JP5647125B2 - 眼の疾患及び障害を治療する硫黄結合化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R3l)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Yは、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(Rl4)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、−OR6からそれぞれ独立に選択され、又はR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており、
各R6が、独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される
化合物が提供される。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
各R6が水素又はアルキルから独立に選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
R18が水素又はヒドロキシである
化合物が提供される。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており、
各R6が、独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それぞれ独立にアルキルであり、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
[式中、
Yは、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
R34は水素又はアルキルであり、
nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
[式中、
Yは、−S−C(R14)(R15)−、−S(O)−C(R14)(R15)−又は−S(O)2−C(R14)(R15)−であり、
Xは、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
R18が水素又はヒドロキシである
化合物が提供される。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、又はR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、又はR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R40及びR16又はR17のいずれか一方は、複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
R40は、水素又はアルキルから選択され、或いは場合により、R40及びR16又はR17のいずれか一方は、複素環を形成しており、
nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
nは、0、1又は2である]が提供される。
から選択される化合物が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。さらなる実施形態ではリポフスチンがN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)である方法が提供される。
本明細書に挙げた刊行物、特許、特許出願は全て、各個々の刊行物、特許、特許出願が参照により援用されていると特に及び個々に示されるのと同程度に、本明細書に参照により援用する。
一実施形態では、式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、N−オキシド若しくはプロドラッグ
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R3l)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Yは、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(Rl4)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、−OR6からそれぞれ独立に選択され、又はR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており、
各R6が、独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される
化合物が提供される。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
各R6が水素又はアルキルから独立に選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
R18が水素又はヒドロキシである
化合物が提供される。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており、
各R6が、独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それぞれ独立にアルキルであり、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
[式中、
Yは、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
R34は水素又はアルキルであり、
nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
[式中、
Yは、−S−C(R14)(R15)−、−S(O)−C(R14)(R15)−又は−S(O)2−C(R14)(R15)−であり、
Xは、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
R18が水素又はヒドロキシである
化合物が提供される。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、又はR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、又はR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R40及びR16又はR17のいずれか一方は、複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
R40は、水素又はアルキルから選択され、或いは場合により、R40及びR16又はR17のいずれか一方は、複素環を形成しており、
nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
nは、0、1又は2である]が提供される。
からなる群から選択される化合物を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)である方法が提供される。
「スルファニル」は−S−基を指す。
「スルフィニル」は−S(=O)−基を指す。
「スルホニル」は−S(=O)2−基を指す。
「アミノ」は−NH2基を指す。
「シアノ」は−CN基を指す。
「ニトロ」は−NO2基を指す。
「オキサ」は−O−基を指す。
「オキソ」は=O基を指す。
「イミノ」は=N−H基を指す。
「チオキソ」は=S基を指す。
からなる群から選択される式(I)の重水素化された化合物を提供する。
がある。
一般に、本明細書で記載した反応で使用した化合物は、当業者に知られた有機合成技術に従い、市販の化学物質から及び/又は化学文献に記載された化合物から出発して作製することができる。「市販の化学物質」は、Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI、including Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto、Canada)、Bionet(Cornwall、U.K.),Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicesterhire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals、Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer、Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover、Germany)、Spectrum Quality Product、Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals、Inc.(Rockville MD)及びWako Chemicals USA、Inc.(Richmond VA)を含む標準的な商業的供給源から得ることができる。
以下の方法A〜Cでは、スルフィド形成への様々なアプローチを記載する。
方法D及びEは、スルフィドのスルホキシド及びスルホンへの酸化を記載する。適切な酸化剤としては、メタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素及びモリブデン酸アンモニウム、過ヨウ素酸及び塩化鉄(III)、過酢酸、OXONEなどがある。
方法F〜Tは、側鎖の形成及び修飾の方法を記載する。
式(I)に記載の構造及びその下部構造を有する化合物を含む、本明細書で記載した硫黄結合化合物は、視覚サイクルにおける1つ又は複数のステップを阻害することにより眼疾患又は障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示した化合物は視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの活性を阻害又は阻止することによって機能する。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルの異性化ステップを、阻害し、阻止し、又はある程度妨げ得る。特定の実施形態では、化合物はオールトランス−レチニルエステルの異性化を阻害し、ある実施形態では、オールトランス−レチニルエステルはオールトランス−レチノールの脂肪酸エステルであり、化合物はオールトランス−レチノールの11−シス−レチノールへの異性化を阻害する。化合物は結合し、又はある程度相互作用して、少なくとも1つの視覚サイクルイソメラーゼ(本明細書において及び当技術分野でレチナールイソメラーゼ又はイソメロヒドロラーゼとも呼ばれることがある)のイソメラーゼ活性を阻害することがある。化合物はオールトランス−レチニルエステル基質のイソメラーゼへの結合を阻止又は阻害し得る。別法として、又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、オールトランス−レチニルエステル基質の異性化を触媒する酵素の能力を阻害する。今までの科学的データに基づいて、オール−トランス−レチニルエステルの異性化を触媒する少なくとも1つのイソメラーゼはRPE細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない(例えば、Moiseyevら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:12413〜18(2004);Chenら、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:1177〜84(2006);Lambら、上掲を参照されたい)。
網膜は眼の硝子体と脈絡膜の間に位置する神経組織の薄膜である。網膜の主要な標識構造は、中心窩、黄斑及び視神経乳頭である。網膜は後部付近で最も厚く、周辺部付近でより薄くなる。黄斑は後部網膜に位置し、窩及び小窩を含有する。小窩は最大網膜錐体密度の区域を含有し、よって網膜において最高の視力を与える。小窩は、黄斑内に含有される窩内に含有される。
一実施形態において、網膜神経細胞生存及びRPE細胞生存を含む、神経細胞生存を強化又は延長するために本明細書で記載した化合物を使用する方法を提供する。本明細書では、網膜神経細胞(例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞及び神経節細胞)及び網膜色素上皮細胞又はミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞を含む、網膜細胞の変性を本明細書で記載した化合物を使用して阻害又は予防する方法も提供する。このような方法は、ある実施形態では、本明細書で記載したような硫黄結合化合物の投与を含む。このような化合物は、本明細書で記載した、眼疾患又は障害或いは網膜損傷の進行の低速化又は停止を引き起こすことができる、光受容体細胞生存及び網膜色素上皮生存を含む網膜細胞生存を強化して、網膜細胞の変性を阻害又は低速化し、よって網膜細胞生存を増大するのに有用である。
ある実施形態では、硫黄結合化合物は純粋な化学物質として投与してもよい。その他の実施形態では、硫黄結合化合物は、選択された投与経路、及び例えば、その全体の開示をここで参照により本明細書に援用するRemington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro、第21版、Mack Pub.Co.、Easton、PA(2005))で記載された通りの標準医薬プラクティスに基づいて選択される医薬担体(本明細書で薬学的に許容される賦形剤(即ち、活性成分の活性に干渉しない非毒性の不活性物質である薬学的に適切で許容される担体、希釈剤など)とも呼ばれる)と合わせることができる。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−又は−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−、−S−C(R14)(R15)−、−S(=O)−C(R14)(R15)−又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31、R32、R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから選択され、或いはR40及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はC結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、R5及びR14又はR15のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R6、R30、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R24及びR25は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
3−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)プロプ−2−イン−1−アミンの調製
3−(3−(シクロヘキシルメチルスルフィニル)フェニル)プロプ−2−イン−1−アミンの調製
3−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)プロプ−2−イン−1−アミンの調製
3−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−(2−エチルブチルチオ)フェニル)プロプ−イン−1−アミンの調製
3−(3−(2−エチルブチルチオ)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
(E)−3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
2−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェノキシ)エタンアミンの調製
2−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェノキシ)エタンアミンの調製
(E)−3−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
3−(3−アミノプロプ−1−イニル)−N−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドの調製
(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
(R)−3−アミノ−1−(3−(ブチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
(R)−3−アミノ−1−(3−(ブチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−(3−(シクロペンチルメチルチオ)フェニル)プロプ−2−イン−1−アミンの調製
3−(3−(シクロヘプチルメチルチオ)フェニル)プロプ−2−イン−1−アミンの調製
3−(3−(2−プロピルペンチルチオ)フェニル)プロプ−2−イン−1−アミンの調製
3−(3−(ベンジルチオ)フェニル)プロプ−2−イン−1−アミンの調製
3−(3−(2−エチルブチルスルホニル)フェニル)プロプ−2−イン−1−アミンの調製
(E)−3−((3−(3−アミノプロプ−1−エニル)フェニルチオメチル)ペンタン−3−オールの調製
3−((3−(3−アミノプロピル)フェニルチオ)メチル)ペンタン−3−オールの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルチオ)メチル)シクロヘキサノールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)ブタン−1−アミンの調製
4−アミノ−2−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)ブタン−1−オールの調製
N−(3−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)−4−ヒドロキシブチル)アセトアミドの調製
3−アミノ−1−(3−(3−ブロモベンジルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)−2−メチルプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)−2−メチルプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)−2−メチルプロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)−2−メチルプロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキス−2−エニルメチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(フェネチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
4−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルチオ)フェニル)ブタン−2−オールの調製
1−アミノ−3−(3−(2−プロピルペンチルチオ)フェニル)プロパン−2−オールの調製
(E)−3−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
3−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)−3−ヒドロキシプロパンイミドアミドの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)−3,3−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)−3,3−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)−2,2−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)フェニル)−1−ジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルジジューテロメチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルジジューテロメチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((ペルジューテロシクロヘキシル)メチルチオ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((ペルジューテロシクロヘキシル)メチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((ペルジューテロシクロヘキシル)メチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)−2,2−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−(3−アミノプロピル)−5−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェノールの調製
(E)−3−(3−(ブチルチオ)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
3−(3−(ブチルチオ)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
(E)−3−(3−(ブチルスルフィニル)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
3−(3−(ブチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−(シクロペンチルメチルチオ)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−(シクロペンチルメチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
(E)−3−(3−(2−プロピルペンチルスルホニル)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
(E)−3−(3−アミノプロプ−1−エニル)−N−プロピルベンゼンスルホンアミドの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−プロピルベンゼンスルホンアミドの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−シクロペンチルベンゼンスルホンアミドの調製
3−(3−(ブチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
(E)−3−(3−(2−プロピルペンチルスルフィニル)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(ヘプタン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(E)−3−(3−(シクロヘキシルメチルスルフィニル)フェニル)プロプ−エン−1−アミンの調製
3−(3−(フェネチルチオ)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−アミノ−1−(3−(3−フェニルプロピルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
(E)−3−(3−(ブチルスルホニル)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
(E)−3−(3−(シクロペンチルメチルチオ)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロペンチルメチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロペンチルメチルチオ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
(E)−3−(3−(フェネチルスルホニル)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
3−(3−(フェネチルチオ)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
(E)−1−((3−(3−アミノプロプ−1−エニル)フェニルチオ)メチル)シクロヘキサノールの調製
(E)−3−(3−アミノプロプ−1−エニル)−N−(ヘプタン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−(3−(シクロヘキシルメチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−N−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドの調製
(E)−3−(3−(2−プロピルペンチルチオ)フェニル)プロプ−2−エン−1−アミンの調製
3−(3−(2−プロピルペンチルチオ)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−(2−プロピルペンチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−(2−プロピルペンチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
(E)−3−(3−(シクロペンチルメチルスルフィニル)フェニル)プロプ−1−エン−1−アミンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−シクロペンチルベンゼンスルホンアミドの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロペンチルメチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロペンチルメチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(ベンジルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(ベンジルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−(3−(フェネチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−アミノ−1−(3−(3−シクロヘキシルプロピルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(3−シクロヘキシルプロピルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(3−フェニルプロピルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
(E)−1−((3−(3−アミノプロプ−1−エニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノプロピル)フェニルチオ)メチル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノプロピル)フェニルスルホニル)メチル)シクロヘキサノールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)−5−メチルフェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(ブチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(ブチルチオ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(ブチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(ブチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルチオ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチルチオ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−(3−(5−メトキシペンチルチオ)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−(5−メトキシペンチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
5−(3−(3−アミノプロピル)フェニルチオ)ペンタン−1−オールの調製
5−(3−(3−アミノプロピル)フェニルスルホニル)ペンタン−1−オールの調製
4−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルチオ)メチル)ヘプタン−4−オールの調製
4−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルスルフィニル)メチル)ヘプタン−4−オールの調製
4−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルスルホニル)メチル)ヘプタン−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−ヒドロキシ−2−プロピルペンチルチオ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−ヒドロキシ−2−プロピルペンチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルチオ)メチル)シクロペンタノールの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルスルフィニル)メチル)シクロペンタノールの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンタノールの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ヒドロキシシクロペンチル)メチルチオ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルスルフィニル)メチル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルスルホニル)メチル)シクロヘキサノールの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルチオ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−(3−(2−エチルブチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルブチルスルフィニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルブチルチオ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルブチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−(3−(2−メトキシベンジルチオ)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−(2−メトキシベンジルスルホニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−(4−(ベンジルオキシ)ブチルチオ)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−(4−(ベンジルオキシ)ブチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−アミンの調製
3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−5−(シクロヘキシルメチルチオ)フェノールの調製
3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−5−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェノールの調製
2−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−4−(シクロヘキシルメチルチオ)フェノールの調製
2−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−4−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェノールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)−5−フルオロフェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)−5−フルオロフェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(5−(シクロヘキシルメチルチオ)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(5−(シクロヘキシルメチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オールの調製
1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)−3−(メチルアミノ)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェニル)−1−ジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((ペルジューテロシクロヘキシル)メチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルチオ)−5−ジューテロフェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)−5−ジューテロフェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(5−(シクロヘキシルメチルチオ)−2−ジューテロフェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(5−(シクロヘキシルメチルスルホニル)−2−ジューテロフェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルブチルチオ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルブチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロペンチルメチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロペンチルメチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルペンチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
(R)−3−アミノ−1−(3−((R)−2−エチルペンチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルヘキシルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
(R)−3−アミノ−H3−((S)−2−エチルヘキシルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルヘキシルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
(R)−3−アミノ−1−(3−((S)−2−プロピルヘキシルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)−5−メチルフェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)−5−メチルフェニル)プロパン−1−オンの調製
3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−N−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドの調製
in vitroイソメラーゼ阻害アッセイ
硫黄結合化合物が視覚サイクルイソメラーゼの活性を阻害する能力をin vitroでヒト又はウシに基づくアッセイ系のいずれかにおいて決定した。イソメラーゼ阻害反応は、本質的に記載されている通りに(Stecherら、J.Biol.Chem.274:8577〜85(1999);Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005)、参考文献3も参照)、ヒト細胞系又はウシ網膜色素上皮(RPE)ミクロソーム膜のいずれかを視覚酵素源として使用して実施した。
組換えヒトアポ細胞レチンアルデヒド結合タンパク質(CRALBP)を、分子生物学分野での標準方法に従ってクローニングして、発現させた(Crabbら、Protein Science 7:746〜57(1998);Crabbら、J.Biol.Chem.263:18688〜92(1988)を参照されたい)。簡潔には、全RNAをコンフルエントARPE19細胞(American Type Culture Collection、Manassas、VA)から調製して、オリゴ(dT)12−18プライマーを使用してcDNAを合成し、次に2つの連続するポリメラーゼ連鎖反応によってCRALBPをコードするDNAを増幅させた(Crabbら、J.Biol.Chem.263:18688〜92(1988);Intresら、J.Biol.Chem.269:25411〜18(1994);GenBankアクセッション番号L34219.1を参照されたい)。PCR生成物を製造者のプロトコル(Invitrogen Inc.、Carlsbad、CA;カタログ番号K4400−01)に従ってpTrcHis2−TOPO TAベクター内にサブクローニングし、次に標準ヌクレオチド配列決定技法に従って配列を確認した。組換え6xHisタグヒトCRALBPをOne Shot TOP 10ケミカルコンピテント大腸菌細胞(Invitrogen)において発現させて、組換えポリペプチドを大腸菌細胞溶解液から、HPLC用ニッケル(Ni)Sepharose XK16−20カラムを使用したニッケルアフィニティクロマトグラフィー(Amersham Bioscience、Pittsburgh、PA;カタログ番号17−5268−02)によって単離した。精製した6xHisタグヒトCRALBPを10mMビス−トリス−プロパン(BTP)で透析して、SDS−PAGEによって分析した。組換えヒトCRALBPの分子量は約39kDalであった。
レチノール異性化反応について本明細書で開示した化合物の濃度依存性の作用は、組換えヒト酵素系で評価した。特に、in vitroイソメラーゼアッセイは、本質的にGolczakら、2005、PNAS102:8162〜8167、ref.3)の通りに実施した。組換えヒトRPE65及びLRATを発現するHEK293細胞クローンのホモジネートは視覚酵素源であり、外因性オールトランス−レチノール(約20μM)を基質として使用した。組換えヒトCRALBP(約80ug/mL)を加えて11シス−レチナールの形成を強化する。200μLのビス−トリスリン酸緩衝液(10mM、pH7.2)系反応混合物は、0.5%のBSA及び1mM NaPPiも含有する。このアッセイでは、反応は37℃で二重に1時間実施し、メタノール300μLを加えて終了した。反応生成物、11−シス−レチノールの量は、反応混合物のヘプタン抽出後にHPLC分析で測定した。HPLCクロマトグラムにおける11シス−レチノールに対応するピーク面積単位(PAU)を記録し、濃度依存性曲線はIC50値についてGraphPad Prismで分析した。本明細書で開示した化合物の異性化反応阻害能力を定量化し、各IC50値を決定する。表2では、本開示の化合物全てのIC50値を要約する。図1〜4は、化合物5、11、14及び17についてのヒトin vitroイソメラーゼの阻害の用量依存曲線を示す。11−シス−レチノールの生成は種々の用量の化合物投与で測定した。
ウシRPEミクロソーム膜抽出物は、記載された方法(Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005))に従って調製して、−80℃で貯蔵する。粗RPEミクロソーム抽出物を37℃水浴で解凍して、次に直ちに氷上に置く。粗RPEミクロソーム約50mlは、携帯型DeWaltドリルを動力源として備えた氷上の50mlテフロン(登録商標)−ガラスホモジナイザー(Fisher Scientific、カタログ番号0841416M)に入れ、最高速度にて氷上を10回上下にホモジナイズした。このプロセスは、粗RPEミクロソーム溶液がホモジナイズされるまで反復する。ホモジネートを次に、4℃で約15分間遠心分離(50.2Tiロータ(Beckman、Fullerton、CA)、13,000RPM;15360Rcf)にかける。上清を収集して、42,000RPM(160,000Rcf;50.2Tiロータ)で、4℃で約1時間、遠心分離にかける。上清を除去して、ペレットを冷10mM MOPS緩衝液、pH7.0 12ml(最終体積)に懸濁させる。約5ml一定分量に再懸濁させたRPE膜をガラス−ガラスホモジナイザー(Fisher Scientific、カタログ番号K885500−0021)で高度の均質性までホモジナイズする。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイを製造者のプロトコールに従って使用して定量する(Pierce、Rockford、IL)。ホモジナイズしたRPE調製物を−80℃で貯蔵する。
in vivoネズミイソメラーゼアッセイ
硫黄結合化合物がイソメラーゼを阻害する能力をin vivoネズミイソメラーゼアッセイによって決定する。強い光への眼の短時間の曝露(視覚色素の「光退色」又は単に「退色」)は、網膜中のほぼ全ての11−シス−レチナールを光異性化することが既知である。退色後の11−シス−レチナールの回復を使用して、in vivoでのイソメラーゼの活性を推定できる。より低い11−シス−レチナールオキシムレベルによって表される回復の遅延は異性化反応の阻害を示す。Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005)に本質的に記載されたように手順を実施する。Deignerら、Science、244:968〜71(1989);Gollapalliら、Biochim Biophys Acta.1651:93〜101(2003);Parishら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、14609〜13(1998);Raduら、Proc Natl Acad Sci USA 101:5928〜33(2004)も参照されたい。
全てのステップは、最小限の赤色光照明を用いた暗所(微光暗室ライト及び必要に応じてスポット照明用の赤色フィルタ付きフラッシュライト)で実施した(例えば、Maedaら、J.Neurochem 85:944〜956、2003;Van Hooserら、J Biol Chem 277:19173〜82、2002を参照されたい)。マウスを殺処分して、眼を直ちに取り出して、貯蔵のために液体窒素に入れる。
網膜神経細胞培養系の調製
この例は、網膜神経細胞の長期培養物を調製する方法について記載する。全ての化合物及び試薬は、Sigma Aldrich Chemical Corporation(St.Louis、MO)又は他の適切な供給メーカーより入手する。
ブタ眼をKapowsin Meats,Inc.(Graham、WA)より入手する。眼を眼球除去して、眼窩から筋肉及び組織を一掃する。眼をその赤道に沿って半分に切断して、当技術分野で既知の標準方法に従って緩衝食塩溶液中で神経網膜を眼の前部から切除する。簡潔には、網膜、毛様体及びガラス体を眼の前半体から一体として除去して、網膜を透明硝子体から徐々に剥離させる。各網膜をパパイン(Worthington 生物化学的 Corporation、Lakewood、NJ)によって解離させて、ウシ胎仔血清(FBS)による不活性化及びDNaseI134Kunitz単位/mlの添加を続けた。酵素によって解離させた細胞を粉砕して、遠心分離によって収集し、インスリン約25μg/ml、トランスフェリン約100μg/ml、約60μMプトレシン、約30nmセレニウム、約20nmプロゲステロン、ペニシリン約100U/ml、ストレプトマイシン約100μg/ml、約0.05M Hepes、及び約10%FBSを含有する、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)/F12培地(Gibco BRL、Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)に再懸濁させる。解離した一次網膜細胞を、24ウェル組織培養プレート(Falcon Tissue Culture Plates、Fisher Scientific、Pittsburgh、PA)に置いたポリ−D−リシン及びMatrigel(BD、Franklin Lakes、NJ)でコートしたガラスカバースリップにプレーティングする。細胞を、37℃及び5%CO2で、培地0.5ml(1%FBSのみを含むことを除いて、上の通り)中で5日から1カ月にわたって培養状態を維持した。
網膜神経細胞を約1、3、6及び8週間培養して、細胞を各時点で免疫組織化学によって分析する。免疫組織化学分析は、当技術分野で既知の標準技法に従って実施する。桿体光受容体は、ロドプシン特異性抗体(マウスモノクローナル、約1:500希釈;Chemicon、Temecula、CA)によって標識することによって同定される。中重量神経フィラメントに対する抗体(NFMウサギポリクローナル、約1:10,000希釈、Chemicon)を使用して、神経節細胞を同定する;β3−チューブリンに対する抗体(G7121マウスモノクローナル、約1:1000希釈、Promega、Madison、WI)を使用して介在ニューロン及び神経節細胞を一般に同定し、カルビンジン(AB1778ウサギポリクローナル、約1:250希釈、Chemicon)及びカルレチニン(AB5054ウサギポリクローナル、約1:5000希釈、Chemicon)に対する抗体を使用して、内顆粒層におけるカルビンジン−及びカルレチニン−発現介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔には、網膜細胞培養物を4%パラホルムアルデヒド(Polysciences,Inc、Warrington、PA)及び/又はエタノールによって固定し、ダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)ですすぎ、1次抗体により37℃で約1時間インキュベートする。次に細胞をDPBSによってすすぎ、2次抗体(Alexa488−又はAlexa568−コンジュゲート2次抗体(Molecular Probes、Eugene、OR))によってインキュベートして、DPBSですすぐ。核を4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI、Molecular Probes)で染色して、ガラスカバースリップを除去する前に培養物をDPBSですすぎ、観察及び分析のためにそれらをFluoromount−G(Southern Biotech、Birmingham、AL)によってガラススライド上に載せる。
網膜細胞生存に対する硫黄結合化合物の効果
この例は、網膜細胞の生存能に対する硫黄結合化合物の効果を判定するために、細胞ストレッサを含む成熟網膜細胞培養系の使用について記載する。
網膜細胞培養物は実施例171に記載された通りに調製して、約2週間培養し、次に約6000ルクスの白色光ストレスに約24時間曝露して、13時間の静止時間が続く。規定の波長の光を24ウェルプレートの規定のウェルに均一に送達する機器を組み立てた。機器には、交流電源に配線された低温白色蛍光球(GE P/N FC12T9/CW)が含まれていた。蛍光球を標準組織培養インキュベータ内に取り付ける。白色光ストレスは、細胞のプレートを蛍光球の下に直接配置することにより印加される。CO2レベルを約5%に維持し、細胞プレートにおける温度を37℃に維持する。細い熱電対を使用することによって温度を監視する。Extech Instruments Corporation(P/N401025;Waltham、MA)製の照度計を使用して、全ての機器の光強度を測定及び調整する。任意の硫黄結合化合物を、細胞の白色光への曝露の前に培養プレートのウェルに添加し、白色光への曝露の後に培養物の他のウェルに添加する。アポトーシスを評価するために、本明細書に記載するようにTUNELを実施する。
in vivo光マウスモデル
この例は、in vivo光損傷マウスモデルにおける硫黄結合化合物の作用について記載する。
網膜電位図(ERG)試験
この例は、マウスに化合物を経口投与した後のマウスの眼におけるERG応答の振幅に対する視覚サイクルモジュレーターである硫黄結合化合物の作用の決定を説明する。眼におけるERG応答のレベルは動物に化合物を投与した後(例えば、投与18及び66時間後)に決定する。
リポフスチン蛍光体の低減に対する硫黄結合化合物の作用
この例は、マウスの網膜における既存のビス−レチノイド、N−レチニリデン−N−レチニルエタノールアミン(A2E)及びリポフスチン蛍光体のレベルを低減する、並びにA2E及びリポフスチン蛍光体の形成を予防する硫黄結合化合物の能力の試験を記載する。A2Eは、眼組織における毒性リポフスチンの主要な蛍光体である。
レチノイド核受容体活性に対する硫黄結合化合物の作用
レチノイド核受容体活性は、組織及び器官の成長、発達、分化及びホメオスタシスに影響を与える不可視の生理学的、薬理学的及び毒物学的レチノイドシグナルの導入に関連している。
Claims (45)
- 式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−X−C(R31)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−R5、−S−C(R14)(R15)−R5、−S(=O)−C(R14)(R15)−R5又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−R5であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R40は、水素であり、
各R 14 及びR 15 は、水素又はアルキルから独立に選択され、
R3及びR4は、それぞれ水素であり、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C2〜C15アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
Xは、−O−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、−C(=O)R13又はCO2R13からそれぞれ独立に選択され、
各R13は、アルキルであり、
各R6、R34は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1又は2である]。 - 式(Ia)の構造を有する、請求項1に記載の化合物
[式中、
R 5 は、−C(R 16 )(R 17 )(R 18 )であり、
R 16 及びR 17 は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR 16 及びR 17 は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R 18 は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R3l)(R32)−であり、
Yは、−SO2NR40−R5、−S−C(R14)(R15)−R5、S(=O)−C(R14)(R15)−R5又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−R5であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル又は−OR6から独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R 40 は、水素であり、
R 14 及びR 15 は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素であり、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、
各R13は、アルキルであり、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
nは、0、1又は2であり、但し、R 16 、R 17 及びR 18 がすべて水素の場合は除く]。 - 式(Ib)の構造を有する、請求項2に記載の化合物
[式中、
Yは、−S−C(R14)(R15)−C(R16)(R17)−R18、−S(=O)−C(Rl4)(R15)−C(R16)(R17)−R18又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−C(R16)(R17)−R18であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素であり、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、
各R13は、アルキルであり、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
nは、0、1又は2であり、但し、R16、R17及びR18がすべて水素の場合は除く]。 - nが0であり、R11及びR12のそれぞれが水素である、請求項3に記載の化合物。
- R3、R4、R14及びR15のそれぞれが水素である、請求項4に記載の化合物。
- R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、−OR6からそれぞれ独立に選択され、又はR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており、
各R6が、独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
請求項5に記載の化合物。 - R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルであり、
R18が水素又はヒドロキシである、
請求項6に記載の化合物。 - R11が水素であり、R12が−C(=O)R13であり、ここで、R13はアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
各R6が水素又はアルキルから独立に選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項8に記載の化合物。 - nが0であり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
R18が水素又はヒドロキシである、
請求項9に記載の化合物。 - R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており、
各R6が、独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それぞれ独立にアルキルであり、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項5に記載の化合物。 - 式(Ic)の構造を有する、請求項2に記載の化合物
[式中、
Yは、−S−C(R14)(R15)−C(R16)(R17)−R18、−S(=O)−C(R14)(R15)−C(R16)(R17)−R18又は−S(=O)2−C(R14)(R15)−C(R16)(R17)−R18であり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素であり、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、
R13は、アルキルであり、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
R34は水素又はアルキルであり、
nは、0、1又は2であり、但し、R16、R17及びR18がすべて水素の場合は除く]。 - nが0であり、各R11及びR12が水素である、請求項12に記載の化合物。
- 各R3、R4、R14及びR15が水素である、請求項13に記載の化合物。
- R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項14に記載の化合物。 - R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルであり、
R18が水素又はヒドロキシである、
請求項15に記載の化合物。 - R31及びR32が水素又はC1〜C5アルキルからそれぞれ独立に選択され、R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項14に記載の化合物。
- 式(Ie)の構造を有する、請求項1に記載の化合物
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、又はR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素であり、又はR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、又はR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R11及びR12は、水素、アルキル、又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、
各R13は、アルキルであり、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
R40は、水素であり、
nは、0、1又は2であり、但し、R16、R17及びR18がすべて水素の場合は除く]。 - 式(If)の構造を有する、請求項2に記載の化合物
[式中、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、又はR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
各R6及びR34は、独立に、水素又はアルキルであり、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、−OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
nは、0、1又は2であり、但し、R16、R17及びR18がすべて水素の場合は除く]。 -
からなる群から選択される化合物。 - 薬学的に許容される担体及び請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 対象における眼の疾患又は障害を治療するための請求項21に記載の医薬組成物。
- 眼の疾患又は障害が、網膜の疾患又は障害である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 網膜の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項23に記載の医薬組成物。
- 細胞中の少なくとも1つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害するための請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 細胞が網膜色素上皮(RPE)細胞である、請求項25に記載の化合物。
- 対象における少なくとも1つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害するための請求項21に記載の医薬組成物。
- 対象がヒトである、請求項22又は請求項27に記載の医薬組成物。
- リポフスチン色素の蓄積が対象の眼において阻害される、請求項22又は請求項27に記載の医薬組成物。
- リポフスチン色素がN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 網膜細胞の変性が阻害される、請求項22〜24及び27〜29までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 網膜細胞が網膜神経細胞である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 網膜神経細胞が、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 網膜細胞が網膜色素上皮(RPE)細胞である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 対象におけるレチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節するための請求項1又は20に記載の化合物。
- 対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、請求項35に記載の化合物。
- リポフスチン色素がN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)である、請求項36に記載の化合物。
- 網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するための請求項1又は20に記載の化合物。
- 網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害するための請求項1又は20に記載の化合物。
- 網膜における網膜細胞の変性を阻害するための請求項1又は20に記載の化合物。
- 網膜細胞が網膜神経細胞である、請求項40に記載の化合物。
- 網膜神経細胞が光受容体細胞である、請求項41に記載の化合物。
- 対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させるための請求項21に記載の医薬組成物。
- リポフスチンがN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)である、請求項43に記載の医薬組成物。
-
からなる群から選択される化合物。
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