JP5592265B2 - 眼の疾患及び障害治療用のアミン誘導体化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又はC(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は、一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;但し、Gは、非置換のノルマルアルキルではなく、式Aの化合物は、
ではない]を提供する。
Zが、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2が一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37が一緒になって、オキソを形成しており;
R3及びR4が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4が一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が、オキソを形成しており;
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nが、0、1、2、3又は4である、
式(A)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
Zが、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり;
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2が一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3及びR4が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4が一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており;
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19及びR34が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nが、0、1、2、3又は4であり;
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R41)2−C(R41)2−R40から選択され;
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41が、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基が一緒になって、オキソを形成することができる、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R41)2−C(R41)2−R40から選択され;
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41が、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基が一緒になって、オキソを形成することができる、
式(B)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成している、
式(C)の化合物を提供する。
[式中、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される]を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており;
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
該化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており;
R6及びR19が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており;
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(D)の化合物を提供する。
nが0であり;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており;
R18が、水素又はヒドロキシである、
式(D)の化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており;
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され;
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(D)の化合物を提供する。
[式中、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され;
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
R34は、水素又はアルキルであり;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており;
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(E)の化合物を提供する。
R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり;
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され;
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(E)の化合物を提供する。
Zが、結合、−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xが、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−である、
式(A)の化合物を提供する。
Gが、−C(R41)2−C(R41)2−R40から選択され;
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41が、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基が一緒になって、オキソを形成することができる、
式(A)の化合物を提供する。
[式中、
Xは、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され;
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(F)の化合物を提供する。
[式中、
R1及びR2はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8であり;或いはR1及びR2は、オキソを形成しており;
R3及びR4はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり;
R5は、C5〜C15アルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R6は、水素又はアルキルであり;
R7及びR8はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13であり;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
Xは、−C(R9)(R10)−又は−O−であり;
R9及びR10はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルであり;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;
R11及びR12はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−C(=O)R13であり;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]を提供する。
[式中、
R1及びR2はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、又は−NR7R8であり;或いはR1及びR2は、オキソを形成しており;
R3及びR4はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり;
R5は、C5〜C15アルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R6は、水素又はアルキルであり;
R7及びR8はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13であり;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルであり;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;
R11及びR12はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−C(=O)R13であり;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]を提供する。
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが水素であり;
R9及びR10のそれぞれが、独立に、水素又は−OR6であり、ここで、R6が水素又はアルキルであり;
R5が、C5〜C9アルキルである、
式(Ia)の化合物を提供する。
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが水素であり;
R9及びR10のそれぞれが、独立に、水素又は−OR6であり、ここで、R6が水素又はアルキルであり;
R5がアラルキルである、
式(Ia)の化合物を提供する。
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが水素であり;
R9及びR10のそれぞれが、独立に、水素又は−OR6であり、ここで、R6が水素又はアルキルであり;
R5がカルボシクリルアルキルである、
式(Ia)の化合物を提供する。
[式中、
R1及びR2はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルであり;
R3及びR4はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり;
R5は、C5〜C15アルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−C(=O)R13であり;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;R13は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]を提供する。
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが水素であり、
R5が、C5〜C9アルキル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである、式(Ib)の化合物を提供する。
3−(3−ペンチルフェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−ヘキシルフェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(3,3−ジメチルブチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(オクタン−4−イル)フェニル)プロパン−1−アミン;
4−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ブタン−1−オール;
6−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ヘキサン−1−オール;
3−(3−(6−メトキシヘキシル)フェニル)プロパン−1−アミン;
4−(3−(3−アミノプロピル)フェネチル)ヘプタン−4−オール;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−3−エチルペンタン−3−オール;
4−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−2−メチルブタン−2−オール;
3−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)プロパン−1−オール;
3−(3−(3−メトキシプロピル)フェニル)プロパン−1−アミン;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ヘキサン−3−オール;
4−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェネチル)ヘプタン−4−オール;
3−(3−(2,6−ジメチルフェネチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−フェネチルフェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(3−フェニルプロピル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−アミノ−1−(3−(3−フェニルプロピル)フェニル)プロパン−1−オール;
3−(3−(2−メチルフェネチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(2−(ビフェニル−3−イル)エチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(4−フェニルブチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(2−(ナフタレン−2−イル)エチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(2−シクロヘキシルエチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(2−シクロペンチルエチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−アミノ−1−(3−(2−シクロペンチルエチル)フェニル)プロパン−1−オール;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェネチル)シクロヘキサノール;
1−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェネチル)シクロヘキサノール;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェネチル)シクロヘプタノール;
1−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェネチル)シクロヘプタノール;
4−(3−(2−アミノエトキシ)フェネチル)ヘプタン−4−オール;
1−(3−(2−アミノエトキシ)フェネチル)シクロヘキサノール;
1−(3−(2−アミノエトキシ)フェネチル)シクロヘプタノール;
4−(3−(2−アミノエトキシ)フェネチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール;
6−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)ヘキサン−1−オール;
2−(3−(3−シクロペンチルプロピル)フェノキシ)エタンアミン;
2−(3−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)フェノキシ)エタンアミン;
2−(3−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタンアミン;及び
2−(3−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタンアミン
からなる群から選択される式(I)の化合物を提供する。
Gが、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
R42が、水素又はアルキルから選択される、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
R42が、水素又はアルキルから選択される、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40から選択される、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択される、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択される、
式(B)の化合物を提供する。
R42が、水素又はC1〜C3アルキルであり;
R40が、アリール又はヘテロアリールである、
式(B)の化合物を提供する。
R40が、−C(R16)(R17)(R18)から選択され;
R16及びR17が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R18が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される、
式(B)の化合物を提供する。
R40が、−C(R16)(R17)(R18)から選択され;
R16及びR17が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される、
式(B)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル,−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10はオキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;但し、Gは、非置換のノルマルアルキルではなく、式Aの化合物は、
ではない]を含む医薬組成物を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R5は、C1〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10はオキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成し、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4である]を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R5は、C5〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4である]を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。
本明細書に挙げた刊行物、特許、特許出願は全て、各個々の刊行物、特許、特許出願が参照により援用されていると特に及び個々に示されるのと同程度に、本明細書に参照により援用する。
ある実施形態では、窒素含有部分で終わるメタ置換結合を含むアミン誘導体化合物を提供する。窒素含有部分は、例えば、アミン、アミド又はN−ヘテロシクリルであってよい。この結合は、少なくとも2個の炭素原子及び最大1個のヘテロ原子、例えば、硫黄、酸素又は窒素を含む3個の結合原子を含む。これらの結合原子は、単結合、二重結合又は三重結合の炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合、炭素−硫黄結合などを含む、直鎖状に構築された安定な化学結合の組合せを形成する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R4I)2−R40、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は、一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素,ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;但し、Gは、非置換のノルマルアルキルではなく、式Aの化合物は、
ではない]を提供する。
Zが、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2が一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37が一緒になって、オキソを形成しており;
R3及びR4が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4が一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が、オキソを形成しており;
R11及びR12が水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nが、0、1、2、3又は4である、
式(A)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
Zが、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり;
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3及びR4が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4が一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており;
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、及びR34が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nが、0、1、2、3又は4であり;
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立して選択される、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R41)2−C(R41)2−R40から選択され;
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41が、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基が一緒になって、オキソを形成することができる、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R41)2−C(R41)2−R40から選択され;
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41が、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基が一緒になって、オキソを形成することができる、
式(B)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成している、
式(C)の化合物を提供する。
[式中、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される]を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており;
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
該化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており;
R6及びR19が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており;
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(D)の化合物を提供する。
nが0であり;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており;
R18が、水素又はヒドロキシである、
式(D)の化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており;
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され;
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(D)の化合物を提供する。
[式中、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され;
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
R34は、水素又はアルキルであり;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており;
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(E)の化合物を提供する。
R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり;
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され;
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(E)の化合物を提供する。
Zが、結合、−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xが、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−である、
式(A)の化合物を提供する。
Gが、−C(R41)2−C(R41)2−R40から選択され;
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41が、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基が一緒になって、オキソを形成することができる、
式(A)の化合物を提供する。
[式中、
Xは、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され;
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(F)の化合物を提供する。
[式中、
R1及びR2はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8であり;或いはR1及びR2は、オキソを形成しており;
R3及びR4はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり;
R5は、C5〜C15アルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R6は、水素又はアルキルであり;
R7及びR8はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13であり;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
Xは、−C(R9)(R10)−又は−O−であり;
R9及びR10はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルであり;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;
R11及びR12はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−C(=O)R13であり;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]を提供する。
[式中、
R1及びR2はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8であり;或いはR1及びR2は、オキソを形成しており;
R3及びR4はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり;
R5は、C5〜C15アルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R6は、水素又はアルキルであり;
R7及びR8はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13であり;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルであり;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;
R11及びR12はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−C(=O)R13であり;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]を提供する。
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが水素であり;
R9及びR10のそれぞれが、独立に、水素又は−OR6であり、ここで、R6が水素又はアルキルであり;
R5がC5〜C9アルキルである、
式(Ia)の化合物を提供する。
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが水素であり;
R9及びR10のそれぞれが、独立に、水素又は−OR6であり、ここで、R6が水素又はアルキルであり;
R5がアラルキルである、
式(Ia)の化合物を提供する。
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが水素であり;
R9及びR10のそれぞれが、独立に、水素又は−OR6であり、ここで、R6が水素又はアルキルであり;
R5が、カルボシクリルアルキルである、
式(Ia)の化合物を提供する。
[式中、
R1及びR2はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルであり;
R3及びR4はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり;
R5は、C5〜C15アルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−C(=O)R13であり;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;R13は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]を提供する。
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが水素であり、
R5が、C5〜C9アルキル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである、
式(Ib)の化合物を提供する。
3−(3−ペンチルフェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−ヘキシルフェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(3,3−ジメチルブチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(オクタン−4−イル)フェニル)プロパン−1−アミン;
4−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ブタン−1−オール;
6−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ヘキサン−1−オール;
3−(3−(6−メトキシヘキシル)フェニル)プロパン−1−アミン;
4−(3−(3−アミノプロピル)フェネチル)ヘプタン−4−オール;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−3−エチルペンタン−3−オール;
4−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−2−メチルブタン−2−オール;
3−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)プロパン−1−オール;
3−(3−(3−メトキシプロピル)フェニル)プロパン−1−アミン;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ヘキサン−3−オール;
4−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェネチル)ヘプタン−4−オール;
3−(3−(2,6−ジメチルフェネチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−フェネチルフェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(3−フェニルプロピル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−アミノ−1−(3−(3−フェニルプロピル)フェニル)プロパン−1−オール;
3−(3−(2−メチルフェネチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(2−(ビフェニル−3−イル)エチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(4−フェニルブチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(2−(ナフタレン−2−イル)エチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(2−シクロヘキシルエチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(2−シクロペンチルエチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−アミノ−1−(3−(2−シクロペンチルエチル)フェニル)プロパン−1−オール;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェネチル)シクロヘキサノール;
1−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェネチル)シクロヘキサノール;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェネチル)シクロヘプタノール;
1−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェネチル)シクロヘプタノール;
4−(3−(2−アミノエトキシ)フェネチル)ヘプタン−4−オール;
1−(3−(2−アミノエトキシ)フェネチル)シクロヘキサノール;
1−(3−(2−アミノエトキシ)フェネチル)シクロヘプタノール;
4−(3−(2−アミノエトキシ)フェネチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール;
6−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)ヘキサン−1−オール;
2−(3−(3−シクロペンチルプロピル)フェノキシ)エタンアミン;
2−(3−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)フェノキシ)エタンアミン;
2−(3−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタンアミン;及び
2−(3−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタンアミン
からなる群から選択される式(I)の化合物を提供する。
Gが、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
R42が、水素又はアルキルから選択される、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
R42が、水素又はアルキルから選択される、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40から選択される、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択される、
式(B)の化合物を提供する。
Gが、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択される、
式(B)の化合物を提供する。
R42が、水素又はC1〜C3アルキルであり;
R40が、アリール又はヘテロアリールである、
式(B)の化合物を提供する。
R40が、−C(R16)(R17)(R18)から選択され;
R16及びR17が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R18が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される、
式(B)の化合物を提供する。
R40が、−C(R16)(R17)(R18)から選択され;
R16及びR17が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される、
式(B)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;但し、Gは、非置換のノルマルアルキルではなく、式Aの化合物は、
ではない]を含む医薬組成物を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R5は、C5〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4である]を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R5は、C5〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4である]を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。
[式中、
R1及びR2はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8であり;或いは
R1及びR2は、オキソを形成しており;
R3及びR4はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり;
R5は、C5〜C15アルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R6は、水素又はアルキルであり;
R7及びR8はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13であり;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
Xは、−C(R9)(R10)−又は−O−であり;
R9及びR10はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルであり;或いは
R9及びR10は、オキソを形成しており;
R11及びR12はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−C(=O)R13であり;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]により表すことができる。
[式中、
R1及びR2はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8であり;或いは
R1及びR2は、オキソを形成しており;
R3及びR4はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり;
R5は、アルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R6は、水素又はアルキルであり;
R7及びR8はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13であり;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルであり;或いは
R9及びR10は、オキソを形成しており;
R11及びR12はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−C(=O)R13であり;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]の構造により表すことができる。
[式中、
R1及びR2はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルであり;
R3及びR4はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり;
R5は、C5〜C15アルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−C(=O)R13であり;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]の構造により表すことができる。式(Ib)により表される構造を有する化合物のある実施形態では、R11及びR12のそれぞれは水素である。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈から明らかに違わない限り複数への言及を含む。よって、例えば「化合物(a compound)」への言及は複数のそのような化合物を含み、「細胞(cell)」への言及は1つ又は複数の細胞への(又は複数の細胞への)、及び当業者に知られたその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下位組合せが含まれることを意図する。用語「約」は、数又は数的範囲に言及する場合、言及した数又は数的範囲が実験的変動性内(又は統計的実験的誤差内)の近似値であることを意味し、したがってその数又は数的範囲は、述べられた数又は数的範囲の1%から15%の間で変化し得る。用語「含む(comprising)」(及び「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」又は「有する(having)」又は「含む(including)」などの関連用語)は、他のある実施形態において、例えば、本明細書で記載した、物質の任意の組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことがあるのを排除する意図はない。
「スルファニル」は−S−基を指す。
「スルフィニル」は−S(=O)−基を指す。
「スルホニル」は−S(=O)2−基を指す。
「アミノ」は−NH2基を指す。
「シアノ」は−CN基を指す。
「ニトロ」は−NO2基を指す。
「オキサ」は−O−基を指す。
「オキソ」は=O基を指す。
「イミノ」は=N−H基を指す。
「チオキソ」は=S基を指す。
がある。
一般に、本明細書で記載した反応で使用した化合物は、当業者に知られた有機合成技術に従い、市販の化学物質から及び/又は化学文献に記載された化合物から出発して作製することができる。「市販の化学物質」は、Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI、including Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto、Canada)、Bionet(Cornwall、U.K.),Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicesterhire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals、Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer、Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover、Germany)、Spectrum Quality Product、Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals、Inc.(Rockville MD)及びWako Chemicals USA、Inc.(Richmond VA)を含む標準的な商業的供給源から得ることができる。
以下の方法A〜Cは、フェニル環上でのアルカニル形成の種々のアプローチを記載する。
方法Dは、末端アルキンの形成を示す。典型的に、Sonogashira反応を使用してハロゲン化アリールをアセチレン誘導体、例えば2−メチル−3−ブチン−2−オールに結合させる。続く段階では、塩基を使用して末端アルキンを出現させる。このアルキンは、続くSonogashiraタイプの反応においてさらに修飾することができる。
以下の方法H〜Tは、側鎖形成及び修飾の種々のアプローチを記載する。
式(I)に記載の構造を有する化合物及びその下位構造を含む本明細書で記載したアミン誘導体化合物は、視覚サイクルにおける1つ又は複数のステップを阻害することにより眼の疾患又は障害の治療に有用である。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R5は、C1〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10はオキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成し、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4である]を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40、C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R5は、C5〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、;nは、0、1、2、3又は4である]を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。
網膜は眼の硝子体と脈絡膜の間に位置する神経組織の薄膜である。網膜の主要な標識構造は、中心窩、黄斑及び視神経乳頭である。網膜は後部付近で最も厚く、周辺部付近でより薄くなる。黄斑は後部網膜に位置し、窩及び小窩を含有する。小窩は最大網膜錐体密度の区域を含有し、よって網膜において最高の視力を与える。小窩は、黄斑内に含有される窩内に含有される。
一実施形態において、網膜神経細胞生存及びRPE細胞生存を含む、神経細胞生存を強化又は延長するために本明細書で記載した化合物を使用する方法を提供する。本明細書では、網膜神経細胞(例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞及び神経節細胞)及び網膜色素上皮細胞又はミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞を含む、網膜細胞の変性を本明細書で記載した化合物を使用して阻害又は予防する方法も提供する。このような方法は、ある実施形態では、本明細書で記載したようなアミン誘導体化合物の投与を含む。このような化合物は、本明細書で記載した、眼疾患又は障害或いは網膜損傷の進行の低速化又は停止を引き起こすことができる、光受容体細胞生存及び網膜色素上皮生存を含む網膜細胞生存を強化して、網膜細胞の変性を阻害又は低速化し、よって網膜細胞生存を増大するのに有用である。
ある実施形態では、アミン誘導体化合物は純粋な化学物質として投与してもよい。他の実施形態では、アミン誘導体化合物は、選択された投与経路、及び例えば、その全体の開示をここで参照により本明細書に援用するRemington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro、第21版、Mack Pub.Co.、Easton、PA(2005))で記載された通りの標準医薬プラクティスに基づいて選択される医薬担体(本明細書で薬学的に許容される賦形剤(即ち、活性成分の活性に干渉しない非毒性の不活性物質である薬学的に適切で許容される担体、希釈剤など)とも呼ばれる)と合わせることができる。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり;
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40、−C(R42)2−S−R40、−C(R42)2−SO−R40、−C(R42)2−SO2−R40、−C(R42)2−O−R40、−C(R42)2−N(R42)−R40、−C(=O)−N(R42)−R40から選択され;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6、アルキルから独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
各R42は、水素又はアルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され;或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され;或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、2、3又は4であり;但し、Gは、非置換のノルマルアルキルではなく、式Aの化合物は、
ではない]を含む医薬組成物を提供する。
[式中、
R1及びR2はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、又は−NR7R8であり;或いはR1及びR2は、オキソを形成しており;
R3及びR4はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり;
R5は、C5〜C15アルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボシクリルアルキルであり;
R6は、水素又はアルキルであり;
R7及びR8はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、又は−C(=O)R13であり;或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
Xは、−C(R9)(R10)−又は−O−であり;
R9及びR10はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8又はカルボシクリルであり;或いはR9及びR10は、オキソを形成しており;
R11及びR12はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−C(=O)R13であり;或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており;
R13は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]を含む医薬組成物を提供する。
分取HPLCは、YMC ODA−Aカラム(500mm×30mm×10μ)を周囲温度で使用して実施し、5mLのインジェクション体積及び標準溶媒勾配プログラムを使用して220nmにおいて検出した(方法1P又は2P)。
試料調製用溶媒:メタノール、アセトニトリル、アセトニトリル:メタノール(1:1)
試料調製用溶媒:メタノール、アセトニトリル、アセトニトリル:メタノール(1:1)
スキーム18
in vitroイソメラーゼ阻害アッセイ
アミン誘導体化合物が視覚サイクルイソメロヒドラーゼの活性を阻害する能力を判定した。
ウシRPEミクロソーム膜抽出物は、先に記載された方法に従って調製して(Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005))、−80℃で貯蔵した。粗RPEミクロソーム抽出物を37℃水浴で解凍して、次に直ちに氷上に置いた。粗RPEミクロソーム50mlは、携帯型DeWaltドリルを動力源として備えた氷上の50mlテフロン(登録商標)ガラスホモジナイザー(Fisher Scientific、カタログ番号0841416M)に入れ、最高速度にて氷上を10回上下にホモジナイズした。このプロセスは、粗RPEミクロソーム溶液がホモジナイズされるまで反復した。ホモジネートを次に、4℃で15分間遠心分離(50.2Tiロータ(Beckman、Fullerton、CA)、13,000RPM;15360Rcf)にかけた。上清を収集して、42,000RPM(160,000Rcf;50.2Tiロータ)で、4℃で1時間、遠心分離にかけた。上清を除去して、ペレットを冷10mM MOPS緩衝液、pH7.0 12ml(最終体積)に懸濁させた。5ml一定分量に再懸濁させたRPE膜をガラス−ガラスホモジナイザー(Fisher Scientific、カタログ番号K885500−0021)を高度の均質性までホモジナイズした。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイを製造者のプロトコルに従って使用して定量した(Pierce、Rockford、IL)。ホモジナイズしたRPE調製物を−80℃で貯蔵した。
組換えヒトアポ細胞レチンアルデヒド結合タンパク質(CRALBP)を、分子生物学の分野における標準的な方法に従ってクローニングして、発現させた(Crabbら、Protein Science 7:746〜57(1998);Crabbら、J.Biol.Chem.263:18688〜92(1988)を参照されたい)。簡潔には、全RNAをコンフルエントARPE19細胞(American Type Culture Collection、Manassas、VA)から調製して、オリゴ(dT)12−18プライマーを使用してcDNAを合成し、次に2つの連続するポリメラーゼ連鎖反応によってCRALBPをコードするDNAを増幅させた(Crabbら、J.Biol.Chem.263:18688〜92(1988);Intresら、J.Biol.Chem.269:25411〜18(1994);GenBankアクセッション番号L34219.1を参照されたい)。PCR生成物を製造者のプロトコル(Invitrogen Inc.、Carlsbad、CA;カタログ番号K4400−01)に従ってpTrcHis2−TOPO TAベクター内にサブクローニングし、次に標準ヌクレオチド配列決定技法に従って配列を確認した。組換え6xHisタグヒトCRALBPをOne Shot TOP 10ケミカルコンピテント大腸菌細胞(Invitrogen)において発現させて、組換えポリペプチドを大腸菌細胞溶解液から、HPLC用ニッケル(Ni)Sepharose XK16−20カラムを使用したニッケルアフィニティクロマトグラフィー(Amersham Bioscience、Pittsburgh、PA;カタログ番号17−5268−02)によって単離した。精製した6xHisタグヒトCRALBPを10mMビス−トリス−プロパン(BTP)で透析して、SDS−PAGEによって分析した。組換えヒトCRALBPの分子量は約39kDalであった。
アミン誘導体化合物及び対照化合物は、エタノール中で0.1Mに再構成した。各化合物のエタノール中の10倍段階希釈(10−2、10−3、10−4、10−5、10−6M)をイソメラーゼアッセイでの分析用に調製した。
in vivoネズミイソメラーゼアッセイ
アミン誘導体化合物がイソメラーゼを阻害する能力をin vivoネズミイソメラーゼアッセイによって決定した。強い光への眼の短時間の曝露(視覚色素の「光退色」又は単に「退色」)は、網膜中のほぼ全ての11−シス−レチナールを光異性化することが既知である。退色後の11−シス−レチナールの回復を使用して、in vivoでのイソメラーゼの活性を推定できる。より低い11−シス−レチナールオキシムレベルによって表される回復の遅延は異性化反応の阻害を示す。Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005)に本質的に記載されたように手順を実施した。Deignerら、Science、244:968〜71(1989);Gollapalliら、Biochim Biophys Acta.1651:93〜101(2003);Parishら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、14609〜13(1998);Raduら、Proc Natl Acad Sci USA 101:5928〜33(2004)も参照されたい。
全てのステップは、最小限の赤色光照明を用いた暗所(微光暗室ライト及び必要に応じてスポット照明用の赤色フィルタ付きフラッシュライト)で実施した(例えば、Maedaら、J.Neurochem 85:944〜956、2003;Van Hooserら、J Biol Chem 277:19173〜82、2002を参照されたい)。マウスを殺処分して、眼を直ちに取り出して、貯蔵のために液体窒素に入れる。
網膜神経細胞培養系の調製
この実施例は、網膜神経細胞の長期培養物を調製する方法について記載する。全ての化合物及び試薬は、Sigma Aldrich Chemical Corporation(St.Louis、MO)又は他の適切な供給業者より入手することができる。
ブタ眼をKapowsin Meats,Inc.(Graham、WA)より入手する。眼を眼球除去して、眼窩から筋肉及び組織を一掃する。眼をその赤道に沿って半分に切断して、当技術分野で既知の標準方法に従って緩衝食塩溶液中で神経網膜を眼の前部から切除する。簡潔には、網膜、毛様体及びガラス体を眼の前半体から一体として除去して、網膜を透明硝子体から徐々に剥離させる。各網膜をパパイン(Worthington Biochemical Corporation、Lakewood、NJ)によって解離させて、ウシ胎仔血清(FBS)による不活性化及びDNaseI134Kunitz単位/mlの添加を続けた。酵素によって解離させた細胞を粉砕して、遠心分離によって収集し、インスリン約25μg/ml、トランスフェリン約100μg/ml、約60μMプトレシン、約30nMセレニウム、約20nMプロゲステロン、ペニシリン約100U/ml、ストレプトマイシン約100μg/ml、約0.05M Hepes、及び約10%FBSを含有する、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)/F12培地(Gibco BRL、Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)に懸濁させる。解離した一次網膜細胞を、24ウェル組織培養プレート(Falcon Tissue Culture Plates、Fisher Scientific、Pittsburgh、PA)に置いたポリ−D−リシン及びMatrigel(BD、Franklin Lakes、NJ)でコートしたガラスカバースリップにプレーティングする。細胞を、37℃及び5%CO2で、培地0.5ml(1%FBSのみを含むことを除いて、上の通り)中で5日から1カ月にわたって培養状態を維持した。
網膜神経細胞を約1、3、6及び8週間培養して、細胞を各時点で免疫組織化学によって分析する。免疫組織化学分析は、当技術分野で既知の標準技法に従って実施する。桿体光受容体は、ロドプシン特異性抗体(マウスモノクローナル、約1:500希釈;Chemicon、Temecula、CA)によって標識することによって同定される。中重量神経フィラメントに対する抗体(NFMウサギポリクローナル、約1:10,000希釈、Chemicon)を使用して、神経節細胞を同定する;β3−チューブリンに対する抗体(G7121マウスモノクローナル、約1:1000希釈、Promega、Madison、WI)を使用して介在ニューロン及び神経節細胞を一般に同定し、カルビンジン(AB1778ウサギポリクローナル、約1:250希釈、Chemicon)及びカルレチニン(AB5054ウサギポリクローナル、約1:5000希釈、Chemicon)に対する抗体を使用して、内顆粒層におけるカルビンジン−及びカルレチニン−発現介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔には、網膜細胞培養物を4%パラホルムアルデヒド(Polysciences,Inc、Warrington、PA)及び/又はエタノールによって固定し、ダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)ですすぎ、1次抗体により37℃で約1時間インキュベートする。次に細胞をDPBSによってすすぎ、2次抗体(Alexa488−又はAlexa568−コンジュゲート2次抗体(Molecular Probes、Eugene、OR))によってインキュベートして、DPBSですすぐ。核を4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI、Molecular Probes)で染色して、ガラスカバースリップを除去する前にDPBSですすぎ、観察及び分析のためにそれらをFluoromount−G(Southern Biotech、Birmingham、AL)によってガラススライド上に載せる。
網膜細胞生存に対するアミン誘導体化合物の効果
この実施例は、網膜細胞の生存能に対するアミン誘導体化合物の効果を判定するために、細胞ストレッサを含む成熟網膜細胞培養系の使用について記載する。
網膜細胞培養物は例190に記載された通りに調製して、約2週間培養し、次に約6000ルクスの白色光ストレスに約24時間曝露して、約13時間の静止時間が続く。規定の波長の光を24ウェルプレートの規定のウェルに均一に送達する機器を組み立てた。機器には、交流電源に配線された低温白色蛍光球(GE P/N FC12T9/CW)が含まれている。蛍光球を標準組織培養インキュベータ内に取り付ける。白色光ストレスは、細胞のプレートを蛍光球の下に直接配置することにより印加される。CO2レベルを約5%に維持し、細胞プレートにおける温度を37℃に維持する。細い熱電対を使用することによって温度を監視する。Extech Instruments Corporation(P/N401025;Waltham、MA)製の照度計を使用して、全ての機器の光強度を測定及び調整する。任意のアミン誘導体化合物を、細胞の白色光への曝露の前に培養プレートのウェルに添加し、白色光への曝露の後に培養物の他のウェルに添加する。アポトーシスを評価するために、本明細書に記載するようにTUNELを実施する。
in vivo光マウスモデル
この例は、in vivo光損傷マウスモデルにおけるアミン誘導体化合物の作用について記載する。
網膜電位図(ERG)試験
この例は、マウスに化合物を経口投与した後のマウスの眼におけるERG応答の振幅に対する視覚サイクルモジュレーターであるアミン誘導体化合物の作用の決定を記載する。眼におけるERG応答のレベルは動物に化合物を投与した後(例えば、投与約18及び66時間後)に決定する。
リポフスチン蛍光体の低減に対するアミン誘導体化合物の作用
この例は、マウスの網膜における既存のビス−レチノイド、N−レチニリデン−N−レチニルエタノールアミン(A2E)及びリポフスチン蛍光体のレベルを低減する、並びにA2E及びリポフスチン蛍光体の形成を予防するアミン誘導体化合物の能力の試験を記載する。A2Eは、眼の組織における毒性リポフスチンの主要な蛍光体である。
レチノイド核受容体活性に対するアミン誘導体化合物の作用
レチノイド核受容体活性は、組織及び器官の成長、発達、分化及びホメオスタシスに影響を与える不可視の生理学的、薬理学的及び毒物学的レチノイドシグナルの導入に関連している。
Claims (15)
- 式(A)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される塩:
[式(A)中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−であり;
Gは、−C(R41)2−C(R41)2−R40であり;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、又はヘテロアリールから選択され;
各R41は、水素、ヒドロキシ、OR6から独立に選択され、又は2個のR41基は一緒になって、オキソを形成することができ;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、又は−OR6からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R3及びR4は、水素であるか;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10はオキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素であり;
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており;
R18は、水素、アルキル、又はヒドロキシから選択され;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、又は2であり;但し、Gは、非置換のノルマルアルキルではない]。 - R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が、オキソを形成している、
請求項1に記載の式(A)の構造を有する化合物。 - 式(C)の構造を有する、請求項1に記載の化合物:
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−であり;
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、又はヘテロアリールから選択され;
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され;或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており;
R18は、水素、アルキル、又はヒドロキシルから選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、又は−OR6からそれぞれ独立に選択され;或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており;
R3及びR4は、水素であるか;或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており;
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し;或いは場合によって、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し;
R11及びR12は、水素であり;
R6、R34及びR19は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり;
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され;nは、0、1、又は2である]。 - nが0である、請求項5の化合物。
- 各R3及びR4が水素である、請求項6の化合物。
- R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており、
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素又はヒドロキシから選択される、
請求項7に記載の化合物。 - R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成している、
請求項8に記載の化合物。 - R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され;
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され;或いはR9及びR10が一緒になって、オキソを形成しており;
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され;そして
R18が、水素又はヒドロキシである、
請求項7に記載の化合物。 - 3−(3−ペンチルフェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−ヘキシルフェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(3,3−ジメチルブチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(オクタン−4−イル)フェニル)プロパン−1−アミン;
4−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ブタン−1−オール;
6−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ヘキサン−1−オール;
3−(3−(6−メトキシヘキシル)フェニル)プロパン−1−アミン;
4−(3−(3−アミノプロピル)フェネチル)ヘプタン−4−オール;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−3−エチルペンタン−3−オール;
4−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−2−メチルブタン−2−オール;
3−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)プロパン−1−オール;
3−(3−(3−メトキシプロピル)フェニル)プロパン−1−アミン;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ヘキサン−3−オール;
4−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェネチル)ヘプタン−4−オール;
3−(3−(3−フェニルプロピル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−アミノ−1−(3−(3−フェニルプロピル)フェニル)プロパン−1−オール;
3−(3−(4−フェニルブチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(2−シクロヘキシルエチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−(3−(2−シクロペンチルエチル)フェニル)プロパン−1−アミン;
3−アミノ−1−(3−(2−シクロペンチルエチル)フェニル)プロパン−1−オール;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェネチル)シクロヘキサノール;
1−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェネチル)シクロヘキサノール;
1−(3−(3−アミノプロピル)フェネチル)シクロヘプタノール;及び
1−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェネチル)シクロヘプタノール
からなる群から選択される化合物。 - 薬学的に許容される担体及び請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 対象における眼の疾患又は障害を治療するための請求項12に記載の医薬組成物。
- 眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項13に記載の医薬組成物。
- (i)対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する(ここでリポフスチン色素がN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)であってもよい)、又は
(ii)網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節、対象の眼の網膜における血管新生を阻害、網膜における網膜細胞の変性を阻害する(ここで、網膜細胞が、網膜神経細胞であってよく、網膜神経細胞が光受容体細胞であってもよい)、
請求項14に記載の医薬組成物。
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