por enfermedades. El sistema de cultivo de células proporciona uh cultivo de células retínales maduras que es una mezcla de células retínales maduras, neuronales y no neuronales. El sistema de cultivo de células incluye todos los tipos principales de células neuronales retínales (foto-receptores, células bipolares, célula horizontales, células amacrinas, y células de ganglios) , y podría incluir también otras células retínales maduras tales como RPE y células gliales de Müller. Al incorporar estos tipos diferentes de células al sistema de cultivo in vitro, el sistema se parece esencialmente a un "órgano artificial" que es más afín al estado natural in vivo de la retina.
La viabilidad de uno o más de los tipos de células retínales maduras que se aislan (cosechan) de tejido retinal y colocado en platillos para cultivo de tejidos se podría mantener durante un período extendido de tiempo, por ejemplo, de dos semanas hasta seis meses. La viabilidad de las células retínales se podría determinar de acuerdo con los métodos descritos en este documento y conocidos en el campo. Las células neuronales retínales, similares a las células neuronales in general, no dividen activamente las células in vivo y por tanto la división de células neuronales retínales no sería necesariamente indicativa de viabilidad. Una ventaja del sistema de cultivo de células es la capacidad de cultivar células amacrinas, foto-receptores, y neuronas asociadas de proyección de gangliones y otras células retínales maduras durante períodos extendidos de tiempo, con lo que se proporciona una oportunidad para determinar la efectividad de un compuesto enlazado a nitrógeno descrito en este documento para el tratamiento de enfermedades retínales.
La fuente biológica de las células retinal o tejido retinal podría ser de mamíferos (por ejemplo, humanos, primates no humanos, ungulados, roedores, caninos, porcinos, bovinos, u otras fuentes de mamíferos), aviar, o de otros géneros. Se podrían utilizar las células retínales incluyendo neuronas post-natales de la retina de primates no humanos, post-natal de cerdos, o post-natal de pollos, pero cualquier tejido retinal, adulto o post-natal podría ser adecuado para su uso en este sistema de cultivo de células retínales.
En ciertas instancias, el sistema de cultivo de células podría ayudar a robustecer la supervivencia a largo plazo de células retínales sin la inclusión de células derivadas de retinal aislado o purificado que no provenga de tejidos. Tal sistema de cultivo de células incluye células aisladas únicamente de la retina del ojo y por tanto está sustancialmente libre de tipos de células de otras partes o regiones del ojó que están separadas de la retina, tales como el cuerpo ciliar, iris, coroide, y vitreos. Otros métodos de cultivo de células incluyen la adición de células no retínales, tales como células del cuerpo ciliar y/o células madre (las cuales podría ser o no células madre retínales) y/o células gliales purificadas adicionalmente .
El sistema de cultivo in vitro de células retínales descrito en este documento podría servir como modelo fisiológico retinal q\xe se puede utilizar para caracterizar aspectos de la fisiología de la retina. Este modelo fisiológico retinal también se podría usar como un modelo neurobiológico general más amplio. Se podría incluir un tensionador de células en el sistema modelo de cultivo de células. Un tensionador de células, que como se describe en este documento es un tensionador de células retínales, afecta adversamente la viabilidad o reduce la viabilidad de uno o más de los diferentes tipos de células retínales, incluyendo tipos de células neuronales retínales, en el sistema de cultivo de células. Una persona con conocimientos en la materia podría apreciar y comprender fácilmente que como se describe en este documento una célula retinal que exhibe una viabilidad reducida significa que se reduce o disminuye el período de tiempo en el que una célula retinal sobrevive en el sistema de cultivo de células (vida disminuida) y/o que la célula retinal exhibe una reducción, inhibición, o efecto adverso de una función biológica o bioquímica (por ejemplo, un metabolismo reducido o anormal; iniciación de apoptosis; etc.) en comparación con una célula retinal cultivada en un sistema apropiado de control de células (por ejemplo, el sistema de cultivo de células descrito en este documento en ausencia del tensionador de células) . La viabilidad reducida de una célula retinal se podría indicar por muerte de células; una alteración o cambio en la estructura o morfología de la célula; inducción y/o progreso de apoptosis; iniciación, mejora, y/o aceleración de la neurodegeneración de células neuronales retínales (o lesión de las células neuronales) .
Los métodos y técnicas para determinar la viabilidad de las células se describen en detalle en este documento y son aquellas que le son familiares a quienes tienen conocimiento de la materia. Estos métodos y técnicas para determinar la viabilidad de las células se podría utilizar para monitorear la salud y el estado de células retínales en el : sistema de cultivo de células y para determinar capacidad de los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en este documento de alterar (preferiblemente aumentar, prolongar, mejorar, acrecentar) la viabilidad de las células retínales o de las células retínales epiteliales de pigmento o supervivencia de las células retínales.
La adición de un tensionador de células al sistema de cultivo de células es útil para determinar la capacidad de un compuesto enlazado ' a nitrógeno de abrogar, inhibir, eliminar, o disminuir el efecto del tensionador. El sistema de cultivo de células retínales podría incluir un tensionador de células que sea químico (por ejemplo, A2E, concentrado de humo de cigarrillo) ; biológico (por ejemplo, exposición a toxinas; beta-amiloidea; lipopolisacáridos) ; o no químico, tal como un tensionador físico, tensionador ambiental, o una fuerza mecánica (por ejemplo, aumento de presión o exposición a la luz) (véase, por ejemplo, US 2005-0059148) .
El sistema del modelo tensionador de células retínales podría incluir también un tensionador de células tal como, aunque sin limitarse a, a un tensionador que pudiera ser un factor de riesgo en una enfermedad o transtorno o que pudiera contribuir al desarrollo o progreso de una enfermedad o transtorno, incluyendo aunque sin limitarse a, luz de longitudes de onda e intensidades variantes; A2E; exposición a condensado de humo de cigarrillo; tensión oxidativa (por ejemplo, tensión relacionada a la presencia de o exposición a peróxido de hidrógeno, nitroprusiato, Zn++, ó Fe++) ; aumento de presión (por ejemplo, presión atmosférica o presión hidrostática) , glutamato o agonista de glutamato (por ejemplo, N-metil-D-aspartato (NMDA) ; alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-proprionato (A PA) ; ácido káinico; ácido quiscuálico; ácido iboténico,- ácido quinólinico aspartato; trans- 1-aminociclopentilo-1 , 3 -dicarboxilato (ACPD) ) ; aminoácidos (por ejemplo, aspartato, L-cisteína,- beta-N-metilamina-L-alanina) ; metales pesados (tales como el plomo); diversas toxinas (por ejemplo, toxinas de . mitocondrias (por ejemplo, malonato, ácido 3 -nitropropriónico; rotenona, cianuro) ; MPTP (1-metil-4-fenilo-1 , 2 , 3 , 6 , -tetrahidropiridina) , que se metaboliza a su metabolito activo y tóxico MPP+ (l-metil-4-fenilpryidine) ) ; 6-hidroxidopamina; alfa-sinucleina; activadores de proteína kinasa C (por ejemplo, acetato de forbol-miristato) ; amino-estimulantes biogénicos (por ejemplo, metanfetamina, MDMA (3-4 metiléndioximetanfemina) ) ; o una combinación de uno o más tensionadores . Los tensionadores útiles de células retínales incluyen aquellos que simulan una enfermedad neurodegenerativa que afecta uno cualquiera o más de las células retínales maduras descritas en este documento. Un modelo de enfermedad crónica tiene una importancia particular porque la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas son crónicas. Aunque el uso de este sistema in vitro de cultivo de células, se pueden identificar los primeros eventos en los procesos a largo plazo de desarrollo de enfermedades porque están disponibles durante un período extendido de tiempo para análisis celular.
Un tensionador de células retínales podría alterar (ésto es, aumenta 1 o disminuir de manera estadísticamente significativa) la viabilidad de células retínales tal como para alterar la supervivencia de células retínales, incluyendo células neuronales retínales y células RPE , o al alterar la neurodegeneración de células neuronales retínales y/o células RPE. Preferiblemente, un tensionador de células retínales afecta adversamente a células neuronales retínales ó células RPE de manera que se disminuye o se afecta adversamente la supervivencia de las células neuronales retínales ó células RPE (ésto es, se disminuye la extensión de tiempo durante el que las células son viables en la presencia del tensionador) o la neurodegeneración (o lesión de células neuronales) de la célula se incrementa o mejora. El tensionador podría afectar únicamente un tipo aislado de célula retinal en el cultivo de células retínales o el tensionador podría afectar dos, tres, cuatro, o más de los diferentes tipos de célula. Por ejemplo, un tensionador podría alterar la viabilidad y supervivencia de células fotorreceptoras pero : no afectar todos los demás tipos principales de células (por ejemplo, células de ganglios, células amacrinas, células horizontales, célula bipolares, RPE, y gliales de Müller) . Los tensionadores podrían acortar el tiempo de supervivencia de una célula retinal (in vivo ó in vitro) , aumentar la rapidez o extensión de la neurodegeneración de una célula retinal, o afectar adversamente de alguna otra manera la viabilidad, morfología, madurez, o tiempo de vida de la célula retinal.
El efecto de un tensionador de células (en la presencia y ausencia de un compuesto enlazado a nitrógeno) sobre la viabilidad de células retínales en el sistema de cultivo de células se podría determinar para uno o más de los diferentes tipos de células retínales. La determinación de la viabilidad de la célula podría incluir la evaluación de la estructura y/o la función de una célula retinal continuamente en intervalos durante un período de tiempo o a un momento particular después de que se haya preparado el cultivo de células retínales. . La viabilidad o supervivencia a largo plazo de uno o más tipos diferentes de células retínales o uno o más tipos diferentes de células neuronales retínales se podría examinar de' acuerdo con el uno o más parámetros bioquímicos o biológicos que son indicativos de viabilidad reducida, tal como la apoptosis o una reducción en una función metabólica, antes de la observación de una alteración morfológica o estructural.
Un tensionador de células químico, biológico, o físico podría reducir la viabilidad de uno o más de los tipos de células retínales presentes en el sistema de cultivo de células cuando se agrega el tensionador al cultivo de células bajo condiciones descritas en este documento para mantener el cultivo a largo plazo de las célula. Alternativamente, se podrían ajustar una o más condiciones del cultivo de manera que el efecto del tensionador sobre las células retínales se pueda observar más fácilmente. Por ejemplo, la concentración o porcentaje de suero fetal bovino se podría reducir o eliminar del cultivo de células cuando se exponen las células a un tensionador particular de células (véase, por ejemplo, US 2005-0059148) . Alternativamente, las células retínales cultivadas en medios contentivos de suero en una concentración particular para el mantenimiento de las células podrían quedar abruptamente expuestos a medios que no contengan ningún nivel de suero.
El cultivo de células retínales podría quedar expuesto a un tensionador de células durante un período de tiempo que se determina para reducir la viabilidad de uno o más tipos de células retínales en el sistema de cultivo de células retínales. Las células podrían quedar expuestas a un tensionador de células inmediatamente después de colocar en platillos las células retínales después de su aislamiento del tejido retinal. Alternativamente, el cultivo de células retínales podría quedar expuesto a un tensionador después de que se establezca el cultivo, o en cualquier momento después. Cuando uno o más tensionadores de células se incluyen en el sistema de cultivo de células retínales, se podría agregar cada tensionador al sistema de cultivo de células concurrentemente y durante el mismo período de tiempo o se podrían agregar separadamente en diferentes momentos durante el mismo período de tiempo o durante distintos períodos de tiempo durante el cultivo del sistema de células retínales. Se podría añadir un compuesto enlazado a nitrógeno antes de que se exponga el cultivo de células retínales a un tensionador de células, se podría añadir concurrentemente con el tensionador de células, o se podría añadir después de la exposición del cultivo de células retínales al tensionador.
Se podrían identificar foto-receptores utilizando anticuerpos que se enlacen específicamente a proteínas específicas para foto-receptores tales como opsinas, periferinas, y similares. También se podrían identificar foto-receptores en cultivo de células como un sub-conjunto morfológico de células etiquetados inmunocitoquímicamente mediante el uso de un etiquetador pan-neuronal se podrían identificar morfológicamente mediante imágenes de contraste mejorado de cultivos vivos. Se pueden detectar segmentos externos morfológicamente como anexos a foto-receptores .
Las células retínales incluyendo foto-receptores también se pueden detectar mediante análisis funcional. Por ejemplo, se podrían utilizar métodos y técnicas electrofisiológicas para medir la respuesta de foto-receptores a la luz. Los foto-receptores exhiben cinéticas específicas en una respuesta gradual a la luz. También se podrían usar colorantes sensibles al calcio para detectar respuestas graduales a la luz en cultivos contentivos de foto-receptores activos. Para analizar compuestos inductores de tensión o neuroterapéuticos potencial, se pueden procesar los cultivos de células mediante inmunocitoquímica, y se pueden contar los foto-receptores y/u otras células retínales manualmente o por programas computarizados utilizando foto-microscopía y técnicas de imagen. Otros inmuno-ensayos conocidos en el campo (por ejemplo, ELISA, immunojblot tingr, citometría de flujo) también podrían ser útiles para identificar y caracterizar las células retínales y células neuronales retínales del sistema de modelo de cultivo de células descritos en este documento.
Los modelos de tensión de cultivo de células retínales también podría ser útiles para la identificación de los efectos tantó' directos como indirectos de agentes farmacológicos por el agente bioactivo de interés, tal como un compuesto enlazado a nitrógeno como se describe en este documento. Por ejemplo, un agente bioactivo agregado al sistema de cultivo de células en la presencia de uno o más tensionadores de células retínales podría estimular una célula tipo de manera que mejore o disminuya la supervivencia de otros tipos de células. Las interacciones célula/célula y las interacciones célula/componente extracelular podrían ser importantes para la comprensión de mecanismos de la enfermedad y funciones de droga. Por ejemplo, un tipo de célula neuronal podría secretar factores tróficos que afecten el crecimiento o supervivencia de otro tipo de célula neuronal (véase, por ejemplo, O 99/29279) .
En otra modalidad, se incorpora un compuesto enlazado a nitrógeno a los ensayos de clasificación que incluyen el sistema de modelo de tensión del cultivo de células retínales descrito en este documento para determinar si y/o hasta que nivel o grado el compuesto incrementa o prolonga la viabilidad (ésto es, incrementa de una manera estadísticamente : significativa o biológicamente significativa) de una pluralidad de células retínales. Una persona con conocimientos en la materia podría fácilmente apreciar y comprender que como se describe en este documento una célula retinal que exhibe un incremento de viabilidad significa que el período de tiempo en el que una célula retinal sobrevive en el sistema de cultivo de células se prolonga (tiempo de vida adicional) y/o que la célula retinal mantiene una función biológica o bioquímica (metabolismo normal y función de orgánulo; falta de apoptosis; etc.) en comparación con un cultivo de células retínales en un sistema apropiado de control de células (por ejemplo, el sistema de cultivo de células descrito en este documento en la ausencia del compuesto) . El aumento de viabilidad de una célula retinal se podría indicar por el retraso de la muerte de la célula o un número reducido de células muertas o moribundas; mantenimiento de la estructura y/o morfología; falta de o iniciación retrasada de la apoptosis; freno, inhibición, progreso retardado, y/o abrogación de la neurodegeneración de células neuronales retínales o retraso o abrogación o prevención de los efectos de lesiones de células neuronales. En este documento se describen con mayor detalle métodos y técnicas para determinar la viabilidad de una célula retinal y por tanto si una célula retinal exhibe un incremento de viabilidad que le son conocidas a personas con conocimiento de la materia. 3En ciertas realizaciones, se proporciona un método para determinar si un compuesto enlazado a nitrógeno, mejora la supervivencia de células fotorreceptoras . Un método incluye poner en contacto un sistema de cultivo de células retínales como se describe en este documento con un compuesto enlazado a nitrógeno bajo condiciones y por un tiempo suficiente para permitir la interacción entre las células neuronales retínales y el compuesto. El mejoramiento de la supervivencia (supervivencia prolongada) se podría medir de acuerdo con los métodos descritos en este documento y conocidos en el campo, incluyendo detectar la expresión de rodopsina.
La capacidad de un compuesto enlazado a nitrógeno e incrementar la viabilidad de la célula retinal y/o mejorar, promover, o prolongar la supervivencia de la célula (ésto es, extender el período de tiempo en el que las células retínales, incluyendo las células neuronales retínales, son viables) , y/o perjudicar, inhibir, o impedir la degeneración como el resultado directo o indirecto de la tensión descrita en este documento se podría determinar mediante uno cualquiera de los métodos conocidos a quienes tienen conocimientos en ;la materia. Por ejemplo, se podrían determinar cambios en la morfología de la célula en ausencia y presencia del compuesto por inspección visual ya sea por microscopía de luz, microscopía confocal, u otros métodos microscópicos conocidos en el campo. También se puede determinar la supervivencia de células mediante el conteo de células viables y/o no viables, por ejemplo. Se podrían usar las técnicas inmunoquímicas o inmunohistológicas (tales como la coloración de células fijas o la citometría de flujo) para identificar y evaluar la estructura citoesqueletal (por ejemplo, mediante el uso de anticuerpos específico de proteínas citoesqueletales tal como proteína acídica fibrilar glial, fibronectina, actina, vimentina, tubulina, o similares) o para evaluar la expresión de etiquetadores de células como se describen en este documento. El efecto de un compuesto enlazado a nitrógeno sobre la integridad, morfología, y/o supervivencia de la célula se podría determinar también al medir el estado de fosforilación de los polipéptidos de la célula neuronal, por ejemplo, polipéptidos citoesqueletales (véase, por ejemplo, Sharma et al., J. Biol. Chem. 274:9600-06 (1999); Li et al., J. Neurosci. 20:6055-62 (2000)) . Se podría determinar la supervivencia de la célula, alternativamente la muerte de la célula, también de acuerdo con los métodos descritos en este documento y conocidos en el campo para la medición de la apoptosis (por ejemplo, enlazamiento con anexina V, ensayos de fragmentación de ADN, activación de caspasa, análisis de etiquetas, por ejemplo, polimerasa de poli (ADP-ribosa) (PARP) , etc.) .
En los ojos de vertebrados, por ejemplo, el ojo de un mamífero, la formación de A2E es un proceso dependiente de la luz y sus niveles de acumulación llevan a un número de efectos negativos en el ojo. Éstos incluyen la desestabilización de membranas de epitelio de pigmento retinal (RPE) , sensibilización de células a daños por luz azul, y perjudicar la degradación de fosfolípidos . Se encontró que los productos de la oxidación de A2E (y de moléculas relacionadas con A2E) por oxígeno molecular (oxiranas) inducen daño al ADN de células RPE en cultivo.
Todos estos factores llevan a. una disminución gradual en la agudeza visual y eventualmente a la pérdida de la visión. Si fuera posible la reducción de la formación de retínales durante los procesos de visión, esta reducción podría llevar a una reducción en la cantidad de A2E en el ojo. Sin deseo de estar atados a la teoría, el disminuir la acumulación de A2E podría reducir o retrasar los procesos degenerativos en el RPE y la retina y así podría frenar o prevenir la pérdida de la visión en AMD seca y Enfermedad de Stargardt.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar y/o prevenir enfermedades y transtornos degenerativos, incluyendo enfermedades retínales neurodegenerativas y enfermedades oftálmicas, y enfermedades y transtornos retínales como se describe en este documento. Un sujeto que necesite tal tratamiento podría ser un humano o un primate no humanos u otro animal que haya desarrollado síntomas de una enfermedad retinal degenerativa o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad retinal degenerativa. Como se describe en este documento se proporciona un método para el tratamiento (lo que' incluye prevención o profilaxis) de una enfermedad o transtorho oftálmico mediante la administración a un sujeto de una composición que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto enlazado a nitrógeno (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I), (II), (Ha), (III), (Illa), (IV), o (IVa) , y las sub-estructuras de los mismos.) Como se describe en este documento, se proporciona un método para el mejoramiento de la supervivenci de células neuronales tales como las células neuronales retínales, incluyendo células fotorreceptoras , y/o inhibición de la degeneración de células neuronales retínales al administrar la composición farmacéutica como se describe en este documento que incluye un compuesto enlazado a nitrógeno.
El mejoramiento de la supervivencia (o supervivencia prolongada o extendido) de uno o más tipos de células retínales en la presencia de un compuesto enlazado a nitrógeno indica que el compuesto podría ser un agente efectivo para el tratamiento de una enfermedad degenerativa, particularmente una enfermedad o transtorno retinal, e incluyendo una enfermedad o transtorno retinal neurodegenerativo. La supervivencia de células y el mejoramiento de la supervivencia de células se podría determinar de acuerdo con los métodos descritos en este documento y conocidos a una persona experta incluyendo ensayos de viabilidad y ensayos para detectar la expresión de proteínas de etiquetamiento de células retínales . Para determinar el mejoramiento de la supervivencia de células fotorreceptoras , se podrían detectar opsinas, por ejemplo, incluyendo la proteína rodopsina que es expresada por bastoncillos.
En otra modalidad, se trata al sujeto por la enfermedad de Stargardt o por degeneración macular de Stargardt. En la enfermedad de Stargardt, que está asociada con mutaciones en el transportador ABCA4 (también llamado ABCR) , se ha propuesto que la acumulación de retinal completamente trans es responsable por la formación de a pigmento de lipofuscina, A2E, que es tóxico para las células retínales y causa degeneración retinal y la consiguiente pérdida de visión.
En aún otra modalidad, se trata al sujeto por degeneración macular 'relacionada con la edad (AMD). En diversas realizaciones, la AMD puede ser de forma húmeda o seca. En AMD, la pérdida de la visión ocurre principalmente cuando complicaciones tardías de la enfermedad causan ya sea el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos debajo de la mácula o se atrofia la mácula. Sin el intento de estar atado por cualquier teoría en particular, se ha propuesto que la acumulación de retinal completamente trans es responsable por la formación de un pigmento de lipofuscina, W-retinilideno-N-retiniletanolamina (A2E) y de moléculas relacionadas con A2E, que son toxicas para el RPE y las células retínales y causan degeneración retinal y la consiguiente pérdidas de visión.
Una enfermedad o transtorno retinal neurodegenerativa para la cual se podrían utilizar los compuestos y métodos descritos en este documento para el tratamiento, cura, prevención, alivio de los síntomas de, o frenar, inhibir, o parar el progreso de, es una enfermedad o transtorno que lleva a o se caracteriza por la pérdida de células neuronales retínales, que es la causa de la incapacidad visual. Tal enfermedad o transtorno incluye pero no está limitada a degeneración macular relacionada con la edad (incluyendo la forma seca y la forma húmeda de degeneración macular) y distrofia macular de Stargardt.
La degeneración macular relacionada con la edad como se describe en . este documento es un transtorno que afecta la mácula (región central de la retina) y resulta en la declinación y pérdida de la visión central. La degeneración macular relacionada con la edad ocurre típicamente en individuos con edad mayor a los 55 años. La etiología de la degeneración macular relacionada con la edad podría incluir tanto influencias ambientales como componentes genéticos (véase, por ejemplo, Lyengar et al., A . J. Hum. Genet. 74:20-39 (2004) (Epub 2003 Diciembre 19); Kenealy et al., Mol. Vis. 10:57-61 (2004); Gorin et al., Mol. Vis. 5:29 (1999)) . Más raramente, la degeneración macular ocurre en individuos más jóvenes, incluyendo niños e infantes, y generalmente, estos transtornos provienen de una mutación genética. Los tipos de degeneración macular juvenil incluyen la enfermedad de Stargardt (véase, por ejemplo, Glazer et al., Oftalmol. Clin. North A . 15:93-100, viii (2002); Weng et al., Célula 98:13-23 (1999)); distrofia retinal de panal de Doyne (véase, por ejemplo, Kermani et al., Hum. Genet. 104:77-82 ( 1999 ));: distrofia del fundus de Sorsby, Malattia Levintinese, fundus flavimaculatus, y distrofia macular hemorrágica autosomal dominante (véase también Seddon et al., Oftalmology 108:2060-67 (2001); Yates et al., J". Med. Genet. 37:83-7 (2000); Jaakson et al., Hum. Mutat. 22:395-403 (2003)) . La atrofia geográfica del RPE es una forma avanzada de degeneración macular relacionada con la edad de tipo seco no neovascular, y está asociada con la atrofia del coriocapilar, RPE, y retina.
La degeneración macular de Stargardt, una enfermedad hereditaria recesiva, es una enfermedad hereditaria que causa ceguera en niños. El principal defecto patológico en la enfermedad de Stargardt también es una acumulación de pigmento tóxico de lipofuscinas tales como A2E in células del epitelio del pigmento retinal (RPE) . Esta acumulación parece ser responsable por la muerte de foto-receptores y la pérdida visual severa que se encuentra en los pacientes de Stargardt. Los compuestos descritos en este documento podría frenar la síntesis de 11-cis-retinaldehido (llcRAL ó Retinal) y la regeneración de rodopsina al inhibir la isomerasa en el ciclo visual. La activación a la luz de la rodopsina resulta en que libera retinal completamente trans, el que constituye el primer reactante en la biosíntesis de A2E. El tratamiento con compuestos enlazados con nitrógeno podría inhibir la acumulación de lipofuscina y así retrasar el comienzo de la pérdida visual en Stargardt y en pacientes de AMD sin efectos tóxicos que pudieran descartar el tratamiento con un compuesto enlazado a nitrógeno. Los compuestos descritos en este documento se podrían utilizar para el tratamiento efectivo de otras formas de degeneración macular o retinal asociada con la acumulación de lipofuscina.
La administración de un compuesto enlazado a nitrógeno a un sujeto podría prevenir la formación del pigmento de lipofuscina, A2E (y de las moléculas relacionadas con A2E) , que es tóxico para las células retínales y causa la degeneración retinal. En ciertas realizaciones, la administración de un compuesto enlazado a nitrógeno puede reducir la producción de productos de desecho, por ejemplo, pigmento de lipofusciná, A2E (y de las moléculas relacionadas con A2E) , atenuar el desarrollo de AMD (por ejemplo, forma seca) y la enfermedad de Stargardt, y reduce o frena la pérdida de la visión (por ejemplo, neovascularización coroidal y/o atrofia corioretinal) . En estudios previos, con ácido 13 - cis-retinoico (Accutane® o Isotretinoina) , se ha administrado una droga que se usa comúnmente para el tratamiento de acné y un inhibidor de deshidrogenasa de 11-cis-retinol, a pacientes para prevenir la acumulación de A2E en el RPE . Sin embargo, una desventaja importante en este tratamiento propuesto es que el ácido 13 -cis- retinoico se puede isomerizar fácilmente ácido retinoico completamente trans . El ácido retinoico completamente trans es un compuesto teratogénico muy potente que afecta adversamente la proliferación y desarrollo de células. El ácido retinoico también se acumula en el hígado y podría ser un factor contribuyente para las enfermedades del hígado.
. En aún otras realizaciones, se administra un compuesto enlazado a nitrógeno a un sujeto tal como un humano con una mutación en él transportador ABCA4 en el ojo. El compuesto enlazado a nitrógeno También se puede administrar a un sujeto de edad. Como se utiliza en este documento, un sujeto humano de edad tiene típicamente al menos 45, o al menos 50, o al menos 60, o al menos 65 años de edad. En la enfermedad de Stargardt, que está asociada con mutaciones en el transportador ABCA4 , se ha propuesto que la acumulación de retinal completamente trans es responsable por la formación de a pigmento de lipofuscina, A2E (y de las moléculas relacionadas con A2E) , que es tóxico para las células retínales y causa degeneración retinal y la consiguiente pérdida de visión. Sin deseo de estar atados a la teoría, un compuesto enlazado a nitrógeno descritos en este documento podría ser un inhibidor potente de una isomerasa involucrada en el ciclo visual. Al tratar pacientes con un compuesto enlazado a nitrógeno como se describe en este documento se podría prevenir o frenar la formación de A2E (y de las moléculas relacionadas con A2E) y se pueden lograr propiedades protectoras para la visión normal.
En otras ciertas realizaciones, uno o más de los compuestos descritos en este documento se podrían utilizar para el tratamiento de otras enfermedad o transtornos oftálmicos, por ejemplo, glaucoma, desprendimiento retinal, retinopatía hemorrágica, retinitis pigmentosa, una enfermedad retinal inflamatoria, vitreoretinopatía proliferante, distrofia retinal, neuropatía óptica hereditaria, distrofia del fundus de Sorsby, uveitis, una lesión retinal, neuropatía óptica, y tránstornos retínales asociados con otras enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple , enfermedad de Parkinson u otra enfermedad neurodegenerativa que afecte las células cerebrales, un transtorno retinal asociado con una infección viral, u otras condiciones tales como SIDA. Un transtorno retinal también incluye lesiones a la retina por la luz, ésto es relacionada con exposición adicional a la luz (ésto es, sobre-exposición a la luz) , por ejemplo, exposición accidental a luz fuerte o intensa durante cirugía; exposición fuerte, intensa, o prolongada a la luz solar, tal como en un terreno desértico o cubierto de nueve; durante combate, por ejemplo, cuando se observa un destello o una explosión o un dispositivo láser, y similares. Las enfermedades retínales pueden ser de naturaleza degenerativa o no degenerativa. Ejemplos no limitativos de enfermedades degenerativas retínales incluyen degeneración macular relacionada con la edad, y distrofia macular de Stargardt. Ejemplos de enfermedades retínales no degenerativas incluyen pero que no están limitadas a ' retinopatía hemorrágica, retinitis pigmentosa, neuropatía óptica, enfermedad retinal inflamatoria, retinopatía diabética, maculopatía diabética, oclusión de vasos sanguíneos retínales, retinopatía de premadurez, o lesión retinal relacionada con reperfusión de isquemia, vitreoretinopatía proliferante, distrofia retinal, neuropatía óptica hereditaria, distrofia del fundus de Sorsby, uveitis, una lesión retinal, un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Alzheimer, un transtorno retinal asociado con esclerosis múltiple , un transtorno retinal asociado con la enfermedad de Parkinson, un transtorno retinal asociado con una infección viral, un transtorno retinal relacionado con sobre-exposición a la luz, y un transtorno retinal asociado con SIDA.
En otras ciertas realizaciones, al menos uno de los compuestos descritos en este documento se podrían utilizar para el tratamiento, cura, prevención, atenuación de síntomas de, o frenar, inhibir, o parar el progreso de, ciertas enfermedades y transtornos oftálmicos incluyendo aunque sin limitarse a retinopatía diabética, maculopatía diabética, edema macular diabético, isquemia retinal, lesión retinal relacionada con reperfüsión de isquemia, y oclusión de vasos sanguíneos retínales (incluyendo oclusión venosa y oclusión arterial) .
La retinopatía diabética es una causa mayor de ceguera en humanos y es una complicación de la diabetes. La retinopatía diabética ocurre cuando la diabetes daña vasos sanguíneos dentro de la retina. La retinopatía no proliferativa es una forma común, usualmente leve que generalmente no interfiere con la visión. Las anormalidades están limitadas a la retina, y la visión se afecta únicamente si involucra a la mácula. Si no se trata la retinopatía puede progresar a retinopatía proliferativa, la forma más seria de la retinopatía diabética. La retinopatía proliferativa ocurre cuando nuevos vasos sanguíneos proliferan en y alrededor de la retina. Consecuentemente, podría ocurrir sangramiento a los vitreos, hinchamiento de la retina, y/o desprendimiento retinal, lo que lleva a la ceguera.
Otras enfermedades y transtornos oftálmicos que pudieran ser tratados utilizando los métodos y composiciones descritos en este documento incluyen enfermedades, transtornos, y condiciones que están asociadas con, exacerbadas por, o causadas por isquemia en la retina. La isquemia retinal incluye isquemia de la retina interna y de la retina externa. La isquemia retinal puede ocurrir ya sea por enfermedades vasculares ya sea coroidales o retínales, tales como oclusión de visión retinal central o de ramas, enfermedades vasculares del colágeno y thrombocytopenic purpura. Se puede observar la vasculitis retinal y la oclusión con la enfermedad de Eales y el lupus erythematosus sistémico .
La isquemia retinal podría estar asociada con la oclusión de vasos sanguíneos retínales. En los Estados Unidos, entre ambas oclusiones, de ramas y venal, de la retina central representan la segunda causa más común de enfermedades vasculares retínales después de la retinopatía diabética. Alrededor de 7% a 10% de los pacientes que tienen enfermedad oclusiva venosa retinal en un ojo eventualmente tendrán enfermedad bilateral. La pérdida de campo ocurre comúnmente por edema macular, isquemia, o hemorragia vitrea secundaria al disco o neovascularización retinal inducida por la liberación de factor de crecimiento endotelial vascular.
La arteriolosclerosis en sitios de cruce arterio-venoso retinal (áreas en las que arterias y venas comparten una envoltura adventicial común) causa la constricción de la pared de una vena retinal por una arteria que la cruza. La constricción resulta en la formación de trombos y la oclusión subsecuente de la vena. La vena bloqueada podría conducir a edema macular y hemorragias secundarias a la ruptura en la barrera sangre-retina en el área drenada por la vena, disrupción de la circulación con turbulencia en el flujo venoso, daño endotelial, e isquemia. Clínicamente, las áreas de retina isquémica lucen como parches blancuzcos llamados puntos de algodón- lana .
Las oclusiones venosas retínales en rama con isquemia abundante causan pérdida de campo visual aguda central y paracentral correspondiente a la ubicación de los cuadrantes retínales involucrados. La neovascularización retinal debido a isquemia podría conducir a hemorragia vitrea y pérdida de la visión sub-aguda o aguda.
Podrían ocurrir dos tipos de oclusión venal de la retina central, isquémica y no isquémica, dependiendo de si está presente una isquemia retinal a gran escala. Aún para el tipo no isquémico, la mácula aún podría estar isquémica. Aproximadamente 25% de la oclusión venal de la retina central es isquémica. El diagnóstico de oclusión venal de la retina central se puede efectuar usualmente en base a descubrimientos oftalmoscópicos característicos, incluyendo hemorragia retinal en todos los cuadrantes, venas dilatadas y tortuosas, y puntos algodón- lana. El edema macular y la isquemia foveal pueden llevar a la pérdida de la visión. El fluido Extracelular aumenta la presión intersticial, lo que podría resultar en áreas de cerramiento capilar retinal (ésto es, blanqueamiento en parches isquémicos retínales) u oclusión de una arteria cilio-retinal .
Los pacientes con oclusión isquémica venal de la retina central tienen más probabilidades de presentar un comienzo súbito de pérdida de la visión y tener agudeza visual menor que 20/200, un defecto pupilar aferente relativo, abundantes hemorragias intraretinales, y extensa no-perfusión en angiografía fluorescente. La historia natural de oclusión venal isquémica de la retina central está asociada con · resultados pobres: eventualmente , aproximadamente dos tercios de los pacientes que tienen oclusión venal isquémica de la retina central tendrán neovascularización ocular y un tercio tendrá glaucoma neovascular. La última condición es un tipo severo de glaucoma que puede llevar a pérdida rápida del campo visual y de la visión, edema epitelial de la córnea con erosión epitelial secundaria y predisposición a queratitis bacteriana, dolores ' severos, náusea y vómitos, y, eventualmente , phthisis bulbi (atrofia del globo sin percepción de luz) .
Como se utiliza en este documento, un paciente (o sujeto) podría ser cualquier mamífero, incluyendo un humano, que pudiera tener o estar afligido por una enfermedad o condición neurodegenerativa, incluyendo una enfermedad o transtorno oftálmico, o que pudiera estar libre de una enfermedad detectable. De acuerdo a ésto, el tratamiento se podría administrar a un sujeto que tenga una enfermedad existente, o el tratamiento podría ser profiláctico, administrado a un sujeto que está a riesgo de desarrollar la enfermedad o condición. Tratar o tratamiento se refiere a cualesquiera indicios de éxito en el tratamiento o atenuación de una lesión, patología o condición, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como abatimiento; remisión; disminución de síntomas o hacer que la lesión, patología, o condición sea más tolerable para el paciente; frenado de la tasa de degeneración o declinación; hacer el punto final de la degeneración menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto.
El tratamiento o atenuación de síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico. De acuerdo a ésto, el término "tratamiento" incluye la administración de los compuestos o agentes descritos en este documento para tratar el dolor, hiperalgesia, alodinia, o eventos nociceptivos y para prevenir o retrasar, aliviar, o para o inhibir el desarrollo de los síntomas o condiciones asociadas con dolor, hiperalgesia, alodinia, eventos nociceptivos, u otros transtornos. El término "efecto terapéutico" se refiere a la reducción, eliminación, o prevención de la enfermedad, síntomas de la enfermedad, o secuelas de la enfermedad en el sujeto. Tratamiento incluye también la restauración o mejoramiento de las funciones de células neuronales retínales (incluyendo la función foto-receptora) en el sistema visual de un vertebrado, por ejemplo, tales como agudeza visual y pruebas del campo visual etc., como se mide en el tiempo (por ejemplo, como se mide en semanas o meses) . Tratamiento incluye también estabilizar el progreso de la enfermedad (ésto es, frenar, minimizar, o parar el progreso de una enfermedad oftálmica y síntomas asociados) y minimizar la degeneración adicional del sistema visual de un vertebrado.
Tratamiento incluye también profilaxis y se refiere a la administración de un compuesto enlazado a nitrógeno a un sujeto para prevenir la degeneración o la mayor degeneración o el deterioro o el mayor deterioro del sistema visual de un vertebrado del sujeto y para prevenir o inhibir el desarrollo de la enfermedad y/o síntomas y secuelas relacionados.
Los diversos métodos y técnicas practicadas por una persona con conocimiento en los campos médicos y oftalmológicos para determinar y evaluar un estado de enfermedad y/o para monitorear y asesorar un régimen terapéutico incluyen, por ejemplo, angiograma fluorescente, fotografía del fundus, seguimiento de colorante de verde de indocianina del sistema, oftalmoscopía, tomografía de coherencia óptica (OCT, por sus siglas en inglés) , y pruebas de agudeza visual.
Un angiograma fluorescente involucra la inyección intravenosa de un colorante fluorescente y observar después cualquier fuga del colorante a medida que circula por el ojo. La inyección intravenosa de colorante de verde de indocianina también se podría usar para determinar si los vasos en el ojo están comprometidos, particularmente en el sistema circulatorio coroidal que está justo detrás de la retina. Se podría usar la fotografía del fundus para examinar el nervio óptico, mácula, vasos sanguíneos, retina, y los vitreos. Los micro-aneurismas son lesiones visibles en retinopatía diabética que pudieran ser detectados en imágenes digitales del fundus en la etapa temprana de la enfermedad (véase, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N° 2007/0002275) . Se podría usar una oftalmoscopía para examinar la retina y el vitreo. La oftalmoscopía se lleva a cabo usualmente con las pupilas dilatadas, para permitir la mejor vista dentro del ojo. Se podrían usar dos tipos de oftalmoscopios : directos e indirectos. Generalmente se usa la oftalmoscopía directa para ver el nervio óptico y la retina central. La periferia, o la retina entera, se puede observar utilizando un oftalmoscopio indirecto. La tomografía de coherencia óptica (OCT) produce imágenes de corte de alta resolución, alta velocidad, no invasiva, del tejido corporal. La OCT es no invasiva y provee la detección de señales microscópicas tempranas de disrupción en tejidos.
Un sujeto o paciente se refiere a cualquier paciente vertebrado o mamífero o sujeto al que se le pueden administrar las composiciones descritas en este documento. El término "vertebrado" o "mamífero" incluye primates humanos y no humanos, así como animales experimentales tales como conejos, ratas, y ratones, y otros animales, tales como mascotas domesticas (tales como gatos, perros, caballos) , animales de granja, y animales de zoológico. Los sujetos que necesitan tratamiento que utilice los métodos descritos en este documento se podrían identificar de acuerdo con los métodos aceptados de clasificación en el campo médico que se utilizan para determinar factores de riesgo o síntomas asociados con una enfermedad o condición oftálmica descritos en este documento o para determinar el estado de una enfermedad o condición oftálmica existente en un sujeto. Éstos y otros métodos rutinarios le permiten al clínico seleccionar pacientes que necesiten terapias que utilicen los métodos y formulaciones descritos en este documento.
En ciertas aplicaciones, se puede administrar un compuesto enlazado con nitrógeno en la forma de un compuesto químico puro. En otras aplicaciones, el compuesto enlazado con nitrógeno puede ser combinado con un vehículo farmacéutico (igualmente denominado un excipiente farmacéuticamente aceptable (es decir, un vehículo, diluyente, etc. farmacéuticamente adecuado y aceptable, el cual es un material inerte no tóxico que no interfiere con la actividad del ingrediente activo) ) que es seleccionado en función de una determinada vía de administración y de la práctica farmacéutica tradicional conforme se describe en, por ejemplo, Remington: La Ciencia y Práctica de la Farmacia (Gennaro, 21ra Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2.005)), cuya descripción se encuentra en su totalidad incorporada en el presente documento a título de referencia.
En conformidad, se proporciona una composición farmacéutica que está constituida por uno o más compuestos enlazados con nitrógeno o por un estereoisómero, tautómero, prodroga, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de una sal acida, N-óxido o forma isomórfica cristalina de un compuesto aquí descrito, conjuntamente con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente , otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El o los vehículos (o excipiente (s) ) son aceptables o adecuados si el vehículo es compatible con los demás ingredientes de la composición y no nocivo para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición. Una composición farmacéuticamente aceptable o adecuada incluye una composición oftalmológicamente adecuada o aceptable.
En consecuencia, otra aplicación proporciona una composición farmacéutica que está constituida por un excipiente f rmacéuticamente aceptable y por un compuesto con la estructura de la Fórmula (I) o por ' un tautómero, un estereoisómero, un isómero geométrico o un solvato, hidrato, sal, N-óxido o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmu la ( I) donde Z es un enlace, -C(R1) (R2)-, -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32 ) - , -C(R9) (R10) -CiR1) (R2) -C(R36) (R37) -, -C(R38) (R39) -X-C(R31) (R32) - O -X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2) - ; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- O -C (=N-OR35) - ; G es seleccionado a partir de - (R42) -S02-R4° , N(R42)C(=0) -R40, -N(R42)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, N ( R42 ) -C ( =0) -N (R43 ) (R43) O -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 es seleccionado a partir de -C (R16) (R17) (R18) , arilo, o heteroariló; cada R42 es "seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno,! alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo o heteroariló; o dos grupos R43, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, pueden formar un heterociclilo; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, f luoroalquilo , -OR6 o -NR7R8 ; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o f luoroalquilo; R38 y R39 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo ; R36 y R37 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 o -NR7R8; o R36 y R37 juntos forman un oxo; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo de forma tal de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo y R37 y R2 juntos forman un enlace directo de forma tal de disponer de un enlace triple; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino ; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 o S02NR24R25; o R7 y R8, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo ; ó R9 y R10 forman un oxo; u, opcionalmente , R9 y R1 juntos forman un enlace directo de forma tal de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo y R10 y R2 juntos forman un enlace directo de forma tal de disponer de un enlace triple R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23 , C02R23 O S02NR28R29; O R11 y R12 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un iV-heterociclilo ; cada R13 , R2 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19, R30, R34 y R35 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, CQ2R22 o S02NR26R27; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo ,· y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo , arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o fluoroalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo ; R18 es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR34, alquilo o fluoroalquilo; y n es igual a 0 , 1 , 2 , 3 ó 4.
Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I) , (II) , (lia) , (III) , (Illa) , (IV) , o (IVa) tal como se describe aquí, o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico o un solvato, hidrato, sal, N-óxido o prodroga del mismo.
Una composición farmacéutica (por ejemplo, de uso por ' vía oral o por inyección o utilizando dispositivos combinados o aplicada en la forma de una gota oftálmica) puede tener la forma de un líquido o sólido. Una composición farmacéutica líquida puede, por ejemplo, incluir uno o más de los siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferiblemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos que pueden fungir como el solvente o medio de suspensión, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos; antioxidantes; agentes quelantes; buffers y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Una preparación de uso parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o recipientes de dosis múltiples a base de vidrio o plástico. Comúnmente se utiliza solución salina fisiológica como excipiente y la composición farmacéutica inyectable o la composición que es administrada por vía ocular preferiblemente es estéril.
Se puede administrar al menos un compuesto a los seres humanos u otros vertebrados no humanos. En ciertas aplicaciones, el compuesto es esencialmente puro, por cuanto el mismo contiene menos de alrededor de 5% o menos de alrededor de 1% o menos de alrededor de 0,1% de otras moléculas orgánicas menores tales como compuestos intermedios o subproductos contaminantes creados, por ejemplo, en uno o más de los pasos de un método de síntesis. En otras aplicaciones, se puede administrar una combinación de uno o más compuestos.
Se puede administrar un compuesto enlazado con nitrógeno a un sujeto por cualquier vía adecuada, lo que, por ejemplo, incluye las vías oral, parenteral, intraocular, intravenosa, intraperitoneal , intranasal (u otros métodos de administración en las membranas mucosas, por ejemplo, de la nariz, garganta y bronquios) o mediante su administración local en el ojo o haciendo uso de un dispositivo intraocular o periocular. Los modos de administración local pueden, por ejemplo, incluir las gotas oftálmicas, la inyección intraocular o la inyección periocular. La inyección periocular típicamente involucra la inyección del inhibidor sintético de la isomerización, es decir, el compuesto enlazado con nitrógeno aquí descrito, bajo la conjuntiva o en el interior del espacio de Tenon (debajo del tejido fibroso que yace sobre el ojo) . La inyección intraocular típicamente involucra la inyección del compuesto enlazado con nitrógeno en el interior del humor vitreo. En ciertas aplicaciones, la administración es no invasiva y es, por ejemplo, llevada a cabo haciendo uso de gotas oftálmicas o de una forma de dosificación por vía oral o de un dispositivo combinado.
Se puede formular un compuesto enlazado con nitrógeno de forma tal que su administración pueda ser llevada a cabo utilizando portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables (adecuados) , al igual que las técnicas rutinariamente utilizadas en este arte. Un vehículo farmacéuticamente aceptable o adecuado incluye un vehículo oftalmológicamente adecuado o aceptable. El vehículo es seleccionado de acuerdo con la solubilidad del compuesto enlazado con nitrógeno. Las composiciones oftalmológicas que pueden ser utilizadas incluyen aquellas que pueden ser administradas localmente en el ojo, por ejemplo, haciendo uso de gotas oftálmicas, de una inyección o similares. En el caso de las gotas oftálmicas, la formulación puede igual y opcionalmente incluir, por ejemplo, agentes oftalmológicamente compatibles tales como agentes de isotonización tales como cloruro de sodio, glicerina concentrada y similares; agentes amortiguadores tales como fosfato de sodio, acetato de sodio y similares; surfactantes tales como mono-oleato de polioxietileno sorbitan (igualmente denominado Polisorbato ' 80) , estearato de polioxil 40, aceite de ricino polioxietileno-hidrogenado y similares; agentes de estabilización tales como citrato de sodio, edentato de sodio y similares; agentes de conservación tales como cloruro de benzalconio, parabenos y similares; y otros ingredientes. Se puede emplear agentes de conservación, por ejemplo, a un nivel de entre aproximadamente 0,001 y alrededor de 1,0% en peso/volumen. El pH de la formulación usualmente se ubica en el rango aceptable de las formulaciones oftalmológicas, por ejemplo, dentro del rango de pH comprendido entre alrededor de 4 y 8 o entre 5 y 7 o entre 6 y 7 o entre 4 y 7 o entre 5 y 8 o entre 6 y 8 o entre 4 y 6 o entre 5 y 6 o entre 7 y 8.
En aplicaciones adicionales, las composiciones aquí descritas adicionalmente incluyen ciclodextrinas . Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos que incluyen 6, 7 u 8 unidades glucopiranosa, denominadas a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina o ?-ciclodextrina respectivamente. Se ha determinado que las ciclodextrinas resultan de particular utilidad en las formulaciones farmacéuticas. El exterior de las ciclodextrinas es hidrofílico y mejora su solubilidad en agua y su interior es hidrofóbico y forma una cavidad. En un ambiente acuoso, las porciones hidrofóbicas de las demás moléculas con frecuencia se introducen en la cavidad hidrofóbica de la ciclodextrina y forman compuestos de inclusión. Adicionalmente, las ciclodextrinas igualmente están en la capacidad de participar en otros tipos de interacciones no acoplantes con las moléculas que no se encuentran en el interior de la cavidad hidrofóbica. Las ciclodextrinas incluyen tres grupos hidroxilo libres por cada unidad glucopiranosa o 18 grupos hidroxilo en la OÍ-ciclodextrina, 21 grupos hidroxilo en la ß -ciclodextrina y 24 grupos hidroxilo en la ?-ciclodextrina . Se puede llevar a cabo la reacción de uno o más de estos grupos hidroxilo con cualquiera de diversos reactivos y de este modo formar una amplia variedad de derivados de las ciclodextrinas . Algunos de los derivados más comunes de la ciclodextrina incluyen los éteres hidroxipropílieos , los sulfonatos y los sulfoalquiléteres . A continuación se ilustra la estructura de la ß-ciclodextrina y de la hidroxipropil- ß-ciclodextrina (HP CD) .
La utilización de ciclodextrinas en las composiciones farmacéuticas es ampliamente conocida en este arte por cuanto las ciclodextrinas y los derivados de las ciclodextrinas con frecuencia son utilizados para mejorar la solubilidad de una droga. Los compuestos de inclusión se ven involucrados en numerosos casos de solubilidad mejorada; sin embargo, otras interacciones entre las ciclodextrinas y los compuestos insolubles pueden igualmente mejorar la solubilidad. La hidroxipropil- ß-ciclodextrina (??ß??) est disponible a nivel comercial en la forma de un producto libre de pirógenos . Se trata de un polvo no higroscópico de color blanco que se disuelve con facilidad en el agua. La ??ß?? es térmicamente estable y no se degrada a un pH neutro.
Se han descrito formulaciones oftálmicas que utilizan ciclodextrinas. Por ejemplo, la US 5.227.372 describe métodos asociados con la retención de agentes oftalmológicos en los tejidos ocular. La Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América 2.007/0149480 describe la utilización de ciclodextrinas en la preparación de formulaciones oftálmicas de un inhibidor de las quinasas de moléculas pequeñas con una pobre solubilidad en agua .
La concentración de la ciclodextrina utilizada en las composiciones y métodos aquí descritos puede variar de acuerdo con las propiedades fisicoquímicas, las propiedades farmacocinéticas , los efectos colaterales o eventos adversos, las consideraciones de formulación u otros factores asociados con el agente terapéuticamente activo o con una sal o prodroga del mismo. Las propiedades de los demás excipientes utilizados en una composición pueden igualmente ser de importancia. En consecuencia, la concentración o cantidad de ciclodextrina utilizada de acuerdo con las composiciones y métodos aquí descritos puede variar. En ciertas composiciones, la concentración de la ciclodextrina se ubica entre 10% y 25%.
De ser utilizado por inyección, el compuesto enlazado con nitrógeno puede estar presente en una solución salina de grado de inyección, en la forma de una solución inyectable de liposomas, de un sistema polimérico de liberación controlada o similar. Las inyecciones intraoculares and perioculares son del conocimiento de aquellos con experiencia en este arte y se encuentran descritas en numerosas publicaciones, lo que, por ejemplo, incluye Spaeth, Ed. , Cirugía Oftálmica: Principios de la Práctica, W. B. Sanders Co., Filadelfia, Pa., 85-87, 1.990.
En el caso de la administración de una composición que comprende de al menos uno de los compuestos aquí descritos por una vía mucosa, lo que incluye su administración en los conductos nasales, la garganta y las vías respiratorias, la composición puede ser administrada en la forma de un aerosol . El compuesto puede tener la forma de un líquido o polvo en el caso de la administración intramucosa. Po ejemplo, la composición puede ser administrada a través de un recipiente presurizado en la forma de un aerosol con un propulsor adecuado tal como un propulsor hidrocarburo (por ejemplo, propano, butano, isobutano) . La composición puede ser administrada a través de un sistema de administración no presurizado tal como un nebulizador o atomizador.
Las formas de dosificación por vía oral que pueden ser utilizadas, por ejemplo, incluyen las tabletas, las pildoras, las obleas o las cápsulas de gelatina blanda o rígida, metilcelulosa o de otro material adecuado que se disuelva con facilidad en el tracto digestivo. Se puede utilizar vehículos sólidos y no tóxicos adecuados, lo que, por ejemplo, incluyen los grados farmacéuticos del manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sucrosa, carbonato de magnesio y similares. (Véase, por ejemplo, Remington: La Ciencia y Práctica de la Farmacia (Gennaro, 21ra Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2.005) .
Los compuestos enlazados con nitrógeno aquí descritos pueden ser formulados de forma tal que su liberación sea prolongada o continua. Estas composiciones pueden ser generalmente preparadas mediante la utilización de una tecnología ampliamente conocida y administradas, por ejemplo, por vía oral, periocular, intraocular, rectal o por implante subcutáneo o por implante en el lugar objetivo deseado. Las formulaciones de liberación prolongada pueden contener un agente disperso en una matriz portadora y/o contenido en un compartimiento rodeado por una membrana para el control de la velocidad. Los excipientes que pueden ser utilizados con estas formulaciones son biocompatibles y pueden igualmente ser biodegradables ; preferiblemente, la formulación logra un nivel relativamente constante de liberación del componente activo. La cantidad del compuesto activo contenida en una formulación de liberación prolongada depende del lugar de implantación, de la velocidad y de la duración prevista de su liberación y de la naturaleza de la condición que ha de ser tratada o prevenida.
La absorción sistémica de una droga o composición administrada por una vía ocular es del conocimiento de aquellos con experiencia en este arte (véase, por ejemplo, Lee y colaboradores, Int. J. Pharm. 233:1-18 (2.002)). En una aplicación, el compuesto enlazado con nitrógeno es administrado de conformidad con un método de administración ocular por vía tópica (véase, por ejemplo, Curr. Drug Metab. 4:213-22 (2.003)). La composición puede tener la forma de una gota oftálmica,- de un bálsamo, de un ungüento o similar, por ejemplo, la forma de gotas oftálmicas acuosas, suspensiones oftálmicas acuosas, gotas oftálmicas no acuosas y suspensiones oftálmicas no acuosas, geles, ungüentos oftálmicos, etc. En la preparación de un gel, se puede, por ejemplo, utilizar un polímero de carboxivinilo , metilcelulosa, alginato de sodio, hidroxipropil celulosa, un polímero de etileno y anhídrido maleico y similares.
La dosis de la composición que comprende de al menos uno de los compuestos enlazados con nitrógeno aquí descritos puede diferir y dependerá de la condición del paciente (por ejemplo, un ser humano) , es decir, del estadio de la enfermedad, de su estado general de salud, de su edad y demás factores que aquellos con experiencia en el arte de la medicina utilizarán a los fines de determinar la dosis. Cuando se utiliza la composición en la forma de, por ejemplo, gotas oftálmicas, se puede aplicar entre una y diversas gotas por dosis unitaria, preferiblemente 1 ó 2 gotas (alrededor de 50 µ? por gota) , entre aproximadamente 1 y alrededor de 6 veces al día.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas de una manera acorde con la enfermedad que ha de ser tratada (o prevenida) , la cual será determinada por aquellos con experiencia en el arte de la medicina. La dosis apropiada y la duración y frecuencia de administración acorde serán determinadas por factores tales como la condición del paciente, el tipo y severidad de la enfermedad del paciente, la forma particular del ingrediente activo y el método de administración. En términos generales, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados logran que la o las composiciones sean administradas en una cantidad suficiente como para lograr un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico superior, por ejemplo, remisiones totales o parciales más frecuentes o una mayor supervivencia en ausencia de la enfermedad y/o global o una disminución de la severidad de los síntomas) . En el caso del uso profiláctico, una dosis debe ser suficiente como para prevenir, retardar el inicio o disminuir la severidad de una enfermedad asociada con neurodegeneración de las células neuronales de la retina y/o con degeneración de otras células maduras de la retina tales como las células RPE . Las dosis óptimas pueden ser generalmente determinadas por medio de la utilización de modelos experimentales y/o experimentos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, del peso o del volumen sanguíneo del paciente.
Las dosis de los compuestos enlazados con nitrógeno pueden ser debidamente seleccionadas dependiendo del estado clínico, la condición y la edad del sujeto, la forma de dosificación y similares. En el caso de las gotas oftálmicas, el compuesto enlazado con nitrógeno puede ser, por ejemplo, administrado entre aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg o 1 mg y alrededor de 25 mg, 50 mg o 90 mg por dosis individual. De ser necesario, las gotas oftálmicas pueden ser administradas una o más veces al día. En el caso de las inyecciones, las dosis que pueden ser utilizadas pueden, por ejemplo, ubicarse entre aproximadamente 0,0001 mg, 0,001 mg, 0,01 mg o 0,1 mg y alrededor de 10 mg, 25 mg, 50 mg o 90 mg del compuesto enlazado con nitrógeno, entre una y siete veces por semana. En otras aplicaciones, se puede administrar entre aproximadamente 1,0 y alrededor de 30 mg del compuesto enlazado con nitrógeno entre una y siete veces por semana.
Las dosis orales pueden típicamente oscilar entre 1,0 y 1.000 mg, entre una y cuatro veces o más al día. Un rango de dosificación ilustrativo que puede ser utilizado en la administración por vía oral se ubica entre 10 y 250 mg entre una y tres veces al día. Si la composición es una formulación líquida, la composición incluye al menos 0,1% del compuesto activo a una masa o peso en particular (por ejemplo, de entre 1,0 y 1.000 mg) por unidad de volumen del vehículo, por ejemplo, entre aproximadamente 2% y alrededor de 60%.
En ciertas aplicaciones, se puede administrar al menos un compuesto enlazado con nitrógeno aquí descrito, bajo condiciones y durante un tiempo que inhiba o prevenga la adaptación a la oscuridad de las células fotorreceptoras de los bastones. En ciertas aplicaciones, el compuesto es administrado a un sujeto al menos 30 minutos (media hora), 60 minutos (una hora), 90 minutos (1,5 horas) o 120 minutos (2 horas), antes de dormir. En ciertas aplicaciones, el compuesto puede ser administrado en horas de la noche, antes que el sujeto se acueste a dormir. En otras aplicaciones, se puede bloquear o remover un estímulo luminoso durante el día o bajo condiciones de luz normal por medio de la colocación del sujeto en un ambiente en el cual se remueva la luz, por ejemplo, de su colocación en un cuarto oscuro o de la colocación de un tapaojo sobre los ojos del sujeto. Cuando se remueve el estímulo luminoso de esta manera o de conformidad con otro mecanismo previsto en este arte, se puede administrar el agente antes de dormir.
Las dosis de los compuestos que pueden ser administradas con el objeto de prevenir o inhibir la adaptación oscura a la oscuridad de una célula fotorreceptora de los bastones pueden ser debidamente seleccionadas dependiendo del estado clínico, de la condición y de la edad del sujeto, de la forma de dosificación y similares. En el caso de las gotas oftálmicas, el compuesto (o la composición que comprende del compuesto) puede ser, por ejemplo, administrado a una dosis de entre aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg o 1 mg y entre alrededor de 25 mg, 50 mg o 90 mg por dosis individual. En el caso de las inyecciones, las dosis que pueden ser utilizadas pueden, por ejemplo, ubicarse entre aproximadamente 0,0001 mg, 0,001 mg, 0,01 mg o 0,1 mg y alrededor de 10 mg, 25 mg, 50 mg o 90 mg del compuesto, el cual es administrado durante cualquier número de días comprendido entre uno y siete días por semana, ya sea antes de dormir o antes de remover al sujeto de toda fuente de luz. En ciertas aplicaciones diferentes, de administrase el compuesto haciendo uso de gotas oftálmicas o inyecciones, la dosis se ubica entre 1-10 mg (compuesto) /Kg (peso corporal del sujeto) (es decir, por ejemplo, entre un total de 80-800 mg por dosis, en el caso de un sujeto que pese 80 Kg) . En otras aplicaciones, se puede administrar entre aproximadamente 1,0 y alrededor de 30 mg del compuesto entre una y siete veces por semana. Las dosis orales pueden típicamente oscilar entre aproximadamente 1,0 y alrededor de 1.000 mg y son administradas cualquier número de días comprendido entre uno y siete días por semana. En el caso de la administración por vía oral, un rango de dosificación ilustrativo se ubica entre aproximadamente 10 y alrededor de 800 mg, una vez al día antes de dormir. En otras aplicaciones, la composición puede ser administrada por vía intravítrea .
Igualmente se incluyen los compuestos de la presente invención en los cuales uno o más átomos de la molécula son isotópicamente enriquecidos. En una aplicación, el compuesto es enriquecido con deuterio. En otra aplicación, el compuesto es enriquecido con un isótopo que es seleccionado a partir de 2H, "c, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 160, 170, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S , 36S, 35Cl, 37C1, 79Br, 81Br o 125j En ,una aplicación, el enriquecimiento no es inferior a 98% . En una aplicación, el enriquecimiento no es inferior a 95%. En una aplicación, el enriquecimiento no es inferior a 90%. En una aplicación, el enriquecimiento no es inferior a 75%. En una aplicación, el enriquecimiento no es inferior a 50% . En una aplicación, el enriquecimiento no es inferior a 20%. En una aplicación, el enriquecimiento no es inferior a 10% . En una aplicación, el enriquecimiento no es inferior a 5%. En una aplicación, el enriquecimiento no es inferior a 1%. Los Indices de enriquecimiento son determinados por espectroscopia de masas.
Los compuestos isotópicamente enriquecidos tienen propiedades farmacéuticas superiores en comparación con los compuestos no enriquecidos. En muchos casos, lo anterior es el resultado del efecto que tiene el isótopo cinético que surge durante los procesos ADME. En una aplicación, el compuesto isotópicamente enriquecido de la presente invención posee propiedades farmacocinéticas superiores en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido de la presente invención. En una aplicación, el compuesto isotópicamente enriquecido de la presente invención tiene una mayor AUC en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido de la presente invención. En una aplicación, el compuesto isotópicamente enriquecido de la presente invención tiene un menor efecto del primer paso en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido de la presente invención. En una aplicación, el compuesto isotópicamente enriquecido de la presente invención tiene una vida media de excreción superior en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido de la presente invención. En una aplicación, el compuesto isotópicamente enriquecido de la presente invención tiene propiedades superiores de interacción droga-droga en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido de la presente invención. En una aplicación, el compuesto isotópicamente enriquecido de la presente invención tiene un perfil metabólico diferente en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido de la presente invención. En una aplicación, el compuesto isotópicamente enriquecido de la presente invención tiene una menor velocidad de oxidación in vivo en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido de la presente invención. En una aplicación, el compuesto isotópicamente enriquecido de la presente invención tiene una menor tendencia a la inhibición del citocromo p450 en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido de la presente invención. En una aplicación, el compuesto isotópicamente enriquecido de la presente invención tiene un perfil diferente de inhibición del citocromo p450 en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido de la presente invención. En una aplicación, el compuesto isotópicamente enriquecido de la presente invención tiene una menor tendencia a la inducción del citocromo p450 en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido de la presente invención.
Igualmente se proporcionan los métodos para la preparación de los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento. Se puede preparar una composición que incluya un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos enlazados con nitrógeno aquí descritos, mediante la síntesis del compuesto de acuerdo con cualquiera de los métodos aquí descritos o aplicados en este arte y la posterior formulación del compuesto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación de la composición será la apropiada y dependerá de diversos factores, lo que entre otros incluye la vía de administración, la dosis y la estabilidad del compuesto.
Otras aplicaciones y usos resultarán evidentes para aquellos con experiencia en este arte a la luz de las presentes descripciones. Los siguientes ejemplos son incluidos con fines meramente ilustrativos de las diversas aplicaciones y no han de ser interpretados de manera alguna como limitantes de la invención.
Aún cuando se han ilustrado y descrito las aplicaciones preferentes de la presente invención, resultará evidente para aquellos con experiencia en este arte que estas aplicaciones son incluidas únicamente a titulo de ejemplo. Aquellos con experiencia en este arte ahora visualizarán numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin alejarse de la invención. Se entenderá que se puede emplear diversas alternativas de las aplicaciones de la invención descritas en el presente documento en la puesta en práctica de la invención. Se prevé que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que abarquen los métodos y estructuras que se ubiquen dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes.
EJEMPLOS A no ser que se especifique algo diferente, los reactivos y solventes fueron utilizados conforme fueron recibidos de los proveedores comerciales. Se utilizaron solventes anhidros y materiales de vidrio secados al horno en las transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. No se optimizaron los rendimientos. Los tiempos de reacción son aproximados y no fueron optimizados. A no ser que se especifique algo diferente, se llevó a cabo la cromatografía instantánea en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) sobre gel de sílice. Los espectros de resonancia magnética nuclear protónica y del carbono fueron obtenidos con un instrumento Varían VnmrJ 400 a 400 MHz en el caso del protón y a 100 MHz en el caso del carbono o con un instrumento Bruker de 400 MHz con Multi Sonda/Sonda Dual a 400 MHz en el caso del protón y a 100 MHz en el caso del carbono, lo que se especifique. Los espectros están expresados en p.p.m. (d) y las constantes de acoplamiento, J", está expresadas en Hertzios. En el caso de los espectros protónicos, se utilizó ya fuese tetrametilsilano como referencia interna o el pico del solvente como pico de referencia. En el caso de los espectros del carbono, se utilizó el pico del solvente como referencia. Los espectros de masas fueron registrados por medio de la utilización del modo de ionización por electroaspersión (ES+ ) en un espectrómetro de masas Agilent LC/MSD SL o del modo (ES+ / ES-) en un Detector de un Único Cuadrípolo Waters. El análisis por HPLC quiral fue llevado a cabo mediante la utilización de una columna Chiralpak IA (4,6 x 250 mm, 5 µ) en un sistema Agilent HP 1100 con detección con diodos, utilizando heptano - EtQH con ácido etanosulfónico al 0,1% como eluyente.
MÉTODOS ANALÍTICOS DE HPLC Método 1. Columna: Phenomenex Gemini (150 x 4,6 mm x 5 µ) ; Velocidad de Flujo: 1,0 mL/minuto; Detección a 220 nm utilizando DAD; Temperatura de la columna: 30 °C; Solvente A: TFA al 0,05 % en agua, Solvente B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo ; Tiempo de Operación: 24 minutos; Gradiente programado : Tiempo (minutos) Solvente A (%) Solvente B (%) 0 90 10 15 30 70 17 5 95 20 5 95 20,01. 90 10 24 90 10 Método 2. Columna: Phenomenex Gemini (150 x 4,6 mm x 5 µ) ; Velocidad de Flujo: 1,0 mL/minuto; Detección a 220 nm utilizando DAD; Temperatura de la columna: 30 °C; Solvente A: TFA al 0,05 % en agua, Solvente B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; Tiempo de Operación: 24 minutos; Gradiente programado : Tiempo Solvente A Solvente B (minutos) (%) (%) 0 90 30 6 30 80 9 5 95 12 5 95 13 90 30 16 90 30 Método 3. Columna: Acquity Shield RP-18 (2,1 x 100 mm, 1,7 µ?t?) ; Velocidad de Flujo: 0,3 mL/minuto; Detección a 214 nm utilizando DAD; Temperatura de la columna: 30 °C; Solvente A: TFA al 0,1 % en agua, Solvente B: acetonitrilo; Tiempo de Operación: 10 minutos; Gradiente programado: Tiempo Solvente A Solvente B (minutos) (%) (%) 0,0 90 10 1,0 90 10 2,0 85 15 4,5 55 55 6,0 10 90 8, 0 10 90 9 , 0 90 1 0 Método 4. Columna: Acquity Shield RP-18 (2,1 x 100 mm, 1,7 µt?) ; Velocidad de Flujo: 0,3 mL/minuto; Detección a 214 nm utilizando DAD; Temperatura de la columna: 30 °C; Solvente A: TFA al 0,1 % en agua, Solvente B: MeOH; Tiempo de Operación: 10 minutos; Gradiente programado igual al del Método 3.
Método 5. Columna: aters Acquity C-8 (2,1 x 100 mm, 1,7 µp?) ; Velocidad de Flujo: 0,3 mL/minuto; Detección a 214 nm utilizando · DAD ; Temperatura de la columna: 30 °C; Solvente A: KH2P04 5 mM, Solvente B: acetonitrilo; Tiempo de Operación: 10 minutos; Gradiente programado igual al del Método 3.
Método 6. Columna: Acquity BEH C-18 (2,1 x 100 mm, 1,7 µ??) ; Velocidad de Flujo: 0,3 mL/minuto; Detección a 247 nm utilizando DAD; Temperatura de la columna: 30 °C; Solvente A: Acetato de Amonio 5 mM en agua, Solvente B: acetonitrilo; Tiempo de Operación: 10 minutos; Gradiente programado igual al del Método 3.
EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE LA N- (3- (2-AMINOETOXI) FENIL) PENTANO-2- SULFONAMIDA La N- (3- (2-aminoetoxi) fenil) pentano-2 -sulfonamida fue preparada siguiendo el método ilustrado en el Esquema 1. i ESQUEMA 1 Paso 1: Una mezcla de 1-aminofenol (1) (207 mg, 1,9 mmoles) , 4 -metilbencenosulfonato de 2- (terc-butoxicarbonilamino) etilo (2) (500 rag, 1,9 mmoles) y carbonato de cesio (770 mg, 2,2 mmoles) en DMF (6 mi) fue agitada a temperatura ambiente bajo argón, durante un período de 15 horas. La mezcla fue concentrada a baja presión. El residuo fue dividido entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 40 a 60%-hexanos) tuvo como resultado el 2- (3-aminofenoxi) etilcarbamato de üerc-butilo (3) en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (220 mg, 58%) . RMN (400 HZ, DMSO-d6) d 6,92 (t, J = 5 , 2 Hz, 1H) , 6,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,08-6,12 (m, 2H) , 6,02-6,04 (m, 1H) , 4,99 (bs, 2H) , 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,21 (q, J = 6,0 Hz , 2H) , 1, 36 (s, 9H) .
Paso 2: Una mezcla de 2- (3-aminofenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (3) (210 mg, 1,1 mmoles), cloruro de 2-pentilsulfonilo (4) (0,17 mi, 1,1 mmoles) y DMAP (20 mg) en piridina (5 mi) fue agitada a temperatura ambiente bajo argón, durante un lapso de 15 horas. El solvente fue evaporado a baja presión. El residuo fue dividido entre EtOAc y HC1 0,5 N acuoso. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 40 a 60%-hexanos) tuvo como resultado el 2- (3- ( l-metilbutilsulfonamido) fenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (5) en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (160 mg, 46%) . H RMN (400 MHz , CDC13) d 7,20 (t, J" = 8,0 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H) , 6,73-6,75 (m, 1H) , 6,64-6,67 (m, 1H) , 6,37 (bs , 1H) , 4,96 (bs, 1H) , 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,51 (q, J = 6,0 Hz , 2H) , 3,11-3,18 (m, 1H) , 1,91-2,0 (m, 1H) , 1,53-1,60 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) , 1,23-1,37 (m, 4H) , 0,88-0,91 (m, 3H) .
Paso 3: Una mezcla de 2-(3-(l-metilbutilsulfonamido) fenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (5) (160 mg, 0,48 mmoles) y HCl-EtOH (6,95 M, 3,0 mi) en acetato de etilo (5 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante un período de 15 horas. El solvente fue evaporado a baja presión. Se le añadió ' una mezcla de EtOAc-hexano (al 30%, 5 mi) y la mezcla fue sometida a sonificación . El sólido fue recolectado por filtración y secado, lo que tuvo como resultado el Ejemplo 1 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (80 mg, 69%) ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,81 (s, 1H) , 8,07 (bs, 3H) , 7,21 (t, J = 2,4 Hz , 1H) , 6,81 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 6,56 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz , 1H) , 4,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,18 (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,01-3,09 (m, 1H) , 1,74-1,83 (m, 1H) , 1,33-1,46 (m, 2H) , 1,18-1,28 (m, 4H) , 0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
EJEMPLO 2 PREPARACIÓN DE LA /V-(3-(2-AMINOETOXI)FENIL)BUTANO-2-SULFONAMIDA La N- (3- ( 2 -aminoetoxi ) fenil) butano- 2 - sulfonamida fue preparada siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1.
Paso 1: La sulfonación del 2- (3-aminofenoxi ) etilcarbamato de tere-butilo (3) haciendo uso de cloruro de butano-2 - sulfonilo, siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 tuvo como resultado el 2-(3-(l-metilpropilsulfonamido) fenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (6) en la forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 9,72 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 6,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 6,76-6,78 (m, 2H) , 6,59-6,62 (m, 1H) , 3,87 (t, J" = 5,6 Hz, 2H) , 3,24 (q, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,93-3,02 (m, 1H) , 1,80-1,91 (m, 1H) , 1,40-1,48 (m, 1H) , 1,35 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Paso 2: La desprotección del 2-(3-(l-metilpropilsulfonamido) fenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (6) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, tuvo como resultado el Ejemplo 2 en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 7,16 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 6,75-6,77 (m, 2H) , 6,59-6,62 (m, 1H) , 3,83 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 2,93-3,02 (m, 1H) , 2,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,80-1,91 (m, 1H) , 1,38-1,48 (m, 1H) , 1,19 (d, J = 6,8 Hz , 3H) , 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
EJEMPLO 3 PREPARACIÓN DE LA A/-(3-(2-AMINOETOXI)FENIL)PROPANO-2-SULFONAMIDA La N- (3- (2 -aminoetoxi) fenil) ropano-2-sulfonamida fue preparada siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1.
Paso 1: La sulfonación del 2- (3-aminofenoxi ) etilcarbamato de tere-butilo (3), haciendo uso de cloruro de propano-2-sulfonilo, siguiendo el método del Ejemplo 1, tuvo como resultado el 2-(3-(l-metiletilsulfonamido) fenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (7) en la forma de un aceite de color amarillo pálido. ?? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9,70 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 6,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 6,76-6,79 (m, 2H) , 6,60-6,62 (m, 1H) , 3,16-3,30 (m, 3H) , 1,35 (s, 9H) , 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H) .
Paso 2: La desprotección del 2-(3-(l-metiletilsulfonamido) fenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (7) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, tuvo como resultado el Ejemplo 3 en la forma de un sólido de color blanco. aH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9,80 (s, 1H) , 8,07 (bs, 3H) , 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,86 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,81 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 4,10 (t, J = 5,2 HZ, 2H) , 3,15-3,24 (m, 3H) , 1,20 (d, J" = 6,8 Hz, 6H) .
EJEMPLO 4 PREPARACIÓN DE LA A/-(3-(2-AMINOETOXI)FENIL)CICLOHEXANOSULFONAMIDA La N-(3- (2-aminoetoxi) fenil) ciclohexanosulfonamida fue preparada siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1.
Paso 1: La sulfonación del 2- (3-aminofenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (3) haciendo uso de cloruro de ciclohexanosulfonilo (8) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 tuvo como resultado el 2- (3-( ciclohexanosulfonamido) fenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (9) en la forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (400 Hz , DMSO-dg) d 9,70 (s, 1H) , 7,16 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 6,97 (t, J" = 6,0 Hz,, 1H) , 6,75-6,78 (m, 2H) , 6,59-6,62 (m, 1H) , 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,24 (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,89-2,98 (m, 1H) , 1,92-2,01 (m, 2H) , 1,68-1,76 (m, 2H) , 1,52-1,57 (m, 1H) , 1,31-42 (m, 11H) , 1,05-1,22 (m, 2H) .
Paso 2:,, La desprotección del 2- (3-( ciclohexanosulfonamido) fenoxi ) etilcarbamato de tere-butilo (9) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, tuvo como resultado el Ejemplo 4 en la forma de un sólido de color blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,79 (s, 1H) , 8,07 (bs, 3H) , 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,79-6,85 (m, 2H) , 6,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,07 (t, J" = 4,8 Hz , 2H) , 3,12-3,18 (m, 2H) , 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 2,89-2,98 (m, 1H) , 1,92-2,01 (m, 2H) , 1,68-1,76 (m, 2H) , 1,52-1,57 (m, 1H) , 1,32-42 (m, 2H) , 1, 00-1,21 (m, 2H) .
EJEMPLO 5 PREPARACIÓN DE LA /V-(3-(3-AMINO-1 -HIDROXIPROPIL)FENIL)CICLOHEXANOSULFONAMIDA siguiendo el método ilustrado en el Esquema 2.
ESQUEMA 2 Paso 1: A una solución de CH3CN (0,7 mi, 16 mmoles) en THF (10 mi) se le agregó LDA (8 mi, 2M en THF, 16 mmoles) a una temperatura de -78 °C y la mezcla fue agitada a esta temperatura durante un período de 10 minutos. Lentamente, se le agregó una solución fría (-78 °C) de nitrobenzaldehído (10) (2,0 gramos, 13 mmoles) en THF (15 mi). La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de -78 °C, durante un lapso de 15 minutos. La reacción fue templada por medio de la adición de NH4C1 saturado acuoso (10 mi) y la mezcla fue calentada hasta alcanzar la temperatura ambiente . La capa orgánica fue recolectada y la capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y concentradas a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 30 a 65%-hexanos) tuvo como resultado el 3-hidroxi- 3- (3-nitrofenil) propanonitrilo (11) en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (1,9 gramos, 77%) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,30 (t, J = 3,2 Hz, 1H) , 8,21-8,24 (m, 1H) , 7,76-7,80 (m, 1H) , 7,71 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 5,20 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 2, 22 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 1, 24 (s, 1H) .
Paso 2: Una mezcla de 3 -hidroxi-3 - (3 -nitrofenil) propanonitrilo (11) (400 mg, 2,1 mmoles) y Pd/C (20 mg, al 10%) en EtOAc (15 mi) fue desgasificada al vacío/con hidrógeno y posteriormente agitada a temperatura ambiente bajo H2 (balón) durante 15 horas. La mezcla fue filtrada con la finalidad de remover el Pd/C y fue posteriormente concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el 3 -( 3 -aminofenil ) -3 -hidroxipropanonitrilo (12) en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (390 mg, 99%) . H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,15 (t, J = 8 , 0 Hz , 1H) , 6,70-6,74 (m, 2H) , 6,63-6,65 (m, 1H) , 4,92 (t, J = 6,0 Hz , 1H) , 2,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H) .
Paso 3: La sulfonación del 3 -( 3 -aminofenil ) -3 -hidroxipropanonitrilo (12) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 tuvo como resultado la N- (3- (2-ciano-l-hidroxietil) fenil) ciclohexanosulfonamida (13) en la forma de un aceite de color amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9,74 (s, 1H) , 7,23-7,29 (m, 2H) , 7,04-7,11 (m, 2H) , 5,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 4,83 (q, J = 5,2 Hz , 1H) , 2,92-3,01 (m, 1H) , 2,72-2,86 (m, 2H) , 1,91-2,02 (ra, 2H) , 1,63-1,73 (m, 2H) , 1,50-1,57 (m, 1H) , 1,31-1,42 (ra, 2H) , 1,02-1,22 (m, 3H) .
Paso 4: Bajo argón, se le agregó BH3-Me2S (1,2 mi, 12,7 mmoles) a una solución de N- (3- (2-ciano-l-hidroxietil) fenil) ciclohexanosulfonamida (1,2 gramos, 3,9 mmoles) en THF anhidro. La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 60 °C, durante un lapso de 18 horas. La reacción fue templada por medio de la adición de HCl 2N hasta conseguirse un pH de 0 y la misma fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El pH fue luego ajustado hasta alcanzar un valor de 10 por medio de la adición de NaOH acuoso al 50%. A la mezcla se le añadió MTBE (40 mi) y la misma fue agitada. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el Ejemplo 5 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,60 gramos, 49%); 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7, 20-7,28 (m, 2H) , 7,11-7,13 (ra, 2H) , 4,94 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) > 3,06-3,15 (m, 1H) , 2,94-3,04 (m, 2H) , 2,10-2,18 (m, 2H) , 1,78-1,90 (m, 3H) , 1,50-1,76 (m, 4H) , 1,10-1,26 (m, 3H) .
EJEMPLO 6 PREPARACIÓN DE LA /V-(3-(3-AMINOPROPIL)FENIL)CICLOHEXANOSULFONAMIDA La N-{3- (3-aminopropil) fenil) ciclohexanosulfonamida fue preparada siguiendo el método ilustrado en el Esquema 3.
Paso 1: A un matraz secado al horno y lleno de argón se le añadió l-bromo-3-nitrobenceno (14) (3,09 gramos, 15,3 mmoles) , prop-2-inilcarbamato de tere-butilo (15) (2,8 gramos, 18,0 mmoles) , diisopropilamina (92,5 mi, 17,8 mmoles) , Cul (0,054 gramos, 0,18 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (0,42 gramos, 0,6 mmoles) y dioxano (17 mi) . La mezcla resultante fue purgada con argón en tres oportunidades y luego se le añadió una solución de t-Bu3P- dioxano (0,9 mi, 0,9 mmoles) . La mezcla fue calentada a una temperatura de 45 °C durante un lapso de 15 horas, enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente, diluida con acetato de etilo y filtrada a través de celite y el producto de la filtración fue concentrado a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 10 a 50%-hexanos) tuvo como resultado el 3 - ( 3 -nitrofenil) prop-2 -inilcarbamato de tere-butilo (16) en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (4,98 gramos, 100%); XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8,25 (t, J = 1,6 Hz , 1H) , 8,15 (ddd, J = 8,4, 2,4, 1,2 Hz, 1H) , 7,69 (dt, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H) , 4,78 (br s, 1H) , 4,16 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,47 (s, 9H) .
Paso 2: La hidrogenación del 3 - ( 3 -nitrofenil ) prop- 2- inilcarbamato de térc-butilo (16) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 5, tuvo como resultado el 3- (3-aminofenil) propilcarbamato de terc-butilo (17) en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (2,57 gramos, 78%). H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,04-7,08 (m, 1H) , 6,57-6,59 (m, 1H) , 7,51-7,29 (m, 2H) , 4,50 (br s, 1H) , 3,13 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,54 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 1,73-1,81 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) .
Paso 3: La sulfonación del 3- (3-aminofenil) propilcarbamato de terc-butilo (17) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, a excepción que se utilizó piridina y DMAP en lugar de TEA y DCM, tuvo como resultado el 3 - ( 3 - (ciclohexanosulfonamido) fenil) propilcarbamato de terc-butilo (18) en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,2 gramos, 32%); XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,47 (s, 1H) , 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,05-7,09 (m, 2H) , 6,90 (d, J" = 7,6 Hz, 1H) , 4,64 (br s, 1H), 3,05-3,16 (m, 2H) , 2,93-3,01 (m, 1H) , 2,58 (t, J" = 7,6 Hz, 2H) , 2,12-2,15 (m, 2H) , 1,72-1,83 (m, 4H) , 1,48-1,64 (m, 3H) , 1,42 (s, 9H) , 1,10-1,24 (m, 3H) .
Paso 4: La desprotección del 3- (3- (ciclohexanosulfonamido) fenil) propilcarbaraato de ter -butilo (18) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, salvo que se convirtió la sal de hidrocloruro en la amina libre por medio del lavado de la solución orgánica con NaHC03 acuoso, tuvo como resultado el Ejemplo 6 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,071 gramos, 43%); XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7,13-7,17 (m, 1H) , 6,95-7,01 (m, 2H) , 6,88-6,90 (m, 1H) , 2,89-2,96 (m, 1H) , 2,57 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 2,07-2,10 (m, 2H) , 1,68-1,84 (m, 4H) , 1,46-1,61 (m, 3H) , 1,08-1,22 (m, 3H) .
EJEMPLO 7 PREPARACIÓN DE LA 3-(3-A INOPROPIL)-/V-(CICLOHEXILMETIL)ANILINA El hidrocloruro de 3 - ( 3 -aminopropil ) -N (ciclohexilmetil) anilina fue preparado siguiendo el método ilustrado en el Esquema 4.
ESQUEMA 4 Paso 1:. Una mezcla de 3-(3- (ciclohexilmetilamino) fenil) ropilcarbamato de tere-butilo (17) (0,31 gramos, 1,22 mmoles) , ciclohexanocarbonitrilo (19) (0,73 mi, 6,1 mmoles) y acetato de amonio (0,1 gramos, 1,29 mmoles) en MeOH (20 mi) fue purgada con argón. Se le agregó Pd/C (al 10%, 0,04 gramos) y la atmósfera fue sustituida con hidrógeno. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo H2 (balón) durante 18 horas. El Pd/C fue removido por filtración utilizando celite y el producto de la filtración fue concentrado a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 0 a 50%-hexanos) tuvo como resultado el 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo (20) en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,33 gramos, 78%); 1 Rendimiento (0,2 gramos, 32%); XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,06 (t, J .= 8,0 Hz, 1H) , 6,48-6,49 (m, 1H) , 6,39-6,44 (m, 2H) , 4,50 (br s, 1H) , 3,14 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,54 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 1,65-1,83 (m, 7H) , 1,50-1,61 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H) , 1,11-1,29 (m, 3H) , 0, 92-1, 02 (m, 2H) .
Paso , 2: La desprotección del 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) propilcarbamato de üerc-butilo (20) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, tuvo como resultado la sal de hidrocloruro del Ejemplo 7 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,29 gramos, 98%) ; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,32-7,37 (m, 1H) , 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,78 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 1,95-2,03 (m, 2H) , 1,68-1,88 (m, 6H) , 1,22-1,36 (m, 3H) , 1,06-1,18 (m, 2H) .
EJEMPLO 8 PREPARACIÓN DEL HIDROCLORURO DE /V-(3-(3- AMINOPROPIL)FENIL)CICLOHEXANOCARBOXAMIDA El hidrocloruro de N- ( 3 - ( 3 -aminopropil) fenil) ciclohexanocarboxamida fue preparado siguiendo el método ilustrado en el Esquema 5.
ESQUEMA 5 Paso 1: A una mezcla de ácido ciclohexanocarboxílico (21) (0,23 mi, 1,79 mmoles) , TBTU (0,56 gramos, 1,74 mmoles) e iPr2EtN (0,33 mi, 1,89 mmoles) en DMF (20 mi), se le agregó 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo (17) (0,40 gramos, 1,59 mmoles) en DMF (5 mi) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 18 horas y fue posteriormente diluida con agua- La solución fue sometida a extracción con acetato de etilo y los extractos combinados fueron lavados con agua, NaHC03 acuoso y salmuera, secados sobre Na2S04 y concentrados a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 5 a 50%-hexanos) tuvo como resultado el 3- (3-(ciclohexanocarboxamido) fenil ) propilcarbamato de tere-butilo (22) en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,455 gramos, 78%) ; Rendimiento (0,2 gramos, 32%) ; XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7,43 (br s, 1H) , 7,26-7,28 (m, 2H) , 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,08 (br s, 1H) , 6,89-6,91 (m, 1H) , 3,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,17-2,23 (m, 1H) , 1,93-1,96 (m, 2H) , 1,74-1,86 (m, 3H) , 1,65-1,72 (m, 2H) , 1,48-1,59 (m, 1H) , 1,31-1,42 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) , 1,22-1,38 (m, 4H) .
Paso 2: La desprotección del 3-(3- (ciclohexanocarboxamido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo (22) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, tuvo como resultado la sal de hidrocloruro del Ejemplo 8 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,31 gramos, 92%) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,76 (s, 1H), 7,81 (br s, 3H) , 7,56 (s, 1H) , 7,20-7,32 (m, 1H) , 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,70-2,81 (m, 2H) , 2,55 (t, J" = 7,6 Hz, 2H) , 2,26-2,34 (m, 1H) , 1,61-1,83 (m, 7H) , 1,13-1,41 (m, 5H) .
EJEMPLO 9 PREPARACIÓN DE LA 3-(3-(3-AMINOPROPIL)FENIL)-1 , 1 -DIPROPILUREA La 3- (3- (3-aminopropil) fenil) -1, l-dipropilurea fue preparada siguiendo el método ilustrado en el Esquema 6.
ESQUEMA 6 Paso 1: Una mezcla de l-bromo-3-isocianatobenceno (22) (1,044 gramos, 5,27 mmoles) y dipropilamina (23) (0,75 mi, 5,80 mmoles) en THF anhidro fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 1 hora. La mezcla fue concentrada a baja presión. Su cristalización partiendo de hexanos tuvo como resultado la 3 - ( 3 -bromofenil ) - 1 , 1 -dipropilurea (24) en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (1,512 gramos, 96%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,25 (br.s, 1H) , 7,76 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,45 (ddd, J = 1,2, 2,2, 8,2 Hz, 1H) , 7,14 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,06 (ddd, J" = 1,0, 2,0, 7,8 Hz, 1H) , 3,21 (t, J = 7,4 Hz, 4H) , 1,47 (sexteto, J = 7,4 Hz, 4H) , 0,82 (t, J = 7 , 2 Hz, 6H) .
Paso 2: Una solución de 3- (3 -bromofenil) -1 , 1-dipropilurea (24) (0,507 gramos, 1,70 mmoles), prop-2- inilcarbamato de tere-butilo (15) (0,323 gramos, 2,12 mmoles) , tri-o- tolilfosfino (0,0342 gramos, 0,112 mmoles) y Et3N (3,0 mi) en DMF fue desgasificada por medio del burbujeo de argón, durante 10 minutos y aplicando un vacío/argón 3x. Se le añadió PdCl2(Ph3P)2 (0,0434 gramos, 0,062 mmoles) seguido por Cul (0,0263 gramos, 0,138 mmoles) y la mezcla fue desgasificada aplicando vacío/argón 3x. La mezcla de la reacción fue agitada bajo argón a una temperatura de 70 °C, durante un lapso de 22 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 10% a 50% - hexanos) tuvo como resultado el 3- (3 - (3 , 3 -dipropilureido) fenil) prop-2-inilcarbamato de tere-butilo (25) en la forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (0,174 gramos, 28%) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,15 (br.s, 1H) , 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,42-7,46 (m, 1H) , 7,31 (br.t, 1H) , 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,89-6,93 (m, 1H) , 3,93 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,21 (t, J = 7,6 Hz, 4H) , 1,47 (sexteto, J = 7,4 Hz, 4H) , 1,32-1,38 (m, 9H) , 0,82 (t,: J = 7,4 Hz, 6H) .
Paso 3: Una solución de 3- (3- (3,3-dipropilureido) fenil) prop- 2 -inilcarbamato de tere-butilo (25) (0,17 gramos, 0,455 mmoles) en EtOH (10 mi) fue desgasificada con vacío/Argón. Se le añadió Pd/C (10%, 0,0293 gramos) y la atmósfera fue purgada con H2. La mezcla fue agitada bajo un balón relleno de H2, a temperatura ambiente, durante un período de 5 horas. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada a baja presión. El residuo fue nuevamente cristalizado a partir de EtOAc/hexanos , lo que tuvo como resultado el 3- (3- (3,3-dipropilureido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo (26), en la forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (0,0946 gramos, 55%); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,00 (s, 1H) , 7,22-7,26 (m, 2H) , 7,07 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,82 (br.t, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,70-6,74 (m, 1H) , 3,21 (t, J" = 7,4 Hz , 4H) , 2, 90 (q, J = 6, 1 Hz, 2H) , 2, 5 (t, J = 8 , 0 Hz , 2H) , 1, 61 (m, 2H) , 1,48 (sexteto, J = 7,4 Hz, 4H), 1,35 (s, 9H) , 0,82 (t, J" = 7, 4 Hz, 6H) .
Paso 4. Una mezcla de 3- (3- (3,3-dipropilureido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo (26) (0,094 gramos, 0,249 mmoles) y HCl/EtOAc (3N, 4,5 mi) en EtOAc fue agitada a temperatura ambiente, durante 1 hora. La mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión y el residuo fue dividido entre NaHC03 acuoso y MTBE. La capa orgánica fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (NH3 7N al 20%/MeOH/EtOAc) tuvo como resultado el Ejemplo 9 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento ( 0 , 0154 gramos , 22%); *H RMN (400 MHz, CD30D) d 7,20-7,22 (m, 1H) , 7,12-7,18 (m, 2H) , 6,84-6,89 (m, 1H) , 2,58-2,69 (m, 4H) , 1,78 ( , J = 7,6 Hz , 2H) , 1,62 (sexteto, J = 7,6 Hz, 4H) , 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 6H) ; ESI MS m/z 278,60 [M+H] +.
EJEMPLO 10 PREPARACIÓN DE LA 1 -(3-(2-AMINOETOXI)FENIL)-3-CICLOHEXILTIOUREA La 1- (3- (2-aminoetoxi) fenil) -3 -ciclohexiltiourea fue preparada siguiendo el método ilustrado en el Esquema 7.
ESQUEMA 7 Paso 1: Una mezcla de isotiocianatociclohexano (27) (0,16 mi, 1,17 mmoles) , 2 - ( 3 -aminofenoxi ) etilcarbamato de tere-butilo (3) (0,282 gramos, 1,12 mmoles), DMAP (0,024 gramos, 0,196 mmoles) y Et3N (0,3 mi, 2,15 mmoles) en THF anhidro fue agitada bajo argón, a una temperatura de 50 °C, durante un lapso de 24 horas. La mezcla fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 30% a 60% - hexanos) tuvo como resultado el 2- (3- ( 3 -ciclohexiltioureido) fenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (28) , en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,1917 gramos, 44%) ; H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9,29" (s, 1H), 7,59 (br.d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,15 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,97 (br.t, J = 5,5 Hz, 1H) , 6,85-6,89 (m, 1H) , 6,58-6,63 (m, 1H) , 4,06 (br.s, 1H) , 3,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,25 (q, J = 5,7 Hz, 2H) , 1,82-1,90 (m, 2H) , 1,60- 1,70 (m, 2H) , 1,47-1,57 (m, 1H) , 1,36 (s, 9H) , 1,07-1,34 (m, 6H) .
Paso 2: Una mezcla de 2- (3- (3-ciclohexiltiour ido) fenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (28) (0,19 gramos, 0,483 mmoles) y HCl/EtOAc (3N, 5 mi) en EtOAc, fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 24 horas. Se formó un precipitado que fue recolectado por filtración. El sólido fue disuelto en NH3/MeOH (7N) y la solución resultante fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (NH3 7N al 5%/ eOH/CH2Cl2) tuvo como resultado el Ejemplo 10 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,101 gramos, 71%) ; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9,30 (s, 1H) , 7,59 (br.d, J" = 7,6 Hz, 1H) , 7,18-7,22 (m, 1H) , 7,15 (t, J = 8,2 Hz , 1H) , 6,85-6,89 (m, 1H) , 6,58-6,63 (m, 1H) , 4,06 (br.s, 1H) , 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 2,83 (t, J = 5,7 Hz , 2H) , 1,82-1,90 (m, 2H) , 1,60-1,70 (m, 2H) , 1,44-1,59 (m, 3H) , 1,07-1,24 (m, 5H) .
EJEMPLO 11 PREPARACIÓN DEL 3-AMINO-1-(3-(CICLOHEXILMETILAMINO) FENIL)PROPAN-1-OL El 3-amino-l- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil ) propan-l-ol fue preparado de conformidad con el método ilustrado en el Esquema 8.
ESQUEMA 8 Paso 1: Una solución de 11 (0,8 gramos, 4,2 mmoles) y ciclohexanocarbaldehído (29) (0,5 mi, 4,2 mmoles) en EtOAc, fue desgasificada y saturada con argón. A esta solución se le agregó Pd al 10%/C (50 mg) . La mezcla resultante fue agitada bajo H2 a 1 atmósfera durante un lapso de 18 horas, filtrada a través de Celite y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 40 a 50 %-hexanos) tuvo como resultado la anilina 30 en la forma de un aceite de color amarillo pálido, el cual fue utilizado en el próximo paso sin posterior purificación. Rendimiento (0,9 gramos, 70%).
Paso 2: La reducción del hidroxinitrilo 30 fue realizada siguiendo el método descrito en el Ejemplo 5 con la siguiente excepción. Üna vez concluida la reacción, la misma fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente, el exceso de borano fue templado a través de la cuidadosa adición de MeQH, seguido por la adición de HCl-MeOH (1,25 M, 10 mi), agitando lo anterior a una temperatura de 60 °C, durante un lapso de 3 horas. Su concentración a baja presión tuvo como resultado el hidrocloruro de la amina 31, el cual fue utilizado en el próximo paso sin posterior purificación.
Paso 3:' Una solución de Boc20 (0,6 gramos, 2,73 mmoles) en CH2C12 fue agregada gota a gota a una suspensión de la amina 31 (0,68 g. 2,6 mmoles) y TEA (1,0 mi, 5,2 mmoles) en diclorometano a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue agitada a esa misma temperatura durante un período de 2 horas, lavada con HC1-NH4C1 acuoso (0,5 M, 50 mi) , secada con Na2S04 y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 50% a 60%- hexanos) tuvo como resultado el carbamato 32 en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (0,8 gramos, 88%); 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 6,94 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,69 (t, J = 4,8 Hz , 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,40 (d, J- = 7,6 Hz, 1H) , 6,36 (dd, J" = 8,0, 1,6 Hz , 1H) , 5,47 (bs, 1H) , 4,97 (bs, 1H) , 4,33-4,38 (m, 1H) , 2,88-2,98 (m, 2H) , 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,73-1,80 (m, 2H) , 1,56-1,70 (m, 5H) , 1,44-1,56 (m, 1H) , 1,34 (s, 9H) , 1,15-1,22 (m, 3H) , 0, 93-0, 98 (m, 2H) .
Paso 4 : La' desprotección de carbamato de 32, siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, tuvo como resultado el hidroclorúro del Ejemplo 11 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,14 gramos, 92%); XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,51-7,58 (m, 3H) , 7,38-7,41 (m, 1H) , 4,92 (dd, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H) , 3,26 (d, J = 6,8 Hz , 2H) , 3,03-3,16 (m, 2H) , 1,63-2,01 (m, 8H) , 1,04-1,37 (m, 5H) .
EJEMPLO 12 PREPARACIÓN DE LA 3-AMINO-1-(3-(CICLOHEXILMETILAMINO)FENIL)PROPAN-1-ONA La 3-amino-l- (3- ( ciclohexilmetilamino) fenil ) propan- 1-ona fue preparada siguiendo el método ilustrado en el Esquema 9.
Paso 1: Una mezcla del alcohol 32 (0,54 gramos. 1,32 inmoles) y Mn02 (0,35 gramos. 3,96 mmoles) en DCM, fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 18 horas. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 30% a 60%- hexanos) , tuvo como resultado cetona 33, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,27 gramos, 57%) ; *H RMN (400 MHz , CDC13) d 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,02-7,07 (m, 2H) , 6,73-6,79 (m, 2H) , 5,87 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 3,21 (q, J = 6, 0 Hz , 2H) , 3, 03 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2, 85 (t, J ·= 6,0 Hz, 2H) , 1,72-1,81 (m, 2H) , 1,46-1,71 (m, 4H) , 1,34 (s, 9H) , 1,10-1,20 (m, 3H) , 0,85-0,97 (m, 2H) .
Paso 2: La desprotección del carbamato 33 siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 12 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,19 gramos, 94%) ; XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,01-8,06 (m, 2H) , 7,64-7,72 (m, 2H) , 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,26 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,67-1,90 (m, 6H) , 1,20-1,36 (m, 3H) , 1,05-1,16 (m, 2H) .
EJEMPLO 13 PREPARACIÓN DEL 3-AMINO-1 -(3-(PENTILAMINO)FENIL)PROPAN-1-OL El 3-amino-l- (3- (pentilamino) fenil) propan-l-ol fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 11 (0,8 gramos, 4,2 mmoles) y pentanal (0,45 mi, 4,2 mmoles) , siguiendo el método descrito en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el 3-hidroxi-3- (3- (pentilamino) fenil) ropanonitrilo, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,90 gramos, 77%) .
Paso 2: La reducción del 3 -hidroxi- 3 - ( 3 - (pentilamino) fenil) ropanonitrilo (0,35 gramos, 1,51 mmoles) , siguiendo el método descrito en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el 3 -amino-1- ( 3 - (pentilamino) fenil ) ropan- l-ol , el cual fue utilizado en la próxima reacción sin posterior purificación. Rendimiento (0,41 gramos, cuantitativo) .
Paso 3: La protección de 3-amino-l- (3-(pentilamino) fenil )propan-l-ol (0,41 gramos, 1,51 mmoles) , siguiendo el método descrito en el Ejemplo 11, tuvo como resultado 3 -hidroxi-3 - (3- (pentilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,4 gramos, 79%) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6,94 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,69 (t, J = 4,8 Hz , 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,36 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) , 5,41 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,37 (q, J = 4,4 Hz, 1H) , 2,90-2,98 (m, 2H) , 1,61 (q, J = 6,8 Hz , 2H) , 1,46-1,56 (m, 2H) , 1,26-1,36 (m, 15H) , 0,93-0,98 (m, 3H) .
Paso 4: La desprotección de 3 -hidroxi- 3 - ( 3 -(pentilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo (0,15 gramos, 0,45 mmoles), siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 1, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,10 gramos, 95%) : XH RMN (400 MHz , CD30D) d 7,52-7,61 (m, 3H) , 7,38-7,42 (m, 1H) , 4,92 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz , 1H) , 3,36-3,40 (m, 2H) , 3,08-3,18 (m, 2H) , 1,92-2,12 (m, 2H) , 1,70-1,80 (m, 2H) , 1,34-1,46 (m, 4H) , 0,90-0,98 (m, 3H) .
EJEMPLO 14 PREPARACIÓN DE LA 3-AMINO-1 -(3-(PENTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- (pentilamino) fenil) propan-1 -ona fue preparada siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 13 y 12.
Paso 1: La oxidación de 3 -hidroxi-3 - (3 -(pentilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado 3-oxo-3- (3- (pentilamino) fenil) ropilcarbamato de tere-butilo en la forma de un aceite de color amarillo pálido que fue directamente utilizado en la próxima reacción sin posterior purificación. Rendimiento (0,05 gramos, 50%) .
Paso 2: La desprotección 3-oxo-3-(3- (pentilamino) fenil ) propilcarbamato de tere-butilo (0,05 gramos, 0,15 mmoles) , siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el Ejemplo 14, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,03 gramos, 85%) ; XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,14-8,19 (m, 2H) , 7,73-7,82 (m, 2H) , 3,53 (t, J = 6,0 Hz; 2H) , 3,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 1,73-1,83 (m, 2H) , 1,35-1,46 (m, 4H) , 0,93 Hz, 3H) .
EJEMPLO 15 PREPARACIÓN DE ?/-(3-(3-?????-1- HIDROXIPROPIL)FENIL)CICLOHEXANOCARBOXAMIDA ESQUEMA 10 Paso 1: La reducción de nitrilo 12, siguiendo el método descrito en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el hidrocloruro de la amina cruda 34, que fue utilizado directamente en el próximo paso sin posterior purificación.
Paso 2 : A una suspensión de la sal de la amina cruda 34 (0,94 gramos, 4,64 mmoles) en diclorometano (15 mi) y TEA (0,7 mi, 5,0 mmoles), se le agregó gota a gota una solución de Boc20 (1,0 gramos, 4,64 mmoles) en DCM, a temperatura ambiente . La mezcla de la reacción fue agitada a esa misma temperatura, por 2 horas, fue lavada con NH4C1 acuoso, secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada a baja presión. La purificación utilizando cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 65% a 75% - hexanos) , tuvo como resultado carbamato de 35, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,8 gramos,, 64%) ; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6,90 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,51 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,36-6,41 (m, 2H) , 4,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 4,92 (br.s, 2H) , 4,34 (q, J = 4,0 Hz, 1H) , 2,88-2,94 (m, 2H) , 1,60 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 1, 34 (s, 9H) .
Paso 3: A una solución de carbamato de 35 (0,43 gramos. 1,61 mmoles) , TEA (0,24 mi, 1,76 mmoles) en THF, le fue agregada gota a gota una solución de cloruro de ciclohexanocarbonilo (36) (0,2 mi, 1,61 mmoles) en THF, a una temperatura de 0 °C. La mezcla resultante fue calentada hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y posteriormente se le añadió una mezcla de NH4C1 al 25%- HC1 0,5N (20 mi) . La capa orgánica fue separada, secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada a baja presión. La purificación hacienda uso de cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 65 a 70% -hexanos ) , tuvo como resultado 3- (3-(ciclohexanocarboxamido) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo (37) , ; en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,5 gramos, 82%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,72 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,44 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) , 7, 17 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6 , 92 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6, 72 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,15 (d, J = 4,4 Hz , 1H) , 4,47 (q, J = 4,4 Hz, 1H) , 2,94 (q, J" = 6,4 Hz, 2H) , 2,24-2,33 (m, 1H) , 1,50-1,79 (m, 7H) , 1,14-1,93 (m, 14H) .
Paso 4 : désprotección de carbamato siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 17, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,75 gramos, 91%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d' 9,82 (s, 1H) , 7,82 (m, 3H) , 7,66 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6. 94 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,60 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz , 1H) , 2,78-2,89 (m, 2H) , 2,26-2,36 (m, 1H) , 1,58-1,86 (m, 7H) , 1,13-1,45 (m, 5H) .
EJEMPLO 16 PREPARACIÓN DE LA ?/-(3-(3- AMINOPROPANOIL)FENIL)CICLOHEXANOCARBOXAMIDA La N- (3- (3- nopropanoil) fenil) ciclohexanocarboxamida fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15.
Paso 1 : La oxidación de 3- (3- (ciclohexanocarboxamido) fenil) - 3 -hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (37) , siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, excepto porque se utilizó PCC en lugar de Mn02 para dar como resultado 3- (3- (ciclohexanocarboxamido) fenil) -3-oxopropilcarbamato de terc-butilo, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,36 gramos, 91%); 1H RMN (400 Hz, DMS0-d6) d 9,97 (s, 1H) , 8,15-8,18 (m, 1H) , 7,82 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,79 (br.t, 1H) , 3,24 (q, J = 6,0 Hz , 2H) , 3,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2, 25-2, 35 (m, 1H) , 1,69-1,82 (m, 4H) , 1,58-1,66 (m, 1H) , 1,33 (s, 9H) , 1,10-1,44 (m, 5H) .
Paso 2: El 3- (3- (ciclohexanocarboxamido) fenil) -3-oxopropilcarbamato de terc-butilo, fue desprotegido siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15, para dar como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 16, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,060 gramos, 81%); XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,05-8,07 (m, 2H) , 7,65-7,72 (m, 2H) , 3,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), -3,34-3,37 (m, 2H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,68-1,91 (m, 6H) , 1,22-1,38 (m, 3H) , 1,04-1,16 (m, 2H) .
EJEMPLO 17 PREPARACIÓN DE LA ?/-(3-(3-?????-1 - HIDROXIPROPIL)FENIL)PENTANAMIDA La N- (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenil) pentanamida, fue preparada siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: A una solución de carbamato de 35 (0,43 gramos. 1,61 mmoles), TEA (0,24 mi, 1,76 mmoles) en THF (20 mi) , se le agregó gota a gota cloruro de pentanoilo (0,19 mi, 1,55 mmoles) en THF (10 mi) , a una temperatura de 0 °C. La mezcla resultante se le llevó hasta alcanzar la temperatura ambiente y esta fue agitada durante 1 hora, para posteriormente agregarle NHC1-HC1 acuoso (0,5 N, 20 mi). Las capas fueron separadas, secadas sobre Na2S04 anhidro y concentradas a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 65 a 70%-hexanos) , tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3-pentanamidofenil) propilcarbamato de üerc-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,5 gramos, 92%); 1H RMN (400 MHz, DMS0-ds) d 9,79 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 5,16 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,67 (q, J = 4,8 Hz, 1H) , 2,94 (q, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,63 (q, J = 7,2 Hz , 2H) , 1,50-1,58 (m, 2H) , 1,26-1,34 (m, 11H) , 0,89 (t, J" = 8,4 Hz, 3H) .
Paso 2: La desprotección de 3 -hidroxi-3 - (3 -pentanamidofenil) propilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15, tuvo como resultado el Ejemplo 17, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,77 gramos, 95%); 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 9,94 (s, 1H) , 7,94 (br s, 3H) , 7,62 (s, 1H) , 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,60 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 2,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,74-2,88 (m, 2H) , 1,75-1,90 (m, 2H) , 1,50-1,58 (m, 2H) , 1,26-1,38 (m, 2H) , 0, 86 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
EJEMPLO 18 PREPARACIÓN DE LA /V-(3-(3-AMINOPROPANOIL)FENIL)PENTANAMIDA La N- (3- (3 -aminopropanoil) fenil) pentanamida, fue preparada siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 17, 16.
Paso 1: La oxidación de 3-hidroxi-3- (3-pentanamidofenil) propilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 16, tuvo como resultado 3-oxo-3 -( 3 -pentanamidofenil) ropilcarbamato de tere-butilo en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,34 gramos, 84%); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,04 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,79 (d, J" = 5,6 Hz , 1H) , 3,23 (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,52-1,60 (m, 2H) , 1,26-1,36 (m, 11H) , 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Paso 2: La desprotección 3-oxo-3-(3-pentanamidofenil) propilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 16, tuvo como resultado el Ejemplo 18, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,09 gramos, 90%); H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 10,18 (s, 1H) , 8,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,78-7,82 (m, 4H) , 7,60-7,63 (m, 1H) , 7,46 (t, J" = 8,0 Hz , 1H) , 3,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,12 (q, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,52-1,60 (m, 2H) , 1, 26-1, 36 (m, 2H) , 0,88 (t, J = 7,6 Hz , 3H) .
EJEMPLO 19 PREPARACIÓN DE LA 3-(3-AMINO-1-FLUOROPROPIL)-A/- (CICLOHEXILMETIL)ANILI A La 3- (3-amino-l-fluoropropil) -N- (ciclohexilmetil) anilina se preparó siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: Una mezcla de alcohol 32 y DAST se agitó a una temperatura de -78 °C hasta que no se observó material de partida por medio de TLC. La mezcla de la reacción fue luego templada por medio de la adición de NH4C1 acuoso. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS0 anhidro y concentradas a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea tuvo como resultado 3 - ( 3 - (ciclohexilmetilamino) fenil ) -3 -fluoropropanonitrilo .
Paso 2: El 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -3-fluoropropanonitrilo fue reducido con BH3-Me2S, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, para dar como resultado el Ejemplo 19.
EJEMPLO 20 PREPARACIÓN DE ?/-(3-(3- AMINOPROPANOIL)FENIL)CICLOHEXANOSULFON AMIDA La N- ( 3 - ( 3 -aminopropanoil) fenil) ciclohexanosulfonamida, fue preparada siguiendo el método ilustrado en el Esquema 11.
E S Q U E MA 1 1 Paso 1: A una solución del Ejemplo 5 (0,26 gramos, 0,83 mmoles) en DCM (10 mi), se le agregó Boc20 (0,22 gramos, 1,0 mmoles). La mezcla ¾de la reacción fue agitada a temperatura ambiente, durante 18 horas y concentrada a baja presión. El carbamato 38 fue utilizado en el próximo paso sin purificación .
Paso 2: A una solución de alcohol 38 (aproximadamente 0,83 mmoles) en diclorometano (15 mi), se le agregó periodinano de Des Martin (0,4 gramos, 0,92 mmoles). La mezcla fue agitada durante 1 hora, a temperatura ambiente, fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada a baja presión. La purificación utilizando cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 40 a 55% -hexanos) , tuvo como resultado cetona 39, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,06 gramos, 18%); XH RMN (400 MHz , CD30D) d 7,82 (m, 1H) , 7,70 (d, J = 7 , 6 Hz, 1H) , 7,41-7,50 (m, 2H) , 3,42 (t, J = 6,8 Hz , 2H) , 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,08-2,16 (m, 2H) , 1,80-1,88 (m, 2H) , 1,61-1,69 (m, 1H) , 1,46-1,58 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,15-1,30 (m, 2H) .
Paso 3: A una solución de cetona 39 (0,06 gramos. 0,14 mmoles) en EtOAc se le agregó HC1 (5 mi de una solución 6,9 en EtOH, 34,5 mmoles). La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 3 horas y fue concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el Ejemplo 20, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento ( 0,049 gramos, 99%); H RMN (400 MHz, CD30D ) d 7,91 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,73-7,75 (m, 1H) , 7,46-7,52 (m, 2H ) , 3,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,35 (t, J = 6,0 Hz , 2H) , 2,94-3,04 (m, 1H) , 2,08-2,11 (m, 2H) , 1 , 79- 1 , 83 (ra, 2H) , 1,61-1,67 (m, 1H) , 1,44-1,58 (m, 2H) , 1,10-1,28 (m, 3H) .
EJ EM PL O 2 1 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINO-1 -HIDROXIPROPIL)FENIL)BUTANO-1 -SULFONAMIDA La N- (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenil) butano-1-sulfonamida, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 5.
Paso 1: El acoplamiento de anilina 12 con cloruro butano-l-sulfonilo (0,47 mi, 3,5 mmoles) , tuvo como resultado N- (3- (2-ciano-l-hidroxietil) fenil) butano-1-sulfonamida, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,80 gramos, 89%); ? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9,76 (s, 1H) , 7,24-7,29 (m, 2H) , 7,06-7,09 (m, 2H), 5, 95 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4, 83 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 3, 05 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,79 (ddd, J = 24,8, 16,8, 6,4 Hz, 2H) , 1,56-1,64 (m, 2H) , 1,26-1,35 (m, 2H) , 0,79 (t, J = 8,4 Hz, 3H) .
Paso 2: La reducción de N- (3- (2-ciano-l-hidroxietil) fenil) butano-l-sulfonamida con BH3-Me2S, tuvo como resultado el Ejemplo 21, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,76 gramos, 93%); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7,15-7,22 (m, 2H) , 6,96-7,02 (m, 2H) , 4,59 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 3,00 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,56-21,68 (m, 2H) , 1,56-1,64 (m, 4H) , 1,26-1,36 (m, 2H) , 0,79 (t, J" = 7,6 Hz, 3H) .
EJEMPLO 22 PREPARACIÓN DE A/-(3-(3-AMINOPROPANOIL)FENIL)BUTANO-1 - SULFONAMIDA La N- (3- (3-aminopropanoil) fenil) butano- 1-sulfonamida, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20.
Paso 1: La protección del Ejemplo 21 con Boc20 siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20, tuvo como resultado 3- (3- (butilsulfonamido) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,18 gramos, 15%) ; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7,30-7,38 (m, 2H) , 7,18 (s, 1H) , 7,06-7,10 (m, 1H) , 6,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 5,31 (d, J = 4,8 Hz , 1H) , 4.57 (q, J = 5,2 Hz, 1H) , 3,69 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,90-2,98 (m, 2H) , 1,60-1,78 (m, 4?) , 1,34-1,45 (m, 20H) , 0,90 (t, J = 7 , 2 Hz, 3H) .
Paso 2: La oxidación de 3- (3- (butilsulfonamido) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo mediante PCC, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 18, · tuvo como resultado 3- (3- (butilsulfonamido) fenil) -3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo, en la forma de un sólido de color blanco: Rendimiento (0,18 gramos, 41%) ; ? RMN (400 MHz, CD30D) d 8,01-8,04 (m, 1H) , 7,82-7,84 (m, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,49-7,52 (m, 1H) , 5,86-5,64 (m, 1H) , 3,71-3,75 (m, 2H) , 3,43 (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,21 (t, J = 6,8 Hz , 2H) , 1,82-1,90 (m, 2H) , 1,48- 1.58 (m, 2H) , 1,41-1,44 (m, 18H) , 0,99 (t, J = 7,2 Hz , 3H) .
Paso 3: La desprotección de 3- (3- (butilsulfonamido) fenil) -3-oxopropilcarbamato de tere-butilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20, tuvo como resultado el Ejemplo 22, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,05 gramos, 97%) ; XH RMN (400 MHz, CD30D) d 7,92 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,76-7,78 (m, 1H) , 7,44- 7,52 (m, 2H) , 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,30-3,38 (m, 2H) , 3,07-3,11 (m, 2H) , 1,70-1,79 (m, 2H) , 1,36-1,46 (m, 2H) , 0,88 (t , J = 7,2 Hz, 3H) .
EJ EM PLO 23 PREPARACIÓN DE (£)-3-(3-AMINOPROP-1 -ENIL)-/\/-(CICLOHEXILMETIL)ANILINA La (E) -3- ( 3 -aminoprop- 1 -enil ) -N- (ciclohexilmetil) anilina, fue preparada siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: Se le agregó el cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,74 gramos, 6,97 mmoles) , a una mezcla de 3 -bromoanilina (1,0 gramos, 5,8 mmoles) , TEA (1,07 mi, 7,55 mmoles) y DMAP (cat. ) en THF, agitando lo anterior a una temperatura de 0 °C, durante 10 minutos. La agitación se continuó durante 30 minutos adicionales y lo anterior fue templado con NaHC03 saturado. El producto fue sometido a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas a baja presión, lo que tuvo como resultado un residuo que fue triturado con pentano para dar como resultado N- (3 -bromofenil) ciclohexanocarboxamida, en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (1,3 gramos, 79%); H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 9,96 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,49 (d, J =8,0 Hz, 1H) , 7,26-7,18 (m, 2H) , 2,33-2,26 (m, 1H) , 1,76 (t, J =14,0 Hz , 4H) , 1,65 (d, J =10,4 Hz, 1H) , 1,43-1,34 (m, 2H) , 1,30-1,12 (m, 3H) .
Paso 2: La reducción de N- (3-bromof nil) iclohexanocarboxamida con BH3-Me2S siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tu o como resultado 3-bromo-N- (ciclohexilmetil) anilina en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (1,0 gramos, 80%); XH RMN (400 MHz, DMS0-d5) d 6,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,53 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 5,93 (t, J =5,6 Hz , 1H) , 2,81 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 1,78 (d, J = 12,8 Hz , 2H) , 1,69-1,61 (m, 3H) , 1,53-1,46 (m, 1H) , 1,24-1,08 (m, 3H) , 0, 99-0,77 (m, 2H) .
Paso 3: Se agregó anhídrido trifluoroacético (0,75 mi, 4,49 mmoles), a una mezcla de 3-bromo-N-(ciclohexilmetil) anilina (1,0 gramos, 3,74 mmoles), TEA (0,8 mi) en CH2C12 a una temperatura de 0 °C, durante 10 minutos. La mezcla de la reacción fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente, fue dividida entre NaHC03 saturado y sometida a extracción con EtQAc en tres oportunidades. Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas a baja presión, para dar como resultado N- (3-bromofenil) -N- (ciclohexilmetil) -2 , 2, 2-trifluoroacetamida, en la forma de un líquido incoloro. Rendimiento (1,0 gramos, 74%) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,31(t, J" = 8,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, J" = 8,0 Hz , 1H) , 3,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,72-1,64 (m, 5H) , 1,51 (bs, 1H) , 1,18-1,16 (m, 3H) , 1,06-1,01 (m, 2H) .
Paso 4: N- (3 -Bromofenil ) -N- (ciclohexilmetil ) -2,2,2-trifluoroacetamida (1,0 gramos, 2,74 mmoles) , ¿V-alil-2, 2, 2-trifluoroacetamida (0,5 gramos, 3,29 mmoles), tri-O-tolilfosfino (0,08 gramos, 0,27 mmoles) y trietilamina (2 mi, 13,7 mmoles) , se le agregaron a DMF y la mezcla fue lavada con argón, durante 15 minutos. La mezcla de la reacción fue cargada con Pd(0Ac)2 (0,06 gramos, 0,27 mmoles) y después fue agitada a una temperatura de 90 °C, durante un lapso de 2 horas. La misma fue enfriada y dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada meticulosamente con agua, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía en columna (100-200 malla de sílice, EtOAc al 5% a 10% en hexano) , tuvo como resultado {E) -N- (ciclohexilmetil) -2,2, 2-trifluoro-N- (3- ( 3 - (2,2, 2- trif luoroacetamido) rop-l-enil) fenil) acetamida 5 , en la forma de un semi- sólido incoloro. Rendimiento (0,4 gramos, 33%) ; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7,43-7,41 (m, 2H) , 7,18 (S, 1H) , 7,13 (d, J" = 6,8 Hz , 1H) , 6,61 (d, J = 16,0 Hz , 1H) , 6,48 (bs, 1H) , 6,24-6,16 (m, 1H) , 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,62 (bs, 2H) , 1,73-1,65 (m, 5H) , 1,56-1,48 (m, 1H) , 1,21-1,14 (m, 3H) , 1,07-0,99 (m, 2H) .
Paso 5: Una mezcla de {E) -N- (ciclohexilmetil) -2,2, 2 - trifluoro-IV- (3 - (3 - (2, 2, 2 - trif luoroacetamida) prop- 1-enil) fenil) acetamida (0,2 gramos, 0,45 mmoles) y K2C03 ( 0,19 gramos, 1,37 mmoles)' en eOH : H20, fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 24 horas y posteriormente a 50 °C, durante un lapso de 16 horas. El solvente' fue removido a baja presión. Su purificación por cromatografía en columna (gradiente de MeOH al 5% a 10%-CH2C12) , tuvo como resultado 3-(3 -aminoprop-l-enil) -N- (ciclohexilmetil) anilina, en la forma de un semi -sólido de color marrón pálido. Rendimiento (0,06 gramos, 54%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,54-6,53 (m, 2H) , 6,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 6,22-6,15 (m, 1H) , 5,58 (t, J -5,8 Hz , 1H) , 3,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 1,80-1,77 (m, 2H) , 1,70-1,56 (m, 3H) , 1,54-1,49 (m, 1H) , 1,18-1,12 (m, 3H) , 0,97-0,91 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 4) tR = 5,30 minutos, 96,10 % (AUC) ; ESI ?? m/z 245,26 [M+H]+.
EJ EM PLO 24 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROP-1 -INIL)-A/-(CICLOHEXILMETIL)ANILINA La 3- (3-arainoprop-l-inil) -N- (ciclohexilmetil) anilina, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 23 y tal como se describe a continuación .
Paso 1: Se le agregó trietilamina (45 mi), a una mezcla de N- (3 -bromofenil) -N- (ciclohexilmetil) -2,2,2-trifluoroacetamida (3,8 gramos, 10,4 mmóles) , prop-2-inilcarbamato de tere-butilo (.2,42 gramos, 15,6 mmoles) , Pd(Ph3P)4 (0,6 gramos, 0,52 mmoles) y Cul (0,1 gramos, 0,52 mmoles) y lo anterior fue lavado por 15 minutos con argón. La mezcla de la reacción fue agitada durante 16 horas a 90 °C. La mezcla de la reacción fue enfriada, diluida con acetato de etilo y filtrada a través de almohadilla de Celite y el producto de la filtración fue concentrado a baja presión. La purificación por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200 EtOAc al 5% a 10%- hexano) , tuvo como resultado 3- (3-(N- (ciclohexilmetil) -2,2, 2-trifluoroacetamida) fenil) prop-2-inilcarbámato de tere-butilo, en la forma de un semi-sólido de color amarillo. Rendimiento (2,1 gramos, 50%); 2H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7, 49-7,48 (m, 2H) , 7,43-7,41 (m, 2H) , 3,99 (bs, 2H) , 3,58 (bs, 2H) , 1,64-1,57 (m, 6H) , 1,39 (s, 9H) , 1,19-1,12 (m, 3H) , 0,95-0,89 (m, 2H) .
Paso 2: Una mezcla de CF3COOH al 50% en DCM (20 mi) y 3- (3- (N- (ciclohexilmetil) -2, 2,2-trifluoroacetamida) fenil) rop-2 - inilcarbamato de tere-butilo (1,6 gramos, 4,67 mmoles) fue inicialmente agitada a una temperatura de 0°C y agitada de forma continua a temperatura ambiente, durante un período de 3 horas. La mezcla de la reacción fue evaporada hasta deshidratarse y triturada con pentano, dando como resultado el Ejemplo 24, trifluoroacetato en la forma de un aceite de color marrón. Rendimiento (0,46 gramos, 54%); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,29 (br.s, 3H) , 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,60-6,59 (m, 2H) , 3,98-3,96 (m, 2H) , 2,83 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,78-1,75 (m, 2H) , 1,70-1,63 (m, 3H) , 1,52-1,48 (m, 1H) , 1,24-1,15 (m, 3H) , 0,99-0,88 (m, 2H) . RP-HPLC (Método 6) tR = 6,17 minutos, 99,70 % (AUC) ; ESI MS w/z 243 , 23 [M+H] + .
EJ E M P LO 25 PREPARACIÓN DE (E)-/V-(3-(3-A INOPROP-1 -ENIL)FENIL)CICLOHEXANOCARBOXAMIDA La (E) -N- (3- ( 3 -aminoprop- 1 -enil) fenil) ciclohexanocarboxamida, se preparó siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 33 y 15.
Paso 1: La acilación de (E) -N- (3- (3-aminofenil) alil) -2 , 2 , 2- trifluoroacetamida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15, tuvo como resultado (E) -N- (3- (3-(2,2, 2- trifluoroacetamida) prop-l-enil) fenil) ciclohexanocarboxamida.
Paso 2: La desprotección de (E) -N- (3- (3- (2, 2, 2-trif luoroacetamida) prop-l-enil) fenil) ciclohexanocarboxamida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 33, tuvo como resultado el Ejemplo 25.
EJ EM PLO 26 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINOPROP-1 -INIL)FENIL)CICLOHEXANOCARBOXAMIDA La N- ( 3 - ( 3 - aminoprop- 1 -inil ) fenil ) ciclohexanocarboxamida se preparó siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 24 y 25.
Paso 1: La acilación de 3 - (3 -aminofenil) prop- 2 -inilcarbamato de terc-butilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 25, tuvo como resultado 3- (3- (ciclohexanocarboxamido) fenil) rop- 2 -inilcarbamato de tere- butilo .
Paso 2: La desprotección de 3- (3- ( ciclohexanocarboxamido) fenil) prop- 2 -inilcarbamato de tere- butilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 24, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 26.
EJ EM P LO 27 PREPARACIÓN DE (£)-/V-(3-(3-AMINOPROP-1 - ENIL)FENIL)CICLOHEXANOSULFONAMIDA La (E) -N- (3- ( 3 -aminoprop- 1 - enil ) fenil ) ciclohexanosulfonamida se preparó siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 33 y 5.
Paso 1: La sulfonación de (E) -N- (3- (3- aminofenil) alil) -2 , 2 , 2-trifluoroacetamida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 5, tuvo como resultado (E) -N- (3- (3-(ciclohexanosulfonamido) fenil) alil) -2,2, 2 - trifluoroacetamida .
Paso 2: La desprotección de (E) -N- (3- (3- (ciclohexanosulfonamido) fenil) alil) -2,2, 2-trifluoroacetamida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 33, tuvo como resultado el Ejemplo 27.
EJ EM PLO 28 PREPARACIÓN DE A/-(3-(3-AMINOPROP-1 INIL)FENIL)CICLOHEXANOSULFONAMIDA La N- ( 3 - ( 3 -aminopro -1-inil ) fenil ) ciclohexanosulfonamida se preparó siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 24 y 5.
Paso 1: La sulfonación de 3- (3-aminofenil)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 5, tuvo como resultado 3- (3- ( ciclohexanosulfonamido) fenil)prop-2-inilcartíamato de terc-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3- (3- ( ciclohexanosulfonamido) fenil) prop-2 - inilcarbamato de terc-butilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 24, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 28.
EJ EM PLO 29 PREPARACIÓN DE (£)-1 -((3-(3-AMINOPROP-1 - ENIL)FENILAMINO)METIL)CICLOHEXANOL El (E) -1- ( (3- (3-aminoprop-l-enil) fenilamino) metil) ciclohexanol, fue preparado siguiendo el método descrito a continuación y en el Ejemplo 33.
Paso 1: Una mezcla de {E) -N- ( 3 - (3 -aminofenil ) alil ) -2 , 2 , 2- trifluoroacetamida (0,8 gramos, 3,28 mmoles) y 1-oxaspiro [2, 5] octano (0,55 g ,4,91 mmoles) en EtOH: H20(9:l) , se agitó bajo reflujo durante 36 horas y fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 20% a 30 % - hexanos) , tuvo como resultado ( J3) -2,2,2 - trifluoro-N- ( 3 - ( 3 - ( ( 1 -hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) alil) acetamida, en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (0,5 gramos, 43%) ; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9,71 (s, 1H) , 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,41 (d, J" =16,0 Hz, 1H) , 6,61-6,09 (m, 1H) , 5,22 (t, J = 5,2 Hz , 1H) , 4,20 (s, 1H) , 3 , 95 (t , J = 5,2 Hz, 2H) , 2 , 94 (d, J = 5,6, 2H) , 1,61-1,49 (m, 5H) , 1,41-1,36 (m, 4H) , 1,25-1,19 (m, 1H) .
Paso 2: Una mezcla de [E) -2,2,2- trifluoro-N- (3 -(3 - ( ( 1-hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) alil) acetamida (0,5 gramos, 1,14 mmoles) y carbonato de potasio ( 0,29 gramos, 2,1 mmoles) en metanol : agua (1:1), fue agitada a temperatura ambiente, durante un lapso de 24 horas. El solvente fue evaporado a baja presión. Su purificación por cromatografía en columna (gradiente de MeOH al 5% a 10%- DCM) , tuvo como resultado el Ejemplo 29, en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (0,11 gramos, 36%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 7,72 (bs, 2H) , 7,03 (t, J = 7,8 Hz , 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,60-6,56 (m, 3H) , 6 , 18 - 6 , 11 (m, 1H) , 5,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 4,23 (S, 1H) , 3,57 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,94 (d, J =6,0 Hz, 2H) , 1,62-1,50 (m, 5H) , 1,41-1,38 (m, 4H) , 1,23-1,18 (m, 1H) ; RP-HPLC (Método 3) tR = 3,55 minutos, 99,20 % (AUC) ; ESI MS m/z 261,29 [M+H]+.
EJ EMPLO 30 PREPARACIÓN DE 1 -((3-(3-AMINOPROP-1 - INIL)FENILAMIN0)METIL)CICLOHEXANOL El 1- ( (3- (3-aminoprop-l- inil) fenilamino) metil) ciclohexanol se preparó siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 24 y 29.
Paso 1: 2 , 2 , 2-Trifluoro-iV- (prop-2-inil) acetamida (3,4 gramos, 22,2 mmoles) , 1 -bromo- 3 -nitrobenceno (14) (3,0 gramos, 14,85 mmoles), Pd(Ph3P)4 ( 0,85 gramos, 0,74 mmoles) y Cul (0,14 gramos, 0,74 mmoles), se le agregaron a trietilamina (30 mi) y la mezcla fue lavada con argón, durante 15 minutos. La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 90 °C, durante un lapso de 16 horas y fue enfriada y diluida con acetato de etilo. La mezcla fue filtrada a través de Celite y el producto de la filtración fue concentrado a baja presión. Su purificación por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc al 15% a 20% en hexano) , tuvo como resultado 2 , 2 , 2 - trifluoro-N-(3- (3-nitrofenil)prop-2-inil) acetamida, en la forma de un semi-sólido de color marrón. Rendimiento (1,95 gramos, 48 %) ; 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 8,22 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 1,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 34 (s, 1?)·, 4 , 38 (S, 2H) .
Paso 2: cloruro de estaño (II) dihidrato (6,5 gramos, 28,67 mmoles) , se le agregó a una solución de 2,2,2-trifluoro-N- (3- (3 -nitrofenil ) prop-2 -inil) acetamida (1,95 gramos, 7,16 mmoles) en etanol y la mezcla de la reacción fue agitada bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla fue concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado un líquido viscoso de color marrón oscuro que fue dividido entre NaHC03 saturado acuoso y EtOAc . La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y fue concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado N- ( 3 - ( 3 -aminofenil ) prop-2-inil) -2 , 2 , 2-trifluoroacetamida en la forma de un aceite de color marrón. Rendimiento ( 0 , 75 gramos , 43 ) ; 1H RMN (400 MHz , DMSO-ds) d 7,28 (s, 1H) , 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,44-6,37 (m, 3H) , 5,09 (los-, 2H) , 3,99 (s, 2H) .
Paso 3: Una mezcla de N- (3- ( 3 -aminofenil ) prop-2 -inil) -2 , 2 , 2- trifluoroacetamida (0,75 gramos, 3,09 mmoles) y 1-oxaspiro [2 , 5] octano (1,2 gramos, 9,2 mmoles) en EtOH: H20 (9:1) , se agitó bajo reflujo durante 36 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 20% a 30 % - hexanos) , tuvo como resultado 2 , 2 , 2 -trifluoro-IV- (3- (3-( (1-hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) prop-2 - inil ) acetamida, en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (0,48 gramos, 43%) ; lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,28 (s, 1H) , 7,00 (t, J =7,6 Hz, 1H) , 6,53-6,51 (m, 2H) , 6,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,28 (t, J = 5,6 Hz , 1H) , 4,18 (s, 1H) , 4,01 (s, 2H) , 2,88 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,60-1,47 (ra, 4H) , 1,39-1,34 (m, 4H) , 1,22-1,14 (m, 2H) .
Paso 4: La desprotección de 2, 2, 2-trifluoro-N- (3- (3- ( (1-hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) prop-2-inil ) cetamida, tuvo como resultado el Ejemplo 30.
EJ EM PLO 3 1 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROPIL)-A/-(CICLOPENTILMETIL)ANILINA La 3- (3-aminopropil) -N- (ciclopentilmetil) anilina, fue preparada siguiendo el método ilustrado del Esquema 12.
ESQ U E MA 1 2 Paso 1: Una mezcla de nitrobenceno 40 (0,5 gramos, 1,6 mmoles) y ciclopentanocarbaldehído (0,15 mi, 1,6 mmoles) en EtOAc, fue desgasificada y saturada con argón. A esta solución se le agregó Pd al 10%/C (0,40 gramos) y la mezcla resultante fue agitada bajo H2 a 1 atmósfera, durante un lapso de 3 horas. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 40% a 50 % - hexanos) , tuvo como resultado anilina 41, en la forma de un semi-sólido de color amarillo. Rendimiento (0,4 gramos, 68%) ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,86-7,80 (m, 4H) , 6,90 (t, J" = 8,0 Hz , 1H) , 6,36 (s, 1H) , 6,33 (d, J" = 5,6 Hz, 2H) , 5,40 (t, J" = 5,6 Hz, 1H) , 3,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , .2,86 (t, J = 6,4 Hz , 2H) , ) , 2,50-2,45 (m, 2H) , 2,09 (quinteto, J = 7 , 6 Hz , 1H) , 1,86 (quinteto, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,76-1,72 (m, 2H) , 1,57-1,47 (m, 4H) , 1,23-1,08 (m, 2H) .
Paso 2: Una mezcla de alquilftalimida 41 (350 mg, 0,96 mmoles) y hidrazina hidrato (0,1 mi) en metanol, fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 24 horas. El solvente fue evaporado a baja presión. La purificación utilizando cromatografía instantánea (gradiente de MeOH al 5% a 6% - DCM) , tuvo como resultado el Ejemplo 31, en la forma de un semi- sólido incoloro. Rendimiento (0,16 gramos, 71%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6,95 (t, J = 8 , 0 Hz , 1H) , 6,38 (bs, 2H) , 6,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 3,5 (bs, 2H) , 2,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,50-2,45 (m, 2H) , 2,12 (quinteto, J =7,6 Hz, 1H) , 1,75-1,67 (m, 4H) , 1,58-1,50 (m, 4H) , 1,26-1,21 (m, 2H) . RP-HPLC (Método 3) tR = 5,18 minutos, 97,03 % (AUC) ; ESI MS m/z 233,27 [M+H] +.
E J E M P L O 32 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROPIL)-A/-(2-PROPILPENTIL)ANILINA La 3- (3-aminopropil) -N- ( 2 -propilpentil ) anili preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 31.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 40 y de 2-propilpentanal , tuvo como resultado 2- (3- (3- (2-propilpentilamino) fenil) propil) isoindolina- 1 , 3-diona.
Paso 2: La desprotección de 2- (3- (3- (2-propilpentilamino) fenil) propil) isoindolina-1, 3-diona tuvo como resultado el Ejemplo 32.
EJ EM PLO 33 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROPIL)-A/-(2-ETILBUTIL)ANILINA La 3- (3-aminopropil) -N- (2-etilbutil) anilina, fue preparada siguiendo el método que se describe a continuación.
Paso 1 : Se agregó gota a gota anhídrido trifluoroacético (38,58 gramos, 0,18 moles), durante 10 minutos a una solución en agitación de n-alilamina (10,0 gramos, 0,17 moles) en CH2C12 a una temperatura de 0 °C. Luego de una agitación vigorosa a temperatura ambiente, durante un período de 15 minutos, la mezcla de la reacción fue templada con una solución saturada de NaHC03 y las capas fueron separadas . La capa acuosa fue sometida a extracción adicionalmente con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre NaS04 anhidro y concentradas a baja presión, lo que tuvo como resultado JV-alil-2 , 2 , 2-trif luoroacetamida como un líquido de color amarillo. Rendimiento (17,5 gramos, 65%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 6,52 (bs, 1H), 5, 88-5,79 (m, 1H) , 5,29-5,23 (m, 2H) , 3, 97 (t, J = 5, 6 Hz , 2H) .
Paso 2: Se le agregó acetato de paladio (II) (0,449 gramos, 0,002 moles) , a una mezcla de N-alil-2 , 2 , 2-trif luoroacetamida (4,2 gramos, 0,02 moles) , l-bromo-3-nitrobenceno (5,09 gramos, 0,03 moles) y TBAA. La mezcla de la reacción fue lavada con argón y calentada bajo argón a una temperatura de 90 °C, durante un lapso de 4 horas. La mezcla de la reacción fue dividida entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado un líquido viscoso de color marrón oscuro. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 5% a 30%- hexano) , tuvo como resultado 2 , 2 , 2-trifluoro- - (3- (3-nitrofenil) alil) acetamida, en la forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (3,5 gramos, 61 %) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,77 (br.s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 7,63 (t, J" = 8,0 Hz , 1H) , 6,71 (d, J- = 16,0 Hz, 1H) , 6,51 (dt, J" =5,6, 16,0 Hz, 1H) , 4, 02 (t, J" = 5,6 Hz, 2H) .
Paso 3: Se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (3,28 gramos, 14,5 mmoles) , a una solución de {E) -2,2,2-trif luoro- - (3- ( 3 -nitrofenil ) alil) acetamida (1,0 gramos, 3,64 mmoles) en etanol . La mezcla de la reacción fue agitada bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla fue concentrada a baja presión, lo' que tuvo como resultado un líquido viscoso de color marrón oscuro . La reacción fue dividida entre NaHC03 saturado y EtOAc y fue posteriormente filtrada a través de Celite que fue meticulosamente lavado con acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y fue concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado (E) -N- (3- (3-aminofenil) alil) -2 , 2 , 2- trif luoroacetamida, en la forma de un líquido de color marrón. Rendimiento (0,8 gramos, 89 %) ; 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6)" 5 9, 70 (bs, 1H) , 6,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 51-6,60 (m, 2H) , 6,45-6,48 (m, 1H) , 6,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 6,05-6,10 (m, 1H) , 5,07 (bs, 2H) , 3,95 (t, J =5,6 HZ, 2H) ; ESI MS m/z 243,09 [M-H]+.
Paso 4: La hidrogenacion de 2 -etilbutanal y (E)-N-( 3 -( 3 -aminofenil) alil) -2 , 2 , 2 -trif luoroacetamida, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 31, tuvo como resultado N-(3-(3 - ( 2 -etilbutilamino) fenil) propil ) -2,2, 2 -trif luoroacetamida, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,5 gramos, 90%) ; RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,42 (bs, 1H), 6,94 (t, J = 7,2 Hz, 1H ) , 6,38-6,37(m, 2H) , 6,32 (d, J = 7,2 Hz , 1H) , 5,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 3,21-3,16 (m, 2H) , 2,86 (t, J" = 6,0 Hz, 2H) , 2,43(t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,77-1,70 (m, 2H) , 1,48- l,41(m, 1H) , 1, 39-1, 3.1 (m, 4H) , 0,85(t, J = 7,6 Hz, 6H) .
Paso 5: Una mezcla de N-(3-(3-(2- etilbutilamino) fenil) ropil) -2,2, 2- trifluoroacetamida (0, 500 gramos, 1,51 mmoles) y K2C03 (0,631 gramos, 4,53 mmoles) en MeOH: agua (2:1), fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 5 horas y fue concentrada a baja presión. La purificación hacienda uso de cromatografía en columna instantánea (gradiente de MeOH al 5% a 20%- DCM) , tuvo como resultado el Ejemplo 33, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (0,28 gramos, 76%) ; ?? RMN (400 MHz , DMSO-ds) d 6,93(t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,38-6,36 (m, 2H) , 6,31(d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,39(t, J" = 5,6 Hz , 1H) , 3,46 (bs, 2H) , 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,43(t, J" = 8,0 Hz, 2H) , 1,67-1,60 (m, 2H) , 1,49-1,43 (m, 1H) , 1,41-1,36 (m, 2H) , 1,35-1,26 (m, 2H) , 0,86 (t, .7=7,6 Hz , 6H) ; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d: 149, 3, 142, 3, 128,7, 115, 4, 111,8, 109,3, 45,7, 40,5, 38,9, 33,4, 32,8, 23,3, 10,7; RP- HPLC (Método 3) tR = 3,71 minutos, 96,07% (AUC) ; ESI MS m/z 235,27 [M+H]+.
E J E MP LO 34 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROPIL)-/V-BENCILANILINA La 3- (3-aminopropil) -N-bencilanilina, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 31.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 40 y de benzaldehído, tuvo como resultado 2- (3- (3- (bencilamino) fenil) propil) isoindolina- 1 , 3-diona.
Paso 2: La desprotección de 2- (3- (3- (bencilamino) fenil ) propil ) isoindolina- 1, 3-diona, tuvo como resultado el Ejemplo 34.
EJ E M P LO 35 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(2-ETILBUTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- (2-etilbutilamino) fenil) propan-1-ol, fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 11 y de 2-etilbutanal, tuvo como resultado 3-(3-(2-etilbutilamino) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,50 gramos, 78% ) ; 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 7,01 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,61(s, 1H) , 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 4,8, 11,2 Hz, 1H) , 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,81 (dd, J = 4,8, 16,4, 1H) , 2,72 (dd, J = 4,8, 16,4, 1H) , 1,51-1,43 (m, 1H) , 1,41-1,28 (m, 4H) , 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 6H) .
Paso 2: La reducción con BH3-Me2S del 3- (3- (2-etilbutilamino) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 35, en la forma de un semi- sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (0,28 gramos, 76%); 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6 + 5% D20) d 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,99 (m, 2H) , 4,64 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H) , 3,04 (d, J=6,4 Hz , 2H) , 2,91-2,80 (m, 2H) , 1,89-l,75(m, 2H) , 1,56-1,49 (m, 1H) , 1, 44-1, 27 (m, 4H) , 0,82(t, J = 7,6 Hz, 6H) ; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 147, 4, 138, 4, 129, 9, 124,43, 120,2, 118,7, 69,4, 53,4, 37,5, 36,4, 36,3, 22,8, 10,4; RP-HPLC (Método 6) tR = 4 , 94 minutos, 96,74 % (AUC) ; ESI MS m/z 251,25 [M+H]+. : EJ EM PLO 36 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(2-ETILBUTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- (2-etilbutilamino) fenil) ropan-1-ona, fue preparada siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 11 y 12.
Paso 1: La protección del Ejemplo 35 con Boc20, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado 3- (3- (2-etilbutilamino) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,55 gramos, 90%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO- s ) d 6,96 ( t , J" = 8,0 Hz , 1H) , 6,74 (br.S, 1H ) , 6,54 ( s, 1H) , 6,43 (d, J" = 7,6 Hz , 1H) , 6,40 (d, J = 8,0 Hz , 1H ) , 5,44 (t, J" = 5,6 Hz, 1H) , 5,01 (d, J" = 4,0 Hz, 1H ) , 4,37 (m, 1H) , 2,98-2,92 (m, 2H) , 2,87 ( t , J" = 6,0 Hz , 2H ) , 1,66-1,61 ( m, 2H ) , 1,51-1,43 (m , 1H ) , 1,36 ( S , 9H ) , 1,30-1,23 (m, 4H) , 0,86 ( t, J = 7,6 Hz, 6H) .
Paso 2: La oxidación de 3- (3- (2-etilbutilamino) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, por medio de MnQ2, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado 3- (3- (2-etilbutilamino) fenil) -3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,350 gramos, 86%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6 + 5% D20) d 7,17 ( t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H ) , 7,04 ( s, 1H ) , 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,90 (d, J = 6,0 Hz, 2H ), 1,50-1,44 (m, 1H ) , 1,31 (s, 9H) , 1,28-1,19 (m, 4H) , 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H) .
Paso 3: 1 L desprotección de 3- (3- (2- etilbutilamino) fenil) -3 -oxopropilcarbamato de terc-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 36, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (0,22 gramos, 90%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + 5% D20) d 7,22 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 7,12-7,09 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,91(d, J = 6,0 Hz , 2H) , l,49-l,41(m, 1H) , 1,39-1,20 (m, 4H) , 0,84 (t, J = 7,2 Hz , 6H) . RP-HPLC (Método 3) tR = 4,49 minutos, 99,38 % (AUC) ; ESI MS m/z 249,22 [M+H] + .
EJ EM P LO 37 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(2-PROPILPENTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- (2-propilpentilamino) fenil ) propan-l-ol, fue preparado siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: A una solución en agitación de anilina 12 (1,0 gramos, 6,1 mmoles) en EtOH: H20 (9:1), se le agregó 2-propilpentil 4 -metilbencenosulfonato (0,87 gramos, 3,08 mmoles) . La mezcla de la reacción fue calentada bajo reflujo durante 4 días y concentrada a baja presión. El residuo fue diluido con agua y sometido a extracción con EtOAc en tres oportunidades . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro y concentradas a baja presión hasta deshidratarse. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 25%- hexanos) , tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- (2-propilpentilamino) fenil) propanonitrilo en la forma de un semi-sólido incoloro. Rendimiento (0,3 gramos, 18%) ; 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7,17 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,66 (d, J 7,6 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 2,0 Hz , 1H) , 6,57 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H) , 4,95 (dt, J = 3,2, 6,0 Hz , 1H) , 3,72 (bs, 1H) , 3,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,80 (d, J = 6,8 Hz , 2H) , 2,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 1,64-1,57 (m, 1H) , 1,37-1,20 (m, 8H) , 0,84 (t, J = 6, 8 Hz, 6H) .
Paso 2: La reducción con BH3-Me2S del 3-hidroxi-3-(3- ( 2 -propilpentilamino) fenil ) propanonitrilo, utilizando el método del Ejemplo 11, tuvo como resultado el Ejemplo 37. Rendimiento (0,19 gramos, 62%) ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6,96 (t, J" = 7,6 Hz, 1H) , 6,55 ( s, 1H) , 6,42 (d, J = 7,2 Hz , 1H) , 6,39 (d, J" = 8,0 Hz , 1H) , 5,42 (t, J=5 , 6 Hz , 1H) , 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 2,843 (d, J" = 6,4 Hz , 2H) , 2,57 (t, J=6,4 Hz, 2H) , 1,78-1,60 (m, 3H) , 1,39-1,15 (m, 8H) , 0,831 (t, J"=6,4 Hz , 6H) ; RP-HPLC (Método 5) tR = 5,67 minutos, 96,05 % (AUC) ; ESI MS m/z 279,27 [M+H]+.
EJ EM PLO 38 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(2-PROPILPENTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- ( 2 -propilpentilamino) fenil) propan- 1-ona, - fue preparada siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 11 y 12.
Paso 1: La protección del Ejemplo 37 con Boc20, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado (3- (3- ( ( terc-butoxicarbonil) amino) -1-hidroxipropil ) fenil ) ( 2 -propilpentil ) carbamato de tere-butilo, en la forma de un semi-sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (0,6 gramos, 46%); XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,19-7,16 (m, 2H) , 7,09 (d, J = 7,2 Hz , 1H) , 4,90 (bs, 1H) , 4,73-4,64 (m, 1H) , 3,55 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 2H) , 3,22-3,14 (m, 2H) , 3,01 (d, J" = 6,0 Hz , 1H) , 1,87-1,81 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,43 (s, 9H) , 1,33 (m, 5H) , 1,21 (m, 4H) , 0,89 (m, 3H) , 0,81 (m, 3H) .
Paso 2 : La oxidación de ( 3 - ( 3 - ( ( tere- butoxicarbonil) amino) -1-hidroxipropil) fenil) (2-propilpentil) carbamato de tere-butilo, utilizando periodinano de Des-Martin, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 40, tuvo como resultado (3- (3- ( ( terc-butoxicarbonil) amino) propanoil) fenil) (2-propilpentil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un semi-sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (0,25 gramos, 55%); XU RMN .(400 MHz , CDC13) d 7,79-7,75 (m, 2H) , 7,43 (d, J .= 4,8 Hz, 2H) , 5,13 (bs, 1H) , 3,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,55-3,52 (m, 2H) , 3,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,56 (s, 18H) , 1,44-1,21 (m, 9H) , 0,81 (t, J = 6,0 Hz, 6H) .
Paso 3: La desprotección de (3- (3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) propanoil) fenil) (2-propilpentil) carbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 38, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,03 gramos, 46%); H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7,85 (m, '3H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,14-7,12 (m, 2H) , 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,32 (t, «7 = 6,4 Hz, 2H) , 3,14-3,09 (m, 2H) , 2,94 (d, J = 6,0, 2H) , 1,62 (bs, 1H) , 1,34-1,23 (m, 9H) , 0,87 (t, J = 6,4 Hz, 6H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 5,98 minutos, 79,55 % (AUC) ; ESI MS m/z 277,29 [M+H]+.
EJ EM P LO 39 PREPARACION DE 3-AMINO-1 -(3-(CICLOPENTILMETILAMINO)FENIL)PROPAN- 1 -OL El 3-amino-l- (3- (ciclopentilmetilamino) fenil ) propan- l-ol , fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 35.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 11 y de ciclopentilcarbaldehído, tuvo como resultado 3- (3-(ciclopentilmetilamino) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo, en la forma de un aceite de color marrón. Rendimiento (2,42 gramos, 95%); XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7,17 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,57 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H) , 4,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,72 (bs, 1H) , 3,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,76-2,73 (m, 2H) , 2,18-2,11 (m, 1H) , 1,86-1,79 (m, 2H) , '1,67-1,50 (m, 4H) , 1,30-1,22 (m, 2H) .
Paso 2: La reducción de BH3-Me2S 3- (3- (ciclopentilmetilamino) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo, tuvo como resultado, una vez llevada a cabo la purificación y siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, el hidrocloruro del Ejemplo 39, en la forma de un semi-sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (2,0 gramos, 81%); XH RMN (400 MHz , CP3OD) d 7, 54 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,90 (m, 1H) , 3,37 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,14-3,09 (m, 2H) , 2,25-2,21 (m, 1H) , 2,07-1,98 (m, 2H) , 1,96-1,87 (m, 2H) , 1,75-1,67 (m, 2H) , 1,65-1,62 (m, 2H ) , 1,37-1,30 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,75 minutos, 97,99% (AUC) ; ESI MS /z 249,30 [M+H]+.
EJ EM PLO 40 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(CICLOPENTILMETILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3 -amino-1- (3 - (ciclopentilmetilamino) fenil) propan-l-ona, fue preparada siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 11 y 12.
Paso 1: La protección del hidrocloruro del Ejemplo 39, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado una mezcla de (3- (3- ( (ciclopentilmetil) amino) fenil) -3-hidroxipropil) carbamato de tere-butilo y de (3- (3- ( ( terc-butoxicarbonil) amino) -1-hidroxipropil ) fenil ) (ciclopentilmetil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite de color amarillo pálido.
Rendimiento (2,0 gramos, 71%) ; XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,08 (d, J = 6,8 Hz , 1H) , 4,91 (s, 1H) , 4,73 (s, 1H) , 3,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 3,33 (s, 1H) , 3,16 (dd, J = 5,2, 14,4 Hz, 1H) , 2,04-1,97 (m, 1H) , 1,83 (bs, 2H) , 1,59 (s, 2H) , 1,45 (bs, 11H) , 1,42 (s, 9H) , 1,25-1,18 (m, 4H) .
Paso 2: A una solución en agitación de la mezcla anterior (0,6 gramos, 1,72 mmoles) en CH2C12, se le agregó Periodinano de Des-Martin (0,80 gramos, 1,89 mmoles) . Luego de agitarla a temperatura ambiente, durante 1 hora, la mezcla de la reacción ¦ fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 5% a 20% hexanos) , tuvo como resultado una mezcla de (3- (3-( ( ciclopentilmetil ) amino) fenil ) -3-oxopropil) carbamato de tere-butilo y (3- (3- ( ( terc-butoxicarbonil) amino) propanoil) fenil) (ciclopentilmetil) carbam ato de tere-butilo, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,55 gramos, 92%) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,78-7,76 (m, 2H) , 7,42 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 5,14 (s, 1H) , 3,63 (d, J = 7,6 Hz , 2H) , 3,56-3,52 (m, 2H) , 3,19 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 2,03-1,95 (m, 1H) , 1,64-1,58 (m, 4H) , 1,55-1,48 (m, 2H) , 1,42 (s, 18H) , 1,23-1,16 (m, 2H) .
Paso 3: La desprotección de la mezcla anterior siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 40, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,17 gramos, 95%); 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 8,13 (s, 2H), 7,76-7,74 (m, 2H) , 3,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 3,43 (d, J" = 7,2 Hz, 2H) , 3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,31-2,23 (quinteto, J = 7,6 Hz, 1H) , 1,95-1,89 (m, 2H) , 1,78-1,72 (m, 2H) , 1,70-1,60 (m, 2H) , 1,40-1,31 (m, 2H) ; 13C RMN (100 MHz, CD30D) d 197,3, 139,2, 138,1, 132,2, 130,2, 129,0, 123,3, 58,5, 38,2, 36,8, 35,7, 31,6, 26,1; RP-HPLC (Método 6) tR = 5,03 minutos, 95,24% (AUC) ; ESI MS m/z 247,24 [M+H]+.
EJ EM PLO 4 1 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(5-(BENCILOXI)PENTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 - . OL El 3-amino-l- (3- (5- (benciloxi) pentilamino) fenil)propan-l-ol, fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 11 y de 5-(benciloxi ) pentanal , tuvo como resultado 3- (3- (5-(benciloxi) pentilamino) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,90 gramos, 66%); ]? RMN (400 ???, DMSO-d6 ) d 7,36-7,25(m, 5?) , 7,01(t, J =7,6 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,44(d, J" = 7,6 Hz, 1H) , 5,77 (d, J = 4,4 Hz , 1H) , 5,56 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,74-4,70 (m, 1H) , 4,44 (s, 2H) , 3,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,00-2,95 (m, 2H) , 2,80(dd, J = 4,8, 16,4 Hz , 1H) , 2,73 (dd, J = 4,8, 16,4 Hz , 1H) , 1,60-1,51 (m, 4H) , 1,44-1,20 (m, 2H) .
Paso 2: La reducción de BH3-Me2S 3- (3- (5-(benciloxi) pentilaraino) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 41, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,18 gramos, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) d 7,95 (bs, 3H) , 7, 36-7,20 (m, 9H) , 4,70-4,69 (m, 1H) , 4,44 (s, 2?) , 3,41 (t, J = 6,4 Hz , 2H) , 3,19-3,14 (m, 2H) , 2,86-2,85 (m, 2H) , 1,90-1,80 (m, 2H) , 1,67-1,52 (m, 4H):, 1,43-1,23 (m, 2H) ; 13CNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 147,6, 138,9, 130,2, 130,1, 128,7, 127 , 9 , 127 , 8 , 125 , 2 , 120,7, 119,1, 72,3, 69,7, 50,4, 36,7, 36,6, 36,4, 29,0, 25,8, 23,1; RP-HPLC Método 5) tR = 5,30 minutos, 94,93 % (AUC) ; ESI MS m/z 343,30 [M+H]+.
'¦' : EJ EM PLO 42 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(5-(BENCILOXI)PENTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3 -amino- 1 - ( 3 - ( 5 - (benciloxi) entilamino) fenil) ropan-l-ona, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 38.
Paso 1: La -protección del Ejemplo 41 con Boc20, tuvo como resultado una mezcla de (3- (3- ((5-(benciloxi) pentil) ami o) fenil) -3-hidroxipropil) carbamato de tere-butilo (componente menor) y de (5- (benciloxi) pentil) (3-(3- ( ( terc-butoxicarbonil) amino) -1-hidroxipropil) fenil) carbamato de tere-butilo (componente mayor) , en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (2,0 gramos, 98%) ; H RMN Mayor (400 MHz , CDC13) d 7,36-7,29 (m, 4H) , 7,23 (m, 1H) , 7,18 (d, J = 4,4 Hz , 1H) , 7,14-7,12 (m, 2H) , 6,64 (d, J = 7,2 Hz , ??) , 4,90 (bs, 1H) , 4,65 (bs, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 3,62-3/60 (m, 2H) , 3,48 (t, J" = 6,4 Hz , 2H) , 3,14-3,10 (m, 2H) , 1,85-1,83 (m, 2H) , 1,68-1,57 (m, 6H) , 1,46 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) . XH RMN Menor (400 MHz, CDC13) d 7,28-7,24 (m, 5H) , 7,18-7,16 (m, 1H) , 7,07-7,05 (m, 2H) , 6,60 (bs, 1H) , 6,50 (bs, 1H) , 4,70 (bs, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,17-3,14 (m, 2H) , 2,90 (bs, 1H) , 1,83-1,81 (m, 2H) , 1,68-1,57 (m, 6H) , 1,41 (s, 9H) .
Paso 2 : La oxidación de la mezcla anterior utilizando periodinano de Des-Martin y siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 40, tuvo como resultado una mezcla de ( 3 - ( 3 - ( ( 5 - (benciloxi ) entil) amino) fenil) -3 - oxopropil) carbamato de tere-butilo (componente menor) y de (5- (benciloxi)pentil) (3- (3- ( (tere-butoxicarbonil) amino) propanoil) fenil) carbamato de erc-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,3 gramos, 25%); XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7,78-7,75 (m, 2H) , 7.42 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 7,34-7,31 (m, 5H) , 5,12 (bs, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 3,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,54-3,49 (m, 2H) , 3.43 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,17 (bs, 2H) , 1,62-1,55 (m, 4H) , 1,43 (s, 18 H) , 1,37-1, 35 (m, 2H) .
Paso 3: La desprotección de la mezcla anterior tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 42, en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (0,2 gramos, 76%); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,11 (d, J = 6,8 Hz , 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,75-7,69 (m, 2H) , 7,35-7,31 (m, 4H) , 7,29-7,24 (m, 1H) , 4,49 (s, 2H) , 3,53-3,49 (m, 4H) , 3,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,36-3,31 (m, 2H) , 1,82-1,70 (m, 2H) , 1,68-1,63 (m, 2H) , 1,57-1,50 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 3) tR = 4,54 minutos, 90,10 % (AUC) ; ESI MS /z 341,31 [M+H] + .
EJEMPLO 43 PREPARACIÓN DE 5-(3-(3-AMINO-1 -HIDROXIPROPIL)FENILAMINO)PENTAN-1 -OL El 5- (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenilamino) pentan-l-ol, se preparó siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: Una mezcla de Ejemplo 41 y Pd(OH)2/C (20% en peso) en EtOH absoluto fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que no se observó material de partida, por medio de TLC. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el Ejemplo 43.
E J EM P LO 44 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(5-HIDROXIPENTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- ( 5 -hidroxipentilamino) fenil ) propan-1-ona, se preparó de conformidad con el método descrito a continuación.
Paso 1: La protección del Ejemplo 43 con Boc20, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado 3 -hidroxi-3 - ( 3 - ( 5 -hidroxipentilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: La oxidación de Mn02 3-hidroxi-3- (3- (5-hidroxipentilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado 3 - (3- (5 -hidroxipentilami.no) fenil) -3-oxopropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 3: La desprotección de 3-(3-(5-hidroxipentilamino) fenil) -3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 44.
EJEM P LO 45 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(5-METOXIPENTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- ( 5 -metoxipentilamino) fenil) propan-l-ol, fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 37.
Paso 1: Una mezcla de 5 -metoxipentanal (0,644 gramos, 5,54 mmoles), 3- ( 3 -aminofenil ) -3-hidroxipropanonitrilo (12) (1,0 gramos, 6,16 mmoles) y tamices moleculares activados en metanol, fue agitada a temperatura ambiente durante un periodo de 8 horas. En porciones se le agregó a la mezcla de la reacción NaBH4 (0,937 gramos, 24,6 mmoles), a una temperatura de 0°C. La misma fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite y el producto de la filtración fue concentrado a baja presión. Su purificación por cromatografía en columna (sílice 100-200, gradiente de EtOAc al 0% a 70 %- hexanos) , tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- (5-metoxipentilamino) fenil) ropanonitrilo, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (0,34 gramos, 21%) ; 1H R N (400 MHz, CDC13) d 7,17 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,95 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 3,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,75 (d, J" = 6,4 Hz, 2H) , 1,68-1,59 (m, 4H) , 1, 51-1,43 (m, 2H) .
Paso 2 : 'La reducción de BH3-Me2S 3 -hidroxi-3 - (3- (5-metoxipentilamino) fenil) ropanonitrilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 45, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,25 gramos, 72%); 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 7,60-7,53(m, 3H) , 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,94-4,92 (m, 1H) , 3,42-3,38 (m, 4H) , 3,31(s, 3H) , 3,17-3,10 (m, 2H) , 2,07-2,03 (m, 1H) , 2,01-1,94 (m, 1H) , 1, 81-1, 73 {m, 2H) , 1,63-1,60 (m, 2H) , 1,58-1,49 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,02 minutos, 82,18 % (AUC) ; ESI MS m/z 267,28 [M+H]+.
EJ EM PLO 46 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(5-METOXIPENTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3 -amino- 1- (3- ( 5 -metoxipentilamino) fenil) propan-1-ona, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 38.
Paso 1: La protección del Ejemplo 45 con Boc20, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado (3- (3- ( ( terc-butoxicarbonil ) amino) propanoil) fenil) (5-metoxipentil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,22 g) ; 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,19-7,17 (m, 2H) , 7,08 (d, J = 8,0, 1H) , 4,92-4,90 (m, 1H) , 4,74-4,71 (m, 1H) , 3,59 (t, J = 8,0, 2H) , 3,57 (bs, 1H) , 3,38-3,32 (m, 2H) , 3,31 (s, 3H) , 3,20-3,12 (m, 2H) , 1,85-1,83 (m, 2H) , 1,56 (s, 9H) , 1,45 (m, 4H) , 1,47 (s, 9H) , 1,34-1,30 (m, 2H) .
Paso 2: La oxidación de (3- (3- ( ( terc-butoxicárbonil) amino) propanoil) fenil) (5-metoxipentil ) carbamato de tere-butilo, utilizando periodinano de Des-Martin y siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 40, tuvo como resultado (3 - ( 3 - ( ( tere- butoxicarbonil) amino) ropanoil) fenil) (5-metoxipentil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,12 gramos, 53%); XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7,78-7,76 (m, 2H) , 7,43-7,42 (m, 2H) , 5,13 (bs, 1H) , 3,65 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 3,55-3,52 (m, 2H) , 3,35-3,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,20-3,17 (t, J = 5,6 Hz , 2H) , 1,66-1,52 (m, 4H) , 1,43 (s, 9H) , 1,42 (s, 9H) , 1,39-1,30 (m, 2H) .
Paso 3: La desprotección de (3- (3- (( tercbutoxicarbonil ) amino) propanoil ) fenil ) (5-metoxipentil) carbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12 tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 46, en la forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento (0,07 gramos, 70%); H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,95(d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,64 (t, J- = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (d, J"=6 , 4 Hz, 1H) , 3,49 (t, J" = 6,0 Hz , 2H) , 3,41-3,34(m, 9H) , 1,79-1,71 (m, 2H) , 1,66-1,59 (m, 2H) , 1,53-1, 46 (m, 2H) ; (RP-HPLC Método 6) tR = 4,42 minutos, 96,0 % (AUC) ; ESI MS /z 265,26 [M+H]+.
EJ EM PLO 47 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-((2-METOXIBENCIL)AMINO)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- ( (2-metoxibencil) amino) fenil) propan-l-ol, fue preparado de conformidad con el método que se utilizó en el Ejemplo 11.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 11 y de 2-metoxibenzaldehído, tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- (2-metoxibencilamino) fenil) propanonitrilo, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (1,4 gramos, 95%) ; 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7,29-7,27 (m, 1H) , 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,94 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 6,68-6,67 (m, 2H) , 6,61 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 4,93 (br.s, 1H) , 4,69 (d, J" = 6,8 Hz, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 2,78-2, 73 (m, 2H) .
Paso 2: La reducción de BH3-Me2S 3 -hidroxi-3 - ( 3 - (2 -metoxibencilamino) fenil ) propanonitrilo tuvo como resultado hidrocloruro de 3-amino-l- (3- (2-metoxibencilamino) fenil) propan-l-ol crudo, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (1,22 gramos, 86%) ; H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,30 (dd, J= 1,2, 6,4 Hz , 1H) , 7,23 (dd, J= 1,2, 7,6 Hz, 1H) , 7,11 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 6,91-6,87 (m, 2H) , 6,72 (bs, 1H) , 6,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J- = 2,0, 8,0 Hz, 1H) , 4,86-4,83 (m, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,15 (bs, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,06-3,01 (m, 1H) , 2,94-2,90 (m, 1H) , 1,88-1,76 (m, 2H) .
Paso 3: La Boc protección del hidrocloruro de 3- amino-1- (3- (2-metoxibencilamino) fenil) ropan-l-ol, tuvo como resultado una mezcla de mono- y di-Boc productos, que fueron utilizados directamente en el próximo paso sin posterior purificación. Componente mayor: XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,23-7,18 (m, 4H) , 6,92-6,87 (m, 2H) , 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4^,69-4,63 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,18-3,10 (m, 2H) , 1,83-1,77 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,41 (s, 9H) . Componente menor: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,28 (m, 1H) , 7,14-7,07 (m, 4H) , 6,82 (d, J = 8,4 Hz , 2H) , 6,68 (bs, 1H) , 6,56 (d, J =9,6 Hz, 1H) , 4,86-4,85 (m, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,45-3,43 (m, 2H) , 1,86-1,83 (m, 2H) , 1, 45 (S, 9H) .
Paso 4: La desprotección de la mezcla anterior siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 47, en la forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento (0,194 gramos, 66%); XH RMN (400 MHz,' CD30D) d 7,53-7,46 (m, 3H) , 7,44-7,42 (m, 1H) , 7,28-7,25 (m, 2H) , 7, 10 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 6, 95 (t, J =7, 2 Hz, 1H) , 4,86 (m, 1H) 4,56 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,12-3,06 (m, 2H) , 2,03-1,99 (m, 1H) , 1,95-1,87 (m, 1H) ; 13C RMN (100 MHz, CD30D) d 158,1, 147,4, 135,2, 131,7, 131,5, 129,9, 126,6, 121,6, 120,5, 119,9, 118,4, 110,6, 70,6, 54,8, 51,7, 37,2, 35,7; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,49 minutos, 96,74 % (AUC) ; ESI MS ru/z 287,23 [M+H] + .
EJ EM P LO 48 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(2-METOXIBENCILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- ( 2 -metoxibencilamino) fenil) propan-1-ona, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12.
Paso 1: La protección del Ejemplo 47 con Boc20, tuvo como resultado una mezcla de 3-hidroxi-3- (3- (2-metoxibencilamino) fenil ) propilcarbamato de tere-butilo y terc-butilcarbonil (3 -hidroxi-3 - (3- (2-metoxibencilamino) fenil) propil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (0,4 gramos, 63%) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,80 (bs, 1H) , 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,40-7,36 (m, 1H) , 7,34 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 7,26-7,19 (m, 2H) , 6,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,0, 1H) , 5,11 (bs, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,51 (m, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 1,42 (s, 18H) .
Paso 2 : La oxidación de la mezcla anterior con Periodinano de Des-Martin y siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20, tuvo como resultado una mezcla de 3-oxo-3-(3- (2-metoxibencilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo y terc-butilcarbonil (3-oxo-3- (3- (2-metoxibencilamino) fenil) propil) carbamato de tere-butilo, que fue directamente utilizado en el próximo paso sin posterior purificación.
Paso 3 : La desprotección de la mezcla anterior siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 48, en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (0,2 gramos, 59%); 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 8,10 (d, J = 7 , 6 Hz, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,69 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7, 61 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,43 (dt, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,49 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,37-3,34 (m, 2H) ; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 5:197, 2, 159, 5, 138, 9, 137, 4, 133, 1, 133,0, 131,9, 130,3, 129,0, 123,5, 121,9, 119,7, 112,0, 56,3, 52,7, 36,8, 35,7; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,84 minutos, 99,31 % (AUC) ; ESI MS m/z 285,3 [M+H] + .
EJ EM PLO 49 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(FENETILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- ( fenetilamino) fenil ) ropan- l-ol , fue preparado siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: La hidrogenación de anilina 12 y de 2-fenilacetaldehído, tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- (fenetilamino) fenil) propanonitrilo. Una mezcla de anilina 12 (1,00 gramo, 6,17 mmoles) , 2- fenilacetaldehído (0,66 gramos, 5,55 mmoles) y tamices moleculares Á-3 en MeOH, se agitó durante 18 horas y posteriormente se le agregó NaBH4 (1,16 gramos, 30,8 mmoles) y la mezcla de la reacción fue agitada durante toda la noche. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada a baja presión. La purificación utilizando cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc al 20%- hexano) , tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- ( fenetilamino) fenil) propanonitrilo, como un líquido de color amarillo. Rendimiento (0,432 gramos, 27 %) ; 1H RMN (400 MHz, DMSÓ-d6) d 7,32-7,26 (m, 4H) , 7,20 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 5,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,68 (t, J = 5,6 Hz , 1H) , 4,76-4,72 (m, 1H) , 3,26-3,21 (m, 2H) , 2,85-2,81 (m, 3H) , 2,79-2,72(m, 1H) .
Paso 2 : La reducción de BH3-Me2S 3 -hidroxi-3 - (3 -( fenetilamino) fenil) propanonitrilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el Ejemplo 49, en la forma de un semi- sólido de color amarillo.
Rendimiento (0,15 gramos, 38 %) ; XH R N (400 Hz, MeOD) d 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,27-7,20 (m, 4H) , 6,94 (s, 1H) , 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,81-4,77 (m, 1H) , 3,44 (t, J = 7,2 Hz , 2H) , 3,10-3,02 (m, 2H) , 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,96 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 3) tR = 3,42 minutos, 96,13 % (AUC) ; ESI MS m/z 271,25 [M+H]+.
EJ EM PLO 50 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(FENETILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- ( fenetilamino) fenil) ropan-l-ona, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 38.
Paso 1: La protección del Ejemplo 49 con Boc20, tuvo como resultado (3- (3- ( ( terc-butoxicarbonil ) amino) propanoil ) fenil ) ( fenetil ) carbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (1,2 gramos, 98 %) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,29-7,23 (m, 3H) , 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 7,10 (S, 1H) , 7,04 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,78 (m, 1H) , 5,25 (d, J - 4,4 Hz, 1H) , 4,54 (m, 1H) , 3,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,97 (t, J = 6,0 Hz , 2H) , 2,77-2,71 (m, 2H) , 1,70- 1,66 (m, 2H) , 1,42 (s,' 9H), 1,34 (s, 9H) ..
Paso 2: La oxidación de (3- (3- ( ( terc-butoxicarbonil) amino) propanoil) fenil) ( fenetil) carbamato de tere-butilo, utilizando periodinano de Des-Martin, tuvo como resultado ( 3 - ( 3 - ( ( terc-butoxicarbonil) amino) propanoil) fenil) ( fenetil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (0,9 gramos, 76 %) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,50-7,43 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 6,85 (bs, 1H) , 3,86 (t, J" = 7,2 Hz , 2H) , 3,26 (t, J" = 6,0 Hz, 2H) , 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,35 (s, 18H) .
Paso 3: La desprotección de (3- (3- ( ( terc-butoxicarbonil) amino) propanoil) fenil) (fenetil) carbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 50, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,5 gramos, 94 %) ; U RMN (400 MHz, CD30D) d 8,05 (m, 2H) , 7,73-7,69 (m, 2H) , 7,35-7,24 (m, 5H) , 3,69-3,65 (m, 2H) , 3,51 (t, J" = 6,4 Hz, 2H) , 3,36 (t, J" = 6,0 Hz , 2H) , 3,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,93 minutos, 93,74 % (AUC) ; ESI MS m/z 269,28 [M+H] + .
EJ EMP LO 5 1 PREPARACIÓN DE 3-ÁMINO-1 -(3-(3-CICLOHEXILPROPILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- (3-ciclohexilpropilamino) fenil) propan-l-ol, fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 35.
Paso 1: La hidrogenacion de nitrobenceno 11 y de 3-ciclohexilpropanal , tuvo como resultado 3- (3- (3-ciclohexilpropilamino) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo, en la forma de un semi- sólido incoloro. Rendimiento (0,32 gramos, 71%) ; XH R N (400 MHz , CDC13) d 7,17 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,57 (d, J" = 8,0, 1H) , 4,95 (t, J = 6,0, 1H) , 3 , 74-3 , 70 (bs, 1H) , 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,23 (bs, 1H) , 1,72-1,70 (m, 4H) , 1,66-1,58 (m, 2H) , 1 , 31- 1 , 12 (m, 7H) 0,92-0,87 (m, 2H) .
Paso 2: La reducción de BH3-Me2S 3-(3-(3-ciclohexilpropilamino) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 51, en la forma de un semi-sólido incoloro. Rendimiento (0,250 gramos, 82%) ; XK RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 6,97 (t, J" = 8 , 0 Hz , 1H) ,6,52 (s, 1H),6,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,38 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 5,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 4,54-4,48 (m, 1H) , 2,96- 2,91 (q, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,67-2,60 (m, 2H) , 1,70-1,61 (m, 6H) , 1,54 -1,51 (m, 2H) , 1,25-1,06 (m, 6H) , 0 , 90-0 , 84 (m, 2H) ; 13C RMN (100 MHz , DMSO-d6) d 148, 4, 146, 5, 127, 9, 112, 6, 109, 7, 108, 9, 71,1, 42,8, 41,4, 38,37, 36,5, 34,1, 32,5, 25,8, 25,6, 25,4; RP-HPLC (Método 3) tR = 4,13 minutos, 92,02 % (AUC) ; ESI MS m/z 291, 30 [M+H] +.
EJ EM P LO 52 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(3-CICLOHEXILPROPILAMINO)FENIL)PROPAN- 1 -ONA La 3 -amino- 1 - ( 3 - ( 3 -ciclohexilpropilamino) fenil) ropan-l-ona, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 40.
Paso 1: La protección del hidrocloruro del Ejemplo 51 siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado una mezcla de 3- (3- ( 3 -ciclohexilpropilamino) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo y de fcerc-butoxicarboniloxi (3- (3- (3 -ciclohexilpropilamino) fenil) -3-hidroxipropil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un semi-sólido incoloro, que fue utilizado en el próximo paso. Rendimiento (1,2 gramos, 48%); H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 7,29 (t, J" - 7,6 Hz, 1H) , 7,19 (s, 2H) , 7,17 (d, J" = 8,0 Hz, 1H) , 7,14 (t, J- = 7,6 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 6,64-6,61 (m, 2H) , 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,90 (bs, 2H) , 4,73-4,65 (m, 2H) , 3,57 (m, 3H) , 3,39 (bs, 1H) , 3,19-3,15 (m, 2H) , 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,90 (bs, 1H) , 1,85-1,71 (m, 2H) , 1,69-1,61 (m, 12H) , 1,48 (s, 9H) , 1,45 (s, 6H) , 1,42-1,20 (m, 3H) , 1,17-1,12 (m, 5H) 0,89-0,81 (m, 3H) .
Paso 2: La oxidación de la mezcla anterior utilizando periodinano de Des-Martin y siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20, tuvo como resultado una mezcla de 3- (3- (3 -ciclohexilpropilamino) fenil) -3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo y de terc-butoxicarboniloxi ( 3 - (3 -(ciclohexilpropilamino) fenil) -3-oxopropil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un semi-sólido incoloro que fue directamente utilizado en el próximo paso. Rendimiento (0,35 gramos, 70%) .
Paso 3: La desprotección de la mezcla anterior siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 52, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,10 gramos, 36%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6+ 5% D20) d 7, 34-7,29 (m, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,66-1,61 (m, 4H) , 1,56-1,51 (m, 2H) , 1, 25-1, 04 (m, 7H) , 0,87-0,82 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 4) tR = 6,07 minutos, 99,37 % (AUC) ; ESI MS m/z 289,31 [M+H] +.
EJ EM PLO 53 PREPARACIÓN DE 4-((3-(3-AMINO-1 -HIDROXIPROPIL)FENILAMINO)METIL)HEPTAN-4-OL El 4- ( (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fen'ilamino) metil) heptan-4-ol, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 67.
Paso 1: La reacción entre 2 , 2 -dipropiloxirano y anilina 12, tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- (2-hidroxi-2-propilpentilamino) fenil ) propanonitrilo , en la forma de un semi-sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (1,0 gramos, 40%); 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,69-6,67 (m, 2H) , 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,96-4,94 (m, 1H) , 4,05 (bs, 1H) , 3,08 (s, 2H) , 2,76 (d, J = 6,4 Hz , 2H) , 2,36 (bs, 1H) , 1,52 (t, J = 8,4 Hz , 4H) , 1,41-1,32 (m, 4H) , 0,94 (t, J - 7,2 Hz, 6H) .
Paso 2: La reducción de BH3-Me2S 3-hidroxi-3- (3- (2-hidroxi-2-propilpentilamino) fenil) ropanonitrilo, tuvo como resultado el Ejemplo 53, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,6 gramos, 60%); XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,48 (d, J = 8,0, 2H) , 4,97 (t, J = 5,2 Hz , 1H) , 4,52-4,49 (m, 1H) , 4,20 (bs, 1H) , 2,88 (d, J.= 5,2 Hz , 2H) , 2,66-2,62 (m, 2H) , 1,65-1,59 (m, 2H) , 1,43-1,39 (m, 4H) , 1,32-1,24 (m, 4H) , 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ; RP-HPLC (Método 3) tR = 3,87 minutos, 96,19 % (AUC) ; ESI MS /z 295,38 [M+H]+.
EJ EM PLO 54 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(2-HIDROXI-2-PROPILPENTILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- (2-hidroxi-2-propilpentilamino) fenil) propan-l-ona, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 52.
Paso 1: La protección del Ejemplo 53 con Boc20, tuvo como resultado 3 -hidroxi-3 - (3- (2-hidroxi-2-propilpentilamino) fenil ) propilcarbamato de terc-butilo .
Paso 2: La oxidación de 3-hidroxi-3- (3- (2-hidroxi-2 -propilpentilamino) fenil ) propilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado 3-oxo-3- (3- (2-hidroxi-2- propilpentilamino) fenil) ropilcarbamato de terc-butilo.
Paso 3: La desprotección de 3-oxo-3- (3- (2-hidroxi- 2-propilpentilamino) fenil) propilcarbamato de terc-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12 tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 54.
EJ E M P LO 55 PREPARACIÓN DE 1 -((3-(3-AMINO-1 - HIDROXIPROPIL)FENILA INO) ETIL)CICLOHEXANOL El 1- ( (3- (3-amino-l- hidroxipropil) fenilamino) metil) ciclohexanol , fue preparado siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: Se le agregó TBDMS-Cl (2,7 gramos, 18,24 mmoles) , a una temperatura de 0 °C, a una solución en agitación de anilina 11 (3 gramos, 15,62 mmoles) y TEA (1,73 gramos, 17,18 mmoles) en DMF y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante un período de 4 horas. La mezcla de la reacción fue dividida entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con agua 2x, secada sobre sulfato de sodio y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado 3- ( terc-butildimetilsililoxi ) -3- (3- nitrofenil) propanonitrilo en la forma de un líquido. Rendimiento (4,0 gramos, 83%); XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 8,31 (s, 1H) , 8,18 (d, J =7,6 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,33 (t, J = 5,6 Hz , 1H) , 3,01-2,92 (m,.2H), 0,88 (s, 9H) , 0,13(s, 3H) , -0,05(s, 3H) .
Paso 2: La hidrogenación de 3-(terc-butildimetilsililoxi) -3- ( 3 -nitrofenil ) propanonitrilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado 3- (3-aminofenil) -3- (tercbutildimetilsililoxi) propanonitrilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (3,5 gramos, 96%); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,56 (s, 1?) , 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,87 (t, J" = 6,0 Hz, 1H) , 2,82-2,70 (m, 2H) , 0,86 (s, 9H) , 0,07(s, 3H) , -0, 06 (S, 3H) .
Paso 3: La apertura anular del epóxido de 2,2-dipropiloxirano con 3- (3-aminofenil) -3- ( terc-butildimetilsililoxi) propanonitrilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 67, tuvo como resultado 3-(terc-butildimetilsililoxi) -3- (3- ( (1-hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) propanonitrilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (1,5 gramos, 56%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,01 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6, 57 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6, 52 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 5,22 (t, J" = 5,2 Hz, 1H) , 4,91 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,21 (s, 1H) , 2,84 (d, J" = 5,6 Hz, 2H) , 2,78-2,75 (m, 2H) , 1,77-1,39 (m, 10H) , 0,87 (s, 9H) , 0,05(s, 3H) , -0,05(s, 3H) .
Paso 4: La reducción con BH3-Me2S de 3-(terc-butildimetilsililoxi) -3- (3- ( (1-hidroxiciclo exil) metilamino) f nil) ropanonitrilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado hidrocloruro de 1- ( (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenilamino) metil) ciclohexanol crudo, que fue utilizado directamente en el próximo paso.
Paso 5: La Boc protección del hidrocloruro de 1-( (3- (3-amino-l-hidrpxipropil) fenilamino) metil) ciclohexanol, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- ( ( 1-hidroxiciclohexil) metil-amino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,6 gramos, 29%, después de dos pasos) ; ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 6,96 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,48-6,44 (m, 2H) , 5,09 (t, J" = 5,6 Hz , 1H) , 5,0 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,38-4,37 (m, 1H) , 4,17 (s, 1H) , 2,95-2,91 (m, 4H) , 1,65-1,61 (m, 2H) , 1,57-1,52 (m, 5H) , 1,41-1,36 (m, 5H) , 1,36 (s, 9H) .
Paso 6: El 3-hidroxi-3- (3- ( (1-hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, f e desprotegido siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 24 . Su purificación por cromatografía en columna (NH4OH al 5%/ MeOH al 10¾/CH2C12) , tuvo como resultado el Ejemplo 55, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,3 gramos, , 86%); X RMN (400 MHz, CD3OD) d 7, 08 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) ,6,61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6,59 (d, J" = 7,6 Hz , 1H ) , 4,76-4,66 (m, 1H) , 3.07 (s, 2H) , 3,05-2,97(m, 2H) , 2,03-l,96(m, 2H) , 1,68-1,61 (m, 5H) , 1,59-1,49 (m, 5H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,06 minutos, 88,6 % (AUC) ; ESI MS m/z 279,30 [M+H]+.
EJEM PLO 56 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-((1 - HIDROXICICLOHEXIL)METILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3 - amino- 1 - ( 3 - ( ( 1 -hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) propan-l-ona, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 54.
Paso 1: La protección del Ejemplo 55 con B0C2O, tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- ( (1-hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo .
Paso 2: La oxidación de 3 -hidroxi- 3 - ( 3 - ( (1- hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) ropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado 3-oxo-3- (3- ( (1-hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo.
Paso 3: La desprotección de 3-oxo-3- (3- ( (1-hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 56.
EJ E M P LO 57 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(3-CICLOHEXILPROPILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- (3-ciclohexilpropilamino) fenil) propan-l-ol, fue preparado siguiendo el método que' se utilizó en el Ejemplo 37.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 11 y de 3-ciclohexilpropanál , tuvo como resultado 3-(3-(3-ciclohexilpropilamino) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo .
Paso 2: La reducción con BH3-Me2S de 3-(3-(3-ciclohexilpropilamino). fenil ) -3 -hidroxipropanonitrilo, tuvo como resultado el Ejemplo 57.
EJ EM PLO 58 PREPARACIÓN DE 3-A INO-1 -(3-(3-CICLOHEXILPROPILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- (3-ciclohexilpropilamino) fenil) propan-l-ona, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 38.
Paso 1: La protección del Ejemplo 57 con Boc20, tuvo como resultado 3- (3- (3-ciclohexilpropilamino) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: La oxidación de 3- (3- (3-ciclohexilpropilamino) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo por medio de n02 tuvo como resultado 3- (3- (3-ciclohexilpropilamino) fenil) -3 -oxopropilcarbamato de terc-butilo.
Paso 3: La desprotección de 3- (3- (3-ciclohexilpropilamino) fenil ) -3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el Ejemplo 58.
EJ EMPLO 59 PREPARACION DE 3-AMINO-1 -(3-(3-FENILPROPILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- ( 3 - fenilpropilamino) fenil) propan-1-ol, fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 11 y de 3-fenilpropanal tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- (3-fenilpropilamino) fenil) propanonitrilo, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (1,0 gramos, 68%); XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,32-7,28 (m, 2H) , 7,22-7,18 (m, 3H) , 7,16-7,14 (m, 1H) , 6,66 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,53 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 4,93 (m, 1H) , 3,73 (bs, 1H) , 3,15 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,75-2,72 (m, 4H) , 2,22 (d, J = 3,2 Hz , 1H) , 1,99-1,92 (quinteto, J = 7,2 Hz, 2H) .
Paso 2: La reducción con BH3-Me2S de 3 -hidroxi-3 - (3 -(3 -fenilpropilamino) fenil) propanonitrilo, tuvo como resultado el hidrocloru.ro del Ejemplo 59, en la forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento (0,85 gramos, 84%); H RMN (400 MHz, DMS0-d6 + 5% D20) d 7,38 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,29-7,23 (m, 3H) , 7,18 (d, J =7,2 Hz, 4H) , 7,13 (d, J=7 , 6 Hz, 1H) , 4,69-4,66 (m, 1H) , 3,19 (t, J = 8,0 Hz , 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,94-1,81 (m, 4H) ; RP-HPLC (Método 5) tR = 5,04 minutos, 94,44 % (AUC) ; ESI MS m/z 285,38 [M+H]+.
EJ EM PLO 60 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(3-FENILPRQPILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3 -amino-1- ( 3 -' ( 3 - fenilpropilamino) fenil) prbpan-1-ona, fue preparada siguiendo el método utilizado en el E emplo 52.
Paso 1: La protección del Ejemplo 59 con Boc20, tuvo como resultado una mezcla de (3-hidroxi-3- (3- ( (3-fenilpropil) amino) fenil) propil) carbamato de tere-butilo y (3-( 3 - ( ( terc-butoxicarbonil) amino) - 1-hidroxipropil) fenil ) ( 3 -fenilpropil) carbamato de tere-butilo, que fue directamente utilizada en el próximo paso sin purificación.
Paso 2 : La oxidación de la mezcla anterior tuvo como resultado una mezcla de (3-oxo-3- (3- ( (3-fenilpropil) amino) fenil) propil) carbamato de tere-butilo y (3-( 3 - ( ( terc-butoxicarbonil) amino) ropanoil ) fenil) ( 3 - fenilpropil) carbamato de tere-butilo, que fue directamente utilizada en el próximo paso sin purificación.
Paso 3: La desprotección de la mezcla anterior tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 60, en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (0,30 gramos, 51%) ; X RMN (400 MHz , DMSO-d6 + 5% D20) d 7,61-7,59 (m, 2H) , 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,33 (d, J" = 8,0 Hz , 1H) , 7,28-7,25 (m, 2H) , 7,20-7,15 (m, 3H) , 3,37 (t, J = 6,0 Hz , 2H) , 3,19-3,11 (m, 4 H) , 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,93-1,87 (quinteto, J = 7,2 Hz, 2H) . RP-HPLC (Método 5) tR = 4,45 minutos, 96,38 % (AUC) ; ESI MS m/z 283,25' [M+H] + .
EJ E M PLO 6 1 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-((4,4- DIFLUOROCICLOHEXIL)METILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- ( (4 , 4-difluorociclohexil)metilamino) fenil) propan-l-ol , se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 37.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 11 y de 4 , 4 -dif luorociclohexanocarbaldehído tuvo como resultado 3- (3- ( (4 , -difluorociclohexil) metilamino) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo .
Paso 2: La reducción con BH3-Me2S de 3- (3- ((4,4-difluorociclohexil)metilamino) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo, tuvo como resultado el Ejemplo 61.
EJ EM PLO 62 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-((4,4- DIFLUOROCICLOHEXIL)METILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- ( ( 4 ,4-difluorociclohexil) metilamino) fenil) ropan-l-ona, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 38.
Paso 1 : La protección del Ejemplo 61 con Boc20, tuvo como resultado 3- (3- ((4,4-difluorociclohexil) metilamino) fenil) - 3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: La oxidación 3- (3- ((4,4-difluorociclohexil ) metilamino) fenil) - 3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo por medio de Mn02, tuvo como resultado 3- (3-((4,4 -difluorociclohexil) metilamino) fenil ) - 3 - oxopropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 3: La desprotección de 3- (3- ((4,4-difluorociclohexil) metilamino) fenil) -3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 62.
E J E M P L O 63 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROPIL)-/V-((4,4-DIFLUOROCICLOHEXIL)METIL)ANILINA La 3- ( -aminopropil) -N- ( (4 , 4-difluorociclohexil)metil) anilina, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 31.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 40 y de 4 , 4 -difluorociclohexanocarbaldehído, tuvo como resultado 2-(3- (3- ( (4,4-difluorociclohexil ) metilamino) fenil ) propil ) isoindolina-1 , 3 -diona .
Paso 2: La desprotección de 2- (3- (3- ((4,4-difluorociclohexil ) metilamino) fenil) propil) isoindolina-1, 3-diona, tuvo como resultado el Ejemplo 63.
E J E M PL O 64 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPRQPIL)- V-(3-FENILPROPIL)ANILINA E La 3- (3-aminopropil) -N- (3-fenilpropil) anilina, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 33.
Paso 1: Una mezcla de 2, 2, 2-trifluoro-iV- (3- (3- nitrofenil) alil) acetamida (1,0 gramos, 3,6 mmoles) y 3- fenilpropanal (0,48 gramos, 3,6 mmoles) en EtOAc fue desgasificada y saturada con argón. A esta solución se le agregó Pd al 10%/C (500 mg) y la mezcla resultante fue agitada bajo H2 a 1 atmósfera, durante un lapso de 16 horas, filtrada a través de Celite y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 40% a 50 %- hexanos) , tuvo como resultado 2,2,2- trifluoro-iV- (3- (3- ( 3 - fenilpropilamino) fenil) propil) acetamida, en la forma de un semi- sólido incoloro. Rendimiento (0,54 gramos, 41%) , 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d 9,41 (br.s, 1H) , 7,30-7,17 (m, 5H) 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,36-6,34 (m, 3H) , 5, 50 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 3, 18 (q, J = 6,4 Hz, 2H) , 2, 98 (q, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,67 (t, J = 8,0 Hz , 2H) , 2,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,82 (quinteto, <J=7,6 Hz, 2H) , 1,73 (quinteto, J = 7,6 Hz, 2H) .
Paso 2: Una mezcla de 2, 2, 2-trifluoro-N- (3- (3- (3-fenilpropilamino) fenil) ropil) acetamida (0,54 gramos, 1,4 mmoles) y K2C03 (0,73 gramos, 5,3 mmoles) en MeOH: H20, fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 24 horas. El solvente fue removido a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 5% a 6% MeOH-CH2Cl2) , tuvo como resultado el Ejemplo 64 en la forma de un sólido de color verde pálido. Rendimiento (0,22 gramos, 55%); 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,28-7,20 (m, 4H) , 7,17 (t, J = 7,2 Hz , 1H) , 6,94 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,35-6,32 (m, 3H) , 5,54 (t, J" = 5,6 Hz, 1H) , 2,96 (q, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,70-2,63 (m, 4H) , 2,47-2,43 (m, 2H) , 1,80 (quinteto, J=7 , 6 Hz, 2H) , 1,73 (quinteto, J = 7 , 6 Hz, 2H) ; RP-HPLC (Método-3) tR = 3,95 minutos, 94,30 % (AUC) ; ESI MS m/z 269,25 [M+H]+.
EJ EM PLO 65 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROPIL)-/V-(5-METOXIPENTIL)ANILINA La 3- (3-aminopropil) -N- (5-metoxipentil) anilina, preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 31.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 40 y de 5-metoxipentanal , tuvo como resultado 2- (3- (3- (5-metoxipentilamino) fenil) ropil) isoindolina-1, 3-diona.
Paso 2: La desprotección de 2- (3- (3- (5-metoxipentilamino) fenil ) propil ) isoindolina-1, 3-diona, tuvo como resultado el Ejemplo 65.
EJ E M P LO 66 PREPARACIÓN DE 5-(3-(3-AMINOPROPIL)FENILAMINO)PENTAN-1 -OL El 5- (3- (3-aminopropil) fenilamino) pentan-l-ol, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 31.
Paso 1: La hidrogenación de nitrobenceno 40 y de 5-hidroxipentanal , tuvo como resultado 2- (3- (3- (5-hidroxipentilamino) fenil ) propil ) isoindolina-1 , 3-diona .
Paso 2: La desprotección de 2- (3- (3- (5-hidroxipentilamino) fenil) propil) isoindolina-1, 3-diona, tuvo como resultado el Ejemplo 66.
EJ EM P LO 67 PREPARACIÓN DE 4-((3-(3-AMINOPROPIL)FENILAMINO)METIL)HEPTAN-4-OL El 4- ( (3- (3 -aminopropil) fenilamino) metil) heptan- -ol, fue preparado siguiendo el método descrito a continuación .
Paso 1: A una solución en agitación de 2-(3-(3-aminofenil) propil) isoindolina- 1, 3 -diona (0,50 gramos, 1,78 mmoles) en EtOH : H20 (9:1), se le agregó 2 , 2 -dipropiloxirano (0,45 gramos, 3,57 mmoles) y la mezcla de la reacción fue agitada bajo reflujo durante 36 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión. La purificación hacienda uso de cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 20% a 30 % - hexanos)', tuvo como resultado 2- (3- (3- (2-hidroxi-2-propilpentilamino) fenil) propil) isoindolina- 1, 3-diona, en la forma de un semi-sólido de color amarillo. Rendimiento (0,22 gramos, 30%); ?? RMN (400 MHz, D SO-d6) d 7,86-7,81 (m, 4H) , 6,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,89 (bs, 1H) , 4,16 (s, 1H) , 3,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,87 (d, J = 5,2, 2H) , 2,46-2,50 (m, 2H) , 1,83-1,90 (quinteto, J = 7,2 Hz , 2H) , 1,42-1,38 (m, 4H) , 1,28-1,24 (m, 4H) , 0,84 (t, J =7,2 Hz, 6H) .
Paso 2: Una mezcla de 2- (3- (3- (2-hidroxi-2-propilpentilamino) fenil ) ropil) isoindolina- 1 , 3 -diona ( 0,22 gramos, 0,71 mmoles) e hidrazina hidrato (0,1 mi, 1,6 mmoles ) en etanol, fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 24 horas. El solvente fue evaporado a baja presión. Su purificación por cromatografía en columna (gradiente de MeOH al 5% a 10%-CH2C12) , tuvo como resultado 4- ( (3- (3 -aminopropil) fenilamino) metil ) eptan-4-ol, en la forma de un semi-sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (0,06 gramos, 18%); U RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,44-6,41 (m, 2H) , 6,35 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 4,92 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,19 (bs, 1H) , 2,87 (d, J = 5,2 Hz , 2H) , 2,54-2,50 (m, 2H) , 2,44 (t, J =7,6 Hz, 2H) , 1,55-1,62 (quinteto, J =7,2 Hz, 2H) , 1,42-1,33 (m, 4H) , 1,32-1,27 (m, 4H). , 0, 85 (t, J =7,2 Hz, 6H) ; RP-HPLC (Método 3) tR = 4,44 minutos, 97,48 % (AUC) ; ESI MS m/z 279,31 [M+H]+.
EJ EM PLO 68 PREPARACIÓN DE 3-((3-(3-AMINOPROPIL)FENILAMINO)METIL)PENTAN-3-OL El 3- ( (3- (3 -aminopropil) fenilamino) metil) pentan-3 -ol , se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 67.
Paso 1: La reacción entre 2 , 2 -dietiloxirano y 2-(3-(3 -aminofenil) propil) isoindolina- 1 , 3-diona, tuvo como resultado 2- (3- (3- ( (2-etil-2- hidroxibutil) amino) fenil) ropil) isoindolina-1 , 3-diona.
Paso 2: La desprotección de 2- (3- (3 - ( (2-etil-2-hidroxibutil) amino) fenil ) propil ) isoindolina-1, 3-diona, tuvo como resultado el Ejemplo 68.
EJ EM PLO 69 PREPARACIÓN DE 1 -((3-(3-AMINOPROPIL)FENILAMINO)METIL)CICLOHEXANOL El l-((3-(3-aminopropil) fenilamino) metil) ciclohexanol , fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 29.
Paso 1: La apertura anular del epóxido de 1-oxaspiro [2 , 5] octano con N- (3 - (3-aminofenil) propil) -2 , 2 , 2 -trif luoroacetamida, tuvo como resultado 2 , 2 , 2 - trifluoro-N- ( 3 -( 3 - ( ( 1-hidroxiciclohexil ) metilamino) fenil) propil ) acetamida, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,8 gramos, 46%) ; *? RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9,42(bs, 1H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,44-6,37(m, 2H) , 6,35-6,33(d, J = 7,6 Hz , 1H) , 5,07(t, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,18 (s, 1H) , 3,18(q, J= 6,4 Hz, 2H) , 2,91(d, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,44-2,42(m, 2H) , 1,76-1,70 (m, 2H) , 1, 58-1,49 (m, 6H) , l,41-l,27(m, 4H) .
Paso 2: Una mezcla de 2, 2, 2-trifluoro-N- (3- (3- ( (1- hidroxiciclohexil) metilamino) fenil) propil) cetamida 2 (0,7 gramos, 1,9 mmoles) y K2C03 ( 0,815 gramos, 5,8 mmoles) en MeOH : H20 (1:1), se agitó a temperatura ambiente, durante un período de 16 horas. El solvente fue evaporado a baja presión. El residuo fue dividido entre DCM y agua. La capa acuosa fue sometida a extracción en cinco oportunidades con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro y concentradas a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de MeOH al 5% a 6%- DCM + NH4OH al 5%) , tuvo como resultado el crudo que fue disuelto en dioxano y agitado con HC1 4M, en Dioxano. La mezcla fue concentrada a baja presión y triturada con éter dietílico, para dar como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 69, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,32' gramos, 56%); 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,76 (m, 3H) , 6,96 (t, J =7,6 Hz , 1H) , 6,45(m, 2H) , 6,34(d, J" = 7,6 Hz, 1H) , 5,13(t, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,20(s, 1H) , 2,91(d, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,76(t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,50-2,46 (m, 2H) , 1, 83-1, 75 (m, 2H) , 1,69-1,56 (m, 6H) , 1,53-1,38 (m, 4H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,57 minutos, 92,1 % (AUC) ; ESI MS m/z 263,2 [M+H]+.
EJ EM PLO 70 PREPARACIÓN DE 1 -((3-(3-AMINOPROPIL)FENILAMINO)METIL)CICLOPENTANOL El l-((3-(3-aminopropil) fenilamino) metil) ciclopentanol , se preparó al seguir el método utilizado en el Ejemplo 67.
Paso 1: La reacción entre 1-oxaspiro [2, 4] heptano y 2 - ( 3 - ( 3 -aminofenil ) ropil ) isoindolina- 1 , 3 -diona, tuvo como resultado 2 - (3 - ( 3 - ( ( ( 1-hidroxiciclopentil)metil) amino) fenil) propil) isoindolina-1, 3-diona .
Paso 2: La desprotección de 2- (3- (3- ( ( (1-hidroxiciclopentil ) metil ) amino) fenil) propil) isoindolina-1 , 3 -diona, tuvo como resultado el Ejemplo 68.
EJ E MP LO 7 1 PREPARACIÓN DE /\/-(3-(3-AMINOPROPIL)FENIL)-2-PROPILPENTANAMIDA La N- (3- (3-aminopropil) fenil) -2 -propilpentanamida, fue preparada siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: Se le agregó Et3N (3,24 mi, 23,25 mmoles ), a una solución de ácido 2 -propilpentanoico (2 gramos, 11,62 mmoles) en DMF. La mezcla de la reacción fue enfriada hasta una temperatura de 0 °C. A la mezcla de la reacción se le agregó HATU (6,63 gramos, 17,4 mmoles), que se agitó durante 15 minutos y posteriormente se le añadió 3 -bromoanilina (2,5 gramos, 17,43 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada durante 2 horas, a una temperatura de 0 °C. La misma fue diluida con H20, sometida a extracción con EtOAc y la capa orgánica fue concentrada a baja presión. El residuo fue lavada con pentano, lo que tuvo como resultado N-(3-bromofenil) -2-propilpentanamida, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (1,6 gramos, 47 %) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,82 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,12 (bs, 1H) , 2,21-2,14 (m, 1H) , 1,73-1,63 (m, 2H) , 1,51-1,45 (m, 2H) , 1,43-1,25 (m, 4H) , 0,92 (t, J" = 7,2 Hz , 6H) .
Paso 2: Se le agregó Et3N (1,2 mi), a una solución de N- ( 3 -bromofenil ) -2 -propilpentanamida (0,6 gramos, 2,01 mmoles), alilcarbamato de tere-butilo (1,026 gramos, 6,55 mmoles) y P(o-tol)3 (0,06 gramos, 0,201 mmoles) en DMF (10 mi) . La mezcla de la reacción fue desgasificada durante un lapso de 30 minutos y posteriormente se le añadió Pd(OAc)2 (0,09 gramos, 0,409 mmoles) . La mezcla de la reacción fue nuevamente desgasificada por 15 minutos y posteriormente sometida a reflujo a 90 °C, durante un lapso de 8 horas. La mezcla de la reacción fue diluida con EtOAc, lavada con H20 y salmuera. La capa orgánica fue concentrada a baja presión. La purificación por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, elusión: EtOAc al 10% a 15% en hexano) , tuvo como resultado 3- (3- (2-propilpentanamido) fenil) alilcarbamato de (E) - tere-butilo, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (0,7 gramos, 37 %) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7,65 (s, 1H) , 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,08 (dd, J = 1,2, '7,2 Hz, 2H) , 6,48 (d, J = 16,0 Hz , 1H) , 6,26-6,16 (m, 1H) , 4,67 (bs, 1H) , 3,89 (bs, 2H) , 2,17-2,04 (m, 1H) , 1,73-1,64 (m, 4H) , 1,48 (s, 9H) , 1,45-1,14 (m, 4H) , 0,91 (t, J = 7, 2 Hz, 6H) .
Paso 3: Una solución de 3- (3- (2-propilpentanamido) fenil) alilcarbamato de (E) - tere-butilo (0,5 gramos, 1,32 mmoles) en etanol, fue desgasificada por medio de burbujeo de argón, durante 2 minutos. Se añadió Pd/C (10% en peso, 0,5 gramos) y la atmósfera de la mezcla de la reacción fue cambiada a hidrógeno alternando entre vacío e hidrógeno 2x. La mezcla de la reacción fue agitada bajo un balón relleno de H2 durante 16 horas y luego filtrada a través de Celite. El filtrado fue concentrado a baja presión.
Su purificación por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc al 10% a 15 % en hexano) , tuvo como resultado el compuesto 3- (3- (2-propilpentanamido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite espeso de color amarillo. Rendimiento (0,5 gramos, 99 %) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,45 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,08 (bs, 1H) , 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,60 (bs, 1H) , 3,15-3,14 (m, 2H) , 2,62 (t, J = 7,2 Hz , 2H) , 2,49-2,16 (m, 1H) , 1,82-1,72 (m, 2H) , 1,72-1,66 (m, 2H) , l,37(s, 9H) , 1,36-1,22 (m, 6H) , 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 6H) .
Paso 4: Se le agregó HC1 4M/dioxano, a una solución de 3- (3- (2-propilpentanamido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo en DCM. La mezcla de la reacción fue agitada por 30 minutos. La mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el Ejemplo 71, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,142 gramos, 41 %) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,89 (s, 1H) , 7,93 (bs, 3H) , 7,58 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 2,79-2,77 (m, 2H) , 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,42-2,38 (m, 1H) , 1,83 (quinteto, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,56-1,48 (m, 2H) , 1,37-1,19 (m, 6H) , 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 5,01 minutos, 99,58 % (AUC) ; ESI MS m/z 277,30 [M+H]+.
EJ E M PLO 72 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINOPROPIL)FENIL)HEPTANO-4-SULFONAMIDA La N- (3- (3 -aminopropil) fenil) heptano-4 -sulfonamida, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 6.
Paso 1: La sulfonación de anilina 17 por medio de cloruro de heptano-4 -sulfonilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 6, tuvo como resultado 3-(3-(l- propilbutilsulfonamido) fenil) propilcarbamato de terc-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3-(3-(l- propilbutilsulfonamido) fenil) propilcarbamato de terc-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 72.
EJ EM PLO 73 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINO-1 -HIDROXIPROPIL)FENIL)-2- PROPILPENTANAMIDA La N- (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenil) -2- propilpentanamida, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15.
Paso 1: La acilación de anilina 35 mediante 2-propilcloruro de pentanoílo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15, tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- (2-propilpentanamido) fenil ) propilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3-hidroxi-3- (3- (2-propilpentanamido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 73.
EJ EM PLO 74 PREPARACIÓN DE ?/-(3-(3-?????-1 -HIDROXIPROPIL)FENIL)HEPTANO-4-SULFONAMIDA La N- (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenil) heptano-4-sulfonamida, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ej emplo 5.
Paso 1: La sulfonación de anilina 35 por medio de cloruro de heptano-4 -sulfonilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 5, tuvo como resultado N- (3- (2-ciano-l-hidroxietil ) fenil ) heptano-4 - sulfonamida .
Paso 2: La reducción con BH3-Me2S de N- (3- (2-ciano-l-hidroxietil) fenil) heptano-4-sulfonamida, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 5, tuvo como resultado EJ EM PLO 75 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINOPROPANOIL)FENIL)-2-PROPILPENTANAMIDA propilpentanamida, se preparó siguiendo el método que se utiliza en los Ejemplos 73, 16 y 12.
Paso 1: La oxidación de 3-hidroxi-3- (3- (2-propilpentanamido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, por medio de PCC, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 16, tuvo como resultado 3-oxo-3- (3- (2-propilpentanamido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: 3-OXO-3- (3- (2-propilpentanamido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo fue desprotegido siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, con lo que se obtuvo hidrocloruro del Ejemplo 75.
EJ EM P LO 76 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINOPROPANOIL)FENIL)HEPTANO-4-SULFONAMIDA La N- ( 3 - (3 -aminopropanoil ) fenil ) heptano-4 - sulfonamida, se preparó siguiendo el métodos utilizado en los Ejemplos 20, 16 y 12.
Paso 1: La protección del Ejemplo 74 con Boc20, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20, tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- (1- propilbutilsulfonamido) fenil) propilcarbamato de terc-butilo.
Paso 2: La oxidación de 3-hidroxi-3- (3- (1- propilbutilsulfonamido) fenil) propilcarbamato de terc-butilo, haciendo uso de PCC y siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 16, tuvo como resultado 3 -oxo- 3 - ( 3 - ( 1 -propilbutilsulfonamido) fenil) propilcarbamato de terc-butilo.
Paso 3: La desprotección de 3-oxo-3- (3- (1-propilbutilsulfonamido) fenil) ropilcarbamato de terc-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 76.
EJ EM PLO 77 PREPARACIÓN DE 3-((3-(3-AMINO-1 -HIDROXIPROPIL)FENILAMINO)METIL)PENTAN-3-OL · ' El 3- ( (3- (3-amino-l-hidroxipropil ) fenilamino) metil) pentan-3-ol , se preparó de conformidad con el método que fue utilizado en el Ejemplo 53.
Paso 1: La reacción entre 2 , 2 -dietiloxirano y anilina 12, tuvo como resultado 3- (3- (2-etil-2-hidroxibutilamino) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo .
Paso 2: La reducción con BH3-Me2S de 3- (3- (2-etil-2-hidroxibutilamino) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo, tuvo como resultado el Ejemplo 77.
EJ E M P LO 78 PREPARACIÓN DE 1 -((3-(3-AMINO-1 - HIDROXIPROPIL)FENILAMINO)METIL)CICLOPENTANOL El 1- ( (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenilamino) metil) ciclopentanol, fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 53.
Paso 1: La reacción entre 1-oxaspiro [2 , 4] heptano y anilina 12, tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- ( (1-hidroxiciclopentil) metilamino) fenil) ropanonitrilo .
Paso 2: La reducción con BH3-Me2S de 3 -hidroxi-3 - (3 -( (1-hidroxiciclopentil) metilamino) fenil) propanonitrilo, tuvo como resultado el Ejémplo 78.
EJ EM P LO 79 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(2-ETIL-2-HIDROXIBUTILAMINO)FENIL)PROPAN-1¦ ONA La 3-amino-l- (3- (2-etil-2-hidroxibutilamino) fenil) propan-l-ona, fue elaborada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 40.
Paso 1: La protección del Ejemplo 77 con Boc20, tuvo como resultado 3- (3- (2-etil-2-hidroxibutilamino) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: La oxidación de 3- (3- (2-etil-2-hidroxibutilamino) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado 3- (3- (2-etil-2-hidroxibutilamino) fenil ) - 3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 3: La desprotección de 3- (3- (2-etil-2-hidroxibutilamino) fenií) -3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 79.
EJ EMP LO 80 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-((1 - HIDROXICICLOPENTIL)METILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- ( (1-hidroxiciclopentil) metilamino) fenil) ropan-l-ona, fue preparada al seguir el método utilizado en el Ejemplo 40.
Paso 1: La protección del Ejemplo 78 con Boc20, tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- ( (1-hidroxiciclopentil ) metilamino) fenil ) propilcarbamato de terc-butilo.
Paso 2: La oxidación de 3-hidroxi-3- (3- ( (1-hidroxiciclopentil ) metilamino) fenil ) propilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado 3-oxo-3- (3- ( (1-hidroxiciclopentil ) metilamino) fenil) propilcarbamato de terc-butilo.
Paso 3: La desprotección de 3-oxo-3- (3- ( (1-hidroxiciclopentil ) metilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 80.
EJ EM P LO 81 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(CICLOHEXILMETILAMINO)FENIL)-1 - DEUTEROPROPAN-1 -OL El 3 -amino-1- ( 3 - (ciclohexilmetilamino) fenil) -1-deuteropropan-l-ol , fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20.
Paso 1: A una temperatura de 0°C, se le agregó NaBD4 (0,08 gramos, 0,94 mmoles) , a una solución de cetona 33 (0,19 gramos. 0,47 mmoles) en i-PrOH. La mezcla de la reacción fue agitada a esa misma temperatura, durante un lapso de 2 horas y posteriormente a temperatura ambiente, durante un lapso de 3 horas. La mezcla de la reacción fue dividida entre NH4C1 acuoso y acetato de etilo, secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada a baja presión, con lo que se obtuvo 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -3 -deutero-3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, como un aceite incoloro que fue utilizado directamente en el próximo paso.
Paso 2: La desprotección de 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -3 -deutero-3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20, tuvo como resultado el Ejemplo 81, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,14 gramos, cuantitativo); XH RMN (400 MHz , DMSO-d6 + 5% D20) d 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,12 (br. s, 1H) , 6,91-6,97 (m, 2H) , 2,96 (d, J = 6,8 Hz , 1H) , 2,78-2,86 (m, 2H) , 1,42-1,86 (m, 8H) , 0,88-1,18 (m, 5H) .
EJ EM PLO 82 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(CICLOHEXILMETILAMINO)FENIL)-2,2- DIDEUTEROPROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -2,2-dideuteropropan-l-ol, se preparó siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 5 y 11.
Paso 1: La adición de CD3CN al aldehido 10, siguiendo el método descrito en el Ejemplo 5, tuvo como resultado 2 , 2-dideutero-3 -hidroxi-3 - (3-nitrofenil) propanonitrilo, en la forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (2,5 gramos, 39%); XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,34 (t, J" = 1,6 Hz , 1H) , 8,16-8,19 (m, 1H) , 7,82-7,84 (m, 1H) , 7,62 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 5,10 (s, 1H) .
Paso 2: La hidrogenación de 2 , 2 -dideutero-3 - hidroxi-3- ( 3 -nitrofenil ) propanonitrilo con aldehido 29, siguiendo el método que se describe en el Ejemplo 11, tuvo como resultado 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -2 , 2-dideutero-3 -hidroxipropanonitrilo, como un aceite incoloro. Rendimiento (0,46 gramos, 68%) ; 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 6,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,56 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,47 (d, J" = 7,6 Hz, 1H) , 6,42 :(dd, J" = 8 , 0 , 1,6 Hz, 1H) , 5, 71 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,57 (t, J = 6,0 Hz , 1H) , 4,68 (d, J = 4,4 Hz , 1H) , 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,44-1,78 (m, 6H) , 1,08-1,21 (m, 3H) , 0,84-0,96 (m, 2H) .
Paso 3: La reducción con BH3-Me2S de 3- (3-(ciclohexilmetilamino) fenil) -2 , 2-dideutero-3-hidroxipropanonitrilo, siguiendo el método descrito en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el Ejemplo 82.
EJ EM P LO 83 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(CICLOHEXILMETILAMINO)FENIL)-3,3- DIDEUTEROPROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -3,3-dideuteropropan-l-ol , fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20.
Paso 1: Se : le agregó LiAlD4 (0,012 gramos, 2,88 mmoles) , a una solución de nitrilo 30 (0,5 gramos, 1,92 mmoles) en éter, a una temperatura de 0°C. La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 0 °C, durante un lapso de 2 horas. La reacción fue templada por medio de la adición lenta de Na2S04 acuoso, siendo posteriormente diluida con MTBE, secada sobre MgS04 y concentrada a baja presión. El residuo fue nuevamente disuelto en DCM y se agregaron (Boc) 20 (0,6 gramos, 3,84 mmoles) y Et3N (1,0 mi). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 18 horas y fue concentrada a baja presión. La purificación utilizando cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 30% a 50%- hexanos) , tuvo como resultado 3-(terc-butoxicarboniloxi) -3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -1, 1-dideuteropropilcarbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,23 gramos, 26%); XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7,30 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,20-7,22 (m, 2H) , 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,67 (t, J = 6,4 Hz , 1H) , 3,49 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,81 (d, J = 6,4 Hz , 2H) , 1,60-1,72 (m, 6H) , 1,40-1,42 (m, 18H) , 1,10-1,22 (m, 3H) , 0,86-0,99 (m, 2H) .
Paso 2: La desprotección de 3-(terc-butoxicarboniloxi ) -3 - ( 3 - (ciclohexilmetilamino) fenil) -1,1-dideteropropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método que se utilizó en el Ejemplo 20, tuvo como resultado el Ejemplo 83, en la forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento (0,14 gramos, 90%) ; RMN (400 MHz , CD30D) d 7,48-7,60 (m, 3H) , 7,38-7,42 (m, 1H) , 4,91 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H) , 3,24-3,33 (m, 2H) , 1,66-2,08 (m, 8H) , 1,24-1,36 (m, 3H) , 0, 96-1, 06 (m, 2H) .
EJ EM PLO 84 PREPARACIÓN DE A/-(3-(3-AMINO-3,3-DIDEUTERO-1 - HIDROXIPROPIL)FENIL)CICLOHEXANOCARBOXAMIDA La N- ( 3 - ( 3 -amino-3 , 3 -dideutero-1-hidroxipropil) fenil) ciclohexanocarboxamida, fue preparada siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: La reducción de 3- (3-aminofenil) -3-hidroxipropanonitrilo (12), siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 83, tuvo como resultado 3-amino-l- (3-aminofenil) -3 , 3 -dideuteropropan-l-ol .
Paso 2: La protección de 3-amino-l- (3-aminofenil) -3 , 3 -dideuteropropan- 1 -ol con Boc20, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15, tuvo como resultado 3- (3-aminofenil) - 1 , 1 -dideutero-3 -hidroxipropilcarbamato de tere- butilo .
Paso 3: La acilación de 3- (3-aminofenil) -1, 1-dideutero-3-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo por medio de cloruro de acilo 36, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15, tuvo como resultado 3- (3- (ciclohexanocarboxamido) fenil) -1, l-dideutero-3 -hidroxipropilcarbamato de terc-butilo.
Paso 4: La desprotección de 3- (3- (ciclohexanocarboxamido) fenil) -1, l-dideutero-3 -hidroxipropilcarbamato de terc-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 84.
EJ EM P LO 85 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINO-3,3-DIDEUTERO-1 - HIDROXIPROPIL)FENIL)CICLOHEXANOSULFONAMIDA La N- ( 3 - ( 3 -amino-3 , 3 -dideutero-1-hidroxipropil ) fenil) ciclohexanosulfonamida, se preparó siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 84, 5 y 15.
Paso 1: La sulfonación de 3- (3-aminofenil) -1, 1-dideutero- 3 -hidroxipropilcarbamato de terc-butilo utilizando cloruro de sulfonilo 8, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 5, tuvo como resultado 3- (3- ( ciclohexanosulfonamido) fenil) -1, l-dideutero-3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: 1 La desprotección de 3- (3-(ciclohexanosulfonamido) fenil) -1, l-dideutero-3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método que se utilizó en el Ejemplo 15, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 84.
EJ EM P LO 86 PREPARACION DE ( ?)-3-AMIN0-1 -(3-(CICL0HEXILMETILAMIN0)FENIL)PR0PAN-1 -0L El { R ) -3-amino-l- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) propan-l-ol, se preparó siguiendo el método que se describe a continuación.
Paso 1: Una mezcla de anilina 33, Boc20 y 4-DMAP, se agitó bajo reflujo hasta que no se observe anilina de partida según la TLC. La mezcla de la reacción fue dividida entre NH4C1 acuoso y EtOAc y la capa acuosa fue sometida a extracción adicionalmente con EtOAc . La capa orgánica fue luego lavada con salmuera, secada sobre gS04 anhidro y concentrada a baja presión. La purificación hacienda uso de cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc- hexanos) , tuvo como resultado 3-(3-(terc-butoxicarbonil (ciclohexilmetil) amino) fenil) -3-oxopropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: Una mezcla de 3-(3-(terc-butoxicarbonil (ciclohexilmetil) amino) fenil) -3-oxopropilcarbamato de tere-butilo y ( +)-Ipc2BCl en THF anhidro, fue agitada á temperatura ambiente hasta que no se observó material de partida según la TLC. La reacción fue luego templada con NH4C1 acuoso y agitada a temperatura ambiente. La extracción con EtOAc y el secado sobre gS04 anhidro, seguido por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc - hexanos) tuvo como resultado (R) -3- (3- ( terc-butoxicarbonil (ciclohexilmetil) amino) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 3: La desprotección de (R) -3 - ( 3 - ( tere-butoxi arbonil (ciclohexilmetil) amino) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 86.
E J E M P L O 87 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(CICLOHEXILMETILAMINO)FENIL)-2-METILPROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -2-metilpropan-l-ol , se preparó siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 5 y 11.
Paso 1: La adición de propiononitrilo al aldehido 10, siguiendo el método que se utilizó en el Ejemplo 5, tuvo como resultado 3-hidroxi-2-metil-3- (3-nitrofenil ) propanonitrilo .
Paso 2: La hidrogenación de la mezcla de 3-hidroxi-2-metil-3- ( 3 -nitrofenil ) propanonitrilo y aldehido 29, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanonitrilo .
Paso 3: La reducción con BH3-Me2S de 3- (3-(ciclohexilmetilamino) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanonitrilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el Ejemplo 87.
EJ EM PLO 88 PREPARACIÓN DE 1 -AMINO-3-(3-(CICLOHEXILMETILAMINO)FENIL)PROPAN-2-OL La l-amino-3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil ) propan- 2-ol, se preparó siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: Una mezcla del Ejemplo 23 y Boc20 en CH2C12, fue agitada a temperatura ambiente hasta que no se observó material de partida por medio de TLC. La mezcla de la reacción fue luego concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) alilcarbamato de (E) -tere-butilo.
Paso 2: A una solución de 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) alilcarbamato de (E) - tere-butilo en CH2C12 se le agregó MCPBA (77%) seguido por Na2C03. La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta que no se observó material de partida según la TLC. Se añadió NaHC03 acuoso (10%) y el producto fue sometido a extracción con CH2C12 en tres oportunidades. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera-NaHC03 , secadas sobre Na2S04 anhidro y concentradas a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 10% a 50% - hexanos), tuvo como resultado (3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) oxiran-2-il) metilcarbamato de tere-butilo que fue utilizado en el próximo paso sin posterior purificación.
Paso 3: Una mezcla de (3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) oxiran-2 - il) metilcarbamato de tere-butilo, complejo HCOOH Et3N (5:2) , Pd/C (10% en peso) en EtOH absoluto se desgasificó por medio de la aplicación de vacío/argón, 3 veces. La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta que no se observó material de partida por medio de TLC y luego fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc- hexanos) , tuvo como resultado 3- (3-(ciclohexilmetilamino) fenil) -2 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo .
Paso 4: El 3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -2-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo fue desprotegido siguiendo el método -utilizado en el Ejemplo 12, con lo que se obtuvo el hidrocloruro del Ejemplo 88.
EJ EM PLO 89 PREPARACIÓN DE A/-(3-(3-(CICLOHEXILMETILAMINO)FENIL)-3- HIDROXIPROPIL)ACETAMIDA La N- (3- (3- (ciclohexilmetilamino) fenil) -3-hidroxipropil) acetamida se preparó siguiendo el método ilustrado a continuación.
Paso 1: Una mezcla del Ejemplo 11 y acetato de 2,5-dioxopirrolidin-l-ilo en CH2C12, fue agitada a temperatura ambiente hasta que no se observó material de partida por medio de TLC y luego fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc- hexanos) , tuvo como resultado el Ejemplo 89.
EJ EM P LO 90 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-((CICLOHEXILMETIL)(METIL)AMINO)FENIL)PROPAN-1 - OL El 3 -amino- 1- (3- ( (ciclohexilmetil) (metil) amino) fenil) propan-l-ol , fue preparado al seguir el método descrito a continuación.
Paso 1: Una mezcla de anilina 32 (0,118 gramos, 0,327 mmoles) , DIPEA (0,060 mi) y yoduro de metilo (0,094 gramos, 0,661 mmoles) en EtOH absoluto, se agitó a una temperatura de +75 °C, por 28 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión. La purificación hacienda uso de cromatografía en columna (EtOAc al 30% - hexanos) , tuvo como resultado 3- (3- ( (ciclohexilmetil) (metil) amino) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,060 gramos, 49%); 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,52-6,68 (m, 3H) , 4,92 (br. s, 1H) , 4,68 (t, J = 6,3 Hz , 1H) , 3,36-3,50 (m, 1H) , 3,14-3,23 (m, 1H) , 3,11 (d, J = 6,7 Hz , 2H) , 2,94 (s, 3H) , 1,87 (q, J = 6,7 Hz , 2H) , 1,58-1,76 (m, 6H) , 1,38-1,49 (m, 10H) , 1,08-1,28 (m, 3H) , 0,86-1,00 (m, 2H) .
Paso 2: La desprotección de 3-(3-((ciclohexilmetil) (metil) amino) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 90, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,057 gramos, cuantitativo); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,75-7,79 (m, 1H) , 7,54-7,63 (m, 3H) , 4,94 (dd, J = 3,5, 9,0 Hz, 1H) , 3,40-3,60 (br. s, 1H) , 3,20-3,30 (m, 2H) , 3,05-3,18 (m, 5H) , 2,02-2,14 (m, 1H) , 1,91-2,02 (m, 1H) , 1,56-1,74 (m, 4H) , 1,27-1,40 (m, 1H) , 0,95-1,22 (m, 5H) ; RP-HPLC (Método 1) tR = 5,10 minutos, 71,9 % (AUC) ; ESI MS m/z 277, 3 [M+H] +.
EJ EM P LO 91 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-((1 -DEUTEROCICLOHEXIL)METILAMINO)FENIL)PROPAN- 1 -OL El 3-amino-l- (3- ( (1- deuterociclohexil) metilamino) fenil) ropan-l-ol , fue preparado siguiendo el método que se describe a continuación.
Paso 1. A una solución de ácido 1-deuterociclohexanocarboxílico (5,0 gramos, 38,7 mmoles) en anhidro DIVISO, se le agregó KOH (2,39 gramos, 42,6 mmoles) bajo agitación, durante 5 minutos. Se añadió yoduro de metilo (6,59 gramos, 46,4 mmoles) y la mezcla de la reacción fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregaron NaHC03 saturado y éter y la mezcla fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y evaporada hasta deshidratarse dando como resultado 1-deuterociclohexanocarboxilato de metilo, en la forma de un líquido transparente. Rendimiento (5,62 gramos, cuantitativo); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3,55 (S, 3H) , 1,78-1,75 (m, 2H) , 1,65-1,60 (m, 2H) , 1,57-1,52 (m, 1H) , 1, 34-1, 09 (m, 5H) .
Paso 2. A una solución de 1-deuterociclohexanocarboxilato de metilo (5,0 gramos, 34,9 mmoles) en anhidro CH2C12 sobre un baño de hielo, se le agregó una solución de DIBAL-H en CH2C12 (1,0 M, 73,3 mi, 73,3 mmoles) . La mezcla de la reacción fue calentada hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 2 horas y templada con sal de Rochelle (100 mi) . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado ( 1-deuterociclohexil ) metanol , en la forma de un líquido transparente. Rendimiento (3,99 gramos, 97%) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 4,27 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 3,15 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 1,66-1,56 (m, 5H) , 1,21-1,20 (m, 3H) , 0,84-0,78 (m, 2H) .
Paso 3. A una solución de (1-deuterociclohexil) metanol (3,0 gramos, 26,0 mmoles) en anhidro CH2C12, sobre un baño de hielo, se le agregaron Et3N (2,98 gramos, 28,6 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (3,28 gramos, 28,6 mmoles) . La mezcla de la reacción fue calentada hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó HC1 1N y la capas fueron separadas . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada a baja presión, para dar como resultado (1-deuterociclohexil) metil metanosulfonato, en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (4,92 gramos, 98%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3,97 (s, 2H) , 3,12 (s, 3H) , 1,68-1,58 (m, 5H) , 1,25-1,08 (m, 3H) , 0,97-0,88 (m, 2H) .
Paso 4: Una mezcla de anilina 12 (0,478 gramos, 2,95 mmoles) ' y ( 1 -deuterociclohexil ) metil metanosulfonato (0,243 gramos, 1,26 mmoles) en EtOH absoluto, se agitó bajo argón a una temperatura de +70 °C, durante un lapso de 2 días. La mezcla de ¦ lá reacción fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de NH3 7N al 3%/MeOH en CH2C12) , tuvo como resultado 3- (3- ( (1-deuterociclohexil) metilamino) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo, en la forma de un aceite de color amarillo que fue cristalizado estando en reposo, para dar como resultado un sólido de color blancuzco. Rendimiento (0,157 gramos, 48%); XH R N (400 MHz , DMSO-d6) d 6,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,54-6,59 (m, 1H) , 6,45-6,50 (m, 1H) , 6,40-6,45 (m, 1H) , 5,72 (d, J = 4,3 Hz , 1H) , 5,56 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,66-4,72 (m, 1H) , 2,80 (d, J" = 5,7 Hz , 2H) , 2,65-2,80 (m, 2H) , 1,54-1,78 (m, 5H) , 1,05-1,22 (m, 3H) , 0,83-0,97 (m, 2H) .
Paso 5: La reducción de 3-(3-((l-deuterociclohexil) metilamino) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 35, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 91 crudo en la forma de un aceite incoloro. Este fue dividido entre CH2C12 y NaHC03 saturado y la capa acuosa fue sometida a extracción con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y concentradas a baja presión. La purificación utilizando cromatografía instantánea (gradiente de NH3 al 4% a 10% 7N/ eOH/CH2Cl2 - CH2C12) , tuvo como resultado el Ejemplo 91, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,0827 gramos, 23% sobre dos pasos); XH RMN (400 MHz, CD30D) d 7,04 (t, J" = 7,8 Hz, 1H) , 6,61-6,63 (m, 1H) , 6,55-6,59 (m, 1H) , 6,49 (ddd, J = 0,8, 2,3, 8,0 Hz, 1H) , 4,59 (dd, J = 5,5, 7,8 Hz, 1H) , 2,90 (s, 2H) , 2,64-2,77 (m, 2H) , 1,63-1,92 (m, 7H) , 1,14-1,32 (m, 3H) , 0,92-1,02 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 1) tR = 5,20 minutos, 91,7 % (AUC) ; ESI MS m/z 264,3 [M+H]+.
EJ EMP LO 92 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(CICLOHEXILDIDEUTEROMETILAMINO)FENIL)PROPAN- 1 -OL El 3-amino-l- (3- (ciclohexildideuterometilamino) fenil) propan-l-ol , se preparó según el método descrito a continuación.
Paso 1. Una solución de ciclohexano carboxilato de metilo (9,99 gramos, 70,3 mmoles) , se le agregó bajo una atmósfera inerte a una suspensión enfriada (0 °C) de LiAlD4 (2,99 gramos, 71,2 mmoles) en Et2Q anhidro. La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 0 °C, durante un lapso de 3 horas y fue posteriormente templada lentamente añadiéndole Na2S04 saturado hasta que se formó un precipitado de color blanco. La mezcla fue secada sobre MgS04 anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado a baja presión, lo que tuvo como resultado ciclohexildideuterometanol , en la forma de un líquido incoloro volátil. Rendimiento (2,52 gramos, 32%) ; 2H RMN (400 MHz , CDC13) d 1,63-1,78 (m, 5H) , 1,40-1,50 (m, 1H) , 1,10-1,35 (m, 4H) , 0,86-0,99 (m, 2H) .
Paso 2. La mesilación del ciclohexildideuterometanol siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 91, tuvo como resultado metanosulfonato de ciclohexildideuterometilo, como un aceite incoloro. Rendimiento (4,14 gramos, 97%); XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2,98 (s, 3H) , 1,64-1,80 (m, 6H) , 1,10-1,32 (m, 3H) , 0,92-1,05 (m, 2H) .
Paso 3 : la alquilación de anilina 12 con metanosulfonato de ciclohexildideuterometilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 91, tuvo como resultado 3-(3-(ciclohexildideuterometilamino) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo, en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (0,128 gramos, 42%); XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 6,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,56 (t, J = 1,8 Hz , 1H) , 6,45-6,49 (m, 1H) , 6,42 (ddd, J" = 0,8, 2,35, 8,0 Hz , 1H) , 5,71 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 5,54 (br. s, 1H) , 4,65-4,72 (m, 1H) , 2,78 (ABd, J = 4,9, 16,6 Hz , 1H) , 2,69 (ABd, J = 6,65, 6,62 Hz, 1H) , 1,70-1,79 (m, 2H) , 1,54-1,70 (m, 3H) , 1,48 (tt, J = 3,5, 11,2 Hz, 1H) , 1,07-1,22 (m, 3H) , 0,84-0,95 (m, 2H) .
Paso 4: La reducción de 3- (3- (ciclohexildideuterometilamino) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo utilizando BH3-Me2S y siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 91, tuvo como resultado el Ejemplo 92.
E J EMP LO 93 PREPARACIÓN DE A/-(3-(3-AMINO-1 -HIDROXIPROPIL)FENIL)-1 ,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6- UNDECADEUTEROCICLOHEXANOCARBOXAMIDA La N- (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenil) - 1,2,2,3,3,4,4,5,5,6, 6-undecadeuterociclohexanocarboxamida, fue preparada siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: Se le agregó cloruro de oxalilo (0,25 mi, 2,89 turnóles) , a temperatura ambiente, a una solución del ácido perdeutero ciclohexanocarboxílico (0,337 gramos, 2,42 mmoles) en CH2CI2 anhidro. Posteriormente se añadió DMF (0,05 mi) y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 minutos, fue concentrada a baja presión y disuelta nuevamente en CH2C12 anhidro. Esta solución fue agregada después a una solución en agitación de anilina 35 ( 0,36 gramos, 1,35 mmoles) en CH2C12 anhidro. Luego de agitarla durante toda la noche, la mezcla fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 50% a 100%- hexanos) , tuvo como resultado ( 3 -hidroxi - 3 - ( 3 - (perdeuterociclohexanocarboxamido) fenil) propil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,39 gramos, 75%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,71 (s, 1H) , 7,52-7,56 (m, 1H) , 7,41-7,46 (m, 1H) , 7,17 (t, J" = 7,8 Hz, 1H) , 6,90-6,94 (m, 1H) , 6,73 (t, J" = 5,1 Hz, 1H) , 5,15 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 4,46 (dt, J = 6,5, 4,7 Hz , 1H) , 2,90-2,98 (m, 2H) , 1,60-1,68 (m, 2H) , 1,34 (s, 9H) .
Paso 2: Una mezcla de (3-hidroxi-3- (3-(perdeuterociclohexanocarboxamido) fenil) propil) carbamato de tere-butilo (0 , 159 gramos, 0,41 mmoles) y HCl/i-PrOH (5,5 M, 3 mi) en EtOAc, fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 22 horas, para luego ser concentrada a baja presión. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente de 20% a 100% de NH3 al 20% 7N/ eOH/CH2Cl2 -CH2C12) , tuvo como resultado el Ejemplo 93, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,090 gramos, 64%); H RMN (400 MHz, CD30D) d 7, 54-7,57 (m, 1H) , 7,45 (ddd, J = 0,98, 1,96, 8,02 Hz, 1H) , 7,25 (t, J = 7,8 Hz , 1H) , 7,05-7,10 (m, 1H) , 4,70 (dd, J = 5,3, 7,6 Hz, 1H) , 2,68-2,81 (m, 2H) , 1,77-1,94 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 1) tR = 6,83 minutos, 95,7% (AUC) ; ESI MS m/z 288,3 [M+H]+.
EJ EM P LO 94 PREPARACIÓN DE 1 -(3-(CICLOHEXILMETILAMINO)FENIL)-3-(METILAMINO)PROPAN-1 · OL El 1- (3 - (ciclohexilmetilamino) fenil) -3 - (metílamino) propan-l-ol , fue preparado siguiendo el método que se describe a continuación.
Paso 1: Una mezcla de carbamato de 32 y bis (2-metoxietoxi) aluminiohidruro de sodio en THF anhidro, se agitó bajo una atmósfera inerte hasta que no se observó material de partida por TLC. La mezcla de la reacción fue posteriormente templada por medio de la adición lenta de NaOH 1N y dividida entre NaHC03 acuoso y CH2C12. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada a baja presión. La purificación cromatografía instantánea (gradiente de EtOAcNH3/MeOH/CH2Cl2 - CH2C12) , tuvo como resultado el Ejemplo 94.
E J E M P L O 95 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROPIL)-A/-PENTILANILINA La 3- (3-aminopropil) -N-pentilanilina, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 13.
Paso 1: La hidrogenación de anilina 17 y pentanal tuvo como resultado 3- (3- (pentilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3- (3- (pentilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 95.
E J E M P L O 96 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINOPROPIL)FENIL)PENTANAMIDA La N- ( 3 - ( 3 -aminopropil ) fenil ) entanamid , se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15.
Paso 1: La acilación de anilina 17 con cloruro de pentanoílo, tuvo como resultado 3-pentanamidofenil) ropilcarbamato de terc-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3-pentanamidofenil) propilcarbamato de terc-butilo siguiendo método utilizado en el Ejemplo 15, tuvo como resultado hidrocloruro del Ejemplo 96.
EJ EM P LO 96 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINOPROPIL)FENIL)PENTANAMIDA La N- (3- (3-aminopropil) fenil) pentanamida, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15.
Paso 1: La acilación de anilina 17 con cloruro de pentanoílo, tuvo como resultado 3- (3-pentanamidofenil) propilcarbamato de terc-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3- (3-pentanamidofenil) propilcarbamato de terc-butilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 15, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 96.
E J E M P L O 97 PREPARACIÓN DE ?/-(3-(3-?????-1 -HIDROXIPROPIL)FENIL)CICLOPENTANOSULFONAMIDA Paso 1: La sulfonación de anilina 35 utilizando cloruro de ciclopentanosulfonilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 19, tuvo como resultado 3- (3-( ciclopentanosulfonamido) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, en la forma de un semi-sólido de color amarillo. Rendimiento (0,26 gramos, 36%), 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9,74 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,14-7,08 (m, 2H) , 5,98 (bs, 1H) , 4,85 (m, 1H) , 3,54-3,48 (m, 1H) , 2,88 (dd, J = 5,2, 16,4 Hz, 1H) , 2,78 (dd, J = 5,2, 16,4 Hz , 1H) , 1,90-1,77 (m, 4H) , 1,64-1,62 (m, 2H) , 1,53-1,44 (m, 2H) .
Paso 2: La desprotección de 3- (3- ( ciclopentanosulfonamido) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 12, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 97, en la forma de un aceite de color marrón pálido. Rendimiento (0,14 gramos, 54%) ; ?? RMN (400 MHz, CD30D) d 7,32 (s, 1H) , 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,14 (d, J" - 8,0 Hz , 2H) , 4,83-4,75 (t, J - 6,4 Hz, 1H) , 3,59-3,51 (m, 1H) , 2,98-2,86 (m, 2H) , 2,04-1,97 (m, 2H) , 1,96-1,80 (m, 4H) , 1,80-1,74 (m, 2H) , 1,62-1,60 (m, 2H) . RP-HPLC (Método 6) tR = 3,81 minutos, 90,65 % (AUC) ; ESI MS m/z 299, 32 [M+H] +.
EJ EMP LO 98 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINOPROPANOIL)FENIL)CICLOPENTANOSULFONAMIDA La W-(3-(3-aminopropanoil) fenil) ciclopentanosulfonamida, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 97, 20.
Paso 1: La oxidación de 3- (3- ( ciclopentanosulfonamido) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20, tuvo como resultado 3- (3- (ciclopentanosulfonamido) fenil) -3-oxopropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3- (3- (ciclopentanosulfonamido) fenil) -3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 20, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 98.
EJ EM P LO 99 PREPARACIÓN DE A/-(3-(3-AMINOPROPIL)FENIL)BENCENOSULFONAMIDA La N- (3- (3-aminopropil) fenil) bencenosulfonamida, fue preparada siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: La sulfonación de 2- (3- (3-aminofenil) propil) isoindolina-1 , 3 -diona hacienda uso de cloruro de bencenosulfonilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 6, tuvo como resultado N- (3- (3- (1,3-dioxoisoindolin-2-il) propil) fenil) bencenosulfonamida, en la forma de un semi- sólido de color amarillo. Rendimiento (0,80 gramos, 62%), 1H RMN (400 MHz , DMS0-d5) d 10,18 (s, 1H) , 7,87-7,81 (m, 4H) , 7,72 (d, J" = 7,6 Hz , 2H) , 7,58-7,49 (m, 3H) , 7,11 (t, J = 8,0, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,88-6,85 (m, 2H) , 3,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,50-2,49 (m, 2H) , 1,81-1,74 (m, 2H) .
Paso 2: La desprotección de iV-(3-(3-(l,3-dioxoisoindolin-2-il) ropil) fenil) bencenosulfonamida, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 31, tuvo como resultado el Ejemplo 99, en ía forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,26 gramos, 42%); 1H RMN (400 MHz, DMS0-ds) d 7,23 (d, J = 6,4 Hz , 2H) , 7,55-7,46 (m, 3H) , 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,60 (quinteto, J = 7 , 6 Hz, 2H) . RP-HPLC (Método 6) tR = 4,32 minutos, 99,85 % (AUC) ; ESI MS m/z 291,19 [M+H] + EJ EM P LO 1 00 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(BENCILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- (bencilamino) fenil) propan-l-ol , fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11.
Paso 1: Se le agregó NaBH(OAc)3 (7,84 gramos, 36,99 mmoles) , a una solución de anilina 12 (2,0 gramos, 12,33 mmoles) y benzaldehído (1,3 gramos, 12,33 mmoles) en DCM. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas y fue templada con NaHC03 saturado acuoso. La capa orgánica fue lavada con/ agua, seguido por salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica fue concentrada a baja presión. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 40% a 50 %- hexanos) , tuvo como resultado 3- (3- (bencilamino) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (2,61 gramos, 83%); XH RMN (400 MHz , D S0-de) d 7,36-7,29 (m, 4H) , 7,23-7,19 (m, 1H) , 6,99 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,54 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,44 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H) , 6,27: (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 5,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,72-4,68 (m, 1H) , 4,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,82-2, 67 (m, 2H) .
Paso 2: La reducción con BH3-Me2S de 3- (3- (bencilamino) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado 3-amino-1- (3 - (bencilamino) fenil) ropan-l-ol crudo, en la forma de un semi-sólido de color blancuzco que fue utilizado directamente en el próximo paso. Rendimiento (2,0 gramos, '75%) .
Paso 3: La protección de 3 -amino-1- (3 - (bencilamino) fenil)propan-l-ol con Boc20, tuvo como resultado bencil (3- (3- ( ( terc-butoxicarbonil ) amino) -1-hidroxipropil) fenil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un semi-sólido de color blancuzco. Rendimiento (2,7 gramos, 84%); XH RMN (400 MHz , DMS0-d5) d 7,31-7,27 (m, 2H) , 7,26-7,16 (m, 4H) , 7, 14 (s, 1H) , 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 02 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,76 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 5,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,81 (d, J" = 6,0 Hz, 2H) , 4,52-4,47 (m, 1H) , 2,93 (q, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,65-1,60 (m, 2H) , 1,36 (s, 18H) .
Paso 4: La desprotección de bencil ( 3 -( 3 -(( terc-butoxicarbonil ) amino) -1-hidroxipropil) fenil) carbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 100, en la forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento (0,5 gramos, 69%); XH RMN (400 MHz , DMSO-d&) d 8,06 (bs, 3H) , 7,45 (d, J" = 6,0 Hz, 2H) , 7,36-7,24 (m, 4H) , 7,19 (bs, 1H) , 7,05 (bs, 2H) , 4,64-4,62 (m, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 2,82-2,77 (m, 2H) , 1,86-1,77 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,48 minutos, 90,84 % (AUC) ; ESI MS m/z 257,22 [M+H]+.
E J E M P LO 1 0 1 PREPARACIÓN DE ?/-(3-(3-?????-1 -HIDROXIPROPIL)FENIL)BENCENOSULFONAMIDA La iV- (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenil) bencenosulfonamida, fue preparada al seguir el método que se utilizó en el Ejemplo 5.
Paso 1: La sulfonación de anilina 12 por medio de cloruro de bencenosulfonilo tuvo como resultado iV-(3-(2-ciano-l-hidroxietil) fenil) bencenosulfonamida, en la forma de un semi- sólido de color amarillo. Rendimiento (0,9 gramos, 81%) ;½ RMN (400 MHz , DMSO- d6) d 10,30 (s, 1H) , 7,77-7,69 (m, 2H) , 7,61-7,57 (m, 1H) , 7,54-7,45 (m, 2H) , 7,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,08-6,98 (m, 1H) , 6,84 (d, J" = 8,0 Hz, 1H) , 6,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,91-4,77 (m, 1H) , 2,80 (dd, J = 4,8, 16,8 Hz, 1H) , 2,70 (dd, J = 4,8, 16,8 Hz, 1H) .
Paso 2: La reducción con BH3-Me2S de N- (3- (2-ciano-1-hidroxietil) fenil) bencenosulfonamida tuvo como resultado el Ejemplo 101, en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,385 gramos, 48%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,71 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 2H) , 7,52-7,43 (m, 3H) , 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,81 (t, J = 8,4 Hz , 2H) , 4,48 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,61 (quinteto, J= 7,2 Hz, 2H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,02 minutos, 94,69 % (AUC) ; ESI MS m/z 307,29 [M+H] + .
EJ EM P LO 1 02 PREPARACIÓN DE 3-AMINO-1 -(3-(BENCILAMINO)FENIL)PROPAN-1 -ONA La 3-amino-l- (3- (bencilamino) fenil) propan-l-ona, fue preparada siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 100 y 12.
Paso 1: La oxidación de bencil (3 - ( 3 - ( ( terc-butoxicarbonil ) amino) -1-hidroxipropil) fenil) carbamato de tere-butilo con Periodinano de Des-Martin, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 40 , tuvo como resultado bencil ( 3 - ( 3 - ( ( tere- butoxicarbonil) amino) ropanoil) fenil) carbamato de te c-butilo, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (1,2 gramos, 74%); XH RMN (400 MHz , DMS0-d5) d 7,75 (S, 1H) , 7,71 (d, J = 6,0 Hz , 1H) , 7,45-7,41 (m, 2H) , 7,32-7,29 (m, 2H) , 7,23-7,19 (m, 3H) , 6,80 (bs, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 3,24 (m, 2H) , 3,15-3,09 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,35 (s, 9H) .
Paso 2 : La desprotección de bencil (3 - ( 3 - ( ( terc-butoxicarbonil) amino) propanoil) fenil) carbamato de terc-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 102, en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (0,8 gramos de un sólido de color amarillo, 92%) ; H RMN (400 MHz, DMS0-dff) d 8 , 0 6 (bs, 3H) , 7 , 4 5 (d, J = 6,4 Hz , 2H) , 7,45-7,22 (m, 7H) , 7,01 (bs, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 3,49-3,42 (m, 2H) , 3,10-3,02 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,72 minutos, 73,30 % (AUC) ; ESI MS /z 255,20 [M+H]+.
EJ EM PLO 1 03 PREPARACION DE /V-(3-(3-AMIN0PR0PAN0IL)FENIL)BENCEN0SULF0NAMIDA La N- (3- (3 -aminopropanoil) fenil) bencenosulfonamida, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 40.
Paso 1: La protección del Ejemplo 101, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 40, tuvo como resultado terc-butoxicarbonil (3-hidroxi-3- (3- (fenilsulfonamido) fenil) propil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,36 gramos, 87%); RMN (400 MHZ , CDCl3) d 7,98 (dd, <J = 1,2, 8,0 Hz , 2H) , 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,42-7,38 (m, 2H) , 7,29 -(s, 1H) , 7,16 (d, J = 6,8 Hz , 1H) , 4,89 (bs, 1H) , 4,80-4,78 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,45 (bs, 1H) , 3,21-3,13 (m, 1H) , 1,91-1,81 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,33 (s, 9H) .
Paso 2: La- oxidación de terc-butoxicarbonil (3 -hidroxi-3- (3- ( fenilsulfonamido) fenil) propil) carbamato de tere-butilo, tuvo como resultado terc-butoxicarbonil ( 3 -oxo-3 -(3- ( fenilsulfonamido) fenil) propil) carbamato de tere-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,19 gramos, 76%); *H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 8,06 (d, J = 7,2 Hz , 1H) , 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,84-7,79 (m, 2H) , 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,68-7,62 (m, 2H) , 6,82 (m, 1H) , 3,31 (m, 2H) , 3,21-3,18 (m, 2H) , 1,36 (s, 9H) , 1,24 (s, 9H) .
Paso 3: La ¦ desprotección de 3-oxo-3-(3-(fenilsulfonamido) fenil) ropilcarbamato de tere- butilo tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 103, en la forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (0,12 gramos, 93%); XH RMN (400 MHz , MeOD) d 7,82 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,31(m, 2H) . RP-HPLC (Método 6) tR = 4,11 minutos, 98,36 % (AUC) ; ESI MS m/z 305,25 [M+H] + .
E J E M PLO 1 04 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROPIL)-/V-(2-METOXIBENCIL)ANILINA La 3- ( 3 -aminopropil) -N- ( 2 -metoxibencil ) anilina, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 64.
Paso 1: Lá hidrogenación de 2 , 2 , 2 - trifluoro-iV- (3 -( 3 -nitrofenil) alil) acetamida y de 2-metoxibenzaldehído, tuvo como resultado 3- (3- (2-metoxibencilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo en la forma de un semi- sólido incoloro. Rendimiento (0,16 gramos, 16%); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,42 (br.s, 1H) , 7,23-7,18 (m, 2H) , 6, 97 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6, 93 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,86 (t, J" = 7,6 Hz, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 6,35-6,34 (m, 2H) , 5,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,18 (d, J" = 6,0 Hz , 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,16 (q, J = 6,4, 2H) , 2,41 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 1,70 (quinteto, J = 7,6, 2H) .
Paso 2: La desprotección de 3-(3-(2-metoxibencilamino) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 95, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 104, en la forma de un semi- sólido de color verde pálido. . Rendimiento (0,09 gramos, 76%); XH R N (400 MHz, DMSO-d6) d 7,23-7,19 (m, 2H) , 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,93 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 6,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 5,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,65 (quinteto, J = 7,2 Hz , 2H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 4,92 minutos, 97,97 % (AUC) ; ESI MS.m/z 271,28 [M+H]+.
EJ EM PLO 1 05 PREPARACION DE 3-(3-AMINOPROPIL)-/V-FENETILANILINA La 3- (3 -.aminopropil) -iV-fenetilanilina, fue preparada al seguir el método utilizado en los Ejemplos 33 y 11.
Paso 1: La hidrogenación de (E) -2,2,2- trifluoro-N- (3- (3-nitrofenil) alil) acetamida y de 2-fenilacetaldehído, tuvo como resultado 2 , 2 , 2-trifluoro-N- (3- (3- ( fenetilamino) fenil) ropil) acetamida, en la forma de un semi-sólido incoloro. Rendimiento (0,3 gramos, 24%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,43 (bs, 1H ) , 7,31-7,18 (m, 5H) 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,49-6,36 (m, 3H) , 5,56 (t, J" = 6,0 Hz , 1H) , 3,24 -3,14 (m, 4H) , 2,87-2,82 (m 2H) , 2,37 (t, J" = 7,6 Hz, 2H) , 1,74 (quinteto, J=7,6 Hz, 2H) .
Paso 2: La desprotección de 2, 2, 2-trifluoro-N- (3-(3- (fenetilamino) fenil) propil) acetamida, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 23, tuvo como resultado el Ejemplo 105, en la forma de un semi-sólido de color verde pálido. Rendimiento (0,12 gramos, 55%); XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7,30-7,18 (m, 5H) , 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,37 (d, ' J =7,6 Hz, 1H) , 5,57 (t, J = 5,6 Hz , 1H) , 3,21 (q, J = 6,4, Hz, 2H) , 2,82 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,50-2,46 (m, 2H) , 1,69 (quinteto, J=7,6, 2H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 5,13 minutos, 97,42 % (AUC) ; ESI MS m/z 255, 24 [M+H] + EJ EM P LO 1 06 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROPIL)-/V-(TIAZOL-2-ILMETIL)ANILINA La 3- (3-aminopropil) -N- (tiazol-2-ilmetil) anilina, fue preparada siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: Se agregaron tamices Á-3 Moleculares, a una solución de anilina 17 (0,4 gramos, 1,6 mmoles) y tiazol-2-carbaldehido (0,18 gramos, 1,6 mmoles) en MeOH. La mezcla de la reacción fue agitada por 18 horas y posteriormente se le agregó NaBH4 (0,121 gramos, 3,2 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada durante toda la noche. La misma fue filtrada a través de Celite y concentrada a baja presión. La purificación por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc al 20% en hexano) , tuvo como resultado 3- (3-(tiazol-2-ilmetilamino) fenil) propilcarbamato de üerc-butilo, en la forma de un aceite de color marrón. Rendimiento (0,17 gramos, 31 %) ; H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d 7,73 (d, J" = 3,2 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,80 (bs, 1H) , 6,45-6,38 (m, 4H) , 4,55 (d, J = 6,0 Hz , 2H) , 2,91 (q, J- = 6,4 Hz, 2H) , 2,39 (t, J = 7,2 Hz , 2H) , 1,59 (quinteto, J = 7,2 Hz , 2H) , l,37(s, 9H) .
Paso 2: La desprotección de 3- (3- (tiazol-2-ilmetilamino) fenil ) ropilcarbamato de tere-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 106, en la forma de un sólido de color marrón pálido. Rendimiento (0,09 gramos, 31 %) ; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7,90 (m, 3H) , 7,76 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,61 (d, J" = 3,2 Hz, 1H) , 7,00 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,48-6,45 (m, 3H) , 4,55 (s, 2H) , 4,77 (bs, 1H) , 2,73 (t, J" = 6,4 Hz, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 1,77 (quinteto, J = 7,6 Hz, 2H) ; RP-HPLC (Método 6) tR = 3,92 minutos, 99,76 % (AUC) ; ESI MS m/z 248,20 [M+H]+.
EJ EM P LO 1 07 PREPARACIÓN DE N-(3-(3-AMINOPROPIL)FENIL)-2-CICLOHEXILETANOSULFONAMIDA La N- (3- (3-aminopropil) fenil) -2-ciclohexiletanosulfonamida, fue preparada siguiendo el método que se utilizó en el Ejemplo 6.
Paso 1: La sulfonación de anilina 17, por medio del cloruro de 2-ciclohexiletanosulfonilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 6, tuvo como resultado 3- (3- (2-ciclohexiletilsulfonamido) fenil ) propilcarbamato de tere-butilo .
Paso 2: La desprotección de 3-(3-(2-ciclohexiletilsulfonamido) fenil) ropilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 107.
EJ E M P LO 1 08 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINOPROPANOIL)FENIL)-2-CICLOHEXILETANOSULFONAMIDA La N- (3- (3-aminopropanoil) fenil) -2-ciclohexiletanosulfonamida, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 97.
Paso 1: La sulfonación de anilina 35 por medio del cloruro de 2-ciclohexiletanosulfonilo, tuvo como resultado 3-(3- (2-ciclohexiletilsulfonamido) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3- (3- (2-ciclohexiletilsulfonamido) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 108.
EJ EM PLO 1 09 PREPARACIÓN DE /V-(3-(3-AMINO-1 -HIDROXIPROPIL)FENIL)-2- CICLOHEXILETANOSULFONAMIDA La N- (3- ( 3 -amino- 1 -hidroxipropil ) fenil) -2- ciclohexiletanosulfonamida, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 98 .
Paso 1: La oxidación de 3- (3- (2-ciclohexiletilsulfonamido) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato de ter -butilo, tuvo como resultado 3- (3- (2-ciclohexiletilsulfonamido) fenil) -3-oxopropilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3- (3- (2-ciclohexiletilsulfonamido) fenil) -3-oxopropilcarbamato de tere- butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 109 .
EJ EM P LO 1 1 0 PREPARACIÓN DE 3-(3-AMINOPROPIL)-/V-(5-(BENCILOXI)PENTIL)ANILINA La 3- (3-aminopropil) -iV- (5- (benciloxi) pentil) anilina, fue preparada siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 95 .
Paso 1: La hidrogenación de anilina 17 y de 5-(benciloxi) pentanal, tuvo como resultado 3- (3- (5- (benciloxi) pentilamino) fenil) ropilcarbamato de terc-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3- (3- (5-(benciloxi) pentilamino) fenil) propilcarbamato de terc-butilo, siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 11, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 110.
EJ EM P LO 1 1 1 PREPARACIÓN DE A/-(3-(3-AMINOPROPIL)FENIL)-5-METOXIPENTANO-1 -SULFONAMIDA La N- (3- (3-aminopropil) fenil) -5-metoxipentano-l-sulfonamida, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 6.
Paso 1: La sulfonación de anilina 17 por medio de cloruro de hexano-l-sulfonilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 6, tuvo como resultado 3- (3-(hexilsulfonamido) fenil) propilcarbamato de terc-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3- (3- (hexilsulfonamido) fenil ) propilcarbamato de terc-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 111.
E J EM PLO 1 1 2 PREPARACIÓN DE ?/-(3-(3-?????-1 -HIDROXIPROPIL)FENIL)-5-METOXIPENTANO-1 - SULFONAMIDA La N- (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenil) -5-metoxipentano-1- sulfonamida, se preparó siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 97.
Paso 1: La sulfonación de anilina 35 por medio del cloruro de 5-metoxipentano-l-sulfonilo, tuvo como resultado 3-hidroxi-3- (3- (5-metoxipentilsulfonamido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo.
Paso 2: La desprotección de 3-hidroxi-3- (3- (5-metoxipentilsulfonamido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 112.
EJ E MP LO 1 1 3 PREPARACIÓN DE A/-(3-(3-AMINOPROPANOIL)FENIL)-5-METOXIPENTANO-1 -SULFONAMIDA La N- (3- (3 -aminopropanoil) fenil) -5-metoxipentano-l-sulfonamida, fue preparada mediante el método utilizado en el Ejemplo 98.
Paso 1: La oxidación de 3-hidroxi-3- (3- (5-metoxipentilsulfonamido) fenil) propilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado 3- (3- (5-metoxipentilsulfonamido) fenil) -3-oxopropilcarbamato de . tere-butilo .
Paso 2: La desprotección de 3- (3- (5-metoxipentilsulfonamido) fenil) -3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo, tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 113.
EJEMPLO 114 PREPARACIÓN DE (E)-1-(3-(3-AMINO-1-DEUTERO- HIDROXIP OPIL)ESTIRIL)CICLOHEXANOL El (E) -1- (3- ( 3 -amino- 1 -deutero- 1-hidroxipropil) estiril) ciclohexanol , fue preparado siguiendo el método ilustrado en el Esquema 13.
ESQUEMA 13 Paso 1: A una solución fría (-50 °C) de t-BuO~K+ en THF (1M, 0,76 L, 760 mmoles) bajo N2, se le agregó lentamente acetonitrilo (37,0 mi, 703 mmoles). La mezcla de la reacción fue agitada durante 25 minutos y posteriormente se añadió gota a gota una solución de 3-bromobenzaldehído (13,1) (75 mi, 640 mmoles) en THF anhidro, manteniendo la temperatura por debajo de -40 °C. Luego de completar la adición, la mezcla de la reacción fue agitada durante 45 minutos mientras se calentó lentamente hasta una temperatura de -10 °C. La mezcla de la reacción fue dividida entre THF y una solución acuosa de NHC1 (25%) . La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgS04 anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado a baja presión, lo que tuvo como resultado hidroxinitrilo 13,2, en la forma de un aceite de color ámbar. Rendimiento (148 gramos, cuantitativo) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,60 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,46 (ddd, J = 7,6, 2,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 4,87-4,92 (m, 1H) , 2,94-2,80 (m, 2H) .
Paso 2: A una solución helada de 3- (3-bromofenil) -3 -hidroxipropanonitrilo (13,2) (2,70 gramos, 11,9 mmoles) en THF anhidro bajo argón, se le agregó una solución de LiAlH4 en THF (11,9 mi de una solución 2 M en THF, 23,8 mmoles) . La mezcla fue agitada a una temperatura de 0 °C, durante un lapso de 45 minutos, fue diluida con éter (50 mi) y templada con la adición gota a gota de Na2S04 saturado acuoso (aproximadamente 2 mi) . Luego de secarla sobre MgS04, la mezcla fue filtrada y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado amina 13,3, en la forma de un aceite de color verde pálido. Este material fue utilizado en el próximo paso sin posterior purificación. Rendimiento (2,30 gramos, 84%) ; 3? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,49 (m, 1H), 7,37 (dt, J" = 7,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,23-7,31 (m, 2H) , 4,66 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,61 (m, 2H) , 1,61 (q, J = 6,8 Hz , 2H) .
Paso 3: A una solución de amina 13,3 (5,67 gramos, 24,6 mmoles) en CH2C12 anhidro, se le agregó Boc20 (5,69 gramos, 26,1 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 15 minutos, fue concentrada a baja presión, el residuo fue disuelto en CH2C12 y se agregó Celite (8,67 gramos) , seguido por clorocromato de piridinio (7,67 gramos, 35,6 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente, durante 17 horas y solvente fue removido a baja presión. En EtOAc - hexanos (30%) , se suspendió un residuo de color marrón oscuro, se filtró y el producto de la filtración fue concentrado a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 20% a 80%- hexanos) , tuvo como resultado cetona 13,4, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (7,2 gramos, 89%) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 8,0-8,04 (m, 1H) , 7,87-7,93 (m, 1H) , 7,78-7,83 )m, 1H) , 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,78 (br. t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,25 (q, J = 5,7 Hz , 2H) , 3,12 (t, J = 6,3 Hz , 2H) , 1, 33 (s, 9H) .
Paso 4: Se le agregó NaBD4 (1,07 gramos, 25,5 mmoles) , a una solución en agitación de cetona 13,4 (3,30 gramos, 10,1 mmoles) en i-PrOH. La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 30 minutos y cuidadosamente se le añadió NH4C1 acuoso (25%) . El producto fue sometido a extracción con EtOAc ; la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgS04 anhidro y concentrada a baja presión, dando como resultado 3-amino-l-( 3 -bromofenil) -1-deuteropropan- l-ol, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (3,44 gramos, cuantitativo); 1H R N (400 Hz, DMSO-d6) d 7,49 (t, J" = 1,6 Hz, 1H) , 7,39 (dt, J = 1,6, 7,4 Hz, 1H) , 7,23-7,32 (ra, 2H) , 6,75 (br. t , J = 4,9 Hz , 1H) , 5,30 (S, 1H) , 2,87-3,00 (m, 2H) , 1,65 (t, J = 7,0 Hz , 2H) , 1,35 (s, 9H) . Una mezcla de 3-amino-l- (3 -bromofenil) -1-deuteropropan-l-ol (3,44 gramos), HCl/i-PrOH (5,5 M, 30 mi) y Et20 fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 6 horas y lo anterior fue concentrado a baja presión, para dar como resultado el hidrocloruro de la amina 13.5, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (3,07 gramos, cuantitativo) . El producto fue utilizado en el próximo paso sin purificación.
Paso 5: A una solución de la sal 13.5 (3,07 gramos) en CH2C12 - MeOH (2:1), se le agregó Et3N (1,8 mi, 12,9 mmoles) seguido por CF3COOEt (3,0 mi, 25,1 mmoles) y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La misma fue concentrada a baja presión, el residuo fue dividido entre NH4C1 acuoso (25%) y EtOAc . La capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS0 anhidro y concentradas a baja presión, dando como resultado amida 13,6, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (3,14 gramos, 83%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9,32 (br. s, 1H) , 7,51 (t, J = 1,8 Hz , 1H) , 7,38-7,42 (m, 1H) , 7,23-7,33 (m, 2H) , 5,43 (s, 1H) , 3,16-3,29 (m, 2H) , 1,70-1,85 (m, 2H) .
Paso 6. Se le agregó acetato de tetrabutilamonio (2,0 gramos), a N- (3- (3-bromofenil) -3 -deutero-3 -hidroxipropil) -2, 2 ,'2 - trifluoroacetamida (13,6) (0,72 gramos, 2,2 mmoles) , 1-vinilciclohexanol (13,7) (0,416 gramos, 3,3 mmoles) y Pd(OAc)2 (0,01 gramos, 0,045 mmoles) . Esta mezcla fue agitada bajo una atmósfera de argón, a una temperatura de 90 °C, durante toda la noche. A la mezcla de la reacción se le añadieron H20 y EtOAc y las capas fueron separadas . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada a baja presión. La cromatografía instantánea (EtOAc al 30%/hexanos) , tuvo como resultado alqueno 13,8, en la forma de un aceite de color marrón pálido. Rendimiento (0,53 gramos, 64%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9,31 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,26-7,22 (m, 2H) , 7,16-7,13 (m, 1H) , 6,51 (d, J = 16,0 Hz , 1H) , 6,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 5,27 (br.s, 1H) , 4,39 (br.s, 1H) , 3,26-3,21 (m, 2H) , 1 , 80 - 1 , 77 (m, 2H) , 1,63-1,39 (m, 9H) , 1, 26-1, 17 (m, 1H) . : Paso 7. A una solución de {E) -N- ( 3 -deutero-3 -hidroxi-3- (3- (2- (1-hidroxiciclohexil) vinil) fenil ) propil ) -2, 2, 2 -trifluoroacetamida (13,8) (0,26 gramos, 0,69 mmoles) en H20/MeOH (1:4), se le agregó K2C03 (0,48 gramos, 3,5 mmoles) . Esta mezcla fue agitada a una temperatura de 50 °C, durante un lapso de 3 horas y fue posteriormente evaporada hasta casi deshidratarse . Al residuo se le agregaron H20 y EtOAc y las capas fueron separadas . La capa orgánica fue secada sobre Na2S0 y concentrada a baja presión. La cromatografía instantánea (MeOH al 10%/CH2C12) seguido por (NH3 al 10% 7N, en MeOH/CH2Cl2) , tuvo como resultado el Ejemplo 115, en la forma de un aceite transparente. Rendimiento (0,122 gramos, 64%) ; LH RMN (400 Hz , DMSO-d6) d 7,35 (s, 1H) , 7,29-7,15 (m, 2H) , 7,14-7,11 (m, 1H) , 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 6,33 (d, J" = 16,0 Hz, 1H) , 4,40 (br.s, 1H) , 2,66-2,53 (m, 2H) , 1,66-1,49 (m, 4H) , 1,47-1,39 (m, 7H) , 1,25-1,17 (m, 1H) ; ESI MS m/z 217,3 [M+H]+.
EJEMPLO 115 PREPARACIÓN DE (E)-3-AMINO-1-(3-(2-CICLOHEXILVINIL)FENIL)-2,2- DIDEUTEROPROPAN-1-OL El (E) -3-amino-l- (3- ( 2 -ciclohexilvinil ) fenil) -2,2-dideuteropropan-l-ol , fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 114.
Paso 1: La adición de trideuteroacetonitrilo al 3-bromobenzaldehído, tuvo como resultado 3- (3-bromofenil) -2 , 2-dideutero-3 -hidroxipropanonitrilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (5,17 gramos, 95%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,60 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,46 (ddd, J = 1,2, 2,0, 7,8 Hz, 1H) , 7,37-7,41 (m, 1H) , 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,05 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 4,88 (m, 1H) .
Paso 2: Una mezcla de 3- (3-bromofenil) -2 , 2-dideutero- 3 -hidroxipropanonitrilo (1,91 gramos, 8,37 mmoles) , borano- sulfuro de dimetilo (2,0 mi, 21,1 mmoles) en THF anhidro, se agitó bajo reflujo durante 15 horas. Luego de enfriarla hasta alcanzar la temperatura ambiente a la mezcla de la reacción se le añadió MeOH cuidadosamente, seguido por HCl/MeOH (1,25 , 10 mi) . La mezcla fue agitada bajo reflujo durante 4 horas y fue concentrada a baja presión, dando como resultado hidrocloruro de 3-amino-l- ( 3 -bromofenil ) -2 , 2-dideuteropropan-l-ol , en la forma de una espuma de color blanco que fue utilizada en el próximo paso sin purificación. Rendimiento (2,25 gramos, cuantitativo) .
Paso 3: A una solución del hidrocloruro de 3-amino- 1- (3-bromofenil) -2, 2-dideuteropropan-l-ol (2,25 gramos, 8,38 mmoles) en CH2C12 - MeOH (2:1), se le agregó CF3COOEt (3,0 mi) seguido por Et3N (2,0 mi, 14,3 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente, por 1 hora y fue concentrada a baja presión. El residuo fue suspendido en EtOAc, lavado con salmuera, secado sobre MgS04 anhidro y concentrado a baja presión, obteniéndose N- (3- (3-bromofenil) -2, 2-dideutero-3-hidroxipropil) -2,2, 2-trifluoroacetamida, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (2,81 gramos, cuantitativo); XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9,32 (br.s, 1H) , 7,49-7,52 (m, 1H) , 7,40 (dt, J" = 1,6, 7,4 Hz , 1H) , 7,24-7,32 (m, 2H) , 5,44 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,56 (d, J = 4,7 Hz , 1H) , 3, 16-3, 27 (m, 2H) .
Paso 4. El acoplamiento de Heck entre IV- (3- (3-bromofenil) -2 , 2 -dideutero- 3 -hidroxipropil ) -2,2,2-trifluoroacetamida y 1 -vinilciclohexanol , siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 114, tuvo como resultado (E) -N- (2 , 2-dideutero-3-hidroxi-3- (3 - (2- (1-hidroxiciclohexil) vinil ) fenil) propil) -2,2,2-trifluoroacetamida, en la forma de un aceite transparente. Rendimiento (0,32 gramos, 56%); XH RMN (400 MHz, CD30D) d 7,40 (s, 1H) , 7,24-7,28 (m, 2H) , 7,16-7,20 (m, 1H) , 6,60 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 6,36 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 4,67 (s, 1H) , 3,35 (s, 2H) , 1,49-1,76 (m, 9H) , 1,28-1,40 (m, 1H) .
Paso 5. La ( E) -N- ( 2 , 2 -dideutero- 3 -hidroxi - 3 - ( 3 - ( 2 -(1-hidroxiciclohexil) vinil) fenil) propil) -2,2,2-trifluoroacetamida, fue desprotegida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 114, para dar como resultado el Ejemplo 115, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,22 gramos, cuantitativo) ; ?? RMN (400 Hz, CD3OD) d 7,40 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H) , 7,16-7,20 (m, 1H) , 6,60 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 6,35 (d, J = 16,4 Hz , 1H) , 4,70 (S, 1H) , 2,71 (d, J = 6,0 Hz , 2H) , 1,49-1,78 (m, 9H) , 1,30-1,40 (m, 1H) .
EJEMPLO 116 PREPARACIÓN DE (£)-1-(3-(3-AMINO-3,3-DIDEUTERO-1- HIDROXIPROPIL)STIRIL)CICLOHEXANOL El (E) -1- (3- (3-amino-3 , 3 -dideutero-l-hidroxipropil) stiril) ciclohexanol , fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 114.
Paso 1. El acoplamiento de Heck entre N-(3-(3- bromofenil) -1, 1-dideuteropropil) -2,2, 2-trifluoroacetamida y 1-vinilciclohexanol , siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 114, tuvo como resultado [E) -N- (1, 1 -dideutero- 3 - hidroxi- 3 - (3 - ( 2 - (l-hidroxiciclohexil) vinil ) fenil) propil) - 2 , 2 , 2-trifluoroacetamida, en la forma de un aceite transparente. Rendimiento (0,41 gramos, 70%) ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,31 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,26-7,22. (m, 2H) , 7,16-7,12 (m, 1H) , 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 5,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,57-4,53 (m, 1H) , 4,40 (s, 1H) , 1,80-1,73 (m, 2H) , 1,62-1,39 (m, 9H) , 1,25-1,15 (m, 1H) .
Paso 2. La ( 7) -N- (1, l-dideutero-3-hidroxi-3- (3- (2- (1-hidroxiciclohexil) vinil) fenil) ropil) -2, 2, 2- trif luoroacetamida, fue desprotegida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 114, para dar como resultado el Ejemplo 116, en la forma de un aceite transparente. Rendimiento (0,22 gramos, 72%) ; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 7,36 (m, 1H) , 7,22-7,15 (m, 2H) , 7,14-7,11 (m, 1H) , 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 4,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,40 (br.s, 1H) , 1,67-1,52 (m, 4H) , 1,49-1,39 (m, 7H) , 1,26-1,17 (m, 1H) ; ESI MS m/z 278,2 [M+H]+.
EJEMPLO 1 17 P E)-4 -(2- ( 3-( 3- - 1 - ) - 1 , 2- -4- El ( E) -4- (2- (3- (3-amino-l-hidroxipropil) fenil) -1,2- dideuterovinil) heptan-4 -ol , fue preparado siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1. A una solución helada de 4 - ( (3- (3 -amino-1-hidroxipropil) fenil) etinil) heptan-4-ol (1,0 gramos, 3,46 mmoles) en éter anhidro, se le agregó lentamente LiAlD4 (0,436 gramos, 10,4 mmoles) durante un período de 2-3 minutos. La solución fue calentada hasta alcanzar la temperatura ambiente mientras se agitó durante toda la noche. La reacción fue templada con una solución saturada de Na2S04 anhidro en D20 (3 mi) y agitada durante 6,0 horas. Se añadió MgS04 (~5 gramos) y la solución fue dejada en reposo toda la noche. La filtración y la evaporación fue seguida por cromatografía instantánea (NH37N al 10%/MeOH/CH2Cl2) , para dar como resultado el Ejemplo 117, en la forma de un aceite transparente. Rendimiento (0,524 gramos, 51%); 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 7,32 (m, 1H) , 7,23-7,18 (m, 2H) , 7,14-7,10 (m, 1H) , 4,64-4,61 (m, 1H) , 4,31 (br.s, 1H) , 2,67-2,57 (m, 2H) , 1,64-1,57 (m, 2H) ,. 1,48-1,17 (m, 8H) , 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 6H) .
EJEMPLO 118 PREPARACIÓN DE (E)-1-(3-(3-AMINO-1-HIDROXIPROPIL)-4- DEUTE ROSTI RIL)CICLOHEXANOL El (E) -1- (3- (3-amino-l-hidroxipropil) -4-deuterostiril ) ciclohexanol , fue preparado al seguir el método que se muestra en el Esquema 14.
ESQ U E MA 1 4 fasü x: una mezcia ae s-cromo-z -yoaooenzaxaemao (14,9) (1,0 gramos, 3,2 mmoles) y PTSA (0,1 gramos) en etanol, se agitó bajo reflujo durante 18 horas y fue concentrada a baja presión. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con NaHC03 saturado, secado sobre Na2S04 anhidro y concentrado para dar como resultado 4-bromo-2- (dietoximetil) -1-yodobenceno (14,10), que fue directamente utilizado en la próxima reacción sin posterior purificación.
Paso 2. A una solución de 4 -bromo-2 - (dietoximetil) -1-yodobenceno (3,2 mmoles) en THF, se le agregó MeMgCI (2 mi, 3M en THF) , a una temperatura de -25 °C, bajo argón. Una vez agitado lo anterior a una temperatura de -25 °C, por 30 minutos, la mezcla de la reacción fue calentada hasta 0 °C y la misma fue agitada a una temperatura de 0 °C, durante un lapso de 30 minutos. Se añadió D20 (0,6 mi) , seguido por HC1 6N (5 mi) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente, durante un período de 2 horas, para luego ser sometida a extracción con acetato de etilo (8 mi) . La porción orgánica fue lavada con salmuera, secada y concentrada, dando como resultado el producto 3-bromo-5-deuterobenzaldehído, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,59 gramos, cuantitativo) ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,56 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H) , 7,54 (d, J" = 8'';'0 HZ, 1H) .
Paso 3: La adición de acetonitrilo al 3-bromo-5-deuterobenzaldehído (14,11) , tuvo como resultado 3-(5-bromo-2-deuterofenil) -3 -hidroxipropanonitrilo, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,31 gramos, 41%) ; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,60 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,04 (br. s, 1H) , 4,89 (br. s, 1H) , 2,79-2,93 (m, 2H) .
Paso 4 : Una mezcla de 3 -( 5-bromo-2 -deuterofenil) -3 -hidroxipropanonitrilo (14,12) (0,3 gramos, 1,32 mmoles) , borano- sulfuro de ' dimetilo (0,5 mi, 3,9 mmoles) en THF anhidro, se agitó bajo reflujo durante 18 horas. Luego de enfriarla hasta alcanzar la temperatura ambiente. A la mezcla de la reacción se le agregó cuidadosamente MeOH seguido por HCl/MeOH (1,25 M, 10 mi) . La mezcla fue agitada a una temperatura de 50 °C, durante un lapso de 5 horas y fue concentrada. Al residuo se le agregaron CH2C12 - MeOH (2:1) (30 mi) , CF3COOEt (5,0 mi) y Et3N (2,0 mi, 14,3 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 50 °C, durante 8 horas y fue concentrada a baja presión. El residuo fue dividido en EtOAc y HC1 1N. La porción orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 40% a 50%- hexanos) , tuvo como resultado N- (3- (5-bromo-2-deuterofenil) -3-hidroxipropil) -2 , 2 , 2- trifluoroacetamida, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,21 gramos, 89%) ; XH RMN (400 MHz, CD30D) d 9,16 (br.s, 1H) , 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J" = 8,0 Hz , 1H) , 4,65 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H) , 3,35-3,41 (m, 2H) , 1,88-1,94 (m, 2H) .
Paso 5. El acoplamiento de Heck entre ¿V-(3-(5-bromo -2 -deuterofenil ) - 3 -hidroxipropil ) -2,2,2-trif luoroacetamida y 1-vinilciclohexanol , siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 114, tuvo como resultado (E) -2,2,2-trif luoro-N- (3-hidroxi-3- (5- (2- ( 1-hidroxiciclohexil) vinil ) -2-deuterofenil) propil) cetamida, en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,2 gramos, 84%) ; ? RMN (400 MHz, CD30D) d 7,39 (s, 1H), 7,26-7,28 (m, 2H) , 6,60 (d, J" = 16,0 Hz, 1H) , 6,36 (d, J = 16,0 Hz , 1H) , 4,67 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,49-1,76 (m, 9H) , 1,26-1,40 (m, 1H) .
Paso 6. La {E) -2, 2, 2-trifluoro-iv- (3-hidroxi-3- (5-(2- (1-hidroxiciclohexil) vinil) -2-deuterofenil) ropil) acetamida (14) , fue desprotegida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 114, para dar como resultado el Ejemplo 118, en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,15 gramos, cuantitativo) ; 2H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,40 (s, 1H) , 7,24-7,28 (m, 2H) , 6,60 (d, J = 16,4 Hz , 1H) , 6,35 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 4,71 (dd, J" = 8,0, 5,6 Hz , 1H) , 2,68-2,78 (m, 2H) , 1,80-1,94 (m, 2H) , 1,48-1,76 (m, 9H) , 1,30-1,42 (m, 1H) .
EJEMPLO 119 PREPARACIÓN DEL 4-((3-(3-AMINO-1-DEUTERO-1- HIDROXIPROPIL)FENIL)ETINIL)HEPTAN-4-OL El 4- ( (3- (3-amino-l-deutero-l-hidroxipropil ) fenil) etinil) heptan-4-ol fue preparado siguiendo el método ilustrado en el Esquema 15.
ESQUEMA 15 THF (1 , 0,76 L, 760 mmoles) bajo N2 se le agregó lentamente acetonitrilo (37,0 mi, 703 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada durante un período de 25 minutos y luego se le agregó una solución de 3 -bromobenzaldehído (15.1) (75 mi, 640 mmoles) en THF anhidro, gota a gota y manteniendo la temperatura inferior a -40 °C. Luego de concluida la adición, la mezcla de la reacción fue agitada durante un lapso de 45 minutos, mientras era lentamente calentada a una temperatura de -10 °C. La mezcla de la reacción fue dividida entre THF y una solución acuosa de NH4C1 (al 25%) la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgS04 anhidro y filtrada.
El producto de la filtración fue concentrado a baja presión, lo que tuvo como resultado el hidroxinitrilo 15.2 en la forma de un aceite de color ámbar. Rendimiento (148 gramos, cuantitativo); RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,60 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,46 (ddd, J = 7,6, 2,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,31 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 4,87-4,92 (ra, 1H) , 2,94-2,80 (m, 2H) .
Paso 2: A una solución helada de 3 - (3 -bromofenil) -3 -hidroxipropanonitrilo (15.2) (2,70 gramos, 11,9 mmoles) en THF anhidro bajo argón se le agregó una solución de LiAlH en THF (11,9 mi de una solución 2 M en THF, 23,8 mmoles). La mezcla fue agitada a una temperatura de 0 °C durante un lapso de 45 minutos, diluida con éter (50 mi) y templada mediante la adición gota a gota de Na2S04 saturado acuoso (aproximadamente 2 mi) . Luego de ser secada sobre MgS04, la mezcla fue filtrada y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado la amina 15.3 en la forma de un aceite de color verde pálido. Este material fue utilizado en el próximo paso sin posterior purificación. Rendimiento (2,30 gramos, 84%); LH RMN (400 MHz, ' DMSO-dg) d 7,49 (m, 1H) , 7,37. (dt, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,23-7,31 (ra, 2H) , 4,66 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,61 (m, 2H) , 1,61 (q, J = 6 , 8 Hz, 2H) .
Paso 3: A una solución de la amina 15.3 (5,67 gramos, 24,6 mmoles) en CH2C12 anhidro se le agregó Boc20 (5,69 gramos, 26,1 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante un período de 15 minutos y concentrada a baja presión y el residuo fue disuelto en CH2C12 y Celite (8,67 gramos) y luego se le agregó clorocromato de piridinio (7,67 gramos, 35,6 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante un lapso de 17 horas y el solvente fue removido a baja presión. El residuo de color marrón oscuro fue suspendido en EtOAc - hexanos (al 30%) y filtrado y el producto de la filtración fue concentrado a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 20% a 80% - hexanos) tuvo como resultado la cetona 15.4 en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (7,2 gramos, 89%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,0-8,04 (m, 1H) , 7,87-7,93 (m, 1H) , 7,78-7,83 (m, 1H) , 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,78 (br. , J = 5,1 Hz, 1H) , 3,25 (q, J" = 5,7 Hz, 2H) , 3,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,33 (s, 9H) .
Paso 4: Se le agregó NaBD4 (1,07 gramos, 25,5 mmoles) a una solución bajo agitación de la cetona 15.4 (3,30 gramos, 10,1 mmoles) en i-PrOH. La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante un período de 30 minutos y luego se le agregó cuidadosamente NH C1 acuoso (al 25%) . El producto fue sometido a extracción con EtOAc y la capa orgánica fue' lavada con salmuera, secada sobre MgS04 anhidro y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el 3-amino-l- (3 -bromofenil) -1-deuteropropan-l-ol en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (3,44 gramos, cuantitativo) ; ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,49 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,39 (dt, J = 1,6, 7,4 Hz, 1H) , 7,23-7,32 (m, 2H) , 6,75 (br. t, J" = 4,9 HZ, 1H) , 5,30 (s, 1H) , 2,87-3,00 (m, 2H) , 1,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,35 (s, 9H) . Se agitó una mezcla de 3-amino-l- (3 -bromofenil) -1-deuteropropan-l-ol (3,44 gramos) , HCl/i-PrOH (5,5 M, 30 mi) y Et20 a temperatura ambiente durante un período de 6 horas y la misma fue concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el hidrocloruro de la amina 15.5 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (3,07 gramos, cuantitativo) . El producto fue utilizado en el próximo paso sin purificación.
Paso 5: A una solución de la sal 15.5 (3,07 gramos) en CH2C12 - MeOH (2:1) se le agregó Et3N (1,8 mi, 12,9 mmoles) , seguido por CF3COOEt (3,0 mi, 25,1 mmoles) y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión y el residuo fue dividido entre NH4CI acuoso (al 25%) y EtOAc . La capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas a baja presión, lo que tuvo como resultado la amida 15.6 en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (3,14 gramos, 83%) ; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,32 (br. s, 1H) , 7,51 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,38-7,42 (m, 1H) , 7,23-7,33 (m, 2H) , 5,43 (s, 1H) , 3,16-3,29 (m, 2H) , 1, 70-1,85 (m, 2H) .
Paso 6: Una solución del alquino 15.7 (0,657 gramos, 4,69 mmoles) y el bromuro 15.6 (1,369 gramos, 4,18 mmoles) en Et3N (10 mi) fue desgasificada durante un lapso de 3 minutos mediante el burbujeo de argón. Se le agregó Cul (0,04 gramos, 0,2 mmoles) y PdCl2(Ph3P)2 (0,131 gramos, 0,19 mmoles) , se le burbujeó argón durante un período de 2 minutos y la mezcla de la reacción fue agitada bajo argón a una temperatura de +80 °C, durante un lapso de 2 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 5% a 100% - hexanos) . Las fracciones que comprendes del producto fueron combinadas entre sí, tratadas con carbón activado y filtradas y el producto de la filtración fue concentrado a baja presión, lo que tuvo como resultado el alquino 15.8 en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (1,35 gramos, 83,3%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 9,33 (br. s, 1H) , 7,30-7,34 (m, 1H) , 7,25-7,30 (m, 2H) , 7,18-7,24 (m, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 5,12 (s, 1H) , 3,17-3,26 (m, 2H) , 1,70-1,83 (m, 2H) , 1,40-1,63 (m, 8H) , 0,89 (t, J = 7, 0 Hz, 6H) .
Paso 7 : Una solución de la amida 15.8 (0,619 gramos, 1,60 mmoles) y K2C03 (0,909 gramos, 6,58 mmoles) en MeQH: H20 (2:1, 18 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante un período de 24 horas y la mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de 20% a 100 % de NH3 7N al 20%/ eOH-CH2C12 - CH2C12) tuvo como resultado el Ejemplo 119 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,39 gramos, 84%); XH RMN (400 MHz , CD30D) d 7,39-7,41 (m, 1H) , 7,26-7,33 (m, 3H) , 2,68-2,79 (m, 2H) , 1,76-1,89 (m, 2H) , 1,52-1,73 (m, 8H) , 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; RP-HPLC (Método 1) tR = 9,16 minutos, 93,1% (AUC) ; ESI-MS m/z 291,2 [M+H]+.
EJEMPLO 120 PREPARACIÓN DEL 1-((3-(3-A INO-2,2-DIDEUTERO-1- HIDROXIPROPIL)FENIL)ETINIL)CICLOHEXANOL El 1- ( (3- (3-amino-2, 2-dideutero-l-hidroxipropil) fenil) etinil) ciclohexanol fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 119.
Paso 1: La adición de trideuteroacetohitrilo a 3- bromobenzaldehído tuvo como resultado el 3 - (3 -bromofenil) -2, 2-dideutero-3-hidroxipropanonitrilo en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (5,17 gramos, 95%) ; 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 7,60 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,46 (ddd, J = 1,2, 2,0, 7,8 Hz, 1H) , 7,37-7,41 (ra, 1H) , 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,05 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 4,88 (m, 1H) .
Paso 2: Se agitó una mezcla de 3- (3 -bromofenil) -2 , 2 -dideutero-3 -hidroxipropanonitrilo (1,91 gramos, 8,37 mmoles) y borano- sulfuro de dimetilo (2,0 mi, 21,1 mmoles) en THF anhidro bajo reflujo durante un período de 15 horas. Luego de enfriarla hasta alcanzar la temperatura ambiente, a la mezcla de la reacción se le agregó MeOH cuidadosamente, seguido por HCl/MeOH (1,25 M, 10 mi) . La mezcla fue agitada bajo reflujo durante un lapso de 4 horas y fue concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el hidrocloruro de 3-amino-l- (3-bromofenil) -2 , 2-dideuteropropan-l-ol en la forma de una espuma de color blanco, la cual fue utilizada en el próximo paso sin purificación. Rendimiento (2,25 gramos, cuantitativo) .
Paso 3: A una solución del hidrocloruro de 3-amino- 1- (3 -bromofenil) -2 , 2-dideuteropropan-l-ol (2,25 gramos, 8,38 mmoles) en CH2C12 -' MeOH (2:1) se le agregó CF3COOEt (3,0 mi) , seguido por Et3N (2,0 mi, 14,3 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante un período de 1 hora y fue concentrada a baja presión. El residuo fue suspendido en EtQAc, lavado con salmuera, secado sobre MgS04 anhidro y concentrado a baja presión, lo que tuvo como resultado la N- (3- (3-bromofenil) -2, 2 -dideutero-3 -hidroxipropil) -2 , 2 , 2- trifluoroacetamida en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (2,81 gramos, cuantitativo); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,32 (br.s, 1H) , 7,49-7,52 (m, 1H) , 7,40 (dt, J = 1,6, 7,4 Hz, 1H) , 7,24-7,32 (m, 2H) , 5,44 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,56 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 3,16-3,27 (m, 2H) .
Paso 4: El acoplamiento de Sonogashira entre la N- ( 3 - (3-bromofenil ) -2 , 2 -dideutero- 3 -hidroxipropil ) -2,2,2-trifluoroacetamida y 1-etinilciclohexanol siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 119 tuvo como resultado la iV-(2,2-dideutero-3-hidroxi-3- (3- ( (1-hidroxiciclohexil ) etinil) fenil) ropil) -2,2,2-trifluoroacetamida en la forma de un aceite de color marrón pálido. Rendimiento (0,99 gramos, 87%); H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 9,32 (b : t, 1H) , 7,32-7,36 (m, 1H) , 7,26-7,31 (m, 2H) , 7,22-7,25 (m, 1H) , 5,35-5,38 (m, 2H) , 4,56 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 3,16-3,26 (m, 2H) , 1,78-1,86 (m, 2H) , 1,56-1,66 (m, 2H) , 1,40-1,56 (m, 5H) , 1,16-1,24 (m, 1H) .
Paso 5: La desprotección de la N- ( 2 , 2 -dideutero- 3 -hidroxi-3- (3- ( ( 1-hidroxiciclohexil) etinil) fenil ) propil) -2 , 2 , 2-trifluoroacetamida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 119 tuvo como resultado el Ejemplo 120 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,22 gramos, 59%) ; XH RMN ((400 Hz, DMSO-d6) d 7,31-7,34 (m, 1H) , 7,24-7,28 (m, 2H) , 7,19-7,23 (m, 1H) , 5,38 (br.s, 1H) , 4,63 (s, 1H) , 2,58 (dt, J = 8,4, 12,0 Hz, 2H) , 1,76-1,85 (m, 2H) , 1,56-1,66 (m, 2H) , 1,40-1,56 (m, 7H) , 1,16-1,24 (m, 1H) .
EJEMPLO 121 PREPARACIÓN DEL 1-((3-(3-A INO-3,3-DIDEUTERO-1- HIDROXIPROPIL)FENIL)ETI IL)CICLOHEXANOL El 1- ( (3- (3-amino-3 , 3 -dideutero-1-hidroxipropil) fenil) etinil) ciclohexanol fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 119.
Paso 1: Se le agregó una solución de 3- (3-bromofenil) -3 -hidroxipropanonitrilo (3,72 gramos, 16,5 mmoles) en Et20 anhidro bajo argón, a una suspensión fría (0 °C) bajo agitación de LiAlD4 (0,76 gramos, 18,1 mmoles) en Et20 anhidro y la mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 0 °C durante un lapso de 2 horas. A la mezcla de la reacción se le agregó lentamente Na2S04 saturado hasta formarse un precipitado de color blanco. La suspensión fue secada sobre MgS0 anhidro y filtrada, lo que tuvo como resultado una solución de 3- (3-bromofenil) -1, 1-dideuteropropan-l-amina. XH RMN (400 MHz , CD30D) d 7,54 (t, J" = 1,6 Hz, 1H) , 7,39 (dt, J = 1,2, 7,8 Hz , 1H) , 7,26-7,33 (m, 1H) , 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,66 (dd, J = 5,5, 7,4 Hz , 1H) , 1,85-1,95 (m, 2H) . Se le agregó trifluoroacetato de etilo (10 mi) , a la solución de la amina y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 5% a 20% - hexanos) tuvo como resultado la N- (3- (3-bromofenil) -1, l-dideutero-3 -hidroxipropil ) -2 , 2 , 2-trifluoroacetamida en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (3,76 gramos, 70%); ? RMN (400 MHz, CD30D) d 7,53 (br.t, J = 1,6 Hz , 1H) , 7,39 (ddd, J = 1,2, 1,8, 7,8 Hz , 1H) , 1,30 (m, 1H) , 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,66 (dd, J = 5,5, 7,4 Hz, 1H) , 1,85-1,94 (m, 2H) .
Paso 2 : El acoplamiento de Sonogashira entre la N-(3- (3-bromofenil) -1, l-dideutero-3-hidroxipropil) -2,2,2-trifluoroacetamida y 1-etinilciclohexanol siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 120 tuvo como resultado la N-(l,l-dideutero-3-hidroxi-3- (3- ( (1-hidroxiciclohexil) etinil) fenil) propil) -2,2,2-trifluoroacetamida en la forma de un aceite de color marrón pálido. Rendimiento (0,84 gramos, 65%); ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,31 (br.s, 1H) , 7,33-7,36 (m, 1H) , 7,25-7,32 (m, 2H) , 7,21-7,23 (m, 1H)., 5,35-5,39 (m, 2H) , 4,57 (dt, J = 4,7, 7,8 Hz, 1H) , 1,70-1,86 (m, 4H) , 1,56-1,66 (m, 2H) , 1,40-1,56 (m, 5H) , 1,18-1,26 9 m, 1H) .
Paso 3: La desprotección de la N- ( 1 , l-dideutero-3 -hidroxi-3- (3- ( ( 1-hidroxiciclohexil) etinil) fenil) propil) -2 , 2 , 2- trifluoroacetamida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 120 tuvo como resultado el Ejemplo 121 en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (0,097 gramos, 54%); lH RMN (400 MHz, CD30D) d 7,40-7,43 9 m, 1H) , 7,26-7,33 (m, 3H) , 4,70 (dd, J = 5,3, 7,8 Hz, 1H) , 1,90-2,0 (m, 2H) , 1,53-1,88 (m, 11K) , 1,24-1,35 (m, 1H) ; RP-HPLC (Método 1) tR = 7,52 minutos, 96,7% (AUC) ; ESI-MS m/z 276,1 [M+H]+.
EJEMPLO 122 PREPARACIÓN DEL 3-AMINO-1-(3-(CICLOHEXILETINIL)FENIL)-2,2- DIDELITEROPROPAN-1-OL El 3-amino-l- (3- (ciclohexiletinil) fenil) -2 , 2- deuteropropan-l-ol fue preparado siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 119 y 120.
Paso 1: El acoplamiento de Sonogashira entre la N-(3- (3-bromofenil) -2, 2 -dideutero- 3 -hidroxipropil ) -2,2,2-trifluoroacetamida y etinilciclohexano siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 119 tuvo como resultado la N-(3-(3-(ciclohexiletinil) fenil) -2 , 2 -dideutero-3 -hidroxipropil) -2 , 2 , 2-trif luoroacetamida en la forma de un aceite transparente. Rendimiento (0,29 gramos, 54%) ; ? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9,31 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,28-7,24 (m, 2H) , 7,22-7,18 (m, 1H) , 5,33 (d, J = 4,4 Hz , 1H) , 4,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 3,25-3,15 (m, 2H) , 2,63-2,57 (m, 1H) , 1,80-1,77 (m, 2H) , 1,68-1,64 (m, 2H) , 1,48-1,40 (m, 3H) , 1,35-1,29 (m, 3H) .
Paso 2: La desprotección de la iV-(3-(3- (ciclohexiletinil) fenil) -2, 2 -dideutero-3 -hidroxipropil) - 2 , 2 , 2 -trif luoroacetamida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 119 tuvo como resultado el Ejemplo 122 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,14 gramos, 67%) ; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7,29 (s, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H) , 7,19-7,16 (m, 1H) , 4,61 (s, 1H) , 2,63-2,51 (m, 3H) , 1,80-1,77 (m, 2H) , 1,69-1,64 (m, 2H) , 1,48-1,40 (m, 3H) , 1,35-1,29 (m, 3H) .
EJEMPLO 123 PREPARACIÓN DEL 3-AMINO-1-(3-(CICLOHEXILETINIL)FENIL)-3,3- DIDEUTEROPROPAN-1-OL El 3-amino-l- (3- (ciclohexiletinil) fenil) -3,3-dideuteropropan-l-ol fue preparado siguiendo el método utilizado en los Ejemplos 121 y 119.
Paso 1: El acoplamiento de Sonogashira entre la N-(3- (3-bromofenil) -1, 1-dideuteropropil) -2,2,2-trifluoroacetamida y etinilciclohexano siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 119 tuvo como resultado la iV-(3-(3-(ciclohexiletinil) fenil) -1, 1-difluoro-3-hidroxipropil) -2,2,2-trifluoroacetamida en la forma de un aceite transparente. Rendimiento ( 0 , 079 gramos , 15%); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,30 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,26-7,24 (m, 2H) , 7,22-7,18 (m, 1H) , 5,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 4,56-4,52 (m, 1H) , 2,63-2,53 (m, 1H) , 1, 80-1,29 (m, 10H) .
Paso 2: La desprotección de la iV-(3-(3-( ciclohexiletinil) fenil) -1 , 1-difluoro-3-hidroxipropil) -2,2,2-trifluoroacetamida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 119 tuvo como resultado el Ejemplo 123 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,037 gramos, 73%); 1H R N (400 MHz, DMSO-dg) d 7,29 (s, 1H), 7,24-7,22 (ra, 2H) , 7,20-7,16 (m, 1H) , 4,62 (t, J = 6,4 Hz , 1H) , 2,63-2,56 (m, 1H) , 1,80-1,77 (m, 2H) , 1,69-1,62 (m, 2H) , 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,52-1,40 (m, 3H) , 1,35-1,29 (m, 3H) .
EJEMPLO 124 PREPARACIÓN DEL 1 -((3-(3-AMNO-1 -HIDROXIPROPIL)-4- DEUTEROFENIL)ETINIL)CICLOHEXANOL El 1- ( (3- (3-amino-l-hidroxipropil) deuterofenil) etinil) ciclohexanol fue preparado siguiendo método ilustrado en el Esquema 16.
E S Q U E MA 1 6 Paso 1: Se agitó una mezcla de 5-bromo-2-yodobenzaldehído (1,0 gramo, 3,2 mmoles) y PTSA (0,1 gramos) en etanol bajo reflujo durante un período de 18 horas y la misma fue concentrada a baja presión. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con NaHC03 saturado, secado sobre Na2S04 anhidro y concentrado, a los fines de obtener el 4-bromo- 2 - (dietoximetil ) - 1-yodobenceno (16.10), el cual fue utilizado directamente en la próxima reacción, sin posterior purificación.
Paso 2. A una solución de 4 -bromo-2 - (dietoximetil) - 1-yodobenceno (3,2 mmoles) en THF se le agregó MeMgCl (2 mi, 3M en THF) a una temperatura de -25 °C bajo argón. Luego de ser agitada a -25 °C durante un lapso de 30 minutos, la mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 0 °C y agitada a 0 °C durante un período de 30 minutos. Se le agregó D20 (0,6 mi), seguido por HC1 6N (5 mi) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y fue posteriormente sometida a extracción con acetato de etilo (8 mi) . La porción orgánica fue lavada con salmuera, secada y concentrada, lo que tuvo como resultado el producto 3-bromo-5-deuterobenzaldehído en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,59 gramos, cuantitativo); 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 9,56 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz , 1H) , 7,54 (d, J = 8,0 Hz , 1H) .
Paso 3: La adición de acetonitrilo al 3-bromo-5-deuterobenzaldehído (16.11) tuvo como resultado el 3- (5-bromo-2-deuterofenil) -3 -hidroxipropanonitrilo en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,31 gramos, 41%) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,60 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,04 (br. s, 1H) , 4,89 (br. s, 1H) , 2,79-2,93 (m, 2H) .
Paso 4 : Se agitó una mezcla de 3- (5-bromo-2-deuterofenil) -3 -hidroxipropanonitrilo (16.12) (0,3 gramos, 1,32 mmoles) y borano- sulfuro de dimetilo (0,5 mi, 3,9 mmoles) en THF anhidro bajo reflujo durante un período de 18 horas. Luego de enfriarla hasta alcanzar la temperatura ambiente, a la mezcla de la reacción se le agregó MeOH cuidadosamente, seguido por HCl/MeOH (1,25 M, 10 mi) . La mezcla fue agitada a una temperatura de 50 °C durante un lapso de 5 horas y concentrada. Al residuo se le agregó CH2C12 - MeOH (2:1) (30 mi) , CF3COOEt (5,0 mi) y Et3N (2,0 mi, 14,3 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 50 °C durante 8 horas y concentrada a baja presión. El residuo fue dividido en EtOAc y HC1 1N. La porción orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 40% a 50% -hexanos) tuvo como resultado la N- (3- ( 5 -bromo- 2 -deuterofenil) -3 -hidroxipropil) -2, 2, 2 -trifluoroacetamida en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,21 gramos, 89%) ; 3H RMN (400 MHz, CD30D) d 9,16 (br.s, 1H) , 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J" = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7, 23 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,65 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H) , 3,35-3,41 (m, 2H) , 1,88-1, 94 (m, 2H) .
Paso 5. El acoplamiento de Sonogashira entre la N-(3 - (5 -bromo- 2 -deuterofenil) -3 -hidroxipropil) -2,2,2-trif luoroacetamida y 1-etinilciclohexanol siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 120 tuvo como resultado la 2,2,2-trif luoro-N- (3-hidroxi-3- (5- ( (1-hidroxiciclohexil) etinil) -2-deuterofenil ) acetamida en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,26 gramos, 88%) ; H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,41 (d, J" = 0,4 Hz, 1H) , 7,28-7,30 (m, 2H) , 4,66 (t, J" = 6,4 Hz , 1H) , 3,37 (t, J" = 7,2 Hz, 2H) , 1,90-1,98 (m, 4H) , 1,54-1,78 (m, 7H) , 1, 24-1, 34 (m, 1H) .
Paso 6. La 2 , 2 , 2 - trifluoro-N- ( 3 -hidroxi-3 - ( 5 - ( ( 1-hidroxiciclohexil) etinil) -2-deuterofenil) acetamida (16.15) fue desprotegida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 119 y de este modo se obtuvo el Ejemplo 124 en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (0,15 gramos, 78%) ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,32 (d, J" = 1 , 6 Hz , 1H) , 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H) , 5,37 (br s, 1H) , 4,64 (t, J" = 6,4 Hz, 1H) , 2,54-2,66 (m, 2H) , 1,76-1,86 (m, 2H) , 1,56-1,68 (m, 4H) , 1,42-1,56 (m, 5H) , 1, 16-1, 26 (m, 1H) .
EJEMPLO 125 PREPARACIÓN DEL 1 -((3-(3-AMINO-1 -HIDROXIPROPIL)-5- DEUTEROFENIL)ETINIL)CICLOHEXANOL El 1- ( (3- (3-amino-l-hidroxipropil) -5-deuterofenil ) etinil) ciclohexanol fue preparado siguiendo el método descrito a continuación.
Paso 1: Se agitó una mezcla de 3 -bromo-5 -yodofenol (1,40 gramos, 4,68 mmoles) , bromuro de bencilo (0,89 gramos, 5,20 mmoles) y K2C03 anhidro (1,44 gramos, 10,4 mmoles) en NMP anhidra (8 mi) , bajo argón y a una temperatura de + 70 °C, durante un lapso de 1 hora. La mezcla de la reacción fue dividida entre NH4C1 acuoso y hexanos . La capa acuosa fue adicionalmente sometida a extracción con hexanos y las capas orgánicas combinadas fueron layadas con NaOH 1N y salmuera, secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas a baja presión, lo que tuvo como resultado el 1- (benciloxi) -3-bromo-5-yodobenceno en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (2,14 gramos, 99%); rH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,45 (t, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,32-7,40 (m, 5H) , 7,26 (dd, J" = 1,4, 2,2 Hz , 1H) , 7, 09 (t, J- = 2, 0 Hz, 1H) , 5, 00 (s, 2H) .
Paso 2: Se le agregó una solución de cloruro de metilmagnesio en THF (3N, 1,8 mi, 5,4 mmoles) bajo argón, a una solución fría (- 10 °C) de 1- (benciloxi) -3-bromo-5-yodobenceno (1,82 gramos, 4,68 mmoles) en THF anhidro. La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de entre -10 °C y 0 °C durante un lapso de 2 horas, tiempo después del cual se le agregó D20 (0,75 mi) a la mezcla de la reacción. La mezcla fue agitada durante un período de 15 minutos y dividida entre NH4C1 y THF. La capa orgánica fue separada y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el 1-(benciloxi) -3-bromo-5-deuterobenceno en la forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento (1,29 gramos, cuantitativo); XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,30-7,45 (m, 5H) , 7,14 (dd, J = 1,8, 2,3 Hz, 1H) , 7,07-7,10 (m, 1H) , 6,88-6,91 (m, 1H) , 5, 04 (s, 2H) .
Paso 3 : Se le agregó una solución de n-BuLi (2,5 M/THF, 3,0 mi, 7,5 mmoles) bajo argón, a una solución fría (-78 °C) de 1- (benciloxi) -3 -bromo- 5 -deuterobenceno (1,29 gramos, 4,88 mmoles) y la mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de -78 °C durante un lapso de 10 minutos. Se le agregó DMF anhidra (0,7 mi) a la mezcla de la reacción y la misma fue agitada durante un lapso adicional de 1 hora. La reacción fue templada por medio de la adición de NH4C1 acuoso. La mezcla fue agitada y se separaron las capas. La capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 1% a 20% - hexanos) tuvo como resultado el 3 - (benciloxi ) - 5 -deuterobenzaldehído en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,692 gramos, 67%); RMN (400 Hz , CDC13) d 9,97 (s, 1H) , 7,28-7,48 (m, 8H) , 5, 12 (s, 2H) .
Paso 4: La adición de acetonitrilo al 3-(benciloxi) - 5 -deuterobenzaldehído siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 6 tuvo como resultado el 3- (3-(benciloxi) -5-deuterofenil) -3-hidroxipropanonitrilo en la forma de un aceite de color amarillo, el cual fue utilizado en el próximo paso sin purificación. Rendimiento (0,868 gramos, cuantitativo); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,28-7,45 (m, 5H) , 7,04-7,06 (m, 1H) , 6,95-6,98 (m, 1H) , 6,87-6,91 (m, 1H) , 5,91 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 4,80-4,86 (m, 1H) , 2,86 (ABd, J = 4,9, 16,6 Hz, 1H) , 2,77 (ABd, J = 6,7, 16, 6 Hz, 1H) .
Paso 5: La reducción del 3- (3- (benciloxi) -5-deuterofenil) -3 -hidroxipropanonitrilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 6 tuvo como resultado el hidrocloruro de 3-amino-l- (3- (benciloxi) -5-deuterofenil) ropan-l-ol en la forma de un aceite incoloro, el cual fue utilizado en el próximo paso sin posterior purificación. Rendimiento (1,147 gramos, cuantitativo).
Paso 6: Se agitó una mezcla del hidrocloruro de 3-amino-l- (3- (benciloxi) -5-deuterofenil) propan-l-ol (1, 147 gramos, 3,89 mmoles) , Et3N (0,6 mi, 4,66 mmoles) y CF3COOEt (0,7 mi, 5,87 mmoles) en EtOH a temperatura ambiente durante un período de 1 hora. La' mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión y el residuo fue nuevamente suspendido en EtOAc . La suspensión resultante fue filtrada y el producto de la filtración fue concentrado a baja presión, lo que tuvo como resultado l N- ( 3 - ( 3 - (benciloxi) -5 -deuterofenil) -3 -hidroxipropil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida cruda en la forma de un aceite incoloro, el cual fue utilizado directamente en el próximo paso sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 9,32 (br.t, 1H) , 7,27-7,44 (m, 5H) , 6,95-6,97 (m, 1H) , 6,86-6,88 (m, 1H) , 6,83-6,85 (m, 1H) , 5,30 (d, J" = 4,5 Hz, 1H) , 5, 06 ¦ (s, 2H) , 4,49-4,55 (m, 1H) , 3,18-3,25 (m, 2H) , 1, 72-1, 81 (m, 2?)·".
Paso 7: Se agitó una solución de iV-(3-(3- (benciloxi) -5-deuterofenil) -3-hidroxipropil) -2,2,2-trifluoroacetamida en EtOH bajo una atmósfera de H2, en la presencia de Pd(OH)2/C (al 20% en peso, 0,113 gramos) durante un lapso de 20 horas. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 20% a 100% - hexanos) tuvo como resultado la 2,2,2-trif luoro-N- (3- (3-deutero-5-hidroxifenil) -3-hidroxipropil ) acetamida en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,47 gramos, 46% en 2 pasos) ; ? R N (400 MHz, DMS0-d6) d 9,32 (br. s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 6,66-6,74 (m, 2H) , 6,56-6,60 (m, 1H) , 5,22 (d, J" = 4,5 Hz , 1H) , 4,42-4,50 (m, 1H) , 3,17-3,25 (m, 2H) , 1,68-1,80 (m, 2H) .
Paso 8: Se agitó una mezcla de 2 , 2 , 2-trif luoro-N-( 3 - ( 3 -deutero-5 -hidroxifenil ) -3-hidroxipropil ) acetamida, Et3N y anhídrido tríflico¦ en CH2C12 anhidro a una temperatura de 0 °C, hasta no observarse la presencia del fenol de partida por TLC. La mezcla de la reacción fue lavada con salmuera, secada sobre MgS04 anhidro' y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc - hexanos) tuvo como resultado el trifluorometanosulfonato de 3-deutero-5- (l-hidroxi-3- (2 , 2 , 2-trifluoroacetamido) propil) fenilo .
Paso 9 : El acoplamiento de Sonogashira entre el trifluorometanosulfonato de 3 -deutero- 5 - ( l-hidroxi-3 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroacetamido) propil) fenilo y el alquinol 14 siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 1 tuvo como resultado la 2, 2, 2-trifluoro-N- (3- (3-deutero-5- ( (1-hidroxiciclohexil) etinil) fenil) -3-hidroxipropil) acetamida.
Paso 10: La desprotección de la 2 , 2 , 2 -trifluoro-N-(3- (3-deutero-5- ( ( 1-hidroxiciclohexil) etinil) fenil) -3-hidroxipropil) acetamida siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 1 tuvo como resultado el Ejemplo 7.
EJEMPLO 126 PREPARACIÓN DEL 3-AMINO-1-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-1- DEUTEROPROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- (ciclohexilmetoxi) fenil) -1-deuteropropan-l-ol fue preparado siguiendo el método ilustrado en el Esquema 17.
ESQUEMA 17 Paso 1. A una mezcla de 3 -hidroxibenzaldehído (545 gramos, 4,46 moles) , K2C03 (679 gramos, 4,91 moles) y NMP (0,718 L) se le agregó bromómeti leiclohexano (718 gramos, 4,05 moles) y la mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de +75°C durante un lapso de 24 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada a una temperatura de 20 °C, seguida por la adición de NaOH acuoso (1N) , agua y heptano. La mezcla fue agitada durante 15 minutos y se separaron las capas. La capa orgánica fue lavada con NaOH (1N) y salmuera y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el éter 17.3 en la forma de un aceite de color ámbar pálido. Rendimiento (675 gramos, 76%) ; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9,95 (s, 1H) , 7,45-7,5 (m, 2H) , 7,38-7,39 (m, 1H) , 7,22-7,25 (m, 1H) , 3,82 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,74-1,81 (m, 2H) , 1,58-1,73 (m, 4H) , 1,10-1,28 (m, 3H) , 0,98-1,08 (m, 2H) .
Paso 2. Se le agregó acetonitrilo (118 mi, 2,26 moles) , gota a gota y bajo, nitrógeno, a una solución fría (-50 °C) de terc-butóxido de potasio (1M/THF, 2,7 L, 2,7 moles) . La mezcla de la reacción fue agitada a -50 °C durante un lapso de 40 minutos y a la mezcla de la reacción luego se le agregó gota a gota una solución del aldehido 17.3 (450 gramos, 2,06 moles) en THF anhidro. La mezcla de la reacción fue agitada durante un período de 45 minutos a -45 °C y se reemplazó el baño de enfriamiento con un baño de hielo. La mezcla de la reacción fue agitada durante 40 minutos, tiempo después del cual se le agregó NH4C1 acuoso (al 20%) . Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con salmuera, filtrada y secada sobre Na2S04 anhidro. La mezcla fue concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el hidroxinitrilo 17.4 en la forma de un aceite de color ámbar. (Rendimiento 502 gramos, 94%) ; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7,27-7,31 (m, 1H) , 6,92-6,95 (m, 2H) , 6,85-6,88 (m, 1H) , 5,00 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,76 (d, J = 6,4 Hz , 2H) , 2,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 2,75 (s, 1H) , 1,82-1,89 (m, 2H) , 1,68-1,82 (m, 4H) , 1,14-1,36 (m, 4H) , 1,01-1,10 (m, 2H) .
Paso 3. Se le agregó borano- sulfuro de dimetilo (240 mi, 2,52 moles), gota a gota y bajo una atmósfera de N2, a una solución deí nitrilo (502 gramos, 3,55 moles) en THF anhidro durante un período de 1 hora, mientras se separaba el sulfuro de dimetilo-THF (550 mi) por destilación. La mezcla de la reacción fue calentada bajo reflujo durante 3 horas y fue luego enfriada a una temperatura de 10 °C y se le agregó lentamente HC1 acuoso (3N, 0,65 L) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se le agregó NaOH acuoso (al 50%) hasta alcanzar un pH de 12. Se le agregó agua y MTBE y la mezcla fue luego agitada y se separaron las capas. La capa orgánica fue lavada con NaCl al 30%, secada sobré Na2S04 anhidro y concentrada a baja presión. Su re-evaporación con EtOH absoluto tuvo como resultado el 3-amino-1- (3- (ciclohexilmetoxi) fenil) propan-l-ol crudo, el cual fue utilizado en el próximo paso sin posterior purificación. Rendimiento (504 gramos, 99%); ? RMN (400 MHz , CDC13) d 7,22 (t, J" = 8,0 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,90 (d( J = 7,6 Hz, 1H) , 6,77 (ddd, J = 8,0, 2,4, 0,8 Hz , 1H) , 4,90 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,12 (br s, 2H) , 3,06 (ddd, J" = 12,4, 6,0, 4,0 Hz, 1H) , 2,90-2,96 (m, 1H) , 1,82-1,89 (m, 3H) , 1,67-1,81 (m, 6H) , 1,15-1,34 (m, 3H) , O, 99-1, 09 (m, 2H) .
Se agregó una solución de la amina (504 gramos, 1,91 moles) en etanol HC1 etanólico (5,8 M, 266 mi) gota a gota, de forma tal que la temperatura se mantuviese inferior a +45 °C. Se formó un precipitado de color blanco y la mezcla fue agitada a una temperatura de +40 °C durante un lapso de 20 minutos. La mezcla fue diluida con i-PrOAc y agitada durante 20 minutos. El precipitado fue recolectado por filtración, lavado con i-PrOAc y secado durante toda la noche bajo una corriente de N2. Su secado al vacío tuvo como resultado la sal 5 en la forma de un polvo de color blanco. Rendimiento (425 gramos, 73%); XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 7,81 (br.s, 3H) , 7,20 (t, J = 7,8 Hz , 1H) , 6,83-6,88 (m, 2H) , 6,76 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,2 Hz , 1H) , 5,49 (d, J = 4,1 Hz , 1H) , 4,58-4,66 (m, 1H) , 3,73 (d, J" = 6,26 Hz , 2H) , 2,74-2,86 (m, 2H) , 1,59-1,90 (m, 8H) , 0,95-1,30 (m, 5H) .
Paso 4 : A una suspensión del hidrocloruro de la amina 17.5 (118 gramos, 0,396 moles) en THF anhidro se le agregó Et3N (42,0 gramos, 0,415 moles) y Boc20 (86,3 gramos, 0,396 moles). La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche, concentrada a baja presión y dividida entre EtOAc y HC1 (0,5 N) . La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y concentrada a baja presión. La recristalización del residuo a partir de hexanos/EtOAc tuvo como resultado el carbamato 17.6 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (125,4 gramos, 87%) ; XH RMN (400 MHz, DMSQ-d6) d 7,16 (t, J" = 7 , 8 Hz , 1H) , 7,81-7,86 (m, 2H) , 6,70-6,75 (m, 2H) , 5,13 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,48 (q, J = 4,9 Hz , 1H) , 3,72 (d, J = 6,26 Hz, 2H) , 2,93 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,73-1,82 (m, 2H) , 1,58-1,73 (m, 6H) , 1,34 (s, 9H) , 1,07-1,29 (m, 3H) , 0,95-1,07 (m, 2H) .
Paso 5: A una solución del alcohol 17.6 (125,3 gramos, 345 mmoles) en diclorometano se le agregó Celite (125 gramos) y clorocromato de piridinio (81,8 gramos, 380 mmoles) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche y filtrada y el producto de la filtración fue concentrado a baja presión. Su purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 20%-hexanos) tuvo como resultado la cetona 17.7 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (102 gramos, 82%) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,45-7,50 (m, 1H) , 7,35-7,42 (m, 2H) , 7,14-7,18 (m, 1H) , 6,77 (br.t, J = 5,1 Hz, 1H) , 3,80 (d, J = 6,26 Hz, 2H) , 3,24 (q, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,10 (t, J" = 6,5 Hz , 2H) , 1,58-1,83 (m, 6H) , 1,33 (s, 9H) , 1,08-1,30 (m, 3H) , 0,96-1,08 (m, 2H) .
Paso 6. Se le agregó borodeutérido sódico (0,101 gramos, 2,41 mmoles) a una solución fría (0 °C) de la cetona 7 (0,531 gramos, 1,47 mmoles) en isopropanol y la mezcla de la reacción fue agitada a O °C durante un lapso de 2 horas. A la mezcla de la reacción se le agregó lentamente NH4C1 acuoso (al 25%), seguido por EtQAc . Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue adicionalmente sometida a extracción con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre MgS04 anhidro. Su concentración a baja presión tuvo como resultado el alcohol 17.8 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,455 gramos, 85%) .
Paso 7. Se le agregó una solución de HCl en i-PrOH (5,5N, 3,0 mi) a una solución en agitación del carbamato 17.8 (0,454 gramos, 1,25 mmoles) en i-PrOAc a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción fue agitada durante un período de 20 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión, al residuo se le agregó i-PrOAc y la mezcla fue sometida a soni icación . El producto fue recolectado por filtración, lavado con i-PrOAc y hexanos y secado, lo que tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 126 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,348 gramos, 93%); XH RMN (400 MHz , CD30D) d 7,16-7,26 (m, 1H) , 6,85-6,94 (m, 2H) , 6,74-6,82 (m, 1H) , 3,73-3,78 (m, 2H) , 2,98-3,14 (m, 2H) , 1,93-2,07 (m, 2H) , 1,66-1,90 (m, 5H) , 1,16-1,40 (m, 3H) , 1,02-1,16 (m, 2H)' ; RP-HPLC (Método 1) tR = 10,05 minutos, 91,95% (AUC) ; ESI-MS m/z 265,2 [M+H]+.
EJEMPLO 127 PREPARACIÓN DEL 3-AMINO-1-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-2,2- DIDEUTEROPROPAN-1-OL El 3-amino-l- (3- (ciclohexilmetoxi) fenil) -2,2-dideuteropropan-l-ol fue preparado siguiendo el método ilustrado en el Esquema 18.
ESQUEMA 18 Paso 1. La adición de trideuteroacetonitrilo al aldehido 18.3 siguiendo el procedimiento ilustrado en el Ejemplo 126 tuvo como resultado el hidroxinitrilo 18.9 en la forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento (4,05 gramos, 85%); XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 7,21 (t, J = 8 , 0 Hz, 1H) , 6,90-6,96 (m, 2H) , 6,80 (ddd, J = 0,8, 2,4, 8,4 Hz, 1H) , 5,88 (br. D, J = 4,0 Hz, 1H) , 4,81-4,82 (m, 1H) , 3,74 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,58-1,83 (m, 6H) , 1,09-1,29 (m, 3H) , 0,95-1,07 (m, 2H) .
Paso 2. La reducción del hidroxinitrilo 18.9 fue llevada a cabo siguiendo el .procedimiento ilustrado en el Ejemplo 126, con las siguientes excepciones. Se le agregó HC1 metanólico (1,25 M, 3,68 mi, 4,6 mmoles) a una solución fría (0 °C) de la amina libre en Et20. Luego de agitarla durante un período de 15 minutos a una temperatura de 0 °C, el precipitado fue recolectado por filtración, lavado con Et20 y secado, lo que tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 127 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (2,81 gramos, 61%); H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 7,95 (br.s, 3H) , 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,83-6,88 (m, 2H) , 6,76 (ddd, J = 1,2, 2,4, 8,4 Hz, 1H) , 5,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 4,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 3,73 (d, J = 6,0 Hz , 2H) , 2,54-2,57 (m, 2H) , 1,58-1,82 (m, 6H) , 1,08-1,28 (m, 3H) , 0,95-1,07 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 1) tR = 10,04 minutos, 91,95% (AUC) ; ESI-MS m/z 266,2 [M+H] + .
EJEMPLO 128 PREPARACIÓN DEL 3-AMINO-1 -(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3,3-DIDEUTEROPROPAN-1 El 3-ámino-l- (3- (ciclohexilmetoxi) fenil) -3, 3-dideuteropropan-l-ol fue preparado siguiendo el método ilustrado en el Esquema 19.
ESQUEMA 19 Paso 1. Se le agregó LiAlD4 bajo argón a una solución fría (0 °C) del hidroxinitrilo 19.4 (0,54 gramos, 2,08 mmoles) en Et20 anhidro. La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 0 °C durante un lapso de 40 minutos y templada por medio de la adición lenta de Na2S04 saturado acuoso hasta formarse un precipitado de color blanco. A la mezcla luego se le agregó MgS04 anhidro y la misma fue agitada y filtrada. El producto de la filtración fue concentrado a baja presión y la purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea (gradiente de 10% -100% de NH3 7N al 20%/MeOH/CH2Cl2 - CH2C12) tuvo como resultado la amina pura en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,346 gramos, 63%) . La amina fue disuelta en i-PrOAc y enfriada a una temperatura de 0 °C y a la mezcla de la reacción se le agregó HCl/i-PrOH (5,5 N, 1 mi) . El precipitado fue recolectado por filtración, lavado con i-PrOAc y hexanos y secado, lo que tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 128 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento ( 0 , 359 gramos, 91%); 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,89-6,94 (m, 2H) , 6,79 (ddd, J = 0,8, 2,4, 8,4 Hz, 1H) , 4,79 (dd, J = 4,4, 8,0 Hz, 1H) , 3,76 (d, J = 6,4 Hz , 2H) , 1,90-2,04 (m, 2H) , 1,82-1,90 (m, 2H) , 1,66-1,80 (m, 4H) , 1,16-1,38 (m, 3H) , 1,02-1,14 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 1) tR = 10,06 minutos, 97,5% (AUC) ; ESI-MS m/z 266,2 [M+H] + .
EJEMPLO 129 PREPARACIÓN DEL 3-AMINO-1-(3-((1- DEUTEROCICLOHEXIL)METOXI)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- ( (1-deuterociclohexil) metoxi) fenil) propan-l-ol fue preparado siguiendo el método ilustrado en el Esquema 20.
ESQUEMA 20 Paso 1. A una solución de ácido 1-deuterociclohexanocarboxílico (20.10) (5,0 gramos, 38,7 mmoles) en DIVISO anhidro se le agregó KOH (2,39 gramos, 42,6 mmoles) , bajo agitación y durante un período de 5 minutos. Se le agregó yoduro de metilo (6,59 gramos, 46,4 mmoles) y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Se le agregó NaHC03 saturado y éter y la mezcla fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y evaporada hasta deshidratarse, lo que tuvo como resultado el 1-deuterociclohexanocarboxilato de metilo (20.11) en la forma de un líquido transparente. Rendimiento (5,62 gramos, cuantitativo) ; ?? RMN (400 Hz, D SO-ds) d 3,55 (s, 3H) , 1,78-1,75 (m, 2H) , 1,65-1,60 (m, 2H) , 1,57-1,52 (m, 1H) , 1,34-1,09 (m, 5H) .
Paso 2. A una solución del éster 20.11 (5,0 gramos, 34,9 mmoles) en CH2C12 anhidro en un baño de hielo se le agregó una solución de DIBAL-H en CH2C12 (1,0 , 73,3 mi, 73,3 mmoles) . La mezcla de la reacción fue calentada a temperatura ambiente durante 2 horas y templada con sal de Rochelle (100 mi) . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el (1-deuterociclohexil) metanol (20.12) en la forma de un líquido transparente. Rendimiento (3,99 gramos, 97%); 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 4,27 (t, J = 5,2 Hz , 1H) , 3,15 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 1,66-1,56 (m, 5H) , 1,21-1,20 (m, 3H) , 0,84-0,78 (m, 2H) .
Paso 3. A una solución del alcohol 20.12 (3,0 gramos, 26,0 mmoles) en CH2C12 anhidro en un baño de hielo se le agregó TEA (2,98 gramos, 28,6 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (3,28 gramos, 28,6 mmoles). La mezcla de la reacción fue calentada a temperatura ambiente durante 2 horas . Se le agregó HC1 1N y las capas fueron luego separadas. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el metanosulfonato de ( 1-deuterociclohexil) metilo (20.13) en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (4,92 gramos, 98%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3,97 (s, 2H) , 3,12 (s, 3H) , 1,68-1,58 (m, 5H) , 1,25-1,08 (m, 3H) , 0,97-0,88 (m, 2H) .
Paso 4. La alquilación del 3-hidroxibenzaldehído (20.2) con el mesilato 20.13 siguiendo el método ilustrado en el Ejemplo 126 tuvo como resultado el 3-((l-deuterociclohexil) metoxi) benzaldehído (20.14) en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,47 gramos, 55%); 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9,94 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H) , 7,39-7,38 (m, 1H) , 7,24 (dt, J" = 6,8, 2,4 Hz , 1H) , 3,82 (s, 2H) , 1,79-1,61 (m, 5H) , 1,23-0,91 (m, 5H) .
Paso 5. La adición de acetonitrilo al aldehido siguiendo el método ilustrado en el Ejemplo 126 tuvo como resultado el 3 - (3 - ( ( 1-deuterociclohexil ) metoxi) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo (20.15) en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,53 gramos, 96%); H RMN (400 MHz, DMS0-d5) d 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,94-6,91 (m, 2H) , 6,80 (ddd, J = 8,4, 2,4, 0,8 Hz , 1H) , 5,88, (d, J = 4,4 Hz , 1H) , 4,84-4,80 (m, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 2,85 (Abd, J = 16,8, 4,8 Hz , 1H) , 2,77 (Abd, J" = 16,4, 5,2 Hz, 1H) , 1,79- 1,61 (m, 5H) , 1, 28-0, 94 (m, 5H) .
Paso 6. La reducción del hidroxinitrilo siguiendo el método ilustrado en el Ejemplo 126 tuvo como resultado la amina libre en la forma de un aceite incoloro. La amina fue convertida en la sal de HC1 siguiendo el método ilustrado en el Ejemplo 126 y de este modo se obtuvo el hidrocloruro del Ejemplo 129 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,27 gramos, 44%); ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,91 (br.S, 3H) , 7,20 (t, J = 7,8 Hz , 1H) , 6,86-6,84 (m, 2H) , 6,76 (m, 1H) , 5,50, (d, J = 4,4 Hz , 1H) , 4,65-4,60 (m, 1H) , 3,72 (S, 2H) , 2,78-2,80 (m, 2H) , 1,89- 1,61 (m, 7H) , 1,27-0,94 (m, 5H) ; RP-HPLC (Método 1) tR = 10,04 minutos, 96,9% (AUC) ; ESI-MS m/z 265,2 [M+H]+.
EJEMPLO 130 PREPARACIÓN DEL (Í?)-3-AMINO-1-(3- (CICLOHEXILDIDEUTEROMETOXI)FENIL)PROPAN-1 -OL El (R) -3-amino-l- (3- (ciclohexildideuterometoxi) fenil) propan-l-ol fue preparado siguiendo el método ilustrado en los Esquemas 21a y 21b.
ESQUEMA 21 a Paso 1: A una suspensión bajo agitación de t-BuO"K+ (68,5 gramos, 614 mmoles) en THF, enfriada a una temperatura de -50 °C, se le agregó acetonitrilo (30,3 mi, 540 mmoles), gota a gota y durante un período de 5 minutos. La mezcla resultante fue agitada a -50 °C durante un lapso de 30 minutos, tiempo después del cual se le agregó una solución de 3-hidroxibenzaldehído (21.2) (30,0 gramos, 244 mmoles) en THF, lentamente y durante un período de 10 minutos. Luego se le permitió calentarse hasta alcanzar una temperatura de 0 °C y fue agitada durante un lapso adicional de 3 horas durante el cual concluyó la reacción. La reacción fue templada por medio de la adición lenta de agua helada y fue posteriormente sometida a extracción con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y salmuera y secados sobre Na2S04. La solución fue concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el 3-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) propanonitrilo (21.16) en la forma de un aceite de color amarillo, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna (gradiente de EtOAc al 0 a 20% -hexanos) . Rendimiento (25,0 gramos, 62%); XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7,27 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,90-6,93 (m, 1H) , 6,82 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H) , 4,91-5,03 (m, 1H) , 2, 76 (d, J = 6,4 Hz, 2H) .
Paso 2: A una solución bajo agitación del nitrilo 21.16 (25,0 gramos, 153 mmoles) en THF, enfriada a una temperatura de 0 °C, se le agregó BH3-DMS (49,5 mi, 460 mmoles) , luego de lo cual se removió el baño de enfriamiento. La mezcla resultante fue sometida a ebullición bajo reflujo durante toda la noche, enfriada en un baño de hielo y templada por medio" de la adición lenta de un gran exceso de MeOH. Luego de agitarla a temperatura ambiente durante un período de 2 horas, el exceso del solvente fue removido a baja presión. El residuo fue nuevamente tratado con MeOH y evaporado. Se repitió este proceso en tres oportunidades. El aceite de color marrón fue luego aplicado a una columna instantánea de gel de sílice y sometido a elución (gradiente de (MeOH-NH3 9:1) -DCM al 0 a 15%), lo que tuvo como resultado el 3 -( 3 -amino- 1-hidroxipropil ) fenol (21.17) en la forma de un sólido de color marrón. Rendimiento (25,0 gramos, 97%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7, 04- 7,09 (m, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,58 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz , 1H) , 4,55 (dd, J = 7,2, 5,6 Hz, 1H) , 2,57-2,66 (m, 2H) , 1,56-1,62 (m, 2H) .
Paso 3: A una solución de la amina 21.17 (25,0 gramos, 0,149 moles) en 1,4-dioxano se le agregó K2C03 (20,6 gramos, 150 mmoles) , seguido por la adición lenta de Boc20 (36 mi, 150 mmoles) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante un período de 2 horas, durante el cual se determinó la conclusión de la reacción. Esta mezcla fue luego templada por medio de la adición de agua y sometida a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 0 a 20%-hexanos) tuvo como resultado el 3-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) propilcarbamato de tere-butilo crudo (21.18) en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (35,0 gramos, cuantitativo); 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,05- 7,10 (m, 1H) , 6,70-6,76 (m, 2H) , 6,59 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 5,11 (d, J = 4,4 Hz , 1H) , 4,42-4,47 (m, 1H) , 3,57 (s, 1H) , 2,92-2,98 (m, 2H) , 1,61-1,67 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) .
Paso 4: Se enfrió una suspensión bajo agitación de PCC (42,3 gramos, 196 mmoles) y Celite (43 gramos) en DCM (300 mi) a una temperatura de 0 °C. A la mezcla de la reacción se le agregó el alcohol 21.18 (35,0 gramos, 131 mmoles), lentamente y durante un período de de 15 minutos. Se permitió que la mezcla de la reacción fuese agitada a temperatura ambiente durante un lapso de 2 horas. La mezcla de la reacción fue luego filtrada a través de una almohadilla de Celite y el lecho de filtración fue lavado con DCM. La concentración del producto de la filtración tuvo como resultado una masa alquitranada de color negro que fue purificada por cromatografía instantánea (gradiente de acetato de etilo al 30-50%-hexanos) a los fines de obtener el 3- (3-hidroxifenil) -3 -oxopropilcarbamato de tere-butilo 21.19 en la forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento (20,3 gramos, 58%); ?? RMN (400 MHz, CDC13) d 9,78 (s, 1H) , 7,27-7,40 (ra, 2H) , 7,01 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz , 1H) , 6,80-6,83 (m, 1H) , 3,22-3,27 (m, 2H) , 3,08 (t, J = 6,8 Hz , 2H) , 1, 36 (s, 9H) .
Paso 5: A una solución bajo agitación de TFA (80 mi) y DCM a yna temperatura de 0 °C se le agregó lentamente la cetona (20 gramos, 75 mmoles) . Se permitió que la mezcla resultante de la reacción fuese agitada a temperatura ambiente durante un período de 2 horas. Luego de concluida la reacción, el solvente fue removido a baja presión y el residuo fue triturado con tolueno. La remoción total del solvente tuvo como resultado la sal de TFA de la amina. La masa cruda fue utilizada directamente en la próxima transformación, sin purificación. Rendimiento (21,0 gramos, cruda) ; MS 166 [M+H]+.
Se le agregó DIPEA (23 mi, 179 mmoles) a una suspensión enfriada a una temperatura de 0 °C solución de la amina cruda (21,0 gramos, 72 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo : tolueno (1:3) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante un período de 10 minutos, el cual vino seguido por la adición de anhídrido ftálico (10,6 gramos, 72 mmoles) . La mezcla de la reacción fue luego sometida a reflujo durante 2 horas haciendo uso de un sistema Dean-Stark. Una vez concluida la reacción, el solvente fue separado por destilación a baja presión y la masa producto de la reacción fue tratada con DCM. La capa orgánica fue lavada con agua y NH4C1 saturado, seguido por NaHC03 saturado, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada a baja presión, lo que tuvo como resultado el ftalimidofenol 21.20 en la forma de un sólido de color blancuzco. Rendimiento (14 gramos, 62%) ; ? RMN (400 MHz , CDC13) d 9,79 (s, 1H) , 7,82-7,88 (m, 4H) , 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,28 (S, 1H) , 7,01 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz , 1H) , 3,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,37 (t, . J" = 7,2 Hz, 2H) . MS: 296 [M+l] +.
Paso 6: Se le agregó una solución de ( + ) -diisopinocanfeilcloroborano ( (+) -Ipc2B-Cl) en hexanos (1,5 , 14 mi, 21 mmoles) bajo una atmósfera inerte, a una solución de la cetona 21.20 (3,02 gramos, 10,2 mmoles) en THF anhidro, a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue agitada durante un período de 3,5 horas y dividida entre NH C1 al 25% y THF. La capa acuosa fue adicionalmente sometida a extracción con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 15% a 60% -hexanos) tuvo como resultado el (R) -alcohol 21.21 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (2,78 gramos, 92%) ; 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 9,23 (s, 1H) , 7,75-7,84 (m, 4H) , 7,04 (t, J = 7,6 Hz,' 1H) , 6,67-6,73 (m, 2H) , 6,54 (ddd, J = 1,0, 2,3, 8,0 Hz, 1?) , 5,22 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 4,49 (dt, J = 4,5, 6,3 Hz, 1H) , 3,55-3,69 (m, 2H) , 1,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H) .
ESQUEMA 21 b Paso 7. Una solución de éster 21.22 (9,99 gramos, 70,3 mmoles) fue agregada bajo una atmósfera inerte a una suspensión fría (0 °C) de LiAlD4 (2,99 gramos, 71,2 mmoles) en Et20 anhidro. La mezcla de la reacción fue agitada a 0 °C durante un lapso de 3 horas y fue luego lentamente templada por medio de la adición de Na2S04 saturado hasta formarse un precipitado de color blanco. La mezcla fue secada sobre MgS04 anhidro y filtrada. El producto de la filtración fue concentrado a baja presión, lo que tuvo como resultado el alcohol 21.23 en la forma de un líquido incoloro volátil. Rendimiento (2,52 gramos, 32%); XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1,63-1,78 (m, 5H) , 1,40-1,50 (m, 1H) , 1,10-1,35 (m, 4H) , 0,86-0,99 (m, 2H) .
Paso 8. La mesilación del alcohol 21.23 siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 129 tuvo como resultado el mesilato 22.24 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (4,14 gramos, 97%); 2H RMN (400 Hz, CDC13) d 2,98 (s, 3H) , 1,64-1,80 (m, 6H) , .1,10-1,32 (m, 3H) , 0,92-1,05 (m, 2H) .
Paso 9. Se le agregó NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 0,98 gramos, 2,45 mmoles) a una solución bajo agitación del fenol 21.21 (0,756 gramos, 2,54 mmoles) en DMSO anhidro. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente hasta disolverse la totalidad del NaH. Se le agregó el mesilato 21.24 a la solución resultante de color amarillo del fenolato y la mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de +90 °C bajo argón, durante un lapso de 2 días. La mezcla de la reacción fue dividida entre EtOAc y NH4C1 al 25% y la capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas a baja presión. Su purificación por cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc al 5% a 50% - hexanos) tuvo como resultado el éter 21.25 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,25 gramos, 27%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,81 (m, 4H) , 7,15 (t, J" = 8,0 Hz, 1H) , 6,80-6,90 (m, 2H) , 6,65-6,73 (m, 1H) , 5,25-5,29 (m, 1H) , 4,52-4,60 (m, 1H) , 3,56-3,73 (m, 2H) , 1,84-1,94 (m, 2H) , 1,57-1,84 (m, 6H) , 1,10-1,30 (m, 3H) , 0, 96-1, 08 (m, 2H) . ' ' Paso 10. Una mezcla de la ftalimida 21.25 (0,24 gramos, 0,607 mmoles) y N2H H20 (0,15 mi) en EtOH fue agitada a temperatura ambiente durante un período de 26 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada a baja presión; el residuo fue nuevamente suspendido en CH2C12 y filtrado. El producto de la filtración fue disuelto en i-PrOAc (20 mi) , enfriado a una temperatura de 0 °C y se le agregó HCl/i-PrOH (5,5M, 0,4 mi). El precipitado fue recolectado por filtración con la finalidad de obtener el hidrocloruro del Ejemplo 130 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,126 gramos, 69%); ? RMN (400 MHz , CD3OD) d 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,88-6,95 (m, 2H) , 6,77-6,82 (m, 1H) , 4,79 (dd, J = 4,5, 7,6 Hz, 1H) , 2,97-3,11 (m, 2H) , 1,91-2,03 (m, 2H) , 1,81-1,90 (m, 2H) , 1,66-1,80 (m, 4H) , 1,161-1,37 (m, 3H) , 1,02-1,14 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 1) tR = 9,96 minutos, 90,7% (AUC) ; ESI-MS /z 266,2 [M+H] +.
EJEMPLO 131 PREPARACION DEL 3-AMI NO- 1 -(3- ((PERDEUTEROCICLOHEXIL)METOXl)FENIL)PROPAN-1 -OL El 3 -amino- 1- ( 3 - ( (perdeuterociclohexil) metoxi) fenil) ropan-l-ol fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 129.
Paso 1. La reacción entre el ácido perdeuterociclohexilcarboxílico y Mel tuvo como resultado el perdeuterociclohexanocarboxilato de metilo en la forma de un liquido transparente. Rendimiento (2,26 gramos, cuantitativo); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3,55 (s).
Paso 2. La reducción del perdeuterociclohexanocarboxilato de metilo con DIBAL-H tuvo como resultado el (perdeuterociclohexil) metanol en la forma de un aceite transparente. Rendimiento (1,86 gramos, cuantitativo); H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 4,26 (t, J" = 5,2 Hz, 1H) , 3,15 (d, J = 5,2 Hz , 2H) .
Paso 3. La mesilación del (perdeuterociclohexil) metanol tuvo como resultado el metanosulfonato de (perdeuterociclohexil) metilo en la forma de un líquido de color amarillo pálido. Rendimiento (3,02 gramos, cuantitativo); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3,97 (s, 2H) , 3, 12 (s, 3H) .
Paso 4. El 3- ( (perdeuterociclohexil) metoxi) benzaldehído fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 4. Rendimiento (1,32 gramos, 40%); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,94 (s, 1H) , 7,50-7,44 (m, 2H) , 7,39-7,38 (m, 1H) , 7,23 (dt, J = 2,4, 6,8 Hz, 1H) , 3,81 (s, 2H) .
Paso 5. El 3- (3- ( (perdeuterociclohexil) metoxi) fenil) -3 -hidroxipropanonitrilo fue preparado siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 129. Rendimiento (1,47 gramos, 96%); XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,94-6,91 (m, 2H) , 6,80 (ddd, J = 8,4, 2,4, 0,8 Hz, 1H) , 5,88, (d, J = 4,4 Hz , 1H) , 4,84-4,80 (m, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 2,85 (ABd, J" = 16,8, 4,8 Hz , 1H) , 2,77 (ABd, J = 16,4, 5,2 Hz, 1H) .
Paso 6. La reducción del hidroxinitrilo siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 129 luego de llevar a cabo su purificación por cromatografía en columna (MeOH al 10%/CH2C12, seguido por NH3 7N al 10%/MeOH/CH2Cl2) tuvo como resultado el 3 -amino-1- (3 -( (perdeuterociclohexil) metoxi) fenil) propan-l-ol en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (1,06 gramos, 71%) . La amina fue disuelta en¦' Et20 y enfriada en un baño de hielo y se le agregó HCl/MeOH (1,25M, 3,7 mi, 4,6 mmoles) . La mezcla fue agitada durante un período de 15 minutos y el precipitado fue recolectado ' or filtración, lo que tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 131 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,72 gramos, 61%); punto de fusión: 165-166 °C; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,87-6,84 (m, 2H) , 6,76 (m, 1H) , 5,88, (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,64-4,61 (m, 1H) , 3,72 (s, 2H) , 2,85-2,74 (m, 2H) , 1,91-1,76 (m, 2?)·:; RP-HPLC (Método 2) tR = 4,29 minutos, 99,4% (AUC) ; ESI-MS m/z 275,3 [M+H]+; Análisis elemental: C 61,7%, H 8,32%, N 4,57%, Cl 11,42%.
EJEMPLO 132 PREPARACIÓN DEL 3-AMINO-1 -(3-(CICLOHEXILMETOXI)-5- DEUTEROFENIL)PROPAN-1 -OL El 3-amino-l- (3- (ciclohexilmetoxi) -5-deuterofenil) ropan-l-ol fue preparado siguiendo el método ilustrado en el Esquema 23.
ESQUEMA 23 (23.26) con bromómetilciclohexano siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 126 tuvo como resultado el éter 23.27 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (2,30 gramos, 87%); XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7,40 (t, J = 1,6 Hz , 1H) , 7,16 (dd, J = 1,4, 2,2 Hz,. 1H) , 6,99 (dd, J = 1,8, 2,2 Hz , 1H) , 3,68 (d, J = 6,26 Hz, 2H) , 1,66-1,86 (m, 6H) , 1,16-1,37 (m, 3H) , 0, 96-1, 10 (m, 2H) .
Paso 2. A una solución fría (-25 °C) del yoduro 23.27 (1,95 gramos, 4,94 mmoles) bajo argón se le agregó una solución de MeMgCl en THF (3N, 2,0 mi, 6,0 mmoles) y la mezcla de la reacción fue lentamente calentada a una temperatura de 0 °C. A la mezcla de la reacción se le agregó D20 (0,6 mi) y la misma fue agitada durante un período adicional de 20 minutos mientras se le calentaba hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla fue dividida entre NH4C1 acuoso' (al 25%) y THF. La capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSC anhidro y concentradas a baja presión, lo que tuvo como resultado el deutérido 23.28 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (1,56 gramos, cuantitativo); 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,11 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,02-7,06 9 m, 2H) , 3,72 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,65-1,88 (m, 6H) , 1,12-1,35 (m, 3H) , 0, 97-1, 09 (m, 2H) .
Paso 3. A .una solución fría (-78 °C) del l-bromo-3-(ciclohexilmetoxi) -5-deuterobenceno (23.28) (1,56 gramos, 5,77 inmoles) bajo argón en THF anhidro (10 mi) se le agregó una solución de p-BuLi en hexanos (2,5 M, 3,0 mi, 7,5 mmoles) y la mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de -78 °C durante un lapso de 20 minutos. Se le agregó DMF (1,0 mi, 23 mmoles) y se permitió que la mezcla de la reacción se calentase a una temperatura de -20 °C y la misma fue dividida entre NH4C1 acuoso (al 25%, mi) y EtOAc . La capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas a baja presión. El residuo fue purificado a los efectos de obtener el 3- (ciclohexilmetoxi) -5-deuterobenzáldehído (23.29) en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,97 gramos, 77%) ; ?? RMN (400 MHz, CDC13) d 10,01 (s, 1H) , 7,41-7,44 (m, 1H) , 7,37 (dd, J = 1,4, 2,7 Hz, 1H) , 7,15-7,17 (m, 1H) , 3,80 (d, J = 6,3 Hz , 2H) , 1,66-1,90 (m, 6H) , 1,14-1,36 (m, 3H) , 1,00-1,11 (m, 2H) .
Paso 4. La adición de acetonitrilo al aldehido 23.29 siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 126 tuvo como resultado el hidroxipropanonitrilo 23.30 en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento (1,09 gramos, 95%) ; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6,90-6,96 (m, 2H) , 6,77-6,81 (m, 1H) , 5,88 (d, J" = 4,5 Hz, 1H) , 4,80-4,85 (m, 1H) , 3,74 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,86 (ABd, J" = 4,9, 16,8 Hz , 1H) , 2,77 (ABd, J = 6,8, 16,8 Hz, 1H) , 1,60-1,82 (m, 6H) , 1,10-1,30 (m, 3H) , 0, 95-1, 08 (m, 2H) .
Paso 5. Se redujo el 3- (3- (ciclohexilmetoxi) -5-deuterofenil) -3 -hidroxipropanonitrilo (23.30) con borano siguiendo el método utilizado en el Ejemplo 126, a excepción de los siguiente. Luego de concluida la reducción de conformidad con la TLC (EtOAc al 50% - hexanos) , se le agregó eOH lentamente a la mezcla de la reacción hasta cesar la formación de gas, seguido por HCl/MeOH (1,25 M, 8 mi). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante un período de 1,5 horas y concentrada a baja presión. El residuo fue cristalizado a partir de i-PrOH/EtOAc (1:2), lo que tuvo como resultado el hidrocloruro del Ejemplo 132 en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento (0,96 gramos, 79%); 1H RMN (400 MHz , CD30D) d 6,90-6,94 (m, 2H) , 6,78-6,81 (m, 1H) , 4,79 (dd, J = 4,7, 7,4 Hz, 1H) , 3,76 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,96-3,11 (m, 2H) , 1,90-2,04 (m, 2H) , 1,82-1,90 (m, 2H) , 1,66-1,81 (m, 4H) , 1,16-1,38 (m, 3H) , 1,02-1,13 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 1) tR = 10,07 minutos, 97,8% (AUC) ; ESI-MS m/z 265,2 [M+H]+.
EJEMPLO 1 33 EXPERIMENTO IN VITRO DE INHIBICIÓN DE LAS ISOMERASAS Se determinó la capacidad que tienen los compuestos acoplados a nitrógeno de inhibir la actividad de una isomerasa del ciclo visual in vitro, utilizando un sistema experimental ya fuese humano o bovino. Las reacciones de inhibición de la isomerasa fueron llevadas a cabo esencialmente conforme se ha descrito (Stecher y colaboradores, J. ,????. Chem. 274:8.577-85 (1.999); véase igualmente Golczak y colaboradores, Proc . Nati. Acad. Sci. USA 102:8.162-67 (2.005), referencia 3), haciendo uso de ya fuese una línea de células humanas o de una membrana de un microsoma del epitelio pigmentario de la retina (RPE) como la fuente de las enzimas visuales.
AISLAMIENTO DE LA APOPROTEÍNA DE ACOPLAMIENTO AL RETINALDEHÍDO CELULAR (CRALBP) La apoproteína de acoplamiento al retinaldehído celular recombinante humana (CRALBP) fue clonada y expresada de acuerdo con los métodos tradicionales del arte de la biología molecular (véase Crabb y colaboradores, Ciencia de las Proteínas 7:746-57 (1.998); Crabb y colaboradores, J. Biol. Chem. 263:18.688-92 (1.988)). En resumen, se preparó el ARN total a partir de las células ARPE19 confluentes (American Type Culture Collection, Manassas, VA) ; el cADN fue sintetizado haciendo uso de un cebador oligo (dT) 12.18 y luego se amplificó el AD que codifica a CRALBP de conformidad con dos reacciones secuenciales en cadena de la polimerasa (véase Crabb y colaboradores, J. Biol. Chem. 263:18.688-92 (1.988) ; Intres y colaboradores, J. Biol. Chem. 269:25.411-18 (1.994) ; No. de Acceso GenBank L34219.1) . El producto PCR resultante fue sub- clonado en el vector pTrcHis2-T0P0 TA de acuerdo con el protocolo del fabricante (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA; catálogo no. K4400-01) y luego se confirmó la secuencia de acuerdo con las técnicas convencionales de encadenamiento de nucleótidos. La CRALBP humana recombinante marcada con 6xHis fue expresada en las células de E. coli One Shot TOP 10 químicamente competentes (Invitrogen) y el polipéptido recombinante fue aislado de lisados de células de E. coli por cromatografía de afinidad del níquel, haciendo uso de columnas de Sefarosa-níquel (Ni) XK16-20 de HPLC (Amersham Bioscience, Pittsburgh, PA; catálogo no. 17-5268-02) . La CRALBP humana marcada con 6xHis y purificada fue dializada contra bis- tris-Propano (BTP) 10 mM y analizada por SDS-PAGE. El peso molecular de la CRALBP humana recombinante se ubicó en aproximadamente 39 kDal .
Reacción In Vitro de Inhibición de las Isomerasas Humanas Se evaluó el efecto dependiente de la concentración que tienen los compuestos aquí descritos sobre la reacción de isomerización del retinol, haciendo uso de un sistema de enzimas humanas recombinantes . En particular, el experimento in vi tro sobre la isomerasa fue llevado a cabo esencialmente de conformidad con Golczak y colaboradores 2.005 (Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102:8.162-67 (2.005), referencia 3). Se utilizó un homogenado del clon de las células HEK293 que expresa al gen RPE65 y LRAT humano recombinante como la fuente de las enzimas visuales y se utilizó todo-trans-retinol exógeno (alrededor de 20 µ?) como el sustrato. Se agregó CRALBP humana recombinante (alrededor de 80 ug/ml) a los efectos de mejorar la formación de 11- cis-retinal . La mezcla de reacción de 200 yL a base de buffer de Bis-Tris Fosfato (10 mM, pH 7,2) igualmente contiene BSA al 0,5% y NaPPi 1 mM. En este experimento, la reacción fue llevada a cabo a una temperatura de 37 °C en duplicado durante un período de una hora y fue concluida mediante la adición de 300 µ?- de metanol. Se midió la cantidad del producto de la reacción, 11-cis-retinol, por análisis por HPLC y la mezcla de la reacción fue posteriormente sometida a extracción con Heptano. Se registraron las Unidades de Área Pico (PAUs) correspondientes al 11-cis-retinol en los cromatogramas por HPLC y se analizaron los valores de IC5o de las curvas dependientes de la concentración por GraphPad Prism. Se cuantificó la capacidad que tienen los compuestos aquí descritos de inhibir la reacción de isomerización y se determinó el respectivo valor de IC50. La Tabla 2 resume los valores de IC50 de diversos de los compuestos de la presente invención. Las Figuras 1 y 2 ilustran las curvas dependientes de la dosis correspondientes a la inhibición de la acumulación de 11- cis-retinol en el experimento in vitro humano de los compuestos del Ejemplo 5 y el Ejemplo 6 (Compuesto 5 y Compuesto 6) .
Tabla 2 Datos de Inhibición in vitro en el Ser Humano IC50 (nM) Compuesto/Ejemplo Número >1 a <10nM 35,37,81,91,117,120,121,122,123,126,127,128,129,130,131,132 >10 a <100 5,11,12,13,14,15,33,39,40,41,47,48,49,51,82,83,90,93,114,115,116,118,119,124 nM >100a 4,6,7,8,16,17,18,20,21,22,31,52,60 <1.000 nM >1.000 nM 1,2,3,9,10,64,99 Reacción In Vitro de Inhibición de las Isomerasas en Bovinos Se prepararon extractos de membranas bovinas de microsomas de RPE de acuerdo con los métodos descritos (Golczak y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102:8.162-67 (2.005)) y los mismos fueron almacenados a una temperatura de alrededor de -80 °C. Los extractos crudos de microsomas de RPE fueron descongelados en un baño de agua a una temperatura de 37° C y fueron inmediatamente colocados sobre hielo. Se colocaron alrededor de 50 mi de los microsomas crudos de RPE en el interior de un homogeneizador de Teflón-vidrio de 50 mi (Fisher Scientific, catálogo no. 0841416M) sobre hielo y los mismos fueron pulverizados con un torno manual DeWalt y homogeneizados de forma ascendente y descendente en alrededor de diez oportunidades sobre hielo y a la máxima velocidad. Se repitió este proceso hasta homogeneizarse la solución de microsomas crudos de RPE. El homogenado fue posteriormente sometido a centrifugación (rotor 50,2 Ti (Beckman, Fullerton, CA) , alrededor de 13.000 R.P.M.; alrededor de 15.360 Rcf) durante un lapso de alrededor de 15 minutos, a una temperatura de 4o C. El sobrenadante fue recolectado y sometido a centrifugación a alrededor de 42.000 R.P.M. (alrededor de 160.000 Rcf; rotor 50,2 Ti) durante un período de alrededor de 1 hora a 4° C.
Se removió el sobrenadante y los comprimidos fueron suspendidos en alrededor de 12 mi (volumen final) de buffer MOPS 10 mM frío, pH 7,0. Se homogeneizaron las membranas resuspendidas de RPE en alícuotas de alrededor de 5 mi en un homogeneizador vidrio-vidrio (Fisher Scientific, catálogo no. K885500-0021) hasta lograr una elevada homogeneidad. Se cuantificó la concentración de proteínas haciendo uso del experimento de las proteínas BCA de acuerdo con el protocolo del fabricante (Pierce, Rockford, IL) . Las preparaciones homogeneizadas de RPE fueron almacenadas a una temperatura de -80° C.
Los compuestos descritos aquí y los compuestos de control fueron reconstituidos en etanol a una concentración de alrededor de 0,1 M. Se prepararon diluciones en serie de a diez (10"1, 10"2, 10~3, 10"4, 10~5, 10~6, 10"7 M) en etanol de cada compuesto, las cuales fueron analizadas en el estudio de las isomerasas .
El estudio de las isomerasas fue llevado a cabo en buffer de bis-tris-propano (BTP) alrededor de 10 mM, pH ~7,5, BSA al -0,5% (diluida en buffer BTP), pirofosfato de sodio alrededor de 1 mM, todo- trans-retinol alrededor de 20 µ? (en etanol) y apo-CRALBP alrededor de 6 µ?. Se agregaron los compuestos bajo estudio (~2 µ?) (dilución final 1/15 de las soluciones madre diluidas en serie) a la mezcla de la reacción que antecede, a la cual se le agregaron los microsoraas de RPE. Se agregó el mismo volumen de etanol a la reacción de control (ausencia del compuesto bajo estudio) . Luego se agregaron los microsomas bovinos de RPE (~9 µ?) (véase arriba) y las mezclas fueron transferidas a una temperatura de 37° C a los fines de dar inicio a la reacción (volumen total = ~150 µ?) . Las reacciones fueron detenidas luego de transcurridos alrededor de 30 minutos por medio de la adición de metanol (alrededor de 300 µ?) . Se agregó heptano (300 µ?) y el mismo fue combinado con la mezcla de la reacción haciendo uso de una pipeta. Se extrajo el retinoide por medio de la agitación de las mezclas de reacción y de su posterior centrifugación en una microcentrífuga . La fase orgánica superior fue transferida a recipientes de HPLC y fue luego analizada por HPLC haciendo uso de un sistema Agilent 1100 de HPLC con una columna en fase normal: SÍLICE (Agilent Technologies, dp 5 µ, 4,6 rain X, 25 CM; el método de operación utiliza una velocidad de flujo de 1,5 mi/minuto; volumen de inyección de alrededor de 100 µ?) . Los componentes del solvente incluyen alrededor de 20% de isopropanol a alrededor de 2% en EtOAc y alrededor de 80% de hexano al 100%.
El área bajo la curva de A318 nm representa el pico de 11- cis-retinol , el cual es calculado por el software Agilent Chemstation y registrado de forma manual. Los valores de IC50 (concentración del compuesto que tiene como resultado 50% de inhibición de la formación de 11- cis-retinol in vitro) fueron calculados haciendo uso del Software GraphPad Prism® 4 (Irvine, CA) . Todos los experimentos fueron llevados a cabo en al menos duplicado y se prevé que los compuestos de la presente invención tengan efectos dependientes de la concentración sobre la reacción de isomerización del retinol, en comparación con los compuestos de control .
EJEMPLO 134 ESTUDIO IN VIVO DE LAS ISOMERASAS MURINAS Se determinó la capacidad que tienen los compuestos descritos aquí de inhibir a la isomerasa de conformidad con un estudio in vivo de las isomerasas murinas. Se sabe que una exposición breve del ojo a una luz intensa ( "fotoblanqueamiento" del pigmento visual o simplemente "blanqueamiento") logra la foto-isomerización de casi todo el 11-cis-retinal presente en la retina. Se puede utilizar la recuperación del 11-cis-retinal luego del blanqueamiento para estimar la actividad de la isomerasa in vivo. Una recuperación retardada, representada por niveles inferiores de las oximas de 11-cis-retinal, es indicativa de la inhibición de la reacción de isomerización. Los procedimientos fueron llevados a cabo esencialmente de conformidad con la descripción de Golczak y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102:8.162-67 (2.005) . Véase igualmente Deigner y colaboradores, Ciencia, 244: 968-71 (1.989) ; Gollapalli y colaboradores, Biochim. Biophys . Acta. 1.651: 93-101 (2.003,) ; Parish y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 14.609-13 (1.998) ; Radu y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 101: 5.928-33 (2.004) .
Se llevó a cabo la alimentación forzada por vía oral de ratones macho (albino) CD-1 adaptados a la oscuridad con una edad de alrededor de seis semanas, con el compuesto (0,01 - 25 mg/Kg) disuelto en una cantidad apropiada de aceite (alrededor de 100 µ? de aceite de maíz contentivo de etanol al 10%, al menos cinco animales por grupo) . Los ratones recibieron los compuestos enlazados con nitrógeno descritos en la presente invención. Luego de transcurridas entre alrededor de 2-24 horas en la oscuridad, los ratones fueron expuestos a un fotoblanqueamiento de alrededor de 5.000 lux de luz blanca durante un lapso de 10 minutos. Se permitió que los ratones se recuperaran durante un período de alrededor de 2 horas en la oscuridad. Los animales fueron luego sacrificados por inhalación de dióxido de carbono. Se extrajeron los retinoides del ojo y se determinó la regeneración del 11-cis-retinal en diversos intervalos de tiempo.
Extracción de los Retinoides Oculares Todos los pasos fueron llevados a cabo en la oscuridad con una mínima iluminación con luz roja (luces del cuarto oscuro de poca luz y, de ser necesario, linternas de luz roja filtrada para la iluminación puntual) (véase, por ejemplo, Maeda y colaboradores, J". Neuroc em. 85:944-956, 2.003; Van Hooser y colaboradores, J". Biol . Che . 277:19.173-82, 2.002) . Luego de sacrificar los ratones, se les removieron los ojos inmediatamente y los mismos fueron colocados en nitrógeno líquido durante su almacenamiento.
Los ojos fueron colocados en alrededor de 500 L de buffer bis-tris propano (10 mM, pH ~7,3) y alrededor de 20 L de hidroxilamina 0 , 1M (pH -7,3). Los ojos fueron cortados en trozos pequeños con tijeras pequeñas para el iris y fueron luego meticulosamente homogeneizados a 30.000 r.p.m. con un homogeneizador mecánico (Polytron PT 1300 D) en el tubo, hasta desaparecer ' el tejido visible. Se le agregaron alrededor de 500 L de metanol y alrededor de 500 pL de heptano a cada tubo. Los tubos fueron acoplados a una centrífuga de forma tal de mezclar el contenido meticulosamente durante alrededor de 15 minutos a temperatura ambiente. La fase orgánica fue separada de la fase acuosa por centrifugación durante un período de alrededor de 10 minutos a 13K r.p.m., 4 °C. Se removieron 240 pL de la solución de la capa superior (fase orgánica) y los mismos fueron transferidos a inserciones de vidrio de 300 µ? en recipientes de HPLC haciendo uso de una pipeta de vidrio y los recipientes fueron herméticamente sellados.
Las muestras fueron analizadas en un sistema Agilent 1100 de HPLC con una columna en fase normal: SÍLICE (Beckman Coutlier, dp 5 pm, 4,6 mM x <250 mM) . El método de operación utiliza una velocidad de flujo de 1,5 ml/minuto; los componentes del solvente incluyen el solvente 1 al 15% (isopropanol al 1% en acetato de etilo) y el solvente 2 al 85% (hexanos al 10'0%) .: El volumen de carga de cada muestra se ubicó alrededor de 100 µ?; la longitud de onda utilizada en la detección fue de 360 nm. El área bajo la curva de la oxima de 11- cís-retinal fue calculada por el software Agilent Chemstation y registrada de forma manual. El procesamiento de los datos fue llevado · a cabo haciendo uso del software Prizm .
Los ratones utilizados como control positivo (administración de ningún compuesto) fueron sacrificados totalmente adaptados a la oscuridad y se analizaron los retinoides oculares. · Los ratones de control con luz (blanqueamiento) (administración de ningún compuesto) fueron sacrificados y los retinoides fueron aislados y analizados inmediatamente luego de llevar a cabo el tratamiento con luz.
Igualmente se llevó a cabo un estudio de evaluación con respecto al tiempo con el objeto de determinar la actividad inhibidora de las isomerasas de los compuestos de la presente invención. Los ratones macho o hembra (por ejemplo, ratones Balb/c) (al menos 4/grupo) recibieron entre 0 y alrededor de 5 mg de los compuestos (en agua) por vía oral por Kg de peso corporal, por alimentación forzada. Los animales fueron luego sometidos a "foto-blanqueamiento" (alrededor de 5.000 Lux de luz blanca durante un lapso de alrededor de 10 minutos) alrededor de 2 , 4, 8, 16 y 24 horas luego de llevar a cabo su dosificación y fueron regresados a la oscuridad con el propósito de permitir la recuperación del contenido de 11 - cis-retinal de los ojos. Los ratones fueron sacrificados alrededor de 2 horas luego de llevar a cabo el blanqueamiento; se llevó a cabo la enucleación de los ojos y se analizó el contenido de retinoides por HPLC.
Se llevó a cabo un estudio de inhibición de las isomerasas in vivo por dosis respuesta, utilizando los compuestos de la presente invención. Los ratones macho o hembra (por ejemplo, ratones Balb/c) (al menos alrededor de 8/grupo) fueron dosificados por vía oral con entre alrededor de 0,01 y 25 mg/Kg de una solución de los compuestos de las sales de HC1 de los compuestos en agua estéril y sometidos a fotoblanqueamiento alrededor de 4 horas luego de llevar a cabo su dosificación. Se llevó a cabo la recuperación y el análisis de los retinoides conforme se describió con anterioridad. Los ratones de control que permanecieron en la oscuridad fueron tratados únicamente con el vehículo, sacrificados totalmente adaptados a la oscuridad y sin tratamiento con luz y analizados. Se calculó la inhibición dependiente de la concentración de la actividad de las isomerasas alrededor de 4 horas post dosificación de los compuestos, la inhibición de la recuperación del 11-cis-retinal (oxima) y los estimados de los valores de ED50 (dosis del compuesto que tiene como resultado 50% de inhibición de la recuperación del 11- cis-retinal (oxima) ) . La Tabla 3 incluye los datos de la inhibición in vivo.
TABLA 3 Datos de la Inhibición In vivo % Inibición % Inibición Ejemplo número 1 mg/kg, 24 h 1 mg/kg, 4 h 5 No probado -11.7 d= 4.36 6 48.70 ±2.71 -11.93± 18.17 15 No probado -0.003 ± 19.4 11 No probado 95.27 ±2.7 13 No probado 1.979± 6.016 131 No probado 97.9 ± 11.8 126 No probado 91.75 ±2.7 128 No probado 98.0 ±0.99 121 No probado 27.5 ±9.6 129 No probado 97.23 ± 1.5 130 No probado 100.9 ±0.955 132 No probado 100.8 ± 1.2 117 No probado 97.9 ± 1.5 123 No probado 91.4 ± 2.5 122 No probado 84.9 ±4.5 35 No probado 95.25 ± 1.41 33 No probado 4.32 ±7.88 40 No probado 1.24 ±9.74 39 No probado 69.94 ± 6.85 57 No probado 2.01 ± 1.3 31 No probado 9.52 ±4.6 47 No probado 4.08 ±4.84 58 No probado 6.94±5.15 16 No probado 17.08 ±5.32 14 No probado 8.12 ± 16.18 12 No probado 9.16 ± 9.41 93 No probado -0.53 ±4.53 83 No probado 89.46 ±2.09 % Inibición % Inibición Ejemplo número 1 mg/kg, 24 h 1 mg/kg, 4 h 81 No probado 84.98 ±3.06 90 No probado 3.17 ±4.97 91 No probado 95.49 ± 1.07 82 No probado 75.08 ± 8.03 60 No probado -1.33 ±5.20 48 No probado 0.21 ± 8.88 41 No probado -0.34 ±6.12 99 No probado -3.83 ± 5.52 37 No probado 101.56 ±0.49 64 No probado 3.83 ±3.83 49 No probado 4.54 ±6.31 73 No probado -1.24 ±4.43 59 No probado 4.24 ± 12.99 36 No probado -1.4 ±2.78 103 No probado -2.77 ±6.53 101 No probado 1.82 ± 10.54 Igualmente se llevó a cabo un estudio de dosis única de cualquier compuesto a diversas dosis, en diversos momentos en el tiempo post dosificación. A título de ejemplo, los experimentos pueden ser llevados a cabo en ratones CD1 macho. Los resultados fueron analizados por HPLC. Se prevé que los compuestos de la presente invención presenten diferentes perfiles de. actividad en diferentes momentos en el tiempo y a diferentes dosis y que los diferentes compuestos igualmente presenten diferentes patrones de recuperación.
EJEMPLO 1 35 PREPARACIÓN DEL SISTEMA DE CULTIVO DE LAS CÉLULAS NEURONALES DE LA RETINA Este ejemplo describe los métodos para la preparación de un cultivo a largo plazo de células neuronales de la retina. Todos' los compuestos y reactivos pueden ser adquiridos en Sigma Aldrich Chemical Corporation (St. Louis, MO) u otro proveedor adecuado.
Cultivo de las Células Neuronales de la Retina Los ojos de porcino fueron adquiridos en Kapowsin Meats, Inc. (Graham, WA) . Se llevó a cabo la enucleación de los ojos y se eliminaron los músculos y tejidos de la órbita. Los ojos fueron cortados por la mitad a lo largo de su ecuador y se disecó la retina neural de la parte anterior del ojo en solución salina amortiguada, de acuerdo con los métodos tradicionales conocidos en este arte. En resumen, la retina, el cuerpo ciliar y el cristalino fueron disecados y separados de la mitad anterior del ojo en una única pieza y la retina fue cuidadosamente separada del cristalino transparente. Cada retina fue desintegrada con papaína (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, NJ) y luego se llevó a cabo la inactivación con suero fetal bovino (FBS) y la adición de 134 unidades Kunitz/ml de DNasel. Las células enzimáticamente desintegradas fueron trituradas y recolectadas por centrifugación, resuspendidas en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) /medio F12 (Gibco BRL , Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) contentivo de alrededor de 25 g/ml de insulina, alrededor de 100 xg /mi de transíerrina, putrescina alrededor de 60 µ?, selenio alrededor de 30 nM, progesterona alrededor de 20 nM, alrededor de 100 U/ml de penicilina, alrededor de 100 pg/ml de estreptomicina, Hepes alrededor de 0,05 M y FBS a alrededor de 10%. Las células primarias desintegradas de la retina fueron colocadas sobre cubreobjetos recubiertos con Poli-D-lisina y atrigel (BD, Franklin Lakes, NJ) , los cuales fueron colocados en placas para el cultivo de tejidos de 24 compartimientos (Placas para el Cultivo de Tejidos Falcon, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) . Las células fueron mantenidas en cultivo durante un período de entre 5 días y un mes en 0,5 mi del medio (que antecede, a excepción de con únicamente FBS al 1%) a una temperatura de 37 'C y 5% de C02.
Análisis de la Inmunocitoquímica Las células neuronales de la retina fueron cultivadas durante un lapso de alrededor de 1, 3, 6 y 8 semanas y fueron analizadas por inmunohistoquímica en cada momento en el tiempo. El análisis de la inmunocitoquímica fue llevado a cabo de acuerdo con las técnicas tradicionales conocidas en este arte. Los fotorreceptores de los bastones fueron identificados por marcado con un anticuerpo específico de la rodopsina (monoclonal murino, diluido a alrededor de 1:500; Chemicon, Temecula, CA) . Se utilizó un anticuerpo del neurofilamento de peso medio (NFM policlonal de conejo, diluido a alrededor de 1:10.000, Chemicon) para identificar las células ganglionares ; se utilizó un anticuerpo de la ß3-tubulina (G7121 monoclonal murino, diluido a alrededor de 1:1.000, Promega, Madison, WI) para identificar a las interneuronas y las células ganglionares de manera general y se utilizaron anticuerpos de la calbindina (AB1778 policlonal de conejo, diluido a alrededor de 1:250, Chemicon) y calretinina (AB505 policlonal de conejo, diluido a alrededor de 1:5.000, Chemicon) para identificar las subpoblaciones de interneuronas que expresan a la calbindina y calretinina en la capa nuclear interna. En resumen, los cultivos de las células de la retina fueron fijados con paraformaldehído al 4% (Polysciences , Inc., Warrington, PA) y/o etanol, lavados en solución salina de Dulbecco amortiguada con fosfato (DPBS) e incubados con el anticuerpo primario durante un período de alrededor de 1 hora a una temperatura de 37 °C. Las células fueron luego lavadas con DPBS, incubadas con un anticuerpo secundario (anticuerpos secundarios conjugados con Alexa 488 o Alexa 568 (Molecular Probes, Eugene, OR) ) y lavadas con DPBS. Los núcleos fueron teñidos con 4' , 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI, Molecular Probes) y los cultivos fueron lavados con DPBS antes de llevar a cabo la remoción de los cubreobjetos y su montaje con Fluoromount-G (Southern Biptech, Birmingham, AL) sobre portaobjetos para su visualización y análisis.
Los análisis histoquímicos indican la supervivencia de las neuronas maduras de la retina luego de tiempos variables en cultivo. Las células fotorreceptoras fueron identificadas haciendo uso de un anticuerpo de la rodopsina; las células ganglionares fueron identificadas haciendo uso de un anticuerpo NFM y las células amacrinas y horizontales fueron identificadas por tinción con un anticuerpo específico de calretinina.
Los cultivos fueron analizados por medio de la totalización de los fotorreceptores marcados con rodopsina y de las células ganglionares marcadas con NFM, haciendo uso de un microscopio Olympus 1X81 o CZX41 (Olympus, Tokio, Japón) . Se totalizaron veinte campos de visión por cubreobjetos con un lente objetivo 20x. En cada experimento, se analizaron seis cubreobjetos de conformidad con este método para cada condición. Se totalizaron las células no expuestas a ningún factor estresante y se normalizaron las células expuestas a un factor estresante con respecto al número de células del control . Se prevé que los compuestos presentados en esta invención promuevan la supervivencia dependiente de la dosis y dependiente del tiempo de las neuronas maduras de la retina .
EJEMPLO 1 36 EFECTO DE LOS COMPUESTOS ENLAZADOS CON NITRÓGENO SOBRE LA SUPERVIVENCIA DE LAS CÉLULAS DE LA RETINA Este Ejemplo describe la utilización de un sistema de cultivo de las células maduras de la retina que incluye un factor estresante de las células, en la determinación de los efectos que tiene -un compuesto enlazado con nitrógeno sobre la viabilidad de las células de la retina.
Se prepararon cultivos de células de la retina de conformidad con la descripción del Ejemplo 135. Se agregó A2E como un factor estresante de las células de la retina. Luego de llevar a cabo el cultivo de las células durante un período de 1 semana, se aplicó un factor estresante químico: A2E. El A2E fue diluido en etanol y agregado a los cultivos de las células de la retina a una concentración de alrededor de 0, 10 µ?, 20 µ? y 40 µ . Los cultivos fueron tratados durante un lapso de alrededor de 24 y 48 horas. El A2E fue suministrado por él Dr. Koj i Nakanishi (Universidad de Columbia, New York City, NY) o fue sintetizado de acuerdo con el método de Parish y colaboradores {Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95:14.602-13 (1.998)). Al cultivo luego se le agregó un compuesto enlazado con nitrógeno. A los demás cultivos de células de la retina se les agregó un compuesto enlazado con nitrógeno antes de llevar a cabo la aplicación del factor estresante o el mismo fue agregado simultáneamente con la adición de A2E al cultivo de células de la retina. Los cultivos fueron mantenidos en incubadoras para el cultivo de tejidos durante la duración del factor estresante, a una temperatura de 37 °C y 5% de C02. Las células fueron luego analizadas por inmunocitoquímica conforme se describió en el Ejemplo 135.
Análisis de la Apoptosis Se prepararon cultivos de células de la retina conforme se describió en el Ejemplo 135 y los mismos fueron cultivados durante un período de alrededor de 2 semanas y posteriormente expuestos a un factor estresante con luz blanca a alrededor de 6.000 lux durante un lapso de alrededor de 24 horas, seguido durante un período de reposo de alrededor de 13 horas. Se diseñó un dispositivo que permitiese aplicar uniformemente una luz de longitudes de onda específicas a compartimientos específicos de las placas de 24 compartimientos. El dispositivo incluía un bombillo fluorescente blanco hielo (GE P/N FC12T9/C ) conectado a una fuente de energía CA. El bombillo fue montado en el interior de una incubadora convencional para el cultivo de tejidos. Se aplicó un factor estresante con luz blanca mediante la colocación de las placas de células directamente debajo del bombillo fluorescente. Se mantuvieron los niveles de C02 a alrededor de 5% y se mantuvo la temperatura de la placa de células en 37 °C. La temperatura fue monitoreada haciendo uso de delgados pares termoeléctricos. Se midieron las intensidades de la luz de todos los dispositivos y las mismas fueron ajustadas haciendo uso de un medidor de luz de Extech Instruments Corporation (P/N 401025; Waltham, NIA) . De aplicar, se agregó el compuesto descrito aquí a los compartimientos de las placas de cultivo antes de llevar a cabo la exposición de las células a la luz blanca y el mismo fue agregado a los demás compartimientos de los cultivos luego de llevar a cabo su exposición a la luz blanca. Para determinar la apoptosis, se llevó a cabo un TUNEL conforme se describe en el presente documento.
Igualmente se llevó a cabo el análisis de la apoptosis luego de la exposición de las células de la retina a luz azul. Se cultivaron cultivos de células de la retina conforme se describió en el Ejemplo 135. Luego de cultivar las células durante un lapso de alrededor de 1 semana, se les aplicó un factor estresante con lu2 azul. La luz azul fue generada por una fuente de luz diseñada a la medida, la cual estaba constituida por dos conjuntos de 24 (4X6) diodos emisores de luz azul (Sunbrite LED P/N SSP- 01TWB7UWB12 ) , diseñados de forma tal que cada LED estuviese asociado con un único compartimiento de una placa desechable de 24 compartimientos. El primer conjunto fue colocado sobre una placa de 24 compartimientos llena de células, mientras que el segundo fue colocado debajo de la placa de células, lo que hacia posible que ambos conjuntos aplicasen un esfuerzo lumínico sobre la placa de células de forma simultánea. El sistema completo fue colocado en el interior de una incubadora convencional para el cultivo de tejidos. Se mantuvieron los niveles de C02 a alrededor de 5% y se mantuvo la temperatura de la placa de células en alrededor de 37 °C. La temperatura fue monitoreada con delgados pares termoeléctricos. La corriente de cada LED fue controlada individualmente por 'un potenciómetro independiente, lo que permitió que todos los LED tuviesen una salida uniforme de luz. Las placas de células fueron expuestas a alrededor de 2.000 lux de un factor estresante con luz azul durante alrededor de ya fuese 2 horas o 48 horas, lapso éste que vino seguido durante un período de reposo de alrededor de 14 horas. Se agregó un compuesto enlazado con nitrógeno a los compartimientos de las placas de cultivo antes de llevar a cabo la exposición de las células a la luz azul y el mismo fue agregado a los demás compartimientos de los cultivos luego de llevar a cabo su exposición a la luz azul. Para determinar la apoptosis, se llevó a cabo un TUNEL conforme se describe en el presente documento.
Para determinar la apoptosis, se llevó a cabo un TUNEL de acuerdo con las técnicas convencionales practicadas en este arte y de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En resumen, los cultivos de células de la retina fueron en primer lugar fijados con paraformaldehído al 4% y luego con etanol y fueron luego lavados en DPBS . Las células fijas fueron incubadas con la enzima TdT (0,2 unidades/µ? de concentración final) en el buffer de reacción (Fermentas, Hanover, MD) combinado con Chroma-Tide Alexa568-5-dUTP (0,1 µ? de concentración final) (Molecular Probes) durante alrededor de 1 hora a una temperatura de 37 °C. Los cultivos fueron lavados con DPBS e incubados con el anticuerpo primario ya fuese dúrante toda la noche a 4o C o durante alrededor de 1 hora a 37 °C. Las células fueron luego lavadas con DPBS, incubadas con los anticuerpos secundarios conjugados con Alexa 488 y lavadas con DPBS. Los núcleos fueron teñidos con DAPI y los cultivos fueron lavados con DPBS, antes de llevar a cabo la remoción de los cubreobjetos y de montarlos con Fluoromount-G sobre portaobjetos para su visualización y análisis.
Los cultivos fueron analizados por medio de la totalización de ios núcleos marcados con TUNEL, haciendo uso de un microscopio Olympus 1X81 o CZX41 (Olympus, Tokio, Japón) . Se totalizaron veinte campos de visión por cubreobjetos con un lente objetivo 20x. Se analizaron seis cubreobjetos de conformidad con este método para cada condición. Se totalizaron las células no expuestas a un compuesto enlazado con nitrógeno y se normalizaron las células expuestas al anticuerpo con respecto al número de células del control. Los datos fueron analizados haciendo uso de la prueba t de Student para muestras independientes. Se prevé que los compuestos enlazados con nitrógeno disminuyan la apoptosis inducida por A2E y la muerte celular en los cultivos de células de la retina de una forma dependiente de la dosis y dependiente del tiempo.
Se evaluó la muerte celular de las células haciendo uso del experimento de tinción del ácido nucleico con verde Sytox (Sytox, Molecular Probes, Eugene, OR) . El Sytox es un tinte que se acopla al ADN y que penetra únicamente las células agónicas en las cuales se ve comprometida la membrana plasmática. El experimento de tinción del ácido nucleico con verde fue agregado a razón de 1 µ? a placas de 96 compartimientos e incubado durante un período de 30 minutos a una temperatura de 37°C. Se determinó la fluorescencia haciendo uso de un lector de placas con una fluorescencia de excitación de 485 nm y una fluorescencia de emisión de 528 nm .
EJEMPLO 1 37 MODELO MURINO DE LUZ IN VIVO ste Ejemplo describe el efecto que tiene un compuesto enlazado con nitrógeno en un modelo murino in vivo de deterioro con luz.
La exposición del ojo a la luz blanca intensa puede ocasionar el foto-deterioro de la retina. Se puede evaluar el grado de deterioro luego del tratamiento con luz por medio de la medición del contenido citoplasmático de fragmentos de ADN asociados con histona (mono- y oligonucleosomas) del ojo (véase, por ejemplo, Wenzel y colaboradores, Prog. Retin. Eye Res. 24:275-306 (2.005)).
Se llevó a cabo la administración forzada de ratones adaptados a la oscuridad (por ejemplo, Balb/c machos (albino, 10/grupo)) con los compuestos de la presente divulgación a diversás dosis (entre alrededor de 0,01 - 25 mg/Kg) o los mismos 1 recibieron el vehículo únicamente. Alrededor de seis horas luego de llevar a cabo su dosificación, los animales fueron sometidos a un tratamiento lumínico (8.000 lux de luz blanca durante 1 hora) . Los ratones fueron sacrificados luego de transcurridas alrededor de 40 horas de recuperación en la oscuridad y se les disecaron las retinas. Se llevó a cabo un ensayo ELISA para la detección de la muerte celular de acuerdo con las instrucciones del fabricante (ROCHE APPLIED SCIENCE, Kit ELISA plus para la Detección de la Muerte Celular) . Se midió el contenido de ADN fragmentado de las retinas con la finalidad de estimar la actividad protectora de la retina de los compuestos . Se prevé que los compuestos de la presente invención mitiguen o inhiban el foto-deterioro de la retina.
EJEMPLO 138 ESTUDIO ELECTRORRETINOGRÁFICO (ERG) ste ejemplo describe la determinación del efecto que tiene un compuesto que es un modulador del ciclo visual sobre la magnitud de la respuesta ERG en los ojos de los ratones, luego de la dosificación por vía oral de los animales con el compuesto. El nivel de la respuesta ERG en los ojos es determinado luego de administrarle el compuesto a los animales (por1 ejemplo, a las 18 y 66 horas post administración) .
Se alojaron tres grupos de ratones de alrededor de nueve semanas de edad (19-25 gramos) de ambos géneros (cepa C5 7BL/6, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) a temperatura ambiente, 72 + 4o F y una humedad relativa de aproximadamente 25%. Los animales fueron alojados en un ambiente con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, tenían libre acceso a los alimentos y al agua y se verificó su estado general de salud y bienestar antes de utilizarlos y durante el estudio. Se determinaron los pesos corporales de una muestra representativa de ratones antes de dar inicio a la dosificación. Se utilizó el peso promedio determinado en este muestreo para establecer la dosis utilizada en el estudio para todos los ratones.
Cada compuesto bajo estudio fue disuelto en el solvente de control (EtOH) y diluido 1:10 (90 ml/900 mi) en el aceite apropiado (por ejemplo, aceite de maíz (Aceite Puro de Maíz Crisco, J.'M. Smucker Company, Orrville, OH)) hasta lograr la dosis deseada (mg/Kg) en el volumen deseado (alrededor de 0,1 ml/animal) . Se utilizó etanol : aceite (alrededor de 1:10 (0,9 ml/9 mi)) como el vehículo. En la Tabla 4 se describe un ejemplo de las indicaciones del tratamiento y las asignaciones de los animales.
TABLA 4 Los animales fueron dosificados en una oportunidad por vía oral y por alimentación forzada con el correspondiente vehículo de control o con los compuestos bajo estudio durante el ciclo de luz (entre alrededor de 30 minutos y aproximadamente 3 horas 30 minutos luego de dar inicio al ciclo de luz) . El volumen de la dosis administrada usualmente no superaba alrededor de 10 ml/Kg.
Se llevaron a cabo registros de ERG en estado adaptado a la oscuridad y, posteriormente, (durante el curso del mismo experimento) en estado adaptado a la luz. En el caso de la respuesta con adaptación a la oscuridad, los animales fueron alojados en un ambiente con adaptación a la oscuridad durante al menos alrededor de 1 hora antes de llevar a cabo el registro, comenzando al menos alrededor de 30 minutos luego de dar inicio al ciclo de luz.
Entre alrededor de dieciocho y aproximadamente sesenta y seis horas luego de llevar a cabo la dosificación, los ratones fueron anestesiados con una mezcla de Ketamina y Xilazina (100 mg/Kg y 20 mg/Kg, respectivamente) y colocados sobre una almohadilla térmica a los efectos de mantener la temperatura central del cuerpo estable durante el curso del experimento. Se les dilataron las pupilas por medio de la colocación de una gota de 5 microlitros de solución midriática (tropicamida al 0,5%) en el ojo evaluado. Se colocó un electrodo monopolar de lente de contacto para córnea de ratón (Mayo Corporation, Inazawa, Aichi, Japón) sobre la cornea y se colocó un electrodo subcutáneo de referencia de aguja de 12 mm de bajo perfil (Grass Telefactor, W arwick, RI) central con respecto al ojo. Se colocó un electrodo de aguja de aterramiento en la cola. Se llevó a cabo la recopilación de los datos haciendo uso de un sistema de registro ERG Espión E2 (Diagnosys LLC, Littleton, MA) con un estimulador Color Dome Ganzfeld. Se determinó la función intensidad-respuesta con adaptación total a la oscuridad luego dé un breve estímulo con un destello de color blanco de alrededor . de 14 intensidades que oscilaba entre alrededor de 0,0001 cd.s/m2 y aproximadamente 333 cd.s/m2. Luego, se determinó la función intensidad-respuesta con adaptación total a la luz luego de un breve estímulo con un destello de color blanco de alrededor de 9 intensidades que oscilaba entre alrededor de 0,33 cd.s/m2 y aproximadamente 333 cd.s/m2. El análisis de las respuestas obtenidas fue realizado fuera de linea. La determinación de la función intensidad-respuesta fue llevada a cabo por medio del ajuste de una función sigmoides de los datos (Naka KI, Rushton WA, 1.966; Naka KI, Rushton WA, 1.967). Se prevé que los compuestos enlazados con nitrógeno de la presente invención depriman o supriman las respuestas ERG con adaptación a la oscuridad (medidas a alrededor de 0,01 cd.s/m2) y que mínimamente afecten los valores fotópicos de Vmax con adaptación a la luz en comparación con los compuestos de control . ¦· ¦.! ¦ E J E M P LO 1 39 EFECTO DE UN COMPUESTO SOBRE LA RECUPERACIÓN DE LA RESPUESTA DE LOS BASTONES A LA ONDA B LUEGO DE SU BLANQUEAMIENTO CON LUZ Los estudios del tipo ERG con un compuesto de prueba que es un modulador del ciclo visual evalúan la recuperación de la respuesta escotópica a la onda b dominada por los bastones (medida a entre 0 y 30 minutos con un estímulo con un destello de color blanco a alrededor de 0,01 cd.s/m2) en los ratones Balb/c luego de un foto-blanqueamiento (60 cd.s/m2, 45 segundos), en la forma de un biomarcador de la supresión de la actividad de los bastones. Se comparó la curva de recuperación en diferentes momentos en el tiempo luego de la dosificación oral individual de 0,3 mg/Kg del compuesto con el vehículo. Se calculó la pendiente de la curva de recuperación ERG escotópica a la onda b de los bastones (0 - 30 minutos) por regresión lineal y la misma fue normalizada con respecto al grupo que recibió el vehículo. El efecto sobre la recuperación ERG de los bastones varía con el tiempo luego de recibir la dosificación y se prevé observar el máximo efecto a las 8 horas y regresar a niveles cercanos al control con el vehículo a las 24 horas. Igualmente se estudiaron los efectos sobre la recuperación ERG que tienen diversas dosis del compuesto (0,03, 0,1, 0,3 y 1 mg/Kg, por administración forzada por vía oral) en el intervalo de 8 horas. Se calculó el efecto que tiene el compuesto sobre los bastones ERG por regresión lineal conforme se describió con anterioridad y se prevé que el mismo sea dependiente de la dosis.
EJEMPLO 140 EFECTO DE UN COMPUESTO SOBRE LA REDUCCIÓN DE LOS FLUORÓFOROS DE LIPOFUSCINA ste ejemplo describe la evaluación de la capacidad que tiene un compuesto enlazado con nitrógeno de disminuir el nivel de los fluoroforos de bis-retinoide , N-retinilideno-N-retiniletanolamina (A2E) y lipofuscina existentes en la retina de los ratones, al igual que la prevención de la formación de fluoroforos de A2E y lipofuscina. La A2E es el principal fluoróforo de lipofuscina tóxica presente en los tejidos oculares.
Los ojos de los ratones mutantes carentes de abca4 (abca4 -/-) (véase, por ejemplo, Weng y colaboradores, Célula 98:13-23 (1.999) presentan una mayor acumulación de fluoroforos de lipofuscina tales como A2E (véase, por ejemplo, Karan y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102:4.164-69 (2.005)).. Se le administraron los compuestos (alrededor de 1 mg/Kg) o el vehículo diariamente durante alrededor de tres meses por administración forzada por vía oral, a ratones abca4" " de alrededor de 2 meses de edad. Los ratones fueron sacrificados luego de transcurridos alrededor de tres meses de tratamiento. Se les extrajeron las retinas y el RPE de form tal de llevar a cabo el análisis de A2E. e llevó a cabo un experimento similar con ratones balb/c de mayor edad (al menos alrededor de 10 meses de edad) . Los ratones bajo estudio fueron tratados con alrededor de 1 mg/Kg/día de los compuestos durante un período de alrededor de tres meses y los ratones de control fueron tratados con el vehículo.
En resumen, cada par de globos oculares fue recolectado bajo una luz roja tenue y homogeneizado en una mezcla de bu'ffer PBS y metanol y se extrajo la A2E en cloroformo. Las muestras fueron secadas y reconstituidas en una mezcla de agua/acetonitrilo para llevar a cabo su análisis por HPLC. Sé determinó la cantidad de A2E presente por comparación del área bajo la curva (AUC) del pico de A2E de la muestra con una curva de concentración de A2E/AUC de un patrón de referencia de A2E medido a 440 nm.
Se prevé que los niveles de A2E se reduzcan luego del tratamiento con uno o más de los compuestos enlazados con nitrógeno aquí descritos.
EJEMPLO 141 EFECTO DE UN COMPUESTO SOBRE LA ACTIVIDAD DE LOS RECEPTORES NUCLEARES DE RETINOIDES la actividad de los receptores nucleares de retinoides está asociada con la transducción de las señales fisiológicas, farmacológicas y toxicológicas no visuales de los retinoides que afectan el crecimiento, desarrollo, diferenciación y homeostasis de los tejidos y órganos.
Se estudió el efecto que tienen uno o más de los compuestos enlazados con nitrógeno aquí descritos y el efecto que tiene un agonista de los receptores de ácido retinoico (RAR) (ácido £-4- [2- (5, 6, 7, 8 -tetrahidro- 5 , 5, 8, 8-tetrametil-2-naftilenil) -1-propenil] benzoico) (TTNPB) y del ácido todo-trans-retinoico (at-RA) , el cual es un agonista de los receptores RAR y X de retinoides (RXR) , sobre los receptores RAR y RXR esencialmente conforme se describe en Achkar y colaboradores (Proc. Nati. Acad. Sel. USA 93:4.879-84 (1.996)) . Se prevé que los compuestos de la presente invención no tengan efectos significativos sobre los receptores nucleares de retinoides (RAR y RXR) . Por el contrario, conforme se preveía, el TTNPB y el at-RA activaron a los receptores RXRa, RARa, RARP y RARY (Tabla 5) .
Ta bla 5 Compuesto RARa RAR RARy RXRa EC50 (n M) EC50 (n M) EC50 (nM) EC50 (nM) TTN PB 5 , 5 +/- 4, 5 0 , 3 +/- 0 , 1 0 , 065 +/- 0 , 005 N/A at-RA N/A N/A N/A 31 6 +/- 57 N/A = No aplica En aquellos casos donde se utilizan rangos de las propiedades físicas, por ejemplo, del peso molecular o de las propiedades químicas, por ejemplo, de las fórmulas químicas, se prevé que los mismos incluyan todas las combinaciones y sub-combinaciones de los rangos y sus aplicaciones específicas.
Las diversas aplicaciones aquí descritas pueden ser combinadas a los efectos de disponer de aplicaciones adicionales. Todas las patentes de los Estados Unidos de América, publicaciones de solicitudes de patente de los Estados Unidos de América, solicitudes de patente de los Estados Unidos de América, patentes extranjeras, solicitudes de patente extranjera y publicaciones no patentadas a las que se hace referencia en la presente especificación y/o enumeradas en la Hoja de Datos de la Solicitud se encuentran incorporadas a título de referencia en su totalidad.
A partir del texto que antecede, se apreciará que, aún cuando se han descrito aplicaciones específicas con fines ilustrativos, se puede efectuar diversas modificaciones. Aquellos con experiencia en este arte identificarán numerosos equivalentes de las aplicaciones específicas aquí descritas o estarán en la capacidad de determinarlos por mera experimentación de rutina. Se prevé que estos equivalentes sean abarcados por las siguientes reivindicaciones . En términos generales, en las siguientes reivindicaciones, los términos utilizados no han de ser interpretados como limitantes de las reivindicaciones a las aplicaciones específicas descritas en la especificación y las reivindicaciones, sino que deben ser interpretados como incluyentes de todas las posibles aplicaciones conjuntamente con el alcance pleno de los equivalentes correspondientes a estas reivindicaciones. En conformidad, las reivindicaciones no se ven limitadas por la descripción.
Aún cuando se han ilustrado y descrito las aplicaciones preferentes de la presente invención, resultará evidente para aquellos con experiencia en este arte que estas aplicaciones son incluidas únicamente a título de ejemplo. Numerosas variaciones/ cambios y sustituciones vendrán a la mente de aquellos con experiencia en este arte, sin alejarse de la invención. Se entenderá que se puede emplear diversas alternativas de las aplicaciones de la invención aquí descritas en la puesta en práctica de la invención. Se prevé que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que las mismas abarquen los métodos y estructuras que se ' ubiquen dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes.
Todas las publicaciones, patentes, y las solicitudes de patente mencionadas' en esta especificación se incorporan a este documento como referencia en la misma extensión que si se hubiera indicado específica e individualmente que cada publicación, patente, o solicitud de patente se incorpora como referencia. - ;

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES ; 1. Un compuesto de la Fórmula (I) o un tautómero, un estereoisómero, un isómero geométrico o un solvato, hidrato, sal, W-óxido o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) caracterizado porque, Z es un enlace, -CÍR^ ÍR2)-, -C (R9) (R10) -C (R1) (R2 ) - , -X-C(R31) (R32) -, -C(R9) (R10) -CÍR1) (R2) -C(R36) (R37) -, -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - o -X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2) - ; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o -C(=N-OR35) -; G es seleccionado a partir de -N(R42) -S02-R4°, N (R42 ) C ( =0) -R40 , -N(R42)C(=0) -OR40, -N(R42) -C(R42) (R42) -R40, N (R42 ) -C ( =0) -N (R43 ) (R43) o -N(R42) -C (=S) -N(R43) (R43) ; R40 es seleccionado a partir de -C(R16) (R17) (R18) , arilo o heteroarilo; cada R42 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo o heteroarilo; o dos grupos R43, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, pueden formar un heterociclilo; R1 y R2. son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo , -0R6 o -NR7R8 ; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente : a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo ; R38 y R39 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo; R36 y R37 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 o -NR7R8; o R36 y R37 juntos forman un oxo; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo y R37 y R2 juntos forman un enlace directo a los fines de disponer de un enlace triple ; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir dé hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino ; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 o S02NR24R25; o R7 y R8, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N- heterociclilo ; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -QR19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 forman un oxo; u, opcionalmente , R9 y R1 juntos forman un enlace directo con el objeto de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo y R10 y R2 juntos forman un enlace directo con el propósito de disponer de un enlace triple; R11 y R1'2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir' de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 o S02NR28R29; o R11 y R12 , con untamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un iV-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19, R30, R34 y R35 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 o S02NR26R27; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; y cada R24, R25 , R26, R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o fluoroalquilo ; o R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; R18 es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo ; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR34, alquilo o fluoroalquilo ; y n es igual a O , 1 , 2 , 3 ó 4. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque, Z es un enlace, -C{R1) (R2)-, -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -X-C (R31) (R32) - , -C(R9) (R10) -C(RX) (R2) -C(R36) (R37) - o -X- C(R31) (R32) -C(R1) (R2) - ; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30 ) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o -C(=N-OR35) -; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Cx-Cs, f luoroalquilo, -0R6 o -NR7R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o f luoroalquilo ; R36 y R37 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, f luoroalquilo, -0R6 o -NR7R8; o R36 y R37 juntos forman un oxo; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo , arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman1 un carbociclilo o un heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino ; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 o S02NR24R25; o R7 y R8 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, f luoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 forman un oxo ; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, S02R23, C02R23 o S02NR 8R29; o R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo ; cada R13, R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19, R30, R34 y R35 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 o S02NR26R27; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N÷heterociclilo ; y cada R24 , R25, R26 , R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, QR34, alquilo o fluoroalquilo; y n es igual a 0 , 1, 2 , 3 ó 4. 3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula (la) Fórmula (la) donde , Z es -C(R9) (R10) -CÍR1) (R2) - u -0-C (R31) (R32) - ; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 o -NR7R8 ; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo ; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R13; o R7 y R8, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un iV-heterociclilo; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 juntos forman un oxo; , opcionalmente , R9 y R1 juntos forman un enlace directo con la finalidad de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo y R10 y R2 juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace triple; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R23; o R11 y R12 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un iV-heterociclilo ; y cada R13, R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo ; cada uno de R6, R19 y R34 independientemente representa hidrógeno o alquilo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR34, alquilo o fluoroalquilo ; y n es igual a 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 ; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo y -C(=0)R22; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo . 4. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque: Z es -C(R9) (R10) -CÍR1) (R2) - u -0-C (R31) (R32 ) - ; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 o -NR7R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo C1-C5 o fluoroalquilo; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R13; o R7 y R8, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un iV-heterociclilo ; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19 , -NR20R21 o carbociclilo ; o R9 y R10 juntos forman un oxo; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R23; o R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; y cada R13, R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19 y R34 independientemente representa hidrógeno o alquilo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR3 , alquilo o fluoroalquilo ; y n es igual a 0, l, 2, :3 ó 4; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo y -C(=0)R22; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente' a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo , arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo . 5. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque: G es seleccionado a partir de -N (R42) -S02-R40; R40 es seleccionado a partir de -C(R16) (R17) (R18) , arilo o heteroarilo. 6. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque: G es seleccionado a partir de - (R42) -S02-R4° ; R40 es seleccionado a partir de -C (R16) (R17) (R18) , arilo o heteroarilo. 7. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula (Ib) Fórmula (Ib) donde Z es -C(R9) (R10) -CÍR1) (R2) - u -O-C (R31) (R32 ) - ; R40 es seleccionado a partir de -C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o fluoroalquilo ; o R] 6 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; R18 es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 o -NR7R8 ; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo ; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R13; o R7 y R8 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR2°R21 o carbociclilo; o R9 y R10 juntos forman un oxo; u, · opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo y R10 y R2 juntos forman un enlace directo a los fines de disponer de un enlace triple; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R23; o R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo ; y cada R13, R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19 y R34 independientemente representa hidrógeno o alquilo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR34, alquilo o fluoroalquilo ; y n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4 ; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo y -C(=0)R22; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo ; y cada R24 , R25, R25, R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente ' a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo , arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo. 8. El compuesto de la reivindicación 7, caracterizado porque: R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo ; o R9 y R10 juntos forman un oxo. 9. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula (le) : Fórmula Donde R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R13; o R7 y R8, conj ntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 juntos forman un oxo; · ' R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R23; o R11 y R12 , , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19 y R34 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo y -C(=0)R22; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; y cada R2V R25., R26 , R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-Cn, halo o fluoroalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR34, alquilo o f luoroalquilo ; y n es igual a O, 1, 2, 3 ó 4; y R18 es seleccionado a partir de a hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo . 10. El compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque n es igual a 0 y cada uno de R11 y R12 es hidrógeno. 11. El compuesto de la reivindicación 10, caracterizado porque cada uno de R3, R4, R14 y R15 es hidrógeno . 12. El compuesto de la reivindicación 11, caracterizado porque: R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5 u -OR6; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, u -OR19; o R9 y R10 juntos forman un oxo; cada uno de R6 y R19 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo ; y R18 es seleccionado a partir de a hidrógeno, alcoxi o hidroxi . 13. El compuesto de la reivindicación 12, caracterizado porque R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y R18 es hidrógeno o hidroxi . 14. El compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque R11 es hidrógeno y R12 es -C(=0)R23, donde R23 es alquilo. 15. El compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque: R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5 u -0Re; R9 y R10 . son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo u -OR19; o R9 y R10 juntos forman un oxo; R6 y R19 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo; R16 y R17, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi . 16. El compuesto de la reivindicación 15, caracterizado porque: n es igual 0 ; R16 y R17, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexilo; y R18 es hidrógeno o hidroxi . 17. El compuesto de la reivindicación 11, caracterizado porque: R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5 u -OR6; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente , a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo u -OR19; o R9 y R10 juntos forman un oxo ; cada uno de Re y R19 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R16 y R17 son seleccionados de manera independiente a partir de alquilo C1-C13; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi . 18. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula (Id) : R18 H R3 R4 Fórmula (Id) Donde R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo C1-C5 o f luoroalquilo; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R 11 y R 12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R23; o R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; R23 es seleccionado a partir de alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo ; R14 y R15 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo C1-C13, halo o fluoroalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o n heterociclo; R18 es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo ; R34 es hidrógeno o alquilo; y cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR34 , alquilo o fluoroalquilo; y n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4. 19. El compuesto de la reivindicación 18, caracterizado porque n es igual a 0 y cada uno de R11 y R12 es hidrógeno. 20. El compuesto de la reivindicación 19, caracterizado porque cada R3 , R4, R14 y R15 es hidrógeno. 21. El compuesto de la reivindicación 20, caracterizado porque: cada uno de R31 y R32 independientemente representa hidrógeno o alquilo Ci-C5; R16 y R17, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi . 22. El compuesto de la reivindicación 21, caracterizado porque R16 y R17, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y R18 es hidrógeno o hidroxi. 23. El- compuesto de la reivindicación 20, caracterizado porque R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo Ci-C5 y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi. 24. El compuesto de la reivindicación 20, caracterizado porque: cada uno de R31 y R32 independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-C5; cada uno de R6 y R19 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R16 y R17 son seleccionados de manera independiente a partir de alquilo C1-C13; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi . 25. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque: Z es un enlace, -X-C (R31) (R32) - o -X-C (R31) (R32 ) -C(RX) (R2) - ; y X es -S-, -S(=0)-,- -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, - C(=CH2)-, -C(=N-NR35) - o -C(=N-OR35) - . 26. El compuesto de la reivindicación 25, caracterizado porque: G es seleccionado a partir de -N(R42) -S02-R40; R40 es seleccionado a partir de -C (R16) (R17) (R18) , arilo o heteroarilp. 27. El compuesto de la reivindicación 26, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula (le) : Fórmula (le) donde X es -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o -C(=N-OR35) - ; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C3 o fluoroalquilo ; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R23; o R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; R23 es seleccionado a partir de alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo ; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo C1-C13, halo o fluoroalquilo ; o R16 y R17, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; cada uno de R30, R34 y R35 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R18 es seleccionado a partir de a hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi , halo o fluoroalquilo ; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR34 , alquilo o fluoroalquilo; y n es igual a O, 1, 2, 3 ó 4. 28. El compuesto de la reivindicación 27, caracterizado porque n es igual a 0 y cada R11 y R12 es hidrógeno . 29. El compuesto de la reivindicación 28, caracterizado porque cada R3 , R4, R14 y R15 es hidrógeno. 30. El compuesto de la reivindicación 29, caracterizado porque: cada uno de R31 y R32 independientemente representa hidrógeno o alquilo Ci-C5; R16 y R17, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi. 31. El compuesto de la reivindicación 30, caracterizado porque R1S y R17, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se . encuentran unidos, forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y R18 es hidrógeno o hidroxi. 32. El compuesto de la reivindicación 29, caracterizado porque R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo Ci-C5; Rie y R17 son seleccionados de manera independiente a partir de alquilo Ci-Ci3; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi. 33. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque: G es seleccionado a partir de -N(R42) C (=0) -R40 y -N(R42) -C(R42) (R42) -R40 ; R40 es seleccionado a partir de -C (R16) (R17) (R18) , arilo o heteroarilo; cada R42 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo. 34. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque: G es seleccionado a partir de -N (R42) C ( =0) -R40 y -N(R42) -C(R42) (R42) -R40;' · R40 es seleccionado a partir de -C (R16) (R17) (R18) , arilo o heteroarilo; cada R42 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo. 35. El compuesto de la reivindicación 33, caracterizado porque: R42 es hidrógeno; R40 es seleccionado a partir de -C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi . 36. El compuesto de la reivindicación 34, caracterizado porque: R42 es hidrógeno; R40 es seleccionado a partir de -C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; y R18 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi . 37. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque: G es seleccionado a partir de -N (R42) -C ( =0) -N ( R43 ) (R43 ) O -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; cada R43 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo enlazado con G, arilo o heteroarilo; o dos grupos R43, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, pueden formar un heterociclilo; cada R42 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo. 38. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque: G es seleccionado a partir de -N (R42) -C (=0) -N(R43) (R43) O -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; cada R43 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo enlazado con C, arilo o heteroarilo; o dos grupos R43, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, pueden formar un heterociclilo; y R42 es hidrógeno. 39. El compuesto de la reivindicación 37, caracterizado porque: cada R43 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo enlazado con C, arilo o heteroarilo; o dos grupos R43, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos , pueden formar un heterociclilo; y R42 es hidrógeno. 40. El compuesto de la reivindicación 38, caracterizado porque: ·· R40 es seleccionado a partir de -C(R16) (R17) (R18) ; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o fluoroalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; R18 es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo . 41. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque seleccionado a partir del grupo constituido por: 681 682 683 684 42. Una composición farmacéutica que está constituida por un vehículo farmacéuticamente aceptable y por un compuesto de la Fórmula (I) o por un tautómero, un estereoisómero, un isómero geométrico o un solvato, hidrato, sal, N-óxido o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) Donde Z es un enlace, -C(R1) (R2) -, -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32)-, -C(R9) (R10) -C(Rl) (R2)-C(R36) (R37) - , -C(R38) (R39) -X-C(R31) (R32 ) - o -X-C (R31) (R32) - C (R1) (R2) - ; X es -0-, -S-, -S(=Q)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-( -C(=N-NR35)- o -C (=N-OR35) -'; G es seleccionado a partir de -N(R42) -S02-R4°, N (R42 ) C ( =0) -R40 , -N(R42)C(=0) -OR40, -N (R42 ) - C (R42 ) (R42 ) -R40 , N(R42) -C(=0) -N(R43) (R43) O -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 es seleccionado a partir de -C (Rie) (R17) (R18) , arilo o heteroarilo; cada R42 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 és seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo o heteroarilo; o dos grupos R43, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, pueden formar un heterociclilo; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8 ; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo ;' R38 y R39 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo C1-C5 o fluoroalquilo; R36 y R37 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0Re o -NR7R8 ; o R36 y R37 juntos forman un oxo; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace do le u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo y R37 y R2 juntos forman un enlace directo a los fines de disponer de un enlace triple ; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; o R3 y R4 , conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino ; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 o S02NR R25; o R7 y R8, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo ; o R9 y R10 forman un oxo; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo con el objeto de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo y R10 y R2 juntos forman un enlace directo con el propósito de disponer de un enlace triple; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23 , C02R23 O S02NR8R29; O R11 y R12 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un IV-heterociclilo ; cada R13, R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de Rs, R19, R30, R34 y R35 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 o S02NR6R27; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25 , R26, R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo , arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo ; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, 5 heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o f luoroalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo ; R18 es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o f luoroalquilo ; 10 cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR34, alquilo o f luoroalquilo; y n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4. 43. Un compuesto que inhibe la producción de 11- cis-retinol con un valor de IC50 de alrededor de 1 µ? o 15. inferior al ser evaluado in vitro, utilizando un extracto de las células que expresan a RPE65 y LRAT, donde el extracto adicionalmente incluye CRALBP y donde el compuesto es estable en solución durante al menos alrededor de 1 semana a temperatura ambiente. 20 44. El compuesto de la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto inhibe la producción de 11- cis-retinol con un valor de IC50 de alrededor de 0,1 µ? o inferior. 45. El compuesto de la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto inhibe la producción de 11-cis-retinol con un valor de IC50 de alrededor de 0,01 µ? o inferior . 46. Un compuesto no retinoide que inhibe una reacción de las isomerasas que tiene como resultado la producción de 11- cis-retinol , donde la reacción de las isomerasas tiene lugar en RPE y donde el compuesto tiene un valor de ED50 de 1 mg/Kg o inferior al ser administrado a un suj eto . 47. El compuesto no retinoide de la reivindicación 46, caracterizado porque se mide el valor de ED50 luego de llevar a cabo la administración de una única dosis del compuesto al sujeto durante un período de alrededor de 2 horas o superior. 48. El compuesto de la reivindicación 46 ó 47, caracterizado porque el compuesto es un compuesto alcoxilo. 49. El compuesto de la reivindicación 43, caracterizado porque : el compuesto es un compuesto no retinoide . 50. Una composición farmacéutica que está constituida por un vehículo farmacéuticamente aceptable y por un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 43-47. 51. Un método para la modulación del flujo de cromóforos en un ciclo retinoide que incluye la introducción de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 43-45 en un sujeto. 52. Un método para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, método éste que consiste en administrarle la composición farmacéutica de la reivindicación 50 al sujeto. 53. Un método para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, método éste que consiste en administrarle al sujeto un compuesto de la Fórmula (I) o un tautómero, un estereoisómero, un isómero geométrico o un solváto, hidrato, sal, N- óxido o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo: donde Z es un enlace, -C(R1) (R2)-, -C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-, -X-C(R31) (R32 ) - , -C(R9) (R'^-CÍR1) (R2)-C(R36) (R37)-, -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - o -X-C (R31) (R32) - C (R1) (R2) - ; X es -O-, -S-, -S(=0)-f -S(=0)2-, -N (R30 ) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o -C(=N-OR35) - ; G es seleccionado a partir de -N (R42) -S02-R4°, N (R42 ) C ( =0) -R40 , -N(R42)C(=0) -OR40, -N (R42 ) -C (R42 ) (R42 ) -R40 , N (R42 ) -C ( =0) -N (R43 ) (R43) o -N(R42) -C(=S) -N(R43) (R43) ; R40 es seleccionado a partir de -C (R16) (R17) (R18) , arilo o heteroarilo; cada R42 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo o heteroarilo; o dos grupos R43, conj ntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, pueden formar un heterociclilo; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 o -NR7R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo ; R38 y R39 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo; R36 y R37 son . cada uno seleccionado de manera independiente a partir: de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8 ; o R36 y R37 juntos forman un oxo; u, opcionalmente , R36 y R1 juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo y R37 y R2 juntos forman un enlace directo a los fines de disponer de un enlace triple; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, . arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino ; R7 y R8 'son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 o S02NR24R25; o R7 y R8, con untamente con. el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un iV-heterociclilo; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a · partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 forman un oxo; u, opcionalmente , R9 y R1 juntos forman un enlace directo con el objeto de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo y R10 y R2 juntos forman un enlace directo con el propósito de disponer de un enlace triple; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, C02R23 O S02NR28R29; O R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un iV-heterociclil ; cada R13 , R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19, R30, R34 y R35 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 o S02NR26R27; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; y cada R24, R25, R25, R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, f luoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo ; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o f luoroalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; R18 es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR34, alquilo o f luoroalquilo; y n es igual O, 1, 2, 3 ó 4.. 54. El método de la reivindicación 52 ó 53, caracterizado porque la enfermedad o transtorno oftálmico es la degeneración macular asociada con la edad o la distrofia macular de Stargardt . 55. El método de l reivindicación 52 ó 53, caracterizado porque la enfermedad o transtorno oftálmico es seleccionado a partir del desprendimiento de retina, la retinopatía hemorrágica, la retinitis pigmentosa, la distrofia de los conos-bastones, la distrofia del fondo de ojo de Sorsby, la neuropatía óptica, la enfermedad inflamatoria de la retina, la retinopatía diabética, la maculopatía diabética, la oclusión de los vasos sanguíneos de la retina, la retinopatía precoz o la reperfusión- isquemia asociada con una lesión de la retina, la vitreorretinopatía proliferativa, la distrofia de la retina, la neuropatía óptica hereditaria, la distrofia del fondo de ojo de Sorsby, la uveitis, una :lesión de la retina, un transtorno de la retina asociado con la enfermedad de Alzheimer, un transtorno de la retina asociado con la esclerosis múltiple, un transtorno de la retina asociado con la enfermedad de Parkinson, un transtorno de la retina asociado con una infección viral, un transtorno de la retina asociado con sobreexposición a la luz, la miopía y un transtorno de la retina asociado con el SIDA. 56. El método de acuerdo con la reivindicación 51, caracterizado porque tiene como resultado una reducción del pigmento de lipofuscina acumulado en el ojo de un sujeto. 57. El método de acuerdo con la reivindicación 52, caracterizado porque tiene como resultado la reducción del pigmento de lipofuscina acumulado en el ojo del sujeto. 58. El método de acuerdo con la reivindicación 53, caracterizado porque tiene como resultado la reducción del pigmento de lipofuscina acumulado en el ojo de un sujeto. 59. El método de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque el pigmento de lipofuscina es W-retinilideno-W-retinil-etanolamina (A2E) . 60. El método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado porque el pigmento de lipofuscina es ¿V-retinilideno-iV-retinil-etanolamina (A2E) . 61. El método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado porque el pigmento de lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) . 62. Un método para la inhibición de la adaptación a la oscuridad de una célula fotorreceptora de los bastones de la retina que incluye la puesta en contacto de la retina con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 43-47. 63. Un método para la inhibición de la regeneración de la rodopsina en una célula fotorreceptora de los bastones de la retina que incluye la puesta en contacto de la retina con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 43-47. 64. Un método para la reducción de la isquemia en el ojo de un sujeto, caracterizado porque consiste en administrarle la composición farmacéutica constituida por un vehículo farmacéuticamente aceptable y por un compuesto de la Fórmula (I) , al sujeto. 65. Un método para la reducción de la isquemia en el ojo de un sujeto, el cual consiste en administrarle la composición farmacéutica de la reivindicación 50 al sujeto. 66. El método de la reivindicación 65, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada bajó condiciones y durante un tiempo suficiente como para inhibir la adaptación oscura a la oscuridad de una célula fotorreceptora de los bastones y de este modo disminuir la isquemia en el ojo. 67. Un método para la inhibición de la neovascularización en la retina del ojo de un sujeto, caracterizado porque consiste en administrarle la composición farmacéutica de la reivindicación 50 al sujeto. 68. El método de la reivindicación 67, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada bajo condiciones y durante un tiempo suficiente como para inhibir la adaptación oscura a la oscuridad de una célula fotorreceptora de los bastones y de este modo inhibir la neovascularización de la retina. 69. Un método para la inhibición de la degeneración de una célula de la retina que incluye la puesta en contacto de la retina con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 43-47. 70. El método de la reivindicación 68, caracterizado porque la célula de la retina es una célula neuronal de la retina. - 71. El método de la reivindicación 70, caracterizado porque l célula neuronal de la retina es una célula fotorreceptora. 72. Un método para la reducción del pigmento de lipofuscina acumulado en la retina de un sujeto, caracterizado porque consiste en administrarle la composición farmacéutica constituida por un vehículo farmacéuticamente aceptable y por un compuesto de la Fórmula (I), al sujeto. 73. Un método para la reducción del pigmento de lipofuscina acumulado en la retina de un sujeto, caracterizado porque consiste en administrarle la composición farmacéutica de la reivindicación 50 al sujeto. 74. El método de la reivindicación 72, caracterizado porque la lipofuscina es iV-retinilideno-iV-retinil-etanolamina (A2E) . 75. El método de la reivindicación 73, caracterizado porque la lipofuscina es N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) . 76. Un método para la modulación del flujo de cromóforos en un ciclo retinoide, caracterizado porque consiste en introducir en un sujeto un compuesto de la Fórmula (I) o un tautómero, estereoisómero , isómero geométrico o un solvato, hidrato, sal, i\7-óxido o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) donde Z es un enlace, -C(R1) (R2)-, -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32)-, -C(R9) (R^-CÍR1) (R2)-C(R36) (R37)-, -C(R38) (R39) -X-C (R31) (R32) - o -X-C(R31) (R32) -C (R1) (R2) - ; X es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2) -, -C(=N-NR35)- o -C(=N-OR35) - ; G es seleccionado a partir de -N (R42) -S02-R4° , -N (R42) C (=0) -R40 , -N(R42)C(=0) -0R40, -N (R42) -C (R42) (R42) -R40, N (R42 ) -C ( =0) -N (R43 ) (R43) O -N (R42 ) -C ( =S) -N (R43 ) (R43 ) ; R40 es seleccionado a partir de -C (R16) (R17) (R18) , arilo o heteroarilo; cada R42 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo o arilo; cada R43 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alqyinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo o heteroarilo; o dos grupos R43, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, pueden formar un heterociclilo; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0R6 o -NR7R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo ; R38 y R39 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo; R36 y R37 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -0RS o -NR7R8; o R36 y R37 juntos forman un oxo; u, opcionalmente, R3? y R1 juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R3e y R1 juntos forman un enlace directo y R37 y R2 juntos forman un enlace directo a los fines de disponer de un enlace triple; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a · partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de -carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13 , C02R13 o S02NR2R25; o R7 y R8, con untamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo ; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 forman un oxo; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo con el objeto de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo y R10 y R2 juntos forman un enlace directo con la finalidad de disponer de un enlace triple; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2, S02R23, CQ2R23 O S02NR28R29; o R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19, R30, R34 y R35 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 o S02NR6R27; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un ZV-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R2S es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o fluoroalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbóciclilo o un heterociclo; R18 es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR34, alquilo o fluoroalquilo; y n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4. 77. Un método para la inhibición de la adaptación a la oscuridad de una célula fotprreceptora de los bastones de la retina que incluye la puesta en contacto de la retina con un compuesto de la Fórmula (I) . 78. Un método para la inhibición de la regeneración de la rodopsina en una célula fotorreceptora de los bastones de la retina que incluye la puesta en contacto de la retina con el compuesto de la Fórmula (I) . 79. Un método para la inhibición de la degeneración de¦ una célula de la retina que incluye la puesta en contacto de la retina con el compuesto de la Fórmula (I) . 80. El método de la reivindicación 79, caracterizado porque la célula de la retina es una célula neuronal de la retina. 81. El método de la reivindicación 80, caracterizado porque la célula neuronal de la retina es una célula fotorreceptora . 82. El método de la reivindicación 53, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (I) es seleccionado a partir del grupo constituido por: 705 706 83. El compuesto de la reivindicación 1, donde uno, más de uno o la totalidad de los átomos de aH no intercambiables han sido sustituidos con átomos de 2H. 84. El compuesto de la reivindicación 83 seleccionado de: 85. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II) : Fórmula (II) en la forma de un isómero geométrico E o Z aislado o de una mezcla de isómeros geométricos E y Z, en la forma de un tautómero o de una mezcla de tautómeros, en la forma de un estereoisómero o de una sal, hidrato, solvato, N-óxido o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: cada uno de 1 y R2 son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno o alquilo; cada uno de R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno, halógeno, nitro, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -0R12, alquilo o fluoroalquilo; cada uno de R7 y R8 son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno o alquilo; o R7 y R8, con untamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; o R7 y R8 juntos forman un imino; R9 es hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, -S02R13, -C02R13, -CONH2, -CON(R13)2 o -CON(H) R13; R10 es hidrógeno o alquilo; o R9 y R10, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; R11 es alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo , heteroarilo o heterociclilo; cada R12 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo; cada R13 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; Z es un enlace, Y o W-Y, donde W es -C (R14) (R15) - , -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- o -N(R12)-; Y es -C(R16) (R17) - o -C(R16) (R17) -C(R21) (R22) -; cada uno de R14 y R15 son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R1 , -NR18R19, carbociclilo o heterociclilo; o R14 y R15 juntos forman un oxo, un imino, un óximo, o un hidrazino; cada uno de R16 y R17 son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R12, -NR18R19, carbociclilo o heterociclilo; o R15 y R17 juntos forman un oxo; u opcionalmente , R14 y R16 juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace doble que conecte e Y; u, opcionalmente, R14 y R16 juntos forman un enlace directo y R15 y R17 juntos forman un enlace directo a los fines de disponer de un enlace triple que conecte W e Y; cada R18 y R19 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo o -C(=0)R13, -S02R13, -C02R13, -CONH2, -CON(R13)2 O -CON(H)R13; o R18 y R19, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; cada uno de R21 y R22 son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R12, ^NR18R19, carbociclilo o heterociclilo ; siempre que, cuando R11 sea fenilo, el compuesto de la Fórmula (A) no sea: 2-amino-W- [2-me oxi-5- [(1?)-2-(3,4,5-trimetoxifenil) etenil] fenil] acetamida; (25, 3R) - -amino-3-hidroxi-2V- [2-metoxi-5- [ (1Z) -2-(3,4, 5- trimetoxifenil) -etenil] fenil] -butanamida ; ácido L-glutámico, 1- [2-metoxi-5- [ (12) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) etenil] fenil] éster; glicina, 3 -hidroxi- 5 - [ ( 1E) -2 - (4 -hidroxifenil ) etenil'] fenil éster; (2S) -2-amino-iV- [2-metoxi-5 - [ (1Z) - 2- (3 , 4 , 5- trimetoxifenil) etenil] fenil] propanamida; (2S) -2-amino-3-hidroxi-iV- [2-metoxi-5- [ (1Z) -2-(3,4, 5- trimetoxifenil) etenil] fenil] propanamida; (2S) -2-amino-W- [2-metoxi-5- [(l_?)-2-(3,4,5-trimetoxifenil) etenil] fenil] -4-metil-pentanamida; (2S) -2-amino-N- [2-metoxi-5- [(1?)-2-(3,4,5-trimetoxifenil) etenil] fenil] -3-metil-butanamida; o 2-amino-iy- [2-metoxi-5- [(1?)-2-(3,4,5-trimetoxifenil) etenil] fenilbutanamida; y donde el compuesto de la Fórmula (II) sea isotópicamente enriquecido. 86. El compuesto de la reivindicación 85, donde el compuesto de la Fórmula (II) está provisto de uno, más de uno o la totalidad de los átomos de 1H no intercambiables reemplazados con átomos de 2H. 87. Él compuesto de la reivindicación 86, caracterizado porque se rige por la estructura de la Fórmula (Ha) : OH Fórmula (Ha) donde R es seleccionado a partir de: donde uno, más de uno o la totalidad de los átomos de 1H no intercambiables son reemplazados con átomos de 2H . 88. El compuesto de la reivindicación 87, caracterizado porque es seleccionado a partir de los siguientes : Fórmula (III) Fórmula (III) en la forma de un tautómero o de una mezcla de tautómeros o en la forma de una sal, hidrato, solvato, N-óxido, estereoisómero, isómero geométrico o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: m es igual a 0, 1, 2 ó 3 ; Z es un enlace, -C{R1) {R2)-, -X-C (R21) (R22 ) - , C(R23) (R24)-C(R1) (R2) - o -C (R23) (R24) -C (R25) (R26) -C (R1) (R2) - , -X-C(R21) (R22) -C(R1) (R2) - , -C(R32) (R33) -X-C(R21) (R22 ) - ; X es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R31) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- O -C (=N-OR35) - ; Y es un enlace, -C (R27) (R28) - o -C (R27) (R28) -C(R29) (R30) - ; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R21, R22, R32 y R33 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o fluoroalquilo ; R23 y R24 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 y -NR7R8,- o R23 y R24 juntos forman un oxo; u, opcionalmente, R23 y un R1 adyacente juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R23 y µ? R1 adyacente juntos forman un enlace directo y R24 y un R2 adyacentes juntos forman un enlace directo a los fines de disponer de un enlace triple; R25 y R26 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, fluoroalquilo, -0R6 o -NR7R8; o R25 y R26 juntos forman un oxo; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R5 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada R6 es igual o diferente e independientemente representa hidrógeno o alquilo Ci-C5,· cada R7 y cada ' R8 es igual o diferente e independientemente representa hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)R9, S02R9, C02R9, S02NH2, S02NHR9 o S02N(R9)2; o R7 y R8, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; cada R9 es igual o diferente e independientemente representa alquilo, alquenilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R12 y R13 son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)R9, S02R9, C02R9, S02NH2, S02NHR9 o S02N(R9)2; o R12 y R13, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo ; y cada R14 es igual o diferente e independientemente representa alquilo, halo, fluoroalquilo u -OR6; cada R27 , R28, R29 y R31 es igual o diferente e independientemente representa hidrógeno, alquilo u -OR6; cada uno de R30 y R35 independientemente representa hidrógeno o alquilo Ci-C5 y donde el compuesto de la Fórmula (III) es isotópicamente enriquecido. 90. El compuesto de la reivindicación 89, donde el compuesto de la Fórmula (III) tiene uno, más de uno o la totalidad de los átomos de XH no intercambiables reemplazados con átomos de 2H . 91. El compuesto de la reivindicación 90, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula (Illa) : Fórmula (Illa) donde Y es un enlace; R5 es seleccionado a partir de: donde se reemplaza uno, más de uno o la totalidad de los átomos no intercambiables de XH con átomos de 2H. 92. El compuesto de la reivindicación 91, caracterizado porque es seleccionado a partir de los siguientes: 93. Un compuesto de la Fórmula (IV) o un tautómero, un estereoisómero, un isómero geométrico o un solvato, hidrato, sal, N-óxido o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo: R1 Fórmula (IV) Donde Z es -C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-, -X-C (R31) (R32) - , C(R9) (R10)-C(R1) (R2)-C(R36) (R37) - O -X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2) - ; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo -Cs, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8 ; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C5 o f luoroalquilo ; R36 y R37 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C5, f luoroalquilo, -0R6 o -NR7R8 ; o R3S y R37 juntos forman un oxo; u, opcionalmente,- R36 y R1 juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo y R37 y R2 juntos forman un enlace directo a los fines de disponer de un enlace triple ; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R5 es un alquilo C5-Ci5 o un carbocicloalquilo; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R13, S02R13, C02R13 o S02NR24R25; o R7 y R8, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N- heterociclilo ; X es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R30) - , -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=N- R35) - O -C(=N-OR35) - ; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -0R19, -NR20R21 o carbociclilo ; o R9 y R10 forman un oxo u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo con el objeto de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo y R10 y R2 juntos forman un enlace directo con el propósito de disponer de un enlace triple; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, -C(=0)R23, -C(NH)NH2 , S.02R23, C02R23 O S02NR28R29; O R11 y R12 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un IV-heterociclilo; cada R13 , R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19, R30, R34 y R35 independientemente representa hidrógeno o alquilo; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=0)R22, S02R22, C02R22 o S02NR26R27; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo ; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, OR , alquilo o fluoroalquilo; y n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; siempre que R5 no sea 2-(ciclopropil) -1-etilo o un alquilo normal insustituido; y donde el compuesto de la Fórmula (IV) es isotópicamente enriquecido . 94. El compuesto de la reivindicación 93, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (IV) tiene uno, más de uno o la totalidad de los átomos no intercambiables de """H reemplazados con átomos de 2H. 95. El compuesto de la reivindicación 94, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula (IVa) : y se reemplaza uno, más de uno o la totalidad de los átomos no intercambiables de 1H con átomos de 2H. 96. El compuesto de la reivindicación 95, el cual es seleccionado a partir de los siguientes: 97. Un método para el tratamiento de una enfermedad o transtorno oftálmico en un sujeto, el cual consiste en administrarle al sujeto un compuesto de la Fórmula (II), (Ha), (III), (Illa), (IV) o (IVa) de conformidad con ia presente descripción o un tautómero, un estereoisómero, un isómero geométrico o un solvato, hidrato, sal, N-óxido o prpdroga farmacéuticamente aceptable del mismo. 98. El método de la reivindicación 97, caracterizado porque la enfermedad o transtorno oftálmico es la degeneración macular asociada con la edad o la distrofia macular de Stargardt.
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