KR101546562B1 - 안과 질환 및 장애 치료용 화합물 - Google Patents

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Abstract

화합물, 그 약학적 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 안과 질환 및 장애, 예컨대 노인성 황반 변성 및 스타가르트 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

안과 질환 및 장애 치료용 화합물 {COMPOUNDS FOR TREATING OPHTHALMIC DISEASES AND DISORDERS}
본 출원은 미국 가출원 번호 61/197,083 (2008 년 10 월 22 일 출원); 미국 가출원 번호 61/197,082 (2008 년 10 월 22 일 출원); 미국 가출원 번호 61/197,081 (2008 년 10 월 22 일 출원); 및 미국 가출원 번호 61/197,091 (2008 년 10 월 22 일 출원) 의 이점을 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다.
신경변성 질환, 예컨대 녹내장, 황반 변성 및 알츠하이머병은 전세계 수백만 환자에게 영향을 주고 있다. 이러한 질환과 연관될 경우, 삶의 질이 상당히 떨어지기 때문에, 이 분야에서의 약물 연구 및 개발은 매우 중요하다.
미국에서는 황반 변성이 천만 내지 천오백만명의 환자에게 영향을 미치고 있는데, 이는 세계 고령 인구에서 실명의 주요 원인이다. 노인성 (age-related) 황반 변성 (AMD) 은 중심 시력에 영향을 주며, 황반이라 불리는 망막의 중심부에서 광수용체 세포의 손실을 야기한다. 황반 변성은 두 유형으로 분류될 수 있다: 건성-유형 및 습성-유형. 건성 형태가 습성보다 더 흔하며, 노인성 황반 변성 환자의 약 90% 가 건성-형태로 진단받는다. 건성 AMD 의 말기 표현형인, 지도형 위축 및 질환의 습성-형태는 가장 심각한 시력 손실을 초래한다. 습성-형태 AMD 가 발병된 모든 환자는 이미 장기간 동안 건성-형태 AMD 가 진행되었다고 여겨진다. 노인성 황반 변성의 정확한 원인은 여전히 알려져 있지 않다. AMD 의 건성-형태는 황반 망막 색소 상피에서 색소의 침착과 연관된 황반 조직의 노쇄 및 얇아짐으로부터 야기될 수 있다. 습성 AMD 에서, 새로운 혈관이 망막의 바로 밑에 자라고, 흉터 조직을 형성하고, 출혈을 일으키며, 체액을 누출시킨다. 피개 (overlying) 망막이 심각하게 손상되어, 중심 시력에서 "블라인드" 영역을 생성시킬 수 있다.
황반 변성의 건성-형태를 갖는 대다수의 환자에게 있어서, 이용가능한 효과적 치료는 아직 없다. 황반 변성의 습성-형태 발병에 앞서 건성-형태가 선행되므로, 건성-형태 AMD 에서의 질환 진행을 예방 또는 지연시키는 치료적 시술은 건성-형태 AMD 환자에게 유익할 것이며, 습성-형태의 발생을 감소시킬 수 있다.
환자에게 감지되는 시력 저하 또는 정례적 안구 검사 동안 안과의사에게 검출되는 특유의 특징은 노인성 황반 변성의 첫 번째 지표일 수 있다. 황반의 망막 색소 상피 바로 아래에서의 막 조각 또는 "드루젠 (drusen)" 의 형성은 흔히 AMD 진행의 첫 번째 물리적 징후이다. 만기 징후에는 직선의 왜곡된 인식이 포함되며, 진행된 사례에서는, 시각의 중심에서 어둡고, 흐릿한 영역 또는 보이지 않는 영역이 나타나고/나거나; 색각 변화가 있을 수 있다.
다양한 형태의 유전적으로-연결된 황반 변성이 또한 어린 환자에게서 나타날 수 있다. 기타 황반병증에서, 질환에서의 인자는 유전, 영양, 외상, 감염 또는 기타 환경적 인자이다.
녹내장은, 통상 무증상적으로, 서서히 진행되는 시야 감소를 초래하는 질환의 군을 기술하는데 사용되는 광의어이다. 증상의 결여는 질환의 말기까지 녹내장 진단을 지연시킬 수 있다. 녹내장의 유병률은 미국에서 이백이십만으로 추정되며, 약 120,000 사례의 실명이 이 상태에 기인한다. 상기 질환은 특히 일본에서 일반적이어서, 4 백만건의 사례가 보고되었다. 미국 및 일본을 제외한 세계 많은 곳에서 치료가 용이치 않아서, 녹내장은 세계적으로 실명의 주요 원인으로 분류된다. 녹내장을 앓고 있는 대상체가 맹인이 되지 않는 경우에도 이들의 시력은 흔히 심각한 손상을 입는다.
녹내장에서 주변 시야의 진행성 손실은 망막에서의 신경절 세포의 사멸에 의해 야기된다. 신경절 세포는 안구를 뇌에 연결시키는 투사 뉴런의 특이적 유형이다. 녹내장은 통상 안구내압의 상승에 수반된다. 현재의 치료는 안구내압을 저하시키는 약물의 사용을 포함하지만; 안구내압을 저하시키는 현대의 방법은 질환 진행을 완전히 정지시키기에는 종종 불충분하다. 신경절 세포는 압력에 민감하다고 여겨지며, 안구 내압의 저하 이전에 영구 변성을 겪을 수 있다. 정상-안압 녹내장 사례의 수가 증가하고 있다고 관찰되는데, 여기서는 안구내압의 증가가 관찰되지 않아도 신경절 세포가 퇴화된다. 현재의 녹내장 약물은 오직 안구내압을 치료하며, 신경절 세포의 변성을 예방하거나 또는 복귀시키기에 비효과적이다.
최근의 보고는 녹내장이 망막 뉴런에 특이적으로 영향을 준다는 것을 제외하고는 뇌에서의 알츠하이머병 및 파킨슨병과 유사한 신경변성 질환이라는 것을 제안한다. 안구의 망막 뉴런은 뇌의 간뇌 뉴런에서 기원된다. 망막 뉴런은 종종 뇌의 부분이라고 잘못 생각되는데, 망막 세포는 광감각 세포 (light-sensing cell) 로부터의 신호를 방해하는 중추신경계의 핵심 성분이다.
알츠하이머병 (AD) 은 노령인구 사이에서의 치매의 가장 흔한 형태이다. 치매는 일상 생활을 수행하는 인간의 능력에 심각한 영향을 주는 뇌 장애이다. 알츠하이머는 미국에서만 4 백만명에게 영향을 미치는 질환이다. 이는 기억 및 기타 정신 기능에 치명적인 뇌 영역에서의 신경 세포의 손실을 특징으로 한다. 현재 이용가능한 약물은 비교적 한 동안 AD 증상을 개선할 수 있지만, 질환을 치료하거나 또는 정신 기능의 진행적 감퇴를 완전히 정지시킬 수 있는 약물은 없다. 최근의 연구는 뉴런 또는 신경 세포를 지지하는 아교 세포가 AD 환자에서 결함을 가질 수 있다고 제안하지만, AD 의 원인이 밝혀지지는 않은 채로 남아있다. AD 가 있는 개인에게서는 녹내장 및 노인성 황반 변성의 발생이 더 높은 것으로 보이는데, 이는 유사한 발병기전이 상기 안구 및 뇌에서의 신경변성 질환의 기초가 될 수 있음을 나타낸다 (Giasson et al., Free Radic . Biol . Med. 32:1264-75 (2002); Johnson et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 99:11830-35 (2002); Dentchev et al., Mol . Vis. 9:184-90 (2003) 참조).
뉴런 세포사는 이들 질환의 병리학의 기초가 되고 있다. 불행히도, 망막 뉴런 세포 생존, 특히 광수용체 세포 생존을 증강시키는 조성물 및 방법이 거의 발견되지 않았다. 그러므로, 뉴런 세포사를 이의 발병기전에서 1 차 또는 관련 요소로서 갖는 수많은 망막 질환 및 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 조성물의 확인 및 개발에 대한 요구가 남아 있다.
척추동물 광수용체 세포에서는, 광자의 발광이 11-시스-레티닐리덴 발색단의 모든-트랜스-레티닐리덴으로의 이성질체화 및 시각 옵신 수용체로부터의 짝풀림을 야기한다. 이러한 광이성질체화는 옵신의 구조 변화를 야기하고, 이는 이어서 광변환이라 칭하는 반응의 생화학 사슬을 개시한다 (Filipek et al., Annu . Rev . Physiol. 65:851-79 (2003)). 시색소의 재생성은, 레티노이드 (시각) 주기라 총칭되는 과정에서 발색단이 11-시스-배열로 다시 전환되는 것을 필요로 한다 (예를 들어, McBee et al., Prog . Retin . Eye Res. 20:469-52 (2001) 참조). 우선, 발색단이 옵신으로부터 방출되고, 레티놀 탈수소효소에 의해 광수용체에서 환원된다. 생성물인 모든-트랜스-레티놀은 레티노솜이라 알려진 세포하 구조에서 인접한 망막 색소 상피 (RPE) 내에 불용성 지방산 에스테르의 형태로 트래핑 (trapping) 된다 (Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-87 (2004)).
플립파아제 (flippase) 로서 작용하는 ABCR 전달체에서의 돌연변이와 연관된 질환인 스타가르트 질환 (Stargardt's disease; Allikmets et al., Nat . Genet. 15:236-46 (1997)) 에서, 모든-트랜스-레티날의 축적은 망막 색소 상피 세포에 대해 독성을 가지며 진행성 망막 변성을 야기하는 리포푸신 색소, A2E 의 형성의 원인이 되고, 결과적으로 시력이 손실될 수 있다 (Mata et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA 97:7154-59 (2000); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999)). 레티놀 탈수소효소, 13-시스-RA (Isotretinoin, Accutane® Roche) 의 억제제로 환자를 치료하는 것은, A2E 의 형성을 방지하거나 또는 지연시키고, 정상 시력을 유지하는 보호성 특성을 갖는 치료법으로서 여겨져왔다 (Radu et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 100:4742-47 (2003)). 13-시스-RA 는 11-시스-RDH 를 억제함으로써 11-시 스-레티날의 합성을 늦추는데 사용되어 왔지만 (Law et al., Biochem . Biophys . Res. Commun. 161:825-9 (1989)), 이의 사용은 또한 심각한 야맹증과 연관될 수 있다. 이 외에, 13-시스-RA 는 안구에서의 이성질체화 공정에 필수적인 단백질인 RPE65 를 결합시킴으로써 발색단 재생성을 방지하도록 작용한다고 제안되었다 (Gollapalli et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 101:10030-35 (2004)). Gollapalli 등은 13-시스-RA 가 A2E 의 형성을 차단한다고 보고하였고, 이 치료는 리포푸신 축적을 억제할 수 있고, 이에 따라, 스타가르트 질환 또는 노인성 황반 변성 (이는 둘 모두 망막 색소-연관 리포푸신 축적과 연관됨) 에서의 시각 상실의 시작을 지연시킬 수 있다고 제안하였다. 그러나, 레티노이드 사이클의 차단 및 리간드되지 않은 옵신의 형성은 더욱 심각한 결과를 초래하거나, 환자의 예후를 악화시킬 수 있다 (예를 들어, Van Hooser et al., J. Biol . Chem. 277:19173-82 (2002); Woodruff et al., Nat . Genet. 35:158-164 (2003) 참조). 발색단 형성의 실패는 진행성 망막 변성을 야기할 수 있고, 출생 직후의 아기에게 영향을 미치는 매우 희귀한 유전 상태인 레베르 선천성 흑내장 (Leber Congenital Amaurosis; LCA) 에 유사한 표현형을 생성시킬 수 있다.
발명의 개요
당업계에서는 상기 기재된 것을 포함하는 안과 기능이상을 초래하는 안과 질환 또는 장애의 치료를 위한 효과적 치료에 대한 요구가 존재한다. 특히, 추가적인 원치않는 부작용, 예컨대 진행성 망막 변성, LCA-형 상태, 야맹증 또는 전신성 비타민 A 결핍을 일으키지 않으면서, 스타가르트 질환 및 노인성 황반 변성 (AMD) 의 치료를 위한 조성물 및 방법에 대한 절박한 요구가 존재한다. 또한 당업계에서는 망막에 부정적 영향을 미치는 기타 안과 질환 및 장애를 위한 효과적 치료에 대한 요구가 존재한다.
하나의 구현예에서는, 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그이다:
Figure 112011037452928-pct00001
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
또 다른 구현예에서는,
Z 가 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 가 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 가 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 이 함께 옥소를 형성하고;
R3 및 R4 가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 옥소를 형성하고;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 이 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
각 R33 이 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 인 식 (I) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하기식 (Ia) 의 구조를 갖는 식 (I) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00002
[식 중,
Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -O-C(R31)(R32)- 이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택됨].
또 다른 구현예에서는,
Z 가 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -O-C(R31)(R32)- 이고;
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 가 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 가 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 함께 옥소를 형성하고;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19 및 R34 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각 R33 이 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R20 및 R21 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 식 (Ia) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, G 가 -N(R42)-SO2-R40 으로부터 선택되고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 식 (Ia) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하기식 (Ib) 의 구조를 갖는 식 (Ia) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00003
[식 중,
Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -O-C(R31)(R32)- 이고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택됨].
또 다른 구현예에서는, R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하는 식 (Ib) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하기식 (Ic) 의 구조를 갖는 식 (Ib) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00004
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 함께 옥소를 형성하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택됨].
또 다른 구현예에서는, n 이 0 이고, R11 및 R12 의 각각이 수소인 식 (Ic) 의 화합물이다. 추가 구현예에서는, R3, R4, R14 및 R15 의 각각이 수소인 화합물이다. 추가 구현예에서는,
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6 으로부터 선택되고;
R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 이 수소, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 화합물이다.
추가 구현예에서는, R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, R11 이 수소이고, R12 가 -C(=O)R23 이고, R23 이 알킬인 식 (Ic) 의 화합물이다. 추가 구현예에서는,
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6 으로부터 선택되고;
R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다.
추가 구현예에서는,
n 이 0 이고;
R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고;
R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물이다.
추가 구현예에서는,
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6 으로부터 선택되고;
R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17 이 독립적으로 C1-C13 알킬로부터 선택되고;
R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 식 (Ic) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하기식 (Id) 의 구조를 갖는 식 (Ib) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00005
[식 중,
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R23 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R34 는 수소 또는 알킬이고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
또 다른 구현예에서는, n 이 0 이고 R11 및 R12 의 각각이 수소인 화합물이다. 또 다른 구현예에서는, 각 R3, R4, R14 및 R15 가 수소인 화합물이다. 또 다른 구현예에서는, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고; R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬로부터 선택되고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고; R6 및 R19 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R16 및 R17 이 독립적으로 C1-C13 알킬로부터 선택되고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, Z 가 결합, -X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고; X 가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 인 식 (I) 의 화합물이다. 추가 구현예에서는, G 가 -N(R42)-SO2-R40 으로부터 선택되고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물이다.
추가 구현예에서는, 하기식 (Ie) 의 구조를 갖는 식 (I) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00006
[식 중,
X 는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R23 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
추가 구현예에서는, n 이 0 이고, 각 R11 및 R12 가 수소인 식 (Ie) 의 화합물이다. 추가 구현예에서는, 각 R3, R4, R14 및 R15 가 수소인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고; R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬로부터 선택되고; R16 및 R17 이 독립적으로 C1-C13 알킬로부터 선택되고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다.
추가 구현예에서는, G 가 -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40 으로부터 선택되고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; 각 R42 가 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 식 (Ia) 의 화합물이다. 추가 구현예에서는, G 가 -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40 으로부터 선택되고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; 각 R42 가 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 화합물이다. 추가 구현예에서는, R42 가 수소이고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고; R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R42 가 수소이고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고; R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다.
또 다른 구현예에서는,
G 가 -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
각 R43 이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
각 R42 가 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 식 (Ia) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는,
G 가 -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
각 R43 이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
R42 가 수소인 식 (Ia) 의 화합물이다.
추가 구현예에서는,
각 R43 이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
R42 가 수소인 화합물이다.
추가 구현예에서는,
R40 이 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 이 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되는 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자가 2H 원자로 치환된 식 (I) 의 화합물이다.
특정 구현예에서는, 식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112011037452928-pct00007
Figure 112011037452928-pct00008
Figure 112011037452928-pct00009
Figure 112011037452928-pct00010
Figure 112011037452928-pct00011
추가 구현예에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물이다:
Figure 112011037452928-pct00012
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
추가 구현예에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이다:
Figure 112011037452928-pct00013
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 망막 질환 또는 장애인 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 방법이다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애는 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 증식 유리체망막병증, 망막 이양증, 선천성 시각 신경병증, 소르스비 (Sorsby) 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병과 관련 있는 망막 장애, 다발경화증과 관련 있는 망막 장애, 파킨슨병과 관련 있는 망막 장애, 바이러스 감염과 관련 있는 망막 장애, 광 과다노출과 관련 있는 망막 장애 및 AIDS 와 관련 있는 망막 장애로부터 선택되는 방법이다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상으로부터 선택되는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물과 세포를 접촉시킴으로써 하나 이상의 시각 사이클 트랜스-시스 이성화효소를 억제하는 것을 포함하는, 세포에서 하나 이상의 시각 사이클 트랜스-시스 이성화효소를 억제하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 세포가 망막 색소 상피 (RPE) 세포인 방법이다.
추가 구현예에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 하나 이상의 시각 사이클 트랜스-시스 이성화효소를 억제하는 방법이다:
Figure 112011037452928-pct00014
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
추가 구현예에서는, 대상체가 인간인 방법이다. 추가 구현예에서는, 리포푸신 색소의 축적이 대상체의 안구에서 억제되는 방법이다. 추가 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 세포의 변성이 억제되는 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포, 무축삭 세포, 수평 세포, 신경절 세포 또는 이극성 세포인 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 세포가 망막 색소 상피 (RPE) 세포인 방법이다.
추가 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 이다. 추가 구현예에서는, 화합물이 비(non)-레티노이드 화합물이다. 추가 구현예에서는, 화합물이 약 0.1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물이다. 추가 구현예에서는, 화합물이 약 0.01 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물이다.
추가 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, ED50 값이 단일 투여량의 화합물을 약 2 시간 이상 동안 상기 대상체에 투여한 후 측정한 것인 비-레티노이드 화합물이다.
추가 구현예에서는, 비-레티노이드 화합물의 구조가 하기식 (I) 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그와 상응하는 비-레티노이드 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00015
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
추가 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이다. 추가 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물을 대상체에 도입시키는 것을 포함하는, 레티노이드 사이클에서 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소의 감소를 유도하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다. 또한 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 대상체에 도입시키는 것을 포함하는, 레티노이드 사이클에서 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소의 감소를 유도하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다. 또한 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물을 대상체에 도입시키는 것을 포함하는, 레티노이드 사이클에서 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소의 감소를 유도하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다. 또한 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
추가 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 방법이다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 시각세포 이양증, 소르스비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이양증, 선천성 시각 신경병증, 소르스비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병과 관련 있는 망막 장애, 다발경화증과 관련 있는 망막 장애, 파킨슨병과 관련 있는 망막 장애, 바이러스 감염과 관련 있는 망막 장애, 광 과다노출과 관련 있는 망막 장애, 근시, 및 AIDS 와 관련 있는 망막 장애로부터 선택되는 방법이다. 추가 구현예에서는, 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소의 감소를 유도하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 방법이다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 시각세포 이양증, 소르스비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이양증, 선천성 시각 신경병증, 소르스비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병과 관련 있는 망막 장애, 다발경화증과 관련 있는 망막 장애, 파킨슨병과 관련 있는 망막 장애, 바이러스 감염과 관련 있는 망막 장애, 광 과다노출과 관련 있는 망막 장애, 근시, 및 AIDS 와 관련 있는 망막 장애로부터 선택되는 방법이다. 추가 구현예에서는, 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소의 감소를 유도하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포에서 로돕신의 재생성을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포에서 로돕신의 재생성을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포에서 로돕신의 재생성을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안구에서의 허혈을 감소시는 방법이다:
Figure 112011037452928-pct00016
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
또 다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안구에서의 허혈을 감소시는 방법이다. 추가 구현예에서는, 간체시세포 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 조건하 및 시간에서 약학적 조성물을 투여함으로써 안구에서의 허혈을 감소시는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, 간체시세포 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 조건하 및 시간에서 약학적 조성물을 투여함으로써 안구에서의 허혈을 감소시는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안구의 망막에서의 혈관신생을 억제하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 간체시세포 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 조건하 및 시간에서 약학적 조성물을 투여함으로써 망막에서의 혈관신생을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안구의 망막에서의 혈관신생을 억제하는 방법이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, 간체시세포 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 조건하 및 시간에서 약학적 조성물을 투여함으로써 망막에서의 혈관신생을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인 방법이다.
추가 구현예에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 망막에 축적된 리포푸신 색소를 감소시키는 방법이다:
Figure 112011037452928-pct00017
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
추가 구현예에서는, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 망막에 축적된 리포푸신 색소를 감소시키는 방법이다. 추가 구현예에서는, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 망막에 축적된 리포푸신 색소를 감소시는 방법이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
하나의 구현예에서는, 단리된 E 또는 Z 기하학적 이성질체 또는 E 및 Z 기하학적 이성질체의 혼합물로서, 호변체 또는 호변체의 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-옥시드 또는 프로드러그로서의 하기식 (II) 의 구조를 갖는 화합물이고, 하기식 (II) 의 화합물은 동위원소적으로 농축 (enriched) 되어 있다:
Figure 112011037452928-pct00018
[식 중:
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R7 및 R8 은 함께 이미노를 형성하고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z 는 결합, Y 또는 W-Y 이고, 여기서
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 또는 -C(R16)(R17)-C(R21)(R22)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는
임의적으로는, R14 및 R16 은 함께 직접 결합을 형성하여 W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R14 및 R16 은 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 은 함께 직접 결합을 형성하여 W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
각 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 또는 -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R21 및 R22 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
단, R11 이 페닐인 경우, 식 (A) 의 화합물은 하기가 아님:
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]아세트아미드;
(2S,3R)-아미노-3-히드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-에테닐]페닐]-부탄아미드;
L-글루탐산, 1-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐] 에스테르;
글리신, 3-히드록시-5-[(1E)-2-(4-히드록시페닐)에테닐]페닐 에스테르;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐] 프로판아미드;
(2S)-2-아미노-3-히드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-4-메틸-펜탄아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-3-메틸-부탄아미드; 또는
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐부탄아미드].
또 다른 구현예에서는, 하나의, 하나 초과의 또는 모든 비교환가능한 1H 원자가 2H 원자로 대체되는 식 (II) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하기식 (IIa) 의 구조를 갖는 식 (II) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00019
[식 중, R11 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112011037452928-pct00020
하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자는 2H 원자로 대체됨].
또 다른 구현예에서는, 하기로부터 선택되는 식 (IIa) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00021
하나의 구현예는 호변체 또는 호변체의 혼합물로서 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-옥시드, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 프로드러그로서 하기식 (III) 의 구조를 갖는 화합물을 제공하고, 하기식 (III) 의 화합물은 동위원소적으로 농축되어 있다:
Figure 112011037452928-pct00022
[식 중:
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -X-C(R21)(R22)-, -C(R23)(R24)-C(R1)(R2)- 또는 -C(R23)(R24)-C(R25)(R26)-C(R1)(R2)-, -X-C(R21)(R22)-C(R1)(R2)-, -C(R32)(R33)-X-C(R21)(R22)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R31)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
Y 는 결합, -C(R27)(R28)- 또는 -C(R27)(R28)-C(R29)(R30)- 이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R21, R22, R32 및 R33 은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R23 및 R24 는 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R23 및 인접한 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R23 및 인접한 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R24 및 인접한 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R25 및 R26 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R25 및 R26 은 함께 옥소를 형성하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R5 는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각 R6 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
각 R7 및 각 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R9, SO2R9, CO2R9, SO2NH2, SO2NHR9 또는 SO2N(R9)2 이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R9 는 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R12 및 R13 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R9, SO2R9, CO2R9, SO2NH2, SO2NHR9 또는 SO2N(R9)2 이거나; 또는 R12 및 R13 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R14 는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, 할로, 플루오로알킬 또는 -OR6 이고;
각 R27, R28, R29 및 R31 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬 또는 -OR6 이고;
R30 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬임].
또 다른 구현예는 하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자가 2H 원자로 대체되는 식 (III) 의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예는 하기식 (IIIa) 의 화합물을 제공한다:
Figure 112011037452928-pct00023
[식 중, Y 는 결합이고;
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112011037452928-pct00024
하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자가 2H 원자로 대체됨].
또 다른 구현예는 하기로부터 선택되는 식 (III) 의 화합물을 제공한다:
Figure 112011037452928-pct00025
하나의 구현예는 하기식 (IV) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 제공하고, 하기식 (IV) 의 화합물은 동위원소적으로 농축되어 있다:
Figure 112011037452928-pct00026
[식 중,
Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R5 는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클릴알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; 단, R5 는 2-(시클로프로필)-1-에틸 또는 미치환된 노르말 알킬은 아님].
또 다른 구현예는 하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자가 2H 원자로 대체되는 식 (IV) 의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예는 하기식 (IVa) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112011037452928-pct00027
[식 중, Y 는 결합이고;
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112011037452928-pct00028
하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자가 2H 원자로 대체됨].
또 다른 구현예는 하기로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112011037452928-pct00029
하나의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 식 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구현예는 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 안과 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
참조로의 인용
본 명세서에서 언급되는 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 각 개별적인 공개물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 인용되도록 상세히 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에서 참조로 인용되고 있다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구 범위로 명확히 개시된다. 본 발명의 원리를 설명하는 예시적 구현예를 개시하는 하기 상세한 설명 및 하기의 첨부 도면을 참고함으로써 본 발명의 특징 및 장점이 더욱 잘 이해될 것이다:
도 1 은 실시예 5 의 화합물 (화합물 5) 에 의한 11-시스-레티놀 생성의 투여량-의존적 억제 (인간 시험관내 이성화효소 어세이에 의해 어세이된 바와 같음) 를 나타낸다.
도 2 는 실시예 6 의 화합물 (화합물 6) 에 의한 11-시스-레티놀 생성의 투여량-의존적 억제 (인간 시험관내 이성화효소 어세이에 의해 어세이된 바와 같음) 를 나타낸다.
레티노이드 사이클의 이성화 단계를 억제하는 화합물이 본원에 기재되어 있다. 이들 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 망막 세포의 변성을 억제하거나 또는 망막 세포 생존을 향상시키는데 유용하다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 망막 질환 또는 장애, 예컨대 노인성 황반 변성 및 스타가르트 질환을 포함하는 안과 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
질소-연결된 화합물
하나의 구현예에서는, 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그이다:
Figure 112011037452928-pct00030
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
또 다른 구현예에서는,
Z 가 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 가 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 가 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 이 함께 옥소를 형성하고;
R3 및 R4 가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 가 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 옥소를 형성하고;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 이 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
각 R33 이 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 이 0, 1, 2, 3 또는 4 인 식 (I) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하기식 (Ia) 의 구조를 갖는 식 (I) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00031
[식 중,
Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -O-C(R31)(R32)- 이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택됨].
또 다른 구현예에서는,
Z 가 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -O-C(R31)(R32)- 이고;
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 가 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 가 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19 및 R34 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각 R33 이 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R20 및 R21 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 식 (Ia) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, G 가 -N(R42)-SO2-R40 으로부터 선택되고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 식 (Ia) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하기식 (Ib) 의 구조를 갖는 식 (Ia) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00032
[식 중,
Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -O-C(R31)(R32)- 이고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택됨].
또 다른 구현예에서는, R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하는 식 (Ib) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하기식 (Ic) 의 구조를 갖는 식 (Ib) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00033
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 함께 옥소를 형성하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택됨].
또 다른 구현예에서는, n 이 0 이고, R11 및 R12 의 각각이 수소인 식 (Ic) 의 화합물이다. 추가 구현예에서는, R3, R4, R14 및 R15 의 각각이 수소인 화합물이다. 추가 구현예에서는,
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6 으로부터 선택되고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 이 수소, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 화합물이다.
추가 구현예에서는, R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, R11 이 수소이고, R12 가 -C(=O)R23 이고, R23 이 알킬인 식 (Ic) 의 화합물이다. 추가 구현예에서는,
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6 으로부터 선택되고;
R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다.
추가 구현예에서는,
n 이 0 이고;
R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고;
R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물이다.
추가 구현예에서는,
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6 으로부터 선택되고;
R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17 이 독립적으로 C1-C13 알킬로부터 선택되고;
R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 식 (Ic) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하기식 (Id) 의 구조를 갖는 식 (Ib) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00034
[식 중,
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R23 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R34 는 수소 또는 알킬이고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
또 다른 구현예에서는, n 이 0 이고, R11 및 R12 의 각각이 수소인 화합물이다. 또 다른 구현예에서는, 각 R3, R4, R14 및 R15 가 수소인 화합물이다. 또 다른 구현예에서는, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고; R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬로부터 선택되고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고; R6 및 R19 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R16 및 R17 이 독립적으로 C1-C13 알킬로부터 선택되고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, Z 가 결합, -X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고; X 가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 인 식 (I) 의 화합물이다. 추가 구현예에서는, G 가 -N(R42)-SO2-R40 으로부터 선택되고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물이다.
추가 구현예에서는, 하기식 (Ie) 의 구조를 갖는 식 (I) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00035
[식 중,
X 는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R23 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
추가 구현예에서는, n 이 0 이고, 각 R11 및 R12 가 수소인 식 (Ie) 의 화합물이다. 추가 구현예에서는, 각 R3, R4, R14 및 R15 가 수소인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고; R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬로부터 선택되고; R16 및 R17 이 독립적으로 C1-C13 알킬로부터 선택되고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다.
추가 구현예에서는, G 가 -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40 으로부터 선택되고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; 각 R42 가 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 식 (Ia) 의 화합물이다. 추가 구현예에서는, G 가 -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40 으로부터 선택되고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; 각 R42 가 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 화합물이다. 추가 구현예에서는, R42 가 수소이고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고; R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다. 추가 구현예에서는, R42 가 수소이고; R40 이 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고; R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물이다.
또 다른 구현예에서는,
G 가 -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
각 R43 이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R42 가 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 식 (Ia) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는,
G 가 -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
각 R43 이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R42 가 수소인 식 (Ia) 의 화합물이다.
추가 구현예에서는,
각 R43 이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R42 가 수소인 화합물이다.
추가 구현예에서는,
R40 이 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 이 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되는 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자가 2H 원자로 치환된 식 (I) 의 화합물이다.
특정 구현예에서는, 식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112011037452928-pct00036
Figure 112011037452928-pct00037
Figure 112011037452928-pct00038
Figure 112011037452928-pct00039
Figure 112011037452928-pct00040
Figure 112011037452928-pct00041
본 발명의 추가적인 화합물
하나의 구현예에서는, 단리된 E 또는 Z 기하학적 이성질체 또는 E 및 Z 기하학적 이성질체의 혼합물로서, 호변체 또는 호변체의 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-옥시드 또는 프로드러그로서 하기식 (II) 의 구조를 갖는 화합물이고, 하기식 (II) 의 화합물은 동위원소적으로 농축되어 있다:
Figure 112011037452928-pct00042
[식 중:
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R7 및 R8 은 함께 이미노를 형성하고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z 는 결합, Y 또는 W-Y 이고, 여기서
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 또는 -C(R16)(R17)-C(R21)(R22)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는
임의적으로는, R14 및 R16 은 함께 직접 결합을 형성하여 W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R14 및 R16 은 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 은 함께 직접 결합을 형성하여 W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
각 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R21 및 R22 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
단, R11 이 페닐인 경우, 식 (A) 의 화합물은 하기는 아님:
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]아세트아미드;
(2S,3R)-아미노-3-히드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-에테닐]페닐]-부탄아미드;
L-글루탐산, 1-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐] 에스테르;
글리신, 3-히드록시-5-[(1E)-2-(4-히드록시페닐)에테닐]페닐 에스테르;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐] 프로판아미드;
(2S)-2-아미노-3-히드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-4-메틸-펜탄아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-3-메틸-부탄아미드; 또는
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐부탄아미드].
또 다른 구현예에서는, 하나의, 하나 초과의 또는 모든 비교환가능한 1H 원자가 2H 원자로 대체되는 식 (II) 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서는, 하기식 (IIa) 의 구조를 갖는 식 (II) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00043
[식 중, R11 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112011037452928-pct00044
하나의, 하나 초과의 또는 모든 비교환가능한 1H 원자는 2H 원자로 대체됨].
또 다른 구현예에서는, 하기로부터 선택되는 식 (IIa) 의 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00045
하나의 구현예는 호변체 또는 호변체의 혼합물로서, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-옥시드, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 프로드러그로서 하기식 (III) 의 구조를 갖는 화합물을 제공하고, 하기식 (III) 의 화합물은 동위원소적으로 농축되어 있다:
Figure 112011037452928-pct00046
[식 중:
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -X-C(R21)(R22)-, -C(R23)(R24)-C(R1)(R2)- 또는 -C(R23)(R24)-C(R25)(R26)-C(R1)(R2)-, -X-C(R21)(R22)-C(R1)(R2)-, -C(R32)(R33)-X-C(R21)(R22)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R31)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
Y 는 결합, -C(R27)(R28)- 또는 -C(R27)(R28)-C(R29)(R30)- 이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R21, R22, R32 및 R33 은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R23 및 R24 는 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R23 및 인접한 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R23 및 인접한 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R24 및 인접한 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R25 및 R26 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R25 및 R26 은 함께 옥소를 형성하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R5 는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각 R6 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
각 R7 및 각 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R9, SO2R9, CO2R9, SO2NH2, SO2NHR9 또는 SO2N(R9)2 이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R9 는 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R12 및 R13 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R9, SO2R9, CO2R9, SO2NH2, SO2NHR9 또는 SO2N(R9)2 이거나; 또는 R12 및 R13 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R14 는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, 할로, 플루오로알킬 또는 -OR6 이고;
각 R27, R28, R29 및 R31 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬 또는 -OR6 이고;
R30 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬임].
또 다른 구현예는 하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자가 2H 원자로 대체되는 식 (III) 의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예는 하기식 (IIIa) 의 화합물을 제공한다:
Figure 112011037452928-pct00047
[식 중, Y 는 결합이고;
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112011037452928-pct00048
하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자는 2H 원자로 대체됨].
또 다른 구현예는 하기로부터 선택되는 식 (III) 의 화합물을 제공한다:
Figure 112011037452928-pct00049
하나의 구현예는 하기식 (IV) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 제공하고, 하기식 (IV) 의 화합물은 동위원소적으로 농축되어 있다:
Figure 112011037452928-pct00050
[식 중,
Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R5 는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클릴알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n is 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; 단, R5 는 2-(시클로프로필)-1-에틸 또는 미치환된 노르말 알킬은 아님].
또 다른 구현예는 하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자가 2H 원자로 대체되는 식 (IV) 의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예는 하기식 (IVa) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112011037452928-pct00051
[식 중, Y 는 결합이고;
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112011037452928-pct00052
Figure 112011037452928-pct00053
하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 1H 원자는 2H 원자로 대체됨].
또 다른 구현예는 하기로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112011037452928-pct00054
하나의 구현예는 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다:
Figure 112011037452928-pct00055
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
또 다른 구현예는 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 안과 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 망막 질환 또는 장애인 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 방법이다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 증식 유리체망막병증, 망막 이양증, 선천성 시각 신경병증, 소르스비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병과 관련 있는 망막 장애, 다발경화증과 관련 있는 망막 장애, 파킨슨병과 관련 있는 망막 장애, 바이러스 감염과 관련 있는 망막 장애, 광 과다노출과 관련 있는 망막 장애, 및 AIDS 와 관련 있는 망막 장애로부터 선택되는 방법이다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상으로부터 선택되는 방법이다.
하나의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 식 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 의 화합물, 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구현예는 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 안과 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물과 세포를 접촉시킴으로써 하나 이상의 시각 사이클 트랜스-시스 이성화효소를 억제하는, 세포에서의 하나 이상의 시각 사이클 트랜스-시스 이성화효소를 억제하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 세포가 망막 색소 상피 (RPE) 세포인 방법이다.
추가 구현예에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 하나 이상의 시각 사이클 트랜스-시스 이성화효소를 억제하는 방법이다:
Figure 112011037452928-pct00056
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 임].
추가 구현예에서는, 대상체가 인간인 방법이다. 추가 구현예에서는, 리포푸신 색소의 축적이 대상체의 안구에서 억제되는 방법이다. 추가 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 세포의 변성이 억제되는 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포, 무축삭 세포, 수평 세포, 신경절 세포 또는 이극성 세포인 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 세포가 망막 색소 상피 (RPE) 세포인 방법이다.
추가 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 이다. 추가 구현예에서는, 화합물이 비-레티노이드 화합물이다. 추가 구현예에서는, 화합물이 약 0.1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물이다. 추가 구현예에서는, 화합물이 0.01 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물이다.
추가 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, ED50 값이 단일 투여량의 화합물을 약 2 시간 이상 동안 상기 대상체에 투여한 후 측정되는 비-레티노이드 화합물이다.
추가 구현예에서는, 비-레티노이드 화합물의 구조가 하기식 (I) 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그와 상응하는 비-레티노이드 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00057
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
추가 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이다. 추가 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물을 대상체에 도입시키는 것을 포함하는, 레티노이드 사이클에서 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소의 감소를 유도하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 대상체에 도입시키는 것을 포함하는, 레티노이드 사이클에서 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소의 감소를 유도하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물을 대상체에 도입시키는 것을 포함하는, 레티노이드 사이클에서 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소의 감소를 유도하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
추가 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 방법이다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 시각세포 이양증, 소르스비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이양증, 선천성 시각 신경병증, 소르스비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병과 관련 있는 망막 장애, 다발경화증과 관련 있는 망막 장애, 파킨슨병과 관련 있는 망막 장애, 바이러스 감염과 관련 있는 망막 장애, 광 과다노출과 관련 있는 망막 장애, 근시, 및 AIDS 와 관련 있는 망막 장애로부터 선택되는 방법이다. 추가 구현예에서는, 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소의 감소를 유도하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 방법이다. 추가 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애가 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 시각세포 이양증, 소르스비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이양증, 선천성 시각 신경병증, 소르스비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병과 관련 있는 망막 장애, 다발경화증과 관련 있는 망막 장애, 파킨슨병과 관련 있는 망막 장애, 바이러스 감염과 관련 있는 망막 장애, 광 과다노출과 관련 있는 망막 장애, 근시, 및 AIDS 와 관련 있는 망막 장애로부터 선택되는 방법이다. 추가 구현예에서는, 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소의 감소를 유도하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포에서의 로돕신의 재생성을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포에서의 로돕신의 재생성을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 간체시세포 세포에서의 로돕신의 재생성을 억제하는 방법이다.
추가 구현예에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다:
Figure 112011037452928-pct00058
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
또 다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다. 추가 구현예에서는, 약학적 조성물을 간체시세포 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 조건하 및 시간에서 투여함으로써 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, 약학적 조성물을 간체시세포 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 조건하 및 시간에서 투여함으로써 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안구의 망막에서의 혈관신생을 억제시키는 방법이다. 추가 구현예에서는, 약학적 조성물을 간체시세포 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 조건하 및 시간에서 투여함으로써 망막에서의 혈관신생을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안구의 망막에서의 혈관신생을 억제하는 방법이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, 약학적 조성물을 간체시세포 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 조건하 및 시간에서 투여함으로써 망막에서의 혈관신생을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 추가 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 망막에 축적된 리포푸신 색소를 감소시키는 방법이다:
Figure 112011037452928-pct00059
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고 ;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
추가 구현예에서는, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 어세이시 약 1 μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (추출물은 CRALBP 를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 망막에 축적된 리포푸신 색소를 감소시키는 방법이다. 추가 구현예에서는, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 이성화효소 반응을 생성하는 11-시스-레티놀을 억제하는 비-레티노이드 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 망막에 축적된 리포푸신 색소를 감소시키는 방법이며, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 발생하고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는다. 추가 구현예에서는, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 방법이다.
본원에 개시된 특정 화합물은 표 1 에 나타낸 구조를 갖는다. 실시예 번호는 나타낸 구조/명명을 갖는 화합물의 제조를 기재하는 본원에서의 구체적 실시예를 지칭한다.
표 1
Figure 112011037452928-pct00060
Figure 112011037452928-pct00061
Figure 112011037452928-pct00062
Figure 112011037452928-pct00063
Figure 112011037452928-pct00064
Figure 112011037452928-pct00065
Figure 112011037452928-pct00066
Figure 112011037452928-pct00067
Figure 112011037452928-pct00068
Figure 112011037452928-pct00069
Figure 112011037452928-pct00070
Figure 112011037452928-pct00071
Figure 112011037452928-pct00072
본원 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수형은 달리 명백히 명시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물" 이란 언급은 복수의 상기 화합물을 포함하고, "세포" 란 언급은 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 동등물 등의 언급을 포함한다. 본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학식에 대하여 범위가 사용될 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 이의 구체적 구현예가 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치 범위를 지칭할 경우의 용어 "약" 은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험 변화성 이내 (또는 통계적 실험 오차 이내) 의 근사치임을 의미하며, 따라서, 수 또는 수치 범위는 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 로 가변적일 수 있다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함되는") 은, 기타 특정 구현예, 예를 들어, 본원에 기재되는 임의 조성의 물질, 조성물, 방법 또는 프로세스 등의 구현예에서 기재된 특징으로 "이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지는" 일 수 있음을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
"술파닐" 은 -S- 라디칼을 지칭한다.
"술피닐" 은 -S(=O)- 라디칼을 지칭한다.
"술포닐" 은 -S(=O)2- 라디칼을 지칭한다.
"아미노" 는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노" 는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로" 는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사" 는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소" 는 =O 라디칼을 지칭한다.
"이미노" 는 =NH 라디칼을 지칭한다.
"티옥소" 는 =S 라디칼을 지칭한다.
"알킬" 은 불포화를 포함하지 않고, 1 내지 15 개의 탄소 원자를 갖는 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하는 것이다 (예를 들어, C1-C15 알킬). 특정 구현예에 있어서, 알킬은 1 내지 13 개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-C13 알킬). 특정 구현예에 있어서, 알킬은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 구현에에서, 알킬은 5 내지 15 개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 구현예에 있어서, 알킬은 5 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C5-C8 알킬). 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알킬기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임) (여기서, 각 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알케닐" 은 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭하는 것이다. 특정 구현예에 있어서, 알케닐은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서는, 알케닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알케닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임) (여기서, 각 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐" 은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고, 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭하는 것이다. 특정 구현예에 있어서, 알키닐은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서는, 알키닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되고, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알키닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임) (여기서, 각 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬" 은 불포화를 포함하지 않고, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소 및 수소로 이루어지는, 분자의 나머지와 라디칼기를 연결시키는 선형 또는 분지형 2 가 탄화수소 사슬을 지칭하는 것으로서, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 위치는 알킬렌 사슬 내 하나의 탄소를 통해 또는 사슬 내 임의의 두 탄소를 통해 존재할 수 있다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임) (여기서, 각 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬" 은 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소 및 수소로 이루어지는, 분자의 나머지와 라디칼기를 연결시키는 선형 또는 분지형 2 가 탄화수소 사슬을 지칭하는 것으로서, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이다. 알케닐렌 사슬은 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착 위치는 사슬 내 하나의 탄소 또는 임의의 두 탄소를 통해 존재할 수 있다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임) (여기서, 각 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 상기 치환기의 각각은 달리 명시되지 않는 한, 미치환된 것임).
"아릴" 은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 방향족 단일환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도한 라디칼을 지칭한다. 방향족 단일환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 6 내지 18 개의 탄소 원자로부터의 탄소를 포함하며, 여기서 고리 시스템 내 고리 중 하나 이상은 완전히 불포화이며, 즉, 이는 휴켈 (Huckel) 이론에 따라 환형, 비편재화 (4n+2) π-전자 시스템을 포함한다. 아릴기는 비제한적으로 페닐, 플루오레닐 및 나프틸과 같은 기를 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대 "아르알킬" 중에서) 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임), 여기서 각 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 Rb 는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc 는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 상기 치환기의 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"아르알킬" 은 식 -Rc-아릴 (식 중, Rc 는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭하는 것으로서, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의 치환된다.
"아르알케닐" 은 식 -Rd-아릴 (식 중, Rd 는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"아르알키닐" 은 화학식 -Re-아릴 (식 중, Re 는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"카르보시클릴" 은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 안정한 비-방향족 단일환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭하는 것으로서 3 내지 15 개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함한다. 특정 구현예에 있어서, 카르보시클릴은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서는, 카르보시클릴은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보시클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카르보시클릴은 임의 포화 (즉, 오직 단일 C-C 결합만 포함) 또는 불포화 (즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합 포함)이다. 완전한 포화 카르보시클릴 라디칼은 또한 "시클로알킬" 이라 칭한다. 단일환식 시클로알킬의 예는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화 카르보시클릴은 또한 "시클로알케닐" 이라 칭한다. 단일환식 시클로알케닐의 예는, 예를 들어, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다. 다환식 카르보시클릴 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 바이시클로[2.2.1]헵탄일), 노르보르넨일, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. 본원에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "카르보시클릴" 은 하기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 카르보시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임), 여기서 각 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 Rb 는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc 는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 상기 치환기의 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"카르보시클릴알킬" 은 식 -Rc-카르보시클릴 (식 중, Rc 는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐" 은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
"플루오로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"헤테로시클릴" 은 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭하는 것으로서, 2 내지 12 개의 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 헤테로원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택됨) 를 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 단일환식, 2 환식, 3 환식 또는 4 환식 고리 시스템이며, 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼 내 헤테로원자(들)는 임의 산화된다. 하나 이상의 질소 원자가, 존재하는 경우, 임의 4 차화된다. 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화이다. 헤테로시클릴은 고리(들) 의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴" 은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임), 여기서 각 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 Rb 는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc 는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기 중 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"N-헤테로시클릴" 또는 "N-부착된 헤테로시클릴" 은 하나 이상의 질소를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴 라디칼의 분자의 나머지에의 부착점이 헤테로시클릴 라디칼 내 질소 원자를 통해 존재하는 것이다. N-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의 치환된다. 이러한 N-헤테로시클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐을 포함한다.
"C-헤테로시클릴" 또는 "C-부착된 헤테로시클릴" 은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴 라디칼의 분자의 나머지에의 부착점이 헤테로시클릴 라디칼 내 탄소 원자를 통해 존재하는 것이다. C-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의 치환된다. 이러한 C-헤테로시클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬" 은 식 -Rc-헤테로시클릴 (식 중, Rc 는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의 부착된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"헤테로아릴" 은 2 내지 17 개의 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 헤테로원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택됨) 를 포함하는 3- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단일환식, 2 환식, 3 환식 또는 4 환식 고리 시스템이며, 여기서 상기 고리 시스템 내 고리 중 하나 이상은 완전 불포화이며, 즉 Huckel 이론에 따른 환형, 비편재화 (4n+2) π-전자 시스템을 포함한다. 헤테로아릴은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼 내 헤테로원자(들) 는 임의 산화된다. 하나 이상의 질소 원자가, 존재하는 경우, 임의 4 차화된다. 헤테로아릴은 고리(들) 의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐) 을 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴" 은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임), 여기서 각 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 Rb 는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 상기 치환기의 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"N-헤테로아릴" 은 하나 이상의 질소를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하는 것으로, 여기서 헤테로아릴 라디칼의 분자의 나머지에의 부착점이 헤테로아릴 라디칼 내 질소 원자를 통해 존재하는 것이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의 치환된다.
"C-헤테로아릴" 은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하는 것으로서, 여기서 헤테로아릴 라디칼의 분자의 나머지에의 부착점이 헤테로아릴 라디칼 내 탄소 원자를 통해 존재하는 것이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의 치환된다.
"헤테로아릴알킬" 은 식 -Rc-헤테로아릴 (식 중, Rc 는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태 (절대 입체화학의 관점에서, 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 로서 또는 (D)- 또는 (L)- 로서 정의될 수 있음) 가 발생될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭의 중심을 포함하고, 달리 명시되지 않은 경우, 이는 화합물이 E 및 Z 기하학적 이성질체 (예를 들어, 시스 또는 트랜스) 의 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체" 는, 공유결합의 동일한 순서를 갖고, 공간 내 그 원자의 상대적 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. "거울상이성질체" 는 서로 포개어지지 않는 거울상을 갖는 두 입체이성질체를 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재라는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 3 중 수소에 의한 수소의 대체 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 화합물로 구성되는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비정상적인 비율을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 동위원소, 예컨대 중수소 (2H), 3 중 수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 로 화합물을 라벨링할 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I 로의 동위원소 치환이 모두 고려된다. 본 발명의 모든 화합물의 동위원소 변화는, 방사성 유무에 관계없이, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
특정 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물은 일부 또는 모든 1H 원자가 2H 원자로 대체된다. 중수소-함유 아민 유도체 화합물의 합성법은 당업계에 공지되어 있고, 단지 비제한적인 예로서만 하기 합성법을 포함한다.
중수소화 출발 물질, 예컨대 산 i 및 산 ii 는 쉽게 입수가능하며, 아민 유도체 화합물의 합성에 대해 본원에 기재된 합성법에 적용된다.
Figure 112011037452928-pct00073
다른 중수소화 출발 물질을 비제한적인 예로서 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 중수소-함유 아민 유도체 화합물의 합성에 사용한다. 다량의 중수소-함유 시약 및 빌딩 블록은 Aldrich Chemical Co 등의 화학 회사로부터 시판되고 있다.
Figure 112011037452928-pct00074
중수소-전이 시약, 예컨대 리튬 알루미늄 중수소화물 (LiAlD4) 을 사용하여 환원 조건 하에 중수소를 반응 기질로 전이시킨다. LiAlD4 의 사용은 단지 예로서 하기 반응식에 예시된다.
Figure 112011037452928-pct00075
중수소 기체 및 팔라듐 촉매를 사용하여 불포화 탄소-탄소 연결부위를 환원시키고, 단지 예로서 하기 반응식에 예시된 바와 같은 아릴 탄소-할로겐 결합의 환원 치환을 수행한다.
Figure 112011037452928-pct00076
하나의 구현예에서는, 본원에 개시된 화합물이 하나의 중수소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서는, 본원에 개시된 화합물이 2 개의 중수소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서는, 본원에 개시된 화합물이 3 개의 중수소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서는, 본원에 개시된 화합물이 4 개의 중수소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서는, 본원에 개시된 화합물이 5 개의 중수소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서는, 본원에 개시된 화합물이 6 개의 중수소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서는, 본원에 개시된 화합물이 6 개 초과의 중수소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서는, 본원에 개시된 화합물이 중수소 원자로 완전 치환되고, 비-교환가능한 1H 수소 원자를 포함하지 않는다. 하나의 구현예에서는, 과-중수소화 합성 빌딩 블록이 출발 물질로 사용되는 합성법에 의해 중수소 혼입 수준이 결정된다. 하나의 구현예에서는, 산 ii 를 본원에 개시된 화합물에 혼입시켜 11 개의 중수소 원자를 갖는 화합물, 예컨대 단지 예로서 화합물 iii 을 제공한다.
Figure 112011037452928-pct00077
또 다른 구현예에서는, 하기로부터 선택되는 중수소 라벨링된 화합물이다:
Figure 112011037452928-pct00078
Figure 112011037452928-pct00079
본원에 기재된 화합물은 임의적으로는 중수소 원자에 대하여 하나의, 하나 초과의 또는 모든 비-교환가능한 수소 원자의 치환을 갖는다. 비-교환가능한 수소 원자는 탄소 원자에 결합된 것이다. 이러한 유형의 중수소 치환은 개선된 약물동력학 및 약역학적 특성을 위해 제공된다. C-D 결합이 C-H 결합보다 더 강하기 때문에, C-H 결합을 깨는 것을 포함하는 대사 과정은 C-D 동족체에 비해 상대적으로 느릴 것이다. 중수소 치환에 의해 조정되는 약물동력학 및 약역학적 특성은 생체이용률, 혈청 반감기, 배설율, 약물-약물 상호작용, CYP 억제 및 대사산물 프로파일 (profile) 을 포함한다.
"호변체" 는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자의 양성자의 이동을 지칭한다. 본원에 제시된 화합물은 호변체로서 존재할 수 있다. 호변체는 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환에 의해 수반되는 수소 원자의 이동에 의해 상호전환가능한 화합물이다. 호변이성화가 가능한 결합 배열에 있어서, 호변체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변체 형태가 고려된다. 호변체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH 를 포함하는 여러 인자에 좌우된다. 호변체 상호전환의 일부 예는 하기를 포함한다:
Figure 112011037452928-pct00080
"임의적" 또는 "임의로는" 이란 후술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 상기 기술은 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의 치환되는 아릴" 이란 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 상기 기술은 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼의 둘 다를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 산 및 염기 부가 염의 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적절한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염" 은 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않으며, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불소화수소산, 아인산 등에 의해 형성되는 염을 지칭한다. 또한 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등 (예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등 포함) 으로 형성된 염을 포함한다. 따라서, 예시적 염은 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노수소포스페이트, 디수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 고려된다 (예를 들어, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997) 참조, 이는 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함됨). 염기성 화합물의 산 부가 염은 당업자에게 친숙한 방법 및 기법에 따라 유리 염기 형태를 충분량의 바람직한 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염" 은 생물학적 유효성 및 유리 산의 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기의 유리산으로의 첨가로부터 제조된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 무기 염기 유래의 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기 유래의 염은 비제한적으로 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 상기 [Berge et al.,] 참조.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또는 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재라는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 3 중 수소에 의한 수소의 대체 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 화합물로 구성되는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비정상적인 비율을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대 3 중 수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 로 화합물을 방사성 라벨링할 수 있다. 본 발명의 모든 화합물의 동위원소 변화는, 방사성 유무에 관계없이, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
"비-레티노이드 화합물" 은 레티노이드가 아닌 임의의 화합물을 지칭한다. 레티노이드는 극성 말단기로 종결된 폴리엔 사슬 및 트리메틸시클로헥세닐 고리를 포함하는 디테르펜 골격을 갖는 화합물이다. 레티노이드의 예는 레틴알데히드 및 유래된 이민/히드라지드/옥심, 레티놀 및 임의 유래된 에스테르, 레티닐 아민 및 임의 유래된 아미드, 레티노산 및 임의 유래된 에스테르 또는 아미드를 포함한다. 비-레티노이드 화합물은 내부 환형기 (예를 들어, 방향족기) 를 포함할 수는 있지만, 이를 필요로 하지는 않는다. 비-레티노이드 화합물은 질소-연결기를 포함할 수 있지만, 이를 필요로 하지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료함" 또는 "경감" 또는 "개선" 은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 이들 용어는 치료 이득 및/또는 예방 이득을 비제한적으로 포함하는, 유익하거나 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 치료 이득이란 치료될 근원적 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료 이득, 환자가 여전히 근원적 장애를 앓고 있다 할지라도, 근원적 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 개선이 환자에게 관찰되도록 하는 이의 근절 또는 개선에 의해 달성된다. 특정 질환의 진단이 아직 이루어지지 않은 경우에도, 예방 이득을 위하여, 이 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 조성물이 투여될 수 있다.
"프로드러그" 는 생리학적 조건 하에서 또는 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물의 용매화분해에 의해 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "프로드러그" 는 약학적으로 허용가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 프로드러그는 대상체에 투여될 때 비활성일 수 있지만, 생체내에서, 예를 들어, 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 포유류 유기체에서 종종 용해도, 조직 친화성 또는 지연 방출의 장점을 제공한다 (예를 들어, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) 참조).
프로드러그의 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14], 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 에 제공되며, 이 두 가지 모두 본원에 그 전문이 참고문헌으로 전부 포함된다.
용어 "프로드러그" 는 또한, 이러한 프로드러그가 포유류 대상체에 투여될 때 활성 화합물을 생체내에 방출시키는, 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은, 활성 화합물의 프로드러그는, 활성 화합물에 존재하는 관능기가 통상적 조작에서 또는 생체내에서 모체 활성 화합물로 쪼개지도록 이를 개질함으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기가 임의의 기에 결합되어 있는 화합물로서, 활성 화합물의 프로드러그가 포유류 대상체에 투여되었을 때, 쪼개져 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토기를 형성하는 것을 포함한다. 프로드러그의 예는 활성 화합물 내 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 아민 관능기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 비제한적으로 포함한다.
일반적으로 익히 공지된 합성법의 적절한 조합에 의해 본 발명의 화합물을 합성한다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 기법 모두는 이의없이 명백하고 관련 업계의 기술자가 접근가능하다.
하기 논의는 이론상 본 발명하에 청구된 화합물에 접근할 수 있고, 본 발명의 화합물을 조립하여 사용하기 위해 이용가능한 다양한 특정 방법에 대한 세부사항을 제공하기 위해 예시하도록 제공된다. 그러나, 그 논의는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응 또는 반응 순서의 범주를 한정하거나 또는 제한하지 않는다. 하기 실시예 영역에 개시된 절차 및 기법에 의해 뿐만 아니라 공지된 유기 합성 기법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
I. 화합물의 제조
일반적으로, 본원에 기재된 반응에 사용되는 화합물은, 시판되는 화학물질 및/또는 화학 문헌에 개시된 화합물로부터 출발하여 당업자에게 공지된 유기 합성 기법에 따라 제조될 수 있다. "시판되는 화학물질" 은 Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Sigma Chemical 및 Fluka 를 포함하는 Milwaukee WI), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD) 및 Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA) 를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있다.
당업자에게 공지된 방법은 다양한 참고 서적 및 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 제공하거나 또는 그 제조를 기재하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적절한 참고 서적 및 전문 서적은, 예를 들어, 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; [H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; [T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry" 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992]; [J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992] 을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 제공하거나 또는 그 제조를 기재하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적절한 추가적 참고 서적 및 전문 서적은, 예를 들어, 문헌 [Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5]; [Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; [Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; [March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2]; [Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; [Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; [Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8]; [Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; [Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; ["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; ["Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes]; 및 ["Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes] 를 포함한다.
특정 및 유사 반응물을 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용가능한, Chemical Abstract Service of the American Chemical Society 에 의해 제조된 공지 화합물의 색인을 통해서 뿐만 아니라 온라인 데이타베이스를 통해 확인할 수 있다 (더 자세한 사항에 관해서는 American Chemical Society, Washington, D.C. 에 문의할 수 있음). 공지된 것이지만, 카탈로그를 통한 시판되지 않는 화학물은 맞춤식 화학물질 합성 하우스 (synthesis house) 에 의해 제조될 수 있는데, 표준 화학물 공급 하우스 (예를 들어, 앞서 열거된 것들) 중 상당수가 맞춤식 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 약학적 염의 제조 및 선별에 관한 참고문헌은 문헌 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002] 이다.
용어 "보호기" 는 화합물의 일부 또는 모든 반응 잔기를 차단하고, 보호기가 제거될 때까지 이러한 잔기가 화학 반응에 참여하지 못하도록 하는 화학 잔기를 지칭하며, 예를 들어 [T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999)] 에 상술되고 기재된 잔기이다. 상이한 보호기가 사용되는 경우, 각 (상이한) 보호기가 상이한 방식에 의해 제거가능한 것이 유리할 수 있다. 전체적으로 다른 반응 조건하에 쪼개지는 반응기는 이러한 보호기를 차등적으로 제거한다. 예를 들어, 산, 염기 및 수소첨가분해에 의해 보호기를 제거할 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 tert-부틸디메틸실릴 등의 기는 산에 불안정한 것으로서, 수소첨가분해에 의해 제거가능한 Cbz 기 및 염기에 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노기의 존재하에 카르복시 및 히드록시 반응 잔기를 보호하는데 사용할 수 있다. 카르복실산 잔기를 제한 없이 메틸 또는 에틸 등의 염기에 불안정한 기로 차단하고, 히드록시 반응 잔기를 tert-부틸 카르바메이트 등의 산에 불안정한 기로 또는 산 및 염기에 안정하지만 가수분해로 제거가능한 카르바메이트로 차단되는 아민의 존재하에 아세틸 등의 염기에 불안정한 기로 차단할 수 있다.
카르복실산 및 히드록시 반응 잔기를 가수분해로 제거가능한 보호기, 예컨대 벤질기로 차단할 수 있으나, 아민기를 Fmoc 등의 염기에 불안정한 기로 차단할 수 있다. 카르복실산 반응 잔기를 산화적으로-제거가능한 보호기, 예컨대 2,4-디메톡시벤질로 차단할 수 있으나, 공존 아미노기는 플루오라이드에 불안정한 실릴 카르바메이트로 차단할 수 있다.
알릴 차단기는 산- 및 염기-보호기의 존재하에 유용한데, 이는 전자는 안정하고, 이후 금속 또는 pi-산 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산을 산 불안정한 t-부틸 카르바메이트 또는 염기-불안정한 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 팔라듐(0)-촉매된 반응으로 탈보호할 수 있다. 보호기의 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되는 한, 이러한 관능기는 차단되고, 반응할 수 없다. 일단 수지로부터 방출되면, 관능기는 반응할 수 있다.
전형적인 차단/보호기는 당업계에 공지되어 있고, 하기 잔기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112011037452928-pct00081
식 (I) 의 화합물의 제조 방법
하기 방법은 질소-연결된 중간체 및 측쇄 잔기를 제조하기 위한 다양한 합성 경로를 예시한다. 당업자는, 예를 들어 아미드 형성을 위한 방법을 측쇄 형성을 위한 방법과 조합할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 방법 A-C 중 어느 하나를 방법 D-H 중 어느 하나 또는 방법 I-J 중 어느 하나와 조합할 수 있다. 이들을 방법 K-S 중 어느 하나와 추가 조합함으로써 연결부위 및/또는 말단 질소-함유 잔기를 변경할 수 있다. 하기 방법에 있어서, Ar 은 임의 치환된 페닐기로 정의된다.
1. N-연결부위 형성:
하기 방법 A-E 는 N-연결부위의 형성을 기재하고 있다.
하기 방법 A 는 아미드 형성에 대한 접근법을 기재하고 있다.
방법 A 는 아닐린 (A-2) 의 아실화를 통해 아미드 중간체 (A-3) 의 구성을 예시한다. 아실화제 (A-1) 은 이탈기 (X) 을 포함한다. 이러한 이탈기는, 예를 들어 할로겐, 메실레이트, 아실 (무수물의 경우), 알코올 (에스테르/활성 에스테르의 경우) 등일 수 있다. 나타낸 바와 같이, 아실화 과정은 HX 의 분자를 제거한다.
염기를 사용하여 아닐린의 탈양성자 및 HX 의 부산물의 트랩핑 (trapping) 을 촉진할 수 있다. 적합한 염기로는 전형적으로 약염기 (mild base), 예컨대 알칼리 카르보네이트 (예를 들어, K2CO3) 이다.
Figure 112011037452928-pct00082
방법 B 는 술포닐 할라이드 (A-4) 의 아닐린 (A-2) 와의 커플링을 통한 술폰아미드 중간체 (A-5) 의 구성을 나타낸다.
Figure 112011037452928-pct00083
방법 C 는 아닐린 (A-2) 의 이소시아네이트 (A-6) 과의 커플링을 통한 우레아 중간체 (A-7) 의 구성을 나타낸다.
Figure 112011037452928-pct00084
방법 D 는 아미드 (A-3) 의 환원제 리튬 알루미늄 수소화물 등을 이용한 환원을 통한 아닐린 중간체 (A-8) 의 구성을 나타낸다.
Figure 112011037452928-pct00085
방법 E 는 아릴 할라이드 (A-9) 의 아민 (A-10) 과의 팔라듐 촉매된 교차-커플링을 통한 아닐린 중간체 (A-8) 의 구조를 나타낸다.
Figure 112011037452928-pct00086
2. 측쇄 형성 및 개질
방법 F-T 는 측쇄 형성 및 개질을 위한 방법을 기재하고 있다.
일반적으로, 적합하게 치환된 페닐 유도체를 다양한 범위의 측쇄와 커플링할 수 있으며, 이를 추가 개질하여 본원에 개시된 화합물의 질소-함유 잔기 및 최종 연결부위를 제공한다.
방법 F-I 는 본원에 개시된 화합물의 프로필렌 연결부위를 형성하는 경로를 예시한다.
방법 F 는 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 아릴 할라이드를 알릴 알코올과 커플링하는 것을 예시한다. 알릴 알코올의 말단 알코올기를 동시에 알데히드기로 산화시켰으며, 이를 환원 아미노화를 통해 아민으로 추가 변형시킨다.
Figure 112011037452928-pct00087
방법 G 는 아릴 알데히드 또는 아릴 케톤 및 하나 이상의 α-수소를 포함하는 니트릴 사이의 축합을 예시한다. 수득한 중합체를 아민으로 추가 환원시킨다.
Figure 112011037452928-pct00088
방법 H 는 아실화 반응을 통해 케톤-기재의 연결부위를 형성한다. 당업자는 R' 기가 추가 개질될 수 있는 관능기를 포함할 수 있음을 인지할 것이다.
Figure 112011037452928-pct00089
방법 I 는 에폭시드의 개환 반응을 통해 히드록시-치환된 프로필렌 측쇄 연결부위를 형성한다.
Figure 112011037452928-pct00090
방법 J 는 산소 원자를 통한 측쇄 잔기의 부착이다. 더 상세하게는, H2O 의 분자를 제거함으로써 측쇄 전구체 (R'OH) 를 아릴 유도체와 축합할 수 있다. R' 는 추가 개질되어 본원에 개시된 화합물의 질소-함유 잔기 및 연결부위를 제조할 수 있는 관능기를 포함할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00091
방법 K 는 산소 연결 원자를 제공하는 축합 반응이다. 여기서, HX 의 분자는 축합의 결과로서 제거된다.
Figure 112011037452928-pct00092
부착 후, 측쇄 잔기는 임의적으로는 추가 개질되어 본원에 개시된 화합물에 대한 말단 질소-함유 잔기 및 최종 연결부위를 제공한다. 하기 방법은 환원, 산화, 치환, 불소화, 아실화 등에 의해 측쇄 잔기를 개질하는 다양한 합성 경로를 예시한다. 이들 방법을 적용함으로써, 당업자는 다양한 연결부위의 기를 합성할 수 있음을 인지한다.
방법 L 은 카르복실산이 아민으로 전환되는 아민화 과정을 예시한다. 전형적으로, 우선 카르복실산 (또는 에스테르) 을 1 차 알코올로 환원시킨 후, 메실레이트, 할라이드, 아지드, 프탈이미드 또는 미츠노부 (Mitsunobu) 반응 등을 통해 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 환원제로는, 예를 들어 리튬 알루미늄 수소화물 (LiAlH4) 등을 포함한다. 나타낸 바와 같이, 당업계에 공지된 방법에 의해 수득한 아민을 추가 관능기화할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00093
하기 예시된 방법에 따라 추가적 또는 대안적 변형을 수행할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00094
Figure 112011037452928-pct00095
비제한적인 예로서, 반응식 A 는 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 완성된 합성 순서를 예시한다.
Figure 112011037452928-pct00096
반응식 A 에서, 3 개의 탄소 측쇄를 3-니트로벤즈알데히드의 아세토니트릴과의 알킬화를 통해 도입한다. 니트로기의 환원 이후, 술포닐 할라이드와의 반응을 포함하는 2 개의 단계 과정에 의해 술폰아미드를 도입한다. 마침내, 니트릴의 아민으로의 환원은 표적 화합물을 제공한다.
식 ( II ) 의 화합물의 제조 방법
일반적으로 말하자면, 본원에 개시된 화합물을 올레핀 형성 및 측쇄 형성을 포함하는 단계적 방식으로 제조할 수 있다.
특정 구현예에 있어서, 우선 이는 올레핀 중간체를 구성할 수 있으며, 전구체를 스티레닐 코어 구조로 형성한다. 이후, 본원에 개시된 화합물의 질소-함유 잔기 및 연결부위에 대한 전구체인 측쇄 잔기를 올레핀 중간체에 부착시킬 수 있다.
기타 구현예에 있어서, 우선 적절한 측쇄를 갖는 페닐 중간체를 제조한 후, 올레핀 형성을 통해 스티레닐 코어 구조를 제공함으로써 본원에 개시된 화합물을 제조할 수 있다.
하기 방법은 올레핀 중간체 및 측쇄 잔기를 제조하기 위한 다양한 합성 경로를 예시한다. 당업자는 올레핀 형성을 위한 방법을 측쇄 형성을 위한 방법과 조합하여 본원에 개시된 화합물을 제공할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 방법 A 를 방법 K, 방법 K 및 U, 방법 K 및 L, 방법 K 및 AB, 방법 T 및 L, 방법 R, 방법 S, 방법 J, 방법 E, 방법 R 및 U 등의 어느 하나와 조합할 수 있다. 유사하게, 방법 C 를 방법 J 와 조합할 수 있다.
올레핀 형성:
하기 방법 A-I 는 올레핀 형성에 대한 다양한 접근법을 기재하고 있다.
더 상세하게는, 방법 A 는 위티그 (Wittig) 반응으로 올레핀 중간체 (A-3) 을 구성하는 것을 예시한다. 반응의 순서에 따라, Ar 은 측쇄 잔기에 이미 부착되어 있는 페닐 유도체 화합물일 수 있거나 또는 Ar 은 반응기 (적절히 보호됨) 를 포함할 수 있으며, 이는 올레핀 형성 단계 이후 측쇄 잔기에 커플링될 수 있다.
방법 A 에 따라, 포스포늄 일리드 시약 (또는 "위티그 시약") (A-1) 을 벤즈알데히드 또는 케톤 유도체 (A-2) 와 커플링하여 염기의 존재하에 올레핀 중간체 (A-3) 을 제공할 수 있다. 수득한 A- 3 의 기하학적 구조는 일리드 시약의 반응성에 의존할 수 있다. 트리페닐포스포늄-기재 일리드 시약 (R 은 페닐임) 은 전형적으로 주로 (E) 또는 트랜스-스티렌을 생성하나; 트리알킬포스포늄-기재 일리드 시약 (R 은 알킬임) 은 주로 (Z) 또는 시스-스티렌을 생성한다. E 또는 Z 입체이성질체를, 예를 들어 크로마토그래피 또는 당업계에 기타 공지된 방법에 의해 분리시킬 수 있다.
당업계에 공지된 방법에 따라 일리드 시약 (A-1) 을 제조할 수 있다. 예를 들어, R11-CH2OH 를 트리페닐포스핀 히드로브로마이드의 존재하에 상응하는 일리드 시약 (A-1) 로 전환시킬 수 있다. 벤즈알데히드 또는 케톤 유도체 (A-2) 는 시판될 수 있거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Ar 기로부터 유도된 포스포늄 일리드 시약 (A-4) 및 R11 의 알데히드 또는 케톤 유도체 (A-5) 를 커플링함으로써 올레핀 중간체 (A-3) 을 또한 제조할 수 있다. 일리드 시약 (A-4) 은, 예를 들어 벤질 알코올로부터 제조할 수 있으나, (A-5) 는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있거나 또는 시판사로부터 입수할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00097
인 일리드가 포스포늄 일리드 대신에 사용되는 것을 제외하고는, 방법 AE 는 방법 A 의 위티그 반응과 유사한 커플링 반응을 나타낸다. 인 일리드를 염기의 존재하에 알데히드 또는 케톤에 커플링할 수 있다 (위티그-호너-에몬스 (Wittig-Horner-Emmons) 반응).
Figure 112011037452928-pct00098
추가로, 제거 반응을 사용하여 올레핀 결합을 형성할 수 있다. 방법 B-D 는 산성 조건하에 알코올 탈수화를 통해 올레핀 결합을 생성하는 알코올 전구체의 형성에 대한 다양한 접근법을 예시한다. Ar 기는 전형적으로 금속 (예를 들어, Li) 으로 활성화시킴으로써 알코올 형성을 촉진한다. 그리냐르 (Grignard) 시약을 금속 대신에 또한 사용할 수 있다.
방법 A 와 연계하여 상기 논의된 바와 같이, 금속 활성화된 R11 기 및 카르보닐기 또는 시클로프로필기로 유도된 Ar 기를 사용함으로써 방법 B-D 의 각각에서의 알코올 전구체를 또한 제조할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00099
Figure 112011037452928-pct00100
방법 E-G 는 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 올레핀 또는 활성화된 올레핀을 직접 아릴 할라이드와 커플링하는 것을 예시한다. 특정 구현예에 있어서, 당업계에 공지된 바와 같이, 전이 금속 (예를 들어, Zn 또는 Sn) 또는 보론산 (예를 들어, 스즈키 (Suzuki) 반응) 에 의해 올레핀을 활성화시킬 수 있다. 아릴기의 할로 치환기는, 예를 들어 브로모 또는 요오도일 수 있다.
커플링 반응에 적합한 팔라듐 촉매는 당업자에 공지되어 있다. 예시적인 팔라듐(0) 촉매로는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4] 및 테트라키스(트리(o-톨릴포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(디메틸페닐포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(트리스-p-메톡시페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 포함한다. 제자리에서 팔라듐 (0) 촉매를 생성하는 팔라듐 (II) 염을 또한 사용할 수 있음이 이해된다. 적합한 팔라듐 (II) 염으로는, 예를 들어 팔라듐 디아세테이트 [Pd(OAc)2], 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 디아세테이트 등을 포함한다.
Figure 112011037452928-pct00101
알킨 첨가/수소화 반응으로부터 올레핀 중간체를 또한 구성할 수 있다. 반응 조건 (신 또는 안티 첨가) 에 따라, 시스 또는 트랜스 배열을 형성할 수 있다.
방법 H 는 신-첨가를 예시하는데, 즉 두 수소 모두를 알킨 분자의 한쪽 측면에 첨가하여 시스 올레핀 배열을 유도한다. 전형적으로, 수소 기체를 촉매 (예를 들어, 탄소 상 Pd 또는 백금) 의 존재하에 사용하여 신 첨가를 유도할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00102
방법 I 는 안티-첨가를 예시하는데, 즉 첨가제를 알킨 분자의 반대 측면에 첨가하여 트랜스 올레핀 배열을 유도한다. 첨가제로는 예를 들어 알루미늄 수소화물 시약, 리튬/NH3 시약 등일 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00103
측쇄 형성 및 개질
하기 방법 J-T 및 AA-AD 는 측쇄 형성 및 개질에 대한 다양한 접근법을 기재하고 있다.
일반적으로 말하자면, 적합하게 치환된 페닐 유도체를 다양한 범위의 측쇄에 커플링할 수 있으며, 이를 추가 개질하여 본원에 개시된 화합물의 질소-함유 잔기 및 최종 연결부위를 제공할 수 있다.
방법 J 는 아릴 할라이드를 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 알릴 알코올과 커플링하는 것을 예시한다. 알릴 알코올의 말단 알코올 기를 동시에 알데히드기로 산화시켜 아민 (-NR9R10) 으로 추가 환원시킬 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00104
방법 K 는 아릴 알데히드 또는 아릴 케톤과 하나 이상의 α-수소를 포함하는 니트릴 시약 사이의 알돌 축합을 예시한다. 수득한 축합 중간체를 아민 (-NR9R10) 으로 추가 환원시킬 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00105
방법 AA 는 케톤-기재 연결부위를 형성하기 위한 아실화 반응을 나타낸다. 당업자는 R' 기가 추가 개질될 수 있는 관능기를 포함할 수 있음을 인지할 것이다.
Figure 112011037452928-pct00106
방법 R 은 3-탄소 측쇄 연결부위를 형성하기 위한 에폭시드 시약의 개환 반응을 나타낸다.
Figure 112011037452928-pct00107
방법 S 는 소노가시라 (Sonogashira) 반응에 기초한 삼중 결합 연결부위의 형성을 나타낸다. 전형적으로, 팔라듐(0) 촉매를 염기와 조합하여 사용함으로써 아릴 할라이드를 아세틸렌 유도체와 커플링한다. 상기 기재된 바와 같이, R' 는 추가 개질될 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00108
방법 T 는 헤크 (Heck) 반응에 기초한 이중 결합 연결부위의 형성을 나타낸다. 전형적으로, 팔라듐(0) 촉매를 염기와 조합하여 사용함으로써 아릴 할라이드를 비닐 유도체와 커플링한다. 상기 기재된 바와 같이, R' 는 추가 개질될 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00109
방법 M-P 는 헤테로원자에 의한 측쇄 잔기의 부착을 예시한다. 방법 M 은 H2O 의 분자가 제거되는 축합 반응에서 산소 원자를 통해 아릴 유도체에 부착되는 측쇄 전구체 (R'OH) 를 나타낸다. R' 는 추가 개질되어 본원에 개시된 화합물의 질소-함유 잔기 및 연결부위를 제조할 수 있는 관능기를 포함할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00110
방법 N 은 황 연결 원자를 제공하는 유사한 커플링 반응을 나타낸다. 방법 O 는 황 연결 원자의 산화 단계를 통해 산화의 정도에 따라 -S(O)- 또는 -S(O)2- 를 제공하는 것을 예시한다.
Figure 112011037452928-pct00111
방법 P 는 아미드-함유 연결부위의 형성을 나타내며, 여기서 아닐린 유도체를 카르복실산 유도체와 커플링한다. 카르복실산 유도체를 활성화시켜 아미드 형성을 촉진할 수 있다. 적합한 활성화 시약으로는, 예를 들어 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCL), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (DICD) 를 포함한다.
Figure 112011037452928-pct00112
부착 후, 측쇄 잔기를 추가 개질하여 본원에 개시된 화합물에 대한 말단 질소-함유 잔기 및 최종 연결부위를 제공할 수 있다. 하기 방법은 환원, 산화, 친핵성 또는 친전자성 치환, 불소화, 아실화 등에 의해 측쇄 잔기를 조작하고 개질하는 다양한 합성 경로를 예시한다. 결과로서, 다양한 연결부위의 기를 합성할 수 있다.
방법 L 은 카르복실산을 아민으로 전환시키는 아민화 과정을 예시한다. 전형적으로, 우선 카르복실산 (또는 에스테르) 을 1 차 알코올로 환원시킨 후, 메실레이트, 할라이드, 아지드, 프탈이미드 또는 미츠노부 반응 등을 통해 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 환원제로는, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드 (NaBH4), 나트륨 시아노보로히드라이드 (NaBH3CN), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (NaBH(OCOCH3)3), 리튬 알루미늄 수소화물 (LiAlH4) 등을 포함한다. 나타낸 바와 같이, 당업계에 공지된 방법에 의해 수득한 아민을 추가 관능기화시킬 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00113
하기 예시된 방법에 따라 추가적 또는 대안적 변형을 수행할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00114
Figure 112011037452928-pct00115
반응식 I 은 본원에 개시된 화합물의 하나의 예를 제조하기 위한 완성된 합성 순서를 예시한다.
Figure 112011037452928-pct00116
반응식 I 에서, 우선 올레핀 중간체를 구성한 후, 측쇄 잔기에 커플링한다. 환원에 의해 측쇄 잔기를 추가 개질함으로써 프로필렌 연결부위 및 말단 아민을 갖는 본원에 개시된 화합물을 수득한다. 당업계에 공지된 방법에 따라, 기타 질소-함유 잔기를 말단 아민으로부터 추가 유도할 수 있다.
그러나, 당업자는 반응의 순서가 가변적일 수 있음을 인지해야 한다. 따라서, 기타 구현예에 있어서, 반응식 II 에 나타낸 바와 같이, 측쇄 부착을 먼저 수행한 후 올레핀 형성을 수행한다.
Figure 112011037452928-pct00117
식 (II) 의 화합물을 제조하기 위한 추가적 방법은 WO 2008/131368 에 개시되어 있으며, 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.
식 ( III ) 의 화합물의 제조 방법
일반적으로 말하자면, 본원에 개시된 화합물을 페닐 고리의 아세틸렌 형성 및 측쇄 형성을 포함하는 단계적 방식으로 제조할 수 있다. 전형적으로, 아세틸렌 전구체를 페닐에 부착시킴으로써 아세틸렌 형성이 발생할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에 있어서, 우선 아세틸렌 중간체를 구성하여 전구체를 알키닐 페닐 코어 구조로 형성한다. 이후, 본원에 개시된 화합물의 연결부분 (즉, 프로필렌 또는 에틸렌 옥시드) 및 질소-함유 잔기에 대한 전구체인 측쇄 잔기를 아세틸렌 중간체에 부착시킬 수 있다.
기타 구현예에 있어서, 우선 적절한 측쇄를 갖는 페닐 중간체를 제조한 후, 아세틸렌 형성을 통해 알키닐 코어 구조를 제공함으로써 본원에 개시된 화합물을 제조할 수 있다.
하기 방법은 아세틸렌 중간체 및 측쇄 잔기를 제조하기 위한 다양한 합성 경로를 예시한다. 당업자는 아세틸렌 형성을 위한 방법을 측쇄 형성을 위한 방법과 조합하여 본원에 개시된 화합물을 제공할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 방법 A-D 중 어느 하나를 방법 E-H 중 어느 하나 또는 방법 I-J 중 어느 하나와 조합할 수 있다. 이들을 방법 K-S 중 어느 하나와 추가 조합하여 연결부위 및/또는 말단 질소-함유 잔기를 개질할 수 있다.
아세틸렌 형성:
하기 방법 A-D 는 아세틸렌 형성에 대한 다양한 접근법을 기재하고 있다.
더 상세하게는, 방법 A 는 소노가시라 또는 카스트로-스티븐스 (Castro-Stephens) 반응에서의 아세틸렌 중간체 (A-3) 의 구성을 예시한다. 반응의 순서에 따라, Ar 은 이미 측쇄 잔기에 부착되어 있는 페닐 유도체 화합물일 수 있거나 또는 Ar 은 반응기 (적절히 보호됨) 를 포함할 수 있으며, 이는 아세틸렌 형성 단계 이후 측쇄 잔기에 커플링 될 것이다.
방법 A 에 따라, 알킨 (A-1) 은, 구리 (I) 촉매 (카스트로-스티븐스) 또는 Pd0 및 Cu1 촉매의 혼합물 (소노가시라) 의 존재 하에 아세틸렌 중간체 (A-3) 이 제공되도록 아릴 할라이드 또는 반응 등가물 (A-2) 에 커플링될 수 있다.
알킨 (A-1) 은 A-2 에 커플링될 수 있는 말단 아세틸렌 구조를 갖는다. 다양한 R5 기를 포함하는 알킨이 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 유기 할라이드 (예를 들어 R5Br) 는 에틸렌으로의 커플링에 의해, 상응하는 알킨 (A-1) 으로 전환될 수 있다. 할로벤젠 또는 이의 반응 등가물 (A-2) 은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
커플링 반응에 적합한 팔라듐 촉매는 당업자에게 공지되어 있다. 예시적인 팔라듐(0) 촉매에는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4] 및 테트라키스(트리(o-톨릴포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(디메틸페닐포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(트리스-p-메톡시페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 포함한다. 제자리에서 팔라듐 (0) 촉매를 생성하는 팔라듐 (II) 염이 또한 사용될 수 있음이 이해된다. 적합한 팔라듐 (II) 염에는, 예를 들어 팔라듐 디아세테이트 [Pd(OAc)2], 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 디아세테이트 등을 포함한다.
커플링 반응에 적합한 구리 촉매는 당업자에게 공지되어 있다. 전형적으로, 구리 (I) 촉매는 요오드화구리(I) 일 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00118
방법 B 는 유기 할라이드 (즉, R5X) 와 말단 아세틸렌 포함 페닐 (A-5) 와의 커플링에 의한 아세틸렌 중간체 (A-3) 의 대안적 구성을 나타낸다.
Figure 112011037452928-pct00119
방법 C 는 말단 아세틸렌 (A-5) 의 알데히드 또는 케톤 (A-6) 으로의 첨가를 통한 아세틸렌 중간체 (A-7) 의 구성을 나타낸다.
Figure 112011037452928-pct00120
방법 D 는 말단 아세틸렌 (A-5) 의 에폭시드 (A-9) 로의 첨가를 통한 아세틸렌 중간체 (A-8) 의 구성을 나타낸다.
Figure 112011037452928-pct00121
측쇄 형성 및 개질
하기 방법 E-S 는 측쇄 형성 및 개질에 대한 다양한 접근법을 기재하고 있다.
일반적으로 말하자면, 적합하게 치환된 페닐 유도체가 다양한 범위의 측쇄에 커플링될 수 있고, 이는 추가 개질되어 본원에 개시된 화합물의 질소-함유 잔기 및 최종 연결부위를 제공할 수 있다.
방법 E-H 는 본원에 개시된 화합물의 프로필렌 연결부위를 형성하기 위한 경로를 예시한다.
방법 E 는 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 알릴 알코올과 커플링되는 아릴 할라이드를 예시한다. 알릴 알코올의 말단 알코올기가 동시에 알데히드기로 산화되고, 이는 추가로 아민 (-NR12R13) 으로 환원적으로 아민화될 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00122
방법 F 는 하나 이상의 α-수소를 포함하는 니트릴 시약과 아릴 알데히드 또는 아릴 케톤 사이의 알돌 축합을 예시한다. 수득한 축합 중간체는 아민 (-NR12R13) 으로 추가 환원될 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00123
방법 G 는 케톤-기재 연결부위를 형성하는 아실화 반응 (즉, 식 (I) 의 R10 및 R11 이 옥소를 형성함) 을 나타낸다. 당업자는 R' 기가 추가 개질될 수 있는 관능기를 포함할 수 있음을 인식할 것이다.
Figure 112011037452928-pct00124
방법 H 는 히드록시-치환된 프로필렌 측쇄 연결부위를 형성하는 에폭시드 시약의 개환 반응을 나타낸다.
Figure 112011037452928-pct00125
방법 I 은 산소에 의한 측쇄 잔기의 부착을 예시하는데, 이는 에틸렌 옥시드 연결부위에 대한 전구체일 수 있다. 더 상세하게는, 측쇄 전구체 (R'OH) 는 H2O 의 분자를 제거함으로써 아릴 유도체와 축합될 수 있다. R' 는 화학식 (III) 및 이의 하위구조 (화학식 (IIIa) 및 (IIIb) 포함) 의 화합물의 질소-함유 잔기 및 연결부위가 제조되도록 추가 개질될 수 있는 관능기를 포함할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00126
방법 J 는 산소 연결 원자를 제공하는 축합 반응을 나타낸다. 여기서, HX 의 분자는 축합의 결과로서 제거된다.
Figure 112011037452928-pct00127
부착 후, 측쇄 잔기가 추가 개질되어 본원에 개시된 화합물에 대한 말단 질소-함유 잔기 및 최종 연결부위가 제공될 수 있다. 하기 방법은 환원, 산화, 친핵성 또는 친전자성 치환, 불소화, 아실화 등에 의해 측쇄 잔기를 조작 또는 개질하는 다양한 합성 경로를 예시한다. 결과로서, 다양한 연결부위의 기를 합성할 수 있다.
방법 K 는 카르복실산이 아민으로 전환되는 아민화 방법을 예시한다. 전형적으로, 카르복실산 (또는 에스테르) 이 우선 1 차 알코올로 환원될 수 있고, 이는 이후 메실레이트, 할라이드, 아지드, 프탈이미드 또는 미츠노부 반응 등을 통해 아민으로 전환될 수 있다. 적합한 환원제로는, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드 (NaBH4), 나트륨 시아노보로히드라이드 (NaBH3CN), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (NaBH(OCOCH3)3), 리튬 알루미늄 히드라이드 (LiAlH4) 등을 포함한다. 나타낸 바와 같이, 수득한 아민은 당업계에 공지된 방법에 의해 추가 관능기화될 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00128
하기 예시된 방법에 따라 추가적 또는 대안적 변경을 수행할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00129
Figure 112011037452928-pct00130
반응식 I 은 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 완성된 합성 순서를 예시한다.
Figure 112011037452928-pct00131
반응식 I 에서, 측쇄 잔기가 우선 구성되고, 아민 보호된다. 방법 A 에 따라 말단 아세틸렌과의 커플링을 통해 아세틸렌 잔기가 이후 형성된다. 이후 커플링 생성물이 탈보호되어 1 차 아민에서 완료되는 프로필렌 연결부위를 포함하는 최종 알키닐 페닐 유도체 화합물이 발생된다. 당업계에 공지된 방법에 따라, 기타 질소-함유 잔기 (-NR12R13) 가 말단 아민에서 추가로 유래될 수 있다.
그러나, 당업자는 반응 순서가 가변적일 수 있다는 것을 인식해야한다. 따라서, 기타 구현예에 있어서, 아세틸렌 형성이 측쇄 부착에 선행할 수 있다.
하기 반응식 II 는 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 완성된 합성 순서를 예시한다.
Figure 112011037452928-pct00132
식 (III) 의 화합물을 제조하기 위한 추가적 방법은 WO 2009/005794 에 개시되어 있으며, 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.
식 ( IV ) 의 화합물의 제조 방법
페놀의 알킬화 및 아민으로의 연결자의 구성을 포함하는 단계적 방식으로 본원에 개시된 화합물을 제조할 수 있다.
알킬화:
하기 방법 A - B 는 알킬화에 대한 다양한 접근법을 기재하고 있다.
더 상세하게는, 방법 A 는 페놀 (A-2) 의 알킬화을 통한 알콕시 중간체 (A-3) 의 구성을 예시한다. 알킬화제 (A-1) 은 페놀의 산성 수소에 반응성인 잔기 (X) 를 포함한다. X 는, 예를 들어 할로겐, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등일 수 있다. 나타낸 바와 같이, 알킬화 과정은 HX 의 분자를 제거한다.
염기를 사용하여 페놀의 탈양성자를 촉진할 수 있다. 적합한 염기는, 전형적으로 약염기, 예컨대 알칼리 카르보네이트 (예를 들어, K2CO3) 이다. X 에 따라, 기타 시약 (예를 들어, DEAD 와 조합한 PPh3) 을 사용하여 알킬화 과정을 촉진할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00133
방법 B 는 에폭시드 (A-4) 의 개환을 통한 알콕시 중간체 (A-5) 의 구성을 나타낸다.
Figure 112011037452928-pct00134
측쇄 형성 및 개질
하기 방법 C-P 는 측쇄 형성 및 개질에 대한 다양한 접근법을 기재하고 있다.
일반적으로 말하자면, 적합하게 치환된 아릴 유도체 (예를 들어, 알콕시페닐) 를 다양한 범위의 측쇄에 커플링할 수 있으며, 이를 추가 개질하여 본원에 개시된 화합물의 질소-함유 잔기 및 최종 연결부위를 제공할 수 있다.
방법 C 는 하나 이상의 α-수소를 포함하는 니트릴 시약과 아릴 알데히드 또는 아릴 케톤 사이의 알돌 축합을 예시한다. 수득한 축합 중간체를 아민 (-NH2) 으로 추가 환원시킬 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00135
방법 D 는 케톤-기재 연결부위를 형성하는 아실화 반응을 나타낸다. 당업자는 R' 기가 추가 개질될 수 있는 관능기를 포함함을 인지할 것이다.
Figure 112011037452928-pct00136
방법 E 는 3-탄소 측쇄 연결부위를 형성하는 에폭시드 시약의 개환 반응을 나타낸다. R' 를 추가 개질할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00137
방법 F 는 소노가시라 반응에 기초한 삼중 결합 연결부위의 형성을 나타낸다. 전형적으로, 팔라듐(0) 촉매를 염기와 조합하여 사용함으로써 아릴 할라이드를 아세틸렌 유도체와 커플링한다. 본원에 기재된 바와 같이, R' 를 추가 개질할 수 있다. 또한, 아세틸렌 연결부위를, 예를 들어 수소화에 의해 추가 개질하여 알킬렌 또는 알케닐렌 연결부위를 제공할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00138
커플링 반응에 적합한 팔라듐 촉매는 당업자에 공지되어 있다. 예시적인 팔라듐(0) 촉매로는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4] 및 테트라키스(트리(o-톨릴포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(디메틸페닐포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(트리스-p-메톡시페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 포함한다. 제자리에서 팔라듐 (0) 촉매를 생성하는 팔라듐 (II) 염을 사용할 수 있음이 이해된다. 적합한 팔라듐 (II) 염으로는, 예를 들어 팔라듐 디아세테이트 [Pd(OAc)2], 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 디아세테이트 등을 포함한다.
방법 G 는 헤크 반응에 기초한 이중 결합 연결부위의 형성을 나타낸다. 전형적으로, 팔라듐(0) 촉매를 염기와 조합하여 사용함으로써 아릴 할라이드를 비닐 유도체와 커플링한다. 본원에 기재된 바와 같이, R' 를 추가 개질할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00139
방법 H-P 는 헤테로원자에 의한 측쇄 잔기의 부착을 예시한다. 방법 H 는 물 분자가 제거되는 축합 반응에서 산소 원자를 통해 아릴 유도체에 부착되는 측쇄 전구체 (R'OH) 를 나타낸다. R' 는 추가 개질되어 본원에 개시된 화합물의 질소-함유 잔기 및 연결부위를 제조할 수 있는 관능기를 포함한다.
Figure 112011037452928-pct00140
하기 예시된 방법에 따라 추가적 또는 대안적 변형을 수행할 수 있다.
Figure 112011037452928-pct00141
반응식 I 은 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 완성된 합성 순서를 예시한다.
Figure 112011037452928-pct00142
반응식 I 에서, 페놀의 알킬화를 통해 알콕시 중간체를 형성한다. 소노가시라 커플링을 통해 측쇄를 도입시킨다. 아민의 탈보호 후, 아세틸렌의 수소화를 통해 표적 화합물을 수득한다. 당업계에 공지된 방법에 따라 기타 질소-함유 잔기를 말단 아민으로부터 추가 유도할 수 있다.
식 (IV) 의 화합물을 제조하기 위한 추가적 방법은 WO 2009/045479 에 개시되어 있고, 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.
상기 논의된 일반 반응식 및 방법 이외에, 기타 예시적인 반응식을 또한 제공하여 본원에 개시된 화합물의 제조 방법 또는 그 아속 구조 중 어느 하나를 예시한다.
II. 안과 질환 및 장애의 치료
식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 에 설명된 구조 및 그 하위 구조를 갖는 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 화합물은 시각 사이클에서의 하나 이상의 단계를 억제함으로써 안과 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물은 시각 사이클 트랜스-시스 이성화효소의 활성을 억제 또는 차단함으로써 기능한다. 본원에 기재된 화합물은 시각 사이클에서 이성질체화 단계를 억제, 차단하거나 또는 일부 방식으로 방해할 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 당해 화합물은 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화를 억제하며; 특정 구현예에 있어서, 모든-트랜스-레티닐 에스테르는 모든-트랜스-레티놀의 지방산 에스테르이며, 당해 화합물은 모든-트랜스-레티놀의 11-시스-레티놀로의 이성질체화를 억제한다. 당해 화합물은 하나 이상의 시각 사이클 이성화효소 (이는 또한 본원 및 당업계에서 망막 이성화효소 또는 이소머로히드롤라아제 (isomerohydrolase) 라고 칭해질 수 있음) 로 결합되거나 또는 일부 방식으로 상호작용할 수 있다. 당해 화합물은 모든-트랜스-레티닐 에스테르 기질의 이성화효소로의 결합을 차단 또는 억제시킬 수 있다. 대안적으로는 또는 부가적으로, 당해 화합물이 이성화효소의 촉매 부위 또는 영역에 결합되어, 모든-트랜스-레티닐 에스테르 기질의 이성질체화에 대해 촉매 작용하는 효소의 능력을 억제시킬 수 있다. 현재까지의 과학적 데이터를 근간으로, 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화에 대해 촉매작용하는 하나 이상의 이성화효소가 RPE 세포의 세포질에 위치한다고 여겨진다. 본원에서 토의된 바와 같이, 시각 사이클의 각 단계, 효소, 기질, 중간체 및 생성물은 아직 밝혀지지 않았다 (예를 들어, Moiseyev et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:12413-18 (2004); Chen et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci . 47:1177-84 (2006); 상기 Lamb 등 참조).
본원에 기재된 바와 같은 식 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 의 화합물 및 그 구조는 시각 사이클에서의 하나 이상의 단계를 억제함으로써 안과 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 본원에 기재된 화합물은 안과 질환 또는 장애, 특히 망막 질환 또는 장애, 예컨대 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증을 갖는 대상체를 치료하는데 유용할 수 있다.
이성화효소 활성에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위한 방법은 본원 및 당업계에 기재된 바와 같이 시험관내에서 수행될 수 있다 (Stecher et al., J Biol Chem 274:8577-85 (1999); 또한 Golczak et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:8162-67 (2005) 참조). 동물 (예컨대 소, 돼지, 인간) 로부터 단리된 망막 색소 상피 (RPE) 마이크로좀 막은 이성화효소의 공급원으로서 작용할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 이성화효소 억제 능력은 또한 생체내 생쥐 이성화효소 어세이에 의해 측정될 수 있다. 안구의 강한 빛으로의 단기 노출 (시색소의 "광표백" 또는 단순히 "표백") 은 망막에서 거의 모든 11-시스-레티날을 광-이성화하는 것으로 알려져 있다. 표백 이후의 11-시스-레티날의 회수는 이성화효소의 생체내 활성의 추정에 사용될 수 있다 (예를 들어, Maeda et al., J. Neurochem 85:944-956 (2003); Van Hooser et al., J Biol Chem 277:19173-82, 2002 참조). 망막 전위도 (ERG) 기록이 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다 (Haeseleer et al., Nat . Neurosci. 7:1079-87 (2004); Sugitomo et al., J. Toxicol . Sci. 22 Suppl 2:315-25 (1997); Keating et al., Documenta Ophthalmologica 100:77-92 (2000)). 또한 [Deigner et al., Science, 244: 968-971 (1989)]; [Gollapalli et al., Biochim Biophys Acta. 1651: 93-101 (2003)]; [Parish, et al., Proc . Natl. Acad . Sci . USA 95:14609-13 (1998)]; [Radu, et al., Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004)] 를 참조한다. 특정 구현예에 있어서, 본원에 기재된 안과 및 망막 질환 또는 장애 중 어느 하나를 갖거나 또는 이의 진행의 위험이 있는 대상체의 치료에 유용한 화합물은, 본원에 기재되거나 또는 당업계에 알려진 이성화효소 어세이에서 측정되는 IC50 수준 (이성화효소 활성도의 50% 가 억제되는 화합물 농도) 이 약 1 μM 미만이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 10 nM 미만이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 50 nM 미만이고; 특정 기타 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 100 nM 미만이고; 기타 특정 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 10 μM 미만이고; 기타 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 50 μM 미만이고; 기타 특정 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 100 μM 또는 약 500 μM 미만이고; 기타 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 1 μM 내지 10 μM 이고; 기타 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 1 nM 내지 10 nM 이다. 대상체로의 투여시, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응의 억제에 의해 확인되는 바와 같이 약 5 mg/kg, 5 mg/kg 이하의 ED50 값을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 대상체에 투여시 약 1 mg/kg 의 ED50 값을 갖는다. 기타 구현예에서는, 본 발명의 화합물이 대상체에 투여시 약 0.1 mg/kg 의 ED50 값을 갖는다. ED50 값은 당해 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 투여의 약 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 이상 이후 측정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 안과 질환 또는 장애, 특히 망막 질환 또는 장애, 예컨대 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증을 갖는 대상체의 치료에 유용할 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 리포푸신 색소 및 안구에서의 리포푸신-관련 및/또는 관련 분자의 축적을 억제 (즉 방지, 감소, 지연, 저지 또는 최소화) 할 수 있다. 또 다른 구현예에 있어서, 화합물은 안구에서의 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E) 축적을 억제 (즉 방지, 감소, 지연, 저지 또는 최소화) 할 수 있다. 안과 질환은 적어도 부분적으로는 안구에서의 리포푸신 색소 축적 및/또는 A2E 의 축적에 기인할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서는, 대상체의 안구에서의 리포푸신 색소 및/또는 A2E 의 축적을 억제 또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 약학적으로 허용가능한 또는 적합한 부형제 (즉, 약학적으로 허용가능한 또는 적합한 담체) 및 본원에 상세히 기재된 바와 같은 화합물 (식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 에서 설명된 바와 같은 구조 및 그 하위구조를 갖는 화합물 및 본원에 기재된 특정 화합물을 포함) 을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
망막 색소 상피 (RPE) 세포에서의 리포푸신 색소의 축적은 노인성 황반 변성을 포함하는, 실명을 초래하는 망막 질환의 진행과 연관되어왔다 (De Laey et al., Retina 15:399-406 (1995)). 리포푸신 과립은 자가형광 라이소좀 잔류체 (또한 노화 색소라 칭함) 이다. 리포푸신의 주요 형광종은 A2E (오렌지색-방출 플루오로포어) 이며, 이는 모든-트랜스 레틴알데히드와 포스파티딜에탄올아민 (2:1 비율) 에 의해 형성된, 양으로 하전된 쉬프-염기 (Schiff-base) 축합-생성물이다 (예를 들어, Eldred et al., Nature 361:724-6 (1993) 참조; 또한, Sparrow, Proc . Natl. Acad . Sci . USA 100:4353-54 (2003) 참조). 난소화성 리포푸신 색소 중 다수가 광수용체 세포에 기인하며; RPE 에서의 침전은 RPE 가 광수용체 세포에 의해 매일 배출되는 막 조각을 흡수하기 때문에 일어난다고 여겨진다. 이 화합물의 형성은 임의의 효소에 의한 촉매작용에 의해 일어나는 것이라 여겨지지 않으며, 오히려 A2E 는 자발적 환형화 반응에 의해 형성된다. 또한, A2E 는 피리디늄 비스레티노이드 구조를 갖는데, 이는 일단 형성되면, 효소적으로 분해될 수 없다. 리포푸신, 및 이에 따라 A2E 는 인간 안구의 노화에 따라 축적되며, 또한 스타가르트 질환이라 칭하는 황반 변성의 소아 형태로, 및 몇몇 기타 선천 망막 이영양증으로 축적된다.
A2E 는 몇몇 상이한 메커니즘을 통해 망막에 손상을 유도할 수 있다. 저 농도에서, A2E 는 라이소좀에서 정상 단백질 분해를 억제한다 (Holz et al., Invest. Ophthalmol . Vis . Sci. 40:737-43 (1999)). 더 높은, 충분한 농도에서는, A2E 가 양으로 하전된 라이소좀 침투성 세제 (lysosomotropic detergent) 로서 작용하여, 세포성 막을 용해시킬 수 있고, 라이소좀 기능을 대체하여, 미토콘드리아로부터 전구 세포자멸사 단백질을 방출시킬 수 있고, 궁극적으로 RPE 세포를 죽인다 (예를 들어, 상기 Eldred 등; Sparrow et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 40:2988-95 (1999); 상기 Holz 등; Finneman et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 99:3842-347 (2002); Suter et al., J. Biol . Chem. 275:39625-30 (2000) 참조). A2E 는 광독성이며, RPE 세포에서 청색광-유도 세포자멸사를 개시한다 (예를 들어, Sparrow et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 43:1222-27 (2002) 참조). 청색광에 노출시, A2E 의 광산화성 생성물이 형성되며 (예를 들어, 에폭시드), 이는 DNA 를 포함하는 세포 거대분자를 손상시킨다 (Sparrow et al., J. Biol . Chem. 278(20):18207-13 (2003)). A2E 는 A2E 와 반응하는 단일항 산소를 자가-생성시켜, 탄소-탄소 이중 결합에서 에폭시드를 생성시킨다 (상기 Sparrow 등). A2E 의 광여기 (photoexcitation) 시 산소 반응성 종의 생성은 세포에 산화적 손상을 야기하고, 종종 세포사를 일으킨다. A2E 의 직접적 전구체인, 모든-트랜스-레티날의 생합성을 억제함으로써, A2E 의 형성을 차단하는 간접적 방법이 기재되어 있다 (미국 특허 출원 공개 번호 2003/0032078 참조). 그러나, 거기에 기재된 방법의 유용성은 제한적인데, 이는 모든-트랜스 레티날의 생성이 시각 사이클의 중요한 성분이기 때문이다. 기재된 기타 치료법에는 슈퍼옥시드-디스뮤타아제 모방체를 이용하여 산화 라디칼 종에 의해 야기되는 손상을 중성화시키는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0116403 참조) 및 음으로 하전된 인지질로 망막 세포 내 A2E-유도 시토크롬 C 옥시다아제를 억제시키는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0050283 참조) 이 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 RPE 내 A2E 및 A2E-관련 및/또는 유래 분자의 축적을 방지, 감소, 억제 또는 저하시키는데 유용할 수 있다. 이론에 구애됨 없이, RPE 는 광수용체 세포의 완전성의 유지에 중요하기 때문에, RPE 에 대한 손상을 방지, 감소 또는 억제시키는 것은 망막 뉴런 세포, 특히, 광수용체 세포의 변성 (즉, 생존을 증강시키거나 또는 세포 생존성을 증가 또는 연장시킴) 을 억제시킬 수 있다. A2E 및 A2E-관련 및/또는 유래 분자에 특이적으로 결합하거나 또는 상호작용하거나 또는 A2E 형성 또는 축적에 영향을 주는 화합물은 또한 망막 뉴런 세포 (광수용체 세포 포함) 에 손상, 손실 또는 신경변성을 초래하거나 또는 일부 방식으로는 망막 뉴런 세포 생존성을 저하시키는 A2E 또는 A2E-관련 및/또는 유래 분자의 하나 이상의 독성 효과를 감소, 억제, 방지 또는 저하시킬 수 있다. 이러한 독성 작용은 세포자멸사의 유도, 단일항 산소의 자가-생성 및 산소 반응성 종의 생성; DNA 병변을 유도하는 A2E-에폭시드를 형성시키는 단일항 산소의 자가-생성, 이에 따른 세포성 DNA 의 손상 및 세포성 손상의 유도; 세포성 막의 용해; 라이소좀 기능의 변경; 및 미토콘드리아로부터 전구 세포자멸사 단백질 방출의 초래를 포함한다.
기타 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 기타 안과 질환 또는 장애, 예를 들어, 녹내장, 추체간체 이영양증, 망막 박리, 출혈 또는 고혈압 망막병증, 색소성 망막염, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 증식 유리체망막병증, 유전 망막 이영양증, 시신경에 대한 외관 손상 (예컨대 물리적 손상, 과량의 빛 노출 또는 레이저 광원에 의함), 선천성 시각 신경병증, 독성 제제에 기인하거나 또는 약물 역반응 또는 비타민 결핍에 의해 야기되는 신경병증, 소르스비 안저 이상증, 포도막염, 알츠하이머병 관련 망막 장애, 다발경화증 관련 망막 장애; 바이러스 감염 (거대세포바이러스 또는 단순 헤르페스 바이러스) 관련 망막 장애, 파킨슨병 관련 망막 장애, AIDS 관련 망막 장애 또는 임의 형태의 진행성 망막 위축증 또는 변성의 치료에 유용할 수 있다. 또 다른 특정 구현예에서는, 질환 또는 장애가 기계적 손상, 화학적 또는 약물-유도 손상, 열적 손상, 방사선 손상, 광 손상, 레이저 손상에서 야기된다. 목적 화합물은 선천성 및 비-선천성 망막 이영양증의 둘 다의 치료에 유용하다. 이러한 방법은 또한 환경적 인자, 예컨대 광-유도 산화적 망막 손상, 레이저-유도 망막 손상, "플래시 폭탄 손상," 또는 "광 눈부심 (dazzle)" 굴절 이상 (비제한적으로, 근시 포함) 으로부터의 안과 손상의 방지에 유용하다 (예를 들어, Quinn GE et al., Nature 1999;399:113-114; Zadnik K et al., Nature 2000;404:143-144; Gwiazda J et al., Nature 2000;404: 144 참조).
기타 구현예에 있어서, 식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 에서 설명된 바와 같은 구조 및 이의 하위구조를 갖는 화합물을 포함하는, 본원에 상세히 기재된 바와 같은 임의 하나 이상의 화합물 및 본원에 기재된 특정 화합물을 사용하여 망막에서의 신생혈관증 (비제한적으로, 신생혈관 녹내장 포함) 을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 특정 구현예에서는, 본원에 기재된 화합물을 사용하여 망막에서 저산소증을 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 약학적으로 허용가능한 또는 적합한 부형제 (즉, 약학적으로 허용가능한 또는 적합한 담체) 및 본원에 상세히 기재된 바와 같은 화합물 (식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 에서 설명된 바와 같은 구조 및 이의 하위구조를 갖는 화합물, 및 본원에 기재된 특정 화합물 포함) 을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
단지 설명으로써, 이론에 구애됨 없이, 및 본원에 상세히 논의되는 바와 같이, 암순응된 간체시세포는 매우 높은 대사 수요 (즉, 에너지 낭비 (ATP 소비) 및 산소의 소비) 를 발생시킨다. 결과적인 저산소증은 망막 변성을 야기 및/또는 악화시킬 수 있는데, 이는 망막 혈관계가 이미 위태로워진 상태 (이러한 상태에는 당뇨 망막병증, 황반 부종, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄 (이는 망막 정맥 폐쇄 및 망막 동맥 폐쇄 포함), 미숙 망막병증, 허혈 재관류 관련 망막 손상 뿐만 아니라 노인성 황반 변성 (AMD) 의 습성 형태가 비제한적으로 포함됨) 하에서 악화될 수 있다. 더욱이, 망막 변성 및 저산소증은 신생혈관증식을 야기할 수 있고, 이는 결과적으로 망막 변성의 정도를 악화시킬 수 있다. 시각 사이클을 조정하는 본원에 기재된 화합물은 간체시세포 세포의 암순응을 방지, 억제 및/또는 지연시키기 위해 투여될 수 있고, 그러므로 대사 수요를 저하시켜, 저산소증을 약화시키고, 신생혈관증식을 억제할 수 있다.
배경지식으로서, 산소는 포유류에서 망막 기능의 보존을 위한 중요 분자이고, 망막 저산소증은 허혈을 요소로서 갖는 많은 망막 질환 및 장애에서의 요인일 수 있다. 망막으로의 이중 혈관 공급을 갖는 대부분의 포유류 (인간 포함) 에서 내부 망막의 산소화는, RPE 및 광수용체에 산소를 공급하는 맥락막모세혈관층과 비교시 희박한, 망막내 미세혈관계를 통해 획득된다. 상이한 혈관 공급 네트워크는 망막의 두께를 따라 고르지 못한 산소 분압을 야기한다 (Cringle et al., Invest . Ophthalmol. Vis . Sci. 43:1922-27 (2002)). 망막 층을 가로지르는 산소 변동은, 다양한 망막 뉴런 및 아교세포에 의한 산소 소비에서의 불균형 및 모세관 밀도의 상이함 둘 다와 관련된다.
국소 산소 분압은, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 를 포함하는, 혈관 작용제 배열의 제어에 의해 망막 및 이의 미세혈관계에 유의한 영향을 미칠 수 있다 (예를 들어, Werdich et al., Exp . Eye Res. 79:623 (2004); Arden et al., Br. J. Ophthalmol. 89:764 (2005) 참조). 간체시세포는 체내 임의 세포 중 최고 대사율을 갖는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 상기 Arden 등 참조). 암순응 동안, 간체시세포는 나트륨 이온 및 물이 병행 분출되는 cGMP-게이트화 칼슘 채널을 통해 이들의 높은 세포질 칼슘 수준을 회복한다. 세포로부터의 나트륨의 유출은, 명소시 (즉, 명순응) 조건과 비교시, 망막 뉴런이 암소시 (즉, 암순응) 하에서 약 5 배까지 많은 산소를 소비시키도록 하는 ATP-의존성 과정이다. 따라서, 광수용체의 특징적 암순응 동안, 높은 대사 수요가 암순응된 망막에서 산소 수준의 유의한 국소적 감소를 야기한다 (Ahmed et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 34:516 (1993)).
어떠한 이론에도 구애됨 없이, 망막 저산소증은, 예를 들어, 망막 혈관계가 이미 위태로워진 망막 중심 정맥 폐쇄와 같은 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 망막에서 더 증가될 수 있다. 저산소증의 증가는 시력-위협적, 망막 신생혈관증식에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. 신생혈관증식은 적혈구 관류가 있는 새로운 기능적 미세혈관 네트워크의 형성이며, 당뇨 망막병증, 미숙 망막병증, 습성 AMD 및 망막 중심 정맥 폐쇄를 비제한적으로 포함하는 망막 변성 장애의 특징이다. 간체시세포 세포의 암순응을 방지 또는 억제하여, 에너지의 낭비 및 산소의 소비를 감소시키는 것 (즉, 대사 수요 저하) 은 망막 변성을 억제 또는 지연시킬 수 있고/있거나 간체시세포 세포 및 망막 색소 상피 (RPE) 세포를 포함하는 망막 세포의 재생성을 촉진할 수 있고, 저산소증을 감소시킬 수 있고, 신생혈관증식을 억제시킬 수 있다.
망막 세포 (본원에 기재된 망막 뉴런 세포 및 RPE 세포 포함) 의 변성을 억제 (즉, 생물학적으로 또는 통계적으로 유의한 방식으로 감소, 방지, 저속화 또는 지연)시키고/시키거나, 망막 허혈을 감소 (즉, 생물학적으로 또는 통계적으로 유의한 방식으로 방지 또는 저속화, 억제, 제거) 시키기 위한 방법이 본원에 기재된다. 안구에서, 특히 망막에서 신생혈관증식을 억제 (즉, 생물학적으로 또는 통계적으로 유의한 방식으로 감소, 방지, 저속화 또는 지연) 시키기 위한 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법은, 망막에서 간체시세포 세포의 암순응을 방지, 억제 또는 지체시킬 수 있는 시점 및 조건 하에, 하나 이상의 시각 사이클 트랜스-시스 이성화효소를 억제 (이는 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화의 억제를 포함할 수 있음) 하는 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상과 망막을 접촉시키는 것, 이에 따라, 망막 세포 (망막 뉴런 세포, 예컨대 간체시세포 세포 및 RPE 세포 포함) 와 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 특정 구현예에 있어서, 망막과 접촉한 화합물은 망막 내 RPE 세포에서 이성화효소 또는 효소성 복합체와 상호작용하고, 이성화효소의 촉매적 활성을 억제, 차단 또는, 일부 방식으로, 방해한다. 따라서, 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화가 억제 또는 감소된다. 본원에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물이, 안과 질환 또는 장애를 발병하고 나타내고 있거나 또는 안과 질환 또는 장애의 발병의 위험이 있는 대상체 또는 망막 신생혈관증식 또는 망막 허혈과 같은 상태를 나타내거나 또는 나타낼 위험이 있는 대상체에 투여될 수 있다.
배경지식으로서, 시각 사이클 (또한 레티노이드 사이클이라 칭함) 는 안구의 망막 색소 상피 (RPE) 세포 및 광수용체에서 일어나는 레티놀/레티날의 11-시스 및 모든-트랜스 형태 사이의 일련의 효소 및 광-매개 전환을 칭한다. 척추동물 광수용체 세포에서, 광자는 시각 옵신 수용체에 커플링되는 모든-트랜스-레티닐리덴으로의 11-시스-레티닐리덴 발색단의 이성질체화를 야기한다. 이러한 광이성질체화는 옵신의 구조 변화를 유발하고, 이는, 차례로, 광변환이라 칭하는 반응의 생화학적 사슬을 개시한다 (Filipek et al., Annu . Rev . Physiol. 65 851-79 (2003)). 빛의 흡수 및 모든-트랜스 레티날로의 11-시스-레티날의 광이성질체화 이후, 시각 발색단의 재생성은 이의 암순응 상태에 대한 광수용체의 회복에서 있어 중요한 단계이다. 시색소의 재생성은 발색단이 다시 11-시스-배열로 전환될 것을 요구한다 (McBee et al., Prog . Retin Eye Res. 20:469-52 (2001) 에서 검토됨). 발색단은 옵신으로부터 방출되며, 레티놀 탈수소효소에 의해 광수용체에서 환원된다. 생성물인 모든-트랜스-레티놀은 레티노솜으로 알려진 세포하 구조에서 불용성 지방산 에스테르의 형태로 인접 망막 색소 상피 (RPE) 에 트래핑된다 (Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-78 (2004)).
막대 수용체 세포의 시각 사이클 동안, 로돕신이라 칭하는, 시색소 분자 내 11-시스 레티날 발색단은 빛의 광자를 흡수하고, 모든-트랜스 배열로 이성질체화되어, 광변환 캐스케이드 (cascade) 를 활성화시킨다. 로돕신은 세포외 및 세포질 루프에 의해 상호 연결되는 7 개의 막-스패닝 (spanning) 헬릭스로 이루어지는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 이다. 레티노이드의 모든-트랜스 형태가 여전히 색소 분자에 공유 결합된 경우, 색소는 상이한 형태 (예를 들어, 메타로돕신 I 및 메타로돕신 II) 로 존재하는 메타로돕신을 지칭한다. 이후, 모든-트랜스 레티노이드는 가수분해되고, 시색소는 아포단백질, 옵신 (이는 또한 당업계 및 본원에서 아포-로돕신이라 칭함) 의 형태이다. 이러한 모든-트랜스 레티노이드는 광수용체 세포 외부로 전달 또는 셰프론되고, RPE 세포로의 세포외 공간을 가로지르고, 여기서 레티노이드는 11-시스 이성질체로 전환된다. RPE 및 광수용체 세포 사이의 레티노이드의 이동은 각각의 세포 유형에서 상이한 셰프론 폴리펩티드에 의해 달성된다고 여겨진다. [Lamb et al., Progress in Retinal and Eye Research 23:307-80 (2004)] 를 참조한다.
빛 조건 하에서, 로돕신은 세 가지 형태, 로돕신, 메타로돕신 및 아포-로돕신을 통해 연속적으로 전달된다. 대부분의 시색소가 로돕신 형태 (즉, 11-시스 레티날과 결합) 인 경우, 간체시세포 세포는 "암순응" 상태에 있다. 시색소가 주로 메타로돕신 형태 (즉, 모든-트랜스-레티날과 결합) 인 경우, 광수용체 세포의 상태를 "명순응" 이라 칭하고, 시색소가 아포-로돕신 (또는 옵신) 이면서 더 이상 결합된 발색단을 갖지 않는 경우, 광수용체 세포의 상태를 "로돕신-결핍" 이라 칭한다. 광수용체 세포의 세 가지 상태 각각은 상이한 에너지 요건을 가지며, 상이한 수준의 ATP 및 산소가 소비된다. 암순응 상태에서, 로돕신은 열려 있는, 양이온 채널에 대해 조절 효과를 갖지 않아, 양이온 (Na+ / K+ 및 Ca2 +) 의 유입을 야기한다. 어두운 상태 동안 세포에서 이들 양이온의 적정한 수준을 유지시키기 위해, 광수용체 세포는 ATP-의존성 펌프를 통해 세포 외로 양이온을 활발히 운반한다. 따라서, 이러한 "암전류" 의 유지는 다량의 에너지를 필요로 하며, 높은 대사 수요를 초래한다. 명순응 상태에서, 메타로돕신은 효소 캐스케이드 과정을 유도하여, GMP 의 가수분해를 일으키고, 이어서, 광수용체 세포막에서 양이온-특이적 채널을 닫는다. 로돕신-결핍 상태에서, 발색단은 메타로돕신으로부터 가수분해되어, 아포단백질, 옵신 (아포-로돕신) 을 형성하고, 이는 간체시세포 세포가 암순응 상태에서 광수용체와 비교시 약화된 전류를 나타내어 대사 수요를 적절히 하도록 양이온 채널을 부분적으로 제어한다.
정상 광 조건 하에서, 암순응 상태에서의 간체시세포의 발생율이 작고 (일반적으로, 2% 이하), 세포는 주로 명순응 또는 로돕신-결핍 상태이고, 이는 전반적으로, 암순응 상태에서의 세포와 비교시 대사 수요가 비교적 낮다. 그러나, 밤에는 암순응 광수용체 상태의 상대적 발생율은 명순응의 부재 및 RPE 세포에서의 "암" 시각 사이클의 연속 작업에 기인하여 매우 증가하고, 이는 간체시세포 세포에 11-시스-레티날을 보충시킨다. 간체시세포의 암순응으로의 이러한 이동은 대사 수요의 증가 (즉, 증가된 ATP 및 산소 소비) 를 야기하고, 궁극적으로 망막 저산소증 및 이어서 혈관신생의 개시를 일으킨다. 따라서, 망막에 대한 허혈 발작 대부분은, 어두운 상태, 예를 들어, 밤에 수면 동안 일어난다.
어떠한 이론에도 구애됨 없이, "암" 시각 사이클 동안의 치료적 시술은, 암순응 간체시세포 세포에서 높은 대사 활성도에 의해 야기되는 망막 저산소증 및 신생혈관증식을 방지할 수 있다. 단지 하나의 예로서, 이성화효소 억제제, 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나를 투여함으로써 "암" 시각 사이클을 변경시킴에 따라, 로돕신 (즉, 결합된 11-시스 레티날) 은 감소 또는 결핍되어 간체시세포의 암순응을 방지 또는 억제시킬 수 있다. 이는 결국 망막 대사 수요를 감소시킬 수 있고, 야간의 망막 허혈 및 신생혈관증식의 위험을 약화시킴으로써, 망막 변성을 억제 또는 저속화시킬 수 있다.
하나의 구현예에서는, 예를 들어, 시각 사이클 이성화효소의 촉매적 활성을 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 차단, 감소, 억제 또는 일부 방식으로 약화시키는, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 (즉, 식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 에서 설명된 바와 같은 구조 및 이의 하위구조를 갖는 화합물 및 본원에 기재된 특정 화합물을 포함하는, 본원에 상세히 기재된 바와 같은 화합물) 은 간체시세포 세포의 암순응을 방지, 억제 또는 지체시켜, 안구의 망막의 망막 세포의 변성을 억제 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 망막 세포의 변성의 진행을 저하, 제거, 방지, 저속화 또는 감소) (또는 망막 세포의 생존을 증강)시킬 수 있다. 또 다른 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물이 간체시세포 세포의 암순응을 방지 또는 억제하여, 허혈을 저하 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 허혈의 진행을 감소, 방지, 억제, 저속화) 시킬 수 있다. 또 다른 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나는 간체시세포 세포의 암순응을 방지하여, 안구의 망막에서 신생혈관증식을 억제할 수 있다. 따라서, 본원에서는 망막 세포 변성의 억제, 대상체의 안구의 망막에서의 신생혈관증식의 억제, 대상체의 안구 내 허혈의 저하를 위한 방법으로서, 간체시세포 세포의 암순응을 방지, 억제 또는 지체시키는 데 충분한 시간 및 조건 하에서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 그러므로, 이 방법 및 조성물은, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상을 비제한적으로 포함하는 안과 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
본원에 기재된 화합물 (즉, 식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 에서 설명된 바와 같은 구조 및 이의 하위구조를 갖는 화합물 및 본원에 기재된 특정 화합물을 포함하는, 본원에 상세히 기재된 바와 같은 화합물) 은 시색소 발색단의 회수를 방지 (즉, 지체, 저속화, 억제 또는 감소) 시킬 수 있고, 이는 레티날의 형성을 방지 또는 억제 또는 지연시킬 수 있고, 레티닐 에스테르의 수준을 증가시킬 수 있고, 시각 사이클을 교란시키고, 로돕신의 재생성을 억제하고, 간체시세포 세포의 암순응을 방지, 저속화, 지체 또는 억제한다. 특정 구현예에 있어서, 간체시세포 세포의 암순응이 상기 화합물의 존재 하에 방지되는 경우, 암순응이 실질적으로 방지되고, 로돕신-결핍되거나 또는 명순응된 간체시세포 세포의 수 또는 백분율이, 작용제의 부재 하에 로돕신-결핍되거나 또는 명순응된 세포의 수 또는 백분율과 비교시, 증가한다. 따라서, 특정 구현예에 있어서, 간체시세포 세포의 암순응이 방지되는 경우 (즉, 실질적으로 방지), 정상광 조건 동안 암순응 상태에 있는 세포의 백분율 또는 수와 유사하게, 간체시세포 세포의 오직 2% 이상이 암순응된다. 기타 특정 구현예에 있어서, 간체시세포 세포의 적어도 5~10%, 10~20%, 20~30%, 30~40%, 40~50%, 50~60% 또는 60~70% 가 제제의 투여 후 암순응된다. 기타 구현예에서는, 화합물이 암순응을 지체시키는 작용을 하고, 화합물의 존재 하에서의 간체시세포 세포의 암순응은, 화합물의 부재 하에서의 간체시세포의 암순응과 비교시, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간 또는 4 시간 지체될 수 있다. 대조적으로, 본원에 기재된 화합물이 명순응 조건 동안 기질의 이성질체화를 효과적으로 억제하도록 투여되는 경우, 화합물은 암순응되는 간체시세포 세포의 백분율이 최소화되는 방식으로, 예를 들어, 간체시세포의 오직 2%, 5%, 10%, 20% 또는 25% 가 암순응되도록, 투여된다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0069078; 특허 출원 번호 PCT/US2007/002330 참조).
하나 이상의 화합물의 존재 하 망막에서, 레티날의 형성의 방지, 레티날의 수준의 저하 및/또는 레티닐 에스테르의 수준의 증가에 의해, 적어도 부분적으로는, 간체시세포 세포 내 로돕신의 재생성은 억제될 수 있거나 또는 재생성율이 저하 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 억제, 저하 또는 감소) 될 수 있다. 간체시세포 세포 내 로돕신의 재생성 수준을 측정하기 위해, 로돕신의 재생성의 수준 (이는 제 1 수준이라 칭할 수 있음) 은 망막 및 화합물 사이의 접촉을 허용하기 전 (즉, 작용제의 투여 전) 에 측정될 수 있다. 화합물 및 망막 및 망막의 세포가 상호 작용하기에 충분한 시간 이후 (즉, 화합물의 투여 후), 로돕신의 재생성의 수준 (이는 제 2 수준이라 칭할 수 있음) 이 측정될 수 있다. 제 1 수준과 비교시 제 2 수준의 감소는 화합물이 로돕신의 재생성을 억제했음을 나타낸다. 로돕신 생성의 수준은 각 투여량 후 또는 임의 수의 투여 후 측정될 수 있고, 로돕신의 재생성에 대한 작용제의 효과를 특징으로 하는 치료 요법 내내 진행할 수 있다.
특정 구현예에 있어서, 본원에 기재된 치료를 필요로 하는 대상체는 망막에서 로돕신을 재생성하는 간체시세포의 능력의 결함을 일으키거나 또는 유발하는 질환 또는 장애를 가질 수 있다. 예로서, 로돕신 재생성의 억제 (또는 로돕신 재생성율의 저하) 는 당뇨병 환자에서의 증상일 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 투여 이전 및 이후 당뇨병을 갖는 대상체에서의 로돕신의 재생성의 수준을 측정하는 것에 더하여, 상기 화합물의 효과는 또한, 작용제를 받지 못한 당뇨병 환자인 제 2 대상체 (또는 제 2 군 또는 복수의 대상체) 에 대하여, 화합물이 투여된 제 1 대상체 (또는 제 1 군 또는 복수의 대상체) 에서의 로돕신 재생성의 억제를 비교함으로써 특징화될 수 있다.
또 다른 구현예에서는, 망막에서 간체시세포 세포 (또는 복수의 간체시세포 세포) 의 암순응을 방지 또는 억제하기 위한 방법으로서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 (즉, 식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 에서 설명된 바와 같은 구조 및 이의 하위구조를 갖는 화합물 및 본원에 기재된 특정 화합물을 포함하는, 본원에 상세히 기재된 바와 같은 화합물) 을, 망막 세포 (예컨대, RPE 세포) 에 존재하는 이성화효소 및 작용제 사이의 상호작용을 허용하기에 충분한 시간 및 조건 하에 망막과 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 화합물의 존재 하에서의 간체시세포 세포 내 11-시스-레티날의 제 1 수준이 측정될 수 있고, 화합물의 부재 하에서의 간체시세포 세포의 11-시스-레티날의 제 2 수준과 비교될 수 있다. 11-시스-레티날의 제 1 수준이 11-시스-레티날의 제 2 수준보다 적을 경우, 간체시세포 세포의 암순응의 방지 또는 억제가 나타난다.
로돕신의 재생성의 억제는 또한, 화합물의 부재 하에서의 (즉, 작용제의 투여 이전) RPE 세포에 존재하는 11-시스-레티닐 에스테르의 수준과 비교시, 화합물의 존재 하에서의 RPE 세포에 존재하는 11-시스-레티닐 에스테르의 수준의 증가를 포함할 수 있다. 2-광자 이미지화 기법은 RPE 에서의 레티노솜 구조를 보고, 분석하는데 사용될 수 있는데, 이 구조는 레티닐 에스테르를 저장하는 것으로 여겨진다 (예를 들어, Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-83 (2004), Epub 2004 January 26 참조). 레티닐 에스테르의 제 1 수준은 화합물의 투여 전 측정될 수 있고, 레티닐 에스테르의 제 2 수준은 제 1 투여량 또는 임의의 후속 투여량의 투여 후 측정될 수 있으며, 여기서 제 1 수준과 비교시 제 2 수준의 증가는 화합물이 로돕신의 재생성을 억제함을 나타낸다.
레티닐 에스테르는 당업계에서 수행되는 방법에 따라 구배 HPLC 에 의해 분석될 수 있다 (예를 들어, Mata et al., Neuron 36:69-80 (2002); Trevino et al. J. Exp . Biol. 208:4151-57 (2005) 참조). 11-시스 및 모든-트랜스 레티날의 측정을 위해, 레티노이드는 포름알데히드 방법에 의하거나 (예를 들어, Suzuki et al., Vis . Res. 28:1061-70 (1988); Okajima and Pepperberg, Exp . Eye Res. 65:331-40 (1997) 참조) 또는 히드록실아민 방법에 의해 (예를 들어, Groenendijk et al., Biochim . Biophys . Acta. 617:430-38 (1980) 참조) 추출된 후, 등용매 HPLC 에서 분석될 수 있다 (예를 들어, 상기 Trevino 등 참조). 레티노이드는 분광광도법에 의해 모니터링될 수 있다 (예를 들어, Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-956 (2003); Van Hooser et al., J. Biol . Chem. 277:19173-82 (2002) 참조).
안과 질환 또는 장애의 치료, 망막 세포 변성의 억제 (또는 망막 세포 생존의 증강), 신생혈관증식의 억제 및 망막에서의 허혈의 저하를 위한 본원에 기재된 방법의 또 다른 구현예에 있어서, 망막 내 간체시세포 세포의 암순응의 방지 또는 억제는 광수용체 세포 내 아포-로돕신 (또한 옵신이라 칭함) 의 수준의 증가를 포함한다. 시색소의 총 수준은 로돕신 및 아포-로돕신의 합과 비슷하고, 총 수준은 일정하게 유지된다. 그러므로, 간체시세포 세포의 암순응의 방지, 지체 또는 억제는 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율을 변경시킬 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물의 투여에 의해 암순응을 방지, 지체 또는 억제하면, 로돕신의 수준에 대한 아포-로돕신의 수준의 비율을 작용제의 부재 하에서의 (예를 들어, 작용제의 투여 이전) 비율에 비하여 증가시킬 수 있다. 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율의 증가 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 증가) 는 로돕신-결핍된 간체시세포 세포의 백분율 또는 수가 증가하고, 암순응된 간체시세포 세포의 백분율 또는 수가 감소함을 나타낸다. 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율을 치료법 내내 측정하여 작용제의 효과에 대해 모니터링할 수 있다.
간체시세포 세포의 암순응을 방지, 지체 또는 억제하는 화합물의 능력을 측정 또는 특징화하는 것은 동물 모델 연구에서 측정될 수 있다. 로돕신의 수준 및 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율은 작용제의 투여 이전 (이는 각각 제 1 수준 또는 제 1 비율이라 칭할 수 있음) 및 이후 작용제의 제 1 또는 임의의 후속 투여량의 투여 이후 (이는 각각 제 2 수준 또는 제 2 비율이라 칭할 수 있음) 측정되어, 아포-로돕신의 수준이, 작용제를 받지 못한 동물의 망막 내 아포-로돕신의 수준보다 더 크다는 것이 측정 및 증명될 수 있다. 간체시세포 세포 내 로돕신의 수준은 당업계에서 수행되고 본원에 제공된 방법에 따라 수행될 수 있다 (예를 들어, Yan et al. J. Biol . Chem . 279:48189-96 (2004) 참조).
이러한 치료가 필요한 대상체는, 안과 질환 또는 장애의 증상이 발병되었거나 또는 안과 질환 또는 장애 발병의 위험이 있는 인간, 또는 비-인간 영장류 또는 기타 동물 (즉, 수의학 용도) 일 수 있다. 비-인간 영장류 및 기타 동물의 예에는 비제한적으로 농장 동물, 애완 동물 및 동물원 동물 (예를 들어, 말, 소, 버팔로, 라마, 염소, 래빗, 고양이, 개, 침팬지, 오랑우탄, 고릴라, 원숭이, 코끼리, 곰, 대형 고양이류 등) 이 포함된다.
또한, 본원에서는, 망막 뉴런 세포 생존의 증강 (또는 세포 생존력의 연장) 및 변성의 억제 (저하, 저속화, 방지) 를 위한 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 상세히 기재된 화합물 (식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 에서 설명된 구조 및 이의 하위구조 중 임의 하나를 갖는 화합물 및 본원에 기재된 특정 화합물을 포함하는 본원에 상세히 기재된 화합물) 을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 망막 뉴런 세포는 광수용체 세포, 이극성 세포, 수평 세포, 신경절 세포 및 무축삭 세포를 포함한다. 또 다른 구현예에 있어서, 성숙 망막 세포, 예컨대 RPE 세포 또는 뮬러 아교 세포의 변성을 억제하거나 이의 생존을 증강시키는 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에 있어서, 대상체의 안구에서 광수용체 변성을 방지 또는 억제하기 위한 방법이 제공된다. 광수용체 변성을 방지 또는 억제하는 방법에는 대상체의 안구의 광수용체 기능을 회복시키기 위한 방법이 포함될 수 있다. 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 또는 허용가능한 담체 (즉, 부형제 또는 비히클) 를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 더 상세하게는, 이러한 방법은 약학적으로 허용가능한 부형제 및 본원에 기재된 화합물 (본원에 기재된, 식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 에서 설명된 구조 및 이의 하위구조 중 임의 하나를 갖는 화합물을 포함) 을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구애됨 없이, 본원에 기재된 화합물은 레티노이드 사이클 (즉, 시각 사이클) 의 이성질체화 단계를 억제할 수 있고/있거나, 안구 내 레티노이드 사이클에서의 발색단 플럭스를 저속화시킬 수 있다.
안과 질환은, 적어도 부분적으로는, 안구에서의 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E) 의 축적으로부터 및/또는 리포푸신 색소(들) 축적으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서는, 대상체의 안구에서 리포푸신 색소(들) 및/또는 A2E 의 축적을 억제 또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 상세히 기재된 바와 같은 화합물 (식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 에서 설명된 바와 같은 구조 또는 이의 하위구조를 갖는 화합물 포함) 을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 안구 내 과량의 레티노이드 (예를 들어, 과량의 11-시스-레티놀 또는 11-시스-레티날), 모든-트랜스-레티날의 리사이클링에서의 과량의 레티노이드 폐기물 또는 중간체 등을 갖는 대상체에 투여될 수 있다. 본원에 기재되며 당업계에서 실행되는 방법은 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 투여 동안 또는 이후 대상체에서의 하나 이상의 내인성 레티노이드의 수준의 변화 (통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 증가 또는 감소) 여부를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 단백질 옵신 및 레티날 (비타민 A 형태) 로 이루어지는 로돕신은 안구의 망막 내 광수용체 세포의 막에 위치하며, 시력의 감광 단계에 대해서만 촉매작용한다. 11-시스-레티날 발색단은 단백질의 포켓에 위치하고, 빛이 흡수될 경우, 모든-트랜스 레티날로 이성질체화된다. 레티날의 이성질체화는 로돕신의 형상의 변화를 일으키고, 이는 시신경에 의해 뇌로 전달되는 신경 자극을 인도하는 반응의 캐스케이드를 유발한다.
척추동물 안구 내 내인성 레티노이드 수준, 및 이러한 레티노이드의 과량 또는 결핍의 측정 방법이, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호: 2005/0159662 (이개시물은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함됨) 에 개시되어 있다. 이러한 레티노이드의 수준이 정상 범위를 넘는지의 여부를 측정하는데 유용한, 대상체에서의 내인성 레티노이드 수준의 기타 측정 방법에는, 예를 들어, 대상체로부터의 생물학적 샘플 내 레티노이드의 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의한 분석이 포함된다. 예를 들어, 레티노이드 수준은 대상체로부터의 혈액 샘플 (이는 혈청 또는 혈장을 포함) 인 생물학적 샘플에서 측정될 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 초자체액, 안방수, 안구내액, 망막하액 또는 눈물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 혈액 샘플은 대상체로부터 수득될 수 있고, 상이한 레티노이드 화합물 및 샘플 내 하나 이상의 레티노이드 화합물의 수준이 정상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) (예를 들어, HP1100 HPLC 및 Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 mm x 250 mm 컬럼, 1.4 ml/분의 유속의 10% 에틸 아세테이트/90% 헥산 이용) 에 의해 분리 및 분석될 수 있다. 레티노이드는, 예를 들어, 다이오드-정렬 검출기 및 HP Chemstation A.03.03 소프트웨어를 이용하여 325 nm 에서의 검출에 의해 검출할 수 있다. 과량의 레티노이드는, 예를 들어, 정상 대상체로부터의 샘플을 이용하여 샘플 내 레티노이드의 프로파일을 비교함으로써 (즉, 정성적, 예를 들어, 특정 화합물의 확인 및 정량적, 예를 들어 각 특정 화합물의 수준) 측정될 수 있다. 이러한 어세이 및 기법에 익숙한 당업자는 적절한 대조군이 포함된다는 것이 쉽게 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 내인성 레티노이드, 예컨대 11-시스-레티놀 또는 11-시스-레티날의 증가된 또는 과량의 수준이란, 동일한 종의 젊은 척추 동물의 건강한 안구에서 발견되는 것보다 더 높은 내인성 레티노이드의 수준을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물을 투여하면, 내인성 레티노이드에 대한 요건이 저하되거나 또는 제거된다. 특정 구현예에서는, 내인성 레티노이드의 수준이, 본원에 기재된 화합물의 임의 1 회 이상의 투여량이 대상체에게 투여되기 전 및 후에 비교되어, 대상체에서의 내인성 레티노이드의 수준에 대한 상기 화합물의 효과가 측정될 수 있다.
또 다른 구현예에 있어서, 안과 질환 또는 장애의 치료, 신생혈관증식의 억제 및 망막에서의 허혈의 저하를 위한 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 투여하여 대사 수요를 감소시키는 것 (이는 간체시세포 세포에서의 ATP 소비 및 산소 소비를 저하시키는 것을 포함) 을 포함한다. 본원에서 기재되는 바와 같이, 암순응된 간체시세포 세포에서의 ATP 및 산소의 소비는 명순응 또는 로돕신-결핍된 간체시세포 세포에서보다 크고; 따라서, 본원에 기재된 방법으로 화합물을 사용하면, 암순응된 간체시세포 세포 (예컨대, 화합물에 결코 노출되지 않은 세포 또는 화합물과 접촉하거나 또는 투여되기 전 세포) 와 비교시, 암순응으로부터 방지, 억제 또는 지체된 간체시세포 세포에서의 ATP 의 소비를 감소시킬 수 있다.
그러므로, 간체시세포 세포의 암순응을 방지 또는 억제할 수 있는 본원에 기재된 방법은 망막에서 저산소증을 저하 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 저하) 시킬 수 있다. 예를 들어, 저산소증의 수준 (제 1 수준) 이 치료 요법의 개시 전, 즉, 화합물 (또는 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물) 의 제 1 투여 이전에 측정될 수 있다. 저산소증의 수준 (예를 들어, 제 2 수준) 은 제 1 투여 이후 및/또는 임의의 제 2 의 또는 후속 투여 이후, 측정되어, 치료 요법 내내 저산소증이 모니터링 및 특징화될 수 있다. 초기 투여 이전의 저산소증의 수준과 비교시 제 2 의 (또는 임의의 후속) 저산소증의 수준의 감소 (저하) 는 화합물 및 치료 요법이 간체시세포 세포의 암순응을 방지하고, 안과 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다. 산소의 소비, 망막의 산소화 및/또는 망막에서의 저산소증은 당업계에서 수행되는 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 망막의 산소화는 망막 내 플라빈단백질의 형광을 측정하여 결정할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,569,354 참조). 또 다른 예시적 방법은 시신경 원판 근처의 망막의 대혈관 내 혈액 산소 포화를 측정하는 망막 산소측정법이다. 상기 방법은 망막 혈관 구조의 변화가 검출될 수 있기 전 망막 저산소증의 정도를 확인 및 측정하는데 사용될 수 있다.
생물학적 샘플은 혈액 샘플 (제조될 수 있는 혈청 또는 혈장으로부터의), 생검 표본, 체액 (예를 들어, 초자체액, 안방수, 안구내액, 망막하액 또는 눈물), 조직 이식체, 기관 배양물 또는 대상체 또는 생물학적 공급원으로부터의 임의 기타 조직 또는 세포 제조물일 수 있다. 샘플은 또한 형태학적 무결성 또는 물리적 상태가, 예를 들어 해부, 해리, 가용화, 분별, 균질화, 생화학적 또는 화학적 추출, 분쇄, 동결건조, 고주파 분해 또는 대상체 또는 생물학적 공급원 유래의 샘플을 가공하기 위한 임의 기타 수단에 의해 붕괴된 조직 또는 세포 제조물을 지칭할 수 있다. 대상체 또는 생물학적 공급원은 인간 또는 비-인간 동물, 1 차 세포 배양물 (예를 들어, 망막 세포 배양물) 또는 배양 적응된 세포주 (비제한적으로, 염색체적으로 통합되거나 또는 에피솜 재조합 핵산 서열을 함유할 수 있는 유전학적으로 가공된 세포주, 무한증식화 또는 무한증식가능 세포주, 체세포 히브리드 세포주, 분화된 또는 분화가능 세포주, 형질전환된 세포주 등을 포함) 일 수 있다. 망막 뉴런 세포, RPE 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함하는 성숙 망막 세포는 본원에 기재된 바와 같은 생물학적 샘플로부터 단리되거나 또는 이에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 성숙 망막 세포는 1 차 또는 장기간 세포 배양물로부터 수득할 수 있거나 또는 대상체 (인간 또는 비-인간 동물) 에서 수득한 생물학적 샘플로부터 단리되거나 또는 이에 존재할 수 있다.
3. 망막 세포
망막은 안구의 맥락막과 유리체 사이에 위치한 신경 조직의 얇은 층이다. 망막의 주요 기준점은 중심와 (fovea), 황반 및 시신경 원판이다. 망막은 뒷쪽 구역 근처에서 가장 두껍고, 주변부 근처에서 더 얇게 된다. 황반은 뒷쪽 망막에 위치하고, 오목 (fovea) 및 속오목 (foveola) 을 포함한다. 속오목은 최대 원뿔 밀도의 영역을 포함하고, 따라서, 망막에서 최고 시력을 부여한다. 속오목은 오목 내에 포함되고, 이는 황반 내에 포함된다.
망막의 말초 부분은 시야를 증가시킨다. 말초 망막은 모양체에 대해 앞쪽으로 연장되고, 네 부위로 나뉜다: 근처 주변부 (가장 뒷쪽), 중간-주변부, 먼 주변부 및 톱니 둘레 (가장 앞쪽). 톱니 둘레는 망막의 말단을 의미한다.
당업계에서 이해되며, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 뉴런 (또는 신경 세포) 은 신경상피 세포 전구체로부터 유래되는 세포를 의미한다. 성숙 뉴런 (즉, 완전 분화된 세포) 은 몇몇 특이적 항원 마커를 표시한다. 뉴런은 기능적으로 세 가지 군으로 분류될 수 있다: (1) 의식 인식 및 운동 협음을 위해 뇌로 정보를 전달하는 들 (afferent) 뉴런 (또는 감각 뉴런); (2) 근육 및 샘으로 명령을 전달하는 운동 뉴런; 및 (3) 국소 회로를 책임지는 중간뉴런; 및 (4) 뇌의 한 부위로부터 또 다른 부위로 정보를 중계하고, 따라서 긴 엑손을 갖는 투사 중간뉴런. 중간뉴런은 뇌의 특정 하위부위 내에서 정보를 처리하고, 상대적으로 짧은 엑손을 갖는다. 뉴런은 전형적으로 네 가지 한정된 부위를 갖는다: 세포 바디 (또는 세포체); 엑손; 가지돌기; 및 연접전 말단. 가지돌기는 다른 신경 세포로부터의 정보의 1 차 입력으로서 역할한다. 엑손은 세포 바디에서 시작되는 전기적 신호를 기타 뉴런 또는 효과 기관으로 운반한다. 연접전 말단에서, 뉴런은 또 다른 뉴런일 수 있는 또 다른 세포 (연접후 세포), 근육 세포 또는 분비 세포로 정보를 전달한다.
망막은 여러 유형의 뉴런 세포로 이루어진다. 본원에 기재된 바와 같이, 이 방법에 의해 시험관내 배양될 수 있는 망막 뉴런 세포의 유형은 광수용체 세포, 신경절 세포 및 중간뉴런, 예컨대 이극성 세포, 수평 세포 및 무축삭 세포를 포함한다. 광수용체는 특수화된 광-반응성 신경 세포이며, 두 가지 주요 부류, 막대 및 원뿔을 포함한다. 막대는 암소시 또는 어둑한 빛 시력에 관계되고, 반면 명소시 또는 밝은 빛 시력은 원뿔에서 비롯된다. 실명을 초래하는 많은 신경변성 질환, 예컨대 AMD 는 광수용체에 영향을 준다.
이의 세포 바디로부터 연장되어, 광수용체는 형태학적으로 구별된 두 가지 부위, 내부 및 외부 분절을 갖는다. 외부 분절은 광수용체 세포 바디로부터 가장 멀리 위치하고, 들어오는 빛 에너지를 전기 임펄스로 변환시키는 (광변환) 원판을 포함한다. 외부 분절은 매우 작고 연약한 섬모를 갖는 내부 분절에 부착된다. 외부 분절의 크기 및 형상은 막대 및 원뿔 사이에서 다양하고, 망막 내 위치에 의존한다. [Hogan, "Retina" in Histology of the Human Eye : an Atlas and Text Book (Hogan et al. (eds). WB Saunders; Philadelphia, PA (1971)); Eye and Orbit, 8th Ed., Bron et al., (Chapman and Hall, 1997)] 을 참조한다.
신경절 세포는 망막 중간뉴런 (수평 세포, 이극성 세포, 무축삭 세포 포함) 으로부터 뇌로 정보를 이송하는 출력 뉴런이다. 이극성 세포는 이의 형태에 따라 명명되고, 광수용체로부터 입력을 받고, 무축삭 세포와 연결되어, 신경절 세포로 방사상으로 출력을 보낸다. 무축삭 세포는 망막의 평면에 평행한 프로세스를 갖고, 신경절 세포에 대해 전형적으로 억제성 출력을 갖는다. 무축삭 세포는 종종 신경전달물질 또는 신경조절물질 또는 펩티드 (예컨대, 칼레티닌 또는 칼빈딘) 로 하위분류되고, 서로 이극성 세포와 및 광수용체와 상호작용한다. 이극성 세포는 이의 형태에 따라 명명되는 망막 중간뉴런이며; 이극성 세포는 광수용체로부터 입력을 받아 입력을 신경절 세포로 보낸다. 수평 세포는 다수의 광수용체로부터의 시각 정보를 조정 및 변환시키고, 수평 통합을 갖는다 (한편, 이극성 세포는 망막을 통해 방사상으로 정보를 중계함).
본원에 기재되는 망막 세포 배양액에 존재할 수 있는 기타 망막 세포는 아교 세포, 예컨대 뮬러 아교 세포 및 망막 색소 상피 세포 (RPE) 를 포함한다. 아교 세포는 신경 세포 바디 및 엑손을 둘러싼다. 아교 세포는 전기 임펄스를 운반하지 않지만, 정상 뇌 기능의 유지에 기여한다. 망막 내 아교 세포의 주요 유형인 뮬러 아교는 망막의 구조적 지지체를 제공하고, 망막의 대사에 관여된다 (예를 들어, 이온 농도의 제어, 신경전달물질의 분해 및 특정 대사물의 제거에 기여함 (예를 들어, Kljavin et al., J. Neurosci. 11:2985 (1991) 참조)). 뮬러의 섬유 (또한, 망막의 버팀 섬유라 알려짐) 는 망막의 버팀 신경아교 세포로서, 이는 내부 경계 막으로부터, 한줄의 연접복합체를 형성하는 막대 및 원뿔의 기저로 망막의 두께를 관통한다.
망막 색소 상피 (RPE) 세포는 브루크 (Bruch) 막에 의해 혈관-풍부 맥락막으로부터 분리된, 망막의 최외부층을 형성한다. RPE 세포는 일종의 식세포성 상피 세포이며, 포식세포-형 일부 기능을 갖고, 망막 광수용체의 바로 아래에 위치한다. RPE 세포의 등쪽면이 막대의 말단에 근접하게 나란히 놓아지고, 원판이 막대 외부 분절로부터 방출됨에 따라, 이는 RPE 세포에 의해 흡수 및 소화된다. 유사한 과정이 원뿔의 원판으로도 발생한다. RPE 세포는 또한 광수용체의 생존 및 정상 기능에 기여하는 다양한 인자를 생성, 저장 및 이송한다. RPE 세포의 또다른 기능은, 시각 사이클이라고 알려진 과정에서 명순응 및 암순응 동안 광수용체와 RPE 사이를 움직이면서 비타민 A 를 재순환시키는 것이다.
본원에서는 예시적 장기간 시험관내 세포 배양 시스템이 성숙 망막 세포 (망막 뉴런 포함) 의 배양에서의 생존을 적어도 2~4 주, 2 개월에 걸쳐 또는 6 개월 정도 동안 허용 및 촉진한다는 것이 기재된다. 세포 배양 시스템을 사용하여, 안과 질환 또는 장애를 치료 및/또는 방지하거나 또는 리포푸신(들) 및/또는 A2E 의 안구에서의 축적을 방지 또는 억제하기 위해 본원에 기재된 방법에서 유용한 본원에 기재된 화합물을 확인 및 특징화할 수 있다. 망막 세포는 비-배아, 비-종양형성 조직으로부터 단리되고, 임의의 방법, 예를 들어, 암유발 바이러스에 의한 감염 또는 변형에 의해 무한증식되지 않는다. 세포 배양 시스템은 모든 주요 망막 뉴런 세포 유형 (광수용체, 이극성 세포, 수평 세포, 무축삭 세포 및 신경절 세포) 을 포함하고, 또한 기타 성숙 망막 세포, 예컨대 망막 색소 상피 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함할 수 있다.
예를 들어, 혈액 샘플은 대상체로부터 수득될 수 있고, 상이한 레티노이드 화합물 및 샘플 내 레티노이드 화합물 중 하나 이상의 수준이 정상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) (예를 들어, HP1100 HPLC 및 Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 mm x 250 mm 컬럼, 1.4 ml/분의 유속의 10% 에틸 아세테이트/90% 헥산 이용) 에 의해 분리 및 분석될 수 있다. 레티노이드는, 예를 들어, 다이오드-정렬 검출기 및 HP Chemstation A.03.03 소프트웨어를 이용하여 325 nm 에서의 검출에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 정상 대상체로부터의 샘플과, 상기 샘플 내 레티노이드의 프로파일 (즉, 정성적, 예를 들어 특정 화합물의 정체 및 정량적, 예를 들어 각 특정 화합물의 수준) 을 비교함으로써 과량의 레티노이드를 측정할 수 있다. 상기 어세이 및 기법에 친숙한 당업자는 적절한 대조군이 포함됨을 쉽게 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 내인성 레티노이드, 예컨대 11-시스-레티놀 또는 11-시스-레티날의 증가된 또는 과도한 수준은, 동일한 종의 젊은 척추동물의 건강한 안구에서 발견되는 것보다 더 높은 내인성 레티노이드의 수준을 칭한다. 본원에 기재된 화합물이 투여되면, 내인성 레티노이드에 대한 필요성이 저하되거나 또는 제거될 수 있다.
4. 화합물의 치료적 유효성을 측정하기 위한 생체내 및 시험관내 방법
하나의 구현예에서는, 망막 뉴런 세포 생존 및 RPE 세포 생존을 포함하는 망막 세포 생존을 증강 또는 연장시키기 위해 본원에 기재된 화합물을 이용하는 방법이 제공된다. 또한, 본원에서는, 본원에 기재된 화합물을 이용하여, 망막 뉴런 세포 (예를 들어, 광수용체 세포, 무축삭 세포, 수평 세포, 이극성 세포 및 신경절 세포) 및 기타 성숙 망막 세포, 예컨대 망막 색소 상피 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함하는 망막 세포의 변성을 억제 또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이 방법은, 특정 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 투여를 포함한다. 이러한 화합물은 광수용체 세포 생존 및 망막 색소 상피 생존을 포함하는 망막 세포 생존을 증강시키고, 망막 세포의 변성을 억제 또는 저속화시켜, 망막 세포 생존성을 증가시키는 것에 유용하며, 본원에 기재된, 안과 질환 또는 장애, 또는 망막 손상의 진행을 저속화 또는 중지시킬 수 있다.
망막 세포 생존 (및/또는 망막 세포 변성) 에 대한 본원에 기재된 화합물의 효과는 세포 배양 모델, 동물 모델을 이용하여 측정할 수 있고, 본원에 기재되고 당업자에 의해 수행되는 기타 방법에 따라 측정할 수 있다. 예로서, 이러한 방법 및 어세이에는 비제한적으로 [Oglivie et al., Exp . Neurol. 161:675-856 (2000)]; 미국 특허 번호 6,406,840; WO 01/81551; WO 98/12303; 미국 특허 출원 번호 2002/0009713; WO 00/40699; 미국 특허 번호 6,117,675; 미국 특허 번호 5,736,516; WO 99/29279; WO 01/83714; WO 01/42784; 미국 특허 번호 6,183,735; 미국 특허 번호 6,090,624; WO 01/09327; 미국 특허 번호 5,641,750; 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0147019; 및 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0059148 에 기재된 것들이 포함된다.
안과 질환 또는 장애 (망막 질환 또는 장애를 포함) 를 치료하는데 유용할 수 있는 본원에 기재된 화합물은 시각 사이클 (또한 본원 및 당업계에서 레티노이드 사이클로 칭함) 에서 하나 이상의 단계를 억제, 차단, 손상 또는 일부 방식으로 방해할 수 있다. 특정 이론에 구애됨 없이, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 시각 사이클 트랜스-시스 이성화효소의 관능적 활성을 억제 또는 차단함으로써 시각 사이클에서의 이성질체화 단계를 억제 또는 차단할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 모든-트랜스-레티놀의 11-시스-레티놀로의 이성질체화를 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있다. 상기 화합물은 망막 세포에서의 하나 이상의 이성화효소에 결합하거나 또는 일부 방식에서는 이와 상호작용하고, 이성화효소 활성을 억제할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 중 임의 하나는 또한, 시각 사이클에 관여하는 이성화효소의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제 또는 감소시킬 수 있다. 상기 화합물은 하나 이상의 기질 (비제한적으로, 모든-트랜스-레티닐 에스테르 기질 또는 모든-트랜스-레티놀을 포함) 에 이성화효소가 결합하는 능력을 차단 또는 억제할 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 화합물은 이성화효소의 촉매 부위 또는 영역에 결합함으로써 하나 이상의 기질의 이성질체화에 대해 촉매 작용하는 효소의 능력을 억제할 수 있다. 현재까지의 과학적 데이터를 근간으로, 시각 사이클 동안 기질의 이성질체화에 대해 촉매 작용하는 하나 이상의 이성화효소가 RPE 세포의 세포질에 위치한다고 여겨진다. 본원에서 토의된 바와 같이, 시각 사이클의 각 단계, 효소, 기질, 중간체 및 생성물은 아직 밝혀지지 않았다. RPE 세포에서 결합된 막 및 세포질에서 발견된, RPE65 로 지칭되는 폴리펩티드가 이성화효소 활성을 갖는 (및 이소머로히드롤라아제 활성을 갖는 것으로서 당업계에서 또한 지칭됨) 것으로 가정되지만 (예를 들어, Moiseyev et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA 102:12413-18 (2004); Chen et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci . 47:1177-84 (2006) 참조), 다른 당업자들은 RPE65 가 모든 트랜스-레티날 에스테르에 대한 셰프론으로서 주로 작용한다고 여긴다 (예를 들어, 상기 Lamb 등 참조).
본원에 예시적 방법이 기재되며, 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 존재 하에 시각 사이클 이성화효소의 효소적 활성의 수준을 측정하기 위해 당업자에 의해 수행된다. 이성화효소 활성을 감소시키는 화합물은 안과 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 이성화효소를 포함하는 생물학적 샘플을 본원에 기재된 화합물과 접촉 (즉, 화합물 및 이성화효소가 상호작용하도록 혼합, 조합 또는 일부 면에서 허용) 시킨 후, 이성화효소의 효소적 활성 수준을 측정하는 것을 포함하는, 이성화효소 활성도의 억제를 검출하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 당업자는, 대조군으로서, 이성화효소의 효소적 활성을 변화시키지 않는 것으로 알려진 화합물의 존재 하 또는 화합물의 부재 하에서의 이성화효소 활성 수준을 측정하여, 화합물의 존재 하에서의 활성 수준과 비교할 수 있음을 인지할 것이다. 화합물의 부재 하에서의 이성화효소 활성 수준과 비교시 화합물의 존재 하에서의 이성화효소 활성 수준의 감소는 화합물이 안과 질환 또는 장애, 예컨대 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 질환의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다. 화합물의 부재 하에서의 이성화효소 활성 수준과 비교시 화합물의 존재 하에서의 이성화효소 활성 수준의 감소는 화합물이 또한 본원에 기재된 방법에서 암순응의 억제 또는 방지, 신생혈관증식의 억제 및 저산소증의 저하를 위해 유용할 수 있고, 이에 따라 안과 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
로돕신의 재생성의 억제에 의해 간체시세포 세포의 암순응을 억제 또는 방지하는, 본원에 기재된 화합물의 능력은 시험관내 어세이 및/또는 생체내 동물 모델에 의해 측정될 수 있다. 예로서, 재생성의 억제는 당뇨병-형 상태가 화학적으로 유도된 마우스 모델 또는 당뇨병 마우스 모델에서 측정될 수 있다 (예를 들어, Phipps et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 47:3187-94 (2006); Ramsey et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 47:5116-24 (2006) 참조). 로돕신의 수준 (제 1 수준) 은 작용제의 투여 전에 동물의 망막에서 (예를 들어, 분광학적으로) 측정될 수 있고, 작용제의 투여 이후의 동물의 망막에서 측정된 로돕신의 수준 (제 2 수준) 과 비교될 수 있다. 로돕신의 제 1 수준과 비교시 로돕신의 제 2 수준의 감소는 작용제가 로돕신의 재생성을 억제함을 시사한다. 로돕신의 재생성이 통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 억제되는지의 여부를 측정하기 위한 적절한 대조군 및 연구 계획은 당업자에 의해 쉽게 결정되고 수행될 수 있다.
인간을 포함하는 포유류에서 간체시세포 세포 내 로돕신 재생성 및 암순응에 대한, 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 효과를 측정 또는 특징화하기 위한 방법 및 기법은 본원에 기재되고 당업계에서 수행되는 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 암흑에서의 시간에 대한 빛에 대한 노출 (즉, 광표백) 후 시각 자극의 검출은 화합물의 제 1 투여량의 투여 이전 및 제 1 투여량 및/또는 임의의 후속 투여량 이후의 시점에 측정될 수 있다. 간체시세포 세포에 의한 암순응의 방지 또는 억제를 측정하기 위한 제 2 의 방법은 하나 이상의, 적어도 둘, 적어도 셋 이상의 망막전도 성분의 진폭의 측정을 포함하고, 예를 들어, a-파 및 b-파를 포함한다. 예를 들어, 상기 Lamb 등; Asi et al., Documenta Ophthalmologica 79:125-39 (1992) 참조한다.
본원에 기재된 화합물에 의한 로돕신의 재생성의 억제는 RPE 세포에서 생성되어 존재하는 발색단, 11-시스-레티날의 수준을 저하시키는 것을 포함하고, 결과적으로 광수용체 세포에 존재하는 11-시스-레티날의 수준을 저하시킨다. 따라서, 간체시세포 세포에서 로돕신의 재생성을 억제하고,간체시세포 세포의 암순응을 방지하기에 충분한 시간에서 및 적절한 조건 하에서 화합물이 망막과 접촉될 경우, 간체시세포 세포에서 11-시스-레티날의 수준이 저하된다 (즉, 통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 감소). 즉, 화합물의 투여 이전의 간체시세포 세포 내 11-시스 레티날의 수준은, 화합물의 제 1 및/또는 임의의 후속 투여 이후의 광수용체 세포 내 11-시스-레티날의 수준과 비교시, 더 크다. 11-시스-레티날의 제 1 수준은 화합물의 투여 이전 측정될 수 있고, 11-시스-레티날의 제 2 수준은 제 1 투여량 또는 임의의 후속 투여량의 투여 이후 측정되어, 화합물의 효과가 모니터링될 수 있다. 제 1 수준과 비교시 제 2 수준의 감소는 화합물이 로돕신의 재생성을 억제하고, 이에 따라 간체시세포 세포의 암순응을 억제 또는 방지함을 시사한다.
망막 저산소증을 저하시키는 본원에 기재된 화합물의 능력을 측정 또는 특징화하기 위한 예시적 방법은, 예를 들어, 자기 공명 영상법 (MRI) 에 의해 산소압의 변화를 측정하여, 망막 산소화의 수준을 측정하는 것을 포함한다 (예를 들어, Luan et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci . 47:320-28 (2006) 참조). 망막 세포의 재생성을 억제하기 위한 본원에 기재된 화합물의 능력을 측정 또는 특징화하기 위한 방법이 또한 이용가능하고 당업계에서 통상 실행된다 (예를 들어 Wenzel et al., Prog . Retin . Eye Res . 24:275-306 (2005) 참조).
동물 모델을 사용하여, 망막 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 특징화 및 확인할 수 있다. 최근 개발된 동물 모델은 황반 변성에 대한 치료의 평가에 유용할 수 있고, Ambati 등 (Nat. Med. 9:1390-97 (2003); Epub 2003 Oct 19) 에 기재되어 있다. 이 동물 모델은, 망막 질환 또는 장애의 진행 또는 발병을 치료 (방지 포함) 하는데 사용되는 화합물 또는 임의의 분자의 평가에 현재 사용가능한 오직 소수의 예시적 동물 모델 중 하나이다. ATP-결합 카세트 전달체를 인코딩하는 ABCR 유전자가 광수용체 외부 분절 원판의 가장자리에 위치하는 동물 모델이 화합물의 효과 평가에 사용될 수 있다. ABCR 유전자에서의 돌연변이는 스타가르트 질환과 관련되며, ABCR 에서의 이형접합체 돌연변이는 AMD 와 관련된다. 따라서, ABCR 기능이 부분적 또는 전체적으로 손실된 동물이 생성되었고, 본원에 기재된 화합물의 특징화에 사용될 수 있다 (예를 들어, Mata et al., Invest. Ophthalmol . Sci. 42:1685-90 (2001); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999); Mata et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 97:7154-49 (2000); US 2003/0032078; 미국 특허 번호 6,713,300 참조). 기타 동물 모델에는, 리포푸신 축적, 전기생리 및 광수용체 변성, 또는 이의 방지 또는 억제를 측정하기 위한 돌연변이 ELOVL4 유전자이식 마우스의 사용이 포함된다 (예를 들어, Karan et al., Proc. Natl . Acad . Sci . USA 102:4164-69 (2005) 참조).
본원에 기재된 화합물 중 어느 하나의 효과는 당뇨 망막병증 동물 모델 (예컨대, Luan 등에 기재됨) 에서 또는 정상 동물 모델에서 측정될 수 있으며 상기 동물은 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나의 존재 및 부재 하에서 명순응 또는 암순응되어 있다. 망막 저산소증을 저하시키는 작용제의 능력을 측정하기 위한 또 다른 예시적 방법은 히드록시프로브의 침착에 의한 망막 저산소증을 측정한다 (예를 들어, de Gooyer et al. (Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 47:5553-60 (2006) 참조). 이 기법은, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 화합물의 존재 및 부재 하에서 동물의 군(들)에 투여되는 Rho-/Rho- 녹아웃 (knockout) 마우스 (상기 de Gooyer 등 참조) 를 이용하는 동물 모델에서 수행될 수 있거나 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 화합물의 존재 및 부재 하에서 동물의 군(들)에 투여되는 정상, 야생형 동물에서 수행될 수 있다. 기타 동물 모델은, 망막 전위도 (ERG) 진동 전위를 측정하는 래트 모델과 같은 광수용체 기능 측정용 모델을 포함한다 (예를 들어, Liu et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 47:5447-52 (2006); Akula et al., Invest . Ophthalmol . Vis. Sci. 48:4351-59 (2007); Liu et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 47:2639-47 (2006); Dembinska et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 43:2481-90 (2002); Penn et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 35:3429-35 (1994); Hancock et al., Invest . Ophthalmol. Vis . Sci. 45:1002-1008 (2004) 참조).
이성화효소 활성에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위한 방법은, 본원 및 당업계에 기재된 바와 같이 시험관내에서 수행될 수 있다 (Stecher et al., J. Biol . Chem. 274:8577-85 (1999); 또한 Golczak et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:8162-67 (2005) 참조). 동물 (예컨대, 소, 돼지, 인간) 에서 단리된 망막 색소 상피 (RPE) 마이크로좀 막은 이성화효소의 공급원으로서 작용할 수 있다. 이성화효소를 억제하는 본원에 기재된 화합물의 능력은 또한 생체내 생쥐 이성화효소 어세이에 의해 측정될 수 있다. 강렬한 빛에 대한 눈의 단시간 노출 (시색소의 "광표백" 또는 단순히 "표백") 은 망막 내 거의 모든 11-시스-레티날을 광-이성질체화시키는 것으로 알려져 있다. 표백 후 11-시스-레티날의 회수는 생체내 이성화효소의 활성을 추측하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-956 (2003); Van Hooser et al., J. Biol . Chem . 277:19173-82, 2002 참조). 망막 전위도 (ERG) 기록이 이미 기재된 바와 같이 수행될 수 있다 (Haeseleer et al., Nat . Neurosci . 7:1079-87 (2004); Sugitomo et al., J. Toxicol . Sci . 22 Suppl 2:315-25 (1997); Keating et al., Documenta Ophthalmologica 100:77-92 (2000)). 또한, [Deigner et al., Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli et al., Biochim . Biophys . Acta 1651: 93-101 (2003); Parish, et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 95:14609-13 (1998); Radu et al., Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004)] 를 참조한다.
세포 배양 방법, 예컨대 본원에 기재된 방법은 또한 망막 뉴런 세포 생존에 대한 본원에 기재된 화합물의 효과를 측정하는데 유용하다. 예시적 세포 배양 모델이 본원에 기재되며, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2005-0059148 및 미국 특허 출원 공개 번호 US2004-0147019 (이는 그 전문이 참고문헌으로 포함됨)에 상세히 기재되어 있는데, 이는 뉴런 세포, 특히 망막 뉴런 세포 및 망막 색소 상피 세포의 생존을 증강 또는 연장시키고, 안구, 또는 망막 또는 이의 망막 세포, 또는 RPE 의 변성을 억제, 방지, 저속화 또는 지연시키는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 능력을 측정하는데 유용하며, 이 화합물은 안과 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
세포 배양 모델은 망막 뉴런 세포 (예를 들어, 광수용체 세포, 무축삭 세포, 신경절 세포, 수평 세포 및 이극성 세포) 를 포함하는 성숙 망막 세포의 장기간 또는 연장된 배양을 포함한다. 세포 배양 시스템 및 세포 배양 시스템의 제조를 위한 방법은 광수용체 세포의 연장된 배양을 제공한다. 세포 배양 시스템은 또한 망막 색소 상피 (RPE) 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함할 수 있다.
망막 세포 배양 시스템은 또한 세포 스트레스인자를 포함할 수 있다. 스트레스인자의 적용 또는 존재는 망막 뉴런 세포를 포함하는 성숙 망막세포에, 시험관내에서, 망막 질환 또는 장애에서 관찰되는 질환 병리학의 연구에 유용한 방식으로, 영향을 준다. 세포 배양 모델은, 일반적으로 신경계 질환 또는 장애의 치료에 적합하고, 특히 안구 및 뇌의 퇴행 질환의 치료에 적합한 본원에 기재된 화합물의 확인 및 생물학적 시험에 유용할 시험관내 뉴런 세포 배양 시스템을 제공한다. 망막 뉴런을 포함하는 성숙 망막 조직으로부터의 1 차, 시험관내-배양된 세포를 스트레스인자의 존재 하에서 연장된 기간에 걸쳐 유지시키는 능력은 세포-대-세포 상호작용의 시험, 신경활성 화합물 및 물질의 선별 및 분석, 안과 시험 및 시험관내 CNS 를 위한 제어되는 세포 배양 시스템의 사용, 및 일관된 망막 세포 모집단으로부터의 단일 세포에 대한 효과의 분석을 가능하게 한다.
세포 배양 시스템 및 망막 세포 스트레스 모델은 배양된 성숙 망막 세포, 망막 뉴런 및 망막 세포 스트레스인자를 포함하고, 이는 질환에 의해 손상된 CNS 조직의 재생성을 유도 또는 자극할 수 있는 본원에 기재된 화합물의 스크리닝 및 특징화에 사용될 수 있다. 세포 배양 시스템은 성숙 망막 뉴런 세포 및 비-뉴런 망막 세포의 혼합물인 성숙 망막 세포 배양액을 제공한다. 세포 배양 시스템은 모든 주요 망막 뉴런 세포 유형 (광수용체, 이극성 세포, 수평 세포, 무축삭 세포 및 신경절 세포) 을 포함하고, 또한 기타 성숙 망막 세포, 예컨대 RPE 및 뮬러 아교 세포를 포함할 수 있다. 이러한 상이한 유형의 세포를 시험관내 배양 시스템에 혼입시킴으로써, 시스템은 망막의 천연 생체내 상태에 더 유사한 "인공 장기" 와 본질적으로 유사하다.
망막 조직으로부터 단리 (수집) 되어 조직 배양을 위해 플레이팅된 성숙 망막 세포 유형 중 하나 이상의 생존성은 연장된 기간 동안, 예를 들어, 2 주 내지 6 개월 동안 유지될 수 있다. 망막 세포의 생존성은 본원에 기재되며 당업계에 공지된 방법에 따라 측정될 수 있다. 일반적으로 뉴런 세포와 유사한 망막 뉴런 세포는 생체내에서 세포를 활발하게 분할시키지 않으므로, 망막 뉴런 세포의 세포 분열이 반드시 생존성의 지표가 되지는 않는다. 세포 배양 시스템의 장점은 연장된 기간 동안 무축삭 세포, 광수용체, 및 관련된 신경절 투사 뉴런 및 기타 성숙 망막 세포를 배양시킴으로써, 망막 질환의 치료를 위한 본원에 기재된 화합물의 유효성을 측정할 기회를 제공하는 능력에 있다.
망막 세포 또는 망막 조직의 생물학적 공급원은 포유류 (예를 들어, 인간, 비-인간 영장류, 유제동물, 설치류, 개, 돼지, 소 또는 기타 포유류 공급원), 조류 또는 기타 속(屬)일 수 있다. 출산후 비-인간 영장류, 출산후 돼지 또는 출산후 닭으로부터의 망막 뉴런을 포함하는 망막 세포가 사용될 수 있지만, 임의의 성인 또는 출산후 망막 조직이 상기 망막 세포 배양 시스템에서의 용도에 적절할 수 있다.
특정 예에서, 세포 배양 시스템은 비-망막 조직으로부터 유래 또는 단리 또는 정제된 세포의 산입 (inclusion) 없이, 망막 세포의 건강한 장기 생존을 제공할 수 있다. 이러한 세포 배양 시스템은 오직 안구의 망막으로부터 단리된 세포를 포함하며, 따라서, 실질적으로 망막과 분리된 안구의 기타 부분 또는 부위, 예컨대 섬모체, 홍채, 맥락막 및 유리체로부터의 세포 유형을 포함하지 않는다. 기타 세포 배양 방법은 비-망막 세포, 예컨대 섬모체 세포 및/또는 줄기 세포 (이는 망막 줄기 세포이거나 또는 아닐 수 있음) 및/또는 추가적 정제 아교 세포의 첨가를 포함한다.
본원에 기재된 시험관내 망막 세포 배양 시스템은 망막의 생리학적 면의 특징화에 사용될 수 있는 생리학적 망막 모델로서 역할할 수 있다. 이 생리학적 망막 모델은 또한 더 넓고 일반적인 신경생물학 모델로서 사용될 수 있다. 세포 스트레스인자가 모델 세포 배양 시스템에 포함될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이 망막 세포 스트레스인자인 세포 스트레스인자는 세포 배양 시스템 내에서 망막 뉴런 세포의 유형을 포함하는 여러 망막 세포 유형 중 하나 이상의 생존성을 저하시키거나 또는 생존성에 부정적 영향을 준다. 본원에 기재된 바와 같이, 감소된 생존성을 나타내는 망막 세포는, 적절한 대조군 세포 시스템 (예를 들어, 세포 스트레스인자의 부재 하에서의 본원에 기재된 세포 배양 시스템) 내에서 배양된 망막 세포와 비교시, 망막 세포가 세포 배양 시스템에서 생존하는 시간의 길이가 줄거나 또는 감소되고/되거나 (감소된 존속기간) 망막 세포가 생물학적 또는 생화학적 기능의 감소, 억제 또는 부작용 (예를 들어, 감소된 또는 비정상 대사; 세포자멸사의 개시; 등) 을 나타냄을 의미한다는 것을 당업자는 쉽게 인지하고 이해할 것이다. 망막 세포의 감소된 생존성은 세포사; 세포 구조 또는 형태의 변화 또는 변경; 세포자멸사의 유도 및/또는 진행; 망막 뉴런 세포 신경변성 (또는 뉴런 세포 손상) 의 개시, 증강 및/또는 가속화에 의해 나타내어질 수 있다.
세포 생존성의 측정 방법 및 기법은 본원에 상세히 기재되며, 이는 당업자에게 친숙한 것이다. 이러한 세포 생존성 측정 방법 및 기법은 세포 배양 시스템 내 망막 세포의 상태 및 건강을 모니터링하고, 망막 세포 또는 망막 색소 상피 세포 생존성 또는 망막 세포 생존을 변경 (바람직하게는 증가, 연장, 증강, 개선) 시키는 본원에 기재된 화합물의 능력을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
세포 배양 시스템에 대한 세포 스트레스인자의 첨가는 스트레스인자의 효과를 저지, 억제, 제거, 약화시키는 본원에 기재된 화합물의 능력의 측정에 유용하다. 망막 세포 배양 시스템은 세포 스트레스인자, 즉 화학적 세포 스트레스인자 (예를 들어, A2E, 담배 연기 농축물); 생물학적 세포 스트레스인자 (예를 들어, 독소 노출; 베타-아밀로이드; 리포폴리사카라이드); 또는 비-화학적, 예컨대 물리적 스트레스인자, 환경적 스트레스인자 또는 기계력 (예를 들어, 증가된 압력 또는 빛 노출) 을 포함할 수 있다 (예를 들어, US 2005-0059148 참조).
망막 세포 스트레스인자 모델 시스템은 또한 세포 스트레스인자, 예컨대 그러나 비제한적으로, 질환 또는 장애에서 위험 인자일 수 있거나 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행에 기여할 수 있는 스트레스 인자 (비제한적으로 하기를 포함함: 다양한 파장 및 강도의 빛; A2E; 담배 연기 농축물 노출; 산화적 스트레스 (예를 들어, 과산화 수소, 니트로프루스사이드, Zn++ 또는 Fe++에 대한 노출 또는 이의 존재와 관련된 스트레스); 가압 (예를 들어, 대기압 또는 정수압), 글루타메이트 또는 글루타메이트 아고니스트 (예를 들어, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA); 알파-아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피오네이트 (AMPA); 카인산; 퀴스쿠알산; 이보텐산; 퀴놀린산; 아스파르테이트; 트랜스-1-아미노시클로펜틸-1,3-디카르복실레이트 (ACPD)); 아미노산 (예를 들어, 아스파르테이트, L-시스테인; 베타-N-메틸아민-L-알라닌); 중금속 (예컨대, 납); 다양한 독소 (예를 들어, 미토콘드리아 독소 (예를 들어, 말로네이트, 3-니트로프로프리온산; 로테논, 시아나이드); MPTP (1-메틸-4-페닐-1,2,3,6,-테트라히드로피리딘), 이는 이의 활성, 독성 대사물 MPP+ (1-메틸-4-페닐프리딘)) 으로 신진대사됨; 6-히드록시도파민; 알파-시누클레인; 단백질 키나아제 C 활성화제 (예를 들어, 포르볼 미리스테이트 아세테이트); 생체 아미노 자극제 (예를 들어, 메트암페타민, MDMA (3-4 메틸렌디옥시메트암페타민)); 또는 하나 이상의 스트레스인자의 조합) 을 포함할 수 있다. 유용한 망막 세포 스트레스인자는 본원에 기재된 성숙 망막 세포 중 임의의 하나 이상에 영향을 주는 신경변성 질환을 모방하는 것들을 포함한다. 만성적 질환 모델이 특히 중요한데, 이는 대부분의 신경변성 질환이 만성적이기 때문이다. 이러한 시험관내 세포 배양 시스템의 이용을 통해, 장기간 질환 발병 과정에서의 최초 사건이 확인될 수 있는데, 이는 세포성 분석을 위한 기간의 연장이 가능하기 때문이다.
망막 세포 스트레스인자는, 예컨대 망막 뉴런 세포 및 RPE 세포를 포함하는 망막 세포의 생존을 변경시킴으로써 또는 망막 뉴런 세포 및/또는 RPE 세포의 신경변성을 변경시킴으로써, 망막 세포의 생존성을 변경 (즉, 통계적으로 유의한 방식으로 증가 또는 감소) 시킬 수 있다. 바람직하게는, 망막 뉴런 세포 또는 RPE 세포의 생존이 감소 또는 악영항을 받거나 (즉, 세포가 생존가능한 시간의 길이가 스트레스인자의 존재 하에서 감소됨) 또는 세포의 신경변성 (또는 뉴런 세포 손상) 이 증가되거나 또는 증강되도록 망막 세포 스트레스인자가 망막 뉴런 세포 또는 RPE 세포에 부정적 영향을 준다. 스트레스인자는 망막 세포 배양 내에서 오직 하나의 망막 세포 유형에 영항을 줄 수 있거나 또는 스트레스인자가 둘, 셋, 넷 이상의 상이한 세포 유형에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 스트레스인자는 광수용체 세포의 생존 및 생존성을 변경시킬 수 있지만, 모든 기타 주요 세포 유형 (예를 들어, 신경절 세포, 무축삭 세포, 수평 세포, 이극성 세포, RPE 및 뮬러 아교세포) 에 영향을 주는 것은 아니다. 스트레스인자는 망막 세포의 생존 기간을 단축시킬 수 있고 (생체내 또는 시험관내), 망막 세포의 신경 변성의 속도 또는 정도를 증가시킬 수 있거나 또는 일부 다른 면으로는 망막 세포의 생존성, 형태, 성숙도 또는 존속기간에 부정적 영향을 줄 수 있다.
세포 배양 시스템에서 망막 세포의 생존성에 대한 세포 스트레스인자의 효과 (본원에 기재된 화합물의 존재 및 부재 하) 는 상이한 망막 세포 유형 중 하나 이상에 대해 측정될 수 있다. 세포 생존성의 측정은 망막 세포 배양액이 제조된 후 특정 시점에서 또는 시간의 흐름에 따라 연속적으로 간격을 두어 망막 세포의 기능 및/또는 구조를 평가하는 것을 포함할 수 있다. 하나 이상의 상이한 망막 세포 유형 또는 하나 이상의 상이한 망막 뉴런 세포 유형의 장기 생존 또는 생존성은, 형태학적 또는 구조적 변경이 관찰되기에 앞서, 저하된 생존성, 예컨대 세포자멸사 또는 대사 기능의 감소의 지표인 하나 이상의 생화학적 또는 생물학적 매개변수에 따라 시험될 수 있다.
화학적, 생물학적 또는 물리적 세포 스트레스인자는, 장기 세포 배양액의 유지를 위한 본원에 기재된 조건 하에서, 세포 배양에 첨가되는 경우 세포 배양 시스템에 존재하는 망막 세포 유형 중 하나 이상의 생존성을 저하시킬 수 있다. 대안적으로는, 망막 세포에 대한 스트레스인자의 효과가 더 쉽게 관찰될 수 있도록 하나 이상의 배양 조건이 조정될 수 있다. 예를 들어, 세포가 특정 세포 스트레스인자에 노출될 경우, 소 태아 혈청의 농도 또는 백분율을 세포 배양액으로부터 줄이거나 또는 제거할 수 있다 (예를 들어, US 2005-0059148 참조). 대안적으로는, 세포의 유지를 위해 특정 농도로 혈청을 포함하는 배지 내에서 배양된 망막 세포가 임의 수준의 혈정을 포함하지 않는 배지에 갑자기 노출될 수 있다.
망막 세포 배양액은 세포 스트레스인자에 노출될 수 있고, 이 기간 동안 망막 세포 배양 시스템에서 하나 이상의 망막 세포 유형의 생존성의 저하가 측정될 수 있다. 세포는 망막 조직으로부터의 단리 후 망막 세포의 플레이팅시 즉시 세포 스트레스인자에 노출될 수 있다. 대안적으로는, 망막 세포 배양액이 확립된 후 또는 이후의 임의의 시점에 스트레스인자에 노출될 수 있다. 둘 이상의 세포 스트레스인자가 망막 세포 배양 시스템에 포함되는 경우, 각 스트레스인자가 세포 배양 시스템에 동시에 동일한 시간 동안 첨가될 수 있거나 또는 별도로 망막 세포 시스템의 배양 동안 상이한 시점에 동일한 시간 동안, 또는 상이한 시간 동안 첨가될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 망막 세포 배양액이 세포 스트레스인자에 노출되기 이전 첨가될 수 있고, 세포 스트레스인자와 동시에 첨가될 수 있거나 또는 망막 세포 배양액의 스트레스인자로의 노출 후 첨가될 수 있다.
광수용체는 옵신, 페리페린 등과 같은 광수용체-특이적 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 확인될 수 있다. 세포 배양액 내 광수용체는 또한 판(pan)-뉴런 마커의 사용에 의해 면역세포화학적으로 라벨링된 세포의 형태학적 부분집합으로서 확인될 수 있거나 또는 살아 있는 배양액의 콘트라스트를 높인 이미지에서 형태학적으로 확인될 수 있다. 외부 분절은 광수용체에 대한 부착물로서 형태학적으로 검출될 수 있다.
광수용체를 포함하는 망막 세포는 또한 기능적 분석에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 빛에 대한 광수용체의 반응을 측정하기 위해 전기생리학 방법 및 기법이 사용될 수 있다. 광수용체는 빛에 대해 등급화된 반응으로 특이적 동역학을 나타낸다. 칼슘-감응성 염료는 또한 활성 광수용체를 포함하는 배양액 내에서 빛에 대해 등급화된 반응을 검출하는데 사용될 수 있다. 스트레스-유도 화합물 또는 전위 신경치료의 분석을 위해, 망막 세포 배양액이 면역세포화학에 대해 가공될 수 있고, 광수용체 및/또는 기타 망막 세포가 수동으로 또는 사진용현미경 및 영상화 기술을 이용하는 컴퓨터 소프트웨어에 의해 계수될 수 있다. 당업계에 공지된 기타 면역어세이 (예를 들어, ELISA, 면역블로팅, 흐름세포측정) 가 또한 본원에 기재된 세포 배양 모델 시스템의 망막 세포 및 망막 뉴런 세포의 확인 및 특징화에 유용할 수 있다.
망막 세포 배양 스트레스 모델은 또한 관심의 생물활성제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 화합물에 의한 직접 및 간접적 약리작용제 효과의 둘 다의 확인에 유용할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 망막 세포 스트레스인자의 존재 하에서 세포 배양 시스템에 첨가되는 생물활성제는 기타 세포 유형의 생존을 증강 또는 감소시키는 방식으로 하나의 세포 유형을 자극할 수 있다. 세포/세포 상호작용 및 세포/세포외 성분 상호작용은 질환 및 약물 기능의 메카니즘을 이해하는데 중요할 수 있다. 예를 들어, 하나의 뉴런 세포 유형은 또 다른 뉴런 세포 유형의 생존 또는 성장에 영향을 주는 영양 인자를 분비할 수 있다 (예를 들어, WO 99/29279 참조).
또 다른 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 망막 세포 배양 스트레스 모델 시스템을 포함하는 스크리닝 어세이에 혼입되어, 화합물이 복수의 망막 세포의 생존성을 증가 또는 연장 (즉, 통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 방식으로의 증가) 시키는지의 여부 및/또는 그 수준 또는 정도를 측정한다. 당업자는 하기를 쉽게 이해하고 인식할 것이다: 본원에 기재된 바와 같이, 증가된 생존성을 나타내는 망막 세포는, 적당한 대조군 세포 시스템 (예를 들어, 화합물의 부재 하에서의 본원에 기재된 세포 배양 시스템) 에서 배양된 망막 세포와 비교시, 망막 세포가 세포 배양 시스템에서 생존하는 시간의 길이가 증가하고/하거나 (증가된 존속기간) 망막 세포가 생물학적 또는 생화학적 기능 (정상 대사 및 소기관 기능; 세포자멸사의 부족; 등) 을 유지함을 의미한다. 망막 세포의 증가된 생존성은 지체되는 세포사 또는 죽은 세포 또는 죽어가는 세포의 수 저하; 구조 및/또는 형태의 유지; 세포자멸사의 개시 지체 또는 결여; 망막 뉴런 세포 신경변성의 지체, 억제, 저속화된 진행 및/또는 폐기 또는 뉴런 세포 손상의 효과의 지체 또는 폐기 또는 방지에 의해 나타내어질 수 있다. 망막 세포의 생존성을 측정하고, 이에 따라 망막 세포가 증가된 생존성을 나타내는지의 여부를 측정하기 위한 방법 및 기법이 본원에 더욱 상세히 기재되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있다.
특정 구현예에서는, 본원에 기재된 화합물이 광수용체 세포의 생존을 증강시키는지의 여부를 측정하기 위한 방법이 제공된다. 한 방법은, 본원에 기재된 바와 같은 망막 세포 배양 시스템을 본원에 기재된 화합물과, 망막 뉴런 세포 및 화합물이 상호작용하기에 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다. 증강된 생존 (연장된 생존) 이 본원에 기재되고 당업계에 공지된 방법 (로돕신의 발현 검출을 포함) 에 따라 측정될 수 있다.
망막 세포 생존성을 증가시키고/시키거나 세포 생존을 증강, 촉진 또는 연장 (즉, 망막 뉴런 세포를 포함하는 망막 세포가 생존가능한 기간을 연장) 시키고/시키거나 본원에 기재된 스트레스의 직접 또는 간접적 결과로서의 변성을 약화, 억제 또는 지연시키는 본원에 기재된 화합물의 능력이 당업자에게 공지된 여러 방법 중 임의의 하나에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 부재 및 존재 하에서의 세포 형태의 변화는 시각적 검사, 예컨대 당업계에 공지된 광 현미경검사, 공초점 (confocal) 현미경검사 또는 기타 현미경검사 방법에 의해 측정될 수 있다. 세포의 생존은 또한, 예를 들어 생존가능한 세포 및/또는 생존불가능한 세포의 계수에 의해 측정될 수 있다. 면역화학적 또는 면역조직학적 기법 (예컨대, 고정 세포 염색 또는 흐름세포측정) 은 세포골격 구조의 확인 및 평가 (예를 들어, 세포골격 단백질, 예컨대 아교세포 원섬유 산성 단백질, 피브로넥틴, 액틴, 비멘틴, 튜불린 등에 특이적인 항체의 이용에 의해) 또는 본원에 기재된 바와 같은 세포 마커의 발현의 평가에 사용될 수 있다. 세포 무결성, 형태 및/또는 생존에 대한 본원에 기재된 화합물의 효과는 또한 뉴런 세포 폴리펩티드, 예를 들어, 세포골격 폴리펩티드의 인산화반응 상태의 측정에 의해 측정될 수 있다 (예를 들어, Sharma et al., J. Biol . Chem. 274:9600-06 (1999); Li et al., J. Neurosci. 20:6055-62 (2000) 참조). 세포 생존 또는, 대안적으로는 세포사는 또한 세포자멸사 측정을 위해 당업계에 공지되고 본원에 기재된 방법 (예를 들어, 아넥신 V 결합, DNA 분절 어세이, 카스파아제 (caspase) 활성화, 마커 분석, 예를 들어 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 (PARP) 등) 에 따라 측정될 수 있다.
척추동물 안구, 예를 들어 포유류 안구에서, A2E 의 형성은 광-의존성 과정이며, 이의 축적은 안구에서 수많은 부정적 효과를 야기한다. 이는 망막 색소 상피 (RPE) 막의 불안정화, 청색-빛 손상에 대한 세포의 민감화 및 인지질의 부전분해를 포함한다. 분자 산소 (옥시란) 에 의한 A2E (및 A2E 관련 분자) 의 산화 생성물은 배양된 RPE 세포에서 DNA 손상을 유도하는 것으로 보여졌다. 이들 인자 모두는 점차적인 시력 감소를 초래하고, 결과적으로 시력 손실을 초래한다. 시력 프로세스 동안 망막 형성의 감소가 가능하면, 이러한 감소는 안구에서 A2E 의 양을 감소시킬 것이다. 이론에 구애됨 없이, A2E 의 감소된 축적은 RPE 및 망막에서 퇴행 과정을 감소 또는 지체시킬 수 있고, 이에 따라 건성 AMD 및 스타가르트 질환에서 시력 손실을 저속화 또는 방지할 수 있다.
또 다른 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 신경변성 망막 질환 및 안과 질환, 및 망막 질환 및 장애를 포함하는 퇴행 질환 및 장애를 치료 및/또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 치료가 필요한 대상체는, 퇴행 망막 질환의 진행된 증상을 갖거나 또는 퇴행 망막 질환의 진행의 위험이 있는 인간 또는 비-인간 영장류 또는 기타 동물일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 식 (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 의 구조 및 이의 하위구조를 갖는 화합물) 을 포함하는 조성물을 대상체에 투여함으로써 안과 질환 또는 장애를 치료 (이는 방지 또는 예방을 포함) 하는 방법이 제공된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여함으로써 뉴런 세포, 예컨대 광수용체 세포를 포함하는 망막 뉴런 세포의 생존을 증강시키고/시키거나 망막 뉴런 세포의 변성을 억제하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 화합물의 존재 하에서의 하나 이상의 망막 세포 유형의 증강된 생존 (또는 연장된 또는 확대된 생존) 은, 화합물이 퇴행 질환, 특히 망막 질환 또는 장애 (신경변성 망막 질환 또는 장애 포함) 의 치료용으로 효과적인 작용제일 수 있음을 시사한다. 세포 생존 및 증강된 세포 생존은, 생존성 어세이 및 망막 세포 마커 단백질의 발현 검출용 어세이를 포함하는 당업계에 공지되고 본원에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다. 광수용체 세포의 증강된 생존의 측정을 위해, 예를 들어 막대에 의해 발현되는 단백질 로돕신을 포함하는 옵신을 검출할 수 있다.
또 다른 구현예에 있어서, 대상체는 스타가르트 질환 또는 스타가르트 황반 변성에 대해 치료된다. ABCA4 (또한 ABCR 이라 칭함) 전달체에서의 돌연변이와 관련된 스타가르트 질환에서는, 모든-트랜스-레티날의 축적이 망막 세포에 대하여 독성인 리포푸신 색소, A2E 의 형성에 기여하고, 망막 변성을 일으켜, 결국 시력 손실을 야기한다고 제안되었다.
또 다른 구현예에 있어서, 대상체는 노인성 황반 변성 (AMD) 에 대하여 치료된다. 다양한 구현예에 있어서, AMD 는 습성 또는 건성 형태일 수 있다. AMD 에서, 시력 손실은 상기 질환에서 만기 합병증이 신규 혈관을 황반 또는 황반 위축 하에서 성장시킬 경우 우선적으로 발생한다. 어떠한 특정 이론에도 구애됨 없이, 모든-트랜스-레티날의 축적은, RPE 및 망막 세포에 대하여 독성이며, 망막 변성을 일으켜, 결국 시력 손실을 야기하는 리포푸신 색소, N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E) 및 A2E 관련 분자의 형성에 기여한다고 제안되어 왔다.
본원에 기재된 화합물 및 방법이 증상의 치료, 고침, 방지, 약화에 사용될 수 있거나 또는 진행의 저속화, 억제 또는 정지에 사용될 수 있는 신경변성 망막 질환 또는 장애는, 시각 결함의 원인인, 망막 뉴런 세포 손실로 특징지어지거나 또는 이를 야기하는 질환 또는 장애이다. 이러한 질환 또는 장애는 비제한적으로 노인성 황반 변성 (황반 변성의 건성-형태 및 습성-형태 포함) 및 스타가르트 황반 이양증을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 노인성 황반 변성은 황반 (망막의 중앙 부위) 에 영향을 주는 장애이며, 중심 시력의 손실 및 감퇴를 야기한다. 노인성 황반 변성은 전형적으로 55 세를 넘는 개인에서 나타난다. 노인성 황반 변성의 병인론은 환경적 영향 및 유전 요소의 둘 다를 포함할 수 있다 (예를 들어, Lyengar et al., Am . J. Hum . Genet. 74:20-39 (2004) (Epub 2003 December 19); Kenealy et al., Mol . Vis. 10:57-61 (2004); Gorin et al., Mol . Vis. 5:29 (1999) 참조). 보다 드물게는, 황반 변성이 어린이 및 유아를 포함하는 젊은 개인에서 발생되는데, 이 장애는 일반적으로 유전 돌연변이로부터 야기된다. 소아 황반 변성의 유형은 스타가르트 질환 (예를 들어, Glazer et al., Ophthalmol . Clin . North Am. 15:93-100, viii (2002); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999) 참조); 도인 (Doyne) 벌집 망막 이영양증 (예를 들어, Kermani et al., Hum . Genet. 104:77-82 (1999) 참조); 소르스비 안저 이상증, 말라티아 레빈티네즈 (Malattia Levintinese), 노란점안저 및 보통염색체 우성 출혈 황반 퇴행위축 (또한 Seddon et al., Ophthalmology 108:2060-67 (2001); Yates et al., J. Med . Genet. 37:83-7 (2000); Jaakson et al., Hum . Mutat. 22:395-403 (2003) 참조) 을 포함한다. RPE 의 지도형 위축은 비-신생혈관 건성-유형 노인성 황반 변성의 진행된 형태이며, 맥락막모세혈관층, RPE 및 망막의 위축증과 연관된다.
스타가르트 황반 변성 (열성 유전된 질환) 은 어린이의 유전된 맹 (blinding) 질환이다. 스타가르트 질환에서 1 차적 병적 결손이 또한 망막 색소 상피 (RPE) 의 세포 내 독성 리포푸신 색소, 예컨대 A2E 의 축적이다. 이 축적은 스타가르트 환자에서 발견되는 광수용체 사멸 및 심각한 시각 상실에 기여한다고 보인다. 본원에 기재된 화합물은 시각 사이클에서 이성화효소를 억제함으로써 11-시스-레틴알데히드 (11cRAL 또는 망막) 의 합성 및 로돕신의 재생성을 저속화시킬 수 있다. 로돕신의 빛 활성화는 이의 모든-트랜스-레티날의 방출을 초래하는데, 이는 A2E 생합성에서 제 1 반응물을 구성하는 것이다. 본원에 기재된 화합물을 이용한 치료는 리포푸신 축적을 억제하여, 스타가르트 및 AMD 환자에서 시각 상실의 발생을 지체시킬 수 있으며, 이는 본원에 기재된 화합물을 이용한 치료를 배제시킬 독성 효과를 갖지 않는다. 본원에 기재된 화합물은 리포푸신 축적과 연관된 망막 또는 황반 변성의 기타 형태의 효과적 치료에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 대상체로의 투여는, 리포푸신 색소, A2E (및 A2E 관련 분자) (이는 망막 세포에 대하여 독성을 가지며 망막 변성을 야기함) 의 형성을 방지할 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물의 투여는 노폐물, 예를 들어 리포푸신 색소, A2E (및 A2E 관련 분자) 의 생성을 줄이고, AMD (예를 들어, 건성-형태) 및 스타가르트 질환의 진행을 개선하고, 시력 손실 (예를 들어, 맥락막 신생혈관증식 및/또는 맥락망막 위축증) 을 저하 또는 저속화시킬 수 있다. 이전의 연구에서는, 13-시스-레티노산 (Accutane® 또는 이소트레티노인) 과, 여드름 치료에 통상 사용되는 약물 및 11-시스-레티놀 탈수소효소 억제제가 환자에게 투여되어 RPE 에서 A2E 축적을 방지했다. 그러나, 상기 제안된 치료의 주요 단점은 13-시스-레티노산이 모든-트랜스-레티노산으로 쉽게 이성질체화될 수 있다는 것이다. 모든-트랜스-레티노산은 세포 증식 및 발달에 부정적 영향을 주는 매우 강력한 기형유발 화합물이다. 레티노산은 또한 간에서 축적되어, 간 질환의 기여 요인일 수 있다.
기타 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 대상체, 예컨대 안구 내 ABCA4 전달체에 돌연변이를 갖는 인간에게 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 또한 노화 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 노화 인간 대상체는 전형적으로 45 세 이상 또는 50 세 이상 또는 60 세 이상 또는 65 세 이상이다. ABCA4 전달체에서의 돌연변이와 관련되는 스타가르트 질환에서, 모든-트랜 스-레티날의 축적은, 망막 세포에 대하여 독성을 가지며 망막 변성을 야기하여 결국 시력을 손실시키는 리포푸신 색소, A2E (및 A2E 관련 분자) 의 형성에 기여한다고 제안되어 왔다. 이론에 구애됨 없이, 본원에 기재된 화합물은 시각 사이클에 관여되는 이성화효소의 강력한 억제제일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 이용한 환자의 치료는 A2E (및 A2E 관련 분자) 의 형성을 방지 또는 저속화시킬 수 있고, 정상 시력을 보호하는 성질을 가질 수 있다.
기타 특정 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상은 기타 안과 질환 또는 장애, 예를 들어, 녹내장, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 염증성 망막 질환, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르스비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 시각 신경병증 및 기타 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 다발경화증, 파킨슨병 또는 뇌세포에 영향을 주는 기타 신경변성 질환, 바이러스 감염 관련 망막 장애 또는 AIDS 와 같은 기타 상태 관련 망막 장애의 치료에 사용될 수 있다. 망막 장애는 또한 하기와 같은 증가된 빛 노출 (즉, 빛에 대한 과다노출) 에 관련되는, 망막에 대한 빛 손상을 포함한다: 예를 들어, 수술 중 우발적인 강하거나 또는 강렬한 빛 노출; 강하거나, 강렬하거나 또는 장기간의 태양광 노출, 예컨대 사막 또는 눈 덮인 지대에서; 전쟁 도중, 예를 들어 레이저 장치 등으로부터의 또는 폭발 또는 플레어 관찰 시. 망막 질환은 퇴행 또는 비-퇴행 성질을 가질 수 있다. 퇴행 망막 질환의 비제한적 예는 노인성 황반 변성 및 스타가르트 황반 이양증을 포함한다. 비-퇴행 망막 질환의 예는 비제한적으로 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르스비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병 관련 망막 장애, 다발경화증 관련 망막 장애, 파킨슨병 관련 망막 장애, 바이러스 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애 및 AIDS 관련 망막 장애를 포함한다.
기타 특정 구현예에 있어서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은, 비제한적으로 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 당뇨 황반 부종, 망막 허혈, 허혈-재관류 관련 망막 손상 및 망막 혈관 폐쇄 (정맥 폐쇄 및 동맥 폐쇄 포함) 를 포함하는 특정 안과 질환 및 장애의 증상의 치료, 치유, 예방, 개선을 위해 또는 이의 진행의 저속화, 억제 또는 정지를 위해 사용될 수 있다.
당뇨 망막병증은 인간에서 실명의 주요 원인이며, 당뇨병의 합병증이다. 당뇨 망막병증은 당뇨병이 망막 내 혈관을 손상시키는 경우 발생한다. 비-증식성 망막병증은 흔하고, 통상, 일반적으로 시력에 지장을 주지 않는 경미한 형태이다. 이상은 망막에만 제한되며, 시력은 황반이 관여되는 경우에만 악화된다. 치료되지 않은 채 방치되는 경우, 망막병증은 당뇨 망막병증의 보다 심각한 형태인 증식성 망막병증으로 진행될 수 있다. 증식성 망막병증은 신규 혈관이 망막 내 및 주위로 증식하는 경우 일어난다. 결과적으로, 실명을 야기하는 유리체로의 출혈, 망막의 부기 및/또는 망막 박리가 일어날 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 기타 안과 질환 및 장애는 망막에서의 허혈에 의해 가속화되거나 또는 야기되거나 또는 이와 연관된 질환, 장애 및 상태를 포함한다. 망막 허혈은 내부 망막 및 외부 망막의 허혈을 포함한다. 망막 허혈은 맥락막 또는 망막 혈관 질환, 예컨대 중심 또는 분지 망막 시력 폐쇄, 콜라겐 혈관 질환 및 혈소판 감소성 자반증에서 일어날 수 있다. 망막 혈관염 및 폐쇄는 일스 질환 및 전신 홍반 루푸스로 나타난다.
망막 허혈은 망막 혈관 폐쇄와 연관될 수 있다. 미국에서는, 분지 및 망막 중심 정맥 폐쇄의 두 가지가 당뇨 망막병증 이후 두 번째로 흔한 망막 혈관 질환이다. 한 안구에 망막 정맥 폐쇄 질환을 갖는 환자의 약 7% 내지 10% 가 결국 양측성 질환을 갖는다. 시야 감소는 통상 황반 부종, 허혈 또는 유리체 속발 출혈로부터 혈관 내피 성장 인자의 방출에 의해 유도되는 원판 또는 망막 신생혈관증식으로 일어난다.
망막 동정맥 교차 부위 (동맥 및 정맥이 공통의 외막집 (adventitial sheath) 을 공유하는 영역) 에서의 세동맥경화증은 교차 동맥에 의해 망막 정맥의 벽의 협착을 야기한다. 협착은 혈전 형성 및 이에 후속되는 정맥 폐쇄를 야기한다. 차단된 정맥은, 정맥에 의해 배출되는 영역에서 혈액-망막 차단벽을 파괴하는 속발 출혈 및 황반 부종, 정맥 흐름에서의 와류로 인한 순환 파괴, 내피 손상 및 허혈을 야기할 수 있다. 임상적으로, 허혈 망막의 영역은 면화반이라 불리는 털이 있는 백색 패치로서 나타난다.
심한 허혈을 갖는 분지 망막 정맥 폐쇄는 관련된 망막 사분역의 위치에 해당하는 급성 중심 및 중심주위 시야 감소를 야기한다. 허혈로 인한 망막 신생혈관증식은 유리체 출혈 및 아급성 또는 급성 시력 손실을 야기할 수 있다.
망막 중심 정맥 폐쇄, 허혈 및 비허혈 중 두 유형이 일반적 망막 허혈이 존재하는지의 여부에 의존하여 일어날 수 있다. 비허혈 유형에서 조차, 황반은 여전히 허혈일 수 있다. 대략 25% 의 망막 중심 정맥 폐쇄가 허혈이다. 망막 중심 정맥 폐쇄의 진단은 통상, 모든 사분역에서의 망막 출혈, 확장 및 사행 정맥, 및 면화반을 포함하는 특징적 검안경 발견을 근거로 이루어질 수 있다. 황반 부종 및 중심와 허혈은 시력 손실을 일으킬 수 있다. 세포외 유체는 간질 압력을 증가시키고, 망막 모세관 닫힘 (즉, 반점형 허혈 망막 백화) 또는 모양체망막 동맥의 폐쇄의 영역을 야기할 수 있다.
허혈 망막 중심 정맥 폐쇄를 갖는 환자는 갑작스런 시력 손실을 갖기가 더욱 쉽고, 20/200 미만의 시력, (반대편 눈의) 구심성 동공 이상, 망막내 과다출혈, 및 형광안저조영술 상에서의 광범위 비관류를 갖는다. 허혈 망막 중심 정맥 폐쇄의 자연적 이력은 불량한 결과와 연관된다: 결국, 허혈 망막 중심 정맥 폐쇄를 갖는 환자의 대략 2/3 이 안구 신생혈관증식을 가질 것이고, 1/3 이 신생혈관 녹내장을 가질 것이다. 후자의 상태는 급속한 시야 및 시력 손실, 이차성 상피 미란 및 세균각막염에 대한 소인을 갖는 각막의 상피 부종, 심각한 통증, 구역 및 구토, 및, 결국, 안구위축 (빛 인식이 없는 안구 위축증) 을 야기할 수 있는 녹내장의 심각한 유형이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 환자 (또는 대상체) 는 안과 질환 또는 장애를 포함하는 신경변성 질환 또는 상태로 인해 고통받거나 또는 이를 가질 수 있거나, 또는 검출가능한 질환을 갖지 않을 수 있는 인간을 포함하는 임의의 포유류일 수 있다. 따라서, 치료는 이미 질환을 갖고 있는 대상체에게 투여될 수 있거나 또는 질환 또는 상태의 진행 위험이 있는 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다. 치료함 또는 치료란 임의의 목적 또는 자각적 매개변수를 포함하는 손상, 병리학 또는 상태의 치료 또는 개선에서의 성공의 임의의 지표, 예컨대 증상감소; 완화; 증상의 감소 또는 환자에게 손상, 병리 또는 상태가 더욱 참아질 수 있도록 만드는 것; 변성 또는 감퇴 속도의 저속화; 변성의 최종점이 덜 쇠약해지도록 만드는 것; 또는 대상체의 물리적 또는 정신적 웰빙 (well-being) 을 향상시키는 것을 지칭한다.
증상의 치료 또는 개선은 물리적 시험의 결과를 포함하여, 목적 또는 자각적 매개변수에 근거한 것일 수 있다. 따라서, 용어 "치료함" 은 통증, 통각 과민, 이질통 또는 침해 사건을 치료하고, 통증, 통각 과민, 이질통, 침해 사건 또는 기타 장애를 방지 또는 지연하고, 완화시키거나 또는 이와 관련된 증상 또는 상태의 발병을 저지 또는 억제하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 작용제의 투여를 포함한다. 용어 "치료 효과" 는 대상체에서의 질환, 질환의 증상 또는 질환의 후유증의 저하, 제거 또는 예방을 지칭한다. 치료는 또한 척추동물 시각 시스템에서의 망막 뉴런 세포 기능 (광수용체 기능 포함), 예를 들어 시간에 걸쳐 측정되는 (예를 들어, 주 또는 개월로 측정됨) 시력 및 시야 시험 등에서의 회복 또는 향상을 포함한다. 치료는 또한 질환 진행의 안정화 (즉, 안과 질환 및 관련 증상의 진행을 저속화, 최소화 또는 정지시킴) 및 척추동물 시각 시스템의 추가적 변성의 최소화를 포함한다. 치료는 또한 예방을 포함하고, 대상체의 척추동물 시각 시스템의 변성 또는 추가적 변성 또는 악화 또는 추가적 악화를 방지하고, 질환 및/또는 관련 증상 및 후유증의 진행을 방지 또는 억제하기 위해 대상체에게 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 말한다.
질환 상태의 측정 및 평가 및/또는 치료 요법의 모니터링 및 평가를 위해, 의학계 및 안과계에서의 당업자에 의해 실행되는 다양한 방법 및 기법은, 예를 들어 형광안저조영술, 안저촬영, 맥락막 순환계의 인도싸이아닌 그린 염료 추적, 검안경측정, 안과광학단층촬영기 (OCT) 및 시력 시험을 포함한다.
형광안저조영술은 형광물질 염료를 정맥내 주입한 후, 염료가 안구를 통해 순환할 때 이의 임의의 누출을 관찰하는 것을 포함한다. 인도싸이아닌 그린 염료의 정맥내 주입은 또한 안구 내 맥락이 특히 망막의 바로 뒤에 있는 맥락막 순환계에서 손상되었는지를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 안저촬영은 시신경, 황반, 혈관, 망막 및 유리체의 측정에 사용될 수 있다. 미세동맥류는 질환 초기 디지털 안저 영상에서 검출될 수 있는 당뇨 망막병증의 가시적 병변이다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0002275 참조). 검안경이 망막 및 유리체의 측정에 사용될 수 있다. 안구의 내부를 가장 잘 보기 위해서 통상 확장형 동공을 이용해 검안경측정을 수행한다. 두 가지 유형의 검안경이 사용될 수 있다: 직상 및 도상. 직상검안경이 일반적으로 시신경 및 중심 망막의 관찰에 사용된다. 주변부 또는 전체 망막이 도상검안경을 이용함으로써 관찰될 수 있다. 안과광학단층촬영기 (OCT) 는 신체 조직의 고해상도, 고속도, 비-침습적, 단면 이미지를 생성한다. OCT 는 비침습적이며, 조직 붕괘의 현미경적 초기 징후의 검출을 제공한다.
대상체 또는 환자란 본원에 기재된 조성물이 투여될 수 있는 임의의 척추동물 또는 포유류 환자 또는 대상체를 지칭한다. 용어 "척추동물" 또는 "포유류" 는 인간 및 비-인간 영장류 뿐만 아니라 실험 동물, 예컨대 래빗, 래트 및 마우스, 및 기타 동물, 예컨대 가내 애완동물 (예컨대, 고양이, 개, 말), 농장 동물 및 동물원 동물을 포함한다. 본원에 기재된 방법을 이용한 치료를 필요로 하는 대상체는 대상체에 존재하는 안과 질환 또는 병상의 상태 측정을 위해, 또는 본원에 기재된 안과 질환 또는 병상에 관련한 위험 인자 또는 증상의 측정을 위해 사용되는, 의료계에서 허용되는 스크리닝 방법에 따라 확인될 수 있다. 임상의는 본원에 기재된 방법 및 제형을 이용하는 치료법을 필요로 하는 환자의 선별에 상기 및 기타 일상적 방법을 이용할 수 있다.
III. 약학적 조성물
특정 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 순수한 화학물로서 투여될 수 있다. 기타 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))] (이는 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함됨) 에 기재된 표준 약학 관례 및 선택된 투여 경로를 근거로 하여 선별된 약학 담체 (또한 본원에서 약학적으로 허용가능한 부형제 (즉, 활성 성분의 활성을 간섭하지 않는 비독성, 불활성 물질인 약학적으로 적합하고 허용가능한 담체, 희석제 등)로서 지칭됨) 와 조합될 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 그 입체이성질체, 호변체, 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 산 염 수화물, N-옥시드 또는 등정형의 결정성 형태를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및, 임의로는, 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들) (또는 부형제(들)) 는 조성물의 기타 성분과 상용화가 가능하고, 조성물의 수용자 (즉, 대상체) 에게 해롭지 않은 경우, 허용가능하거나 또는 적합하다. 약학적으로 허용가능한 또는 적절한 조성물은 안과적으로 적절한 또는 허용가능한 조성물을 포함한다.
따라서, 또 다른 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하기식 (I) 의 구조를 갖는 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure 112011037452928-pct00143
[식 중,
Z 는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)- 이고;
X 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)- 이고;
G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R42 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, C-부착된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R43 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
R36 및 R37 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8 로부터 선택되거나; 또는 R36 및 R37 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R36 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4 는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25 로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29 로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R13, R22 및 R23 은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27 로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
하나의 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 본원에 기재된 바와 같은 식 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) 또는 (IVa) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 염, N-옥시드 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적 조성물 (예를 들어, 경구 투여 또는 주사 전달 또는 조합 장치용 또는 점안액으로서의 적용용) 은 액체 또는 고체의 형태일 수 있다. 액체 약학적 조성물은, 예를 들어, 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리학적 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 기능할 수 있는 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항미생물제; 항산화제; 킬레이트제; 완충액 및 등장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로오스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 투여 바이알에 담겨있을 수 있다. 생리학적 식염수가 부형제로서 흔히 사용되며, 주사가능한 약학적 조성물 또는 안구로 전달되는 조성물은 바람직하게는 살균상태이다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물은 인간 또는 기타 비인간 척추동물에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 화합물은 실질적으로 순수하여, 예를 들어 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성된 부산물 또는 오염성 중간체와 같은 기타 유기 소형 분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다. 기타 구현예에서는, 하나 이상의 본원에 기재된 화합물의 조합물이 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 경구, 비경구, 안내, 정맥내, 복강내, 비내 (또는 점막, 예를 들어, 코, 인후 및 기관지 튜브로의 기타 전달 방법) 를 포함하는 임의의 적절한 수단에 의해 또는 안구로의 국부 투여에 의해, 또는 안내 또는 안구주위 장치에 의해 대상체에 전달될 수 있다. 국부 투여 양태는, 예를 들어 점안액, 안내 주입 또는 안구주위 주입을 포함할 수 있다. 안구주위 주입은 전형적으로 합성 이성질체화 억제제, 즉 본원에 기재된 화합물의 결막 하 또는 텐논 (Tennon) 의 공간 (안구를 덮는 섬유성 조직의 바로 아래) 으로의 주입을 포함한다. 안내 주입은 전형적으로 본원에 기재된 화합물의 유리체로의 주입을 포함한다. 특정 구현예에 있어서, 투여는, 예컨대 점안액 또는 경구 투약 형태에 의해 또는 조합된 장치로서, 비-침습적이다.
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 (적합한) 담체 또는 비히클 뿐만 아니라 당업계에서 통상 이용되는 기법을 이용하여 투여용으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 또는 적합한 담체는 안과적으로 적합한 또는 허용가능한 담체를 포함한다. 담체는 본원에 기재된 화합물의 용해도에 따라 선택된다. 적절한 안과적 조성물은, 예컨대 점안액, 주입 등에 의해 안구에 국부적으로 투여가능한 것들을 포함한다. 점안액의 경우, 제형은 또한, 예를 들어 안과적 상용화제, 예컨대 등장화제, 예컨대 염화나트륨, 농축 글리세린 등; 완충제, 예컨대 인산나트륨, 아세트산나트륨 등; 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트 (또한 폴리소르베이트80 이라 칭함), 폴리옥실 스테아레이트 40, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등; 안정화제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 나트륨 에덴테이트 등; 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤 등; 및 기타 성분을 임의 포함할 수 있다. 보존제는, 예를 들어 약 0.001 내지 약 1.0% 중량/부피의 수준으로 이용될 수 있다. 제형의 pH는 통상 안과적 제형으로 허용가능한 범위 내, 예컨대 약 pH 4 내지 8, 또는 pH 5 내지 7, 또는 pH 6 내지 7, 또는 pH 4 내지 7, 또는 pH 5 내지 8, 또는 pH 6 내지 8, 또는 pH 4 내지 6, 또는 pH 5 내지 6, 또는 pH 7 내지 8 의 범위 내에 있다.
추가 구현예에 있어서, 본원에 기재된 조성물은 시클로덱스트린을 추가 포함한다. 시클로덱스트린은 각각 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린으로 지칭되는 6, 7 또는 8 개의 글루코피라노스 단위를 포함하는 고리형 올리고당이다. 시클로덱스트린은 약학적 제형물에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 시클로덱스트린은 수용성을 향상시키는 친수성 외관 및 캐비티 (cavity) 를 형성하는 소수성 내부를 갖는다. 수성 환경에서, 기타 분자의 소수성 부분은 종종 시클로덱스트린의 소수성 캐비티에 들어가 함유 화합물을 형성한다. 추가적으로, 시클로덱스트린은 또한 소수성 캐비티 내에는 존재하지 않는 분자와의 기타 유형의 비결합 상호작용을 할 수 있다. 시클로덱스트린은 각 글루코피라노스 단위에 대해 3 개의 유리 히드록실기 또는 α-시클로덱스트린에서 18 개의 히드록실기, β-시클로덱스트린에서 21 개의 히드록실기 및 γ-시클로덱스트린에서 24 개의 히드록실기를 갖는다. 이들 히드록실기 중 하나 이상은 수많은 시약 중 어느 하나와 반응하여 다양한 시클로덱스트린 유도체를 형성할 수 있다. 더 통상적인 시클로덱스트린의 유도체 중 일부는 히드록시프로필 에테르, 술포네이트 및 술포알킬에테르이다. β-시클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPβCD) 의 구조가 하기 나타나 있다.
Figure 112011037452928-pct00144
시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체는 종종 약물의 용해도 개선에 사용되기 때문에 약학적 조성물에서의 시클로덱스트린의 용도는 당업계에 익히 공지되어 있다. 포접 (inclusion) 화합물이 용해도가 개선된 많은 경우와 연관되나; 시클로덱스트린 및 불용성 화합물 사이의 기타 상호작용도 또한 용해도를 개선시킬 수 있다. 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPβCD) 은 발열원을 포함하지 않는 제품으로 시판되고 있다. 이는 수중에서 쉽게 용해되는 비흡습성 백색 분말이다. HPβCD 는 열적으로 안정하고, 중성 pH 에서 붕괴되지 않는다.
시클로덱스트린을 사용하는 안과 제형물이 개시되어 왔다. 예를 들어, US 5,227,372 는 안구 조직에서 안과 작용제를 보유하는 것과 관련된 방법을 개시하고 있다. 미국 특허 출원 공개 2007/0149480 은 빈약한 수용해도를 갖는 소분자 키나아제 억제제의 안과 제형물을 제조하기 위한 시클로덱스트린의 용도를 교시하고 있다.
본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용되는 시클로덱스트린의 농도는 물리화학적 특성, 약물동력학 특성, 부작용 또는 유해 사건, 제형 고려사항, 또는 치료적 활성제와 관련 있는 기타 요소, 또는 그 염 또는 프로드러그에 따라 가변적일 수 있다. 조성물에서 기타 부형제의 특성이 또한 중요할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 조성물 및 방법에 따라 사용되는 시클로덱스트린의 농도 또는 양은 가변적일 수 있다. 특정 조성물에서, 시클로덱스트린의 농도는 10% 내지 25% 이다.
주사용으로, 본원에 기재된 화합물은 주사가능 리포좀 용액, 완효성 중합체 시스템 등의 형태로 주입 등급 식염수 용액에 제공될 수 있다. 안내 및 안구주위 주입은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, [Spaeth, Ed., Ophthalmic Surgery : Principles of Practice, W. B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., 85-87, 1990] 을 포함하는 수많은 공개물에 기재되어 있다.
비로 (nasal passage), 인후 및 기도로의 전달을 포함하는 점막 경로를 통한, 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물의 전달을 위하여, 조성물은 에어로졸의 형태로 전달될 수 있다. 화합물은 점막내 전달을 위한 분말 형태 또는 액체 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적절한 추진제, 예컨대 탄화수소 추진제 (예를 들어, 프로판, 부탄, 이소부텐) 를 이용하는 가압 에어로졸 용기를 통해 전달될 수 있다. 조성물은 비-가압 전달 시스템, 예컨대 호흡 보조기 또는 분무기를 통해 전달될 수 있다.
적합한 경구 투약 형태는, 예를 들어, 정제, 알약, 향낭 또는 메틸셀룰로오스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 또 다른 적합한 물질의 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 적합한 비독성 고체 담체가 사용될 수 있고, 예를 들어 약품 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈쿰, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘 등이 포함된다. (예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) 참조).
본원에 기재된 화합물은 서방성 또는 완효성으로 제형될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 잘 알려진 기법을 이용해 제조할 수 있고, 예를 들어 경구, 안구주위, 안내, 직장내 또는 피하 이식에 의하거나 또는 원하는 표적 부위에서의 이식에 의해 투여될 수 있다. 서방성 제형은 담체 매트릭스에 분산되어 있고/있거나 속도 조절 막에 의해 둘러싸여진 저장소 내에 담겨있는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 제형 내에서의 사용을 위한 부형제는 생체적합성을 가지며, 또한 생분해성일 수 있고; 바람직하게는 제형이 비교적 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 서방성 제형 내에 담기는 활성 화합물의 양은 이식 부위, 방출의 속도 및 예상 기간 및 치료 또는 예방될 상태의 특성에 의존한다.
안구 경로를 통해 투여되는 약물 또는 조성물의 전신 약물 흡수는 당업자에게 알려져 있다 (예를 들어, Lee et al., Int . J. Pharm. 233:1-18 (2002) 참조). 하나의 구현예에서는, 본원에 기재된 화합물은 국소적 안구 전달 방법에 의해 전달된다 (예를 들어, Curr . Drug Metab. 4:213-22 (2003) 참조). 조성물은 점안액, 고약 또는 연고 등, 예컨대 수성 점안액, 수성 안과 현탁액, 비-수성 점안액 및 비-수성 안과 현탁액, 겔, 안과 연고 등의 형태일 수 있다. 겔의 제조를 위해, 예를 들어 카르복시비닐 중합체, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸렌 말레산 무수물 중합체 등이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물의 투여량은 환자 (예를 들어, 인간) 의 상태, 즉 질환의 단계, 일반적 건강 상태, 연령 및 의료계의 숙련자가 투여량 결정에 이용할 기타 인자에 따라 다를 수 있다. 조성물이 점안액으로서 사용되는 경우, 예를 들어 단위 투여량 당 1 내지 수 개의 점적, 바람직하게는 1 또는 2 점적 (1 점적 당 약 50 μl) 이 매일 약 1 내지 약 6 회 적용될 수 있다.
약학적 조성물은 의료계의 숙련자에 의해 결정되는 바와 같이 치료 (또는 예방) 될 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 투여량 및 적합한 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 특정 형태의 활성 성분 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 조성물(들)을 치료적 및/또는 예방적 이득 (예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 더욱 빈번한 완전한 또는 부분적 완화, 또는 더욱 오랜 기간의 질환-부재 및/또는 전반적 생존 또는 증상 중증도의 경감) 을 제공하기에 충분한 양으로 제공한다. 예방 용도를 위해, 투여량은 망막 뉴런 세포의 신경 변성 및/또는 기타 성숙 망막 세포, 예컨대 RPE 세포의 변성과 연관된 질환의 발병을 방지, 지체시키거나 또는 중증도를 경감시키기에 충분해야 한다. 최적 투여량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용하여 결정할 수 있다. 최적 투여량은 환자의 체질량, 중량 또는 혈액 부피에 의존할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 투여량은 임상 현황, 대상체의 상태 및 연령, 투약 형태 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 점안액의 경우, 본원에 기재된 화합물은 단일 투여량 당, 예를 들어 약 0.01 mg, 약 0.1 mg 또는 약 1 mg 으로부터 약 25 mg 까지, 약 50 mg 까지, 약 90 mg 까지 투여될 수 있다. 점안액은, 필요에 따라, 1 일 당 1 회 이상 투여될 수 있다. 주사의 경우, 적합한 투여량은, 예를 들어 1 주일 당, 약 0.0001 mg, 약 0.001 mg, 약 0.01 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 내지 약 25 mg, 내지 약 50 mg 또는 내지 약 90 mg 의 본원에 기재된 화합물 1 내지 7 회일 수 있다. 기타 구현예에서는, 약 1.0 내지 약 30 mg 의 본원에 기재된 화합물이 1 주일 당 1 내지 7 회 투여될 수 있다.
경구 투여량은 전형적으로 1.0 내지 1000 mg 의 범위로, 1 일 당 1 내지 4 회 이상의 범위일 수 있다. 경구 투여를 위한 예시적 투여량 범위는 1 일 당 10 내지 250 mg 1 내지 3 회이다. 조성물이 액체 제형인 경우, 조성물은 담체의 단위 부피 당 특정 질량 또는 중량 (예를 들어, 1.0 내지 1000 mg) 에서 0.1% 이상의 활성 화합물, 예를 들어 약 2% 내지 약 60% 를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 간체시세포 세포의 암순응을 억제 또는 방지하는 시점에서 및 조건 하에서 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 수면 시작 적어도 30 분 (1/2 시간) 이전, 60 분 (1 시간) 이전, 90 분 (1.5 시간) 이전 또는 120 분 (2 시간) 이전에 대상체에 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물은 밤에 대상체의 수면 이전에 투여될 수 있다. 기타 구현예에서는, 낮 동안이나 또는 정상광 조건 하에서도, 대상체를 빛이 제거된 환경에 둠으로써, 예컨대 대상체를 암실에 두거나 또는 대상체의 안구 위에 안구 마스크를 적용시킴으로써, 빛 자극을 차단 또는 제거할 수 있다. 빛 자극이 상기 방식으로 또는 당업계에서 고려되는 기타 방식으로 제거될 때, 작용제가 수면 전에 투여될 수 있다.
간체시세포 세포의 암순응의 방지 또는 억제를 위해 투여될 수 있는 화합물의 투여량은 임상 현황, 대상체의 상태 및 연령, 투약 형태 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 점안액의 경우, 화합물 (또는 화합물을 포함하는 조성물) 이 단일 투여량 당, 예를 들어 약 0.01 mg, 약 0.1 mg 또는 약 1 mg 으로부터 약 25 mg 까지, 약 50 mg 까지, 약 90 mg 까지 투여될 수 있다. 주사의 경우, 적합한 투여량은, 수면에 앞서 또는 모든 빛 공급원으로부터 대상체를 격리시키에 앞서, 1 주일 당 1 내지 7 일 사이의 임의의 일수에 투여되는, 예를 들어 약 0.0001 mg, 약 0.001 mg, 약 0.01 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 내지 약 25 mg, 내지 약 50 mg 또는 내지 약 90 mg 의 화합물일 수 있다. 특정 기타 구현예에서는, 점안액 또는 주사에 의한 화합물의 투여를 위해, 투여량이 1~10 mg(화합물)/kg(대상체의 체중) 이다 (즉, 예를 들어, 체중 80 kg 의 대상체를 위한 투여량 당 총 80~800 mg). 기타 구현예에서는, 약 1.0 내지 약 30 mg 의 화합물이 1 주일 당 1 내지 7 회 투여될 수 있다. 경구 투여량은 전형적으로 1 주일 당 1 내지 7 일 중 임의의 일수에 투여되는, 약 1.0 내지 약 1000 mg 의 범위일 수 있다. 경구 투여를 위한 예시적 투여량 범위는 수면 전 1 일 당 약 10 내지 약 800 mg 1 회이다. 기타 구현예에서는, 조성물이 유리체내 투여로 전달될 수 있다.
분자 내 하나 이상의 원자가 동위원소적으로 농축된 본 개시물의 화합물이 또한 고려된다. 하나의 구현예에 있어서, 화합물은 중수소로 농축되어 있다. 또 다른 구현예에 있어서, 화합물은 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br 또는 125I 로부터 선택되는 동윈원소로 농축되어 있다. 하나의 구현예에 있어서, 98% 이하가 농축되어 있다. 하나의 구현예에 있어서, 95% 이하가 농축되어 있다. 하나의 구현예에 있어서, 90% 이하가 농축되어 있다. 하나의 구현예에 있어서, 75% 이하가 농축되어 있다. 하나의 구현예에 있어서, 50% 이하가 농축되어 있다. 하나의 구현예에 있어서, 20% 이하가 농축되어 있다. 하나의 구현예에 있어서, 10% 이하가 농축되어 있다. 하나의 구현예에 있어서, 5% 이하가 농축되어 있다. 하나의 구현예에 있어서, 1% 이하가 농축되어 있다. 농축비는 질량 분광법에 의해 측정된다.
동위원소적으로 농축된 화합물은 비-농축된 화합물과 비교해 보았을 때 개선된 약학적 특성을 제공한다. 많은 경우에 있어서, 이는 ADME 과정 시 발생하는 동적 동위원소 효과의 결과이다. 하나의 구현예에 있어서, 본 개시물의 동위원소적으로 농축된 화합물은 본 개시물의 비-동위원소적으로 농축된 화합물과 비교해 보았을 때 개선된 약물동력학적 특성을 갖는다. 하나의 구현예에 있어서, 본 개시물의 동위원소적으로 농축된 화합물은 본 개시물의 비-동위원소적으로 농축된 화합물과 비교해 보았을 때 증가된 AUC 를 갖는다. 하나의 구현예에 있어서, 본 개시물의 동위원소적으로 농축된 화합물은 본 개시물의 비-동위원소적으로 농축된 화합물과 비교해 보았을 때 감소된 1 차-통과 효과를 갖는다. 하나의 구현예에 있어서, 본 개시물의 동위원소적으로 농축된 화합물은 본 개시물의 비-동위원소적으로 농축된 화합물과 비교해 보았을 때 증가된 제거 반감기를 갖는다. 하나의 구현예에 있어서, 본 개시물의 동위원소적으로 농축된 화합물은 본 개시물의 비-동위원소적으로 농축된 화합물과 비교해 보았을 때 개선된 약물-약물 상호작용 특성을 갖는다. 하나의 구현예에 있어서, 본 개시물의 동위원소적으로 농축된 화합물은 본 개시물의 비-동위원소적으로 농축된 화합물과 비교해 보았을 때 상이한 대사산물 프로파일을 갖는다. 하나의 구현예에 있어서, 본 개시물의 동위원소적으로 농축된 화합물은 본 개시물의 비-동위원소적으로 농축된 화합물과 비교해 보았을 때 감소된 생체내 산화속도를 갖는다. 하나의 구현예에 있어서, 본 개시물의 동위원소적으로 농축된 화합물은 본 개시물의 비-동위원소적으로 농축된 화합물과 비교해 보았을 때 감소된 시토크롬 p450 억제 경향을 갖는다. 하나의 구현예에 있어서, 본 개시물의 동위원소적으로 농축된 화합물은 본 개시물의 비-동위원소적으로 농축된 화합물과 비교해 보았을 때 상이한 시토크롬 p450 억제 프로파일을 갖는다. 하나의 구현예에 있어서, 본 개시물의 동위원소적으로 농축된 화합물은 본 개시물의 비-동위원소적으로 농축된 화합물과 비교해 보았을 때 감소된 시토크롬 p450 유도 경향을 갖는다.
본원에 기재된 화합물 및 약학적 조성물의 제조 방법을 또한 제공한다. 본원에 기재된 또는 당업계에 시행된 방법 중 어느 하나에 따라 화합물을 합성한 후, 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체로 제형화함으로써 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 및 하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 제조할 수 있다. 조성물의 제형은 적절히 여러 인자 (비제한적으로, 전달 경로, 투여량 및 화합물의 안정성 포함) 에 의존할 것이다.
본 개시물의 견지에서 기타 구현예 및 용도가 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 구현예에 대한 예시로서 제공되며, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예가 나타내어지고 본원에 기재되었으나, 이러한 구현예가 오직 예로서만 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제, 많은 변형, 변화 및 치환이 본 발명에서 벗어남 없이 당업자에게 일어날 것이다. 본원에 기재된 발명의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실행하는데 있어서 이용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 하기의 청구항이 발명의 범주를 정의하고, 이들 청구항의 범주 내의 구조 및 방법 및 이의 동등물이 그로 인해 포함되는 것으로 의도된다.
실시예
달리 명시되지 않는 한, 시약 및 용매는 시중의 공급자로부터 받은 상태로 사용하였다. 수분 및/또는 산소에 민감하다고 여겨지는 합성 변형에 대해 무수 용매 및 오븐-건조된 유리 제품을 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 대략적이고 최적화되지 않았다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피 (TLC) 는 달리 명시되지 않는 한, 실리카 겔 상에서 수행하였다. 양성자 및 탄소 핵 자기 공명 스펙트럼은 명시된 바와 같이 Varian VnmrJ 400 (양성자에 대하여는 400 MHz 에서, 그리고 탄소에 대하여는 100 MHz) 또는 멀티 프로브 (Multi Probe)/듀얼 프로브 (Dual Probe) 를 갖는 Bruker 400 MHz (양성자에 대하여는 400 MHz 에서, 그리고 탄소에 대하여는 100 MHz 에서) 에서 수득하였다. 스펙트럼은 ppm (δ) 으로 제공되며, 커플링 상수, J 는 헤르츠 (Hertz) 로 보고된다. 테트라메틸실란을 양성자 스펙트럼용 내부 표준으로 사용하였고, 용매 피크를 참조 피크로서 사용하였다. 용매 피크를 탄소 스펙트럼용 참조 피크로서 사용하였다. Agilent LC/MSD SL 질량-분광계에서의 전자분무 이온화 (ES+) 모드 또는 Waters Single Quadrupole Detector 에서의 (ES+/ES-) 모드를 이용하여 질량 스펙트럼을 기록하였다. 용리액으로서 0.1% 에탄술폰산을 갖는 헵탄 - EtOH 와 다이오드 정렬 검출을 이용한 Agilent HP 1100 시스템에서의 Chiralpak IA 컬럼 (4.6 x 250 mm, 5μ) 을 사용하여 키랄 HPLC 분석을 수행하였다.
분석용 HPLC 방법
방법 1. 컬럼: Phenomenex Gemini (150 x 4.6 mm x 5μ); 유속: 1.0 mL/분; DAD 를 이용하는 220 nm 에서의 검출; 컬럼 온도 30 ℃; 용매 A: 수중의 TFA 0.05%, 용매 B: 아세토니트릴 중의 TFA 0.05%; 실행 시간: 24 분; 구배 프로그램:
Figure 112011037452928-pct00145
방법 2. 컬럼: Phenomenex Gemini (150 x 4.6 mm x 5μ); 유속: 1.0 mL/분; DAD 를 이용하는 220 nm 에서의 검출; 컬럼 온도 30 ℃; 용매 A: 수중의 TFA 0.05%, 용매 B: 아세토니트릴 중의 TFA 0.05%; 실행 시간: 24 분; 구배 프로그램:
Figure 112011037452928-pct00146
방법 3. 컬럼: Acquity Shield RP-18 (2.1 x 100 mm, 1.7 μm); 유속: 0.3 mL/분; DAD 를 이용하는 214 nm 에서의 검출; 컬럼 온도 30 ℃; 용매 A: 수중의 TFA 0.1%, 용매 B: 아세토니트릴; 실행 시간: 10 분; 구배 프로그램:
Figure 112011037452928-pct00147
방법 4. 컬럼: Acquity Shield RP-18 (2.1 x 100 mm, 1.7 μm); 유속: 0.3 mL/분; DAD 를 이용하는 214 nm 에서의 검출; 컬럼 온도 30 ℃; 용매 A: 수중의 TFA 0.1%, 용매 B: MeOH; 실행 시간: 10 분; 구배 프로그램은 방법 3 과 동일함.
방법 5. 컬럼: Waters Acquity C-8 (2.1 x 100 mm, 1.7 μm); 유속: 0.3 mL/분; DAD 를 이용하는 214 nm 에서의 검출; 컬럼 온도 30 ℃; 용매 A: KH2PO4 5 mM, 용매 B: 아세토니트릴; 실행 시간: 10 분; 구배 프로그램은 방법 3 과 동일함.
방법 6. 컬럼: Acquity BEH C-18 (2.1 x 100 mm , 1.7 μm); 유속: 0.3 mL/분; DAD 를 이용하는 247 nm 에서의 검출; 컬럼 온도 30 ℃; 용매 A: 수중의 암모늄 아세테이트 5 mM, 용매 B: 아세토니트릴; 실행 시간: 10 분; 구배 프로그램은 방법 3 과 동일함.
실시예 1
N-(3-(2-아미노에톡시)페닐)펜탄-2-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00148
반응식 1 에 나타낸 방법을 따라 N-(3-(2-아미노에톡시)페닐)펜탄-2-술폰아미드를 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00149
단계 1: DMF (6 ml) 중의 1-아미노페놀 (1) (207 mg, 1.9 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2) (500 mg, 1.9 mmol) 및 탄산세슘 (770 mg, 2.2 mmol) 의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 에서 60% EtOAc-헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 2-(3-아미노페녹시)에틸카르바메이트 (3) 을 수득하였다. 수율 (220 mg, 58%).
Figure 112011037452928-pct00150
단계 2: 피리딘 (5 ml) 중의 tert-부틸 2-(3-아미노페녹시)에틸카르바메이트 (3) (210 mg, 1.1 mmol), 2-펜틸술포닐 클로라이드 (4) (0.17 ml, 1.1 mmol) 및 DMAP (20 mg) 의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 잔류물을 EtOAc 및 0.5 N HCl 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 에서 60% EtOAc-헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 밝은 황색 오일로서 tert-부틸 2-(3-(1-메틸부틸술폰아미도)페녹시)에틸카르바메이트 (5) 를 수득하였다. 수율 (160 mg, 46%).
Figure 112011037452928-pct00151
단계 3: 에틸 아세테이트 (5 ml) 중의 tert-부틸 2-(3-(1-메틸부틸술폰아미도)페녹시)에틸카르바메이트 (5) (160 mg, 0.48 mmol) 및 HCl-EtOH (6.95 M, 3.0 ml) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. EtOAc-헥산 (30%, 5 ml) 의 혼합물을 첨가하고, 상기 혼합물을 초음파처리하였다. 고체를 여과로 수합하고, 건조시킴으로써 백색 고체로서 실시예 1 을 수득하였다. 수율 (80 mg, 69%);
Figure 112011037452928-pct00152
실시예 2
N-(3-(2-아미노에톡시)페닐)부탄-2-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00153
실시예 1 에 기재된 방법을 따라 N-(3-(2-아미노에톡시)페닐)부탄-2-술폰아미드를 제조하였다.
단계 1: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 부탄-2-술포닐 클로라이드를 이용하여 tert-부틸 2-(3-아미노페녹시)에틸카르바메이트 (3) 의 술폰화를 통해 밝은 황색 오일로서 tert-부틸 2-(3-(1-메틸프로필술폰아미도)페녹시)에틸카르바메이트 (6) 을 수득하였다.
Figure 112011037452928-pct00154
단계 2: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 tert-부틸 2-(3-(1-메틸프로필술폰아미도)페녹시)에틸카르바메이트 (6) 의 탈보호를 통해 무색 오일로서 실시예 2 를 수득하였다.
Figure 112011037452928-pct00155
실시예 3
N-(3-(2-아미노에톡시)페닐)프로판-2-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00156
실시예 1 에 기재된 방법을 따라 N-(3-(2-아미노에톡시)페닐)프로판-2-술폰아미드를 제조하였다.
단계 1: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 프로판-2-술포닐 클로라이드를 사용하여 tert-부틸 2-(3-아미노페녹시)에틸카르바메이트 (3) 의 술폰화를 통해 밝은 황색 오일로서 tert-부틸 2-(3-(1-메틸에틸술폰아미도)페녹시)에틸카르바메이트 (7) 을 수득하였다.
Figure 112011037452928-pct00157
단계 2: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 tert-부틸 2-(3-(1-메틸에틸술폰아미도)페녹시)에틸카르바메이트 (7) 의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 3 을 수득하였다.
Figure 112011037452928-pct00158
실시예 4
N-(3-(2-아미노에톡시)페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00159
실시예 1 에 기재된 방법을 따라 N-(3-(2-아미노에톡시)페닐)시클로헥산술폰아미드를 제조하였다.
단계 1: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 시클로헥산술포닐 클로라이드 (8) 을 사용하여 tert-부틸 2-(3-아미노페녹시)에틸카르바메이트 (3) 의 술폰화를 통해 밝은 황색 오일로서 tert-부틸 2-(3-(시클로헥산술폰아미도)페녹시)에틸카르바메이트 (9) 를 수득하였다.
Figure 112011037452928-pct00160
단계 2: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 tert-부틸 2-(3-(시클로헥산술폰아미도)페녹시)에틸카르바메이트 (9) 의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 4 를 수득하였다.
Figure 112011037452928-pct00161
실시예 5
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00162
반응식 2 에 나타낸 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산술폰아미드를 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00163
단계 1: THF (10 ml) 중의 CH3CN (0.7 ml, 16 mmol) 의 용액에 LDA (8 ml, THF 중 2 M, 16 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 상기 온도에서 10 분 동안 교반하였다. THF (15 ml) 중의 니트로벤즈알데히드의 저온 (-78 ℃) 용액 (10) (2.0 g, 13 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (10 ml) 을 첨가하여 반응물을 켄칭 (quenching) 하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 유기층을 수합하고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (30 에서 65% EtOAc-헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 3-히드록시-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴 (11) 을 수득하였다. 수율 (1.9 g, 77%);
Figure 112011037452928-pct00164
단계 2: EtOAc (15 ml) 중의 3-히드록시-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴 (11) (400 mg, 2.1 mmol) 및 Pd/C (20 mg, 10%) 의 혼합물을 진공/수소로 탈기시킨 후, 실온에서 H2 (벌룬) 하에 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 Pd/C 를 제거한 후, 감압하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 3-(3-아미노페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (12) 를 수득하였다. 수율 (390 mg, 99%).
Figure 112011037452928-pct00165
단계 3: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 3-(3-아미노페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (12) 의 술폰화를 통해 밝은 황색 오일로서 N-(3-(2-시아노-1-히드록시에틸)페닐)시클로헥산술폰아미드 (13) 을 수득하였다.
Figure 112011037452928-pct00166
단계 4: BH3-Me2S (1.2 ml, 12.7 mmol) 를 무수 THF 중의 N-(3-(2-시아노-1-히드록시에틸)페닐)시클로헥산술폰아미드 (1.2 g, 3.9 mmol) 의 용액에 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 N HCl 을 첨가하여 pH 를 0 으로 함으로써 켄칭하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이후, 50% NaOH 수용액을 첨가함으로써 pH 를 10 으로 조정하였다. MTBE (40 ml) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 교반하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 실시예 5 를 수득하였다. 수율 (0.60 g, 49%);
Figure 112011037452928-pct00167
실시예 6
N-(3-(3-아미노프로필)페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00168
반응식 3 에 나타낸 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로필)페닐)시클로헥산술폰아미드를 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00169
단계 1: 오븐 건조된, 아르곤 채워진 플라스크에 1-브로모-3-니트로벤젠 (14) (3.09 g, 15.3 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카르바메이트 (15) (2.8 g, 18.0 mmol), 디이소프로필아민 (92.5 ml, 17.8 mmol), CuI (0.054 g, 0.18 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.42 g, 0.6 mmol) 및 디옥산 (17 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 아르곤으로 3 회 퍼징 (purging) 한 후, t-Bu3P-디옥산 용액 (0.9 ml, 0.9 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 (celite) 를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (10 에서 50% EtOAc-헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-(3-니트로페닐)프로프-2-이닐카르바메이트 (16) 을 수득하였다. 수율 (4.98 g, 100%);
Figure 112011037452928-pct00170
단계 2: 실시예 5 에 기재된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-니트로페닐)프로프-2-이닐카르바메이트 (16) 의 수소화를 통해 밝은 황색 오일로서 tert-부틸 3-(3-아미노페닐)프로필카르바메이트 (17) 을 수득하였다. 수율 (2.57 g, 78%).
Figure 112011037452928-pct00171
단계 3: 피리딘 및 DMAP 가 TEA 및 DCM 대신에 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-아미노페닐)프로필카르바메이트 (17) 의 술폰화를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트 (18) 을 수득하였다. 수율 (0.2 g, 32%);
Figure 112011037452928-pct00172
단계 4: 유기 용액을 수성 NaHCO3 으로 세정함으로써 염산염이 유리 아민으로 전환되는 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트 (18) 의 탈보호를 통해 무색 오일로서 실시예 6 을 수득하였다. 수율 (0.071 g, 43%);
Figure 112011037452928-pct00173
실시예 7
3-(3-아미노프로필)-N-(시클로헥실메틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00174
반응식 4 에 나타낸 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-(시클로헥실메틸)아닐린 히드로클로라이드를 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00175
단계 1: MeOH (20 ml) 중의 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트 (17) (0.31 g, 1.22 mmol), 시클로헥산카르보니트릴 (19) (0.73 ml, 6.1 mmol), 암모늄 아세테이트 (0.1 g, 1.29 mmol) 의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. Pd/C (10%, 0.04 g) 를 첨가하고, 대기를 수소로 교환하였다. 상기 혼합물을 H2 (벌룬) 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. Pd/C 를 셀라이트를 통해 여과로 제거하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (0 에서 50% EtOAc-헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트 (20) 을 수득하였다. 수율 (0.33 g, 78%); 1수율 (0.2 g, 32%);
Figure 112011037452928-pct00176
단계 2: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트 (20) 의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 7 염산염을 수득하였다. 수율 (0.29 g, 98%);
Figure 112011037452928-pct00177
실시예 8
N-(3-(3-아미노프로필)페닐)시클로헥산카르복사미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112011037452928-pct00178
반응식 5 에 나타낸 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로필)페닐)시클로헥산카르복사미드 히드로클로라이드를 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00179
단계 1: DMF (20 ml) 중의 시클로헥산카르복실산 (21) (0.23 ml, 1.79 mmol), TBTU (0.56 g, 1.74 mmol) 및 iPr2EtN (0.33 ml, 1.89 mmol) 의 혼합물에 DMF (5 ml) 중의 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트 (17) (0.40 g, 1.59 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합한 추출물을 물, 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5 에서 50% EtOAc-헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)프로필카르바메이트 (22) 를 수득하였다. 수율 (0.455 g, 78%); 수율 (0.2 g, 32%);
Figure 112011037452928-pct00180
단계 2: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)프로필카르바메이트 (22) 의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 8 염산염을 수득하였다. 수율 (0.31 g, 92%);
Figure 112011037452928-pct00181
실시예 9
3-(3-(3-아미노프로필)페닐)-1,1-디프로필우레아의 제조
Figure 112011037452928-pct00182
반응식 6 에 나타낸 방법을 따라 3-(3-(3-아미노프로필)페닐)-1,1-디프로필우레아를 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00183
단계 1: 무수 THF 중의 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠 (22) (1.044 g, 5.27 mmol) 및 디프로필아민 (23) (0.75 mL, 5.80 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 헥산으로부터의 결정화를 통해 백색 고체로서 3-(3-브로모페닐)-1,1-디프로필우레아 (24) 를 수득하였다. 수율 (1.512 g, 96%);
Figure 112011037452928-pct00184
단계 2: 10 분 동안 아르곤을 버블링 (bubbling) 함으로써 DMF 중의 3-(3-브로모페닐)-1,1-디프로필우레아 (24) (0.507 g, 1.70 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카르바메이트 (15) (0.323 g, 2.12 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.0342 g, 0.112 mmol) 및 Et3N (3.0 mL) 의 용액을 탈기시키고, 진공/아르곤 3 x 를 적용하였다. PdCl2(Ph3P)2 (0.0434 g, 0.062 mmol) 이후 CuI (0.0263 g, 0.138 mmol) 를 첨가하고, 진공/아르곤 3 x 를 적용함으써 상기 혼합물을 탈기시켰다. 반응 혼합물을 아르곤하에 70 ℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (10% 에서 50% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 tert-부틸 3-(3-(3,3-디프로필우레이도)페닐)프로프-2-이닐카르바메이트 (25) 를 수득하였다. 수율 (0.174 g, 28%);
Figure 112011037452928-pct00185
단계 3: EtOH (10 mL) 중의 tert-부틸 3-(3-(3,3-디프로필우레이도)페닐)프로프-2-이닐카르바메이트 (25) (0.17 g, 0.455 mmol) 의 용액을 진공/Ar 로 탈기시켰다. Pd/C (10%, 0.0293 g) 를 첨가하고, 대기를 H2 로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 H2-충전된 벌룬하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화함으로써 엷은 황색 고체로서 tert-부틸 3-(3-(3,3-디프로필우레이도)페닐)프로필카르바메이트 (26) 을 수득하였다. 수율 (0.0946 g, 55%);
Figure 112011037452928-pct00186
단계 4. EtOAc 중의 tert-부틸 3-(3-(3,3-디프로필우레이도)페닐)프로필카르바메이트 (26) (0.094 g, 0.249 mmol) 및 HCl/EtOAc (3 N, 4.5 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 수성 NaHCO3 및 MTBE 사이에 분배시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20% 7 N NH3/MeOH/EtOAc) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 실시예 9 를 수득하였다. 수율 (0.0154 g, 22%);
Figure 112011037452928-pct00187
실시예 10
1-(3-(2-아미노에톡시)페닐)-3-시클로헥실티오우레아의 제조
Figure 112011037452928-pct00188
반응식 7 에 나타낸 방법을 따라 1-(3-(2-아미노에톡시)페닐)-3-시클로헥실티오우레아를 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00189
단계 1: 무수 THF 중의 이소티오시아네이토시클로헥산 (27) (0.16 mL, 1.17 mmol), tert-부틸 2-(3-아미노페녹시)에틸카르바메이트 (3) (0.282 g, 1.12 mmol), DMAP (0.024 g, 0.196 mmol) 및 Et3N (0.3 mL, 2.15 mmol) 의 혼합물을 아르곤하에 50 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (30% 에서 60% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 백색 고체로서 tert-부틸 2-(3-(3-시클로헥실티오우레이도)페녹시)에틸카르바메이트 (28) 을 수득하였다. 수율 (0.1917 g, 44%);
Figure 112011037452928-pct00190
단계 2: EtOAc 중의 tert-부틸 2-(3-(3-시클로헥실티오우레이도)페녹시)에틸카르바메이트 (28) (0.19 g, 0.483 mmol) 및 HCl/EtOAc (3 N, 5 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되고, 이를 여과로 수합하였다. 고체를 NH3/MeOH (7 N) 중에 용해시키고, 수득한 용액을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5% 7 N NH3/MeOH/CH2Cl2) 에 의한 정제를 통해 백색 고체로서 실시예 10 을 수득하였다. 수율 (0.101 g, 71%);
Figure 112011037452928-pct00191
실시예 11
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00192
반응식 8 에 나타낸 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00193
단계 1: EtOAc 중의 11 (0.8 g, 4.2 mmol) 및 시클로헥산카르브알데히드 (29) (0.5 ml, 4.2 mmol) 의 용액을 탈기시키고, 아르곤으로 포화시켰다. 상기 용액에 10% Pd/C (50 mg) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 H2 하에 1 atm 에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 에서 50% EtOAc-헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 밝은 황색 오일로서 아닐린 30 을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 (0.9 g, 70%).
단계 2: 하기의 예외를 갖는 실시예 5 에 기재된 방법을 따라 히드록시니트릴 30 의 환원을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 이를 실온으로 냉각시키고, MeOH 를 조심히 첨가한 후, HCl-MeOH (1.25 M, 10 ml) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반함으로써 과잉의 보란을 켄칭하였다. 감압하에 농축을 통해 아민 31 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: CH2Cl2 중의 Boc2O (0.6 g, 2.73 mmol) 의 용액을 디클로로메탄 중의 아민 31 (0.68 g. 2.6 mmol) 및 TEA (1.0 ml, 5.2 mmol) 의 현탁물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, HCl-NH4Cl 수용액 (0.5 M, 50 ml) 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (50% 에서 60% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 황백색 고체로서 카르바메이트 32 를 수득하였다. 수율 (0.8 g, 88%);
Figure 112011037452928-pct00194
단계 4: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 카르바메이트 32 의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 11 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.14 g, 92%);
Figure 112011037452928-pct00195
실시예 12
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00196
반응식 9 에 나타낸 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00197
단계 1: DCM 중의 알코올 32 (0.54 g, 1.32 mmol) 및 MnO2 (0.35 g, 3.96 mmol) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (30% 에서 60% EtOAc - 헥산 구배) 의 정제를 통해 밝은 황색 오일로서 케톤 33 을 수득하였다. 수율 (0.27 g, 57%);
Figure 112011037452928-pct00198
단계 2: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 카르바메이트 33 의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 12 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.19 g, 94%);
Figure 112011037452928-pct00199
실시예 13
3-아미노-1-(3-(펜틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00200
실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(펜틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 실시예 11 에 기재된 방법을 따라 니트로벤젠 11 (0.8 g, 4.2 mmol) 및 펜타날 (0.45 ml, 4.2 mmol) 의 수소화를 통해 밝은 황색 오일로서 3-히드록시-3-(3-(펜틸아미노)페닐)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.90 g, 77%).
단계 2: 실시예 11 에 기재된 방법을 따라 3-히드록시-3-(3-(펜틸아미노)페닐)프로판니트릴 (0.35 g, 1.51 mmol) 의 환원을 통해 3-아미노-1-(3-(펜틸아미노)페닐)프로판-1-올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 수율 (0.41 g, 정량적).
단계 3: 실시예 11 에 기재된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(펜틸아미노)페닐)프로판-1-올 (0.41 g, 1.51 mmol) 의 보호를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.4 g, 79%);
Figure 112011037452928-pct00201
단계 4: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트 (0.15 g, 0.45 mmol) 의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 13 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.10 g, 95%):
Figure 112011037452928-pct00202
실시예 14
3-아미노-1-(3-(펜틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00203
실시예 13 및 12 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(펜틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 산화를 통해 밝은 황색 오일로서 tert-부틸 3-옥소-3-(3-(펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. 수율 (0.05 g, 50%).
단계 2: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-옥소-3-(3-(펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트 (0.05 g, 0.15 mmol) 의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 14 를 수득하였다. 수율 (0.03 g, 85%);
Figure 112011037452928-pct00204
실시예 15
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산카르복사미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00205
반응식 10 에 나타낸 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산카르복사미드를 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00206
단계 1: 실시예 11 에 기재된 방법을 따라 니트릴 12 의 환원을 통해 미정제 아민 34 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (15 mL) 중의 미정제 아민 염 34 (0.94 g, 4.64 mmol) 및 TEA (0.7 ml, 5.0 mmol) 의 현탁물에 DCM 중의 Boc2O (1.0 g, 4.64 mmol) 의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl 로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (65% 에서 75% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 카르바메이트 35 를 수득하였다. 수율 (0.8 g, 64%);
Figure 112011037452928-pct00207
단계 3: THF 중의 카르바메이트 35 (0.43 g. 1.61 mmol), TEA (0.24 ml, 1.76 mmol) 의 용액에 THF 중의 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (36) (0.2 ml, 1.61 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온시켜 1 시간 동안 교반한 후, 25% NH4Cl-0.5 N HCl (20 ml) 의 혼합물을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (65 에서 70% EtOAc-헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트 (37) 을 수득하였다. 수율 (0.5 g, 82%);
Figure 112011037452928-pct00208
단계 4: 실시예 1 에 기재된 방법을 따라 카르바메이트 37 의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 17 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.75 g, 91%);
Figure 112011037452928-pct00209
실시예 16
N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)시클로헥산카르복사미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00210
실시예 15 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)시클로헥산카르복사미드를 제조하였다.
단계 1: PCC 를 MnO2 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트 (37) 의 산화를 통해 백색 고체로서 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.36 g, 91%);
Figure 112011037452928-pct00211
단계 2: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 탈보호시킴으로써 백색 고체로서 실시예 16 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.060 g, 81%);
Figure 112011037452928-pct00212
실시예 17
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)펜탄아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00213
하기 기재된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)펜탄아미드를 제조하였다.
단계 1: THF (20 ml) 중의 카르바메이트 35 (0.43 g. 1.61 mmol), TEA (0.24 ml, 1.76 mmol) 의 용액에 THF (10 ml) 중의 펜타노일 클로라이드 (0.19 ml, 1.55 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 하고, 1 시간 동안 교반한 후, NH4Cl-HCl 수용액 (0.5 N, 20 ml) 을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (65 에서 70% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-펜탄아미도페닐)프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.5 g, 92%);
Figure 112011037452928-pct00214
단계 2: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-펜탄아미도페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 17 을 수득하였다. 수율 (0.77 g, 95%);
Figure 112011037452928-pct00215
실시예 18
N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)펜탄아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00216
실시예 17, 16 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)펜탄아미드를 제조하였다.
단계 1: 실시예 16 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-펜탄아미도페닐)프로필카르바메이트의 산화를 통해 밝은 황색 오일로서 tert-부틸 3-옥소-3-(3-펜탄아미도페닐)프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.34 g, 84%);
Figure 112011037452928-pct00217
단계 2: 실시예 16 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-옥소-3-(3-펜탄아미도페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 18 을 수득하였다. 수율 (0.09 g, 90%);
Figure 112011037452928-pct00218
실시예 19
3-(3-아미노-1-플루오로프로필)-N-(시클로헥실메틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00219
하기 기재된 방법을 따라 3-(3-아미노-1-플루오로프로필)-N-(시클로헥실메틸)아닐린을 제조한다.
단계 1: TLC 에 의해 어떠한 출발 물질도 나타나지 않을 때까지 알코올 32 및 DAST 의 혼합물을 -78 ℃ 에서 교반한다. 이후, 수성 NH4Cl 을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 추가로 추출한다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3-플루오로프로판니트릴을 수득한다.
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3-플루오로프로판니트릴을 BH3-Me2S 와 반응시킴으로써 실시예 19 를 수득한다.
실시예 20
N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00220
반응식 11 에 나타낸 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)시클로헥산술폰아미드를 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00221
단계 1: DCM (10 mL) 중의 실시예 5 (0.26 g, 0.83 mmol) 의 용액에 Boc2O (0.22 g, 1.0 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 카르바메이트 38 을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (15 mL) 중의 알코올 38 (약 0.83 mmol) 의 용액에 데스 마틴 퍼요오디난 (Des Martin periodinane; 0.4 g, 0.92 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 에서 55% EtOAc-헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 밝은 황색 오일로서 케톤 39 를 수득하였다. 수율 (0.06 g, 18%);
Figure 112011037452928-pct00222
단계 3: EtOAc 중의 케톤 39 (0.06 g. 0.14 mmol) 의 용액에 HCl (5 ml 의 EtOH 중의 용액 6.9 M, 34.5 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 실시예 20 을 수득하였다. 수율 (0.049 g, 99%);
Figure 112011037452928-pct00223
실시예 21
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)부탄-1-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00224
실시예 5 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)부탄-1-술폰아미드를 제조하였다.
단계 1: 아닐린 12 를 부탄-1-술포닐 클로라이드 (0.47 ml, 3.5 mmol) 와 커플링함으로써 밝은 황색 오일로서 N-(3-(2-시아노-1-히드록시에틸)페닐)부탄-1-술폰아미드를 수득하였다. 수율 (0.80 g, 89%);
Figure 112011037452928-pct00225
단계 2: N-(3-(2-시아노-1-히드록시에틸)페닐)부탄-1-술폰아미드를 BH3-Me2S 와 환원시킴으로써 밝은 황색 오일로서 실시예 21 을 수득하였다. 수율 (0.76 g, 93%);
Figure 112011037452928-pct00226
실시예 22
N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)부탄-1-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00227
실시예 20 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)부탄-1-술폰아미드를 제조하였다.
단계 1: 실시예 20 에 사용된 방법을 따라 실시예 21 의 Boc2O 와의 보호를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-(3-(부틸술폰아미도)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.18 g, 15%);
Figure 112011037452928-pct00228
단계 2: 실시예 18 에 사용된 방법을 따라 PCC 에 의한 tert-부틸 3-(3-(부틸술폰아미도)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트의 산화를 통해 백색 고체로서 tert-부틸 3-(3-(부틸술폰아미도)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 수득하였다: 수율 (0.18 g, 41%);
Figure 112011037452928-pct00229
단계 3: 실시예 20 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(부틸술폰아미도)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 22 를 수득하였다. 수율 (0.05 g, 97%);
Figure 112011037452928-pct00230
실시예 23
(E)-3-(3-아미노프로프-1-에닐)-N-(시클로헥실메틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00231
하기 기재된 방법을 따라 (E)-3-(3-아미노프로프-1-에닐)-N-(시클로헥실메틸)아닐린을 제조하였다.
단계 1: 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (0.74 g, 6.97 mmol) 를 THF 중의 3-브로모아닐린 (1.0 g, 5.8 mmol), TEA (1.07 mL, 7.55 mmol) 및 DMAP (촉매량) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 10 분에 걸쳐 교반하에 첨가하였다. 교반을 또 다른 30 분 동안 지속하고, 포화 NaHCO3 으로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기층을 감압하에 농축시킴으로써 잔류물을 수득하였으며, 이를 펜탄으로 분쇄함으로써 황백색 고체로서 N-(3-브로모페닐)시클로헥산카르복사미드를 수득하였다. 수율 (1.3 g, 79%);
Figure 112011037452928-pct00232
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 N-(3-브로모페닐)시클로헥산카르복사미드의 BH3-Me2S 와의 환원을 통해 무색 오일로서 3-브로모-N-(시클로헥실메틸)아닐린을 수득하였다. 수율 (1.0 g, 80%);
Figure 112011037452928-pct00233
단계 3: 트리플루오로아세트산 무수물 (0.75 ml, 4.49 mmol) 을 CH2Cl2 중의 3-브로모-N-(시클로헥실메틸)아닐린 (1.0 g, 3.74 mmol), TEA (0.8 ml) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 10 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 수합한 유기층을 감압하에 농축시킴으로써 무색 액체로서 N-(3-브로모페닐)-N-(시클로헥실메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (1.0 g, 74%);
Figure 112011037452928-pct00234
단계 4: N-(3-브로모페닐)-N-(시클로헥실메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.0 g, 2.74 mmol), N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.5 g, 3.29 mmol), 트리-O-톨릴포스핀 (0.08 g, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (2 mL, 13.7 mmol) 을 DMF 에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 플러싱 (flushing) 하였다. Pd(OAc)2 (0.06 g, 0.27 mmol) 를 반응 혼합물에 충전하여 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 완전히 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카 메시 (mesh), 5% 에서 10% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제를 통해 무색 반고체로서 (E)-N-(시클로헥실메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로프-1-에닐)페닐)아세트아미드 5 를 수득하였다. 수율 (0.4 g, 33%);
Figure 112011037452928-pct00235
단계 5: MeOH:H2O 중의 (E)-N-(시클로헥실메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로프-1-에닐)페닐)아세트아미드 (0.2 g, 0.45 mmol) 및 K2CO3 (0.19 g, 1.37 mmol) 의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 50 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (5% 에서 10% MeOH-CH2Cl2 구배) 에 의한 정제를 통해 엷은 갈색 반고체로서 3-(3-아미노프로프-1-에닐)-N-(시클로헥실메틸)아닐린을 수득하였다. 수율 (0.06 g, 54%);
Figure 112011037452928-pct00236
RP-HPLC (방법 4) tR = 5.30 분, 96.10% (AUC); ESI MS m/z 245.26 [M+H]+.
실시예 24
3-(3-아미노프로프-1-이닐)-N-(시클로헥실메틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00237
실시예 23 에 사용된 방법을 따라 및 하기 기재된 바와 같이 3-(3-아미노프로프-1-이닐)-N-(시클로헥실메틸)아닐린을 제조하였다.
단계 1: 트리에틸아민 (45 mL) 을 N-(3-브로모페닐)-N-(시클로헥실메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (3.8 g, 10.4 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카르바메이트 (2.42 g, 15.6 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.6 g, 0.52 mmol) 및 CuI (0.1 g, 0.52 mmol) 의 혼합물에 첨가하고, 아르곤으로 15 분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 베드 (bed) 를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카 메시 5% 에서 10% EtOAc - 헥산) 에 의한 정제를 통해 황색 반고체로서 tert-부틸 3-(3-(N-(시클로헥실메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐)프로프-2-이닐카르바메이트를 수득하였다. 수율 (2.1 g, 50%);
Figure 112011037452928-pct00238
단계 2: DCM (20 mL) 중의 50% CF3COOH 및 tert-부틸 3-(3-(N-(시클로헥실메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐)프로프-2-이닐카르바메이트 (1.6 g, 4.67 mmol) 의 혼합물을 처음에는 0 ℃ 에서 교반하고, 교반을 실온에서 3 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 펜탄으로 분쇄함으로써 갈색 오일로서 실시예 24 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 수율 (0.46 g, 54%);
Figure 112011037452928-pct00239
RP-HPLC (방법 6) tR = 6.17 분, 99.70% (AUC); ESI MS m/z 243.23[M+H]+.
실시예 25
(E)-N-(3-(3-아미노프로프-1-에닐)페닐)시클로헥산카르복사미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00240
실시예 33 및 15 에 사용된 방법을 따라 (E)-N-(3-(3-아미노프로프-1-에닐)페닐)시클로헥산카르복사미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 (E)-N-(3-(3-아미노페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 아실화를 통해 (E)-N-(3-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로프-1-에닐)페닐)시클로헥산카르복사미드를 수득하였다.
단계 2: 실시예 33 에 사용된 방법을 따라 (E)-N-(3-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로프-1-에닐)페닐)시클로헥산카르복사미드의 탈보호를 통해 실시예 25 를 수득한다.
실시예 26
N-(3-(3-아미노프로프-1-이닐)페닐)시클로헥산카르복사미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00241
실시예 24 및 25 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로프-1-이닐)페닐)시클로헥산카르복사미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 25 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-아미노페닐)프로프-2-이닐카르바메이트의 아실화를 통해 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)프로프-2-이닐카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 24 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)프로프-2-이닐카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 26 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 27
(E)-N-(3-(3-아미노프로프-1-에닐)페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00242
실시예 33 및 5 에 사용된 방법을 따라 (E)-N-(3-(3-아미노프로프-1-에닐)페닐)시클로헥산술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 5 에 사용된 방법을 따라 (E)-N-(3-(3-아미노페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 술폰화를 통해 (E)-N-(3-(3-(시클로헥산술폰아미도)페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득한다.
단계 2: 실시예 33 에 사용된 방법을 따라 (E)-N-(3-(3-(시클로헥산술폰아미도)페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 탈보호를 통해 실시예 27 을 수득한다.
실시예 28
N-(3-(3-아미노프로프-1-이닐)페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00243
실시예 24 및 5 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로프-1-이닐)페닐)시클로헥산술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 5 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-아미노페닐)프로프-2-이닐카르바메이트의 술폰화를 통해 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산술폰아미도)페닐)프로프-2-이닐카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 24 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산술폰아미도)페닐)프로프-2-이닐카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 28 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 29
(E)-1-((3-(3-아미노프로프-1-에닐)페닐아미노)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00244
하기 및 실시예 33 에 기재된 방법을 따라 (E)-1-((3-(3-아미노프로프-1-에닐)페닐아미노)메틸)시클로헥산올을 제조하였다.
단계 1: EtOH:H2O(9:1) 중의 (E)-N-(3-(3-아미노페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.8 g, 3.28 mmol) 및 1-옥사스피로[2.5]옥탄 (0.55 g, 4.91 mmol) 의 혼합물을 36 시간 동안 환류하에 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (20% 에서 30% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 황백색 고체로서 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)알릴)아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.5 g, 43%);
Figure 112011037452928-pct00245
단계 2: 메탄올:물 (1:1) 중의 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)알릴)아세트아미드 (0.5 g, 1.14 mmol) 및 탄산칼륨 (0.29 g, 2.1 mmol) 의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (5% 에서 10% MeOH - DCM 구배) 에 의한 정제를 통해 황백색 고체로서 실시예 29 를 수득하였다. 수율 (0.11 g, 36%);
Figure 112011037452928-pct00246
RP-HPLC (방법 3) tR = 3.55 분, 99.20% (AUC); ESI MS m/z 261.29 [M+H]+.
실시예 30
1-((3-(3-아미노프로프-1-이닐)페닐아미노)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00247
실시예 24 및 29 에 사용된 방법을 따라 1-((3-(3-아미노프로프-1-이닐)페닐아미노)메틸)시클로헥산올을 제조한다.
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-N-(프로프-2-이닐)아세트아미드 (3.4 g, 22.2 mmol), 1-브로모-3-니트로벤젠 (14) (3.0 g, 14.85 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.85 g, 0.74 mmol) 및 CuI (0.14 g, 0.74 mmol) 를 트리에틸아민 (30 mL) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카 메시, 15% 에서 20% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제를 통해 갈색 반고체로서 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-니트로페닐)프로프-2-이닐)아세트아미드를 수득하였다. 수율 (1.95 g, 48%);
Figure 112011037452928-pct00248
단계 2: 염화주석(II) 2 수화물 (6.5 g, 28.67 mmol) 을 에탄올 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-니트로페닐)프로프-2-이닐)아세트아미드 (1.95 g, 7.16 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킴으로써 짙은 갈색 점성 액체를 수득하였으며, 이를 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 갈색 오일로서 N-(3-(3-아미노페닐)프로프-2-이닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.75 g, 43%);
Figure 112011037452928-pct00249
단계 3: EtOH:H2O (9:1) 중의 N-(3-(3-아미노페닐)프로프-2-이닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.75 g, 3.09 mmol) 및 1-옥사스피로[2.5]옥탄 (1.2 g , 9.2 mmol) 의 혼합물을 36 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (20% 에서 30% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 황백색 고체로서 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로프-2-이닐)아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.48 g, 43%);
Figure 112011037452928-pct00250
단계 4: 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로프-2-이닐)아세트아미드의 탈보호를 통해 실시예 30 을 수득한다.
실시예 31
3-(3-아미노프로필)-N-(시클로펜틸메틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00251
반응식 12 에 나타낸 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-(시클로펜틸메틸)아닐린을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00252
단계 1: EtOAc 중의 니트로벤젠 40 (0.5 g, 1.6 mmol) 및 시클로펜탄카르브알데히드 (0.15 ml, 1.6 mmol) 의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 포화시켰다. 10% Pd/C (0.40 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 H2 하에 1 atm 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40% 에서 50% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 황색 반고체로서 아닐린 41 을 수득하였다. 수율 (0.4 g, 68%);
Figure 112011037452928-pct00253
단계 2: 메탄올 중의 알킬프탈이미드 41 (350 mg, 0.96 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.1 ml) 의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5% 에서 6% MeOH - DCM 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 반고체로서 실시예 31 을 수득하였다. 수율 (0.16 g, 71%);
Figure 112011037452928-pct00254
RP-HPLC (방법 3) tR = 5.18 분, 97.03% (AUC); ESI MS m/z 233.27 [M+H]+.
실시예 32
3-(3-아미노프로필)-N-(2-프로필펜틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00255
실시예 31 에 사용된 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-(2-프로필펜틸)아닐린을 제조한다.
단계 1: 니트로벤젠 40 및 2-프로필펜타날의 수소화를 통해 2-(3-(3-(2-프로필펜틸아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득한다.
단계 2: 2-(3-(3-(2-프로필펜틸아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 탈보호를 통해 실시예 32 를 수득한다.
실시예 33
3-(3-아미노프로필)-N-(2-에틸부틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00256
하기 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-(2-에틸부틸)아닐린을 제조하였다.
단계 1: 트리플루오로아세트산 무수물 (38.58 g, 0.18 mol) 을 CH2Cl2 중의 n-알릴아민 (10.0 g, 0.17 mol) 의 교반 용액에 0 ℃ 에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 15 분 동안 격렬한 교반 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액으로 켄칭하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2 로 추가로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 액체로서 N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (17.5 g, 65%);
Figure 112011037452928-pct00257
단계 2: 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.449 g, 0.002 mol) 를 N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (4.2 g, 0.02 mol), 1-브로모-3-니트로벤젠 (5.09 g, 0.03 mol) 및 TBAA 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 아르곤하에 90 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 짙은 갈색 점성 액체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (5% 에서 30% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 밝은 황색 고체로서 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-니트로페닐)알릴)아세트아미드를 수득하였다. 수율 (3.5 g, 61%);
Figure 112011037452928-pct00258
단계 3: 염화주석(II) 2 수화물 (3.28 g, 14.5 mmol) 을 에탄올 중의 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-니트로페닐)알릴)아세트아미드 (1.0 g, 3.64 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킴으로써 짙은 갈색 점성 액체를 수득하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하여 이를 에틸 아세테이트로 완전히 세정하였다. 유기층을 분리시키고, 감압하에 농축시킴으로써 갈색 액체로서 (E)-N-(3-(3-아미노페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.8 g, 89%);
Figure 112011037452928-pct00259
단계 4: 실시예 31 에 사용된 방법을 따라 2-에틸부타날 및 (E)-N-(3-(3-아미노페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 수소화를 통해 무색 오일로서 N-(3-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.5 g, 90%);
Figure 112011037452928-pct00260
단계 5: MeOH:물 (2:1) 중의 N-(3-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.500 g, 1.51 mmol) 및 K2CO3 (0.631 g, 4.53 mmol) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% 에서 20% 의 MeOH - DCM 구배) 에 의한 정제를 통해 황색 오일로서 실시예 33 을 수득하였다. 수율 (0.28 g, 76%);
Figure 112011037452928-pct00261
RP-HPLC (방법 3) tR = 3.71 분, 96.07% (AUC); ESI MS m/z 235.27 [M+H]+.
실시예 34
3-(3-아미노프로필)-N-벤질아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00262
실시예 31 에 사용된 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-벤질아닐린을 제조한다.
단계 1: 니트로벤젠 40 및 벤즈알데히드의 수소화를 통해 2-(3-(3-(벤질아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득한다.
단계 2: 2-(3-(3-(벤질아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 탈보호를 통해 실시예 34 를 수득한다.
실시예 35
3-아미노-1-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00263
실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 니트로벤젠 11 및 2-에틸부타날의 수소화를 통해 무색 오일로서 3-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.50 g, 78%);
Figure 112011037452928-pct00264
단계 2: 3-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 엷은 황색 반고체로서 실시예 35 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.28 g, 76%);
Figure 112011037452928-pct00265
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.94 분, 96.74% (AUC); ESI MS m/z 251.25 [M+H]+.
실시예 36
3-아미노-1-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00266
실시예 11 및 12 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 실시예 35 의 Boc2O 와의 보호를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.55 g, 90%);
Figure 112011037452928-pct00267
단계 2: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 MnO2 에 의한 tert-부틸 3-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트의 산화를 통해 엷은 황색 오일로서 tert-부틸 3-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.350 g, 86%);
Figure 112011037452928-pct00268
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(2-에틸부틸아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 황색 오일로서 실시예 36 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.22 g, 90%);
Figure 112011037452928-pct00269
RP-HPLC (방법 3) tR = 4.49 분, 99.38% (AUC); ESI MS m/z 249.22 [M+H]+.
실시예 37
3-아미노-1-(3-(2-프로필펜틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00270
하기 기재된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(2-프로필펜틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: EtOH:H2O (9:1) 중의 아닐린 12 (1.0 g, 6.1 mmol) 의 교반 용액에 2-프로필펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 (0.87 g, 3.08 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 일 동안 환류하에 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (25% EtOAc - 헥산) 에 의한 정제를 통해 무색 반고체로서 3-히드록시-3-(3-(2-프로필펜틸아미노)페닐)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.3 g, 18%);
Figure 112011037452928-pct00271
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-히드록시-3-(3-(2-프로필펜틸아미노)페닐)프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 실시예 37 을 수득하였다. 수율 (0.19 g, 62%);
Figure 112011037452928-pct00272
RP-HPLC (방법 5) tR = 5.67 분, 96.05% (AUC); ESI MS m/z 279.27 [M+H]+.
실시예 38
3-아미노-1-(3-(2-프로필펜틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00273
실시예 11 및 12 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(2-프로필펜틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 실시예 37 의 Boc2O 와의 보호를 통해 엷은 황색 반고체로서 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시프로필)페닐)(2-프로필펜틸)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.6 g, 46%);
Figure 112011037452928-pct00274
단계 2: 실시예 40 에 사용된 방법을 따라 데스 마틴 퍼요오디난에 의한 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시프로필)페닐)(2-프로필펜틸)카르바메이트의 산화를 통해 엷은 황색 반고체로서 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(2-프로필펜틸)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.25 g, 55%);
Figure 112011037452928-pct00275
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(2-프로필펜틸)카르바메이트의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 38 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.03 g, 46%);
Figure 112011037452928-pct00276
RP-HPLC (방법 6) tR = 5.98 분, 79.55% (AUC); ESI MS m/z 277.29 [M+H]+.
실시예 39
3-아미노-1-(3-(시클로펜틸메틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00277
실시예 35 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로펜틸메틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 니트로벤젠 11 및 시클로펜틸카르브알데히드의 수소화를 통해 갈색 오일로서 3-(3-(시클로펜틸메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (2.42 g, 95%);
Figure 112011037452928-pct00278
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 정제 이후, 3-(3-(시클로펜틸메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 엷은 황색 반고체로서 실시예 39 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (2.0 g, 81%);
Figure 112011037452928-pct00279
RP-HPLC(방법 6) tR = 4.75 분, 97.99% (AUC); ESI MS m/z 249.30 [M+H]+.
실시예 40
3-아미노-1-(3-(시클로펜틸메틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00280
실시예 11 및 12 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로펜틸메틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 실시예 39 히드로클로라이드의 보호를 통해 엷은 황색 오일로서 tert-부틸 (3-(3-((시클로펜틸메틸)아미노)페닐)-3-히드록시프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시프로필)페닐)(시클로펜틸메틸)카르바메이트의 혼합물을 수득하였다. 수율 (2.0 g, 71%);
Figure 112011037452928-pct00281
단계 2: CH2Cl2 중의 상기 혼합물 (0.6 g, 1.72 mmol) 의 교반 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 (0.80 g, 1.89 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (5% 에서 20% EtOAc - 헥산) 에 의한 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 tert-부틸 (3-(3-((시클로펜틸메틸)아미노)페닐)-3-옥소프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(시클로펜틸메틸)카르바메이트의 혼합물을 수득하였다. 수율 (0.55 g, 92%);
Figure 112011037452928-pct00282
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 상기 혼합물의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 40 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.17 g, 95%);
Figure 112011037452928-pct00283
RP-HPLC (방법 6) tR = 5.03 분, 95.24% (AUC); ESI MS m/z 247.24 [M+H]+.
실시예 41
3-아미노-1-(3-(5-(벤질옥시)펜틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00284
실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(5-(벤질옥시)펜틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 니트로벤젠 11 및 5-(벤질옥시)펜타날의 수소화를 통해 무색 오일로서 3-(3-(5-(벤질옥시)펜틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.90 g, 66%);
Figure 112011037452928-pct00285
단계 2: 3-(3-(5-(벤질옥시)펜틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 백색 고체로서 실시예 41 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.18 g, 66%).
Figure 112011037452928-pct00286
RP-HPLC 방법 5) tR = 5.30 분, 94.93% (AUC); ESI MS m/z 343.30 [M+H]+.
실시예 42
3-아미노-1-(3-(5-(벤질옥시)펜틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00287
실시예 38 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(5-(벤질옥시)펜틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 41 의 Boc2O 와의 보호를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 (3-(3-((5-(벤질옥시)펜틸)아미노)페닐)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (미량성분) 및 tert-부틸 (5-(벤질옥시)펜틸)(3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시프로필)페닐)카르바메이트 (주성분) 의 혼합물을 수득하였다. 수율 (2.0 g, 98%);
Figure 112011037452928-pct00288
단계 2: 실시예 40 에 사용된 방법을 따라 데스-마틴 퍼요오디난에 의한 상기 혼합물의 산화를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 (3-(3-((5-(벤질옥시)펜틸)아미노)페닐)-3-옥소프로필)카르바메이트 (미량성분) 및 tert-부틸 (5-(벤질옥시)펜틸)(3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)카르바메이트의 혼합물을 수득하였다. 수율 (0.3 g, 25%);
Figure 112011037452928-pct00289
단계 3: 상기 혼합물의 탈보호를 통해 황백색 고체로서 실시예 42 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.2 g, 76%);
Figure 112011037452928-pct00290
실시예 43
5-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)펜탄-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00291
하기 기재된 방법을 따라 5-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)펜탄-1-올을 제조한다.
단계 1: TLC 에 의해 어떠한 출발 물질도 나타나지 않을 때까지 무수 EtOH 중의 실시예 41 및 Pd(OH)2/C (20 중량%) 의 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 실시예 43 을 수득한다.
실시예 44
3-아미노-1-(3-(5-히드록시펜틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00292
하기 기재된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(5-히드록시펜틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조한다.
단계 1: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 실시예 43 의 Boc2O 와의 보호를 통해 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(5-히드록시펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(5-히드록시펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 MnO2 산화를 통해 tert-부틸 3-(3-(5-히드록시펜틸아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(5-히드록시펜틸아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 44 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 45
3-아미노-1-(3-(5-메톡시펜틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00293
실시예 37 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(5-메톡시펜틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 메탄올 중의 5-메톡시펜타날 (0.644g, 5.54 mmol), 3-(3-아미노페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (12) (1.0 g, 6.16 mmol) 및 활성분자체의 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. NaBH4 (0.937g, 24.6 mmol) 를 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카, 0% 에서 70% EtOAc- 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 황색 오일로서 3-히드록시-3-(3-(5-메톡시펜틸아미노)페닐)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.34 g, 21%);
Figure 112011037452928-pct00294
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-히드록시-3-(3-(5-메톡시펜틸아미노)페닐)프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 무색 오일로서 실시예 45 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.25 g, 72%);
Figure 112011037452928-pct00295
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.02 분, 82.18% (AUC); ESI MS m/z 267.28 [M+H]+.
실시예 46
3-아미노-1-(3-(5-메톡시펜틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00296
실시예 38 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(5-메톡시펜틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 실시예 45 의 Boc2O 와의 보호를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(5-메톡시펜틸)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.22 g);
Figure 112011037452928-pct00297
단계 2: 실시예 40 에 사용된 방법을 따라 데스-마틴 퍼요오디난에 의한 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(5-메톡시펜틸)카르바메이트의 산화를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(5-메톡시펜틸)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.12 g, 53%);
Figure 112011037452928-pct00298
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(5-메톡시펜틸)카르바메이트의 탈보호를 통해 황색 고체로서 실시예 46 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.07 g, 70%);
Figure 112011037452928-pct00299
(RP-HPLC 방법 6) tR = 4.42 분, 96.0% (AUC); ESI MS m/z 265.26 [M+H]+.
실시예 47
3-아미노-1-(3-((2-메톡시벤질)아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00300
실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-((2-메톡시벤질)아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 니트로벤젠 11 및 2-메톡시벤즈알데히드의 수소화를 통해 황색 오일로서 3-히드록시-3-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (1.4 g, 95%);
Figure 112011037452928-pct00301
단계 2: 3-히드록시-3-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 엷은 황색 오일로서 미정제 3-아미노-1-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (1.22 g, 86%);
Figure 112011037452928-pct00302
단계 3: 3-아미노-1-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드의 Boc 보호를 통해 모노- 및 디-Boc 생성물의 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112011037452928-pct00303
단계 4: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 상기 혼합물의 탈보호를 통해 황색 고체로서 실시예 47 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.194 g, 66%);
Figure 112011037452928-pct00304
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.49 분, 96.74% (AUC); ESI MS m/z 287.23 [M+H]+.
실시예 48
3-아미노-1-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00305
실시예 12 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 47 의 Boc2O 와의 보호를 통해 황색 오일로서 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로필카르바메이트 및 tert-부틸 tert-부틸카르보닐(3-히드록시-3-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로필)카르바메이트의 혼합물을 수득하였다. 수율 (0.4 g, 63%);
Figure 112011037452928-pct00306
단계 2: 실시예 20 에 사용된 방법을 따라 상기 혼합물의 데스-마틴 퍼요오디난과의 산화를 통해 tert-부틸 3-옥소-3-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로필카르바메이트 및 tert-부틸 tert-부틸카르보닐(3-옥소-3-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로필)카르바메이트의 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 상기 혼합물의 탈보호를 통해 황백색 고체로서 실시예 48 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.2 g, 59%);
Figure 112011037452928-pct00307
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.84 분, 99.31% (AUC); ESI MS m/z 285.3 [M+H]+
실시예 49
3-아미노-1-(3-(페네틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00308
하기 기재된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(페네틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 아닐린 12 및 2-페닐아세트알데히드의 수소화를 통해 3-히드록시-3-(3-(페네틸아미노)페닐)프로판니트릴을 수득한다. MeOH 중의 아닐린 12 (1.00 g, 6.17 mmol), 2-페닐아세트알데히드 (0.66 g, 5.55 mmol) 및 Å-3 분자체의 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, NaBH4 (1.16 g, 30.8 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카 메시, 20% EtOAc - 헥산) 에 의한 정제를 통해 황색 액체로서 3-히드록시-3-(3-(페네틸아미노)페닐)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.432 g, 27%);
Figure 112011037452928-pct00309
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-히드록시-3-(3-(페네틸아미노)페닐)프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 황색 반고체로서 실시예 49 를 수득하였다. 수율 (0.15 g, 38%);
Figure 112011037452928-pct00310
RP-HPLC (방법 3) tR = 3.42 분, 96.13% (AUC); ESI MS m/z 271.25 [M+H]+.
실시예 50
3-아미노-1-(3-(페네틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00311
실시예 38 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(페네틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 49 의 Boc2O 와의 보호를 통해 황색 오일로서 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(페네틸)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (1.2 g, 98%);
Figure 112011037452928-pct00312
단계 2: 데스-마틴 퍼요오디난에 의한 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(페네틸)카르바메이트의 산화를 통해 황색 오일로서 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(페네틸)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.9 g, 76%);
Figure 112011037452928-pct00313
단계 3: tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(페네틸)카르바메이트의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 50 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.5 g, 94%);
Figure 112011037452928-pct00314
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.93 분, 93.74% (AUC); ESI MS m/z 269.28 [M+H]+.
실시예 51
3-아미노-1-(3-(3-시클로헥실프로필아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00315
실시예 35 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(3-시클로헥실프로필아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 니트로벤젠 11 및 3-시클로헥실프로파날의 수소화를 통해 무색 반고체로서 3-(3-(3-시클로헥실프로필아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.32 g, 71%);
Figure 112011037452928-pct00316
단계 2: 3-(3-(3-시클로헥실프로필아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 무색 반고체로서 실시예 51 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.250 g, 82%);
Figure 112011037452928-pct00317
RP-HPLC (방법 3) tR = 4.13 분, 92.02% (AUC); ESI MS m/z 291.30 [M+H]+.
실시예 52
3-아미노-1-(3-(3-시클로헥실프로필아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00318
실시예 40 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(3-시클로헥실프로필아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 실시예 51 히드로클로라이드의 보호를 통해 무색 반고체로서 tert-부틸 3-(3-(3-시클로헥실프로필아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트 및 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐옥시(3-(3-(3-시클로헥실프로필아미노)페닐)-3-히드록시프로필)카르바메이트의 혼합물을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다. 수율 (1.2 g, 48%);
Figure 112011037452928-pct00319
단계 2: 실시예 20 에 사용된 방법을 따라 데스-마틴 퍼요오디난에 의한 상기 혼합물의 산화를 통해 무색 반고체로서 tert-부틸 3-(3-(3-시클로헥실프로필아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트 및 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐옥시(3-(3-(시클로헥실프로필아미노)페닐)-3-옥소프로필)카르바메이트의 혼합물을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율 (0.35 g, 70%).
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 상기 혼합물의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 52 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.10 g, 36%);
Figure 112011037452928-pct00320
RP-HPLC (방법 4) tR = 6.07 분, 99.37% (AUC); ESI MS m/z 289.31 [M+H]+.
실시예 53
4-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)메틸)헵탄-4-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00321
실시예 67 에 사용된 방법을 따라 4-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)메틸)헵탄-4-올을 제조하였다.
단계 1: 2,2-디프로필옥시란 및 아닐린 12 사이의 반응을 통해 엷은 황색 반고체로서 3-히드록시-3-(3-(2-히드록시-2-프로필펜틸아미노)페닐)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (1.0 g, 40%);
Figure 112011037452928-pct00322
단계 2: 3-히드록시-3-(3-(2-히드록시-2-프로필펜틸아미노)페닐)프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 백색 고체로서 실시예 53 을 수득하였다. 수율 (0.6 g, 60%);
Figure 112011037452928-pct00323
RP-HPLC (방법 3) tR = 3.87 분, 96.19% (AUC); ESI MS m/z 295.38 [M+H]+.
실시예 54
3-아미노-1-(3-(2-히드록시-2-프로필펜틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00324
실시예 52 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(2-히드록시-2-프로필펜틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조한다.
단계 1: 실시예 53 의 Boc2O 와의 보호를 통해 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(2-히드록시-2-프로필펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(2-히드록시-2-프로필펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 산화를 통해 tert-부틸 3-옥소-3-(3-(2-히드록시-2-프로필펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-옥소-3-(3-(2-히드록시-2-프로필펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 54 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 55
1-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00325
하기 기재된 방법을 따라 1-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)메틸)시클로헥산올을 제조하였다.
단계 1: TBDMS-Cl (2.7g, 18.24 mmol) 을 DMF 중의 아닐린 11 (3g, 15.62 mmol) 및 TEA (1.73 g, 17.18 mmol) 의 교반 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 2 x 로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 액체로서 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (4.0 g, 83%);
Figure 112011037452928-pct00326
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴의 수소화를 통해 무색 오일로서 3-(3-아미노페닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (3.5 g, 96%);
Figure 112011037452928-pct00327
단계 3: 실시예 67 에 사용된 방법을 따라 2,2-디프로필옥시란의 3-(3-아미노페닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판니트릴과의 에폭시드 개환을 통해 무색 오일로서 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (1.5 g, 56%);
Figure 112011037452928-pct00328
단계 4: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 미정제 1-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)메틸)시클로헥산올 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 취하였다.
단계 5: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 1-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)메틸)시클로헥산올 히드로클로라이드의 Boc 보호를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (2 단계 이후 0.6 g, 29%);
Figure 112011037452928-pct00329
단계 6: 실시예 24 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 탈보호시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (5% NH4OH/10% MeOH/CH2Cl2) 에 의한 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 실시예 55 를 수득하였다. 수율 (0.3 g, 86%);
Figure 112011037452928-pct00330
RP-HPLC(방법 6) tR = 4.06 분, 88.6% (AUC); ESI MS m/z 279.30 [M+H]+.
실시예 56
3-아미노-1-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00331
실시예 54 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조한다.
단계 1: 실시예 55 의 Boc2O 와의 보호를 통해 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 산화를 통해 tert-부틸 3-옥소-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-옥소-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 56 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 57
N-(3-(3-아미노-2,2-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산카르복사미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00332
실시예 82, 5, 115, 15, 12 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-2,2-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산카르복사미드를 제조하였다.
단계 1: 실시예 5 에 사용된 방법을 따라 2,2-디듀테로-3-히드록시-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴의 수소화를 48 시간 동안 수행함으로써 무색 오일로서 미정제 3-(3-아미노페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 실시예 115 에 사용된 방법을 따라 미정제 3-(3-아미노페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 무색 오일로서 3-아미노-1-(3-아미노페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-아미노페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올 히드로클로라이드의 Boc 보호를 통해 컬럼 크로마토그래피 (66% 에서 75% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제 이후, 무색 오일로서 tert-부틸 (3-(3-아미노페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (3 단계 이후 0.500 g, 18%);
Figure 112011037452928-pct00333
단계 4: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 (3-(3-아미노페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)카르바메이트 및 클로라이드 36 사이의 반응을 통해 tert-부틸 (3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.230 g, 65%);
Figure 112011037452928-pct00334
단계 5: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 (3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)카르바메이트의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 57 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.170 g, 89%);
Figure 112011037452928-pct00335
실시예 58
N-(3-(3-아미노-2,2-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00336
실시예 57, 5 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-2,2-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산술폰아미드를 제조하였다.
단계 1: 실시예 5 에 사용된 방법을 따라 술포닐 클로라이드 8 에 의한 tert-부틸 (3-(3-아미노페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)카르바메이트의 술폰화를 통해 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc - 헥산, 2:1) 에 의한 정제 이후, 무색 오일로서 tert-부틸 (3-(3-(시클로헥산술폰아미도)페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.170 g, 44%);
Figure 112011037452928-pct00337
단계 2: 실시예 57 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 (3-(3-(시클로헥산술폰아미도)페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)카르바메이트의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 58 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.188 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00338
실시예 59
3-아미노-1-(3-(3-페닐프로필아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00339
실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(3-페닐프로필아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 니트로벤젠 11 및 3-페닐프로파날의 수소화를 통해 황색 오일로서 3-히드록시-3-(3-(3-페닐프로필아미노)페닐)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (1.0 g, 68%);
Figure 112011037452928-pct00340
단계 2: 3-히드록시-3-(3-(3-페닐프로필아미노)페닐)프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 황색 고체로서 실시예 59 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.85 g, 84%);
Figure 112011037452928-pct00341
RP-HPLC (방법 5) tR = 5.04 분, 94.44% (AUC); ESI MS m/z 285.38 [M+H]+.
실시예 60
3-아미노-1-(3-(3-페닐프로필아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00342
실시예 52 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(3-페닐프로필아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 59 의 Boc2O 와의 보호를 통해 tert-부틸 (3-히드록시-3-(3-((3-페닐프로필)아미노)페닐)프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시프로필)페닐)(3-페닐프로필)카르바메이트의 혼합물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 상기 혼합물의 산화를 통해 tert-부틸 (3-옥소-3-(3-((3-페닐프로필)아미노)페닐)프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)(3-페닐프로필)카르바메이트의 혼합물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 상기 혼합물의 탈보호를 통해 황백색 고체로서 실시예 60 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.30 g, 51%);
Figure 112011037452928-pct00343
RP-HPLC (방법 5) tR = 4.45 분, 96.38% (AUC); ESI MS m/z 283.25 [M+H]+.
실시예 61
3-아미노-1-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00344
실시예 37 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조한다.
단계 1: 니트로벤젠 11 및 4,4-디플루오로시클로헥산카르브알데히드의 수소화를 통해 3-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득한다.
단계 2: 3-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 실시예 61 을 수득한다.
실시예 62
3-아미노-1-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00345
실시예 38 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조한다.
단계 1: 실시예 61 의 Boc2O 와의 보호를 통해 tert-부틸 3-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: MnO2 에 의한 tert-부틸 3-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트의 산화를 통해 tert-부틸 3-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 3: tert-부틸 3-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 62 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 63
3-(3-아미노프로필)-N-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00346
실시예 31 에 사용된 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)아닐린을 제조한다.
단계 1: 니트로벤젠 40 및 4,4-디플루오로시클로헥산카르브알데히드의 수소화를 통해 2-(3-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득한다.
단계 2: 2-(3-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 탈보호를 통해 실시예 63 을 수득한다.
실시예 64
3-(3-아미노프로필)-N-(3-페닐프로필)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00347
실시예 33 에 사용된 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-(3-페닐프로필)아닐린을 제조하였다.
단계 1: EtOAc 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-니트로페닐)알릴)아세트아미드 (1.0 g, 3.6 mmol) 및 3-페닐프로파날 (0.48 g, 3.6 mmol) 의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 포화시켰다. 10% Pd/C (500 mg) 를 상기 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 H2 하에 1 atm 에서 16 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40% 에서 50% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 반고체로서 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(3-페닐프로필아미노)페닐)프로필)아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.54 g, 41%).
Figure 112011037452928-pct00348
단계 2: MeOH:H2O 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(3-페닐프로필아미노)페닐)프로필)아세트아미드 (0.54 g, 1.4 mmol) 및 K2CO3 (0.73 g, 5.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 플래시 크로마토그래피 (5% 에서 6% MeOH-CH2Cl2 구배) 에 의한 정제를 통해 밝은 녹색 고체로서 실시예 64 를 수득하였다. 수율 (0.22 g, 55%);
Figure 112011037452928-pct00349
RP-HPLC (방법-3) tR = 3.95 분, 94.30% (AUC); ESI MS m/z 269.25 [M+H]+.
실시예 65
3-(3-아미노프로필)-N-(5-메톡시펜틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00350
실시예 31 에 사용된 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-(5-메톡시펜틸)아닐린을 제조한다.
단계 1: 니트로벤젠 40 및 5-메톡시펜타날의 수소화를 통해 2-(3-(3-(5-메톡시펜틸아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득한다.
단계 2: 2-(3-(3-(5-메톡시펜틸아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 탈보호를 통해 실시예 65 를 수득한다.
실시예 66
5-(3-(3-아미노프로필)페닐아미노)펜탄-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00351
실시예 31 에 사용된 방법을 따라 5-(3-(3-아미노프로필)페닐아미노)펜탄-1-올을 제조한다.
단계 1: 니트로벤젠 40 및 5-히드록시펜타날의 수소화를 통해 2-(3-(3-(5-히드록시펜틸아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득한다.
단계 2: 2-(3-(3-(5-히드록시펜틸아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 탈보호를 통해 실시예 66 을 수득한다.
실시예 67
4-((3-(3-아미노프로필)페닐아미노)메틸)헵탄-4-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00352
하기 기재된 방법을 따라 4-((3-(3-아미노프로필)페닐아미노)메틸)헵탄-4-올을 제조하였다.
단계 1: EtOH:H2O (9:1) 중의 2-(3-(3-아미노페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.50 g, 1.78 mmol) 의 교반 용액에 2,2-디프로필옥시란 (0.45 g, 3.57 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 36 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (20% 에서 30% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 황색 반고체로서 2-(3-(3-(2-히드록시-2-프로필펜틸아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다. 수율 (0.22 g, 30%);
Figure 112011037452928-pct00353
단계 2: 에탄올 중의 2-(3-(3-(2-히드록시-2-프로필펜틸아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.22 g, 0.71 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.1 ml, 1.6 mmol) 의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (5% 에서 10% MeOH-CH2Cl2 구배) 에 의한 정제를 통해 밝은 황색 반고체로서 4-((3-(3-아미노프로필)페닐아미노)메틸)헵탄-4-올을 수득하였다. 수율 (0.06 g, 18%);
Figure 112011037452928-pct00354
RP-HPLC (방법 3) tR = 4.44 분, 97.48% (AUC); ESI MS m/z 279.31 [M+H]+.
실시예 68
3-((3-(3-아미노프로필)페닐아미노)메틸)펜탄-3-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00355
실시예 67 에 사용된 방법을 따라 3-((3-(3-아미노프로필)페닐아미노)메틸)펜탄-3-올을 제조한다.
단계 1: 2,2-디에틸옥시란 및 2-(3-(3-아미노페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 사이의 반응을 통해 2-(3-(3-((2-에틸-2-히드록시부틸)아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득한다.
단계 2: 2-(3-(3-((2-에틸-2-히드록시부틸)아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 탈보호를 통해 실시예 68 을 수득한다.
실시예 69
1-((3-(3-아미노프로필)페닐아미노)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00356
실시예 29 에 사용된 방법을 따라 1-((3-(3-아미노프로필)페닐아미노)메틸)시클로헥산올을 제조하였다.
단계 1: 1-옥사스피로[2.5]옥탄의 N-(3-(3-아미노페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와의 에폭시드 개환을 통해 무색 오일로서 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로필)아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.8 g, 46%);
Figure 112011037452928-pct00357
단계 2: MeOH:H2O (1:1) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로필)아세트아미드 2 (0.7g, 1.9 mmol) 및 K2CO3 (0.815 g, 5.8 mmol) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM으로 5 회 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5% 에서 6% MeOH - DCM+5% NH4OH) 에 의한 정제를 통해 미정제물을 수득하였으며, 이를 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 M HCl 로 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디에틸 에스테르로 분쇄함으로써 백색 고체로서 실시예 69 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.32 g, 56%);
Figure 112011037452928-pct00358
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.57 분, 92.1% (AUC); ESI MS m/z 263.2 [M+H]+.
실시예 70
1-((3-(3-아미노프로필)페닐아미노)메틸)시클로펜탄올의 제조
Figure 112011037452928-pct00359
실시예 67 에 사용된 방법을 따라 1-((3-(3-아미노프로필)페닐아미노)메틸)시클로펜탄올을 제조한다.
단계 1: 1-옥사스피로[2.4]헵탄 및 2-(3-(3-아미노페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 사이의 반응을 통해 2-(3-(3-(((1-히드록시시클로펜틸)메틸)아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득한다.
단계 2: 2-(3-(3-(((1-히드록시시클로펜틸)메틸)아미노)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 탈보호를 통해 실시예 68 을 수득한다.
실시예 71
N-(3-(3-아미노프로필)페닐)-2-프로필펜탄아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00360
하기 기재된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로필)페닐)-2-프로필펜탄아미드를 제조하였다.
단계 1: Et3N (3.24 mL, 23.25 mmol) 을 DMF 중의 2-프로필펜탄산 (2 g, 11.62 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하였다. HATU (6.63g, 17.4 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 15 분 동안 교반한 후, 3-브로모아닐린 (2.5 g, 17.43 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 펜탄으로 세정함으로써 백색 고체로서 N-(3-브로모페닐)-2-프로필펜탄아미드를 수득하였다. 수율 (1.6 g, 47%);
Figure 112011037452928-pct00361
단계 2: Et3N (1.2 mL) 을 DMF (10 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-2-프로필펜탄아미드 (0.6 g, 2.01 mmol), tert-부틸 알릴카르바메이트 (1.026 g, 6.55 mmol) 및 P(o-tol)3 (0.06 g, 0.201 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 탈기시킨 후, Pd(OAc)2 (0.09 g, 0.409 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 15 분 동안 탈기시킨 후, 90 ℃ 에서 8 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, H2O, 염수로 세정하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메시 실리카, 용리 10% 에서 15% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제를 통해 황색 오일로서 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-프로필펜탄아미도)페닐)알릴카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.7 g, 37%).
Figure 112011037452928-pct00362
단계 3: 2 분 동안 아르곤을 버블링함으로써 에탄올 중의 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-프로필펜탄아미도)페닐)알릴카르바메이트 (0.5 g, 1.32 mmol) 의 용액을 탈기시켰다. Pd/C (10 중량%, 0.5 g) 를 첨가하고, 진공 및 수소 2 x 사이를 교체시킴으로써 반응 혼합물 분위기를 수소로 바꾸었다. 반응 혼합물을 H2-충전된 벌룬하에 16 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메시 실리카, 10% 에서 15% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제를 통해 짙은 황색 오일로서 화합물 tert-부틸 3-(3-(2-프로필펜탄아미도)페닐)프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.5 g, 99%);
Figure 112011037452928-pct00363
단계 4: 4 M HCl/디옥산을 DCM 중의 tert-부틸 3-(3-(2-프로필펜탄아미도)페닐)프로필카르바메이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 실시예 71 을 수득하였다. 수율 (0.142 g, 41%);
Figure 112011037452928-pct00364
RP-HPLC (방법 6) tR = 5.01 분, 99.58% (AUC); ESI MS m/z 277.30 [M+H]+.
실시예 72
N-(3-(3-아미노프로필)페닐)헵탄-4-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00365
실시예 6 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로필)페닐)헵탄-4-술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 6 에 사용된 방법을 따라 헵탄-4-술포닐 클로라이드에 의한 아닐린 17 의 술폰화를 통해 tert-부틸 3-(3-(1-프로필부틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-(3-(1-프로필부틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 72 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 73
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)-2-프로필펜탄아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00366
실시예 15 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)-2-프로필펜탄아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 2-프로필펜타노일 클로라이드에 의한 아닐린 35 의 아실화를 통해 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(2-프로필펜탄아미도)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(2-프로필펜탄아미도)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 73 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 74
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)헵탄-4-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00367
실시예 5 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)헵탄-4-술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 5 에 사용된 방법을 따라 헵탄-4-술포닐 클로라이드에 의한 아닐린 35 의 술폰화를 통해 N-(3-(2-시아노-1-히드록시에틸)페닐)헵탄-4-술폰아미드를 수득한다.
단계 2: 실시예 5 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(2-시아노-1-히드록시에틸)페닐)헵탄-4-술폰아미드의 BH3-Me2S 환원을 통해 실시예 74 를 수득한다.
실시예 75
N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)-2-프로필펜탄아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00368
실시예 73, 16 및 12 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)-2-프로필펜탄아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 16 에 사용된 방법을 따라 PCC 에 의한 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(2-프로필펜탄아미도)페닐)프로필카르바메이트의 산화를 통해 tert-부틸 3-옥소-3-(3-(2-프로필펜탄아미도)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-옥소-3-(3-(2-프로필펜탄아미도)페닐)프로필카르바메이트를 탈보호시킴으로써 실시예 75 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 76
N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)헵탄-4-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00369
실시예 20, 16, 12 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)헵탄-4-술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 20 에 사용된 방법을 따라 실시예 74 의 Boc2O 와의 보호를 통해 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(1-프로필부틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 16 에 사용된 방법을 따라 PCC 에 의한 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(1-프로필부틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트의 산화를 통해 tert-부틸 3-옥소-3-(3-(1-프로필부틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-옥소-3-(3-(1-프로필부틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 76 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 77
3-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)메틸)펜탄-3-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00370
실시예 53 에 사용된 방법을 따라 3-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)메틸)펜탄-3-올을 제조한다.
단계 1: 2,2-디에틸옥시란 및 아닐린 12 사이의 반응을 통해 3-(3-(2-에틸-2-히드록시부틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득한다.
단계 2: 3-(3-(2-에틸-2-히드록시부틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 실시예 77 을 수득한다.
실시예 78
1-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)메틸)시클로펜탄올의 제조
Figure 112011037452928-pct00371
실시예 53 에 사용된 방법을 따라 1-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐아미노)메틸)시클로펜탄올을 제조한다.
단계 1: 1-옥사스피로[2.4]헵탄 및 아닐린 12 사이의 반응을 통해 3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로펜틸)메틸아미노)페닐)프로판니트릴을 수득한다.
단계 2: 3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로펜틸)메틸아미노)페닐)프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 실시예 78 을 수득한다.
실시예 79
3-아미노-1-(3-(2-에틸-2-히드록시부틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00372
실시예 40 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(2-에틸-2-히드록시부틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조한다.
단계 1: 실시예 77 의 Boc2O 와의 보호를 통해 tert-부틸 3-(3-(2-에틸-2-히드록시부틸아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-(3-(2-에틸-2-히드록시부틸아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트의 산화를 통해 tert-부틸 3-(3-(2-에틸-2-히드록시부틸아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 3: tert-부틸 3-(3-(2-에틸-2-히드록시부틸아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 79 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 80
3-아미노-1-(3-((1-히드록시시클로펜틸)메틸아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00373
실시예 40 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-((1-히드록시시클로펜틸)메틸아미노)페닐)프로판-1-온을 제조한다.
단계 1: 실시예 78 의 Boc2O 와의 보호를 통해 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로펜틸)메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로펜틸)메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 산화를 통해 tert-부틸 3-옥소-3-(3-((1-히드록시시클로펜틸)메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 3: tert-부틸 3-옥소-3-(3-((1-히드록시시클로펜틸)메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 80 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 81
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-1-듀테로프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00374
실시예 20 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-1-듀테로프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: NaBD4 (0.08 g, 0.94 mmol) 를 i-PrOH 중의 케톤 33 (0.19 g. 0.47 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3-듀테로-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 실시예 20 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3-듀테로-3-히드록시프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 81 을 수득하였다. 수율 (0.14 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00375
실시예 82
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00376
실시예 5 및 11 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 실시예 5 에 기재된 방법을 따라 CD3CN 을 알데히드 10 에 첨가함으로써 밝은 황색 고체로서 2,2-디듀테로-3-히드록시-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (2.5 g, 39%);
Figure 112011037452928-pct00377
단계 2: 실시예 11 에 기재된 방법을 따라 2,2-디듀테로-3-히드록시-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴의 알데히드 29 와의 수소화를 통해 무색 오일로서 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.46 g, 68%);
Figure 112011037452928-pct00378
단계 3: 실시예 11 에 기재된 방법을 따라 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 실시예 82 를 수득하였다.
실시예 83
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3,3-디듀테로프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00379
실시예 20 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3,3-디듀테로프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: LiAlD4 (0.012 g, 2.88 mmol) 를 에테르 중의 니트릴 30 (0.5 g, 1.92 mmol) 의 용액에 첨가하고, LiAlD4 (0.012 g, 2.88 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2SO4 를 서서히 첨가함으로써 반응물을 켄칭한 후, 상기 혼합물을 MTBE 로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, (Boc) 2O (0.6 g, 3.84 mmol) 및 Et3N (1.0 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (30% 에서 50% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-1,1-디듀테로프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.23 g, 26%);
Figure 112011037452928-pct00380
단계 2: 실시예 20 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-1,1-디듀테로프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 황색 고체로서 실시예 83 을 수득하였다. 수율 (0.14 g, 90%);
Figure 112011037452928-pct00381
실시예 84
N-(3-(3-아미노-3,3-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산카르복사미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00382
하기 기재된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-3,3-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산카르복사미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 83 에 사용된 방법을 따라 3-(3-아미노페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (12) 의 환원을 통해 3-아미노-1-(3-아미노페닐)-3,3-디듀테로프로판-1-올을 수득한다.
단계 2: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-아미노페닐)-3,3-디듀테로프로판-1-올의 Boc2O 와의 보호를 통해 tert-부틸 3-(3-아미노페닐)-1,1-디듀테로-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 3: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 아실 클로라이드 36 에 의한 tert-부틸 3-(3-아미노페닐)-1,1-디듀테로-3-히드록시프로필카르바메이트의 아실화를 통해 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)-1,1-디듀테로-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 4: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산카르복사미도)페닐)-1,1-디듀테로-3-히드록시프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 84 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 85
N-(3-(3-아미노-3,3-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00383
실시예 84, 5 및 15 에 사용된 방법을 통해 N-(3-(3-아미노-3,3-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)시클로헥산술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 5 에 사용된 방법을 따라 술포닐 클로라이드 8 에 의한 tert-부틸 3-(3-아미노페닐)-1,1-디듀테로-3-히드록시프로필카르바메이트의 술폰화를 통해 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산술폰아미도)페닐)-1,1-디듀테로-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥산술폰아미도)페닐)-1,1-디듀테로-3-히드록시프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 84 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 86
(R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00384
하기 기재된 방법을 따라 (R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조한다.
단계 1: TLC 에 의해 어떠한 출발 아닐린도 나타나지 않을 때까지 아닐린 33, Boc2O 및 4-DMAP 의 혼합물을 환류하에 교반한다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 및 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc 로 추가로 추출하였다. 이후, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 tert-부틸 3-(3-(tert-부톡시카르보닐(시클로헥실메틸)아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: TLC 에 의해 어떠한 출발 물질도 나타나지 않을 때까지 무수 THF 중의 tert-부틸 3-(3-(tert-부톡시카르보닐(시클로헥실메틸)아미노)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트 및 (+)-Ipc2BCl 의 혼합물을 실온에서 교반한다. 이후, 반응물을 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, 실온에서 교반한다. EtOAc 로의 추출 및 무수 MgSO4 상에서의 건조 이후, 플래시 크로마토그래피 (EtOAc - 헥산 구배) 를 통해 tert-부틸 (R)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐(시클로헥실메틸)아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 (R)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐(시클로헥실메틸)아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 86 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 87
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-2-메틸프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00385
실시예 5 및 11 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-2-메틸프로판-1-올을 제조한다.
단계 1: 실시예 5 에 사용된 방법을 따라 프로피오노니트릴을 알데히드 10 에 첨가함으로써 3-히드록시-2-메틸-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴을 수득한다.
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-히드록시-2-메틸-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴 및 알데히드 29 의 혼합물의 수소화를 통해 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3-히드록시-2-메틸프로판니트릴을 수득한다.
단계 3: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3-히드록시-2-메틸프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 실시예 87 을 수득한다.
실시예 88
1-아미노-3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00386
하기 기재된 방법을 따라 1-아미노-3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)프로판-2-올을 제조한다.
단계 1: TLC 에 의해 어떠한 출발 물질도 나타나지 않을 때까지 CH2Cl2 중의 실시예 23 및 Boc2O 의 혼합물을 실온에서 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킴으로써 (E)-tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)알릴카르바메이트를 수득한다.
단계 2: CH2Cl2 중의 (E)-tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)알릴카르바메이트의 용액에 MCPBA (77%) 를 첨가한 후, Na2CO3 을 첨가한다. TLC 에 의해 어떠한 출발 물질도 나타나지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 수성 NaHCO3 (10%) 을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2 로 3 회 추출한다. 수합한 유기층을 염수-NaHCO3 으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (10% 에서 50% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 tert-부틸 (3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)옥시란-2-일)메틸카르바메이트를 수득하며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 3: 무수 진공/아르곤을 3 회 적용함으로써 EtOH 중의 tert-부틸 (3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)옥시란-2-일)메틸카르바메이트, HCOOH·Et3N 착물 (5:2), Pd/C (10 중량%) 의 혼합물을 탈기시킨다. TLC 에 의해 어떠한 출발 물질도 나타나지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-2-히드록시프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 4: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-2-히드록시프로필카르바메이트를 탈보호함으로써 실시예 88 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 89
N-(3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로필)아세트아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00387
하기 나타낸 방법을 따라 N-(3-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로필)아세트아미드를 제조한다.
단계 1: TLC 에 의해 어떠한 출발 물질도 나타나지 않을 때까지 CH2Cl2 중의 실시예 11 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 아세테이트의 혼합물을 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 실시예 89 를 수득한다.
실시예 90
3-아미노-1-(3-((시클로헥실메틸)(메틸)아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00388
하기 기재된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-((시클로헥실메틸)(메틸)아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 무수 EtOH 중의 아닐린 32 (0.118 g, 0.327 mmol), DIPEA (0.060 mL) 및 메틸 요오다이드 (0.094 g, 0.661 mmol) 의 혼합물을 +75 ℃ 에서 28 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc - 헥산) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 3-(3-((시클로헥실메틸)(메틸)아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.060 g, 49%);
Figure 112011037452928-pct00389
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-((시클로헥실메틸)(메틸)아미노)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 무색 오일로서 실시예 90 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.057 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00390
RP-HPLC (방법 1) tR = 5.10 분, 71.9% (AUC); ESI MS m/z 277.3 [M+H]+.
실시예 91
3-아미노-1-(3-((1-듀테로시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00391
하기 기재된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-((1-듀테로시클로헥실)메틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1. 5 분 동안 교반하면서 무수 DMSO 중의 1-듀테로클로헥산카르복실산 (5.0 g, 38.7 mmol) 의 용액에 KOH (2.39 g, 42.6 mmol) 를 첨가하였다. 메틸 요오다이드 (6.59 g, 46.4 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 및 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시킴으로써 투명 액체로서 메틸 1-듀테로시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다. 수율 (5.62 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00392
단계 2. 얼음 배쓰에서의 무수 CH2Cl2 중의 메틸 1-듀테로시클로헥산카르복실레이트 (5.0 g, 34.9 mmol) 의 용액에 CH2Cl2 중의 DIBAL-H (1.0 M, 73.3 ml, 73.3 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켜 로셸 염 (Rochelle's salt) (100 ml) 으로 켄칭하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 투명 액체로서 (1-듀테로시클로헥실)메탄올을 수득하였다. 수율 (3.99 g, 97%);
Figure 112011037452928-pct00393
단계 3. 얼음 배쓰에서의 무수 CH2Cl2 중의 (1-듀테로시클로헥실)메탄올 (3.0 g, 26.0 mmol) 의 용액에 Et3N (2.98 g, 28.6 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (3.28 g, 28.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 1 N HCl 을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 황백색 고체로서 (1-듀테로시클로헥실)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 수율 (4.92 g, 98%);
Figure 112011037452928-pct00394
단계 4: 무수 EtOH 중의 아닐린 12 (0.478 g, 2.95 mmol) 및 (1-듀테로시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (0.243 g, 1.26 mmol) 의 혼합물을 아르곤하에 +70 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (3% 의 CH2Cl2 중의 7 N NH3/MeOH) 에 의한 정제를 통해 황색 오일로서 3-(3-((1-듀테로시클로헥실)메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였으며, 이를 정치시켜 황백색 고체로 결정화하였다. 수율 (0.157 g, 48%);
Figure 112011037452928-pct00395
단계 5: 실시예 35 에 사용된 방법을 따라 3-(3-((1-듀테로시클로헥실)메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴의 환원을 통해 무색 오일로서 미정제 실시예 91 히드로클로라이드를 수득하였다. 이를 CH2Cl2 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (4% 에서 10% 의 7 N NH3/MeOH/CH2Cl2 - CH2Cl2 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 실시예 91 을 수득하였다. 수율 (2 단계에 걸쳐 0.0827 g, 23%);
Figure 112011037452928-pct00396
RP-HPLC (방법 1) tR = 5.20 분, 91.7% (AUC); ESI MS m/z 264.3 [M+H]+.
실시예 92
3-아미노-1-(3-(시클로헥실디듀테로메틸아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00397
하기 기재된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실디듀테로메틸아미노)페닐)프로판-1-올을 제조한다.
단계 1. 메틸 시클로헥산 카르복실레이트 (9.99 g, 70.3 mmol) 의 용액을 무수 Et2O 중의 LiAlD4 (2.99 g, 71.2 mmol) 의 저온의 (0 ℃) 현탁물에 불활성 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 백색 침전물이 형성될 때까지 포화 Na2SO4 를 첨가함으로써 서서히 켄칭하였다. 상기 혼합물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시킴으로써 무색 휘발성 액체로서 시클로헥실디듀테로메탄올을 수득하였다. 수율 (2.52 g, 32%);
Figure 112011037452928-pct00398
단계 2. 실시예 91 에 사용된 방법을 따라 시클로헥실디듀테로메탄올의 메실화를 통해 무색 오일로서 시클로헥실디듀테로메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 수율 (4.14 g, 97%);
Figure 112011037452928-pct00399
단계 3: 실시예 91 에 사용된 방법을 따라 아닐린 12 의 시클로헥실디듀테로메틸 메탄술포네이트와의 알킬화를 통해 황백색 고체로서 3-(3-(시클로헥실디듀테로메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.128 g, 42%);
Figure 112011037452928-pct00400
단계 4: 실시예 91 에 사용된 방법을 따라 BH3-Me2S 에 의한 3-(3-(시클로헥실디듀테로메틸아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴의 환원을 통해 실시예 92 를 수득한다.
실시예 93
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)-1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-운데카듀테로시클로헥산카르복사미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00401
하기 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)-1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-운데카듀테로시클로헥산카르복사미드를 제조하였다.
단계 1: 옥살릴 클로라이드 (0.25 mL, 2.89 mmol) 를 무수 CH2Cl2 중의 퍼듀테로시클로헥산카르복실산 (0.337 g, 2.42 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이후, DMF (0.05 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 무수 CH2Cl2 중에 재분산시켰다. 이후, 상기 용액을 무수 CH2Cl2 중의 아닐린 35 (0.36 g, 1.35 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (50% 에서 100% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 백색 고체로서 tert-부틸 (3-히드록시-3-(3-(퍼듀테로시클로헥산카르복사미도)페닐)프로필)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.39 g, 75%);
Figure 112011037452928-pct00402
단계 2: EtOAc 중의 tert-부틸 (3-히드록시-3-(3-(퍼듀테로시클로헥산카르복사미도)페닐)프로필)카르바메이트 (0.159 g, 0.41 mmol) 및 HCl/i-PrOH (5.5 M, 3 mL) 의 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20% 에서 100% 의 20% 7 N NH3/MeOH/CH2Cl2 - CH2Cl2 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 실시예 93 을 수득하였다. 수율 (0.090 g, 64%);
Figure 112011037452928-pct00403
RP-HPLC (방법 1) tR = 6.83 분, 95.7% (AUC); ESI MS m/z 288.3 [M+H]+.
실시예 94
1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3-(메틸아미노)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00404
하기 기재된 방법을 따라 1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)-3-(메틸아미노)프로판-1-올을 제조한다.
단계 1: TLC 에 의해 어떠한 출발 물질도 나타나지 않을 때까지 무수 THF 중의 카르바메이트 32 및 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄수소화물의 혼합물을 불활성 분위기하에 교반한다. 이후, 1 N NaOH 를 서서히 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (NH3/MeOH/CH2Cl2 - CH2Cl2 구배) 에 의한 정제를 통해 실시예 94 를 수득한다.
실시예 95
3-(3-아미노프로필)-N-펜틸아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00405
실시예 13 에 사용된 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-펜틸아닐린을 제조한다.
단계 1: 아닐린 17 및 펜타날의 수소화를 통해 tert-부틸 3-(3-(펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 95 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 96
N-(3-(3-아미노프로필)페닐)펜탄아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00406
실시예 15 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로필)페닐)펜탄아미드를 제조한다.
단계 1: 아닐린 17 의 펜타노일 클로라이드와의 아실화를 통해 tert-부틸 3-(3-펜탄아미도페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 15 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-펜탄아미도페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 96 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 97
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)시클로펜탄술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00407
실시예 19, 12 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)시클로펜탄술폰아미드를 제조하였다.
단계 1: 실시예 19 에 사용된 방법을 따라 시클로펜탄술포닐 클로라이드에 의한 아닐린 35 의 술폰화를 통해 황색 반고체로서 tert-부틸 3-(3-(시클로펜탄술폰아미도)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.26 g, 36%).
Figure 112011037452928-pct00408
단계 2: 실시예 12 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로펜탄술폰아미도)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 엷은 갈색 오일로서 실시예 97 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.14 g, 54%);
Figure 112011037452928-pct00409
RP-HPLC (방법 6) tR = 3.81 분, 90.65% (AUC); ESI MS m/z 299.32 [M+H]+.
실시예 98
N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)시클로펜탄술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00410
실시예 97, 20 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)시클로펜탄술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 20 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로펜탄술폰아미도)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트의 산화를 통해 tert-부틸 3-(3-(시클로펜탄술폰아미도)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 20 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로펜탄술폰아미도)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 98 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 99
N-(3-(3-아미노프로필)페닐)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00411
하기 기재된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로필)페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
단계 1: 실시예 6 에 사용된 방법을 따라 벤젠술포닐 클로라이드에 의한 2-(3-(3-아미노페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 술폰화를 통해 황색 반고체로서 N-(3-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)페닐)벤젠술폰아미드를 수득하였다. 수율 (0.80 g, 62%).
Figure 112011037452928-pct00412
단계 2: 실시예 31 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)페닐)벤젠술폰아미드의 탈보호를 통해 백색 고체로서 실시예 99 를 수득하였다. 수율 (0.26 g, 42%);
Figure 112011037452928-pct00413
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.32 분, 99.85% (AUC); ESI MS m/z 291.19 [M+H]+.
실시예 100
3-아미노-1-(3-(벤질아미노)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00414
실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(벤질아미노)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: NaBH(OAc)3 (7.84 g, 36.99 mmol) 을 DCM 중의 아닐린 12 (2.0 g, 12.33 mmol) 및 벤즈알데히드 (1.3 g, 12.33 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 으로 켄칭하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40% 에서 50% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 3-(3-(벤질아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (2.61 g, 83%);
Figure 112011037452928-pct00415
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 3-(3-(벤질아미노)페닐)-3-히드록시프로판니트릴의 BH3-Me2S 환원을 통해 황백색 반고체로서 미정제 3-아미노-1-(3-(벤질아미노)페닐)프로판-1-올을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율 (2.0 g, 75%).
단계 3: 3-아미노-1-(3-(벤질아미노)페닐)프로판-1-올의 Boc2O 와의 보호를 통해 황백색 반고체로서 tert-부틸 벤질(3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시프로필)페닐)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (2.7 g, 84%);
Figure 112011037452928-pct00416
단계 4: tert-부틸 벤질(3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시프로필)페닐)카르바메이트의 탈보호를 통해 황색 고체로서 실시예 100 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.5 g, 69%);
Figure 112011037452928-pct00417
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.48 분, 90.84% (AUC); ESI MS m/z 257.22 [M+H]+.
실시예 101
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00418
실시예 5 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
단계 1: 벤젠술포닐 클로라이드에 의한 아닐린 12 의 술폰화를 통해 황색 반고체로서 N-(3-(2-시아노-1-히드록시에틸)페닐)벤젠술폰아미드를 수득하였다. 수율 (0.9 g, 81%);
Figure 112011037452928-pct00419
단계 2: N-(3-(2-시아노-1-히드록시에틸)페닐)벤젠술폰아미드의 BH3-Me2S 환원을 통해 백색 고체로서 실시예 101 을 수득한다. 수율 (0.385 g, 48%);
Figure 112011037452928-pct00420
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.02 분, 94.69% (AUC); ESI MS m/z 307.29 [M+H]+.
실시예 102
3-아미노-1-(3-(벤질아미노)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112011037452928-pct00421
실시예 100 및 12 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(벤질아미노)페닐)프로판-1-온을 제조하였다.
단계 1: 실시예 40 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 벤질(3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시프로필)페닐)카르바메이트의 데스-마틴 퍼요오디난과의 산화를 통해 황색 오일로서 tert-부틸 벤질(3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (1.2 g, 74%);
Figure 112011037452928-pct00422
단계 2: tert-부틸 벤질(3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)페닐)카르바메이트의 탈보호를 통해 황색 오일로서 실시예 102 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.8 g, 황색 고체, 92%);
Figure 112011037452928-pct00423
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.72 분, 73.30% (AUC); ESI MS m/z 255.20 [M+H]+.
실시예 103
N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00424
실시예 40 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
단계 1: 실시예 40 에 사용된 방법을 따라 실시예 101 의 보호를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(3-히드록시-3-(3-(페닐술폰아미도)페닐)프로필)카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.36 g, 87%);
Figure 112011037452928-pct00425
단계 2: tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(3-히드록시-3-(3-(페닐술폰아미도)페닐)프로필)카르바메이트의 산화를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(3-옥소-3-(3-(페닐술폰아미도)페닐)프로필)카르바메이트를 수득한다. 수율 (0.19 g, 76%);
Figure 112011037452928-pct00426
단계 3: tert-부틸 3-옥소-3-(3-(페닐술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 엷은 황색 고체로서 실시예 103 히드로클로라이드를 수득한다. 수율 (0.12 g, 93%);
Figure 112011037452928-pct00427
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.11 분, 98.36% (AUC); ESI MS m/z 305.25 [M+H]+.
실시예 104
3-(3-아미노프로필)-N-(2-메톡시벤질)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00428
실시예 64 에 사용된 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-(2-메톡시벤질)아닐린을 제조하였다.
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-니트로페닐)알릴)아세트아미드 및 2-메톡시벤즈알데히드의 수소화를 통해 무색 반고체로서 tert-부틸 3-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.16 g, 16%);
Figure 112011037452928-pct00429
단계 2: 실시예 95 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(2-메톡시벤질아미노)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 밝은 녹색 반고체로서 실시예 104 를 수득하였다. 수율 (0.09 g, 76%);
Figure 112011037452928-pct00430
RP-HPLC (방법 6) tR = 4.92 분, 97.97% (AUC); ESI MS m/z 271.28 [M+H]+.
실시예 105
3-(3-아미노프로필)-N-페네틸아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00431
실시예 33 및 11 에 사용된 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-페네틸아닐린을 수득하였다.
단계 1: (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-니트로페닐)알릴)아세트아미드 및 2-페닐아세트알데히드의 수소화를 통해 무색 반고체로서 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(페네틸아미노)페닐)프로필)아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.3 g, 24%);
Figure 112011037452928-pct00432
단계 2: 실시예 23 에 사용된 방법을 따라 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(페네틸아미노)페닐)프로필)아세트아미드의 탈보호를 통해 밝은 녹색 반고체로서 실시예 105 를 수득하였다. 수율 (0.12 g, 55%);
Figure 112011037452928-pct00433
RP-HPLC (방법 6) tR = 5.13 분, 97.42% (AUC); ESI MS m/z 255.24 [M+H]+.
실시예 106
3-(3-아미노프로필)-N-(티아졸-2-일메틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00434
하기 기재된 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-(티아졸-2-일메틸)아닐린을 제조하였다.
단계 1: Å-3 분자체를 MeOH 중의 아닐린 17 (0.4 g, 1.6 mmol) 및 티아졸-2-카르브알데히드 (0.18 g, 1.6 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, NaBH4 (0.121 g, 3.2 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카 메시, 20% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제를 통해 갈색 오일로서 tert-부틸 3-(3-(티아졸-2-일메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (0.17 g, 31%);
Figure 112011037452928-pct00435
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(티아졸-2-일메틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 엷은 갈색 고체로서 실시예 106 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.09 g, 31%);
Figure 112011037452928-pct00436
RP-HPLC (방법 6) tR = 3.92 분, 99.76% (AUC); ESI MS m/z 248.20 [M+H]+.
실시예 107
N-(3-(3-아미노프로필)페닐)-2-시클로헥실에탄술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00437
실시예 6 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로필)페닐)-2-시클로헥실에탄술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 6 에 사용된 방법을 따라 2-시클로헥실에탄술포닐 클로라이드에 의한 아닐린 17 의 술폰화를 통해 tert-부틸 3-(3-(2-시클로헥실에틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-(3-(2-시클로헥실에틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 107 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 108
N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)-2-시클로헥실에탄술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00438
실시예 97 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)-2-시클로헥실에탄술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 2-시클로헥실에탄술포닐 클로라이드에 의한 아닐린 35 의 술폰화를 통해 tert-부틸 3-(3-(2-시클로헥실에틸술폰아미도)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-(3-(2-시클로헥실에틸술폰아미도)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 108 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 109
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)-2-시클로헥실에탄술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00439
실시예 98 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)-2-시클로헥실에탄술폰아미드를 제조한다.
단계 1: tert-부틸 3-(3-(2-시클로헥실에틸술폰아미도)페닐)-3-히드록시프로필카르바메이트의 산화를 통해 tert-부틸 3-(3-(2-시클로헥실에틸술폰아미도)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-(3-(2-시클로헥실에틸술폰아미도)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 109 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 110
3-(3-아미노프로필)-N-(5-(벤질옥시)펜틸)아닐린의 제조
Figure 112011037452928-pct00440
실시예 95 에 사용된 방법을 따라 3-(3-아미노프로필)-N-(5-(벤질옥시)펜틸)아닐린을 제조한다.
단계 1: 아닐린 17 및 5-(벤질옥시)펜타날의 수소화를 통해 tert-부틸 3-(3-(5-(벤질옥시)펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: 실시예 11 에 사용된 방법을 따라 tert-부틸 3-(3-(5-(벤질옥시)펜틸아미노)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 110 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 111
N-(3-(3-아미노프로필)페닐)-5-메톡시펜탄-1-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00441
실시예 6 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로필)페닐)-5-메톡시펜탄-1-술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 실시예 6 에 사용된 방법을 따라 헥산-1-술포닐 클로라이드에 의한 아닐린 17 의 술폰화를 통해 tert-부틸 3-(3-(헥실술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-(3-(헥실술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 111 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 112
N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)-5-메톡시펜탄-1-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00442
실시예 97 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)-5-메톡시펜탄-1-술폰아미드를 제조한다.
단계 1: 5-메톡시펜탄-1-술포닐 클로라이드에 의한 아닐린 35 의 술폰화를 통해 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(5-메톡시펜틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(5-메톡시펜틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 112 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 113
N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)-5-메톡시펜탄-1-술폰아미드의 제조
Figure 112011037452928-pct00443
실시예 98 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-아미노프로파노일)페닐)-5-메톡시펜탄-1-술폰아미드를 제조한다.
단계 1: tert-부틸 3-히드록시-3-(3-(5-메톡시펜틸술폰아미도)페닐)프로필카르바메이트의 산화를 통해 tert-부틸 3-(3-(5-메톡시펜틸술폰아미도)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-(3-(5-메톡시펜틸술폰아미도)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트의 탈보호를 통해 실시예 113 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 114
(E)-1-(3-(3-아미노-1-듀테로-1-히드록시프로필)스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00444
반응식 13 에 나타낸 방법을 따라 (E)-1-(3-(3-아미노-1-듀테로-1-히드록시프로필)스티릴)시클로헥산올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00445
단계 1: N2 하의 THF 중의 t-BuO-K+ (1 M, 0.76 L, 760 mmol) 의 저온 (-50 ℃) 용액에 아세토니트릴 (37.0 mL, 703 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 분 동안 교반한 후, 온도를 -40 ℃ 미만으로 유지하면서 무수 THF 중의 3-브로모벤즈알데히드 (13.1) (75 mL, 640 mmol) 의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, -10 ℃ 로 서서히 가온하면서 반응 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF 및 NH4Cl (25%) 의 수용액 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시킴으로써 호박색 오일로서 히드록시니트릴 13. 2 를 수득하였다. 수율 (148 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00446
단계 2: 아르곤하의 무수 THF 중의 3-(3-브로모페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (13.2) (2.70 g, 11.9 mmol) 의 빙냉 용액에 THF 중의 LiAlH4 (11.9 mL 의 THF 중 용액 2 M, 23.8 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하고, 에테르 (50 mL) 로 희석하고, 포화 수성 Na2SO4 (약 2 mL) 를 적가하면서 켄칭하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 밝은 녹색 오일로서 아민 13.3 을 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 (2.30 g, 84%);
Figure 112011037452928-pct00447
단계 3: 무수 CH2Cl2 중의 아민 13.3 (5.67 g, 24.6 mmol) 의 용액에 Boc2O (5.69 g, 26.1 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 셀라이트 (8.67 g) 이후에 피리디늄 클로로크로메이트 (7.67 g, 35.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 짙은 갈색 잔류물을 EtOAc - 헥산 (30%) 중에 현탁시키고, 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20% 에서 80% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 밝은 황색 오일로서 케톤 13. 4 를 수득하였다. 수율 (7.2 g, 89%);
Figure 112011037452928-pct00448
단계 4: NaBD4 (1.07 g, 25.5 mmol) 를 i-PrOH 중의 케톤 13.4 (3.30 g, 10.1 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 수성 NH4Cl (25%) 을 조심스럽게 첨가하였다. 생성물을 EtOAc 로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 3-아미노-1-(3-브로모페닐)-1-듀테로프로판-1-올을 수득하였다. 수율 (3.44 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00449
3-아미노-1-(3-브로모페닐)-1-듀테로프로판-1-올 (3.44 g), HCl/i-PrOH (5.5 M, 30 mL) 및 Et2O 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 아민 히드로클로라이드 13. 5 를 수득하였다. 수율 (3.07 g, 정량적). 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: CH2Cl2 - MeOH (2:1) 중의 염 13.5 (3.07 g) 의 용액에 Et3N (1.8 mL, 12.9 mmol) 을 첨가한 후, CF3COOEt (3.0 mL, 25.1 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 수성 NH4Cl (25%) 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 밝은 황색 오일로서 아미드 13.6 을 수득하였다. 수율 (3.14 g, 83%);
Figure 112011037452928-pct00450
단계 6. 테트라부틸암모늄 아세테이트 (2.0 g) 를 N-(3-(3-브로모페닐)-3-듀테로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (13.6) (0.72 g, 2.2 mmol), 1-비닐시클로헥산올 (13.7) (0.416 g, 3.3 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.01 g, 0.045 mmol) 에 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤의 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. H2O 및 EtOAc 를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산) 를 통해 밝은 갈색 오일로서 알켄 13.8 을 수득하였다. 수율 (0.53 g, 64%);
Figure 112011037452928-pct00451
단계 7. H2O/MeOH (1:4) 중의 (E)-N-(3-듀테로-3-히드록시-3-(3-(2-(1-히드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (13.8) (0.26 g, 0.69 mmol) 의 용액에 K2CO3 (0.48 g, 3.5 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 증발을 통해 거의 건조시켰다. H2O 및 EtOAc 를 그 잔류물에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (10% MeOH/CH2Cl2 이후 10% MeOH/CH2Cl2 중 NH3 7 N) 를 통해 투명 오일로서 실시예 115 를 수득하였다. 수율 (0.122 g, 64%);
Figure 112011037452928-pct00452
ESI MS m/z 277.3 [M+H]+.
실시예 115
(E)-3-아미노-1-(3-(2-시클로헥실비닐)페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00453
실시예 114 에 사용된 방법을 따라 (E)-3-아미노-1-(3-(2-시클로헥실비닐)페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 트리듀테로아세토니트릴을 3-브로모벤즈알데히드에 첨가함으로써 무색 오일로서 3-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (5.17 g, 95%);
Figure 112011037452928-pct00454
단계 2: 무수 THF 중의 3-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로판니트릴 (1.91 g, 8.37 mmol), 보란-디메틸술파이드 (2.0 mL, 21.1 mmol) 의 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, MeOH 를 반응 혼합물 이후 HCl/MeOH (1.25 M, 10 mL) 에 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 발포체로서 3-아미노-1-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 (2.25 g, 정량적).
단계 3: CH2Cl2 - MeOH (2:1) 중의 3-아미노-1-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올 히드로클로라이드 (2.25 g, 8.38 mmol) 의 용액에 CF3COOEt (3.0 mL) 를 첨가한 후, Et3N (2.0 mL, 14.3 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 N-(3-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (2.81 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00455
단계 4. 실시예 114 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 1-비닐시클로헥산올 사이의 헥크 커플링을 통해 투명 오일로서 (E)-N-(2,2-디듀테로-3-히드록시-3-(3-(2-(1-히드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.32 g, 56%);
Figure 112011037452928-pct00456
단계 5. 실시예 114 에 사용된 방법을 따라 (E)-N-(2,2-디듀테로-3-히드록시-3-(3-(2-(1-히드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 탈보호함으로써 밝은 황색 오일로서 실시예 115 를 수득하였다. 수율 (0.22 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00457
실시예 116
(E)-1-(3-(3-아미노-3,3-디듀테로-1-히드록시프로필)스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00458
실시예 114 에 사용된 방법을 따라 (E)-1-(3-(3-아미노-3,3-디듀테로-1-히드록시프로필)스티릴)시클로헥산올을 제조하였다.
단계 1. 실시예 114 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-브로모페닐)-1,1-디듀테로프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 1-비닐시클로헥산올 사이의 헥크 커플링을 통해 투명 오일로서 (E)-N-(1,1-디듀테로-3-히드록시-3-(3-(2-(1-히드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.41 g, 70%);
Figure 112011037452928-pct00459
단계 2. 실시예 114 에 사용된 방법을 따라 (E)-N-(1,1-디듀테로-3-히드록시-3-(3-(2-(1-히드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 탈보호함으로써 투명 오일로서 실시예 116 을 수득하였다. 수율 (0.22 g, 72%);
Figure 112011037452928-pct00460
실시예 117
(E)-4-(2-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)-1,2-디듀테로비닐)헵탄-4-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00461
하기 기재된 방법을 따라 (E)-4-(2-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)-1,2-디듀테로비닐)헵탄-4-올을 제조하였다.
단계 1. 무수 에테르 중의 4-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페닐)에티닐)헵탄-4-올 (1.0 g, 3.46 mmol) 의 빙냉 용액에 LiAlD4 (0.436 g, 10.4 mmol) 를 2-3 분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 밤새 교반하면서 용액을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 D2O (3 ml) 중의 무수 Na2SO4 의 포화 용액으로 켄칭하고, 6.0 시간 동안 교반하였다. MgSO4 (~5 g) 를 첨가하고, 용액을 밤새 정치시켜 두었다. 여과 및 증발 이후에 플래시 크로마토그래피 (10% 7 N NH3/MeOH/CH2Cl2) 를 통해 투명 오일로서 실시예 117 을 수득하였다. 수율 (0.524 g, 51%);
Figure 112011037452928-pct00462
실시예 118
(E)-1-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)-4-듀테로스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00463
반응식 14 에 사용된 방법을 따라 (E)-1-(3-(3-아미노-1-히드록시프로필)-4-듀테로스티릴)시클로헥산올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00464
단계 1: 에탄올 중의 5-브로모-2-요오도벤즈알데히드 (14.9) (1.0 g, 3.2 mmol) 및 PTSA (0.1 g) 의 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킴으로써 4-브로모-2-(디에톡시메틸)-1-요오도벤젠 (14.10) 을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2. THF 중의 4-브로모-2-(디에톡시메틸)-1-요오도벤젠 (3.2 mmol) 의 용액에 MeMgCl (THF 중 2 ml, 3 M) 을 -25 ℃ 에서 아르곤하에 첨가하였다. -25 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 가온하고, 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. D2O (0.6 ml) 을 첨가한 후, 6 N HCl (5 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (8 ml) 로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시킴으로써 밝은 황색 오일로서 3-브로모-5-듀테로벤즈알데히드를 수득하였다. 수율 (0.59 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00465
단계 3: 아세토니트릴을 3-브로모-5-듀테로벤즈알데히드 (14.11) 에 첨가함으로써 무색 오일로서 3-(5-브로모-2-듀테로페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.31 g, 41%);
Figure 112011037452928-pct00466
단계 4: 무수 THF 중의 3-(5-브로모-2-듀테로페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (14.12) (0.3 g, 1.32 mmol), 보란-디메틸술파이드 (0.5 mL, 3.9 mmol) 의 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, MeOH 이후 HCl/MeOH (1.25 M, 10 mL) 를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 그 잔류물에 CH2Cl2 - MeOH (2:1) (30 ml), CF3COOEt (5.0 mL) 및 Et3N (2.0 mL, 14.3 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOAc 및 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40% 에서 50% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 N-(3-(5-브로모-2-듀테로페닐)-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.21 g, 89%);
Figure 112011037452928-pct00467
단계 5. 실시예 114 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(5-브로모-2-듀테로페닐)-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 1-비닐시클로헥산올 사이의 헥크 커플링을 통해 무색 오일로서 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-히드록시-3-(5-(2-(1-히드록시시클로헥실)비닐)-2-듀테로페닐)프로필)아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.2 g, 84%);
Figure 112011037452928-pct00468
단계 6. 실시예 114 에 사용된 방법을 따라 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-히드록시-3-(5-(2-(1-히드록시시클로헥실)비닐)-2-듀테로페닐)프로필)아세트아미드 (14) 를 탈보호함으로써 밝은 황색 오일로서 실시예 118 을 수득하였다. 수율 (0.15 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00469
실시예 119
4-((3-(3-아미노-1-듀테로-1-히드록시프로필)페닐)에티닐)헵탄-4-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00470
반응식 15 에 나타낸 방법을 따라 4-((3-(3-아미노-1-듀테로-1-히드록시프로필)페닐)에티닐)헵탄-4-올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00471
단계 1: N2 하의 THF 중의 t-BuO-K+ (1 M, 0.76 L, 760 mmol) 의 저온 (-50 ℃) 용액에 아세토니트릴 (37.0 mL, 703 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 분 동안 교반한 후, 온도를 -40 ℃ 미만으로 유지하면서 무수 THF 중의 3-브로모벤즈알데히드 (15.1) (75 mL, 640 mmol) 의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, -10 ℃ 로 서서히 가온하면서 반응 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF 및 NH4Cl (25%) 의 수용액 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시킴으로써 호박색 오일로서 히드록시니트릴 15. 2 를 수득하였다. 수율 (148 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00472
단계 2: 아르곤하의 무수 THF 중의 3-(3-브로모페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (15.2) (2.70 g, 11.9 mmol) 의 빙냉 용액에 THF 중의 LiAlH4 (11.9 mL 의 THF 중 용액 2 M, 23.8 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하고, 에테르 (50 mL) 로 희석하고, 포화 수성 Na2SO4 (약 2 mL) 를 적가하면서 켄칭하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 밝은 녹색 오일로서 아민 15.3 을 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 (2.30 g, 84%);
Figure 112011037452928-pct00473
단계 3: 무수 CH2Cl2 중의 아민 15.3 (5.67 g, 24.6 mmol) 의 용액에 Boc2O (5.69 g, 26.1 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 셀라이트 (8.67 g) 를 첨가한 후, 피리디늄 클로로크로메이트 (7.67 g, 35.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 짙은 갈색 잔류물을 EtOAc - 헥산 (30%) 중에 현탁시키고, 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20% 에서 80% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 밝은 황색 오일로서 케톤 15. 4 를 수득하였다. 수율 (7.2 g, 89%);
Figure 112011037452928-pct00474
단계 4: NaBD4 (1.07 g, 25.5 mmol) 를 i-PrOH 중의 케톤 15.4 (3.30 g, 10.1 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 수성 NH4Cl (25%) 을 조심스럽게 첨가하였다. 생성물을 EtOAc 로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 3-아미노-1-(3-브로모페닐)-1-듀테로프로판-1-올을 수득하였다. 수율 (3.44 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00475
3-아미노-1-(3-브로모페닐)-1-듀테로프로판-1-올 (3.44 g), HCl/i-PrOH (5.5 M, 30 mL) 및 Et2O 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 아민 히드로클로라이드 15. 5 를 수득하였다. 수율 (3.07 g, 정량적). 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: CH2Cl2 - MeOH (2:1) 중의 염 15.5 (3.07 g) 의 용액에 Et3N (1.8 mL, 12.9 mmol) 을 첨가한 후, CF3COOEt (3.0 mL, 25.1 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 수성 NH4Cl (25%) 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 밝은 황색 오일로서 아미드 15.6 을 수득하였다. 수율 (3.14 g, 83%);
Figure 112011037452928-pct00476
단계 6: 아르곤을 버블링함으로써 Et3N (10 mL) 중의 알킨 15.7 (0.657 g, 4.69 mmol) 및 브로마이드 15.6 (1.369 g, 4.18 mmol) 의 용액을 3 분 동안 탈기시켰다. CuI (0.04 g, 0.2 mmol) 및 PdCl2(Ph3P)2 (0.131 g, 0.19 mmol) 를 첨가하고, 아르곤을 2 분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 아르곤하에 +80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5% 에서 100% EtOAc - 헥산 구배) 로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 함께 풀링 (pooling) 하고, 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시킴으로써 밝은 황색 오일로서 알킨 15.8 을 수득하였다. 수율 (1.35 g, 83.3%);
Figure 112011037452928-pct00477
단계 7: MeOH:H2O (2:1, 18 mL) 중의 아미드 15.8 (0.619 g, 1.60 mmol) 및 K2CO3 (0.909 g, 6.58 mmol) 의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20% 에서 100% 의 20% 7 N NH3/MeOH-CH2Cl2 - CH2Cl2 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 실시예 119 를 수득하였다. 수율 (0.39 g, 84%);
Figure 112011037452928-pct00478
RP-HPLC (방법 1) tR = 9.16 분, 93.1% (AUC); ESI-MS m/z 291.2 [M+H]+.
실시예 120
1-((3-(3-아미노-2,2-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)에티닐)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00479
실시예 119 에 사용된 방법을 따라 1-((3-(3-아미노-2,2-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)에티닐)시클로헥산올을 제조하였다.
단계 1: 트리듀테로아세토니트릴을 3-브로모벤즈알데히드에 첨가함으로써 무색 오일로서 3-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (5.17 g, 95%);
Figure 112011037452928-pct00480
단계 2: 무수 THF 중의 3-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로판니트릴 (1.91 g, 8.37 mmol), 보란-디메틸술파이드 (2.0 mL, 21.1 mmol) 의 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, MeOH 이후 HCl/MeOH (1.25 M, 10 mL) 를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 발포체로서 3-아미노-1-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 (2.25 g, 정량적).
단계 3: CH2Cl2 - MeOH (2:1) 중의 3-아미노-1-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올 히드로클로라이드 (2.25 g, 8.38 mmol) 의 용액에 CF3COOEt (3.0 mL) 를 첨가한 후, Et3N (2.0 mL, 14.3 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 N-(3-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (2.81 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00481
단계 4: 실시예 119 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 1-에티닐시클로헥산올 사이의 소노가시라 커플링을 통해 밝은 갈색 오일로서 N-(2,2-디듀테로-3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.99 g, 87%);
Figure 112011037452928-pct00482
단계 5: 실시예 119 에 사용된 방법을 따라 N-(2,2-디듀테로-3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 탈보호를 통해 무색 오일로서 실시예 120 을 수득하였다. 수율 (0.22 g, 59%);
Figure 112011037452928-pct00483
실시예 121
1-((3-(3-아미노-3,3-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)에티닐)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00484
실시예 119 에 사용된 방법을 따라 1-((3-(3-아미노-3,3-디듀테로-1-히드록시프로필)페닐)에티닐)시클로헥산올을 제조하였다.
단계 1: 무수 Et2O 중의 3-(3-브로모페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (3.72 g, 16.5 mmol) 의 용액을 무수 Et2O 중의 LiAlD4 (0.76 g, 18.1 mmol) 의 저온 (0 ℃) 교반 현탁물에 아르곤하에 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성될 때까지 포화 Na2SO4 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 현탁물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과함으로써 3-(3-브로모페닐)-1,1-디듀테로프로판-1-아민의 용액을 수득하였다.
Figure 112011037452928-pct00485
에틸 트리플루오로아세테이트 (10 mL) 를 아민의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5% 에서 20% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 밝은 황색 오일로서 N-(3-(3-브로모페닐)-1,1-디듀테로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (3.76 g, 70%);
Figure 112011037452928-pct00486
단계 2: 실시예 120 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-브로모페닐)-1,1-디듀테로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 1-에티닐시클로헥산올 사이의 소노가시라 커플링을 통해 밝은 갈색 오일로서 N-(1,1-디듀테로-3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.84 g, 65%);
Figure 112011037452928-pct00487
단계 3: 실시예 120 에 사용된 방법을 따라 N-(1,1-디듀테로-3-히드록시-3-(3-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 탈보호를 통해 황백색 고체로서 실시예 121 을 수득하였다. 수율 (0.097 g, 54%);
Figure 112011037452928-pct00488
RP-HPLC (방법 1) tR = 7.52 분, 96.7% (AUC); ESI-MS m/z 276.1 [M+H]+.
실시예 122
3-아미노-1-(3-(시클로헥실에티닐)페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00489
실시예 119, 120 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실에티닐)페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 실시예 119 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-브로모페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 에티닐시클로헥산 사이의 소노가시라 커플링을 통해 투명 오일로서 N-(3-(3-(시클로헥실에티닐)페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.29 g, 54%);
Figure 112011037452928-pct00490
단계 2: 실시예 119 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-(시클로헥실에티닐)페닐)-2,2-디듀테로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 탈보호를 통해 무색 오일로서 실시예 122 를 수득하였다. 수율 (0.14g, 67%);
Figure 112011037452928-pct00491
실시예 123
3-아미노-1-(3-(시클로헥실에티닐)페닐)-3,3-디듀테로프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00492
실시예 121, 119 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실에티닐)페닐)-3,3-디듀테로프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1: 실시예 119 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-브로모페닐)-1,1-디듀테로프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 에티닐시클로헥산 사이의 소노가시라 커플링을 통해 투명 오일로서 N-(3-(3-(시클로헥실에티닐)페닐)-1,1-디플루오로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.079 g, 15%);
Figure 112011037452928-pct00493
단계 2: 실시예 119 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(3-(시클로헥실에티닐)페닐)-1,1-디플루오로-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 탈보호를 통해 무색 오일로서 실시예 123 을 수득하였다. 수율 (0.037g, 73%);
Figure 112011037452928-pct00494
실시예 124
1-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)-4-듀테로페닐)에티닐)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00495
반응식 16 에 나타낸 방법을 따라 1-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)-4-듀테로페닐)에티닐)시클로헥산올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00496
단계 1: 에탄올 중의 5-브로모-2-요오도벤즈알데히드 (1.0 g, 3.2 mmol) 및 PTSA (0.1 g) 의 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킴으로써 4-브로모-2-(디에톡시메틸)-1-요오도벤젠 (16.10) 을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2. THF 중의 4-브로모-2-(디에톡시메틸)-1-요오도벤젠 (3.2 mmol) 의 용액에 MeMgCl (THF 중 2 ml, 3 M) 을 -25 ℃ 에서 아르곤하에 첨가하였다. -25 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 가온하고, 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. D2O (0.6 ml) 를 첨가한 후, 6 N HCl (5 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (8 ml) 로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시킴으로써 밝은 황색 오일로서 생성물 3-브로모-5-듀테로벤즈알데히드를 수득하였다. 수율 (0.59 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00497
단계 3: 아세토니트릴을 3-브로모-5-듀테로벤즈알데히드 (16.11) 에 첨가함으로써 무색 오일로서 3-(5-브로모-2-듀테로페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.31 g, 41%);
Figure 112011037452928-pct00498
단계 4: 무수 THF 중의 3-(5-브로모-2-듀테로페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (16.12) (0.3 g, 1.32 mmol), 보란-디메틸술파이드 (0.5 mL, 3.9 mmol) 의 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, MeOH 이후 HCl/MeOH (1.25 M, 10 mL) 를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 그 잔류물에 CH2Cl2 - MeOH (2:1) (30 ml), CF3COOEt (5.0 mL) 및 Et3N (2.0 mL, 14.3 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOAc 및 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 일부를 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40% 에서 50% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 N-(3-(5-브로모-2-듀테로페닐)-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.21 g, 89%);
Figure 112011037452928-pct00499
단계 5. 실시예 120 에 사용된 방법을 따라 N-(3-(5-브로모-2-듀테로페닐)-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 1-에티닐시클로헥산올 사이의 소노가시라 커플링을 통해 무색 오일로서 2,2,2-트리플루오로-N-(3-히드록시-3-(5-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)-2-듀테로페닐)아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.26 g, 88%);
Figure 112011037452928-pct00500
단계 6. 실시예 119 에 사용된 방법을 따라 2,2,2-트리플루오로-N-(3-히드록시-3-(5-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)-2-듀테로페닐)아세트아미드 (16.15) 를 탈보호함으로써 밝은 황색 오일로서 실시예 124 를 수득하였다. 수율 (0.15 g, 78%);
Figure 112011037452928-pct00501
실시예 125
1-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)-5-듀테로페닐)에티닐)시클로헥산올의 제조
Figure 112011037452928-pct00502
하기 기재된 방법을 따라 1-((3-(3-아미노-1-히드록시프로필)-5-듀테로페닐)에티닐)시클로헥산올을 제조한다.
단계 1: 무수 NMP (8 mL) 중의 3-브로모-5-요오도페놀 (1.40 g, 4.68 mmol), 벤질 브로마이드 (0.89 g, 5.20 mmol) 및 무수 K2CO3 (1.44 g, 10.4 mmol) 의 혼합물을 아르곤하에 +70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성NH4Cl 및 헥산 사이에 분배시켰다. 수성층을 헥산으로 추가로 추출하고, 수합한 유기층을 1 N NaOH, 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 1-(벤질옥시)-3-브로모-5-요오도벤젠을 수득하였다. 수율 (2.14 g, 99%);
Figure 112011037452928-pct00503
단계 2: THF 중의 메틸마그네슘 클로라이드 (3 N, 1.8 mL, 5.4 mmol) 의 용액을 무수 THF 중의 1-(벤질옥시)-3-브로모-5-요오도벤젠 (1.82 g, 4.68 mmol) 의 저온 (-10 ℃) 용액에 아르곤하에 첨가하였다. D2O (0.75 mL) 를 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 -10 ℃ 내지 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, NH4Cl 및 THF 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 감압하에 농축시킴으로써 밝은 황색 오일로서 1-(벤질옥시)-3-브로모-5-듀테로벤젠을 수득하였다. 수율 (1.29 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00504
단계 3: n-BuLi (2.5 M/THF, 3.0 mL, 7.5 mmol) 의 용액을 1-(벤질옥시)-3-브로모-5-듀테로벤젠 (1.29 g, 4.88 mmol) 의 저온 (-78 ℃) 용액에 아르곤하에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 무수 DMF (0.7 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 수성 NH4Cl 을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (1% 에서 20% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 백색 고체로서 3-(벤질옥시)-5-듀테로벤즈알데히드를 수득하였다. 수율 (0.692 g, 67%);
Figure 112011037452928-pct00505
단계 4: 실시예 6 에 사용된 방법을 따라 아세토니트릴을 3-(벤질옥시)-5-듀테로벤즈알데히드에 첨가함으로써 황색 오일로서 3-(3-(벤질옥시)-5-듀테로페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 수득하였으며, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 (0.868 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00506
단계 5: 실시예 6 에 사용된 방법을 따라 3-(3-(벤질옥시)-5-듀테로페닐)-3-히드록시프로판니트릴의 환원을 통해 무색 오일로서 3-아미노-1-(3-(벤질옥시)-5-듀테로페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 (1.147 g, 정량적).
단계 6: EtOH 중의 3-아미노-1-(3-(벤질옥시)-5-듀테로페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드 (1.147 g, 3.89 mmol), Et3N (0.6 mL, 4.66 mmol), CF3COOEt (0.7 mL, 5.87 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물 EtOAc 중에 재현탁시켰다. 수득한 현탁물을 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 미정제 N-(3-(3-(벤질옥시)-5-듀테로페닐)-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112011037452928-pct00507
단계 7: EtOH 중의 N-(3-(3-(벤질옥시)-5-듀테로페닐)-3-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 용액을 Pd(OH)2/C (20 중량%, 0.113 g) 의 존재하에 H2 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20% 에서 100% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-듀테로-5-히드록시페닐)-3-히드록시프로필)아세트아미드를 수득하였다. 수율 (2 단계에 걸쳐 0.47 g, 46%);
Figure 112011037452928-pct00508
단계 8: TLC 에 의해 어떠한 출발 페놀도 나타나지 않을 때까지 무수 CH2Cl2 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-듀테로-5-히드록시페닐)-3-히드록시프로필)아세트아미드, Et3N 및 트리플산 무수물의 혼합물을 0 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 3-듀테로-5-(1-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로필)페닐 트리플루오로메탄술포네이트를 수득한다.
단계 9: 실시예 1 에 사용된 방법을 따라 3-듀테로-5-(1-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로필)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 및 알키노일 14 사이의 소노가시라 커플링을 통해 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-듀테로-5-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)페닐)-3-히드록시프로필)아세트아미드를 수득한다.
단계 10: 실시예 1 에 사용된 방법을 따라 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-듀테로-5-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)페닐)-3-히드록시프로필)아세트아미드의 탈보호를 통해 실시예 7 을 수득한다.
실시예 126
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-1-듀테로프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00509
반응식 17 에 나타된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-1-듀테로프로판-1-올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00510
단계 1. 3-히드록시벤즈알데히드 (545 g, 4.46 mol), K2CO3 (679 g, 4.91 mol) 및 NMP (0.718 L) 의 혼합물에 브로모메틸시클로헥산 (718 g, 4.05 mol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 +75℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각한 후, 수성 NaOH (1 N), 물 및 헵탄을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 NaOH (1 N), 염수로 세정하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 호박색 오일로서 에테르 17.3 을 수득하였다. 수율 (675 g, 76%);
Figure 112011037452928-pct00511
단계 2. 아세토니트릴 (118 mL, 2.26 mol) 을 칼륨 tert-부톡시드 (1 M/THF, 2.7 L, 2.7 mol) 의 저온 (-50 ℃) 용액에 질소하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃ 에서 40 분 동안 교반한 후, 무수 THF 중의 알데히드 17.3 (450 g, 2.06 mol) 의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -45 ℃ 에서 45 분 동안 교반하고, 저온 배쓰를 얼음 배쓰로 대체하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl (20%) 을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세정하고, 여과하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킴으로써 호박색 오일로서 히드록시니트릴 17. 4 를 수득하였다. (수율 502 g, 94%);
Figure 112011037452928-pct00512
단계 3. 디메틸술파이드-THF (550 mL) 를 증류시키면서 보란-디메틸 술파이드 (240 mL, 2.52 mol) 를 무수 THF 중의 니트릴 (502 g, 3.55 mol) 의 용액에 N2 분위기하에 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열한 후, 10 ℃ 로 냉각한 다음, 수성 HCl (3 N, 0.65 L) 을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NaOH (50%) 를 pH 12 가 되게끔 첨가하였다. 물 및 MTBE 를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 30% NaCl 로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 무수 EtOH 로의 재-증발을 통해 미정제 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 (504 g, 99%);
Figure 112011037452928-pct00513
에탄올 중의 아민 (504 g, 1.91 mol) 의 용액에 에탄올성 HCl (5.8 M, 266 mL) 을 적가함으로써 온도를 +45 ℃ 미만으로 유지하였다. 백색 침전물이 형성되고, 상기 혼합물을 +40 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 i-PrOAc 로 희석하고, 20 분 동안 교반하였다. 그 침전물을 여과로 수합하고, i-PrOAc 로 세정하고, N2 의 스트림하에 밤새 건조시켰다. 진공에서의 건조를 통해 백색 분말로서 염 5 를 수득하였다. 수율 (425 g, 73%);
Figure 112011037452928-pct00514
단계 4: 무수 THF 중의 아민 히드로클로라이드 17.5 (118 g, 0.396 mol) 의 현탁물에 Et3N (42.0 g, 0.415 mol) 및 Boc2O (86.3 g, 0.396 mol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시키고, EtOAc 및 HCl (0.5 N) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 헥산/EtOAc 으로부터 그 잔류물을 재결정함으로써 백색 고체로서 카르바메이트 17.6 을 수득하였다. 수율 (125.4 g, 87%);
Figure 112011037452928-pct00515
단계 5: 디클로로메탄 중의 알코올 17.6 (125.3 g, 345 mmol) 의 용액에 셀라이트 (125 g) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (81.8 g, 380 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc-헥산) 에 의한 정제를 통해 백색 고체로서 케톤 17.7 을 수득하였다. 수율 (102 g, 82%);
Figure 112011037452928-pct00516
단계 6. 나트륨 보로중수소화물 (0.101 g, 2.41 mmol) 을 이소프로판올 중의 케톤 7 (0.531 g, 1.47 mmol) 의 저온 (0 ℃) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl (25%) 이후 EtOAc 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 추가로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축을 통해 백색 고체로서 알코올 17.8 을 수득하였다. 수율 (0.455 g, 85%).
단계 7. i-PrOH 중의 HCl (5.5 N, 3.0 mL) 의 용액을 i-PrOAc 중의 카르바메이트 17.8 (0.454 g, 1.25 mmol) 의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, i-PrOAc 를 그 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 초음파처리하였다. 생성물을 여과로 수합하고, i-PrOAc, 헥산으로 세정하고, 건조시킴으로써 백색 고체로서 실시예 126 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.348 g, 93%);
Figure 112011037452928-pct00517
RP-HPLC (방법 1) tR = 10.05 분, 91.95% (AUC); ESI-MS m/z 265.2 [M+H]+.
실시예 127
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00518
반응식 18 에 나타낸 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2,2-디듀테로프로판-1-올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00519
단계 1. 실시예 126 에 나타낸 절차를 따라 트리듀테로아세토니트릴을 알데히드 18.3 에 첨가함으로써 황색 오일로서 히드록시니트릴 18. 9 를 수득하였다. 수율 (4.05 g, 85%);
Figure 112011037452928-pct00520
단계 2. 하기 예외를 갖는 실시예 126 에 나타낸 절차를 따라 히드록시니트릴 18. 9 의 환원을 수행하였다. 메탄올성 HCl (1.25 M, 3.68 mL, 4.6 mmol) 을 Et2O 중의 유리 아민의 저온 용액 (0 ℃) 에 첨가하였다. 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 그 침전물을 여과로 수합하고, Et2O 로 세정하고, 건조시킴으로써 백색 고체로서 실시예 127 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (2.81 g, 61%);
Figure 112011037452928-pct00521
RP-HPLC (방법 1) tR = 10.04 분, 91.95% (AUC); ESI-MS m/z 266.2 [M+H]+.
실시예 128
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3,3-디듀테로프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00522
반응식 19 에 나타낸 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3,3-디듀테로프로판-1-올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00523
단계 1. LiAlD4 를 무수 Et2O 중의 히드록시니트릴 19.4 (0.54 g, 2.08 mmol) 의 저온 (0 ℃) 용액에 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 40 분 동안 교반하고, 백색 침전물이 형성될 때까지 포화 수성 Na2SO4 를 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다. 이후, 무수 MgSO4 를 상기 혼합물에 첨가하며, 이를 교반하고 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% - 100% 의 20% 7 N NH3/MeOH/CH2Cl2 - CH2Cl2 구배) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 순수 아민을 수득하였다. 수율 (0.346 g, 63%). 아민을 i-PrOAc 중에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하고, HCl/i-PrOH (5.5 N, 1 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 침전물을 여과로 수합하고, i-PrOAc, 헥산으로 세정하고, 건조시킴으로써 백색 고체로서 실시예 128 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.359 g, 91%);
Figure 112011037452928-pct00524
RP-HPLC (방법 1) tR = 10.06 분, 97.5% (AUC); ESI-MS m/z 266.2 [M+H]+.
실시예 129
3-아미노-1-(3-((1-듀테로시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00525
반응식 20 에 나타낸 방법을 따라 3-아미노-1-(3-((1-듀테로시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00526
단계 1. 무수 DMSO 중의 1-듀테로클로헥산카르복실산 (20.10) (5.0 g, 38.7 mmol) 의 용액에 KOH (2.39 g, 42.6 mmol) 를 5 분 동안 교반하면서 첨가하였다. 메틸 요오다이드 (6.59 g, 46.4 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 및 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시킴으로써 투명 액체로서 메틸 1-듀테로시클로헥산카르복실레이트 (20.11) 을 수득하였다. 수율 (5.62 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00527
단계 2. 얼음 배쓰에서의 무수 CH2Cl2 중의 에스테르 20.11 (5.0 g, 34.9 mmol) 의 용액에 CH2Cl2 중의 DIBAL-H (1.0 M, 73.3 ml, 73.3 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켜 로셸 염 (100 ml) 로 켄칭하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 투명 액체로서 (1-듀테로시클로헥실)메탄올 (20.12) 를 수득하였다. 수율 (3.99 g, 97%);
Figure 112011037452928-pct00528
단계 3. 얼음 배쓰에서의 무수 CH2Cl2 중의 알코올 20.12 (3.0 g, 26.0 mmol) 의 용액에 TEA (2.98 g, 28.6 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (3.28 g, 28.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 1 N HCl 을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 황백색 고체로서 (1-듀테로시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (20.13) 을 수득하였다. 수율 (4.92 g, 98%);
Figure 112011037452928-pct00529
단계 4. 실시예 126 에 나타낸 방법을 따라 메실레이트 20.13 에 의한 3-히드록시벤즈알데히드 (20.2) 의 알킬화를 통해 무색 오일로서 3-((1-듀테로시클로헥실)메톡시)벤즈알데히드 (20.14) 를 수득하였다. 수율 (0.47 g, 55%);
Figure 112011037452928-pct00530
단계 5. 실시예 126 에 나타낸 방법을 따라 알데히드에 아세토니트릴의 첨가를 통해 무색 오일로서 3-(3-((1-듀테로시클로헥실)메톡시)페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (20.15) 을 수득하였다. 수율 (0.53 g, 96%);
Figure 112011037452928-pct00531
단계 6. 실시예 126 에 나타낸 방법을 따라 히드록시니트릴 환원을 통해 무색 오일로서 유리 아민을 수득하였다. 실시예 126 에 나타낸 방법을 따라 아민을 HCl 염으로 전환시킴으로써 백색 고체로서 실시예 129 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.27 g, 44%);
Figure 112011037452928-pct00532
RP-HPLC (방법 1) tR = 10.04 분, 96.9% (AUC); ESI-MS m/z 265.2 [M+H]+.
실시예 130
(R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실디듀테로메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00533
반응식 21a 및 21b 에 나타낸 방법을 통해 (R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실디듀테로메톡시)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00534
단계 1: -50 ℃ 로 냉각시킨 THF 중의 t-BuO-K+ (68.5 g, 614 mmol) 의 교반 현탁물에 아세토니트릴 (30.3 mL, 540 mmol) 을 첨가하고, 5 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 수득한 혼합물을 -50 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, THF 중의 3-히드록시벤즈알데히드 (21.2) (30.0 g, 244 mmol) 의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이후, 이를 0 ℃ 로 가온시켜 또 다른 3 시간 동안 교반하는 동안 반응이 완료되었다. 빙수를 서서히 첨가한 후, EtOAc 로 추출함으로써 반응물을 켄칭하였다. 수합한 유기물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 3-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로판니트릴 (21.16) 을 수득하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 에서 20% EtOAc - 헥산 구배) 로 정제하였다. 수율 (25.0 g, 62%);
Figure 112011037452928-pct00535
단계 2: 0 ℃ 로 냉각시킨 THF 중의 니트릴 21.16 (25.0 g, 153 mmol) 의 교반 용액에 BH3-DMS (49.5 mL, 460 mmol) 를 첨가한 후, 냉각 배쓰를 제거하였다. 수득한 혼합물을 밤새 환류하에 비등시키고, 얼음-배쓰에서 냉각하고, 과잉의 MeOH 를 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 과잉 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 MeOH 로 다시 처리하고, 증발시켰다. 이 방법을 3 회 반복하였다. 이후, 갈색 오일을 플래시 실리카 겔 컬럼에 적용하고, 용리시킴으로써 (0 에서 15% (9:1 MeOH-NH3)-DCM 구배) 갈색 고체로서 3-(3-아미노-1-히드록시프로필)페놀 (21.17) 을 수득하였다. 수율 (25.0 g, 97%);
Figure 112011037452928-pct00536
단계 3: 1,4-디옥산 중의 아민 21.17 (25.0 g, 0.149 mol) 의 용액에 K2CO3 (20.6 g, 150 mmol) 을 첨가한 후, Boc2O (36 mL, 150 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하는 동안 반응이 완료됨을 알았다. 이후, 물을 첨가함으로써 상기 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 이를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (0 에서 20% EtOAc-헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 황백색 고체로서 미정제 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로필카르바메이트 (21.18) 를 수득하였다. 수율 (35.0 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00537
단계 4: DCM (300 mL) 중의 PCC (42.3 g, 196 mmol) 및 셀라이트 (43 g) 의 교반 현탁물을 0 ℃ 로 냉각하였다. 알코올 21.18 (35.0 g, 131 mmol) 을 반응 혼합물에 15 분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과상을 DCM 으로 세정하였다. 그 여과물의 농축을 통해 흑색 타르질 물질을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (30-50% 에틸 아세테이트-헥산 구배) 로 정제함으로써 엷은 황색 고체로서 tert-부틸 3-(3-히드록시페닐)-3-옥소프로필카르바메이트 21. 19 를 수득하였다. 수율 (20.3 g, 58%);
Figure 112011037452928-pct00538
단계 5: 0 ℃ 에서의 TFA (80 mL) 및 DCM 의 교반 용액에 케톤 (20 g, 75 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 톨루엔으로 분쇄하였다. 용매를 완전히 제거함으로써 아민의 TFA 염을 수득하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 변형을 위해 직접 사용하였다. 수율 (21.0 g, 미정제); MS 166 [M+H]+.
DIPEA (23 mL, 179 mmol) 를 아세토니트릴:톨루엔 (1:3) 의 혼합물 중의 미정제 아민 (21.0 g, 72 mmol) 의 0 ℃ 로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후, 프탈산 무수물 (10.6 g, 72 mmol) 을 첨가하였다. 이후, 딘-스타크 어셈블리 (Dean-Stark assembly) 를 이용하여 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응을 완료한 후, 용매를 감압하에 증류시키고, 반응물을 DCM 으로 처리하였다. 유기층을 물 및 포화 NH4Cl 이후 포화 NaHCO3 으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황백색 고체로서 프탈이미도페놀 21.20 을 수득하였다. 수율 (14 g, 62%);
Figure 112011037452928-pct00539
단계 6: 헥산 중의 (+)-디이소피노캄페일클로로보란 ((+)-Ipc2B-Cl) (1.5 M, 14 mL, 21 mmol) 의 용액을 무수 THF 중의 케톤 21.20 (3.02 g, 10.2 mmol) 의 용액에 실온에서 불활성 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고, 25% NH4Cl 및 THF 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc 로 추가로 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (15% 에서 60% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 백색 고체로서 (R)-알코올 21.21 을 수득하였다. 수율 (2.78 g, 92%);
Figure 112011037452928-pct00540
Figure 112011037452928-pct00541
단계 7. 에스테르 21.22 (9.99 g, 70.3 mmol) 의 용액을 무수 Et2O 중의 LiAlD4 (2.99 g, 71.2 mmol) 의 저온 (0 ℃) 현탁물에 불활성 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 백색 침전물이 형성될 때까지 포화 Na2SO4 를 첨가함으로써 서서히 켄칭하였다. 상기 혼합물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시킴으로써 무색 휘발성 액체로서 알코올 21.23 을 수득하였다. 수율 (2.52 g, 32%);
Figure 112011037452928-pct00542
단계 8. 실시예 129 에 사용된 방법을 따라 알코올 21. 23 의 메실화를 통해 무색 오일로서 메실레이트 22. 24 를 수득하였다. 수율 (4.14 g, 97%);
Figure 112011037452928-pct00543
단계 9. NaH (광유 중 60% 현탁물, 0.98 g, 2.45 mmol) 를 무수 DMSO 중의 페놀 21.21 (0.756 g, 2.54 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 모든 NaH 가 용해될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 메실레이트 21. 24 를 수득한 페놀레이트의 황색 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 +90 ℃ 에서 아르곤하에 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 25% NH4Cl 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5% 에서 50% EtOAc - 헥산 구배) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 에테르 21. 25 를 수득하였다. 수율 (0.25 g, 27%);
Figure 112011037452928-pct00544
단계 10. EtOH 중의 프탈이미드 21.25 (0.24 g, 0.607 mmol), N2H4·H2O (0.15 mL) 의 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고; 그 잔류물을 CH2Cl2 중에 재현탁시키고, 여과하였다. 그 여과물을 i-PrOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하고, HCl/i-PrOH (5.5 M, 0.4 mL) 를 첨가하였다. 그 침전물을 여과로 수합함으로써 백색 고체로서 실시예 130 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.126 g, 69%);
Figure 112011037452928-pct00545
RP-HPLC (방법 1) tR = 9.96 분, 90.7% (AUC); ESI-MS m/z 266.2 [M+H]+.
실시예 131
3-아미노-1-(3-((퍼듀테로시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00546
실시예 129 에 사용된 방법을 따라 3-아미노-1-(3-((퍼듀테로시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
단계 1. 퍼듀테로시클로헥실카르복실산 및 MeI 사이의 반응을 통해 투명 액체로서 메틸 퍼듀테로시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다. 수율 (2.26 g, 정량적); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.55 (s).
단계 2. 메틸 퍼듀테로시클로헥산카르복실레이트의 DIBAL-H 와의 환원을 통해 투명 오일로서 (퍼듀테로시클로헥실)메탄올을 수득하였다. 수율 (1.86 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00547
단계 3. (퍼듀테로시클로헥실)메탄올의 메실화를 통해 엷은 황색 액체로서 (퍼듀테로시클로헥실)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 수율 (3.02 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00548
단계 4. 실시예 4 에 사용된 방법을 따라 3-((퍼듀테로시클로헥실)메톡시)벤즈알데히드를 제조하였다. 수율 (1.32 g, 40%);
Figure 112011037452928-pct00549
단계 5. 실시예 129 에 사용된 방법을 따라 3-(3-((퍼듀테로시클로헥실)메톡시)페닐)-3-히드록시프로판니트릴을 제조하였다. 수율 (1.47 g, 96%);
Figure 112011037452928-pct00550
단계 6. 실시예 129 에 사용된 방법을 따라 히드록시니트릴 환원을 통해 컬럼 크로마토그래피 정제 (10% MeOH/CH2Cl2 이후 10% 7 N NH3/MeOH/CH2Cl2) 이후, 무색 오일로서 3-아미노-1-(3-((퍼듀테로시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-1-올을 수득하였다. 수율 (1.06 g, 71%). 아민을 Et2O 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하고, HCl/MeOH (1.25 M, 3.7 mL, 4.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 그 침전물을 여과로 수합함으로써 백색 고체로서 실시예 131 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.72 g, 61%); 융점 165-166 ℃;
Figure 112011037452928-pct00551
RP-HPLC (방법 2) tR = 4.29 분, 99.4% (AUC); ESI-MS m/z 275.3 [M+H]+; 원소 분석: C 61.7%, H 8.32%, N 4.57%, Cl 11.42%.
실시예 132
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)-5-듀테로페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112011037452928-pct00552
반응식 23 에 나타낸 방법을 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)-5-듀테로페닐)프로판-1-올을 제조하였다.
Figure 112011037452928-pct00553
단계 1. 실시예 126 에 사용된 방법을 따라 3-브로모-5-요오도페놀 (23.26) 의 브로모메틸시클로헥산과의 알킬화를 통해 무색 오일로서 에테르 23.27 을 수득하였다. 수율 (2.30 g, 87%);
Figure 112011037452928-pct00554
단계 2. 아르곤하의 요오다이드 23.27 (1.95 g, 4.94 mmol) 의 저온 (-25 ℃) 용액에 THF 중의 MeMgCl (3 N, 2.0 mL, 6.0 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 서서히 가온시켰다. D2O (0.6 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하며, 이를 실온으로 가온시키면서 추가적 20 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 수성 NH4Cl (25%) 및 THF 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 중수소화물 23.28 을 수득하였다. 수율 (1.56 g, 정량적);
Figure 112011037452928-pct00555
단계 3. 아르곤하의 무수 THF (10 mL) 중의 1-브로모-3-(시클로헥실메톡시)-5-듀테로벤젠 (23.28) (1.56 g, 5.77 mmol) 의 저온 (-78 ℃) 용액에 헥산 중의 n-BuLi (2.5 M, 3.0 mL, 7.5 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. DMF (1.0 mL, 23 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -20 ℃ 로 가온시켜 수성 NH4Cl (25%, mL) 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 정제함으로써 무색 오일로서 3-(시클로헥실메톡시)-5-듀테로벤즈알데히드 (23.29) 를 수득하였다. 수율 (0.97 g, 77%);
Figure 112011037452928-pct00556
단계 4. 실시예 126 에 사용된 방법을 따라 알데히드 23.29 에 아세토니트릴 첨가를 통해 무색 오일로서 히드록시프로판니트릴 23.30 을 수득하였다. 수율 (1.09 g, 95%);
Figure 112011037452928-pct00557
단계 5. 하기를 제외하는 실시예 126 에 사용된 방법을 따라 3-(3-(시클로헥실메톡시)-5-듀테로페닐)-3-히드록시프로판니트릴 (23.30) 을 보란과 환원시켰다. TLC (50% EtOAc - 헥산) 에 의해 판별된 바와 같이 환원이 완료된 후, 기체 형성이 중단될 때까지 MeOH 이후 HCl/MeOH (1.25 M, 8 mL) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 i-PrOH/EtOAc (1:2) 로부터 결정화함으로써 백색 고체로서 실시예 132 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.96 g, 79%);
Figure 112011037452928-pct00558
RP-HPLC (방법 1) tR = 10.07 분, 97.8% (AUC); ESI-MS m/z 265.2 [M+H]+.
실시예 133
시험관내 이성화효소 억제 어세이
시각 사이클 이성화효소의 활성을 억제하는 본원에 기재된 화합물의 능력을 인간 또는 소-기재 어세이 시스템에서 시험관내 측정하였다. 본질적으로 (Stecher et al ., J. Biol . Chem. 274:8577-85 (1999); 또한 Golczak et al., Proc. Natl . Acad . Sci . USA 102:8162-67 (2005), reference 3 참조) 에 기재된 바와 같이 시각 효소원으로서 인간 세포주 또는 소 망막 색소 상피 (RPE) 마이크로좀 막을 사용하여 이성화효소 억제 반응을 수행하였다.
인간 Apo 세포 레틴알데히드 -결합 단백질 ( CRALBP ) 의 단리
재조합 인간 apo 세포 레틴알데히드-결합 단백질 (CRALBP) 을 분자생물학 업계에서의 표준법에 따라 클로닝 (cloning) 하고 발현시켰다 (Crabb et al., Protein Science 7:746-57 (1998); Crabb et al., J. Biol . Chem. 263:18688-92 (1988) 참조). 간단히 말하면, 총 RNA 를 컨플루언트 (confluent) ARPE19 세포 (American Type Culture Collection, Manassas, VA) 로부터 제조하고, 올리고(dT)12-18 프라이머를 사용하여 cDNA 를 합성한 후, 2 개의 일련의 중합효소 연쇄 반응에 의해 DNA 인코딩 CRALBP 를 증폭시켰다 (Crabb et al., J. Biol . Chem. 263:18688-92 (1988); Intres, et al., J. Biol . Chem. 269:25411-18 (1994); GenBank 기탁 번호 L34219.1 참조). 제조자의 프로토콜을 따라 PCR 생성물을 pTrcHis2-TOPO TA 벡터로 서브-클로닝한 후 (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA; 카탈로그 번호 K4400-01), 표준 뉴클레오티드 서열 기법을 따라 그 서열을 확인하였다. 재조합 6xHis-태깅된 (tagging) 인간 CRALBP 를 원 샷 탑 10 (One Shot TOP 10) 화학적 반응성 E. coli 세포 (Invitrogen) 에서 발현시키고, 재조합 폴리펩티드를 HPLC 용 니켈 (Ni) Sepharose XK16-20 컬럼 (Amersham Bioscience, Pittsburgh, PA; 카탈로그 번호 17-5268-02) 을 사용하는 니켈 친화성 크로마토그래피에 의해 E. coli 세포 용해물로부터 단리하였다. 정제된 6xHis-태깅된 인간 CRALBP 를 10 mM 비스-트리스-프로판 (BTP) 에 대하여 투석하고, SDS-PAGE 로 분석하였다. 재조합 인간 CRALBP 의 분자량은 약 39 kDal 였다.
인간 시험관내 이성화효소 억제 반응
본원에 개시된 화합물의 레티놀 이성질체화 반응에 대한 농도 의존적 효과를 재조합 인간 효소 시스템으로 평가하였다. 구체적으로는, 본질적으로 Golczak et al. 2005 (Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:8162-67 (2005), reference 3) 에서와 같이 시험관내 이성화효소 어세이를 수행하였다. HEK293 세포 클론 발현 재조합 인간 RPE65 및 LRAT 의 균질액은 시각 효소원이고, 외인성 모든-트랜스-레티놀 (약 20 μM) 을 기질로서 사용하였다. 재조합 인간 CRALBP (약 80 ug/mL) 를 첨가하여 11-시스-망막의 형성을 향상시켰다. 200 μL 비스-트리스 포스페이트 완충액 (10 mM, pH 7.2) 기재 반응 혼합물은 또한 0.5% BSA 및 1 mM NaPPi 를 포함한다. 상기 어세이에서, 반응을 37 ℃ 에서 1 시간 동안 이중으로 수행하고, 300 μL 메탄올을 첨가함으로써 종결시켰다. 반응 생성물, 11-시스-레티놀의 양을 반응 혼합물의 헵탄 추출에 따른 HPLC 분석으로 측정한다. HPLC 크로마토그램에서 11-시스-레티놀에 상응하는 피크 면적 단위 (PAU) 를 기록하고, 농도 의존적 곡선은 IC50 값에 대해 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 으로 분석하였다. 이성질체화 반응을 억제하는 본원에 개시된 화합물의 능력을 정량화하고, 각 IC50 값을 측정하였다. 표 2 는 본 개시물의 수많은 화합물의 IC50 값을 요약하고 있다. 도 1 및 2 는 실시예 5 및 실시예 6 의 화합물 (화합물 5 및 화합물 6) 에 의한 인간 시험관내 어세이에서의 11-시스-레티놀의 축적 억제에 대한 투여량-의존적 곡선을 도식한다.
표 2 인간 시험관내 억제 데이터
Figure 112011037452928-pct00559
소 시험관내 이성화효소 억제 반응
(Golczak et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:8162-67 (2005)) 에 기재된 방법을 따라 소 RPE 마이크로좀 막 추출물을 제조하고, 약 -80 ℃ 에서 보관한다. 미정제 RPE 마이크로좀 추출물을 37 ℃ 수조에서 해동한 후, 즉시 얼음 상에 둔다. 약 50 ml 미정제 RPE 마이크로좀을 얼음 상의 50 ml 테프론-유리 (Teflon-glass) 균질기 (Fisher Scientific, 카탈로그 번호 0841416M) 에 두고, 휴대용 DeWalt 드릴로 동력을 공급하고, 최대 속도하에 얼음상에서 약 10 회 상하로 균질화하였다. 미정제 RPE 마이크로좀 용액이 균질화될 때까지 이 과정을 반복한다. 이후, 균등액을 4 ℃ 에서 약 15 분 동안 원심분리 (50.2 Ti 축차 (Beckman, Fullerton, CA), 약 13,000 RPM; 약 15360 Rcf) 처리한다. 상청액을 수합하고, 4 ℃ 에서 약 1 시간 동안 약 42,000 RPM 에서 원심분리 (약 160,000 Rcf; 50.2 Ti 축차) 처리한다. 상청액을 제거하고, 펠릿 (pellet) 을 약 12 ml (최종 부피) 의 저온 10 mM MOPS 완충액, pH 7.0 중에 현탁시킨다. 재현탁시킨 RPE 막을 약 5 ml 씩 글래스 대 글래스 (glass-to-glass) 균질기 (Fisher Scientific, 카탈로그 번호 K885500-0021) 에서 높은 균질도로 균질화한다. 제조자의 프로토콜 (Pierce, Rockford, IL) 을 따라 BCA 단백질 어세이를 이용하여 단백질 농도를 정량화한다. 균질화된 RPE 제제를 -80 ℃ 에서 보관한다.
본원에 기재된 화합물 및 대조 화합물을 에탄올 중에 약 0.1 M 로 재구성시킨다. 각 화합물의 에탄올 중의 10 배 일련 희석물 (10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7 M) 을 이성화효소 어세이에서의 분석을 위해 제조한다.
이성화효소 어세이를 약 10 mM 비스-트리스-프로판 (BTP) 완충액, pH ~7.5, ~0.5% BSA (BTP 완충액 중에 희석), 약 1 mM 나트륨 피로포스페이트, 약 20 μM 모든-트랜스-레티놀 (에탄올 중) 및 약 6 μM apo-CRALBP 중에 수행한다. 시험 화합물 (~2 μl) (일련 희석 저장액의 최종 1/15 희석) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하며, 이에 RPE 마이크로좀을 첨가한다. 동일한 부피의 에탄올을 대조 반응물 (시험 화합물 부재) 에 첨가한다. 이후, 소 RPE 마이크로좀 (~9 μl) (상기 참조) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 37 ℃ 로 전이시켜 반응을 개시한다 (총 부피=~150 μl). 메탄올 (약 300 μl) 을 첨가함으로써 약 30 분 후에 반응을 중단시킨다. 헵탄 (300 μl) 을 첨가하고, 피펫팅 (pipetting) 함으로써 반응 혼합물에 혼합시킨다. 반응 혼합물을 교반한 후, 마이크로원심분리기에서 원심분리하여 레티노이드를 추출한다. 상부 유기상을 HPLC 바이알로 옮긴 후, 정상상 컬럼: SILICA (Agilent Technologies, dp 5μ, 4.6 mmX, 25 CM; 실행방법은 1.5 ml/분의 유속을 가짐; 주입 부피 약 100 μl) 을 갖는 Agilent 1100 HPLC 시스템을 이용하여 HPLC 로 분석한다. 용매 성분은 EtOAc 중의 약 2% 이소프로판올의 약 20% 및 100% 헥산의 약 80% 이다.
A318 nm 곡선하 면적은 11-시스-레티놀 피크를 나타내며, 이는 Agilent Chemstation 소프트웨어에 의해 산출되고, 수동으로 기록된다. GraphPad Prism® 4 소프트웨어 (Irvine, CA) 를 이용하여 IC50 값 (시험관내 11-시스-레티놀 형성의 50% 억제를 제공하는 화합물의 농도) 을 산출한다. 2 반복 이상으로 모든 시험을 수행하고, 본 개시물의 화합물이 대조 화합물과 비교해 보았을 때 레티놀 이성질체화 반응에 대한 농도 의존적 효과를 나타냄이 예측된다.
실시예 134
생체내 생쥐 이성화효소 어세이
본원에 기재된 화합물의 이성화효소 억제 능력을 생체내 생쥐 이성화효소 어세이에 의해 측정하였다. 안구를 강한 빛에 잠시 노출시키는 것 (시색소의 "광표백" 또는 단순히 "표백") 은 망막에서 거의 모든 11-시스-레티날을 광-이성질체화시키는 것으로 알려져 있다. 표백 이후 11-시스-레티날을 회수하여, 이성화효소의 생체내 활성 평가에 사용할 수 있다. 낮은 11-시스-레티날 옥심 수준에 의해 나타나는 바와 같이, 지연된 회복은 이성질체화 반응의 억제를 나타낸다. 절차는 본질적으로 [Golczak et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:8162-67 (2005)] 에 기재된 바와 같이 수행하였다. 또한 [Deigner et al., Science, 244: 968-71 (1989); Gollapalli et al., Biochim Biophys Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 14609-13 (1998); Radu, et al., Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004)] 를 참조한다.
약 6 주령 암순응 CD-1 (알비노) 수컷 마우스에 적절량의 오일 (10% 에탄올을 포함하는 약 100 μl 옥수수유, 군 당 5 마리 이상의 동물) 중에 용해시킨 화합물 (0.01 - 25 mg/kg) 을 경구 섭식시켰다. 마우스를 본 개시물에 기재된 화합물로 섭식시켰다. 어두운 가운데 약 2-24 시간 후, 마우스를 10 분 동안 5,000 럭스의 백색광의 광표백에 노출시켰다. 마우스를 어두운 곳에서 약 2 시간 동안 회복시켰다. 이후, 동물을 이산화탄소 흡입에 의해 희생시켰다. 레티노이드를 안구로부터 추출하고, 11-시스-레티날의 재생성을 다양한 시간 간격에서 평가하였다.
안구 레티노이드 추출
모든 단계를 최소의 적색광 조명 (저 광 (low light) 암실등 및 필요에 따라 스팟 조명을 위한 적색 여과된 플래시광) 으로 어두움 속에서 수행하였다 (예를 들어, Maeda et al., J. Neurochem 85:944-956, 2003; Van Hooser et al ., J Biol Chem 277:19173-82, 2002 참조). 마우스를 희생시킨 후, 안구를 즉시 제거하고 보관을 위해 액체 질소에 두었다.
안구를 약 500 μL 의 비스-트리스 프로판 완충액 (10 mM, pH ~7.3) 및 약 20 μL의 0.8 M 히드록실아민 (pH ~7.3) 에 두었다. 안구를 작은 안과 가위 (iris scissors) 로 작은 조각으로 자른 후, 눈에 보이는 조직이 남아있지 않을 때까지 튜브 중에서 기계적 균질화기 (Polytron PT 1300 D) 를 사용하여 30000 rpm 에서 완전히 균질화시켰다. 약 500 μL 의 메탄올 및 약 500 μL 의 헵탄을 각 튜브에 첨가하였다. 튜브를 볼텍서에 부착시켜 내용물이 실온에서 약 15 분 동안 완전히 혼합되게 한다. 13K rpm, 4 ℃ 에서 약 10 분 동안 원심분리하여 유기상을 수성상으로부터 분리시켰다. 상층 (유기상) 으로부터의 240 μL 의 용액을 제거하고, 유리 피펫을 이용하여 HPLC 바이알에서의 깨끗한 300 μL 유리 삽입구에 옮기고, 바이알을 구부려 단단히 닫았다.
정상상 컬럼: SILICA (Beckman Coutlier, dp 5 μm, 4.6 mM x 250 mM) 을 갖는 Agilent 1100 HPLC 시스템상에서 샘플을 분석하였다. 실행 방법은 1.5 ml/분의 유속을 갖고; 용매 성분은 15% 용매 1 (에틸 아세테이트 중 1% 이소프로판올) 및 85% 용매 2 (100% 헥산) 이다. 각각의 샘플에 대한 로딩 부피는 약 100 μl 이었고; 검출 파장은 360 nm 이다. Agilent Chemstation 소프트웨어로 11-시스 레티날 옥심에 대한 곡선 밑의 영역을 산출하였고, 수동으로 기록하였다. Prizm 소프트웨어를 사용하여 데이터 처리를 수행하였다.
완전히 암순응된 양성 대조군 마우스 (화합물 비투여) 를 희생시키고, 안구 레티노이드를 분석하였다. 광 (표백된) 대조군 마우스 (화합물 비투여) 를 희생시키고, 레티노이드를 단리하고, 빛 치료 직후 분석하였다.
또한 시간 추이 연구를 수행하여 본 개시물의 화합물의 이성화효소 억제 활성을 측정하였다. 암컷 또는 수컷 마우스 (예컨대, Balb/c 마우스)(군 당 4 마리 이상)에, 체중 kg 당 0 내지 약 5 mg 의 화합물 (수중) 을 경구 섭식시켰다. 이후, 동물을 투여 후 약 2, 4, 8, 16 및 24 시간에 "광표백" (약 10 분 동안의 약 5000 럭스 백색광) 시키고, 안구의 11-시스-레티날 함량이 회복되도록 암환경으로 되돌렸다. 표백 약 2 시간 후 마우스를 희생시켜, 안구를 적출하고, HPLC 로 레티노이드 함량을 분석하였다.
본 개시물의 화합물을 사용하여 투여량 반응 생체내 이성화효소 억제 연구를 수행한다. 수컷 또는 암컷 마우스 (예컨대, Balb/c 마우스) (군 당 약 8 마리 이상) 에, 용액으로서, 멸균수 중 화합물의 0.01 내지 25 mg/kg 의 화합물 HCl 염을 경구 투여하고, 투여 약 4 시간 후에 광표백한다. 상기 기재된 바와 같이 회복 및 레티노이드 분석을 수행한다. 암환경 대조군 마우스를 오직 비히클로만 처리하고, 빛 처리 없이 완전히 암순응시켜 희생시키고, 분석하였다. 화합물의 투여 약 4 시간 후에서의 이성화효소 활성의 농도-의존적 억제, 11-시스 레티날 (옥심) 회복의 억제 및 ED50 의 추정치 (11-시스-레티날 (옥심) 회복의 50% 억제를 제공하는 화합물의 투여량) 를 산출한다. 표 3 은 생체내 억제 데이터를 제공한다.
표 3 생체내 억제 데이터
Figure 112011037452928-pct00560
Figure 112011037452928-pct00561
Figure 112011037452928-pct00562
임의의 화합물의 단일 투여량 연구를 다양한 투여량, 투여후 다양한 시점에서 또한 수행한다. 예로서, 상기 실험을 CD1 수컷 마우스에서 실행할 수 있다. 결과를 HPLC 로 분석한다. 본 개시물의 화합물은 상이한 시간 및 투여량에서 상이한 활성 프로파일을 나타내고, 상이한 화합물은 또한 상이한 회복 패턴을 나타낼 것임이 예측된다.
실시예 135
망막 뉴런 세포 배양 시스템의 제조
이 실시예는 망막 뉴런 세포의 장기간 배양액의 제조 방법을 기재한다. 모든 화합물 및 시약을 Sigma Aldrich Chemical Corporation (St. Louis, MO) 또는 기타 적합한 판매사로부터 입수할 수 있다.
망막 뉴런 세포 배양
돼지 안구를 Kapowsin Meats, Inc. (Graham, WA) 로부터 입수한다. 안구를 적출하고, 근육 및 조직을 눈확으로부터 세정해낸다. 당업계에 공지된 표준법에 따라, 완충된 식염수 용액에서 안구를 이의 적도를 따라 반으로 절단하고, 신경 망막을 안구의 앞쪽 부분으로부터 절제한다. 간단히, 망막, 섬모체 및 유리체를 안구의 앞쪽 반구로부터 하나의 조각으로 절제하고, 망막을 맑은 유리체로부터 부드럽게 떼어낸다. 각 망막을 파파인 (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, NJ) 으로 해리시킨 후, 소태아 혈청 (FBS) 으로 비활성화시키고, 134 Kunitz 단위/ml 의 DNaseI 를 첨가한다. 효소적으로 해리된 세포를 분쇄하고, 원심 분리로 수합하고, 약 25 μg/ml 의 인슐린, 약 100 μg/ml 의 트랜스페린, 약 60 μM 퓨트레신, 약 30 nM 셀레늄, 약 20 nM 프로게스테론, 약 100 U/ml 의 페니실린, 약 100 μg/ml 의 스트렙토마이신, 약 0.05 M 헤페스 및 약 10% FBS 를 함유하는 둘베코 개질된 이글 배지 (DMEM)/F12 배지 (Gibco BRL, Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) 에 재현탁시킨다. 해리된 1 차 망막 세포를 24-웰 조직 배양 플레이트 (Falcon Tissue Culture Plates, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 에 위치한 폴리-D-리신- 및 마트리겔- (BD, Franklin Lakes, NJ) 코팅된 유리 커버슬립에 플레이팅한다. 세포를 37 ℃ 및 5% CO2 에서 0.5 ml 의 배지 (상기와 같음, 단, 오직 1% FBS 사용) 중에서 5 일 내지 1 개월 동안 배양 중에 유지시킨다.
면역세포화학 분석
망막 뉴런 세포를 약 1, 3, 6 및 8 주 동안 배양하고, 세포를 각 시점에서 면역조직화학법에 의해 분석한다. 면역세포화학 분석은 당업계의 표준 기법에 따라 수행한다. 간체시세포는 로돕신-특이적 항체 (마우스 단클론, 약 1:500 희석; Chemicon, Temecula, CA) 로 라벨링함으로써 확인한다. 중간 (mid)-중량 신경미세섬유에 대한 항체 (NFM 래빗 다클론, 약 1:10,000 희석, Chemicon) 를 신경절 세포의 확인에 사용하고; β3-튜불린에 대한 항체 (G7121 마우스 단클론, 약 1:1000 희석, Promega, Madison, WI) 를 중간뉴런 및 신경절 세포의 확인에 일반적으로 사용하고, 칼빈딘에 대한 항체 (AB1778 래빗 다클론, 약 1:250 희석, Chemicon) 및 칼레티닌 (AB5054 래빗 다클론, 약 1:5000 희석, Chemicon) 을 내부 핵층 내 칼빈딘- 및 칼레티닌-발현 중간뉴런의 부분모집단 확인에 사용한다. 간단히, 망막 세포 배양액을 4% 파라포름알데히드 (Polysciences, Inc, Warrington, PA) 및/또는 에탄올로 고정시키고, 둘베코 포스페이트 완충 식염수 (DPBS) 내에서 헹구고, 1 차 항체로 1 시간 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션시킨다. 이후, 세포를 DPBS 로 헹구고, 2 차 항체 (Alexa 488- 또는 Alexa 568-컨쥬게이션된 2 차 항체 (Molecular Probes, Eugene, OR)) 로 인큐베이션시키고, DPBS 로 헹군다. 핵을 4',6-디아미디노-2-페닐인돌 (DAPI, Molecular Probes) 로 염색하고, 배양액을 DPBS 로 헹군 후, 유리 커버슬립을 제거하고, 이를 관찰 및 분석을 위해 플루오로마운트-G (Southern Biotech, Birmingham, AL) 로 유리 슬라이드 상에 표본화시킨다.
배양 시간을 변화시킨 후 성숙 망막 뉴런의 생존이 조직화학 분석에 의해 표시된다. 광수용체 세포는 로돕신 항체를 사용하여 확인되고; 신경절 세포는 NFM 항체를 사용하여 확인되고; 무축삭 및 수평 세포는 칼레티닌에 대해 특이적인 항체를 사용한 염색에 의해 확인된다.
배양액은 Olympus IX81 또는 CZX41 현미경 (Olympus, Tokyo, Japan) 을 이용하여 로돕신-라벨링된 광수용체 및 NFM-라벨링된 신경절 세포를 계수함으로써 분석된다. 20x 대물 렌즈로 커버슬립 당 20 군데의 시야를 계수한다. 각 실험에서 각 조건에 대해 상기 방법으로 6 개의 커버슬립을 분석한다. 임의의 스트레스인자에 노출되지 않은 세포를 계수하고, 스트레스인자에 노출된 세포를 대조군 내 세포수에 대해 표준화한다. 본 개시물에 제시된 화합물이 성숙 망막 뉴런의 투여량-의존적 및 시간-의존적 생존을 상승시킴이 예측된다.
실시예 136
화합물의 망막 세포 생존에 대한 효과
이 실시예는 망막 세포의 생존성에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위한, 세포 스트레스인자를 포함하는 성숙 망막 세포 배양 시스템의 용도를 기재한다.
망막 세포 배양액은 실시예 135 에 기재된 바와 같이 제조한다. A2E 가 망막 세포 스트레스인자로서 첨가된다. 1 주일 동안의 세포 배양 후, 화학적 스트레스, A2E 를 적용한다. A2E 를 에탄올에 희석시키고, 약 0, 10 μM, 20 μM 및 40 μM 의 농도로 망막 세포 배양액에 첨가한다. 배양액을 약 24 시간 및 48 시간 동안 처리한다. A2E 는 Koji Nakanishi 박사 (Columbia University, New York City, NY) 로부터 입수하거나 또는 Parish 등 (Proc . Natl . Acad . Sci . USA 95:14602-13 (1998)) 의 방법에 따라 합성한다. 이후, 본원에 기재된 화합물을 배양액에 첨가한다. 기타 망막 세포 배양액에, 본원에 기재된 화합물을 첨가한 후, 스트레스인자를 적용하거나 또는 A2E 의 망막 세포 배양액으로의 첨가와 동시에 첨가한다. 배양액을 스트레스 기간 동안 조직 배양 인큐베이터 내에서 37 ℃ 및 5% CO2 에서 유지시킨다. 이후, 실시예 135 에 기재된 바와 같이 면역세포화학에 의해 세포를 분석한다.
세포자멸사 분석
망막 세포 배양액을 실시예 135 에 기재된 바와 같이 제조하고, 약 2 주 동안 배양한 후, 약 6000 럭스에서의 백색광 스트레스에 약 24 시간 동안 노출시킨 후, 약 13-시간의 휴식 기간을 준다. 24-웰 플레이트의 특정 웰에 특정 파장의 빛을 균일하게 전달하도록 장치를 만들었다. 장치는 AC 전원공급기로 배선된 형광 냉백 전구 (GE P/N FC12T9/CW) 를 포함한다. 전구는 표준 조직 배양 인큐베이터의 내부에 탑재시킨다. 형광 전구 바로 아래에 세포의 플레이트를 둠으로써 백색광 스트레스를 가한다. CO2 수준을 약 5% 로 유지하고, 세포 플레이트에서의 온도를 37 ℃ 로 유지한다. 얇은 열전대를 이용하여 온도를 모니터링한다. Extech Instruments Corporation (P/N 401025; Waltham, MA) 사로부터의 광도계를 이용하여 모든 장치의 빛 세기를 측정하고 조정한다. 세포를 백색광에 노출시키기 전, 본원에 기재된 화합물을 배양 플레이트의 웰에 첨가하고, 백색광에 노출시킨 후, 다른 웰의 배양액에 첨가한다. 세포자멸사를 평가하기 위해, 본원에 기재된 바와 같이 TUNEL 을 수행한다.
또한, 세포자멸사 분석을 망막 세포를 청색광에 노출시킨 후 수행한다. 망막 세포 배양액을 실시예 135 에서 기재된 바와 같이 배양한다. 약 1 주 동안 세포를 배양한 후, 청색광 스트레스를 적용시킨다. 청색광을 주문 제작 광원 (각각의 LED가 24 웰 일회용 플레이트의 단일 웰에 대해 맞도록 설계된, 두 정렬의 24 (4X6) 청색광-방출 다이오드 (Sunbrite LED P/N SSP-01TWB7UWB12) 로 구성됨) 에 의해 전달시킨다. 첫 번째 정렬을 세포로 채워진 24 웰 플레이트의 상부에 위치시킨 반면, 두 번째 정렬을 세포의 플레이트 바로 밑에 위치시켜 두 정렬이 세포의 플레이트에 광 스트레스를 동시에 제공하도록 한다. 전체 장치를 표준 조직 배양 인큐베이터 내에 둔다. CO2 수준은 약 5%로 유지시키고, 세포 플레이트에서의 온도는 약 37 ℃ 로 유지시킨다. 얇은 열전대로 온도를 모니터링한다. 분리된 전위차계로 각각의 LED 에 대한 전류를 개별적으로 제어하여, 모든 LED 에 대해 균일하게 광 출력이 가해지도록 한다. 세포 플레이트를 약 2000 럭스의 청색광에 약 2 시간 또는 48 시간 동안 노출시킨 후, 약 14 시간 휴지 기간을 둔다. 세포를 청색광에 노출시키기 전에, 본원에 기재된 화합물을 배양 플레이트의 웰에 첨가하고, 청색광에 노출시킨 후 배양액의 다른 웰에 첨가한다. 세포자멸사를 평가하기 위해, 본원에 기재된 바와 같이 TUNEL 을 수행한다.
세포자멸사를 평가하기 위해, 당업계에서 수행되는 표준 기법 및 제조자의 지시에 따라 TUNEL 을 수행한다. 간단히, 망막 세포 배양액을 4% 파라포름알데히드 및 이후 에탄올로 고정시킨 후, DPBS 로 헹군다. 고정된 세포를 Chroma-Tide Alexa568-5-dUTP (0.1 μM 최종 농도) (Molecular Probes) 와 조합된 반응 완충액 (Fermentas, Hanover, MD) 내에서 TdT 효소 (0.2 단위/μl 최종 농도) 와 함께 약 1 시간 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션시킨다. 배양액을 DPBS 로 헹구고, 1차 항체와 밤새 4 ℃ 에서 또는 약 1 시간 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션시킨다. 이후, 세포를 DPBS 로 헹구고, Alexa 488-컨쥬게이션된 2 차 항체와 인큐베이션시키고, DPBS 로 헹군다. 핵을 DAPI 로 염색하고, 배양액을 DPBS 로 헹군 후, 유리 커버슬립을 제거하고, 이를 관찰 및 분석을 위해 플루오로마운트-G 로 유리 슬라이드 상에 표본화시킨다.
Olympus IX81 또는 CZX41 현미경 (Olympus, Tokyo, Japan) 을 이용하여, TUNEL-라벨링된 핵을 계수함으로써 배양액을 분석한다. 20x 대물 렌즈로 커버슬립 당 20 군데의 시야를 계수한다. 각 조건에 대해 상기 방법으로 6 개의 커버슬립을 분석한다. 본원에 기재된 화합물에 노출되지 않은 세포를 계수하고, 항체에 노출된 세포를 대조군 내 세포수에 대해 표준화한다. 데이터는 쌍을 이루지 않는 스튜던트 t-시험 (unpaired Student's t-test) 을 이용하여 분석한다. 본원에 기재된 화합물이 투여량-의존적 및 시간-의존적 방식으로 망막 세포 배양액에서의 A2E-유도된 세포자멸사 및 세포사를 감소시키는 것으로 예측된다.
상기 세포를 Sytox 핵산 녹색 염색 어세이 (Sytox, Molecular Probes, Eugene, OR) 를 사용하여 세포사에 대해 평가한다. Sytox 는 원형질막을 포함하는 사멸 세포만을 침투하는 DNA-결합 염료이다. 1μM 의 핵산 녹색 염색 어세이를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 37 ℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션시킨다. 485 nm 에서의 여기 형광 및 528 nm 에서의 발광 형광으로 플레이트 판독기를 이용하여 형광을 측정한다.
실시예 137
생체내 명 (Light) 마우스 모델
이 실시예는 생체내 명 손상 마우스 모델에서의 화합물의 효과를 기재한다.
강한 백색광에 대한 안구의 노출은 망막에 광-손상을 야기할 수 있다. 빛 처리 후 손상의 정도는 안구 내 세포질 히스톤-결합-DNA-절편 (모노- 및 올리고뉴클레오좀) 함량을 측정함으로써 평가될 수 있다 (예를 들어, Wenzel et al., Prog. Retin . Eye Res . 24:275-306 (2005) 참조).
암순응된 마우스 (예를 들어 수컷 Balb/c (알비노, 군 당 10 마리)) 를 다양한 투여량 (약 0.01 - 25 mg/kg) 의 본 개시물의 화합물로 섭식시키거나 또는 오직 비히클만 투여한다. 투여 6 시간 후, 동물을 광처리한다 (1 시간 동안의 8,000 럭스 백색광). 암환경으로의 회복의 약 40 시간 후 마우스를 희생시키고, 망막을 해부한다. 제조자의 지시사항 (ROCHE APPLIED SCIENCE, 세포 사멸 검출 ELISA 플러스 키트) 에 따라 세포사 검출 ELISA 어세이를 수행한다. 망막 내 절편화된 DNA 의 함량을 측정하여 화합물의 망막-보호 활성을 추정한다. 본 개시물의 화합물이 망막에 대한 광-손상을 완화하거나 또는 억제시킴이 예측된다.
실시예 138
망막전위도 (ERG) 연구
이 실시예는 화합물을 동물에게 경구 투여시킨 후 마우스의 안구에서의 ERG 반응의 크기에 대한, 시각 사이클 조정자인 화합물의 효과의 측정을 기재한다. 안구에서의 ERG 반응의 수준은 화합물을 동물에게 투여한 후 (예를 들어, 투여 후 18 및 66 시간) 에 측정한다.
3 군의 약 9 주령 마우스 (19~25 g), 암컷과 수컷 모두 (C5 7BL/6 종, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) 를 실온, 72±4 ℉ 및 상대 습도 약 25% 에서 사육한다. 동물을 12 시간 명/암 주기 환경에서 사육하고, 사료 및 식수를 자유로이 섭취하게 하고, 사용하기 전 및 연구 동안 일반적인 건강 및 웰빙을 체크한다. 투여 개시 전에 마우스의 대표적인 샘플에 대해 체중을 측정한다. 이 샘플로부터 측정된 평균 체중을 연구에서의 모든 마우스에 대한 투여량을 확립하는데 사용한다.
각각의 시험 화합물을 대조 용매 (EtOH) 중에 용해하고, 원하는 부피 (약 0.1 mL/동물) 에서의 원하는 투여량 (mg/kg) 으로 적절한 오일 (예를 들어, 옥수수유 (Crisco Pure Corn Oil, J.M. Smucker Company, Orrville, OH)) 에 1:10 (90 ml/900 ml) 희석한다. 대조 비히클은 에탄올:오일 (약 1:10 (0.9 ml/9 ml)) 이다. 처리 설계 및 동물 할당의 예를 하기 표 4 에 기재하고 있다.
표 4
Figure 112011037452928-pct00563
명 주기 동안 (명 주기 시작 후 약 30 분과 약 3 시간 30 분 사이) 동물을, 할당된 비히클 대조군 또는 시험 화합물로 경구 섭식에 의해 1 회 투여시킨다. 투여량의 부피는 통상 10 mL/kg 을 초과하지 않는다.
ERG 기록을 암순응 및, 이후 (동일 실험의 과정 중), 명소시 상태에 대해 행한다. 암순응 반응에 대해, 명 주기를 시작 후 약 30 분 이상으로 시작하면서 기록 전 약 1 시간 이상 동안 암순응 환경에서 사육한다.
투여 후 약 18 및 약 66 시간에, 마우스를 케타민 및 자일라진 (각각 100 mg/kg 및 20 mg/kg) 의 혼합물로 마취시키고, 가열 패드에 두어 실험 과정 동안 안정적인 중심 체온을 유지시킨다. 기록된 안구에 동공 확대 용액 (트로피카미드 0.5%) 의 5 μl 점적을 넣어 동공을 팽창시킨다. 마우스 각막 단극 콘텍트 렌즈 전극 (Mayo Corporation, Inazawa, Aichi, Japan) 을 각막 상에 두고, 피하 참고용 저 프로파일 바늘 12 mm 전극 (Grass Telefactor, W Warwick, RI) 을 안구의 중간에 둔다. 연마 바늘 전극을 꼬리에 둔다. Color Dome Ganzfeld 자극기를 갖는 Espion E2 (Diagnosys LLC, Littleton, MA) ERG 기록 시스템을 이용하여 데이터를 수집한다. 약 0.0001 cd.s/m2 내지 약 333 cd.s/m2 범위의 강도 약 14 의 짧은 백색 플래시 자극에 따라 완전 암순응 세기-반응 함수를 측정한다. 이후, 약 0.33 cd.s/m2 내지 약 333 cd.s/m2 범위의 강도 약 9 의 짧은 백색 플래시 자극에 따라 완전 명순응 세기-반응 함수를 측정한다. 수득한 반응의 분석을 오프라인으로 수행한다. 시그모이드 (sigmoid) 함수를 데이터에 맞추어 세기-반응 함수 측정을 수행한다 (Naka KI, Rushton WA, 1966; Naka KI, Rushton WA, 1967). 대조군 화합물과 비교해 보았을 때, 명소시, 명순응 Vmax 값에 최소로 영향을 주면서 본 개시물의 화합물이 암순응 ERG 반응을 낮추거나 또는 억제하는 것으로 예측된다.
실시예 139
광 탈색 이후 막대 B-파장 반응의 회복에 대한 화합물의 효과
시각 사이클 조정자인 시험 화합물로의 ERG 실험은 막대 활성의 억제를 위한 바이오마커로서 광-탈색 이후 (60 cd.s/m2, 45 초) Balb/c 마우스에서 암소시, 막대-우세한 b-파장 반응 (약 0.01 cd.s/m2 에서의 백색 플래시 자극을 이용하여 0 내지 30 분 측정) 의 회복을 테스트하게 된다. 0.3 mg/kg 화합물로의 단일 경구 투여 후, 상이한 시간에서의 회복 곡선을 비히클의 경우와 비교한다. 암소시 막대 ERG b-파장 회복 곡선의 경사 (0 - 30 분) 을 선형 회귀로 산출하고, 비히클 군에 대하여 표준화시킨다. 막대 ERG 회복에 대한 효과는 투여 후 시간에 따라 가변적이고, 8 시간에 가장 큰 효과가 관찰되고, 24 시간에는 거의 비히클 대조군 수준으로 돌아갈 것이 예측된다. 화합물 투여량 (0.03, 0.1, 0.3 및 1 mg/kg, 경구 섭식에 의해) 의 범위의 ERG 회복에 대한 효과를 또한 8 시간 간격으로 실험한다. 화합물의 막대 ERG 에 대한 효과를 상기와 같이 선형 회귀로 산출하며, 이는 투여량 의존적인 것으로 예측된다.
실시예 140
리포푸신 플루오로포어의 감소에 대한 화합물의 효과
이 실시예는 마우스에서의 현존하는 비스-레티노이드, N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E) 및 리포푸신 플루오로포어의 수준을 감소시킬 뿐만 아니라 A2E 및 리포푸신 플루오로포어의 형성을 방지하는 시험 화합물의 능력을 시험한 것을 기재하고 있다. A2E 는 안구 조직에서의 독성 리포푸신의 주요 플루오로포어이다.
abca4-null (abca4 -/-) 돌연변이 마우스 (예를 들어, Weng et al., Cell 98:13-23 (1999) 참조) 의 안구에는 리포푸신 플루오로포어, 예컨대 A2E 의 축적이 증가되어 있다 (예를 들어, Karan et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:4164-69 (2005) 참조). 화합물 (약 1 mg/kg) 또는 비히클을 3 개월 동안 매일 경구 섭식으로 약 2 개월령인 abca4-/- 마우스에 투여한다. 처리 약 3 개월 후 마우스를 희생시킨다. A2E 분석을 위해 망막 및 RPE 를 추출한다.
노령의 balb/c 마우스 (약 10 개월령 이상) 를 이용하여 유사한 실험을 수행한다. 시험 마우스를 약 3 개월 동안 1 일당 약 1 mg/kg 의 화합물로 처리하고, 대조군 마우스를 비히클로 처리한다.
간단히, 희미한 적광하에 각 안구 쌍을 획득하고, PBS 완충액 및 메탄올의 혼합물 중에 균질화하고, A2E 를 클로로포름에서 추출한다. 샘플을 건조해내고, HPLC 분석을 위해 물/아세토니트릴 믹스로 재구성한다. 존재하는 A2E 의 양을 샘플에서의 A2E 피크의 곡선하 면적 (AUC) 을 440 nm 에서 측정한 A2E 참고용 표준물에 대한 A2E 농도/AUC 곡선과 비교함으로써 측정한다.
A2E 수준이 본원에 개시된 하나 이상의 화합물로 처리하여 감소됨이 예측된다.
실시예 141
레티노이드 핵 수용체 활성에 대한 화합물의 효과
레티노이드 핵 수용체 활성은, 조직 및 기관 성장, 발생, 분화 및 항상성에 영향을 주는 비-시각 생리적, 약리학적 및 독물학적 레티노이드 신호의 변환과 연관된다.
본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 효과 및 레티노산 수용체 (RAR) 아고니스트 (E-4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸레닐)-1-프로페닐]벤조산) (TTNPB) 의 효과 및 모든-트랜스-레티노산 (at-RA) (이는 RAR 및 레티노이드 X 수용체 (RXR) 아고니스트임) 의 효과를, 본질적으로 [Achkar 등 (Proc . Natl. Acad . Sci . USA 93:4879-84 (1996))] 에 의해 기재된 바와 같이 RAR 및 RXR 수용체에 대해 연구하고 있다. 본 개시물의 화합물이 레티노이드 핵 수용체 (RAR 및 RXR) 에 대해 유의한 효과를 보여주지 않음이 예측된다. 반대로, TTNPB 및 at-RA 는 예측한 바와 같이 RXRα, RARα, RARβ 및 RARγ 수용체를 활성화시켰다 (표 5).
표 5
Figure 112011037452928-pct00564
본원에서 물리적 특성, 예컨대 분자량 또는 화학적 특성, 예컨대 화학식에 대하여 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 이의 특정 구현예가 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 다양한 구현예는 조합되어 추가 구현예를 제공할 수 있다. 본 상세한 설명에 언급되고/되거나 적용 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공보는 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다.
예시의 목적을 위해 구체적인 구현예가 본원에 기재되었지만, 다양한 변경이 만들어질 수 있음이 상기된 바로부터 이해될 것이다. 당업자는, 더 이상의 통례적 실험을 사용하지 않아도, 본원에 기재된 구체적 구현예에 대한 많은 동등물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 동등물은 하기 청구항에 포함되는 것으로 의도된다. 일반적으로, 하기 청구항에서, 사용되는 용어는 상세한 설명 및 청구항에 개시된 특정 구현예에 대한 청구를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구항에 권리가 부여되는 전체 범주의 동등물과 함께 모든 가능한 구현예를 포함한다고 해석되어야 한다. 따라서, 청구항은 본 개시에 의해 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 나타내어지고 기재되었지만, 그러한 구현예는 단지 예로서 제공된 것임이 당업자에게 자명할 것이다. 당업자는 이제 본 발명에서 벗어나지 않는, 수많은 변형, 변경 및 대체를 이룰 수 있다. 여기에 기재된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 하기 청구항은 본 발명의 범주를 정의하며, 이로써 이들 청구항 및 이의 동등물의 범주 내의 방법 및 구조가 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (130)

  1. 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015004387967-pct00565

    [식 중,
    Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -X-C(R31)(R32)- 이고;
    X 는 -O- 이고;
    G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
    R40 은 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
    각 R42 는 수소이고;
    각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
    R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4 는 수소이고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R11 은 수소이고, R12 는 수소 또는 -C(=O)R23 로부터 선택되고;
    각 R23 은 알킬이고;
    R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1 또는 2 임].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR19로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 옥소를 형성하는 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    G 가 -N(R42)-SO2-R40 으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    G 가 -N(R42)-SO2-R40 으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, 하기식 (Ib) 의 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112015004387967-pct00567

    [식 중,
    Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -O-C(R31)(R32)- 이고;
    R40 은 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
    R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
    R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4 는 각각 수소이고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R11 은 수소이고, R12 는 수소 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되고;
    각 R23 은 알킬이고;
    R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1 또는 2 임].
  8. 제 7 항에 있어서,
    R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR19로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 하기식 (Ic) 의 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112015004387967-pct00568

    [식 중,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
    R3 및 R4 는 각각 수소이고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 함께 옥소를 형성하고;
    R11 은 수소이고, R12 는 수소 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되고;
    각 R23 은 알킬이고;
    R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1 또는 2 이고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택됨].
  10. 제 9 항에 있어서, n 이 0 이고, 각각의 R11 및 R12 가 수소인 화합물.
  11. 삭제
  12. 제 10 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
    R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
    R19 가 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 이 수소, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물.
  14. 제 9 항에 있어서, R11 이 수소이고, R12 가 -C(=O)R23 이고, R23 이 알킬인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1 및 R2 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
    R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
    R19 가 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
    R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    n 이 0 이고;
    R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고;
    R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물.
  17. 제 10 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
    R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
    R19 가 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17 이 독립적으로 C1-C13 알킬로부터 선택되고;
    R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물.
  18. 제 7 항에 있어서, 하기식 (Id) 의 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112015004387967-pct00569

    [식 중,
    R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4 는 각각 수소이고;
    R11 은 수소이고, R12 는 수소 또는 -C(=O)R23 으로부터 선택되고;
    R23 은 알킬이고;
    R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    R34 는 수소 또는 알킬이고;
    각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1 또는 2 임].
  19. 제 18 항에 있어서, n 이 0 이고, 각각의 R11 및 R12 가 수소인 화합물.
  20. 삭제
  21. 제 19 항에 있어서,
    R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18 이 수소 또는 히드록시인 화합물.
  23. 제 19 항에 있어서, R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬로부터 선택되고; R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물.
  24. 제 19 항에 있어서,
    R31 및 R32 가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    R16 및 R17 이 독립적으로 C1-C13 알킬로부터 선택되고;
    R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제 1 항에 있어서,
    G 가 N(R42)-C(R42)(R42)-R40 이고;
    R40 이 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
    각 R42 가 독립적으로 수소로부터 선택되는 화합물.
  34. 제 2 항에 있어서,
    G 가 N(R42)-C(R42)(R42)-R40 이고;
    R40 이 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
    각 R42 가 독립적으로 수소로부터 선택되는 화합물.
  35. 제 33 항에 있어서,
    R42 가 수소이고;
    R40 이 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
    R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물.
  36. 제 34 항에 있어서,
    R42 가 수소이고;
    R40 이 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
    R16 및 R17 이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 이 수소, 히드록시 또는 알콕시인 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서,
    G 가 -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
    각 R43 이 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고;
    각 R42 가 독립적으로 수소로부터 선택되는 화합물.
  38. 제 2 항에 있어서,
    G 가 -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
    각 R43 이 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고;
    R42 가 수소인 화합물.
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112015004387967-pct00604

    Figure 112015004387967-pct00605

    Figure 112015004387967-pct00606

    Figure 112015004387967-pct00614

    Figure 112015004387967-pct00608
  42. 안과 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112015004387967-pct00577

    [식 중,
    Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -X-C(R31)(R32)- 이고;
    X 는 -O- 이고;
    G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
    R40 은 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
    각 R42 는 독립적으로 수소로부터 선택되고;
    각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
    R31 및 R32 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4 는 각각 수소이고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R11 은 수소이고, R12 는 수소 또는 -C(=O)R23 로부터 선택되고;
    R23 은 알킬이고;
    R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1 또는 2 임].
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  99. 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014059111332-pct00609

    [식 중,
    Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 이고;
    G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
    R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각 R42 는 독립적으로 수소 또는 알킬부터 선택되고;
    각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR6 로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
    R3 및 R4 는 각각 수소이고;
    R9 는 -OR19 이고, R10 은 수소, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 함께 옥소를 형성하고;
    R11 은 수소이고, R12 는 수소 또는 -C(=O)R23 로부터 선택되고;
    각 R23 은 알킬이고;
    R6, R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1 또는 2 임].
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  101. 제 99 항에 있어서, R40 이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  102. 제 101 항에 있어서, R9 가 -OR19 이고, R10 이 수소, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되는 화합물.
  103. 제 101 항에 있어서, R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하는 화합물.
  104. 제 99 항 및 제 101 항 내지 제 103 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0 이고, 각 R11 및 R12 가 수소인 화합물.
  105. 제 99 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112014059111332-pct00615
  106. 안과 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112014059111332-pct00613

    [식 중,
    Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 이고;
    G 는 -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) 또는 -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43) 으로부터 선택되고;
    R40 은 -C(R16)(R17)(R18), 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각 R42 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
    각 R43 은 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR6 으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
    R3 및 R4 는 각각 수소이고;
    R9 는 -OR19 이고, R10 은 수소, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하고;
    R11 은 수소이고, R12 는 수소 또는 -C(=O)R23 로부터 선택되고;
    R23 은 알킬이고;
    R6, R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1 또는 2 임].
  107. 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015004387967-pct00616

    [식 중,
    Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 이고;
    G 는 -N(R42)C(=O)-R40 으로부터 선택되고;
    R40 은 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
    각 R42 는 수소이고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
    R3 및 R4 는 각각 수소이고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R11 은 수소이고, R12 는 수소, -CH3 또는 -C(=O)R23 이고;
    R23 은 알킬이고;
    R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17 은 각각 독립적으로 알킬, 할로, 아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1 또는 2 임].
  108. 제 107 항에 있어서,
    R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 옥소를 형성하는 화합물.
  109. 제 107 항에 있어서,
    R9 가 -OR19 이고; R10 이 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되는 화합물.
  110. 제 107 항에 있어서,
    R9 및 R10 이 옥소를 형성하는 화합물.
  111. 제 108 항에 있어서,
    R11 및 R12 가 각각 수소이고, n 이 0 인 화합물.
  112. 제 109 항에 있어서,
    R11 및 R12 가 각각 수소이고, n 이 0 인 화합물.
  113. 제 110 항에 있어서,
    R11 및 R12 가 각각 수소이고, n 이 0 인 화합물.
  114. 제 111 항에 있어서,
    R16 및 R17 이 각각 알킬이고;
    R18 이 수소, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  115. 제 112 항에 있어서,
    R16 및 R17 이 각각 알킬이고;
    R18 이 수소, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  116. 제 113 항에 있어서,
    R16 및 R17 이 각각 알킬이고;
    R18 이 수소, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  117. 제 111 항에 있어서,
    R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  118. 제 112 항에 있어서,
    R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  119. 제 113 항에 있어서,
    R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  120. 제 107 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112015004387967-pct00617
    .
  121. 안과 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기식 (I) 의 화합물 또는 호변체, 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112015004387967-pct00618

    [식 중,
    Z 는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 이고;
    G 는 -N(R42)C(=O)-R40 으로부터 선택되고;
    R40 은 -C(R16)(R17)(R18) 로부터 선택되고;
    각 R42 는 수소이고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 함께 옥소를 형성하고;
    R3 및 R4 는 각각 수소이고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19 로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10 은 옥소를 형성하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의적으로는, R9 및 R1 은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2 는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R11 은 수소이고, R12 는 수소, -CH3 또는 -C(=O)R23 이고;
    R23 은 알킬이고;
    R19 및 R34 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17 은 각각 독립적으로 알킬, 할로, 아르알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18 은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 또는 플루오로알킬로부터 선택되고;
    각 R33 은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬로부터 선택되고; n 은 0, 1 또는 2 임].
  122. 제 42 항, 제 106 항 또는 제 121 항에 있어서, 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 약학적 조성물.
  123. 제 42 항, 제 106 항 또는 제 121 항에 있어서, 치료에 의해 대상체의 안구에 축적된 리포푸신 색소가 감소되는 약학적 조성물.
  124. 제 123 항에 있어서, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 약학적 조성물.
  125. 제 42 항, 제 106 항 또는 제 121 항에 있어서, 치료에 의해 망막의 간체시세포의 암순응을 억제하는 약학적 조성물.
  126. 제 42 항, 제 106 항 또는 제 121 항에 있어서, 치료에 의해 망막의 간체시세포에서 로돕신의 재생성을 억제하는 약학적 조성물.
  127. 제 42 항, 제 106 항 또는 제 121 항에 있어서, 치료에 의해 대상체의 안구의 망막에서의 혈관신생을 억제하는 약학적 조성물.
  128. 제 42 항, 제 106 항 또는 제 121 항에 있어서, 치료에 의해 망막에서 망막 세포의 변성이 억제되는 약학적 조성물.
  129. 제 128 항에 있어서, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 약학적 조성물.
  130. 제 129 항에 있어서, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인 약학적 조성물.
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