WO1997032879A1 - 7-ALKYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE - Google Patents

7-ALKYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE Download PDF

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WO1997032879A1
WO1997032879A1 PCT/EP1997/000874 EP9700874W WO9732879A1 WO 1997032879 A1 WO1997032879 A1 WO 1997032879A1 EP 9700874 W EP9700874 W EP 9700874W WO 9732879 A1 WO9732879 A1 WO 9732879A1
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WO
WIPO (PCT)
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lower alkyl
hydroxy
phenyl
amino
lower alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/EP1997/000874
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Eva Altmann
Martin Missbach
Leo Widler
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Publication of WO1997032879A1 publication Critical patent/WO1997032879A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I
  • R 1 denotes lower alkyl or lower alkyl which is substituted by 1 to 5 substituents which are selected from the group comprising hydroxy, lower alkoxy, substituted lower alkoxy, acyloxy, amino, lower alkylamino, substituted lower alkylamino, di-lower alkylamino, substituted di-lower alkylamino, acylamino, aryl, heteroaryl, Cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl and substituted heterocyclyl;
  • R 2 represents hydrogen, lower alkyl or halogen
  • R 3 represents aryl
  • R 4 represents hydrogen, lower alkyl or halogen
  • Lower alkyl is e.g. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl, preferably ethyl or methyl.
  • Halogen is e.g. Chlorine, bromine or fluorine, but can also mean iodine.
  • Halogen lower alkyl is e.g. Halomethyl, such as chloromethyl, or e.g. Trifluoromethyl.
  • Acyl is e.g. Lower alkanoyl, arylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl or carboxy, and preferably lower alkanoyl.
  • Lower alkanoyl is e.g. Acetyl, propionyl or pivaloyl, but can also e.g. Formyl mean.
  • Substituted lower alkoxy is e.g. Aryl-lower alkoxy or lower alkoxy which is substituted by hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino.
  • Substituted lower alkylamino is e.g. Aryl-lower alkylamino or lower alkylamino which is substituted in the lower alkyl part by hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino.
  • Substituted di-lower alkylamino is e.g. Diniederalkylamino, which is substituted in one or both lower alkyl parts by aryl, hydroxy, lower alkoxy, amino, Niederalkylamino or Diniederalkylamino.
  • Aryl is, for example, phenyl or naphthyl, which is in each case unsubstituted or substituted, for example as indicated below for phenyl.
  • Aryl is preferably phenyl which is unsubstituted or by one or more, for example 1-3, in particular one or two, substituents from the group consisting of lower alkyl, halogeno-lower alkyl, (hydroxy or lower alkanoyloxy) lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, (hydroxy, Lower alkoxy or lower alkanoyloxy) - lower alkoxy-lower alkyl, (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or Lower alkanoylamino) lower alkoxy-lower alkyl, (amino or lower alkanoylamino) - lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl; Az
  • Hydroxysulfonyl stands for the group -SO 3 H.
  • Aminocarbonyl is -CONH 2 .
  • the two heteroatoms are preferably each separated from one another by at least two carbon atoms, in other words :
  • the lower alkyl part is preferably chosen so that there are at least two carbon atoms between the two heteroatoms.
  • Azacycloalkyl is a cycloalkyl radical with 3-8, in particular 5-7, ring atoms, in which at least one of the ring atoms is a nitrogen atom.
  • Azacycloalkyl can also contain further ring heteroatoms, for example N, O or S; it stands for example for piperidinyl, piperazinyl, Mo ⁇ holinyl or pyrrolidinyl.
  • Azaheteroaryl is an aromatic radical with 3-7, especially 5-7, ring atoms, in which at least one of the ring atoms is a nitrogen atom.
  • Azaheteroaryl can contain further ring heteroatoms, e.g. N, O or S. It can also be partially saturated.
  • Azaheteroaryl is e.g. for imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl.
  • Residues such as piperidinyl, piperazinyl, Mo ⁇ holinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl and pyrrolyl can be bonded via a ring nitrogen atom or a ring carbon atom, residues such as pyridyl or pyrimidinyl are preferably bonded via a carbon atom.
  • azacycloalkyl radicals which are bonded via a ring nitrogen atom and which are preferred are known as piperidino, piperazino, Mo ⁇ holino, pyrrolidino, etc.
  • the aryl radical R 3 is preferably phenyl which is unsubstituted or substituted by lower alkyl, trifluoromethyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, hydroxy, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, d-C 3 -alkylenedioxy, cyano or halogen.
  • Cycloalkyl is preferably C 3 -C 8 - and in particular C 3 -C 7 -cycloalkyl, which should mean that it contains 3 to 8 or 3 to 7 ring carbons. It is preferably unsubstituted, but can also be substituted, for example by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, aryl-lower alkoxy, hydroxy-lower alkyl or lower alkoxy-lower alkyl.
  • Heterocyclyl is, for example, a cycloalkyl radical with 3-8, in particular 5-7, ring atoms, in which at least one of the ring atoms is a hetero atom selected from N, O and S.
  • Azacycloalkyl is, for example, pyrrolidinyl or piperidinyl.
  • Oxacycloalkyl is, for example, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl.
  • Heterocyclicl can also contain more than one ring heteroatom, in particular two, and then means, for example, diazacycloalkyl, oxazacycloalkyl or dioxacycloalkyl.
  • Diazacycloalkyl is, for example, imidazolidinyl, hexahydropyrimidinyl or piperazinyl;
  • Oxazacycloalkyl is, for example, oxazolidinyl, 1, 3-oxazinanyl (6-ring) or morpholinyl;
  • Dioxacycloalkyl is, for example, 1,3-dioxolanyl or 1,3- Dioxanyl.
  • Heterocyclyl is preferably bonded via a ring carbon atom, but can also be bonded via a ring nitrogen atom. Heterocyclyl is preferably unsubstituted; but it can also be substituted, for example by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy or halogen.
  • Heteroaryi is a cyclic, heteroaromatic residue with e.g. 3-7, in particular 5-6, ring atoms, in which at least one of the ring atoms is a heteroatom selected from N, O and S. If necessary, heteroaryi can also consist of more than one ring, e.g. from a heteroaryl ring and a fused benzo ring. Heteroaryi with a ring nitrogen is e.g. Pyrrolyl, pyridyl or indolyl, with a ring oxygen e.g. Furanyl or benzofuranyl. Heteroaryi can also contain more than one ring heteroatom, and then means e.g.
  • Diazaheteroaryl, Oxazaheteroaryl, Triazaheteroaryl or Tetrazaheteroaryl Diaza cycloalkyl is e.g. imidazolyl, pyrimidinyl or pyrazinyl; Oxazacycloalkyl is e.g. Oxazolyl or 1, 3-oxazinyl. Triazaheteroaryl is e.g. Triazolyl. Tetrazaheteroaryl is e.g. Tetrazolyl.
  • Heteroaryi can be bound via a ring carbon atom as well as via a ring nitrogen atom. Heteroaryi is preferably unsubstituted; but it can also be substituted, e.g. by lower alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, lower alkoxy or halogen.
  • Salts of compounds of formula I are in particular pharmaceutically usable salts, primarily acid addition salts with suitable mineral acids, such as hydrohalic acids, sulfuric acid or phosphoric acid, e.g. Hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, hydrogen sulfates or phosphates, salts with suitable aliphatic or aromatic sulfonic acids or N-substituted sulfamic acids, e.g.
  • corresponding salts with bases are also possible, for example corresponding alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. As sodium, potassium or magnesium salts, pharmaceutically usable transition metal salts, such as zinc or copper salts, or salts with ammonia or organic amines, such as cyclic amines, such as mono-, di- or Tri-lower alkyl amines such as hydroxy lower alkyl amines, e.g. B. mono-, di- or trihydroxy-lower alkyl amines, hydroxy-lower alkyl-lower alkyl amines or polyhydroxy-lower alkyl amines.
  • Cyclic amines are e.g.
  • Suitable mono-lower alkylamines are ethyl and t-butylamine, di-lower alkylamines, for example diethyl and diisopropylamine, and tri-lower alkylamines, for example trimethyl and triethylamine.
  • Corresponding hydroxy lower alkyl amines are e.g. B. mono-, di- and triethanolamine; Hydroxy-lower alkyl-lower alkyl amines are e.g. B. N, N-dimethylamino and N, N-diethylamino-ethanol.
  • the compounds of formula I have valuable pharmacological properties. In particular, they inhibit the activity of the protein tyrosine kinase pp60 c src in concentrations between approximately 0.001 and approximately 10 ⁇ M [test description: K. Farley et al., Anal. Biochem. 203: 151-157 (1992); purified enzyme - as in NB Lydon et al., Biochem. J. 287 (1992) 985-993 - used].
  • the compounds of the formula I are therefore able to inhibit the ability of the osteoclasts to absorb bone. This can be done, for example, in the so-called “bone slice assay” on cortical bone platelets from cattle with rat osteoclasts in concentrations between approximately 0.001 and approximately 10 ⁇ M can be detected [The "bone slice assay” is described, for example, in Biochem. Biophys. Res. Comm. 188: 1097-1103 (1992)].
  • the compounds of formula I inhibit the formation of characteristic absorption holes on bone plates in vitro.
  • the in vivo activity of compounds of formula I can e.g. via calcium metabolism in intact rats. According to i.v. Injection of the test substance induces acute hypocalcaemia within 1-4 hours, which is detected by determining the calcium concentration in the blood plasma. The observation of acute hypocalcaemia can be integrated as indirect evidence for an inhibition of bone resorption by the test substance.
  • the activity of the compounds of formula I can also be e.g. in the Hock model on the rat.
  • the compounds of the formula I completely or at least partially inhibit the bone loss caused by ovariectomy in rats in 3-4 weeks when administered once per os in concentrations between about 1 and about 100 mg / kg of body weight [The "Hock model" is, for example described in Metab. Bone Dis. 5 (1984) 177-181].
  • the compounds of the formula I are therefore very suitable for the treatment of diseases which respond to an inhibition of the activity of the protein tyrosine kinase pp60 c src .
  • diseases which respond to an inhibition of the activity of the protein tyrosine kinase pp60 c src .
  • osteoporosis as well as other diseases in the course of which bone resorption by osteoclasts plays a role, such as tumor-induced hypercalcemia, Paget's disease or the treatment of bone metastases, as well as inflammatory processes in joints and bones as well degenerative processes in cartilage tissues.
  • the compounds of formula I are useful for the treatment of benign or malignant tumors which respond to an inhibition of the protein tyrosine kinase pp60 c'8rc , such as breast cancer (breast cancer) or colon cancer (colon cancer). They are able to cause tumor regression and prevent tumor metastasis and the growth of micrometastases.
  • the compounds of formula I are also useful in the treatment of cardiovascular diseases such as thrombosis.
  • the compounds of the formula I also inhibit the activity of other non-receptor protein tyrosine kinases, such as (a) other members of the src family, for example Ick and fyn, (b) Abl kinase and (c) ZAP70 Kinase.
  • the compounds of the formula I also inhibit the activity of receptor protein tyrosine kinases, such as (a) the EGF family, for example the EGF receptor, c-erbB2, c-erbB3 and c-erbB4, and ( b) the PDGF family, for example the PDGF receptor, CSF-1, kit, VEGF and FGF.
  • receptor protein tyrosine kinases such as (a) the EGF family, for example the EGF receptor, c-erbB2, c-erbB3 and c-erbB4, and ( b) the PDGF family, for example the PDGF receptor, CSF-1, kit, VEGF and FGF.
  • the compounds of the formula I can also be used for immunomodulation and for the treatment of diseases of the immune system, for example in the case of inflammation or organ transplantation. They are also suitable for the treatment of (hyper) proliferative diseases, such as psoriasis, tumors, carcinomas and leuka
  • the invention particularly relates to the compounds of the formula I
  • R 1 is lower alkyl or lower alkyl substituted by 1 to 5 substituents selected from the group consisting of
  • Phenyl-lower alkoxy in which the phenyl group is unsubstituted or selected by 1 to 3 substituents from the group comprising lower alkyl, trifluoromethyl, halogen, hydroxy and
  • Acylamino selected from the group lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino and phenyl-lower alkoxycarbonylamino, in which the phenyl group is unsubstituted or selected by 1 to 3 substituents from the group comprising lower alkyl, trifluoromethyl,
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group comprising
  • Lower alkyl, trifluoromethyl, halogen, hydroxy, lower alkoxy and Lower alkoxy which is selected from the group comprising pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl and pyridyl, or heteroaryi as defined above, by hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, (hydroxy, amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino) -lower alkylamino, di-lower alkylamino, hetero ⁇ aryi which is mono- or disubstituted by lower alkyl;
  • Heteroaryi selected from the group comprising pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, furanyl, benzofuranyl, oxazolyl and 1, 3-oxazinyl; Heteroaryi as defined above which is mono- or disubstituted by lower alkyl; Cycloalkyl;
  • Cycloalkyl which is selected from 1 to 3 substituents from the group comprising hydroxy, lower alkoxy; Phenyl-lower alkoxy, in which the phenyl group is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group comprising lower alkyl, trifluoromethyl, halogen, hydroxy and lower alkoxy; Hydroxy-lower alkyl and lower alkoxy-lower alkyl is substituted;
  • Heterocyclyl selected from the group comprising tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,3-dioxolanyl, 1, 3-dioxanyl, oxazolidinyl, 1, 3-oxazinanyl, Mo ⁇ holinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, hexahydropyrimidinyl and piperazinyl; and heterocyclyl as defined above which is mono- or disubstituted by lower alkyl;
  • R 2 represents hydrogen, lower alkyl or halogen
  • R 3 represents phenyl which is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, hydroxy, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C 1 -C 3 -alkylenedioxy, cyano and halogen; and
  • R 4 represents hydrogen, lower alkyl or halogen
  • the invention relates primarily to the compounds of the formula I in which
  • R 1 is lower alkyl or lower alkyl which is substituted by 1 to 3 substituents selected from the group comprising Hydroxy, lower alkoxy;
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group comprising
  • R 2 represents hydrogen, lower alkyl or halogen
  • R 3 represents phenyl which is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, hydroxy, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, CrC 3 -alkylenedioxy, cyano and halogen; and
  • R 4 represents hydrogen
  • R lower alkyl, hydroxy lower alkyl, dihydroxy lower alkyl, trihydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, di-lower alkoxy lower alkyl, tri-lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy (hydroxy) lower alkyl, lower alkoxy (dihydroxy) lower alkyl, (Hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino) lower alkoxy lower alkyl,
  • Amino-lower alkyl diamino-lower alkyl, triamino-lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl;
  • Cycloalkyl-lower alkyl which is substituted in the cycloalkyl part by 1 or 2 substituents selected from the group comprising hydroxy, lower alkoxy, hydroxy-lower alkyl and lower alkoxy-lower alkyl;
  • R 2 represents hydrogen, lower alkyl or halogen
  • R 3 represents phenyl which is unsubstituted or substituted by a substituent from the group consisting of lower alkyl, phenyl, hydroxy, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C 1 -C 3 - alkylenedioxy, cyano and halogen;
  • the invention relates in particular to the specific compounds and salts thereof described in the examples.
  • the compounds of formula I can be prepared in a manner known per se by e.g.
  • R 'represents a group which can be converted into a radical R i, R / into R;
  • Process (a) The reaction according to process (a) corresponds to the known cyclization of 2-amino-3-cyano-pyrroles to 4-amino-pyrrolo [2,3-d] pyrimidines (see, for example, H. Pichler et al ., Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505).
  • Examples of cyclization reagents are (1) formamide or (2) 1. trialkyl orthoformate / 2. Ammonia in question.
  • the cyclization of the compounds of formula II with formamide is preferably carried out at elevated temperature, for example 160 ° C., and advantageously with the addition of a little DMF and formic acid.
  • the compounds of the formula II are reacted with trialkyl orthoformate to give the corresponding intermediate alkoxyformimidates usually at less elevated temperatures, e.g. 80-120 ° C.
  • the cyclization of the latter with NH 3 is then generally carried out again at higher temperatures, for example at 130 ° C. in an autoclave.
  • the compounds of formula II are preferably prepared using one of the known pyrrole syntheses. You get it e.g. by reacting a compound of formula Ila
  • a base for example sodium carbonate / ethanol or triethylamine / toluene.
  • suitable bases e.g. Sodium ethoxide / ethanol
  • amidine compounds of formula III can e.g. can be prepared from the corresponding amino compounds of the formula II according to known amidine syntheses, e.g. by reaction first with triethyl orthoformate, preferably at elevated temperature, and then with ammonia, preferably at room temperature.
  • the compounds of formula IV by reaction with a halogenating agent, for example POCI 3 or PCI 5 , for example POCI 3 at 120 °, intermediately convert into 4-halogen derivatives, which are then further reacted with ammonia, for example at 40-130 ° in the bomb tube.
  • a halogenating agent for example POCI 3 or PCI 5 , for example POCI 3 at 120 °
  • Another method consists in first derivatizing the compounds of the formula IV with a sulfonyl halide, for example tosyl, mesyl or trifluoromethylsulfonyl chloride, and then reacting them with ammonia.
  • a sulfonyl halide for example tosyl, mesyl or trifluoromethylsulfonyl chloride
  • Another method for the preparation of compounds of the formula IV consists in firstly a compound of the formula Ila with mononitrile mononitrile malonate to give the corresponding alkyl pyrrole-3-carboxylate of the formula IVa
  • N-alkylation of the compounds of the formula V can be carried out, for example, by reaction with suitable epoxy compounds of the formula V, for example 2- (2-benzyloxyethyl) oxirane, in the presence of bases, for example in the lithium hydride system / DMF.
  • suitable epoxy compounds of the formula V for example 2- (2-benzyloxyethyl) oxirane
  • bases for example in the lithium hydride system / DMF.
  • the N-alkylation of the compounds of the formula V can also be carried out, for example, by reaction with halogen, tosyloxy or mesyloxy compounds of the formula VI, for example methanesulfonic acid 2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-5-ylmethyl ester , preferably in the presence of base, for example in the system K 2 COs / DMF.
  • Another possibility is to first silylate a compound of formula V, e.g. by reaction with bis (trimethylsilyl) acetamide in acetonitrile, and then the silylated compound in the presence of e.g. Trimethylsilyl chloride / potassium iodide with a cyclic acetal, e.g. Dioxolane to implement [cf. Example 68 and M. Ubasawa et al., Chem. Pharm. Bull. 43 (1995) 142-143].
  • the starting compounds of the formula V can be prepared, for example, by ring closure of compounds of the formula III in which R 1 is hydrogen, analogously to processes (a) and (b) described above.
  • suitable nucleofugic leaving groups X are, for example: halogen, mesyloxy or tosyloxy. Furthermore can eg also stand for an epoxy compound. If one is reacted with a compound of the formula V, a compound of the formula I with a 2-hydroxyalkyl radical as R 1 is obtained.
  • Process (e) The starting compounds of the formula I 'are preferably obtained in accordance with process (b) or (d) described above.
  • Process (e) is, for example, the elimination of O or N protective groups in a manner known per se.
  • a silyl protective group is split off by treatment with tetrabutylammonium fluoride, in examples 19, 20 and 40 acetal protective groups are removed Treatment with hydrochloric acid removed, and in Example 21, about a BOC protecting group is split off by treatment with hydrochloric acid.
  • substituents in the aryl radical R 3 can be converted into one another in a manner known per se.
  • Halogen lower alkyl e.g. Chloromethyl, e.g. are reacted with optionally substituted lower alkanols, lower alkanethiols or lower alkylamines in accordance with a nucleophilic substitution reaction, optionally substituted lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylthio-lower alkyl or lower alkylamino-lower alkyl being obtained.
  • Hydroxy can e.g. can be reacted with optionally substituted halogeno lower alkanes, optionally substituted lower alkoxy being obtained. Hydroxy can e.g. also initially with a dihalo-lower alkane, e.g.
  • 1-bromo-2-chloroethane are reacted to give omega-halogeno-lower alkoxy; this can be reacted analogously as described above with optionally substituted lower alkanols, lower alkanethiols or lower alkylamines in accordance with a nucleophilic substitution reaction, which may give substituted substituted lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthio-lower alkoxy or lower alkylamino-lower alkoxy.
  • mercapto can also be alkylated as described in the previous paragraph.
  • Lower alkylthio groups can be converted into lower alkylsulfinyl and lower alkylsulfonyl groups by targeted oxidation.
  • Amino groups and hydroxy groups can be acylated in a known manner, e.g. Niederalkanoylamino- or Niederalkanoyloxy groups can be obtained.
  • Carboxylic acid residues can, according to known derivatization methods, such as, for example, esterification or amide formation, in carboxylic acid derivatives, such as, for example, lower alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, N-lower alkylaminocarbonyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl, cyano or Amidino to be transferred.
  • carboxylic acid derivatives can also be converted into free carboxylic acids, for example by saponification.
  • any intermediates disruptive reactive groups e.g. Contain carboxy, hydroxy, mercapto or amino groups
  • these can be temporarily protected by easily removable protective groups.
  • suitable protective groups their introduction and removal are known per se and are e.g. in J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, further e.g. also in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York et al. 1991, or also in P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, New York 1994.
  • Salts of compounds I can be prepared in a manner known per se.
  • acid addition salts of compounds I are obtained by treatment with a suitable acid or a suitable ion exchange reagent and salts with bases by treatment with a suitable base or a suitable ion exchange reagent.
  • Salts of compounds of formula I can be converted into free compounds I in a conventional manner, acid addition salts e.g. by treatment with a suitable basic agent or ion exchange reagent and salts with bases e.g. by treatment with an appropriate acid or ion exchange reagent.
  • Salts of compounds I can be converted in a manner known per se into other salts of compounds I, for example acid addition salts into other acid addition salts, for example by treating a salt of an inorganic acid, such as a hydrochloride, with a suitable metal salt, such as a sodium or barium or silver salt, an acid, for example with silver acetate, in a suitable solvent in which an inorganic salt which is formed, for example silver chloride, is insoluble and thus precipitates out of the reaction mixture.
  • a salt of an inorganic acid such as a hydrochloride
  • a suitable metal salt such as a sodium or barium or silver salt
  • an acid for example with silver acetate
  • a suitable solvent in which an inorganic salt which is formed, for example silver chloride, is insoluble and thus precipitates out of the reaction mixture.
  • the compounds I with salt-forming properties can be obtained in free form or in the form of salts.
  • the compounds I including their salts of salt-forming compounds, can also be obtained in the form of their hydrates and / or include other solvents, for example optionally used for the crystallization of compounds present in solid form.
  • the compounds I and their salts can be in the form of one of the possible isomers or as a mixture thereof.
  • the pure isomers are e.g. pure diastereomers available. Accordingly, as isomer mixtures e.g. Mixtures of diastereomers are present.
  • Isomer mixtures of compounds I in free form or in salt form which are obtainable according to the process or otherwise can be separated into the components in a conventional manner, e.g. due to the physico-chemical differences of the components in a known manner by fractional crystallization, distillation and / or chromatography. The more effective isomer is advantageously isolated.
  • the invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing steps or uses a starting material in the form of a derivative or salt or in particular forms under the reaction conditions.
  • the invention also relates to the use of the compounds I and their pharmaceutically usable salts for the treatment of allergic conditions and diseases, preferably in the form of pharmaceutically usable preparations, in particular in a process for the therapeutic treatment of the animal or human body, and to such a treatment process.
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations which contain a compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and to processes for their preparation.
  • These pharmaceutical preparations are e.g. to those for enteral, in particular oral, further rectal, administration, to those for parenteral administration and to those for local administration to warm-blooded animals, especially to humans, the pharmacological active ingredient being contained alone or together with customary pharmaceutical auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations contain (in percent by weight) e.g. from about 0.001% to 100%, preferably from about 0.1% to about 50%, of the active ingredient.
  • compositions for enteral or parenteral administration are e.g. those in unit dosage forms, such as coated tablets, tablets, capsules or suppositories, and also ampoules. These are known in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes.
  • pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained and, if desired or necessary after adding suitable auxiliaries, processing the mixture or granules into tablets or dragee cores.
  • Suitable carriers are, in particular, fillers, such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogenphosphate, furthermore binders, such as starch paste, using, for example, corn, wheat, rice or potato starch, Gelatin, tragacanth, methyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and, if desired, Disintegrants, such as the starches mentioned above, carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.
  • fillers such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogenphosphate
  • binders such as starch paste, using, for example, corn, wheat
  • Dragee cores are provided with suitable, optionally gastric juice-resistant, coatings, including concentrated sugar solutions which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice -resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, are used. Dyes or pigments can be added to the tablets or dragee coatings, for example for identification or for labeling different doses of active substance.
  • plug-in capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers such as lactose, binders such as starches and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • suppositories into consideration consist of a combination of the active ingredient with a suppository base.
  • Suitable suppository bases are e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols.
  • Gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material.
  • the basic materials are e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.
  • aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form are furthermore suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, suitable ones being used lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, for example sesame oil, or synthetic fatty acid esters, for example ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions which contain viscosity-increasing substances, for example sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.
  • suitable ones being used lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, for example sesame oil, or synthetic fatty acid esters, for example ethyl oleate or triglycerides
  • viscosity-increasing substances for example sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.
  • compositions for topical administration are e.g. for topical treatment of the skin lotions, creams and ointments, d. H. liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsions, fatty ointments that are anhydrous, pastes, d. H. Creams and ointments with secretion-absorbing powder components, gels that are aqueous, low in water or anhydrous and consist of swellable, gel-forming materials, foams, d. H.
  • Liquid oil-in-water emulsions in aerosol form which are administered from pressure vessels, and tinctures containing an aqueous-ethanol base, which can each contain other customary pharmaceutical auxiliaries, such as preservatives.
  • the pharmaceutical preparations for local administration are produced in a manner known per se by mixing the active ingredient with the pharmaceutical auxiliaries, e.g. by dissolving or suspending the active ingredient in the base or in a part thereof, if necessary.
  • the active ingredient is generally dissolved in the latter before the emulsification; to produce suspensions in which the active ingredient is suspended in the emulsion, the active ingredient is mixed with part of the base after the emulsification and then added to the rest of the formulation.
  • the dosage of the active ingredient can depend on various factors, such as the effectiveness and duration of action of the active ingredient, strength of the disease to be treated or its symptoms, mode of application, warm-blooded species, sex, age, weight and / or individual condition of the warm-blooded animal.
  • a daily dose for example oral, of approximately 1 mg to approximately 1000 mg, in particular of approximately 5 to approximately 200 mg, is estimated for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg.
  • This can be administered, for example, as a single dose or in several partial doses, for example those of 10 to 100 mg.
  • the following examples illustrate the invention described above.
  • N- (2-Oxo-2-phenylethyl) acetamide 25.0 g of phenacylamine hydrochloride, 40.5 ml of triethylamine and 27.6 ml of acetic anhydride are suspended in 150 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature for 2.5 h, then filtered and the tetrahydrofuran is removed on a rotary evaporator. The residue is crystallized from diethyl ether. M.p .: 95-96 ° C.
  • N-f3-Cyano-4- (4-methoxy-phenyl) -1 H-pyrrol-2-yl1-formamidine 6.0 g of 2-amino-4-phenyl-1 H are dissolved in 80 ml of triethyl orthoformate -pyr ⁇ ol-3-carbonit ⁇ dissolved and stirred at 140 ° C for 1 h. Triethyl orthoformate is removed in a high vacuum and the residue is dissolved in saturated ammonia in methanol. The mixture is stirred at room temperature for 24 h and then filtered. The product is recrystallized from ethanol. M.p .: 238-239 ° C.
  • Example 2 5- (3-methoxy-pheny ⁇ -7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-4-ylamine a) 2-bromo-1- (3-methoxy-pheny ⁇ -ethanone: 10 ml of 3-methoxy-acetophenone are dissolved in 10 ml of diethyl ether and cooled to 5 ° C., 0.2 g of aluminum chloride are added and 5 minutes at 5 C. Then 3.9 ml of bromine are added dropwise at 0-5 ° C. and the mixture is then stirred for a further 1 h at 0-5 ° C.
  • reaction mixture is poured onto ethyl acetate and washed with water, saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution is dried over sodium sulfate and ethyl acetate is removed on a rotary evaporator, the product is crystallized from ether / petroleum ether, mp: 64-65 ° C.
  • N-2-r2- (3-methoxy-phenyl) -2-oxo-ethyl] acetamide In 60 ml of tetrahydrofuran, 7.60 g of 2-amino-1- (3-methoxy-phenyl) ethanone hydrochloride, 10.5 ml of triethylamine and 7.1 ml of acetic anhydride suspended and stirred for 2 h at room temperature. The suspension is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
  • N- [3-Cvano-4- (3-methoxy-phenylHH-pyrrol-2-yHformamidine In 50 ml of triethyl orthoformate, 5.30 g of N- [3-cyano-4- (3-methoxy- phenyl) -1 H-pyrrol-2-yl] - formamidine dissolved and stirred for 1 h at 140 ° C. Excess triethyl orthoformate is removed under high vacuum and the residue is dissolved in methanol with saturated ammonia, stirred for 20 h at room temperature and then filtered, the product is recrystallized from ethanol, mp: 188-190 ° C.
  • N-2r2- (4-benzyloxy-phen ⁇ n-2-oxo-ethyl acetamide 28.2 g of 2-amino-1 - (4-benzyloxy-phenyl) ethanone hydrochloride are suspended in 300 ml of tetrahydrofuran, 28.2 ml Triethylamine and 11.5 ml of acetic anhydride are added. The reaction mixture is stirred for 3 h at room temperature, filtered and the mother liquor is evaporated on a rotary evaporator.
  • pyrimidin-4-ylamine a suspension of 0.40 g of 5-phenyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ylamine, 0.525 g Potassium carbonate and 1.16 g of 18-crown-6-ether in 15 ml of N, N-dimethylformamide is stirred for 15 minutes at 70 ° C., then 0.680 g of methanesulfonic acid-2,2-dimethyl- [1,3] dioxane-5 - Added ylmethyl ester and stirred at 70 ° C for 4 h.
  • Methanesulfonic acid-2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-5-ylmethyl ester [CAS Reg. No.: 13172-64-0] is according to M.R. Harnden et al., J. Med. Chem. 36 (1993) 1343-1355, starting from 2-hydroxymethyl-propane-1, 3-diol.
  • 3-oxazolidine carboxylic acid 4- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-benzyl ester [CAS Reg.Nr .: 133464-36-5] is according to P.L. Barker et al., WO 9101331 A1.
  • Example 20 tert-butyl ester of f2- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d1-pyrimidin-7-yl) -1-hydroxymethyl-ethyl-carbamic acid
  • reaction mixture is poured onto ice and extracted with dichloromethane are combined, washed with water and brine (saturated), dried over sodium sulfate and the solvent on Rotary evaporator removed.
  • the residue is purified by flash chromatography (ethyl acetate) and the product is then crystallized from ethyl acetate. M.p .: 60-62 ° C.
  • reaction mixture is poured onto ice / ammonium chloride solution and extracted with dichloromethane.
  • organic phases are combined, dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
  • the residue is purified by flash chromatography (petroleum ether / diethyl ether 2: 1). M.p .: 113-1 14 ° C.
  • a suspension of 0.250 g of 5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, 0.275 g of potassium carbonate and 0.265 g of 18-crown-6-ether in 25 ml of NN-dimethylformamide is at 15 ° for 15 min C stirred, then 0.135 ml of 1-bromo-2- (2-methoxy-ethoxy) ethane is added and the mixture is stirred at 70 ° C. for 4 h.
  • the reaction mixture is poured onto ice and extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
  • 1-Bromo-2- (2-methoxy-ethoxy) ethane is e.g. available from Aldrich.
  • Example 23/1 5- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2.3-d1pyrimidin-7-y ⁇ -1, 3-bis-benzyloxy-pentan-2-pj: in 2 ml of hydrochloric acid / ethanol (4 N) 0.111 g of 7- [3,5-bis-benzyloxy-4- (tert-butyldimethylsilanoxy) pentyl] -5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine are dissolved and 8 h at room temperature and the product crystallizes out of the reaction solution at 0 ° C.
  • Example 24/1 7-f3.5-bisbenzyloxy-4-methoxy-pentyl, -5-phenyl-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-4-ylamine: A suspension of 0.286 g of 5-phenyl-7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-4-ylamine, 0.375 g of potassium carbonate and 0.830 g of 18-crown-6-ether in 15 ml of N, N-dimethylformamide is stirred for 15 min at 70 ° C, then 0.555 g of 3,5-methanesulfonic acid bisbenzyloxy-4-methoxy-pentyl ester added and stirring continued at 70 ° C. for 5 h.
  • Example 25/1 7- (3,5-bisbenzyloxy-pentyl) -5-phenyl-pyrrolo [2.3-d1pyrimidin-4-ylamine: a suspension of 0.075 g of 5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 4-ylamine, 0.100 g of potassium carbonate and 0.220 g of 18-crown-6-ether in 3 ml of N, N-dimethylformamide are stirred at 70 ° C. for 15 min, then 0.135 g of 3,5-bisbenzyloxy-pentyl methanesulfonic acid are added and 5 h at 70 ° C stirred. The suspension is taken up in ethyl acetate and extracted with water.
  • 3,5-bisbenzyloxy-pentyl methanesulfonate [CAS Reg. No .: 139870-48-7] is prepared according to F. Vandendriessche et al., J. Med. Chem. 35 (1992) 1458-1465.
  • Example 32 1-f4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-dlpyrimidin-7-yl) -4- (imidazol-1-y ⁇ -butan-2-ol)
  • N, N-dimethylformamide / tetrahydrofuran (1: 1) 0.370 g of 7- [2- (tert-butyldimethylsilanoxy) -4-imidazol-1-yl-butyl] -5-phenyl-7H -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and 0.040 g of tetrabutylammonium fluoride are dissolved and the mixture is stirred at 40 ° C. for 22 h.
  • Example 33 The following two compounds (Examples 33 and 34) are obtained analogously to Example 32:
  • N-dimethylformamide / tetrahydrofuran (1: 1) 0.140 g of 7- [4-amino-2- (tert-butyl-dimethyl-silanoxy-butyl] -5-phenyl-pyrrolo [2,3-d ] pyrimidin-4-ylamine and 0.040 g of tetrabutylammonium fluoride are dissolved and the mixture is stirred for 18 h at 45 ° C. The reaction mixture is evaporated on a rotary evaporator and the residue is purified by preparative HPLC.
  • Example 35 Analogously to Example 35 (and Examples 26 and 32), starting from 5- (4-methoxyphenyl) -7H-py ⁇ Olo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine or 5- (3-methoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine or 5- (4-benzyloxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine or 5- (3- Benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine on the one hand [see Examples 4, 2, 3 and 5] and 2- (2-benzyloxy-ethyl) -oxirane on the other hand obtain the following compounds ( Examples 36-39):
  • Example 36 4-Amino-1-f4-amino-5- (4-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-dlpyrimidin-7-y ⁇ -butan-2-ol
  • Example 37 4-Amino-1 - (4-amino-5- (3-methoxy-phenyl) -pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yfl-butan-2-o!
  • Example 38 4-r4-Amino-7- (4-amino-2-hydroxy-butyl-pyrrolor2.3-dlpyrimidin-5-ylf-phenol
  • Example 39 3- [4-Amino-7- (4-amino-2-hydroxybutyl) pyrrolof2.3-d] pyrimidin-5-y ⁇ -phenol
  • the reaction mixture is made basic with 1 N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is purified by flash chromatography (ethyl acetate) and the product is crystallized from diethyl ether / petroleum ether. M.p .: 70-72 ° C. 'H NMR (CDCI 3 , ppm): 8.3 (s, 1 H); 7.5-7.0 (m, 10H), 6.6 (S, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.30 (d, 2H).
  • N-f3-Cvano-1 - (diethoxymethoxymethyl-2-phenyl-ethyl) -4-phenyl-1 H-pyrrol-2-yll-formamidine 1.370 g of 2-amino-1- are dissolved in 25 ml of triethyl orthoformate. (1-hydroxymethyl-2-phenyl-ethyl) -4-phenyl-1H-pyrrole-3-carbonitrile dissolved and stirred at 140 ° C for 1 h, then the triethyl orthoformate is removed on a rotary evaporator and the residue in ammonia / methanol (saturated) dissolved and stirred at room temperature for 18 h.
  • Example 44a 2- [4-amino-5- (3-methoxyphenyl.-pyrrolof2.3-d] pyrimidin-7-yll-3- (4-methoxyphenyh-propan-1-ol:
  • Example 44b 2-f4-Amino-5- (4-methoxy-phenyh-pyrrolof2.3-d] pyrimidin-7-vn-3- (4-methoxy-phenyl) -propan-1-ol
  • Example 44c 3- (4-amino-7-f1 -hydroxymethyl-2-f4-methoxy-phenyl-methyll-7H-pyrrolor2.3-d] pyrimidin-5-yl-phenol; 1 H NMR (DMSO-d 6 , ppm): 9.61 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.00 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.70 (m, 3H), 6.07 (s (broad), 2H), 5.09 - 4.89 ( m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.14 (d, 2H).
  • Example 44d 4- (4-Amino-7-M-hydroxymethyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -7H-pyrrolof2,3-d] pyrimidin-5-ylr-phenol
  • Example 51 2- (4-Amino-5-phenyl-pyrroloF2.3-dlpyrimidin-7-yl) -4-phenyl-butan-1-ol
  • Example 52 2-f4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yl) -4- (4-methoxy-phenyl-butan-1-ol)
  • Example 54 4-f4- (2-amino-ethoxy) -phenyll-2- (4-amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dl-pyrimidin-7-v ⁇ -butan-1-ol
  • Example 62 2- (4-amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dfpyrimidin-7-yO-4-methyl-pentan-1-ol. Mp: 128-129 ° C.
  • Example 63 2- (4-Amino-5- (3-methoxy-pheny ⁇ -pyrrolof2.3-d) pyrimidin-7-yl) -4-methyl-pentan-1-ol
  • Example 64 2- (4-Amino-5-f4-methoxy-pheny ⁇ -pyrrolo [2,3-dlpyrimidin-7-yl) -4-methyl-pentan-1-ol
  • Example 67 4-Amino-7-benzyl-5-phenyl-pyrrolof2.3-d1pyrimidine. M.p .: 163-165 ° C.
  • Example 67h (1 SV5-f4-fluoropheny ⁇ -7- ⁇ -phenyl-ethyl) -7H-pyrrolor2.3-d1pyrimidin-4-yl-amine
  • Example 67i (1 R) -3- [4-amino-7- (1-phenyl-ethv ⁇ -7H-pyrrolo [2.3-d] pyrimidin-5-yl1-phenol 1 H-NMR (CDCI 3 , ppm): 8.29 (s, 1 H), 7.38 - 7.21 (m, 6H), 7.00 - 6.82 (m, 4H), 6.19 (q, 1 H), 5.22 (s, 2H), 1.90 (d, 3H).
  • Example 67j (1 S) -3-r4-Amino-7-M-phenyl-ethvn-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-5-yll-phenol.
  • Example 68 2-f4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dl-pyrimidin-7-ylmethoxy, -ethanol
  • acetonitrile 2.10 g of 5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- ylamine suspended and 5.4 ml of bis (trimethylsilyl) acetamide added.
  • the mixture is stirred at room temperature for 20 min, then 0.70 ml of 1,3-dioxolane, 1.66 g of potassium iodide and 1.3 ml of trimethylsilyl chloride are added to the resulting solution, and the mixture is then stirred for 20 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is then mixed with 40 ml of methanol and neutralized with 8.0 g of sodium hydrogen carbonate.
  • the resulting suspension is filtered and the filtrate evaporated.
  • the residue is taken up in methylene chloride and washed with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
  • the residue is purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol 10: 0.5).
  • the product is crystallized from methanol / diethyl ether. M.p .: 177-180 ° C.
  • Example 70 2- (4-Amino-5- (4-methoxy-pheny ⁇ -pyrrolo [2.3-d] pyrimidin-7-ylmethoxy) ethanol
  • Example 73 2-f 1 - (4-amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yl-ethoxylethanol
  • 30 ml of dimethylformamide 2.10 g of 5-phenyl-7H-pyrrolo is [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was suspended, and 0.080 g LiH added, during 30 min at 110 C and then warmed C to -76 ° C cooled down.
  • 1.0 ml of 2-methyl-1,3-dioxolane is cooled to -76 ° C.
  • Example 78 2- [1 - (4-amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-d] pyrimidin-7-yh-1-phenyl-methoxyl-ethanol Analogously to example 73, starting from 5-phenyl-7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and 2-phenyl-1, 3-dioxolane 2 - [(4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -1 - phenyl-methoxy] - ethanol The product is purified by preparative HPLC Gradient: 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid in water 40:60 - 70:30 within 60 min.
  • Example 80 2- (1 - [4-Amino-5- (4-methoxyphenyl) pyrrolof2.3-d] pyrimidin-7-yl] -1-phenylmethoxy) ethanol
  • Example 19a Analogously to Example 19a, starting from 5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (Example 1) or 5- (4-benzyloxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d ] pyrimidin-4-ylamine (Example 3) and the corresponding tosylates, Examples 83-86.
  • Example 82a 4-amino-7-isopropyl-5- (3-methoxyphenyl) pyrrolor2.3-dlpyrimidine. Mp 178-180 ° C
  • Example 83a 4-Amino-7- (2-cyclohexyl-ethyl) -5-phenyl-pyrrolo [2,3-dlpyrimidine. M.p. 168-170 ° C
  • Example 84 4-Amino-7-f3-benzyloxy-cyclobutylmethy ⁇ -5-phenyl-pyrrolo [2,3-dlpyrimidine, mp. 128-132 ° C. (mixture of diastereomers)
  • Example 85 3-f4-amino-5-phenyl-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-ylmethvn-cyclobutanol mp 136-142 ° C (mixture of diastereomers)
  • Example 86 3- (4-amino-5- ⁇ 4-hydroxyphenyl) -7H-pyrrolof2.3-d] pyrimidin-7-ylmethyO-cyclobutanol, mp. 188-191 ° C (mixture of diastereomers)
  • Example 87 cis-4-, 4-amino-5-phenyl-pyrrolor2.3-dlpyrimidin-7-ylmethyl) cyclohexanol. Mp 220-222 ° C
  • Example 90 2- (2- [4-Amino-5- (3-methoxy-pheny ⁇ -pyrrolof2.3-d] pyrimidin-7-ylethyll-amino ⁇ - ethanol dihydrochloride
  • Example 91 4-Amino-5- (3-methoxy-pheny ⁇ -7- ⁇ 2- (4-methyl-piperazin-1-yl-ethyl pyrrolor2.3-dlpyrimidine: mp 145-148 ° C.
  • Example 92 4-Amino-5-f3-methoxy-phenyl) -7-f3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -propyl] -pyrrolof2.3-dlpyrimidine
  • Example 93 4-amino-7- (3-dimethylamino-propyl) -5-i3-methoxy-phenyh-pyrrolo [2.3-dl-oyrimidine: mp 118-119 ° C.
  • Example 94 1 -f3- [4-amino-5- (3-methoxy-pheny0-pyrrolo [2.3-d] pyrimidin-7-yll-propyl ⁇ - oiDeridin-4-ol: mp 109-110 ° C ( Dec.).
  • Examples AB pharmaceutical preparations
  • Example A tablets, each containing 50 mg of active ingredient:
  • composition (10000 tablets)
  • Silicon dioxide (finely divided) 20.0 g
  • the active ingredient is mixed with the lactose and 292 g of the potato starch and the mixture is moistened with an ethanolic solution of the gelatin and granulated through a sieve. After drying, the rest of the potato starch, the magnesium stearate, the talc and the silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into tablets each weighing 145 mg and 50 mg of active ingredient, which, if desired, can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
  • Example B coated tablets, each containing 100 mg of active ingredient:
  • composition 1000 coated tablets
  • the active ingredient, the lactose and 40 g of the corn starch are mixed.
  • the mixture is moistened and granulated with a paste made from 15 g of corn starch and water (with heating).
  • the granules are dried and the rest of the corn starch, the talc and the calcium stearate are mixed with the granules.
  • the mixture is compressed into tablets (weight: 280 mg each) and these are coated with a solution of the hydroxypropyl methylcellulose and shellac in dichloromethane (final weight of the coating tablets: 283 mg each).

Abstract

Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine der Formel (I), worin R1, R2, R3 und R4 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf und sind insbesondere als Hemmer der Protein-Tyrosin-Kinase pp60c-src wirksam. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Description

7-Alkyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidine
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin
Ri Niederalkyl oder solches Niederalkyl bedeutet, das durch 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Hydroxy, Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy, Acyloxy, Amino, Niederalkylamino, substituiertes Niederalkylamino, Diniederalkylamino, substituiertes Diniederalkylamino, Acylamino, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl und substituiertes Heterocyclyl;
R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet;
R3 für Aryl steht; und
R4 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet;
und Salze davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.
Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben im Rahmen der vorliegenden Anmeldung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen: Das Präfix "Nieder" bezeichnet einen Rest bis und mit 7 und insbesondere bis und mit 4 Kohlenstoffatomen.
Niederalkyl ist z.B. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, vorzugsweise Ethyl oder Methyl.
Halogen ist z.B. Chlor, Brom oder Fluor, kann aber auch lod bedeuten.
Halogen-niederalkyl ist z.B. Halogenmethyl, etwa Chlormethyl, oder z.B. Trifluormethyl.
Acyl ist z.B. Niederalkanoyl, Arylcarbonyl, Niederalkoxycarbonyl oder Carboxy, und vorzugsweise Niederalkanoyl.
Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, kann aber auch z.B. Formyl bedeuten.
Substituiertes Niederalkoxy ist z.B. Aryl-niederalkoxy oder Niederalkoxy, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino substituiert ist.
Substituiertes Niederalkylamino ist z.B. Aryl-niederalkylamino oder Niederalkylamino, das im Niederalkylteil durch Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino substituiert ist.
Substituiertes Diniederalkylamino ist z.B. Diniederalkylamino, das in einem oder beiden Niederalkylteilen durch Aryl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino substituiert ist.
Aryl ist z.B. Phenyl oder Naphthyl, welches jeweils unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. wie nachstehend für Phenyl angegeben. Aryl ist bevorzugt Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, z.B. 1-3, insbesondere einen oder zwei, Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, (Hydroxy oder Niederalkanoyloxy)- niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)- niederalkoxy-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkyl, (Amino oder Niederalkanoylamino)- niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Diniederalkylamino-niederalkyl; Azacycloalkyl- niederalkyl, z.B. (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkyl; Azaheteroaryl-niederalkyl, z.B. (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)- niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylamino-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino- niederalkyl; Azacycloalkyl-niederalkylamino-niederalkyl, z.B. (Piperidinyl, Piperazinyl, Moφholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkylamino-niederalkyl; Azaheteroaryl-niederalkylamino- niederalkyl, z.B. (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkylamino- niederalkyl; Mercapto-niederalkyl, Niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)- niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)- niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Aminocarbonyl-niederalkyl, N-Niederalkylaminocarbonyl- niederalkyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl-niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Cι-C3-Alkylendioxy, Phenyl-niederalkoxy, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy, (Amino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy, Niederalkylamino-niederalkoxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy; Azacycloalkyl- niederalkoxy, z.B. (Piperidinyl, Piperazinyl, Moφholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkoxy; Azaheteroaryl-niederalkoxy, z.B. (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)- niederalkoxy; (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylamino- niederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)- niederalkylamino-niederalkoxy; Azacycloalkyl-niederalkylamino-niederalkoxy, z.B. (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder PyrroIidinyl)-niederalkylamino-niederalkoxy; Azaheteroaryl-niederalkylamino-niederalkoxy, z.B. (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkylamino-niederalkoxy; (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy-niederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkoxy, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkoxy, Hydroxysulfonyl-niederalkoxy, Carboxy-niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl-niederalkoxy, Aminocarbonyl-niederalkoxy, N- Niederalkylaminocarbonyl-niederalkoxy, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl-niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino; Azacycloalkyl, z.B. Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl; Azaheteroaryl, z.B. Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl; Mercapto, Niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)- niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)- niederalkoxy-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylamino-niederalkyl- (thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), Carboxy- niederalkylthio, Niederalkoxycarbonyl-niederalkylthio, Aminocarbonyl-niederalkylthio, N- Niederalkylaminocarbonyl-niederalkylthio, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl-niederalkylthio, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-Niederalkylaminocarbonyl, N- [(Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl]-aminocarbonyl, N-[(Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl]- aminocarbonyl; [Azacycloalkyl-niederalkyl]-aminocarbonyl, z.B. N-[(Piperidinyl, Piperazinyl, Moφholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkyl]-aminocarbonyl; [Azaheteroaryl-niederalkyl]- aminocarbonyl, z.B. N-[(lmidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkyl]- aminocarbonyl; N-(Hydroxysulfonylniederalkyl)-aminocarbonyl, N,N-Diniederalkylamino- carbonyl, Cyano, Amidino, Formamidino und Guanidino sowie z.B. Nitro, Niederalkanoyl und Benzoyl substituiert ist. Vorzugsweise steht Aryl für Phenyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist.
Hydroxysulfonyl steht für die Gruppe -SO3H. Aminocarbonyl ist -CONH2. Amidino ist - C(=NH)-NH2, Formamidino steht für -NH-CH(=NH) und Guanidino ist -NH-C(=NH)-NH2.
In Substituenten, die Gruppen wie z.B. Hydroxy-niederalkoxy, Amino-niederalkoxy, Hydroxy-niederalkylamino, Amino-niederalkylamino, Hydroxy-niederalkylthio oder Amino- niederalkylthio enthalten, sind vorzugsweise die beiden Heteroatome jeweils durch mindestens zwei C-Atome voneinander getrennt, mit anderen Worten: der Niederalkyl-Teil wird vorzugsweise jeweils so gewählt, dass sich mindestens zwei C-Atome zwischen den beiden Heteroatomen befinden. Azacycloalkyl ist ein Cycloalkyl rest mit 3-8, insbesondere 5-7, Ringatomen, worin mindestens eines der Ringatome ein Stickstoffatom ist. Azacycloalkyl kann noch weitere Ringheteroatome enthalten, z.B. N, O oder S; es steht z.B. für Piperidinyl, Piperazinyl, Moφholinyl oder Pyrrolidinyl.
Azaheteroaryl ist ein aromatischer Rest mit 3-7, insbesondere 5-7, Ringatomen, worin mindestens eines der Ringatome ein Stickstoffatom ist. Azaheteroaryl kann noch weitere Ringheteroatome enthalten, z.B. N, O oder S. Es kann auch partiell gesättigt sein. Azaheteroaryl steht z.B. für Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl.
Reste wie Piperidinyl, Piperazinyl, Moφholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyrrolyl können über ein Ringstickstoffatom oder ein Ringkohlenstoffatom gebunden sein, Reste wie Pyridyl oder Pyrimidinyl sind vorzugsweise über ein C-Atom gebunden.
Die über ein Ringstickstoffatom gebundenen Azacycloalkylreste, die bevorzugt sind, werden bekanntlich als Piperidino, Piperazino, Moφholino, Pyrrolidino usw. bezeichnet.
Der Arylrest R3 bedeutet vorzugsweise Phenyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl-niederalkoxy, d- C3-Alkylendioxy, Cyano oder Halogen substituiert ist.
Cycloalkyl ist vorzugsweise C3-C8- und insbesondere C3 -C7-Cycloalkyl, was bedeuten soll, dass es 3 bis 8 bzw. 3 bis 7 Ringkohlenstoffe enthält. Es ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch substituiert sein, z.B. durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryl- niederalkoxy, Hydroxy-niederalkyl oder Niederalkoxy-niederalkyl.
Für einen Heterocyclyl-Substituenten im Rest Ri gilt folgendes: Heterocyclyl ist z.B. ein Cycloalkylrest mit 3-8, insbesondere 5-7, Ringatomen, worin mindestens eines der Ringatome ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S ist. Azacycloalkyl ist z.B. Pyrrolidinyl oder Piperidinyl. Oxacycloalkyl ist z.B. Tetrahydrofuranyl oderTetrahydropyranyl. Hetero¬ cyclyl kann auch mehr als ein Ringheteroatom enthalten, insbesondere zwei, und bedeutet dann z.B. Diazacycloalkyl, Oxazacycloalkyl oder Dioxacycloalkyl. Diazacycloalkyl ist z.B. Imidazolidinyl, Hexahydropyrimidinyl oder Piperazinyl; Oxazacycloalkyl ist z.B. Oxazolidinyl, 1 ,3-Oxazinanyl (6-Ring) oder Morpholinyl; Dioxacycloalkyl ist z.B. 1 ,3-Dioxolanyl oder 1 ,3- Dioxanyl. Vorzugsweise ist Heterocyclyl über ein Ringkohlenstoff atom gebunden, kann aber auch über ein Ringstickstoffatom gebunden sein. Heterocyclyl ist vorzugsweise unsubstituiert; es kann aber auch substituiert sein, z.B. durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen.
Heteroaryi ist ein cyclischer, heteroaromatischer Rest mit z.B. 3-7, insbesondere 5-6, Ring¬ atomen, worin mindestens eines der Ringatome ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S ist. Gegebenenfalls kann Heteroaryi auch aus mehr als einem Ring bestehen, z.B. aus einem Heteroarylring und einem anellierten Benzoring. Heteroaryi mit einem Ringstickstoff ist z.B. Pyrrolyl, Pyridyl oder Indolyl, mit einem Ringsauerstoff z.B. Furanyl oder Benzo- furanyl. Heteroaryi kann auch mehr als ein Ringheteroatom enthalten, und bedeutet dann z.B. Diazaheteroaryl, Oxazaheteroaryl, Triazaheteroaryl oder Tetrazaheteroaryl. Diaza¬ cycloalkyl ist z.B. imidazolyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl; Oxazacycloalkyl ist z.B. Oxazolyl oder 1 ,3-Oxazinyl. Triazaheteroaryl ist z.B. Triazolyl. Tetrazaheteroaryl ist z.B. Tetrazolyl. Heteroaryi kann sowohl über ein Ringkohlenstoffatom als auch über ein Ringstickstoffatom gebunden sein. Heteroaryi ist vorzugsweise unsubstituiert; es kann aber auch substituiert sein, z.B. durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen.
Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, in erster Linie Säureadditionssalze mit geeigneten Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate oder Phosphate, Salze mit geeigneten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder N-substituierten Sulfaminsäuren, z.B. Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate oder N-Cyclohexylsulfaminate (Cyclamate), oder Salze mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren oder gegebenenfalls ungesättigten oder hydroxylierten aliphatischen Dicarbonsäuren, z.B. Acetate, Oxalate, Malonate, Maleinate, Fυmarate, Tartrate oder Citronate.
Sofern die Verbindungen der Formel I eine saure Gruppe enthalten, sind auch entsprechende Salze mit Basen möglich, z.B. entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Uebergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie cyclischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, wie Hydroxyniederalkylaminen, z. B. Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylaminen, Hydroxyniederalkyl-niederalkyl-aminen oder Polyhydroxyniederalkylaminen. Cyclische Amine sind z. B. Morpholin, Thiomoφholin, Piperidin oder Pyrrolidin. Als Mononiederalkylamine kommen beispielsweise Ethyl- und t- Butylamin, als Diniederalkylamine beispielsweise Diethyl- und Diisopropylamin und als Triniederalkylamine beispielsweise Trimethyl- und Triethylamin in Betracht. Entsprechende Hydroxyniederalkylamine sind z. B. Mono-, Di- und Triethanolamin; Hydroxyniederalkyl- niederalkyl-amine sind z. B. N,N-Dimethylamino- und N,N-Diethylamino-ethanol. Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe, z.B. Carboxy, und einer basischen Gruppe, z.B. Amino, können z.B. auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form vorliegen, oder es kann ein Teil des Moleküls als inneres Salz, und ein anderer Teil als normales Salz vorliegen. Umfasst sind femer für pharmazeutische Verwendungen ungeeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung von freien Verbindungen I sowie von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen verwendet werden können.
Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle pharmakoiogische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie die Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60c src in Konzentrationen zwischen ca. 0.001 und ca. 10 μM [Testbeschreibung: K. Farley et al., Anal. Biochem. 203 (1992) 151-157; dabei wird gereinigtes Enzym - wie in N. B. Lydon et al., Biochem. J. 287 (1992) 985-993 beschrieben - verwendet].
Es ist bekannt, dass sowohl eine gezielte Veränderung des c-src Gens, die zur Elimination von c-src führt, als auch eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase ppβO0"8"1 die Fähigkeit von Osteoklasten zur Knochenresoφtion beeinflusst [Elimination von c-src durch Genmanipulation: siehe z.B. P. Soriano et al., Cell 64 (1991 ) 693-702; Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60c src: siehe z.B. B.F. Boyce et al., J. Clin. Invest. 90 (1992) 1622-1627; T. Yoneda et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 2791 -2795].
Aufgrund ihrer Hemmwirkung auf die Protein-Tyrosin-Kinase pp60c src sind die Verbindungen der Formel I daher in der Lage, die Fähigkeit der Osteoklasten zur Knochen resorption zu hemmen. Dies kann z.B. im sogenannten "bone slice assay" an kortikalen Knochenplättchen von Rindern mit Rattenosteoklasten in Konzentrationen zwischen ca. 0.001 und ca. 10 μM nachgewiesen werden [Der "bone slice assay" ist z.B. beschrieben in Biochem. Biophys. Res. Comm. 188 (1992) 1097-1103]. Die Verbindungen der Formel I hemmen dabei die Bildung von charakteristischen Resoφtionslöchem auf Knochenplättchen in vitro.
Die in vivo Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I kann z.B. via Caicium-Metabolismus an intakten Ratten nachgewiesen werden. Dabei wird nach i.v. Injektion der Testsubstanz innerhalb 1-4 Stunden eine akute Hypokalzämie induziert, die durch Bestimmung der Calcium-Konzentration im Blutplasma nachgewiesen wird. Die Beobachtung einer akuten Hypokalzämie kann als indirekter Nachweis für eine Hemmung der Knochenresoφtion durch die Testsubstanz inteφretiert werden.
In vivo kann die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ferner z.B. im Hock-Modell an der Ratte nachgewiesen werden. In diesem Test hemmen die Verbindungen der Formel I - bei einmaliger Applikation per os pro Tag in Konzentrationen zwischen ca. 1 und ca. 100 mg/kg Köφergewicht - während 3-4 Wochen vollständig oder zumindest partiell den Knochenverlust, der durch Ovariektomie in Ratten erzeugt wird [ Das "Hock-Modell" ist z.B. beschrieben in Metab. Bone Dis. 5 (1984) 177-181].
Die Verbindungen der Formel I sind daher sehr gut geeignet zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60c src ansprechen. Zu nennen ist hier insbesondere die Osteoporose, ferner auch andere Krankheiten, in deren Verlauf die Knochenresorption durch Osteoklasten eine Rolle spielt, wie z.B. die Tumor-induzierte Hyperkalzämie, Paget's Disease oder die Behandlung von Knochenmetastasen, des weiteren auch inflammatorische Prozesse in Gelenken und Knochen sowie degenerative Prozesse in Knorpelgeweben. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I nützlich zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, die auf eine Hemmung der Protein-Tyrosin-Kinase pp60c'8rc ansprechen, wie z.B. Brustkrebs (Mammakarzinom) oder Darmkrebs (Colonkarzinom). Sie sind in der Lage, Tumorregression zu bewirken und Tumormetastasierung und das Wachstum von Mikrometastasen zu verhindern. Die Verbindungen der Formel I sind ferner nützlich bei der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, wie z.B. Thrombose. Die Verbindungen der Formel I hemmen femer auch die Aktivität von anderen Nicht- Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinasen, wie z.B. (a) anderen Mitgliedern der src-Familie, z.B. Ick und fyn, (b) Abl-Kinase sowie (c) ZAP70-Kinase. Darüber hinaus hemmen die Verbindungen der Formel I auch die Aktivität von Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinasen, wie z.B. (a) der EGF-Familie, z.B. den EGF-Rezeptor, c-erbB2, c-erbB3 und c-erbB4, und (b) der PDGF-Familie, z.B. den PDGF-Rezeptor, CSF-1 , Kit, VEGF und FGF. Aufgrund dieser Wirkungen können die Verbindungen der Formel I auch zur Immunomodulation und zur Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems eingesetzt werden, z.B. bei Entzündungen oder Organtransplantationen. Weiterhin sind sie geeignet zur Behandlung (hyper)proliferativer Erkrankungen, wie z.B. Psoriasis, Tumoren, Karzinomen und Leukämien, sowie bei Fibröse und Restenose. Auch bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems können die Verbindungen der Formel I angewendet werden, soweit eine Signalübertragung durch mindestens eine Protein- Tyrosin-Kinase involviert ist.
Ganz besonders betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I,
worin Ri Niederalkyl oder solches Niederalkyl bedeutet, das durch 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend
Hydroxy, Niederalkoxy;
Niederalkoxy, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder
Diniederalkylamino substituiert ist;
Phenylniederalkoxy, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und
Niederalkoxy substituiert ist;
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino;
Acylamino ausgewählt aus der Gruppe Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino und Phenylniederalkoxycarbonylamino, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Niederalkyl, Trifluormethyl,
Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy substituiert ist;
Phenyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und Niederalkoxy, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, (Hydroxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-niederalkylamino, Diniederalkylamino, Hetero¬ aryi ausgewählt aus der Gruppe umfassend Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Pyridyl, oder Heteroaryi wie vorstehend definiert, welches durch Niederalkyl mono- oder disubstituiert ist, substituiert ist;
Heteroaryi ausgewählt aus der Gruppe umfassend Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furanyl, Benzofuranyl, Oxazolyl und 1 ,3-Oxazinyl; Heteroaryi wie vorstehend definiert, das durch Niederalkyl mono- oder disubstituiert ist; Cycloalkyl;
Cycloalkyl, das durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hydroxy, Niederalkoxy; Phenyl-niederalkoxy, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy substituiert ist; Hydroxy-niederalkyl und Niederalkoxy-niederalkyl substituiert ist;
Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 1,3-Dioxolanyl, 1 ,3-Dioxanyl, Oxazolidinyl, 1 ,3-Oxazinanyl, Moφholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Hexahydropyrimidinyl und Piperazinyl; und Heterocyclyl wie vorstehend definiert, das durch Niederalkyl mono- oder disubstituiert ist;
R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet;
R3 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl-niederalkoxy, Cι-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert ist; und
R4 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet;
und Salze davon.
In erster Linie betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin
Ri Niederalkyl oder solches Niederalkyl bedeutet, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Hydroxy, Niederalkoxy;
Niederalkoxy, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder
Diniederalkylamino substituiert ist;
Phenylniederalkoxy,
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino;
Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino;
Phenyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und
Niederalkoxy, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, (Hydroxy, Amino,
Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-niederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolyl,
Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl substituiert ist;
Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl;
C3-C7-Cycloalkyl;
C3-C7-Cycloalkyl, das durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Hydroxy,. Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkyl und Niederalkoxy-niederalkyl substituiert ist;
1 ,3-Dioxan-4-yl, Moφholin-(2 oder 3)-yl und Hexahydropyπ'midin-4-yl;
R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet; und
R3 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl-niederalkoxy, CrC3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert ist; und
R4 Wasserstoff bedeutet;
und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Vor allen Dingen betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin
R, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Dihydroxy-niederalkyl, Trihydroxy-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Diniederalkoxy-niederalkyl, Triniederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy-(hydroxy)-niederalkyl, Niederalkoxy-(dihydroxy)-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-niederalkoxy- niederalkyl,
Phenylniederalkoxy-(hydroxy)-niederalkyl,
Amino-niederalkyl, Diamino-niederalkyl, Triamino-niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Diniederalkylamino-niederalkyl;
Amino-(niederalkoxy)-niederalkyl, Amino-(diniederalkoxy)-niederalkyl, Amino-(niederalkoxy)- (hydroxy)-niederalkyl, Amino-(hydroxy)-niederalkyl, Niederalkylamino-(hydroxy)-niederalkyl, Diniederalkylamino-(hydroxy)-niederalkyl,
Niederalkanoylamino-(hydroxy)-niederalkyl, Niederalkoxycarbonylamino-(hydroxy)- niederalkyl, Phenylniederalkoxycarbonylamino-(hydroxy)-niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, das im Phenylteil unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Amino- niederalkoxy oder Niederalkylamino-niederalkoxy substituiert ist; Phenyl-(hydroxy)-niederalkyl, das im Phenylteil unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkoxy, Niederalkoxy- niederalkoxy, Amino-niederalkoxy oder Niederalkylamino-niederalkoxy substituiert ist; (Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl)-(hydroxy)-niederalkyl; Cycloalkyl-niederalkyl oder
Cycloalkyl-niederalkyl, das im Cycloalkylteil durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkyl und Niederalkoxy- niederalkyl substituiert ist, bedeutet;
R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet; und
R3 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl-niederalkoxy, Cι-C3- Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert ist; und
FU Wasserstoff bedeutet;
und pharmazeutisch anwendbare Salze davon. Als Untergruppen aus einer Gruppe von Verbindungen der Formel I sind jeweils hervorzuheben:
(a) Verbindungen der Formel I, worin Ri eine Gruppe -(CH2)m-CH[-(CH2)nOH]-X bedeutet, worin m für 0, 1 oder 2 steht, n 0 oder 1 bedeutet, und X Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Dihydroxy-niederalkyl, Hydroxy-(niederalkoxy)-niederalkyl, Phenylniederalkoxy-niederalkyl, Amino-niederalkyl, (Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl)-niederalkyl, Phenyl, Hydroxy- phenyl, Niederalkoxy-phenyl, (Aminoniederalkoxy)-phenyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyiniederalkoxycarbonylamino oder Niederalkoxycarbonylamino bedeutet; (b); Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet; (c) Verbindungen der Formel I, worin R3 Phenyl bedeutet, das in 3- oder 4-Stellung durch Hydroxy substituiert ist und gegebenenfalls noch 1 oder 2 weitere Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und Halogen trägt; (d) Verbindungen der Formel I, worin R3 Phenyl bedeutet, das in 3- oder 4-Stellung durch Hydroxy monosubstituiert ist; (e) Verbindungen der Formel I, worin R3 Phenyl bedeutet, das (1) in 3-Stellung durch Methoxy oder Chlor monosubstituiert ist, oder (2) in 3- oder 4-Stellung durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Hydroxy, C2-C7-Alkoxy, Phenyl-niederalkoxy, Cyano, Fluor oder Brom monosubstituiert ist, oder (3) durch zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl-niederalkoxy, Cyano und Halogen di- oder trisubstituiert ist; (f) Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet; (g) Verbindungen der Formel I, worin R, 1,3-Dioxan-4-ylmethyl, 1,3- Dioxolan-4-ylmethyl, Moφholin-(2 oder 3)-ylmethyl, Piperazin-2-ylmethyl, Hexahydropyrimidin-4-ylmethyl, lmidazolidin-4-ylmethyl, Oxazolidin-4-ylmethyl oder 1 ,3- Oxazinan-4-ylmethyl bedeutet.
Die Erfindung betrifft vor allem die in den Beispielen beschriebenen spezifischen Verbindungen und Salze davon.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B.
(a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000016_0001
einer Ringschlussreaktion unter Aufbau des Pyrimidinrings unterwirft, oder
(b) eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000016_0002
einer Ringschlussreaktion unter Aufbau des Pyrimidinrings unterwirft,
(c) eine Verbindung der Formel IV,
Figure imgf000016_0003
gegebenenfalls nach vorheriger Aktivierung, mit einem Aminierungsreagenz umsetzt,
(d) eine Verbindung der Formel V,
Figure imgf000017_0001
gegebenenfalls nach vorheriger Silylierung am Stickstoff atom im Fünfring, mit einer Verbindung R, - X^ (VI), worin Xt für eine nucleofuge Abgangsgruppe steht, N-alkyliert; oder
(e) in einer Verbindung der Formel
Figure imgf000017_0002
worin R,' eine in einen Rest Ri überführbare Gruppe bedeutet, R/ in R, überführt;
und, wenn erwünscht, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt.
In der folgenden näheren Beschreibung der Verfahren haben die Symbole Rι-R3 jeweils die unter Formel I angegebene Bedeutung, sofern nichts anderes angegeben ist.
Verfahren (a): Die Umsetzung gemäss dem Verfahren (a) entspricht der an sich bekannten Cyclisierung von 2-Amino-3-cyano-pyrrolen zu 4-Amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinen (s. z.B. H. Pichler et al., Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505). Als Cyclisierungsreagenzien kommen z.B. (1) Formamid oder (2) 1. Orthoameisensäuretrialkylester/2. Ammoniak in Frage. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II mit Formamid wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 160°C, und vorteilhaft unter Zugabe von wenig DMF und Ameisensäure durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Orthoameisensäure- trialkylester zu den entsprechenden, intermediär entstehenden Alkoxyformimidaten erfolgt normalerweise bei wenigerstark erhöhten Temperaturen, z.B. 80-120°C. Die Cyclisierung der letzteren mit NH3 wird dann in der Regel wieder bei höheren Temperaturen, z.B. bei 130°C im Autoklav, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise unter Anwendung einer der bekannten Pyrrolsynthesen hergestellt. Man erhält sie z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ila
Figure imgf000018_0001
mit Malonsäuredinitril, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Natrium- ethoxid/Ethanol.
Die Verbindungen der Formel Ila ihrerseits lassen sich z.B. durch Umsetzung einer Verbindung R3-C(=O)-CH(-R2)-Hal [Hai = Halogen], also z.B. Phenacylbromid oder -Chlorid, mit einer Verbindung H2N-Rι, z.B. Anilin, herstellen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumcarbonat/Ethanol oderTriethylamin/Toluol.
Verfahren (b): Der Ringschluss zum entsprechenden 4-Amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin erfolgt z.B. in Gegenwart von geeigneten Basen, z.B. Natriumethoxid/Ethanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 80°C [s. z.B. E.C. Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc. 87 (1965) 1995-2003].
Die Amidinverbindungen der Formel III können z.B. aus den entsprechenden Aminoverbindungen der Formel II gemäss bekannten Amidinsynthesen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung zunächst mit Orthoameisensäure-triethylester, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, und dann mit Ammoniak, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Verfahren (c): Für die Ueberführung von 4-Hydroxy- in 4-Amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine sind verschiedene Methoden bekannt. So kann man die Verbindungen der Formel IV z.B. durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z.B. POCI3 oder PCI5, etwa POCI3 bei 120°, intermediär in 4-Halogenderivate überführen, die dann weiter mit Ammoniak umgesetzt werden, z.B. bei 40-130° im Bombenrohr. Eine andere Methode besteht darin, die Verbindungen der Formel IV zunächst mit einem Sulfonylhalogenid, z.B. Tosyl-, Mesyl- oder Trifluormethylsulfonylchlorid, zu derivatisieren und dann mit Ammoniak umzusetzen.
Die Verbindungen der Formel IV, die oft zu grossen Anteilen in der tautomeren Form der Formel IV vorliegen,
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können z.B. aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II durch Ringschluss, z.B. mit Ameisensäure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 160°C, hergestellt werden. Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV besteht darin, zunächst eine Verbindung der Formel Ila mit Malonsäure-mononitril-monoalkylester zum entsprechenden Pyrrol-3-carbonsäurealkylester der Formel IVa
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(Alk = Alkyl, z.B. Ethyl) zu cyclisieren. Dieser wird, z.B. durch Umsetzung mit Formamid bei 160°C, weiter zum 4-Hydroxy-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel IV cyclisiert. Eine weitere Variante geht ebenfalls von einer Verbindung der Formel IVa aus. Letztere wird jedoch z.B. mit Dimethylformamid-dineopentylacetal zum entsprechenden Amidin umgesetzt, das seinerseits nach Reaktion mit Ammoniak, z.B. NHa/Methanol bei 45°, in eine Verbindung der Formel IV (bzw. IV) übergeht.
Verfahren (d): Die N-Alkylierung der Verbindungen der Formel V kann z.B. durch Um¬ setzung mit geeigneten Epoxyverbindungen der Formel V, z.B. 2-(2-Benzyloxy-ethyl)- oxiran, in Gegenwart von Basen geschehen, z.B. im System Lithiumhydrid/DMF. Die N- Alkylierung der Verbindungen der Formel V kann ferner z.B. durch Umsetzung mit Halogen-, Tosyloxy- oder Mesyloxy-Verbindungen der Formel VI, z.B. Methansulf onsäure- 2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan-5-ylmethy1ester, erfolgen, vorzugsweise in Gegenwart von Base, z.B. im System K2COs/DMF.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, eine Verbindung der Formel V zunächst zu silylieren, z.B. durch Umsetzung mit Bis(trimethylsilyl)acetamid in Acetonitril, und die silylierte Verbindung dann in Gegenwart von z.B. Trimethylsilylchlorid/Kaliumiodid mit einem cyclischen Acetal, z.B. Dioxolan, umzusetzen [vgl. Beispiel 68 und M. Ubasawa et al., Chem. Pharm. Bull. 43 (1995) 142-143].
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können z.B. durch Ringschluss von Verbin¬ dungen der Formel III, worin R1 Wasserstoff ist, analog den oben beschriebenen Verfahren (a) und (b) hergestellt werden. Vorteilhaft werden dabei die Verbindungen der Formel Ila (mit Ri = H) zunächst acetyliert, z.B. mit Acetanhydrid in Triethylamin/THF, bevor sie mit Malonsäuredinitril zu den Pyrrol-Verbindungen der Formel II (mit Ri = H) cyclisiert werden.
In Verbindungen der Formel VI, R1-X1, kommen als nucleofuge Abgangsgruppe X, z.B. in Frage: Halogen, Mesyloxy oder Tosyloxy. Femer kann
Figure imgf000020_0001
z.B. auch für eine Epoxyverbindung stehen. Wenn eine solche mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt wird, erhält man eine Verbindung der Formel I mit einem 2-Hydroxyalkylrest als R,.
Verfahren (e): Vorzugsweise werden die Ausgangsverbindungen der Formel I' gemäss den oben beschriebenen Verfahren (b) oder (d) erhalten. Beim Verfahren (e) handelt es sich z.B. um die Abspaltung von O- oder N-Schutzgruppen in an sich bekannter Weise. Im Beispiel 35 etwa wird eine Silyl-Schutzgruppe durch Behandlung mit Tetrabutylammonium- fluorid abgespalten, in den Beispielen 19, 20 und 40 werden Acetal-Schutzgruppen durch Behandlung mit Salzsäure entfernt, und im Beispiel 21 wird etwa eine BOC-Schutzgruppe durch Behandlung mit Salzsäure abgespalten.
Verbindungen der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I überführt werden.
So können z.B. in an sich bekannter Weise Substituenten im Arylrest R3 ineinander umgewandelt werden.
Halogen-niederalkyl, z.B. Chlormethyl, etwa kann z.B. mit ggf. substituierten Niederalkanolen, Niederalkanthiolen oder Niederalkylaminen gemäss einer nukleophilen Substitutionsreaktion umgesetzt werden, wobei ggf. substituiertes Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl bzw. Niederalkylamino-niederalkyl erhalten wird.
Hydroxy kann z.B. mit ggf. substituierten Halogenniederalkanen umgesetzt werden, wobei ggf. substituiertes Niederalkoxy erhalten wird. Hydroxy kann z.B. auch zunächst mit einem Dihalogen-niederalkan, z.B. 1-Brom-2-Chlorethan, umgesetzt werden, wobei man man omega-Halogen-niederalkoxy erhält; dieses kann analog wie oben beschrieben mit ggf. substituierten Niederalkanolen, Niederalkanthiolen oder Niederalkylaminen gemäss einer nukleophilen Substitutionsreaktion umgesetzt werden, wobei ggf. substituiertes Niederalkoxy-niederalkoxy, Niederalkylthio-niederalkoxy bzw. Niederalkylamino- niederalkoxy erhalten wird.
Analog wie Hydroxy kann auch Mercapto wie im vorigen Absatz beschrieben alkyliert werden.
Niederalkylthiogruppen können durch gezielte Oxidation sowohl in Niederalkylsulfinyl- als auch Niederalkylsulfonylgruppen überführt werden.
Aminogruppen und Hydroxygruppen können in bekannter Weise acyliert werden, wobei z.B. Niederalkanoylamino- bzw. Niederalkanoyloxy-Gruppen erhalten werden.
Carbonsäurereste können gemäss bekannten Derivatisierungsmethoden, wie z.B. der Veresterung oder Amidbildung, in Carbonsäure-Derivate, wie z.B. Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-Niederalkylaminocarbonyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl, Cyano oder Amidino, überführt werden. Umgekehrt können auch Carbonsäure-Derivate in freie Carbonsäuren umgewandelt werden, z.B. durch Verseifung.
Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, können durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z.B. einem N-Halogen-succinimid, in Verbindungen der Formel I, worin R2 Halogen ist, umgewandelt werden.
Wenn irgendwelche Zwischenprodukte störende reaktionsfähige Gruppen, z.B. Carboxy-, Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, enthalten, können diese vorübergehend durch leichtabspaltbare Schutzgruppen geschützt werden. Die Auswahl von geeigneten Schutzgruppen, ihre Einführung und Entfernung sind an sich bekannt und sind z.B. in J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973 beschrieben, femer z.B. auch in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York et al. 1991 , oder auch in P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, New York 1994.
Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen I durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens und Salze mit Basen durch Behandeln mit einer geeigneten Base oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens. Salze von Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in die freien Verbindungen I überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens und Salze mit Basen z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens.
Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise in andere Salze von Verbindungen I umgewandelt werden, Säureadditionssalze beispielsweise in andere Säureadditionssalze, z.B. durch Behandeln eines Salzes einer anorganischen Säure, wie eines Hydrochlorids, mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure, z.B. mit Silberacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz, z.B. Silberchlorid, unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet. Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die Verbindungen I mit salzbildenden Eigenschaften in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindung I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung I bzw. ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen.
Die Verbindungen I einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere, beispielsweise gegebenenfalls zur Kristallisation von in fester Form vorliegenden Verbindungen verwendete, Lösungsmittel einschliessen.
Die Verbindungen I und ihre Salze können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben vorliegen. Dabei sind als reine Isomere z.B. reine Diastereomere erhältlich. Entsprechend können als Isomerengemische z.B. Diastereomerengemische vorliegen. Verfahrensgemäss oder anderweitig erhältliche Isomerengemische von Verbindungen I in freier Form oder in Salzform können in üblicher Weise in die Komponenten aufgetrennt werden, z.B. aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation, Destillation und/oder Chromatographie. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Isomere.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, jeweils in freier Form oder in Salzform, verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen I bzw. deren Salzen führen. Neue Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, jeweils in freier Form oder in Salzform, für die Herstellung der Verbindungen I bzw. ihrer Salze, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variable R die für die Verbindungen I angegebene Bedeutung hat.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von allergischen Zuständen und Erkrankungen,vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, insbesondere in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, sowie ein solches Behandlungsverfahren.
Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon als Wirkstoff enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich z.B. um solche zur enteralen, wie insbesondere oralen, femer rektalen, Verabreichung, um solche zur parenteralen Verabreichung und um solche zur lokalen Verabreichung an Warmblüter, vor allem an Menschen, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist. Die pharmazeutischen Präparate enthalten (in Gewichtsprozenten) z.B. von etwa 0,001 % bis 100 %, vorzugsweise von etwa 0,1 % bis etwa 50 %, des Wirkstoffs.
Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, femer Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft- resistenten, Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Femer können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Pharmazeutische Präparate zur lokalen Verabreichung sind z.B. für die topische Behandlung der Haut Lotionen, Cremes und Salben, d. h. flüssige oder semifeste Oel-in- Wasser- oder Wasser-in-Oel-Emulsionen, Fettsalben, die wasserfrei sind, Pasten, d. h. Cremes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, Gele, die wässrig, wasserarm oder wasserfrei sind und aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen, Schäume, d. h. in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, welche aus Druckbehältern verabreicht werden, und eine wässrig-ethanolische Grundlage aufweisende Tinkturen, welche jeweils weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, enthalten können. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate zur lokalen Verabreichung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Vermischung des Wirkstoffs mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Zur Herstellung von Emulsionen, in denen der Wirkstoff in einer der flüssigen Phasen gelöst ist, wird der Wirkstoff in der Regel vor der Emulgierung in dieser gelöst; zur Herstellung von Suspensionen, in denen der Wirkstoff in der Emulsion suspendiert ist, wird der Wirkstoff nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.
Die Dosierung des Wirkstoffs kann von verschiedenen Faktoren, wie Wirksamkeit und Wirkungsdauer des Wirkstoffs, Stärke der zu behandelnden Krankheit bzw. ihrer Symptome, Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, -Geschlecht, -Alter, -Gewicht und/oder individuellem Zustand des Warmblüters, abhängen. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter eine, z.B. orale, Tagesdosis von etwa 1mg bis etwa 1000mg, insbesondere von etwa 5 bis etwa 200 mg zu veranschlagen. Diese kann z.B. als Einmaldosis oder in mehreren Teildosen, z.B. solchen von 10 bis 100 mg, verabreicht werden. Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorstehend beschriebene Erfindung. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben; Ether = Diethylether, Essigester = Essigsaureethylester; THF = Tetrahydrofuran; DMF = N.N-Dimethylformamid; Hexan meint ein Isomerengemisch verschiedener Hexane (Fa. Fluka), RV = Rotationsverdampfer; RT = Raumtemperatur; HV = Hochvakuum; h = Stunde(n).
Beispiel 1 : 5-Phenyl-7H-pyrrolor2.3-d]pyrimidin-4-ylamin
a) N-(2-Oxo-2-phenyl-ethyl)-acetamid: In 150 ml Tetrahydrofuran werden 25,0 g Phenacylamin-hydrochlorid, 40,5 ml Triethylamin und 27,6 ml Acetanhydrid suspendiert. Es wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wird filtriert und das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert. Smp.: 95-96 °C.
b) 2-Amino-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-carbonitril: In 100 ml Ethanol werden 0,9 g Natrium gelöst und 2,6 g Malonsäuredinitril zugegeben. Es wird 30 min bei 55 °C gerührt, dann 7,0 g N-(2- Oxo-2-Phenyl-ethyl)-acetamid zugegeben und 2 h bei 55 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das Produkt filtriert. 'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 10,4 (s, 1 H), 7,6- 7,1 (m, 5H), 6,62 (s, 1 H), 5,75 (s, 2H).
c) N-f3-Cyano-4-(4-methoxy-phenyl)-1 H-pyrrol-2-yl1-formamidin: In 80 ml Orthoameisensäure-triethylester werden 6,0 g 2-Amino-4-Phenyl-1 H-pyrτol-3-carbonitπϊ gelöst und 1 h bei 140 °C gerührt. Orthoameisensäure-triethylester wird am Hochvakuum abgezogen und der Rückstand mit gesättigter Ammoniak in Methanol gelöst. Es wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert. Smp.: 238-239 °C.
d) 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-4-ylamin: In 150 ml Ethanol werden 4,3 g N-[3- Cyano-4-(4-methoxy-phenyl)-1 H-pyrrol-2-yl]-formamidin suspendiert und mit 0,3 g Natriumethylat versetzt. Es wird 1 h unter Rückfluss gerührt, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Smp.: 260-261 °C.
Beispiel 2: 5-(3-Methoxy-phenyπ-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-4-ylamin a) 2-Brom-1-(3-methoxy-phenyπ-ethanon: In 10 ml Diethylether werden 10 ml 3-Methoxy- acetophenon gelöst und auf 5 °C abgekühlt, es werden 0,2 g Aluminiumchlorid zugegeben und 5 min bei 5 °C gerührt. Danach werden 3,9 ml Brom bei 0-5 °C zugetropft und anschliessend 1 h bei 0-5 °C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Essigsaureethylester gegossen, mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und Essigsaureethylester am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Produkt wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Smp.: 64-65 °C.
b) 2- Azido-1 -(3-Methoxy-phenvπ-ethanon : In 300 ml Toluol werden 12,0 g 2-Brom-1-(4- methoxy-phenyl)-ethanon und 1 ,0 g Tricaprylmethylammoniumchlorid (Aliquot 366) vorgelegt und eine Lösung aus 13,6 g Natriumazid in 40 ml Wasser wird zugetropft. Es wird 1 ,5 h bei 50-55 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser Phase wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Flash-Chromatographie mit Diethylether/Petrolether als Fliessmittel ergibt das Produkt als Oel, 'H-NMR (CDCI3, ppm): 7,5-7,1 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
c) 2-Amino-1-(3-methoxy-phenyltethanon-hydrochlorid: 7,7 g 2-Azido-1 -(4-Methoxy-phenyl)- ethanon werden in 150 ml Methanol und 12 ml 4 N Salzsäure gelöst und über 1 ,5 g Palladiumkohle (10%) 1 h bei Notmaldruck hydriert. Die Hydrierlösung wird filtriert und Filtrat eingedampft. 'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,5 (s(breit), 2H), 7,6-7,3 (m, 4H), 4,5 (q, 2H), 3,8 (s, 3H).
d) N-2-r2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]acetamid: In 60 ml Tetrahydrofuran werden 7,60 g 2-Amino-1-(3-methoxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid, 10,5 ml Triethylamin und 7,1 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsaureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Es fällt ein kristalliner Rückstand an, der mit Ether verrührt wird. Smp.: 109-110 °C. e) 2-Amino-4-(3-methoxy-phenyl)-1 H-pyrrol-3-carbonitril: In Ethanol werden 0,71 g Natrium gelöst und 2,03 g Malonsäuredinitril werden zugegeben. Es wird 30 min bei 55 °C gerührt, dann werden 6,38 g N-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]acetamid zugegeben und 2 h bei 55 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das Produkt filtriert. Smp.:117-119 °C.
f) N-[3-Cvano-4-(3-Methoxy-phenylH H-pyrrol-2-yHformamidin: In 50 ml Orthoameisen- säure-triethylester werden 5.30 g N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1 H-pyrrol-2-yl]- formamidin gelöst und 1 h bei 140 °C gerührt. Ueberschüssiger Orthoameisensäure¬ triethylester wird am Hochvakuum abgezogen und der Rückstand mit gesättigtem Ammoniak in Methanol gelöst. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert. Smp.: 188-190 °C.
g) 5-ιO-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-4-ylamin: In 100 ml Ethanol werden 0,43 g Natriumethylat gelöst und 5,0 g N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1 H-pyrrol-2- yl]formamidin zugegeben. Es wird 1 h unter Rückfluss gerührt, beim Abkühlen auf Raumtemperatur fällt das Produkt aus und wird filtriert. Smp.: 249-250 °C.
Beispiel 3: 5-(4-Benzyloxy-Phenyl)-7H-Pyrrolor2.3-d]pyrimidin-4-ylamin
a) 1 -f4-(Benzyloxy)phenyn-ethanon: Zu einer Suspension von 50,0 g 4-Hydroxyaceto- phenon und 76,0 g Kaliumcarbonat in 600 ml Aceton wird 48 ml Benzylbromid zugetropft. Es wird 20 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Petrolether digeriert. 1H-NMR (CDCI3, ppm): 7,55 (m, 2H), 7,46 (m, 6H), 7,17 (ddd, 1 H), 5,11 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
b) 2-Brom-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon: In 580 ml Essigsaureethylester werden 173 g Kupfer(ll)-bromid suspendiert und auf Rückfluss erhitzt. Dann wird eine Lösung von 1-[3- (Benzyloxy)phenylJ-ethanon in 330 ml Chloroform innert 40 min zugetropft. Es wird 2 h unter Rückfluss gerührt. Die Suspension wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das Produkt mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/ Petrolether 1 :1 ) gereinigt. Smp.: 58-59 °C. c) 2-Amino-1-(4-benzyloxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid: In 1 I Chloroform werden 50,0 g 2- Brom-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon gelöst und mit 35 g Hexamethylentetramin versetzt. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, in 300 ml Ethanol/100 ml conc. Salzsäure gelöst und 2 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktions¬ gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Smp.:237-240 °C (Zersetzung).
d) N-2r2-(4-Benzyloxy-phenγn-2-oxo-ethyllacetamid: In 300 ml Tetrahydrofuran werden 28,2 g 2-Amino-1 -(4-benzyloxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid suspendiert, 28,2 ml Triethylamin und 11 ,5 ml Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und die Mutterlauge am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether mit Petrolether ausgefällt, Η-NMR (CDCI3, Ppm): 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,6 (t, 1 H), 5,18 (s, 2H), 4,7 (d, 2H), 2,1 (s, 3H).
e) 2-Aminc-4-(4-Benzyloxy-phenyO-1H-pyrrol-3-carbonitril: In 300 ml Ethanol werden 1 ,5 g Natrium gelöst und 4,5 g Malonsäuredinitril zugegeben. Es wird 30 min bei 40 °C gerührt, dann werden 16,1 g N-2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-acetamid zugegeben und
18 h bei 40 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt filtriert. 1 H-NMR (DMSO-d6, ppm): 10,3 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,7 (s, 2H), 5,1 (s, 2H).
f) 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-ylamin: In 200 ml Orthoameisensäuretriethylester werden 15,2 g 2-Amino-4-(4-Benzyloxy-phenyl)-1H-pyrrol-3- carbonitril gelöst und 1 h bei 140 °C gerührt. Orthoameisensäuretriethylester wird am Hochvakuum abgedampft und der Rückstand mit 500 ml gesättigter Ammoniak in Methanol gelöst. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert und die violetten Kristalle intensiv mit Methanol gewaschen. Smp.: 220 °C (Zersetzung).
In Analogie zu den obigen Beispielen werden ausgehend von jeweiligen geeignet substituierten Acetophenon-Derivaten die entsprechenden Pyrrolopyrimidine hergestellt: Beispiel 4: 5-(4-Methoxy-phenylV7H-Pyrrolor2.3-dlpyrimidin-4-ylamin. Smo.: 278-281 °C.
Beispiel 5: 5-f3-Benzyloxy-phenvπ-7H-pyrrolof2.3-dlPyrimidin-4-ylamin. Smp.: 241 -243 °C.
Beispiel 6: 5-(3-Fluor-phenylV7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-ylamin
Beispiel 7: 5-(4-Fluor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin
Beispiel 8: 5-(3-Chlor-phenyl)-7H-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-4-ylamin
Beispiel 9: 5-(4-Chlor-phenyl)-7H-pyrrolor2.3-d1pyrimidin-4-ylamin
Beispiel 10: 5-(3-Brom-phenvπ-7H-pyrrolof2.3-d1pyrimidin-4-ylamin
Beispiel 11 : 5-(4-Brom-phenyl^7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-ylamin
Beispiel 12: 5-(4-Methyl-phenyl)-7H-pyrrolof2.3-d)pyrimidin-4-ylamin
Beispiel 13: 5-f 3-Methyl-phenyl)-7H-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-4-ylamin
Beispiel 14: 5-(4-Trifluormethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-4-ylamin
Beispiel 15: 5-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-ylamin
Beispiel 16: 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-ylmethyOpropan-1 ,3-diol
Eine Lösung aus 0,450 g 7-(2,2-Dimethyl-[1 ,3]dioxan-5-ylmethyl)-5-phenyl- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin in 10 ml 95% Ethanol wird mit 0,1 ml 37% Salzsäure versetzt und 4 h bei 75° C gerührt. Die Lösung wird eingedampft und das Produkt mit Diethylether verfestigt. Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung; 1H-NMR (CD3OD, ppm): 8,32 (s, 1 H), 7,55-7,4 (m, 6H), 4,42 (d, 2H), 3,6 (d, 4H), 2,28 (m, 1 H).
a) 7-(2.2-Dimethyl-f1.3ldioxan-5-ylmethyπ-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-ylamin: Eine Suspension aus 0,40 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, 0,525 g Kaliumcarbonat und 1 ,16 g 18-Crown-6-ether in 15 ml N,N-Dimethylformamid wird 15 min bei 70 °C gerührt, danach wird 0,680 g Methansulfonsäure-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan-5- ylmethylester zugegeben und 4 h bei 70 °C gerührt. Die Suspension wird in Essigsaure¬ ethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash- Chromatographie (Dichlormethan/ Methanol 10:0,5) gereinigt und das Produkt aus Diethylether/Petrolether kristallisiert. 1H-NMR (CDCI3, ppm): 8,32 (s, 1 H), 7,52-7,32 (m, 5H), 7,02 (S, 1 H), 5,15 (S, 2H),4,42 (d, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,3(m, 1 H), 1 ,49 (s, 6H).
Methansulfonsäure-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-5-ylmethylester [CAS Reg. Nr. :13172-64-0] wird nach M.R. Harnden et al., J. Med. Chem. 36 (1993) 1343-1355 ausgehend von 2-Hydroxy- methyl-propan-1 ,3-diol hergestellt.
In Analogie zum obigen Beispiel werden aus 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin und dem entsprechenden Mesylat auch die folgenden Verbindungen der Beispiele 16/1 , 16/2, 17 und 18 hergestellt:
Beispiel 16/1 : 2-[4-Amino-5-f3-methoxy-phenvπ-pyrrolof2.3-d1pyrimidin-7-ylmethvn-propan-
1.3-diol. wird ausgehend von 5-(3-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin und 5-
Methylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan analog Beispiel 16 hergestellt. Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung. Smp.: 190 -193°C. 1 H-NMR (DMSO-de, ppm): 8.52
(S, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.10 - 6.90 (m, 3H), 4.28 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (m,
4H), 2.12 (m, 1 H).
Beispiel 16/2: 2-f4-Amino-5-f4-hydroxy-phenvπ-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-ylmethyl1-propan-
1.3-diol. wird ausgehend von 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin und 5-
Methylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan analog Beispiel 16 hergestellt. Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung. Smp.: 221 -224°C. 1 H-NMR (DMSO-de, ppm): 8.42
(s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.28 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 2.10
(m, 1 H). Beispiel 17: 2-f2-(4-Amino-5-Phenyl-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-7-yl)-ethyl1-propan-1 ,3-diol
1H-NMR (CD3OD, ppm): 8,15 (s, 1 H), 7,42 (m, 5H), 7,22 (s, 1 H), 4,32 (t, 2H), 3,6 (m, 4H),
1.9 (m, 2H), 1 ,6 (m, 1H).
Beispiel 18: 2-[4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-ylmethyπ-butan-1 ,4-diol
1H-NMR (CD3OD, ppm): 8,15 (s, 1 H), 7,42 (m, 5H), 7,22 (s, 1 H), 4,22 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,22 (m, 1 H), 1 ,60 (m, 2H).
Beispiel 19: f2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yl)-1 -hydroxymethyl-ethyll- carbaminsäure-benzylester
Eine Lösung aus 0,100 g 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-ylmethyl)-2,2- dimethyloxazolidin-3-carbonsäure-benzylester und 0,1 ml 37 proz. Salzsäure in 3 ml 95 proz. Ethanol wird 5 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/ Methanol 10:0,7) gereinigt. 'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,15 (s, 1 H), 7,50-
7.10 (m,11 H), 6,1 (s (breit), 2H), 5,0 (m, 1 H), 4,9 (d, 2H), 4,49 (dd, 1 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 3,4 (m, 2H).
a) 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-ylmethyl)-2.2-dimethyloxazolidin-3- carbonsäure-benzylester: Eine Suspension aus 0,740 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- din-4-ylamin, 0,970 g Kaliumcarbonat und 0,930 g 18-Crown-6-ether in 25 ml N,N- Dimethylformamid wird 15 min bei 70 °C gerührt, danach wird 1,48 g 4-Toluylsulfonyloxy- methyl-2,2-dimethyl-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester zugegeben und 18 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt mit Wasser und Kochsalzlösung (gesättigt) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Essigsaureethylester) gereinigt und anschliessend wird das Produkt aus Diethylether/ Petrolether kristallisiert. Smp.: 124-126 °C. b) 4-Toluylsulfonyloxymethyl-2.2-dimethyl-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester: 5,3 g 3- Oxazolidincarbonsäure-4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-benzylester werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Es werden dann 3,6 ml Triethylamin, 4,2 g Tosylchlorid und 0,240 g Dimethylaminopyridin zugegeben, danach wird das Eisbad entfernt und 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Petrolether/Essigsäureethylester 6:4) gereinigt. Η-NMR (CDCI3, ppm): 7,8 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,32 (m, 7H), 5,1 (m, 1 H), 5,05 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1 ,5 (d, 6H).
3-Oxazolidincarbonsäure-4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-benzylester [CAS Reg.Nr.: 133464-36-5] wird nach P.L. Barker et al., WO 9101331 A1 hergestellt.
Beispiel 20: f2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-7-yl)-1 -hydroxymethyl-ethyll- carbaminsäure-tert.-butyl-ester
Eine Lösung aus 0,100 g 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrτolo[2,3-d]pyrimidin-7-ylmethyl)-2,2- dimethyloxazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester und 0,1 ml 37 proz. Salzsäure in 3 ml 95 proz. Ethanol wird 5 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotations¬ verdampfer eingedampft und der Rückstand mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/ Methanol 10:0,5) gereinigt. Η-NMR (CDCI3, ppm): 8,3 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,1 (s, 1H), 5,5 (m, 1 H), 5,25 (s, 2H), 5,19 (d, 1 H), 4,45-4,28 (m, 2H), 3,92 (m, 1 H), 3,4 (m, 2H).
a) 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-ylmethyπ-2.2-dimethyloxazolidin-3- carbonsäure-tert.-butylester: Eine Suspension aus 0,800 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidin-4-ylamin, 1 ,05 g Kaliumcarbonat und 1 ,04 g 18-Crown-6-ether in 25 ml N,N- Dimethylformamid wird 15 min bei 70 °C gerührt, danach wird 1 ,46 g 4-Toluylsulfonyloxy- methyl-2,2-dimethyl-oxazoiidin-3-carbonsäure-tert.-butylester zugegeben und 18 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung (gesättigt) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Essigsaureethylester) gereinigt und anschliessend wird das Produkt aus Essigsaure¬ ethylester kristallisiert. Smp.: 60-62 °C.
b) 4-Toluylsulfonyloxymethyl-2.2-dimethyl-oxazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester: Eine Lösung aus 7,5 g 3-Oxazolidincarbonsäure-4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-tert.-butyl-ester wird in 150 ml Dichlormethan gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Es werden dann 5,9 ml Triethylamin, 6,8 g Tosylchlorid und 0,395 g Dimethylaminopyridin zugegeben, danach wird das Eisbad entfernt und 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Petrolether/Diethylether 2:1 ) gereinigt. Smp.: 113-1 14 °C.
3-Oxazolidincarbonsäure-4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-tert.-butylester [CAS Reg.Nr.: 108149-65-1] wird nach P. Gamer et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2361 -2364, hergestellt.
Beispiel 21 : 2-Amino-3-(4-amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-7-yl)-propan-1-ol
Zu 10 ml 4 N Salzsäure in Diethylether werden 0,500 g [2-(4-Amino-5-phenyl- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-1-methoxymethyl-ethyl]-methyl-carbaminsäure-tert.-butylester zugegeben und die Suspension während 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird filtriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Di hydrochlorid der Titelverbindung; Smp. 259-262 °C (Zersetzung).
Beispiel 22: 7-r2-f2-Methoxy-ethoxy)-ethyn-5-phenyl-7H-pyrrolor2.3-dlpyrimidin-4-ylamin
Eine Suspension aus 0,250 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, 0,275 g Kaliumcarbonat und 0,265 g 18-Crown-6-ether in 25 ml N.N-Dimethylformamid wird 15 min bei 70 °C gerührt, danach wird 0,135 ml 1-Brom-2-(2-methoxy-ethoxy)ethan zugegeben und 4 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Essigsaureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,4) gereinigt. Η-NMR (CDCI3, ppm): 8,3 (s, 1 H), 7,52-7,3 (m, 5H), 7,1 (s, 1 H), 5,3 (s, 2H), 4,42 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,33 (s, 3H).
1-Brom-2-(2-methoxy-ethoxy)-ethan ist z.B. bei der Fa. Aldrich erhältlich.
Beispiel 23: 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolor2.3-d]pyrimidin-7-yl)-pentan-1.2.3-triol
0,050 g 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-1 ,3-bis-benzyloxy-pentan-2-ol (Beispiel 23/1 ) werden in 15 ml Methanol gelöst und über 0,010 g Palladiumkohle (10%) 5 h bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/ Methanol 10:0,5) gereinigt. Η- NMR (CD3OD, ppm): 8,15 (s, 1 H), 7,42 (m, 5H), 7,22 (s, 1 H), 4,38 (t, 2H), 3,70 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,48 (m, 2H), 2,25 (m, 1 H), 1 ,86 (m, 1 H).
Beispiel 23/1 : 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-7-yπ-1 ,3-bis-benzyloxy-pentan-2- pj: In 2 ml Salzsäure/Ethanol (4 N) werden 0,111 g 7-[3,5-Bis-benzyloxy-4-(tert.-butyl- dimethyl-silanoxy)-pentyl]-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin gelöst und 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt kristallisiert bei 0 °C aus der Reaktionslösung aus. 'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,42 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,45-7,20 (m,15H), 4,5 (s, 4H), 4,38 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,40 (m, 1 H), 2,1 (m, 2H).
a) 7-r3.5-Bis-benzyloxy-4-ftert.-butyl-dimethyl-silanoxyVpentyn-5-phenyl-pyrrolof2.3-d1- pyrimidin-4-ylamin: Eine Suspension aus 0,041 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- ylamin, 0,055 g Kaliumcarbonat und 0,094 g 18-Crown-6-ether in 15 ml N,N- Dimethylformamid wird 15 min bei 70 °C gerührt, danach wird 0,100 g Methansulfonsäure- 3,5-bisbenzyloxy-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanoxy)-penrylester zugegeben und 5 h bei 70 °C gerührt. Die Suspension wird in Essigsaureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel am Rotations¬ verdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (DichlormetharV- Methanol 10:0,5) gereinigt, 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 8,31 (s, 1H), 7,50-7,10 (m,15H), 6,62 (s, 1 H), 5,22 (S, 2H), 4,7-4,35 (m, 4H), 4,3 (m, 2H), 4,03 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,40 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,1 (s, 6H). b) Methansυlfonsäure-3.5-bisbenzyloxy-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanoxy)-pentylester: Eine Lösung aus 85 mg 3,5-Bis-benzyloxy-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanoxy)-pentan-1-ol in 3 ml Dichlormethan wird auf 0 °C abgekühlt und mit 0,041 ml Triethylamin und 0,017 ml Mesylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0-5 °C gerührt, dann wird mit 1 ml Wasser versetzt und 10 min bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 10 proz. Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalz¬ lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingesetzt. R( (Dichlormethan): 0,9.
3,5-Bis-benzyloxy-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanoxy)-pentan-1-ol wird nach dem in F. Vandendriessche et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1458-1465, beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 24: 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-yπ-2-methoxy-pentan-1.3-diol
0,464 g 7-(3,5-Bisbenzyloxy-4-methoxy-pentyl)-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylamin (Beispiel 24/1 ) werden in 20 ml Methanol und 4 ml 4N Salzsäure gelöst und über 0,080 g Palladiumkohle (10%) 1 h bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhält so die Titel¬ verbindung: Η-NMR (DMSO-de, ppm): 8,42 (s, 1H), 7,65 (s, 1 H), 7,45-7,40 (m, 5H) 4,32 (m, 2H), 3,52 (m, 1 H), 3,43 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,98 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 1 ,8 (m, 1 H).
Beispiel 24/1 : 7-f3.5-Bisbenzyloxy-4-methoxy-pentyl,-5-phenyl-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-4- ylamin: Eine Suspension aus 0,286 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, 0,375 g Kaliumcarbonat und 0,830 g 18-Crown-6-ether in 15 ml N,N-Dimethylformamid wird 15 min bei 70 °C gerührt, danach werden 0,555 g Methansulfonsäure-3,5-bisbenzyloxy-4-methoxy- pentylester zugegeben und 5 h bei 70 °C weitergerührt. Die Suspension wird in Essigsaure¬ ethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash- Chromatographie (Essigsaureethylester) gereinigt, 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 8,32 (s, 1 H), 7,5- 7,2 (m,15H), 6,8 (s, 1 H), 5,10 (s, 2H), 4,7-4,5 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 2,15 (m, 2H). Methansulfonsäure-3,5-bisbenzyloxy-4-methoxy-pentylester [CAS Reg. Nr. :139870-49-8] wird nach F. Vandendriessche et al., J. Med. Chem. 35 (1992) 1458-1465 hergestellt.
Beispiel 25: 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-7-yh-pentan-1.3-diol
In 20 ml Methanol werden 0,132 g 7-(3,5-Bisbenzyloxy-pentyl)-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidin-4-ylamin (Beispiel 25/1) gelöst und über 0,030 g Palladiumkohle (10%) und 1 h mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet, Η-NMR (CDCI3, ppm): 8,30 (s, 1H), 7,55-7,40 (m, 5H), 6,90 (s, 1H),5,32 (s, 2H), 4,7(m, 1H), 4,05 (m, 1 H), 3,75 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,00-1 ,55 (m, 4H).
Beispiel 25/1 : 7-(3.5-Bisbenzyloxy-pentyl)-5-phenyl-Pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-4-ylamin: Eine Suspension aus 0,075 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, 0,100 g Kaliumcarbonat und 0,220 g 18-Crown-6-ether in 3 ml N,N-Dimethylformamid wird 15 min bei 70 °C gerührt, danach werden 0,135 g Methansulfonsäure-3,5-bisbenzyloxy-pentylester zugegeben und 5 h bei 70 °C gerührt. Die Suspension wird in Essigsaureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash- Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,2) gereinigt. 'H-NMR (CDCI3, ppm): 8,31 (s, 1H), 7,5-7,3 (m,15H), 6,8 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,52 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1 ,95 (m, 2H).
Methansulfonsäure-3,5-bisbenzyloxy-pentylester [CAS Reg. Nr.: 139870-48-7] wird nach F. Vandendriessche et al., J. Med. Chem. 35 (1992) 1458-1465 hergestellt.
Beispiel 26: 1 -(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-d1pyrimidin-7-yl)-4-benzyloxy-butan-2-ol
Eine Suspension aus 1 ,05 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin und 0,040 g Lithiumhydrid in 5 ml N.N-Dimethylformamid wird während 45 min auf 110 °C erhitzt. Dann werden 0,890 g 2-(2-Benzyloxy-ethyl)-oxiran, in 3 ml N.N-Dimethylformamid gelöst, zugegeben und es wird 1 ,5 h bei 140 °C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Essigsaureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,2) gereinigt. 'H-NMR (CDCI3, ppm):8,3 (s, 1 H), 7,5-7,3 (m,10H), 6,9 (s, 1 H), 5,35 (s, 2H), 5,0 (s, 1 H), 4,5 (s, 2H), 4,40-4,20 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
2-(2-Benzyloxy-ethyl)-oxiran [CAS Reg. Nr.: 94426-72-9] wird nach J.C. Martin et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 755-759 hergestellt.
Beispiel 27: 4-ι4-Amino-5-phenyl-pyrrolθι2.3-d]pyrimidin-7-yl)-butan-1 ,3-diol
0,200 mg 1-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-benzyloxy-butan-2-ol (Beispiel 26) und 8 μl 37 proz. Salzsäure werden in 20 ml Methanol gelöst und über 0,040 g Palladiumkohle (10%) 2 h bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Methanol am Rotationsverdampfer abgezogen. Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung; Η-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,5 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,5-7,3 (m, 7H), 4,25 (m, 2H), 4,0 (m, 1 H), 3,5 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
Analog werden aus dem entsprechend substituierten 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- ylamin und 2-(2-Benzyloxy-ethyl)-oxiran die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 28: 4-f4-Amino-5-f4-hydroxy-phenyll-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yl1-butan-1.3-diol
'H-NMR (DMSO-de, ppm): 9,55 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,25 (d, 2H), 7,2 (s, 1 H), 6,9 (d, 2H), 6,0 (S(breit), 2H), 4,98 (d, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 4,12-3,90 (m, 2H), 3,55-3,40 ( m, 2H), 1 ,5 (m, 2H).
Beispiel 29: 4-f4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolof2.3-d1pyrimidin-7-yl]-butan-1 ,3-diol
Beispiel 30: 4-f4-Amino-5-(3-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-7-yll-butan-1.3-diol
Beispiel 31: 4-f4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yl1-butan-1 ,3-diol
Beispiel 32: 1-f4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-7-yl)-4-(imidazol-1-yπ-butan-2-ol ln 5 ml N,N-Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1 :1 ) werden 0,370 g 7-[2-(tert.-Butyl- dimethyl-silanoxy)-4-imidazol-1-yl-butyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin und 0,040 g Tetrabutylammoniumfluorid gelöst und es wird 22 h bei 40 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,5) gereinigt. Η-NMR (CDCI3, ppm): 8,29 (s, 1 H), 7,5-7,32 (m, 6H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (s, 1 H), 5,22 (s, 2H), 4,28- 4,10 (m, 4H), 3,92 (sm, 1 H), 1 ,90 (m, 2H).
a) 7-r2-(tert.-Butyl-dimethyl-silanoxyV4-imidazol-1-yl-butyll-5-phenyl-Pyrrolor2.3-d1-Pyrimidin- 4-ylamin: In 5 ml N.N-Dimethylformamid werden 0,380 g 7-[2-(tert.-Butyl-dimethyl-silanoxy)- 4-chlor-butyl]-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyιimidin-4-ylamin und 0,120 g Imidazolylnatrium gelöst und 22 h bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Essigsaureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/ Methanol 10:0,5) gereinigt. Η-NMR (CD3OD, ppm): 8,20 (s, 1H), 7,78 (s, 1 H), 7,5-7,35 (m, 5H), 7,18 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,31-4,15 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,1 (s, 6H).
b) 7-f2-(tert.-Butyl-dimethyl-silanoxy)-4-chlor-butyl]-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4- ylamin: In 5 ml Tetrahydrofuran (abs.) werden 0,580 g 4-(4-Amino-5-phenyl- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(tert.-butyl-dimethyl-silanoxy)-butan-1-ol und 0,400 g (1-Chlor- 2-methyl-propenyl)-dimethylamin gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Ammoniumchloridlösung (gesättigt) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/ Methanol 10:0,2) gereinigt. Η-NMR (CDCI3, ppm): 8,3 (s, 1H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,0 (s, 1 H), 5,22 (s, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 1 ,89 (m, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,1 (s, 6H).
c) 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yπ-3-(tert.-butyl-dimethyl-silanoxy)-butan-1- ol: 1 ,04 g 7-[4-Benzyloxy-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanoxy)-butyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidin-4-ylamin in 0,5 ml 4 N Salzsäure werden 1 ,5 h über 0,100 g Palladiumkohle(10%) bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,4) gereinigt. Η-NMR (CDCI3, ppm): 8,3 (s, 1 H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,0 (s, 1 H), 5,12 (s, 2H), 4,40-4,32 (m, 3H), 3,90 (m, 2H), 1 ,80 (m, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,1 (S, 6H).
d) 7-f4-Benzyloxy-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanoxy)-butvπ-5-phenyl-pyrrolof2.3-d]-pyrimidin-4- ylamin: In 15 ml Dichlormethan werden 0,410 g 1-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 7-yl)-4-benzyloxy-butan-2-ol (Beispiel 26), 0,102 g Imidazol und 0,226 g tert.- Butyldimethylchlorsilan gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Ammoniumchloridlösung (gesättigt) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,2) gereinigt. Η-NMR (CDCI3, ppm): 8,3 (s, 1 H), 7,5-7,32 (m, 5H), 7,0 (s, 1 H), 5,12 (s, 2H), 4,5 (d, 2H), 4,35-4,25 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 1 ,90 (m, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,1 (s, 6H).
Analog zu Beispiel 32 werden auch die folgenden beiden Verbindungen (Beispiele 33 und 34) erhalten:
Beispiel 33: 1-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-d1pyrimidin-7-yl)-4-π .2.4-triazol-1 -yl)-butan-2- ol
Beispiel 34: 1 -(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-7-ylV4-dimethylamino-butan-2-ol
Beispiel 35: 4-Amino-1 -(4-amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yl)-butan-2-ol
In 6 ml N,N-Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1 :1) werden 0,140 g 7-[4-Amino-2-(tert - butyl-dimethyl-silanoxy-butyl]-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin und 0,040 g Tetrabutylammoniumfluorid gelöst und es wird 18 h bei 45 °C gerührt. Das Reaktions¬ gemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand mit präparativer HPLC gereinigt. Gradient: 0.1% Trifluoressigsäure in Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure in Wasser 10:90 - 90:10 innerhalb 60 min. Nach Lyophilisierung erhält man das Ditrifluor- acetat der Titelverbindung; Η-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,3 (s, 1 H), 7,6-7,4 (m, 6H), 4,4 (d, 2H), 4,2 (m, 1 H), 3,1 (m, 2H), 1 ,9 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H). a) 7-f4-Amino-2-ftert.-butyl-dimethyl-silanoxy-butyll-5-phenyl-7H-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-4- ylamin: 0,290 g 7-[4-Azido-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanoxy-butyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidin-4-ylamin werden in 15 ml Methanol gelöst und über 0,030 g Palladiumkohle (10%) bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:2) gereinigt. Η-NMR (CD3OD, ppm): 8,12 (s, 1H), 7,5-7,35 (m, 5H), 7,2 (s, 1 H), 4,3 (m, 4H), 3,3 (m, 1 H), 2,85 (m, 2H), 1 ,75 (m, 2H), 0,8 (s, 9H), 0,1 (s, 1H).
b) 7-[4-Azido-2-ftert.-butyl-dimethyl-silanoxy-butyll-5-phenyl-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-4- ylamin: In 8 ml N,N-Dimethylf ormamid werden 0,280 g 7-[2-(tert.-Butyl-dimethyl-silanoxy)-4- chlor-butyl]-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin [Beispiel 32(b)] und 0,060 g Natriumazid gelöst und 3,5 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Essigsaureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingesetzt. Rt (Dichlormethan/Methanol (10:0,4): 0,2.
Analog zu Beispiel 35 (und Beispiel 26 und 32) werden ausgehend von 5-(4-Methoxy- phenyl)-7H-pyπOlo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin bzw. 5-(3-Methoxy-phenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin bzw. 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- ylamin bzw. 5-(3-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin einerseits [siehe Beispiele 4, 2, 3 und 5] und 2-(2-Benzyloxy-ethyl)-oxiran andererseits die folgenden Verbindungen erhalten (Beispiele 36-39):
Beispiel 36: 4-Amino-1 -f4-amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-7-yπ-butan-2- ol
Beispiel 37: 4-Amino-1 -(4-amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yfl-butan-2- o!
Beispiel 38: 4-r4-Amino-7-(4-amino-2-hvdroxy-butylVpyrrolor2.3-dlpyrimidin-5-ylf-phenol Beispiel 39: 3-[4-Amino-7-(4-amino-2-hydroxy-butyl)-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-5-yπ-phenol
Beispiel 40: 2-ι4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yπ-3-phenyl-propan-1 -ol
Zu einer Lösung von 0,017 g Natrium in 5 ml Ethanol (abs.) werden 0,220 g N-[3-Cyano-1- (diethoxymethoxymethyl-2-phenyl-ethyl)-4-phenyl-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin in 5 ml Ethanol gelöst zugegeben. Es wird 2 h unter Rückfluss gerührt. Dann wird Ethanol am Rotations¬ verdampfer abgezogen, der Rückstand in 10 ml 1 N Salzsäure/5 ml Ethanol gelöst, 5 min bei 80 °C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotations¬ verdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Essigsaure¬ ethylester) gereinigt und das Produkt aus Diethylether/Petrolether kristallisiert. Smp.: 70- 72 °C. 'H-NMR (CDCI3, ppm): 8,3 (s, 1 H); 7,5-7,0 (m,10H), 6,6 (S, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 2H), 3,30 (d, 2H).
a) N-f3-Cvano-1 -(diethoxymethoxymethyl-2-phenyl-ethyl)-4-phenyl-1 H-pyrrol-2-yll- formamidin: In 25 ml Orthoameisensäure-triethylester werden 1,370 g 2-Amino-1-(1- hydroxymethyl-2-phenyl-ethyl)-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-carbonitril gelöst und 1 h bei 140 °C gerührt, dann wird der Orthoameisensäure-triethylester am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in Ammoniak/Methanol (gesättigt) gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 2:1) gereinigt. Η-NMR (CDCI3, ppm): 7,70-7,0 (m, 11 H), 6,8 (s, 1 H), 4,75 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,5 (q, 4H), 3,1 (m, 2H), 1 ,26 (q, 6H).
b) 2-Amino-1 -M -hydroxymethyl-2-phenyl-ethyl ,-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-carbonitril: Zu einer Lösung von 0,506 g Natrium in Ethanol (abs.) werden 1,61 g Malonsäuredinitril zugegeben und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 5,2 g 2-(1-Hydroxymethyl-2-phenyl- ethylamino)-1 -phenyl-ethanon in 25 ml Ethanol (abs.) gelöst zugetropft und 18 h bei 50 °C gerührt. Dann wird Ethanol am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in Essigsaureethylester gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der - 42 -
Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1 :1) gereinigt. Η- NMR (CDCI3, ppm): 7,6-7,1 (m,10H), 6,6 (s, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 3,9 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,05 (m, 2H).
c) 2-(1 -Hydroxymethyl-2-phenyl-ethylaminoH -phenyl-ethanon: Zu einer Suspension von 3,43 g L-Phenylalaninol und 4,66 g Natriumcarbonat in 100 ml Ethanol wird bei 75 °C 4,10 g Phenacylbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 24 h bei 0 °C gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt. Rt (Essigsaureethylester/ Hexan 2:1): 0,9.
Analog zu Beispiel 40 werden auch die folgenden Beispiele erhalten:
Beispiel 41 : 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-yπ-3-f3-methoxy-phenyh-propan- 1-ol
Beispiel 42: 3-f2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yl)-3-hydroxy-propyll-phenol
Beispiel 43: 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-propan- ;bol
Beispiel 44: 4-f2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-yl)-3-hydroxy-propyl]-phenol
Beispiel 44a: 2-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl.-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yll-3-(4-methoxy- phenyh-propan-1-ol:
1 H-NMR (DMSO-de, PPm): 8-08 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,10 - 6,88 (m, 5H), 6,72 d, 2H), 6.09 (s (breit), 2H), 5,10 - 4,92 ( m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 3H),
3,14 (d, 2H).
Beispiel 44b: 2-f4-Amino-5-(4-methoxy-phenyh-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-vn-3-(4-methoxy- phenyl)-propan-1-ol
Beispiel 44c: 3-(4-Amino-7-f1 -hvdroxymethyl-2-f4-methoxy-PhenylVethyll-7H-pyrrolor2.3- d]pyrimidin-5-ylι-phenol; 1 H-NMR (DMSO-d6, ppm): 9,61 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,00 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,70 (m, 3H), 6,07 (s (breit), 2H), 5,09 - 4,89 ( m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,14 (d, 2H).
Beispiel 44d: 4-(4-Amino-7-M -hvdroxymethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-7H-pyrrolof2,3- d]pyrimidin-5-ylr-phenol
Beispiel 44e: 2-r4-Amino-5-(3-fluor-phenylVpyrrolor2,3-d1pyrimidin-7-yll-3-,4-methoxy- phenyl)-propan-1-ol
Beispiel 44f: 2-f4-Amino-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolor2.3-d]pyrimidin-7-yl]-3-ι4-methoxy- phenyO-propan-1-ol
Beispiel 45: (2S)-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-7-yl)-2-phenyl-ethanol
1 H-NMR (CDCI3, ppm): 8.28 (s, 1 H), 7.50 - 7.20 (m, 10H), 6.90 (s,1H), 5.75 (m, 1 H), 5.60
(S (breit), 1 H), 5.30 (s, 2H), 4.50 - 4.30 (m, 2H). [α]D = - 34.13 (c = 0.334 in
Methylenchlorid).
Beispiel 46: (2R)-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yπ-2-phenyl-ethanol
1 H-NMR (CDCI3, ppm): 8.28 (s, 1 H), 7.50 - 7.20 (m, 10H), 6.90 (s,1H), 5.75 (m, 1 H), 5.50
(s (breit), 1 H), 5.20 (s, 2H), 4.50 - 4.30 (m, 2H). [α]D = +34.13 (c = 0.334 in
Methylenchlorid).
Beispiel 47: 2-f4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yπ-2-f4-methoxy-phenyπ-ethanol
Beispiel 48: 4-f 1 -f4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yl)-2-hydroxy-ethyl]-phenol
Beispiel 49: 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yl)-2-(3-methoxy-phenyl)-ethanol
Beispiel 50: 3-f 1 -f4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-7-yl)-2-hvdroxy-ethyl1-phenol
Beispiel 51 : 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrroloF2.3-dlpyrimidin-7-yl)-4-phenyl-butan-1-ol Beispiel 52: 2-f4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-yl)-4-(4-methoxy-phenylVbutan- 1-ol
Beispiel 53: 4-f3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yπ-4-hydroxy-butyll-phenol
Beispiel 54: 4-f4-(2-Amino-ethoxy)-phenyll-2-(4-amino-5-phenyl-Pyrrolof2.3-dlPyrimidin-7-vπ- butan-1-ol
Beispiel 55: 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-vh-4-f3-methoxy-phenyl)-butan- 1-ol
Beispiel 56: 3-f3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yπ-4-hydroxy-butyπ-phenol
Beispiel 57: 4-r3-(2-Amino-ethoxy)-phenyl1-2-(4-amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-7-yπ- butan-1-ol
Beispiel 58: 4-f4-Amino-7-(1 -hydroxymethyl-2-phenyl-ethyh-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-5-yll- phenol
Beispiel 59: 2-(4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-yl)-3-phenyl-propan- Izöl
Beispiel 60: 3-[4-Amino-7-(1 -hydroxymethyl-2-phenyl-ethyl)-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-5-yiy phenol
Beispiel 61 : 2-(4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-7-yl-3-phenyl-propan- 1-ol
Beispiel 62: 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dfpyrimidin-7-yO-4-methyl-pentan-1-ol. Smp.: 128-129°C.
Beispiel 63: 2-(4-Amino-5-(3-methoxy-phenyπ-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yl)-4-methyl-pentan- 1-ol Beispiel 64: 2-(4-Amino-5-f4-methoxy-phenyπ-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-7-yl)-4-methyl-pentan- 1-ol
Beispiel 65: 3-[4-Amino-7-(1 -hydroxymethyl-3-methyl-butylV7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-5-yl1- phenol
Beispiel 66: 4-f4-Amino-7-(1 -hydroxymethyl-3-methyl-butyl)-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-5-yπ- phenol
Beispiel 67: 4-Amino-7-benzyl-5-phenyl-pyrrolof2.3-d1pyrimidin. Smp: 163-165 °C.
Beispiel 67a: (1 Rl-5-(3-Methoxy-phenvπ-7-(1-phenyl-ethyn-7H-pyrrolor2.3-d1pyrimidin-4-yl- amin
1 H-NMR (CDCI3, ppm): 8,34 (s, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 6H), 7,08 - 6,87 (m, 4H), 6,22 (q, 1 H),
5,21 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1 ,92 (d, 3H).
Beispiel 67b: (1 SΪ-5-(3-Methoxy-phenvn-7-(1 -phenyl-ethyn-7H-pyrrolof2.3-dlPyrimidin-4-yl- amin
Beispiel 67c: H R)-5-f4-Methoxy-phenyl)-7-(1 -phenyl-ethyπ-7H-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-4-yl- amin
Beispiel 67d: (1 S)-5-(4-Methoxy-pheny0-7-(1 -phenyl-ethyO-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-4-yl- amin
Beispiel 67e: (1 RV5-^3-Fluor-phenvn-7-M-phenyl-ethyl,-7H-pyrrolor2.3-dlPyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 67f: (1 S)-5-f3-Fluor-phenyl)-7-(1 -phenyl-ethvn-7H-pyrrolor2.3-dlpyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 67α: (1 R)-5-M-Fluor-phenvπ-7-f1-phenyl-ethylV7H-Pyrrolof2.3-dlPyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 67h: (1 SV5-f4-Fiuor-phenyπ-7-π-phenyl-ethyl)-7H-pyrrolor2.3-d1pyrimidin-4-yl-amin Beispiel 67i: (1 R)-3-[4-Amino-7-(1 -phenyl-ethvπ-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-5-yl1-phenol 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 8,29 (s, 1 H), 7,38 - 7,21 (m, 6H), 7,00 - 6.82 (m, 4H), 6,19 (q, 1 H), 5,22 (s, 2H), 1 ,90 (d, 3H).
Beispiel 67j: (1 S)-3-r4-Amino-7-M-phenyl-ethvn-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-5-yll-phenol .
Wie in M. Ubasawa et al., Chem. Pharm. Bull. 43 (1995) 142-143 beschrieben, werden die folgenden Beispiele hergestellt:
Beispiel 68: 2-f4-Amino-5-phenyl-Pyrrolof2.3-dlPyrimidin-7-ylmethoxy,-ethanol In 15 ml Acetonitril wird 2.10 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin suspendiert und 5.4 ml Bis(trimethylsilyl)-acetamid zugegeben. Es wird 20 min bei Raum-temperatur gerührt, zu der entstandenen Lösung wird dann 0.70 ml 1 ,3-Dioxolan, 1.66g Kaliumiodid und 1.3 ml Trimethylsilylchlorid zugegeben und anschliessend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 40 ml Methanol versetzt und mit 8.0 g Natriumhydrogencarbonat neutral gestellt. Die resultierende Suspension wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash- Chromatographie (Methylenchlorid/Methanol 10:0.5) gereinigt. Das Produkt wird aus Methanol/Diethylether kristallisiert. Smp: 177 - 180 °C. 1 H-NMR (DMSO-de, ppm): 8.20 (s, 1 H), 7.6 - 7.3 (m, 6H), 6.10 (s( breit), 2H), 5.5 (s, 2H), 4.7 (t, 1 H), 3.6 - 3.4 (m, 4H).
Beispiel 69: 2-(4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl;-pyrrolθι2.3-d]pyrimidin-7-ylmethoxy)-ethanol
Beispiel 70: 2-(4-Amino-5-(4-methoxy-phenyπ-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-ylmethoxy)-ethanol
Beispiel 71 : 3-f4-Amino-7-(2-hvdroxy-ethoxymethyl)-7H-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-5-vn-phenol
Beispiel 72: 4-f4-Amino-7-(2-hydroxy-ethoxymethyl)-7H-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-5-yl1-phenol
Beispiel 73: 2-f 1 -(4-Amino-5-phenyl-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-ylVethoxyl-ethanol In 30 ml Dimethylformamid wird 2.10 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin suspendiert und 0.080 g LiH zugegeben, es wird während 30 min auf 110 CC erwärmt und danach auf -76°C abgekühlt. In 1 ml Tetrahydrofuran wird 1.0 ml 2-Methyl-1 ,3-dioxolan auf - 76°C abgekühlt und 1.4 ml Trimethylsilyliodid wird zugegeben, es wird 10 min bei -76°C gerührt. Diese Lösung wird zur -76°C kalten Lithiumsuspension gegeben und es wird 15 min bei -76°C gerührt, danach wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit 20 ml Methanol versetzt und mit 4 g Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die resultierende Suspension wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsaureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Flash- Chromatographie (Methylenchlorid/Methanol 10:0.5) gereinigt. Das Produkt wird mit Diethylether verfestigt. 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 8.32 (s, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 5H), 7.27 (s, 1 H), 6.30 (q, 1 H), 5.20 (s, 2H), 3.80 - 3.40 (m, 4H), 1.75 (d, 3H).
Beispiel 74: 2-(1 -f4-Amino-5-f3-methoxy-phenvπ-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7yl)-ethoxy}-ethanol
Beispiel 75: 2-f 1 -f4-Amino-5-(4-methoxy-phenyπ-pyrrolo[2.3-d]Pyrimidin-7yl)-ethoxy)-ethanol
Beispiel 76: 3-(4-Amino-7-[1 -(2-hydroxy-ethoxy)-ethyπ-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-5-yl}- phenol
Beispiel 77: 4-{4-Amino-7-f1 -f2-hydroxy-ethoxy)-ethyll-7H-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-5-yl)- phenol
Beispiel 78: 2-[1 -(4-Amino-5-phenyl-Pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yh-1 -phenyl-methoxyl-ethanol Analog Beispiel 73 wird ausgehend von 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin und 2-Phenyl-1 ,3-dioxolan 2-[(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-1 -phenyl -methoxy]- ethanol hergestellt. Die Reinigung des Produktes erfolgt mittels präparativer HPLC. Gradient: 0.1% Trifluoressigsäure in Acetonitril/ 0.1% Trifluoressigsäure in Wasser 40:60 - 70:30 innerhalb 60 min. Durch anschliessende Lyophilisation erhält man das Trifluoracetat der Titelverbindung. 1 H-NMR (CD3OD, ppm): 8.40 (s, 1H), 7.6 -7.30 (m, 10H), 7.21 (s, 1 H), 3.82 - 3.50 (m, 4H). Beispiel 79: 2-{1 -,4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolθι2.3-d)pyrimidin-7-yl]-1 -phenyl- methoxyl-ethanol
Beispiel 80: 2-(1 -[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-yl]-1 -phenyl- methoxy)-ethanol
Beispiel 81 : 3-{4-Amino-7-f1 -(2-hvdroxy-ethoxyH -phenyl-methyπ-7H-pyrrolof2.3- d]pyrimidin-5-yl}-phenol
Beispiel 82: 4-f4-Amino-7-[1-(2-hydroxy-ethoxyl-1 -phenyl-methyll-7H-pyrrolof2.3- d]pyrimidin-5-yl}-phenol
Analog Beispiel 19a werden ausgehend von 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (Beispiel 1) bzw. 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (Beispiel 3) und den entsprechenden Tosylaten die Beispiele 83-86 hergestellt.
Beispiel 82a: 4-Amino-7-isopropyl-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolor2.3-dlpyrimidin. Smp. 178-180 °C
Beispiel 83: 4-Amino-7-cyclohexylmethyl-5-phenyl-pyrrolor2.3-d)pyrimidin Smp. 160-162 °C
Beispiel 83a: 4-Amino-7-(2-cyclohexyl-ethyl)-5-phenyl-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin. Smp. 168-170 °C
Beispiel 84: 4-Amino-7-f3-benzyloxy-cyclobutylmethyπ-5-phenyl-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin Smp. 128-132 °C (Diastereomerengemisch)
Beispiel 85: 3-f4-Amino-5-phenyl-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-7-ylmethvn-cyclobutanol Smp. 136-142 °C (Diastereomerengemisch) Beispiel 86: 3-(4-Amino-5-ι4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-ylmethyO- cyclobutanol, Smp. 188-191 °C (Diastereomerengemisch)
Beispiel 87: cis-4-,4-Amino-5-phenyl-pyrrolor2.3-dlpyrimidin-7-ylmethyl)-cyclohexanol. Smp. 220-222 °C
Beispiel 88: trans-4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d1pyrimidin-7-ylmethylVcyclohexanol. Smp. 202-204 °C
Beispiel 89: 4-[2-f4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-yl)-ethyn-piperazin-1 -carbon- säure-tert.-butylester. Smp. 177-180 °C
Beispiel 90: 2-(2-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyπ-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-7-ylethyll-amino}- ethanol-dihydrochlorid
Eine Lösung von 100 mg 4-Amino-7-(2-chlorethyl)-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidin in 2 ml Ethanolamin werden bei 70 °C während 7 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Verteilung zwischen Wasser und Essigsaureethylester. Eindampfen im Vakuum liefert reines Produkt in Form eines Öls. Durch Lösen in wenig Ethylalkohol und Zugabe von mit HCI gesättigtem Diethylether wird die Titelverbindung als Dihydrochlorid erhalten; Smp. 188-190 °C (Zers.).
(a) 4-Amino-7-f2-chlorethyπ-5-(3-methoxy-phenyl,-pyrrolof2.3-d]pyrimidin: Ein Gemisch aus 1.20 g 5-(3-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (Beispiel 2), 1.38 g pulverisiertem Kaliumcarbonat und 2.65 g 18-Crown-6-ether in 25 ml Dimethylformamid wird während 15 Minuten bei 70 °C gerührt. Nach dieser Zeit entsteht eine klare Lösung zu der 0.56 ml 1-Brom-2-chlor-ethan gegeben wird. Während dem Rühren während 16 Stunden bei 70 °C färbt sich die Mischung allmählich gelb-braun. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion mit Essigsaureethylester. Einengen im Vakuum und Flash-Säulenchromato¬ graphie (Essigsäureethylester/Methylenchlorid 1 :1) ergibt die Titelverbindung; Smp. 180-181 °C.
Analog zu Beispiel 90 wird ebenfalls hergestellt: Beispiel 91 : 4-Amino-5-(3-methoxy-phenyπ-7-ι2-(4-methyl-piperazin-1-yl.-ethyiy pyrrolor2.3-dlpyrimidin: Smp. 145-148 °C
Beispiel 92: 4-Amino-5-f3-methoxy-phenyl)-7-f3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propyl]- pyrrolof2.3-dlpyrimidin
Eine Lösung von 100 mg 4-Amino-7-(3-chloφropyl)-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidin in 2 ml 4-Methylpiperazin werden bei 70 °C während 3 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Verteilung zwischen Wasser und Essigsaureethylester. Eindampfen im Vakuum ergibt ein braunes Harz. Durch saure Extraktion des in Essigsaure¬ ethylester gelösten Rohprodukts mit verdünnter Salzsäure und Rückextraktion mit Essigester (nach basisch stellen der wässrigen Phase mit gesättigter Natriumbicarbonat- lösung) entsteht ein gelbliches Öl, das beim Stehenlassen langsam zu kristallisieren beginnt. Vollständige Kristallisation kann durch Verrühren mit Hexan erreicht werden; Smp. 132-133 °C (Zers.).
(a) 4-Amino-7-f3-chloφropyl)-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolor2.3-d]pyrimidin: Ein Gemisch aus 1.20 g 5-(3-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3]pyrimidin-4-ylamin (Beispiel 2), 1.38 g pulverisiertem Kaliumcarbonat und 2.65 g 18-Crown-6-ether in 25 ml Dimethylformamid wird während 15 Minuten bei 70 °C-80 °C gerührt. Nach dieser Zeit entsteht eine klare Lösung zu der 0.72 ml 1-lod-3-chlor-propan gegeben werden. Nach 2 Stunden bei 50 °C wird aufgearbeitet durch Extraktion mit Essigsaureethylester. Einengen im Vakuum und Flash- Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/Methanol 97:3) ergibt die Titelverbindung; Smp. 137-138 °C.
Analog zu Beispiel 92 werden ebenfalls hergestellt:
Beispiel 93: 4-Amino-7-(3-dimethylamino-propyl)-5-ι3-methoxy-phenyh-pyrrolo[2.3-dl- oyrimidin: Smp. 118-119 °C
Beispiel 94: 1 -f3-[4-Amino-5-( 3-methoxy-pheny0-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-7-yll-propyl}- oiDeridin-4-ol: Smp. 109-110 °C (Zers.). Beispiele A-B: Pharmazeutische Präparate
Beispiel A: Tabletten, enthaltend je 50 mg Wirkstoff:
Zusammensetzunα (10000 Tabletten)
Wirkstoff 500,0 g
Lactose 500,0 g
Kartoffelstärke 352,0 g
Gelatine 8,0 g
Talk 60,0 g
Magnesiumstearat 10,0 g
Siliciumdioxid (hochdispers) 20,0 g
Ethanol q.s.
Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g der Kartoffelstärke vermischt und die Mischung mit einer ethanolischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, das Magnesiumstearat, den Talk und das Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoff gehalt, die gewunschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
Beispiel B: Lacktabletten, enthaltend je 100 mg Wirkstoff:
Zusammensetzung (1000 Lacktabletten)
Wirkstoff 100,0 g
Lactose 100,0 g
Maisstärke 70,0 g Talk 8,5 g
Calciumstearat 1 ,5 g
Hydroxypropylmethylcellulose 2,36 g
Schellack 0,64 g
Wasser q.s. Dichlormethan q.s.
Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet und der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: je 280 mg) veφresst und diese werden mit einer Lösung der Hydroxypropyl- methylcellulose und des Schellacks in Dichlormethan lackiert (Endgewicht der Lack¬ tabletten: je 283 mg).

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000055_0001
worin
RT Niederalkyl oder solches Niederalkyl bedeutet, das durch 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Hydroxy, Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy, Acyloxy, Amino, Niederalkylamino, substituiertes Niederalkylamino, Diniederalkylamino, substituiertes Diniederalkylamino, Acylamino, Aryl, Heteroaryi, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl und substituiertes Heterocyclyl;
R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet;
R3 für Aryl steht; und
R4 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet;
und Salze davon.
2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 , worin
Ri Niederalkyl oder solches Niederalkyl bedeutet, das durch 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Hydroxy, Niederalkoxy;
Niederalkoxy, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino substituiert ist;
Phenylniederalkoxy, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy substituiert ist; Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino;
Acylamino ausgewählt aus der Gruppe Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino und Phenylniederalkoxycarbonylamino, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy substituiert ist;
Phenyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und
Niederalkoxy, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, (Hydroxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-niederalkylamino, Diniederalkylamino, Hetero¬ aryi ausgewählt aus der Gruppe umfassend Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Pyridyl, oder Heteroaryi wie vorstehend definiert, welches durch Niederalkyl mono- oder disubstituiert ist, substituiert ist;
Heteroaryi ausgewählt aus der Gruppe umfassend Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furanyl, Benzofuranyl, Oxazolyl und 1 ,3-Oxazinyl; Heteroaryi wie vorstehend definiert, das durch Niederalkyl mono- oder disubstituiert ist; Cycloalkyl;
Cycloalkyl, das durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hydroxy, Niederalkoxy; Phenyl-niederalkoxy, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy substituiert ist; Hydroxy-niederalkyl und Niederalkoxy-niederalkyl substituiert ist;
Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 1 ,3-Dioxolanyl, 1 ,3-Dioxanyl, Oxazolidinyl, 1,3-Oxazinanyl, Moφholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Hexahydropyrimidinyl und Piperazinyl; und Heterocyclyl wie vorstehend definiert, das durch Niederalkyl mono- oder disubstituiert ist; R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet;
R3 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl-niederalkoxy, Cι-C3-Alkyiendioxy, Cyano und Halogen substituiert ist; und
R4 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet;
und Salze davon.
3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 , worin
R, Niederalkyl oder solches Niederalkyl bedeutet, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend
Hydroxy, Niederalkoxy;
Niederalkoxy, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder
Diniederalkylamino substituiert ist;
Phenylniederalkoxy,
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino;
Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino;
Phenyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und
Niederalkoxy, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, (Hydroxy, Amino,
Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-niederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolyl,
Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl substituiert ist;
Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl;
C3-C7-Cycloalkyl;
C3-C7-Cycloalkyl, das durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkyl und Niederalkoxy-niederalkyl substituiert ist;
1,3-Dioxan-4-yl, Mθφholin-(2 oder 3)-yl und Hexahydropyrimidin-4-yl;
R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet; und R3 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl-niederalkoxy, Cι-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert ist; und
R4 Wasserstoff bedeutet;
und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 , worin R, Niederalkyl, Hydroxy¬ niederalkyl, Dihydroxy-niederalkyl, Trihydroxy-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Diniederalkoxy-niederalkyl, Triniederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy-(hydroxy)-niederalkyl, Niederalkoxy-(dihydroxy)-niederalkyl,
(Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-niederalkoxy- niederalkyl,
Phenylniederalkoxy-(hydroxy)-niederalkyl,
Amino-niederalkyl, Diamino-niederalkyl, Triamino-niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Diniederalkylamino-niederalkyl;
Amino-(niederalkoxy)-niederalkyl, Amino-(diniederalkoxy)-niederalkyl, Amino-(niederalkoxy)- (hydroxy)-niederalkyl, Amino-(hydroxy)-niederalkyl, Niederalkylamino-(hydroxy)-niederalkyl, Diniederalkylamino-(hydroxy)-niederalkyl,
Niederalkanoylamino-(hydroxy)-niederalkyl, Niederalkoxycarbonylamino-(hydroxy)- niederalkyl, Phenylniederalkoxycarbonylamino-(hydroxy)-niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, das im Phenylteil unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Amino- niederalkoxy oder Niederalkylamino-niederalkoxy substituiert ist; Phenyl-(hydroxy)-niederalkyl, das im Phenylteil unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkoxy, Niederalkoxy- niederalkoxy, Amino-niederalkoxy oder Niederalkylamino-niederalkoxy substituiert ist; (Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl)-(hydroxy)-niederalkyl; Cycloalkyl-niederalkyl oder
Cycloalkyl-niederalkyl, das im Cycloalkylteil durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkyl und Niederalkoxy- niederalkyl substituiert ist, bedeutet;
R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet; und
R3 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl-niederalkoxy, C1-C3- Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert ist; und
R4 Wasserstoff bedeutet;
und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
5. 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-ylmethyl)propan-1 ,3-diol gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon.
6. 2-[2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-ethyI]-propan-1 ,3-diol gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon.
7. 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-butan-1 ,3-diol gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon.
8. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 und mindestens ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial.
9. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Köφers.
10. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin- Kinase pp60c src ansprechen.
11. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung pharmazeutischer Präparate. O 97/32879 PC17EP97/00874
- 58 -
12. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung pharmazeutischer Präparate für die Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60c src ansprechen.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000060_0001
einer Ringschlussreaktion unter Aufbau des Pyrimidinrings unterwirft, oder
(b) eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000060_0002
einer Ringschlussreaktion unter Aufbau des Pyrimidinrings unterwirft,
(c) eine Verbindung der Formel IV,
Figure imgf000061_0001
gegebenenfalls nach vorheriger Aktivierung, mit einem Aminierungsreagenz umsetzt;
(d) eine Verbindung der Formel V,
Figure imgf000061_0002
gegebenenfalls nach vorheriger Silylierung am Stickstoff atom im Fünfring, mit einer Verbindung Ri - Xi (VI), worin Xi für eine nucleofuge Abgangsgruppe steht, N-alkyliert; oder
(e) in einer Verbindung der Formel l\
%
Figure imgf000061_0003
worin Ri' eine in einen Rest Ri überführbare Gruppe bedeutet, R/ in Rt überführt;
und, wenn erwünscht, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt.
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Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998041525A1 (en) * 1997-03-19 1998-09-24 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,3d]pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
WO2000017203A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6201004B1 (en) 1997-03-11 2001-03-13 Knoll Aktiengesellschaft Dioxino derivatives and their use as therapeutic agents
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US6610847B2 (en) 1998-06-19 2003-08-26 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US6627754B2 (en) 1999-12-10 2003-09-30 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US6635762B1 (en) 1998-06-19 2003-10-21 Pfizer Inc. Monocyclic-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds, compositions, and methods of use
US6696567B2 (en) 2000-06-26 2004-02-24 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
WO2004056830A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2007029629A1 (ja) * 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
US7250420B2 (en) 2002-11-26 2007-07-31 Pfizer Inc. Method of treatment of transplant rejection
WO2007079164A3 (en) * 2005-12-29 2007-09-27 Abbott Lab Protein kinase inhibitors
JP2007530541A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
WO2010065898A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Principia Biopharma Inc. Egfr kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
EP2258371A1 (de) 2001-08-10 2010-12-08 Novartis AG Verwendung von c-Src Inhibitoren allein oder in Kombination mit STI571 zur Leukämie Behandlung
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
JP2011502983A (ja) * 2007-11-01 2011-01-27 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害治療用のアミン誘導体化合物
WO2011029915A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
EP2308855A1 (de) 2002-03-15 2011-04-13 Novartis AG 2,4-Diaminopyrimidinderivate
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011157793A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
EP2409969A1 (de) 2004-06-24 2012-01-25 Novartis AG Pyrimidin-Harnstoffderivate als Kinasehemmer
US8133899B2 (en) 2008-08-20 2012-03-13 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2012122499A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pestell Richard G Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
WO2016016894A1 (en) 2014-07-30 2016-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. Media for culturing pluripotent stem cells
US9453836B2 (en) 2012-05-14 2016-09-27 Richard G. Pestell Use of modulators of CCR5 in the treatment of cancer and cancer metastasis
WO2019119486A1 (zh) 2017-12-21 2019-06-27 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
WO2020152686A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Culture media for pluripotent stem cells
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036390A1 (de) * 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
EP0334636A2 (de) * 1988-03-24 1989-09-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrrolopyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0514540A1 (de) * 1989-09-19 1992-11-25 Teijin Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate, verfahren zur herstellung und arzneimittelzusammensetzungen die diese enthalten

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036390A1 (de) * 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
EP0334636A2 (de) * 1988-03-24 1989-09-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrrolopyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0514540A1 (de) * 1989-09-19 1992-11-25 Teijin Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate, verfahren zur herstellung und arzneimittelzusammensetzungen die diese enthalten

Cited By (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6201004B1 (en) 1997-03-11 2001-03-13 Knoll Aktiengesellschaft Dioxino derivatives and their use as therapeutic agents
WO1998041525A1 (en) * 1997-03-19 1998-09-24 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,3d]pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
US6001839A (en) * 1997-03-19 1999-12-14 Basf Aktiengesellschaft Substituted 4-amino-7H-pyrrolo [2,3,-d]-pyrimidines as PTK inhibitors
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6635762B1 (en) 1998-06-19 2003-10-21 Pfizer Inc. Monocyclic-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds, compositions, and methods of use
US6890929B2 (en) 1998-06-19 2005-05-10 Pfizer, Inc. Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine compounds
US7687507B2 (en) 1998-06-19 2010-03-30 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US7569569B2 (en) 1998-06-19 2009-08-04 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US6610847B2 (en) 1998-06-19 2003-08-26 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2000017203A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
US7601727B2 (en) 1999-12-10 2009-10-13 Pfizer, Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US6956041B2 (en) 1999-12-10 2005-10-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US7091208B2 (en) 1999-12-10 2006-08-15 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds
US7265221B2 (en) 1999-12-10 2007-09-04 Pfizer, Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US6627754B2 (en) 1999-12-10 2003-09-30 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
USRE41783E1 (en) 1999-12-10 2010-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds
US7842699B2 (en) 1999-12-10 2010-11-30 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US6962993B2 (en) 2000-06-26 2005-11-08 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US6696567B2 (en) 2000-06-26 2004-02-24 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US7192963B2 (en) 2000-06-26 2007-03-20 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US7432370B2 (en) 2001-05-31 2008-10-07 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
US8119649B2 (en) 2001-08-10 2012-02-21 Novartis Ag Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia
EP2258371A1 (de) 2001-08-10 2010-12-08 Novartis AG Verwendung von c-Src Inhibitoren allein oder in Kombination mit STI571 zur Leukämie Behandlung
US8268837B2 (en) 2001-08-10 2012-09-18 Novartis Ag Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia
EP2308855A1 (de) 2002-03-15 2011-04-13 Novartis AG 2,4-Diaminopyrimidinderivate
US7250420B2 (en) 2002-11-26 2007-07-31 Pfizer Inc. Method of treatment of transplant rejection
WO2004056830A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives
NL1025068C2 (nl) * 2002-12-19 2004-11-16 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidinederivaten.
US7271262B2 (en) 2002-12-19 2007-09-18 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
JP2007530541A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
EP2418205A1 (de) 2004-06-24 2012-02-15 Novartis AG Pyrimidin-Harnstoffderivate als Kinasehemmer
EP2409969A1 (de) 2004-06-24 2012-01-25 Novartis AG Pyrimidin-Harnstoffderivate als Kinasehemmer
US8623903B2 (en) 2005-09-06 2014-01-07 Shionogi & Co., Ltd. Indolecarboxylic acid derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
JP5147401B2 (ja) * 2005-09-06 2013-02-20 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
WO2007029629A1 (ja) * 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
US8143285B2 (en) 2005-09-06 2012-03-27 Shionogi & Co., Ltd. Indolecarboxylic acid derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
JP2009522284A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 アボット・ラボラトリーズ タンパク質キナーゼ阻害薬
JP2014088397A (ja) * 2005-12-29 2014-05-15 Abbvie Inc タンパク質キナーゼ阻害薬
US7772231B2 (en) 2005-12-29 2010-08-10 Abbott Laboratories Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2007079164A3 (en) * 2005-12-29 2007-09-27 Abbott Lab Protein kinase inhibitors
US9056849B2 (en) 2007-11-01 2015-06-16 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US9452153B2 (en) 2007-11-01 2016-09-27 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US8716529B2 (en) * 2007-11-01 2014-05-06 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
JP2011502983A (ja) * 2007-11-01 2011-01-27 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害治療用のアミン誘導体化合物
US20120041039A1 (en) * 2007-11-01 2012-02-16 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
JP2013216665A (ja) * 2007-11-01 2013-10-24 Acucela Inc 眼の疾患及び障害治療用のアミン誘導体化合物
US9271981B2 (en) 2008-08-20 2016-03-01 Zoetis Services Llc Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds
US9161939B2 (en) 2008-08-20 2015-10-20 Zoetis Services Llc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US8133899B2 (en) 2008-08-20 2012-03-13 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US8987283B2 (en) 2008-08-20 2015-03-24 Zoetis Llc Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds
WO2010065898A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Principia Biopharma Inc. Egfr kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010065898A3 (en) * 2008-12-05 2010-10-28 Principia Biopharma Inc. Egfr kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2011029915A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011157793A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
US10952415B2 (en) 2011-03-09 2021-03-23 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
EP3597761A1 (de) 2011-03-09 2020-01-22 Richard G. Pestell Prostata-krebszelllinien, gensignaturen und verwendungen davon
WO2012122499A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pestell Richard G Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
US9453836B2 (en) 2012-05-14 2016-09-27 Richard G. Pestell Use of modulators of CCR5 in the treatment of cancer and cancer metastasis
US11633397B2 (en) 2012-05-14 2023-04-25 Richard G. Pestell Use of modulators of CCR5 in the treatment of cancer and cancer metastasis
WO2016016894A1 (en) 2014-07-30 2016-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. Media for culturing pluripotent stem cells
WO2019119486A1 (zh) 2017-12-21 2019-06-27 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
US11602534B2 (en) 2017-12-21 2023-03-14 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Pyrimidine derivative kinase inhibitors
WO2020152686A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Culture media for pluripotent stem cells
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Also Published As

Publication number Publication date
AU1794697A (en) 1997-09-22

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