KR20040015206A - 코르티코트로핀 방출 인자 (ｃｒｆ)의 길항제로서의 접합피리미딘 - Google Patents

코르티코트로핀 방출 인자 (ｃｒｆ)의 길항제로서의 접합피리미딘 Download PDF

Info

Publication number
KR20040015206A
KR20040015206A KR10-2003-7014160A KR20037014160A KR20040015206A KR 20040015206 A KR20040015206 A KR 20040015206A KR 20037014160 A KR20037014160 A KR 20037014160A KR 20040015206 A KR20040015206 A KR 20040015206A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
dihydro
formula
compound
pyrrolo
Prior art date
Application number
KR10-2003-7014160A
Other languages
English (en)
Inventor
로마노 디파비오
안나 마리아 카펠리
키아라 마르키온니
파브리지오 미셸리
알레싼드라 파스쿠아르엘로
베네데타 페리니
이브스 에스티-데니스
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0110567A external-priority patent/GB0110567D0/en
Priority claimed from GB0110570A external-priority patent/GB0110570D0/en
Priority claimed from GB0110569A external-priority patent/GB0110569D0/en
Priority claimed from GB0117399A external-priority patent/GB0117399D0/en
Priority claimed from GB0117401A external-priority patent/GB0117401D0/en
Priority claimed from GB0117420A external-priority patent/GB0117420D0/en
Priority claimed from GB0203201A external-priority patent/GB0203201D0/en
Priority claimed from GB0206834A external-priority patent/GB0206834D0/en
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20040015206A publication Critical patent/KR20040015206A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0465—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 입체이성질체를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 (식 중, 각 변수는 명세서에서 정의한 바와 같음), 프로드러그 (prodrug) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 이들의 제조 방법; 이들을 함유하는 제약 조성물; 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF)에 의해 매개되는 질환 치료에 있어서의 이들의 용도를 제공한다.
<화학식 I>

Description

코르티코트로핀 방출 인자 (ＣＲＦ)의 길항제로서의 접합 피리미딘 {Fused Pyrimidines as Antagonists of the Corticotropin Releasing Factor (CRF)}
최초의 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF)는 양의 시상하부로부터 단리되었고, 41-아미노산 펩티드로 동정되었다 (문헌 [Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981] 참조). CRF는 내분비, 신경 및 면역계 작용에서 심한 변형을 만드는 것으로 밝혀졌다. CRF는 부신피질자극호르몬 ("ACTH"), 벤도르핀 (Bendorphin), 및 뇌하수체 전엽으로부터의 기타 프로피오멜라노코르틴 (propiomelanocortin, "POMC")-유래 펩티드의 기저 및 스트레스-완화성 주요 생리학적 조절자로 믿어진다 (문헌 [Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981] 참조).
ACTH 및 POMC의 생성을 자극하는 역할 이외에도, CRF는 중추 신경계 신경전달물질의 하나인 것으로 생각되며, 스트레스에 대한 신체의 모든 반응을 통합하는 중요한 역할을 한다. 뇌로 CRF를 직접적으로 투여하면 스트레스가 많은 환경에 노출된 동물에서 관찰되는 것과 동일한 행동적, 생리적, 및 내분비적 반응이 유도된다. 따라서, 임상적 데이터는 CRF 수용체 길항제가 CRF의 과다분비를 징후하는 신경정신과적 장애의 치료에 유용할 것임을, 특히 신규한 항우울제 및(또는) 항불안제로서의 효과를 나타낼 수 있을 것임을 시사한다.
최초의 CRF 수용체 길항제는 펩티드였다 (예를 들어, River 등의 미국특허 제4,605,642호; 문헌 [River et al., Science 224: 889, 1984] 참조). 상기 펩티드는 CRF 수용체 길항제가 CRF에 대한 약물학적 반응을 약화할 수 있음을 확립하였지만, 펩티드 CRF 수용체 길항제는 안정성의 부족 및 제한된 구강 활성을 포함한 펩티드 치료의 통상적 단점으로 인해 어려움을 겪었다. 보다 최근에는, 소형 분자 CRF 수용체 길항제가 보고되었다.
WO 95/10506호에는 특히 일반적 CRF 길항 활성을 갖는 하기 화학식 A의 화합물이 기재되어 있다.
식 중, Y는 CR29일 수 있고, V 및 Z는 질소 및 탄소일 수 있으며, R3은 아민 유도체에 상응할 수 있고, R4는 R29와 함께 5원 고리를 형성할 수 있고 R29가 -CH(R30)인 경우에는 -CH(R28)이다. 이 정의에 상응하는 화합물은 구체적으로 개시되지 않았다.
또한 WO 95/33750호에는 CRF 길항 활성을 갖는 하기 화학식 (B)의 화합물이기재되어 있다.
식 중, A 및 Y는 질소 및 탄소일 수 있고, B는 아민 유도체에 상응할 수 있다. 상기 화학식 B에 포함되는 화합물의 제법은 WO 95/33750호의 실험 파트에 포함되어 있고, 이것은 포화된 경우 5원 고리내의 Y와 상이한 원자상에 수소 외의 1개 이상의 치환체를 항상 갖는 것을 특징으로 한다.
WO 98/08846호에는 CRF 길항 활성을 갖는 하기 화학식 C의 화합물이 기재되어 있다.
식 중, A는 질소일 수 있고, G는 질소 또는 탄소일 수 있으며, B는 아미노 유도체일 수 있고, 다른 기는 상기에 정의된 바와 같다. 상기 화학식 C에 포함되는 화합물 (식 중, A는 질소일 수 있고, B는 아미노 유도체일 수 있음)의 제법은 WO 98/08846호의 실험 파트에 포함되어 있고, 이것은 포화된 경우 6원 고리내의 G와 상이한 원자상에 수소 외의 1개 이상의 치환체를 항상 갖는 것을 특징으로 한다.
CRF의 생리학적 중요성으로 인하여, 상당한 CRF 수용체 결합 활성을 갖고 CRF 수용체에 대한 길항 작용이 가능한 생물학적 활성 소형 분자를 개발하는 것이 바람직한 목표로 남아 있다. 이러한 CRF 수용체 길항제는 일반적으로 스트레스 관련 장애를 비롯한 내분비, 정신 및 신경 질환 또는 질병의 치료에 유용할 것이다.
CRF 수용체 길항제의 투여를 통하여 CRF 조절을 달성하기 위한 상당한 연구가 진행되어 왔으나, 당업계에는 효과적인 소형 분자인 CRF 수용체 길항제에 대한 필요성이 남아 있다. 또한 CRF 수용체 길항제를 함유하는 제약 조성물 뿐만 아니라, 예를 들어, 스트레스 관련 장애의 치료를 위한 이들의 사용과 관련된 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이들 필요성을 충족시키며, 다른 관련 이점을 제공한다.
특히 본 발명은 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 수용체에 대해 효능있는 특정 길항제인 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 비시클릭 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 입체이성질체를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 프로드러그 (prodrug) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
식 중,
R은, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -COR4, 니트로, -NR9R10시아노 및 R5기로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 각각 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로겐, NR9R10또는 시아노이며;
R2는 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 R6기이고;
R3은 R2와 동일하나, R2및 R3이 동시에 수소일 수 없거나; 또는
R2및 R3이 N과 함께 1 내지 3개의 R7기로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R2및 R3이 N과 함께 5 내지 10원 헤테로아릴기를 형성하며, 여기서 5원 헤테로아릴기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 6 내지 10원 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7기로 치환될 수 있으며;
R4는 C1-C4 알킬, -OR9또는 -NR9R10이고;
R5는 포화되거나 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, 1개 이상의 R8기로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로사이클이며;
R6은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로 C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고;
R7은 R5기, R6기, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)NR9R10, 1 내지 4개의 R8기로 치환될 수 있는 페닐이며;
R8은 C1-C6 알킬, 할로 C1-C2 알킬, 할로겐, 니트로, Cl-C6 알콕시 또는 시아노이고;
R9는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
R10은 R9와 독립적으로 동일한 것이고;
X는 탄소 또는 질소이며;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 유리 염기 아미노 화합물의 산 부가염은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 유기산 및 무기산으로부터 생성될 수 있다. 적합한 유기산의 예로는, 말레산, 말산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠술폰산이 포함된다. 적합한 무기산의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 질산이 포함된다. 따라서, 화학식 I의 "제약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 임의의 그리고 모든 허용되는 염의 형태를 포함하기위한 것이다.
상기 용매화물은 예를 들어 수화물이다.
이하에서, 본 발명에 따른 화합물이란 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 산 부가염과 제약학적으로 허용되는 용매화물 모두를 포함한다.
그리고, 프로드러그 또한 본 발명의 내용 안에 포함된다. 프로드러그는 환자에게 투여될 경우 생체내에서 화학식 I의 화합물을 방출하는 임의의 공유결합 담체이다. 일반적으로 프로드러그는 통상의 조작에 의해서 또는 생체내에서 변형되어 분리되는 방식으로 관능기를 변형시켜 상기 화합물을 얻음으로써 제조된다. 프로드러그는, 예를 들어 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기가 임의의 기에 결합되어, 환자에게 투여될 경우 상기 임의의 기가 분리되어 상기 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기를 형성하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 프로드러그의 대표적 예는 상기 화학식 I의 화합물의 알콜, 술프히드릴 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다 (그러나, 이들에 제한되지 않음). 또한, 카르복실산 (-COOH)의 경우, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르가 사용될 수 있다.
입체이성질체에 관해서, 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서, 그리고 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이들의 혼합물을 포함한 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명내에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부의 결정 형태는 다형체로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 하나의 기로서 또는 기의 일부로서 사용된 용어 C1-C6 알킬이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하며; 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 포함한다.
용어 C3-C7 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자의 비방향족 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미하고; 불포화 시클로알킬은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등을 포함한다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 할로 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C2 알킬은 1개 이상의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 예를 들어 트리플루오로메틸기 등과 같은 알킬기를 의미한다.
용어 C2-C6 알케닐은 1개 이상의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼로 정의되며, 예를 들어 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 또는 3-헥세닐 등이다.
용어 C1-C6 알콕시기는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 메틸프로프-2-옥시 등과 같은 선형 또는 분지형 사슬 알콕시기일 수 있다.
용어 할로 C1-C6 알콕시기는 1개 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알콕시기, 예를 들어 OCHF2또는 OCF3일 수 있다.
용어 C2-C6 알키닐은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼로 정의되며, 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등이 포함된다.
용어 아릴은 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 카르보시클릭 잔기를 의미한다.
용어 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는, 모노 및 비시클릭 고리계를 포함한 5 내지 10원의 방향족 헤테로사이클 고리를 의미한다.
대표적 헤테로아릴은, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴나졸리닐을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.
용어 헤테로사이클은 포화, 불포화 또는 방향족 중 하나이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있는, 임의의 상기 헤테로사이클이 벤젠 고리로 접합된 비시클릭 고리 뿐만아니라 트리시클릭 (및 더 높은) 헤테로시클릭 고리를 포함한, 5 내지 7원 모노시클릭, 또는 7 내지 14원 폴리시클릭 헤테로사이클 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. 헤테로사이클은, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 따라서, 상기 열거된 방향족 헤테로아릴 이외에도, 헤테로사이클은 또한, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레롤락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로프리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 5 내지 6원 헤테로사이클은 상기 정의에 따라, 포화, 불포화 또는 방향족 중 하나이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로사이클 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 헤테로 아릴을 포함한다. 상기 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 따라서, 상기 용어는, 모르폴리닐, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레롤락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로프리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 I의 화합물의 정의에 따라, n이 1인 바람직한 일 실시양태에서, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 상기 화학식 Ia의 구조를 갖고, n이 2인 경우, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 상기 화학식 Ib의 구조를 가지며, 여기서 R, R1, R2및 R3은 상기에서와 같이 정의된다.
본 발명의 또다른 대표적 화합물은 상기 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함하며, 식 중,
R2및 R3이 N과 함께, 1 내지 3개의 R7기로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
R2및 R3이 N과 함께 5 내지 10원 헤테로아릴기를 형성하며, 여기서 5원 헤테로아릴기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고,6 내지 10원 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7기로 치환될 수 있다 (여기서 R7기는 상기에서와 같이 정의됨).
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 X의 선택에 따라, 하기 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, 상기 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2 중 NR2R3이 2급 아민 또는 3급 아민인 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 하기 화학식 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-1, 2-2, 2-3, 3-1, 3-2, 3-3, 4-1 및 4-2의 화합물이 바람직하다.
식 중, R1, R2및 R은 상기에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물의 예는 실험 파트에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, 상기 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2 중 NR2R3기가 5 내지 6원 헤테로사이클인 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 하기 화학식 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 2-4, 2-5 및 3-4의화합물이 바람직하다.
식 중, R1, R 및 R7은 상기에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물의 예는 실험 파트에 기재되어 있다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는,
상기 화학식 I; Ia, Ib, Ic, Id; Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2, Ic-1, Ic-2, Id-1, Id-2, 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 4-1 및 4-2 중,
R1이 C1-C3 알킬기 또는 할로 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R이 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸,2-클로로-4-메톡시페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-4-트리플루오로메틸, 2,4-디메톡시페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-클로로페닐, 3-메톡시-4-클로로페닐, 2,5-디메톡시-4-클로로페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 2,4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 4-메틸-6-디메틸아미노피리딘 -3-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 2,6-비스메톡시-피리딘-3-일 및 3-클로로-5-트리클로로메틸-피리딘-2-일로부터 선택된 아릴기인 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은,
[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-에틸프로필)아민 (1-1-1);
[7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-에틸프로필)아민 (1-1-2);
[7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-프로필부틸)아민 (1-1-3);
부틸-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일]에틸아민 (1-2-1);
[7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]부틸에틸아민 (1-2-2);
부틸-[7-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]에틸아민 (1-2-3);
[7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-부틸에틸아민 (1-2-4);
[7-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]시클로프로필메틸프로필아민 (1-4-1);
[7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-시클로프로필메틸프로필아민 (1-4-2);
[7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-시클로프로필메틸프로필아민 (1-4-3);
시클로프로필메틸[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]프로필아민 (1-4-4);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-6-3);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-7-3);
7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-1);
7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-2);
7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-6);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(5-이소프로필-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-이소프로필-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-7);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-에틸-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-9);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-11);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-디메톡시메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-15);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-에틸-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-16);
4-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)-7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-18);
4-(4-브로모피라졸-1-일)-7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-19);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-[3-(4-클로로페닐)-피라졸-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-23);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-[3-(2-니트로페닐)-피라졸-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-24);
7-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[(2,3-d)]피리미딘 (1-10-30);
7-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[(2,3-d)]피리미딘 (1-10-31);
7-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-4-(3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[(2,3-d)]피리미딘 (1-10-32);
7-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-4-(3-피라진-2-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[(2,3-d)]피리미딘 (1-10-33);
7-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-4-(3-옥살롤-5-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[(2,3-d)]피리미딘 (1-10-40);
7-(2,4-디클로로페닐-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-(1,2,4)트리아졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로(2,3-d)피리미딘 (1-11-2);
부틸-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-에틸아민 (2-2-5);
시클로프로필메틸[7-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-프로필-아민 (2-3-5);
시클로프로필메틸[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-프로필아민 (2-3-6);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘 (2-5-1);
7-(2,4-디클로로페닐)-4-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘 (2-5-2);
[8-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일](1-프로필부틸)아민 (3-1-1);
부틸-[8-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-에틸아민 (3-1-2); 및
시클로프로필메틸[8-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]프로필아민 (3-1-3)이다.
일반적으로, 당분야의 숙련자들에게 공지된 유기 합성 기술 뿐만 아니라 하기 실시예에 기재된 대표적 방법에 의해 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
하기에 약술된 일반적 방법으로 화학식 I의 화합물과 그의 염 및 용매화물을 제조할 수 있다. 하기 설명에서 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10기 및 n은, 달리 언급되지 않는 한 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물 (식 중, L은 할로겐 (바람직하게는 염소) 및 술폰산의 반응 잔기 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트)로 구성된 군에서선택된 이탈기임)을 아미노 화합물 NHR2R3(III)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 임의로는, 필요한 경우 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 가열하며 수행할 수 있다. 또한, NR2R3이 사이클을 나타내는 경우, 화합물 II가 히드라진과 반응하여 상응하는 히드라지노 유도체를 형성할 수 있고, 그 후 목적한 최종 화합물 I로 고리화될 수 있다.
화학식 IV의 화합물 (식 중, p는 1 또는 2이고 Ra는 아미노기에 대한 적합한 보호기임)을 고리화하여, 화학식 II 중 X가 질소인 화합물과 동등한 화학식 IIa의 화합물을 제조할 수 있다. 히드록시기를 적합한 이탈기, 예를 들어 메실레이트로 전환시킴으로써 활성화시킨다. 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서, 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여, 아미노 보호기의 탈보호를 수행할 수 있다.
고리화는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서, 트리에틸 아민과 같은 3급 아민의 존재하에서 수행할 수 있다.
화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 상응하는 알데히드로 산화시킨 후 알콜로 환원시켜, 화학식 IV 중 p가 1인 화합물과 동등한 화학식 IVa의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 저온, 예를 들어 -78 ℃에서, 오존을 사용하여 산화시킨다. 메탄올과 같은 용매 중에서, 예를 들어 소듐 보로히드라이드를 사용하여 환원시킨다.
통상적 조건에서 (저온, 예를 들어 0 ℃에서, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서) 디이소부틸알루미늄히드라이드와 같은 적합한 환원제를 사용하여 화학식 VII의 알데히드를 환원시켜, 화학식 IV 중, p가 2인 화합물을 제조할 수 있다.
인 일리드 (IX) (식 중, R6은 페닐 또는 페닐 유도체임)를 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 비티히 (Wittig) 반응시킨 후, 산 (예를 들어, 염화수소)으로 가수분해하여, 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 수행한다. 화학식 V의 화합물을 산화시켜 알데히드 (VIII)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 저온, 예를 들어 -78 ℃에서, 오존의 존재하에서 산화시킨다.
또한, 화학식 IX의 화합물 (식 중, Rb는 히드록시기에 대한 적합한 보호기임)을 아민 (X)과 반응시켜, 화학식 IVc의 화합물을 제조할 수 있다.
바람직하게 이 반응은, 임의로는 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에서, 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸 포름아미드 중에서 일어난다. 상기에 기술된 바와 같이 화합물 IVc의 탈보호 후, 히드록시기를 활성화한 후 (예를 들어, 메실레이트로), 동일계 고리화반응시킬 수 있다.
디이소부틸알루미늄히드라이드와 같은 적합한 환원제를 사용하여 화학식 XI의 에스테르를 환원시켜, 화학식 IX의 화합물을 제조할 수 있다.
히드록시기를 적합한 이탈기로 전환시킴으로써 화학식 XII의 화합물로부터 화학식 XI의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 당업계에 공지된 종래의 방법을 사용하여 할로겐화 반응을 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들어 PO(Hal)3(바람직하게는 Hal이 염소임)으로 처리함으로써 이 반응을 수행할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물을 아민 (X)와 반응시킨 후, 아미노기를 보호 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다.
바람직하게는, 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에서 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 가열하며 이 반응을 수행한다.
화학식 XIV의 화합물의 히드록시기를 이탈기로 전환시켜, 화학식 II 중 X가탄소 원자인 화합물과 동등한 화학식 IIb의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 당업계에 공지된 종래의 방법을 사용하여 할로겐화 반응을 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들어 PO(Hal)3(바람직하게는 Hal이 염소임)으로 처리함으로써 이 반응을 수행할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물을 아세트아미딘 (XV)의 염 (예를 들어, 염산염)으로 고리화하여 화학식 XIV의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 메틸 알콜과 같은 용매 중에서 알칼리 유기 염기 C1-C4 (예를 들어, 메톡시드나트륨)의 존재하에서 수행한다. 화학식 XVII의 화합물 (식 중, R11은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬이고 p는 상기에서와 같이 정의됨)을 고리화하여, 화학식 XVI의 화합물을 제조할 수 있다. 20 내지 100 ℃ 범위의 온도에서, 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루엔 중에서, 유기 알칼리 C1-C4 알콕시드 (예를 들어, 메톡시드나트륨)의 존재하에서 고리화를 수행할 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물 (식 중, L은 바람직하게는 브롬 또는 요오드 원자임)과 반응시켜, 화학식 XVII의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은, 저온, 예를 들어 -78 ℃에서, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기의 존재하에서, 에테르와 같은 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 수행된다.
또한, 하기 반응식에 따라 시클로헥산온으로부터 화학식 XVIa의 화합물 (화학식 XVI 중 n이 2인 화합물에 상응함)을 제조할 수 있다. 이것을 그의 반응성 에놀 에테르 (예를 들어 트리플레이트, 문헌 [Lai and McAllister; Synth. Commun.; 29; 3; 1999; p 409] 참조)로 전환시킨 후, R의 유기 금속 유도체 (예를 들어 보론산 유도체, 문헌 [Suzuki, Akira; J. Org. Chem.; 58; 8; 1993; p 2201] 참조)와 커플링하여, 치환된 시클로헥센을 얻을 수 있고, 예를 들어 클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 이것을 에폭시드화하고, 산성 조건하에서 (예를 들어 황산을 사용하여, 문헌 [Crotti, P. et al; Tetrahedron; 29; 1973; p 155] 참조) 카르보닐기로 전환시킬 수 있다. 따라서, 강염기 (예를 들어 리튬 디이소프로필 아미드) 및 아실화제 (예를 들어 에틸 시아노포르메이트)를 사용하여, 수득된 케톤을 카르복시메틸화할 수 있다.
또한, R기의 적합한 그리냐르 (Grignard) 유도체와 반응시킨 후, 상기와 같이 카르복시메틸화함으로써, 하기 반응식에 따라 2-클로로-시클로펜탄온으로부터화학식 XVIb의 화합물 (화학식 XVI 중 n이 1인 화합물에 상응함)을 제조할 수 있다.
화학식 XI, XII, XIII, XVIII 및 XIX의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물에 대하여 기술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 제약학적으로 허용되는 염은 종래의 방법을 사용하여, 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 화학식 I의 화합물의 다른 염으로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 적합한 용매의 결정화 또는 증발에 의해 상응하는 용매화물이 됨으로써 용매 분자와 함께 쉽게 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구될 경우, 이것은 예를 들어 종래의 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물의 상응하는 거울상이성질체 혼합물을 분할함으로써 수득될 수 있다. 따라서, 요구되는 거울상이성질체는 키랄 HPLC 방법을 사용하여 화학식 I의 라세미 화합물로부터 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 대상에는 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실 이외에는 화학식 I 및 이하에서 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는,3H,11C,14C,18F,123I 및125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소가 포함된다. 상기 동위원소 및(또는) 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위내에 있다. 예를 들어,3H,14C와 같은 방사성 동위원소가 삽입된 것과 같은 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소는 특히 편이한 제조 및 추적성 때문에 바람직하다.11C 및8F 동위원소는 특히 PET (양전자 방출 단층촬영법)에 유용하며,125I 동위원소는 특히 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영법)에 유용하고, 모두는 뇌 영상법에 유용하다. 또한, 듀테륨, 즉2H와 같은 중 동위원소로 치환된 것은, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구와 같은 보다 큰 대사 안정성에 기인하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I 및 이하의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써, 상기 반응식 및(또는) 하기 실시예에 기재된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF 1 및 CRF 2 수용체를 포함한 CRF 수용체 부위에서 활성을 나타내며, CRF 또는 CRF 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
화합물의 CRF 수용체 길항제로서의 효과는 다양한 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 적합한 CRF 길항제는 CRF의 그 수용체에 대한 특정 결합을 억제하고 CRF에 수반되는 활성을 길항할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 문헌 [DeSouza et al., J. Neuroscience 7: 88, 1987] 및 [Battaglia et al, Synapse 1: 572, 1987]에 기재된 분석법을 포함한 (그러나, 이에 제한되지는 않음), 상기 목적을 위한 1종 이상의 일반적으로 허용되는 분석법에 의해 CRF 길항제로서의 활성에 대하여 분석될 수 있다.
상기 CRF 수용체-결합 분석은 섬광 근접 (SPA)의 동종의 기술을 사용하여 수행되었다. 상기 리간드는 CRF 수용체를 발현하면서 재조합 막 조성물에 결합하고, 차례로 SPA 비드로 코팅된 맥아 아글루티닌에 결합한다. 실험 파트에서 상기 실험의 상세한 설명이 개시될 것이다.
CRF 수용체 결합 친화성에 관해서, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 10 ㎛ 미만의 Ki를 갖는다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, CRF 수용체 길항제는 0.1 nM 내지 10 ㎛ 범위의 Ki를 갖는다. 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 Ki 값은 1 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 0.1 ㎛ 미만이다. 이하에서 보다 상세하게 설명된 것과 같이, 본 발명의 대표적 화합물의 Ki 값은 실시예 5에 설명된 방법에 의해 분석되었다. 1 ㎛ 미만의 Ki를 갖는 바람직한 화합물은 1-10-9, 1-10-11, 1-10-16, 1-10-19, 1-10-23, 1-10-24, 1-10-31, 1-10-32, 1-10-33, 1-10-40, 1-11-2, 2-2-5, 2-3-5, 2-3-6 및 2-5-2이다. 0.1 ㎛ 미만의 Ki를 갖는 보다 바람직한 화합물은 1-1-1, 1-1-2, 1-1-3, 1-2-1, 1-2-2, 1-2-3, 1-2-4, 1-4-1, 1-4-2, 1-4-3, 1-4-4, 1-6-3, 1-7-3, 1-10-1, 1-10-2, 1-10-6, 1-10-7, 1-10-15, 1-10-18, 1-10-30, 2-5-1, 3-1-1, 3-2-1 및 3-3-1이다.
본 발명의 화합물은 CRF 수용체가 관여하는 중추 신경계 장애의 치료에 유용할 수 있다. 특히 정신과적 측면, 긴장성 측면, 우울성 측면, 부정형 측면 또는 산후 발병이 있거나 또는 없는 양극성 우울증, 단극성 우울증, 일회성 또는 재발성 주요 우울 증상을 포함한 주요 우울 장애의 치료 또는 예방, 불안증의 치료 및 공황 장애의 치료에 유용하다. 용어 주요 우울 장애내에 포함되는 기타 기분 장애는, 조기 또는 만기 발병의 부정형 측면이 있거나 또는 없는 기분저하 장애, 신경성 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 사회 공포증; 조기 또는 만기 발병의, 우울한 기분을 갖는 알츠하이머형 치매; 우울한 기분을 갖는 혈관성 치매; 알콜, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 기타 물질에 의해 유도되는 기분 장애; 우울증형의 정신분열정동장애; 및 우울한 기분을 갖는 적응 장애를 포함한다. 또한, 주요 우울 장애는 심근경색증, 당뇨, 낙태 또는 유산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 일반적인 의학 조건에 기인할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다. 특히 이들은 수술후 통증, 팔신경얼기와 같은 외상 찢김통; 뼈, 류마티스 또는 건선 관절염에서 일어나는 것과 같은 관절염통을 비롯한 만성 통증; 헤르페스후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통, 피브로미알지아 (fibromyalgia), 작열통, 말초 신경병증, 당뇨 신경병증, 화학요법-유도 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 뒤통수 신경통, 무릎 신경통,혀인두 신경통, 동통성 발육이상, 환상사지통과 같은 신경병통; 편두통, 급성 또는 만성 긴성성 두통, 측두하악통, 상악통, 군발 두통과 같은 다양한 형태의 두통; 치통; 암 통증; 내장 기원 통증; 위장통; 신경 포착성 통증; 운동 상해통; 생리불순; 생리통; 수막염; 지주막염; 근골격통; 요통, 예를 들어 척추 협착증; 탈출 디스크; 좌골 신경통; 협심증; 강직성 척추염; 통풍; 화상; 흉터 통증; 가려움; 및 뇌중풍후 시상통과 같은 시상통의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 식욕 및 섭식 장애, 및 거식증, 신경성 거식증 및 대식증과 같은 상황의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 수면이상, 불면증, 수면무호흡증, 수면 발작 및 일주기성 리듬 장애를 비롯한 수면 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 인지 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 달리 명시하지 않는 한, 인지 장애는 치매, 기억상실 장애 및 인지 장애를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 인지력 및(또는) 기억력 결핍이 없는 건강한 인간에게 있어 기억력 및(또는) 인지력 증강제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 많은 물질에 대한 내성 및 의존성의 치료에 유용하다. 예를 들어, 이들은 니코틴, 알콜, 카페인, 펜시클리딘 (펜시클리딘형 화합물) 의존성 치료, 또는 아편 (예를 들어, 대마, 헤로인, 모르핀) 또는 벤조디아제핀 내성 및 의존성 치료; 및 코카인, 수면진정제, 암페타민 또는 암페타민 관련 약물 (예를 들어, 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 중독 또는 그의 조합의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 소염제로서 유용하다. 특히 이들은 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스 관절염의 염증 치료; 위장관의 염증성 질환, 예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장질환 (IBD) 및 비스테로이드성 소염제 유도된 손상의 치료; 피부의 염증성 질환, 예를 들어 헤르페스 및 습진의 치료; 방광의 염증성 질환, 예를 들어 방광염 및 절박요실금의 치료; 및 눈 및 치아 염증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 알레르기성 질환, 특히 두드러기와 같은 알레르기성 피부 질환, 및 비염과 같은 알레르기성 기도 질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 구토 즉, 오심, 구역질 및 메스꺼움의 치료에 유용하다. 구토는 급성 구토, 지연성 구토 및 예기성 구토를 포함한다. 본 발명의 화합물은 유도된 구토의 치료에 유용하다. 예를 들어, 구토는 암 화학요법제와 같은 약물, 예를 들어 알킬화제 (예를 들면, 시클로포스파미드, 카르뮤스틴, 로뮤스틴 및 클로람부실), 세포독성 항생제 (예를 들면, 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신), 항대사제 (예를 들면, 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), 빈카 알칼로이드제 (예를 들면, 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴), 및 기타 약물 (예를 들면, 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아), 및 그의 배합물과 같은 약물; 방사선질병; 방사선 치료, 예를 들어 암 치료에 있어서 흉부 또는 복부에의 방사; 독극물; 독소, 예를 들어 대사 장애 또는 감염 (예를 들면, 위염)에 의한 독소, 또는 세균성 또는 바이러스성 위장 감염 동안에 방출되는 독소; 임신; 전정 장애, 예를 들어 운동병, 현기증, 어지러움증 및 메니에르병; 수술후 질병; 위장관 폐쇄; 위장관 운동 감소; 내장통 (예를 들면, 심근경색증 또는 복막염); 편두통; 두개간압 증가; 두개간압 감소 (예를 들면, 고소성 질병); 모르핀과 같은 아편계 진통제; 및 위-식도 역류 질환, 산 소화불량, 과식탐증 또는 과음탐증, 산성 위, 신 (sour) 위, 워터브래쉬 (waterbrash)/역류, 흉통, 예를 들어 발작성 흉통, 야간 흉통, 및 식사 유도된 흉통 및 소화불량에 의해 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 위장 장애, 예를 들어 과민성 장질환 (IBS); 피부 질환, 예를 들어 건선, 가려움증 및 일광화상; 혈관경축성 질환, 예를 들어 협심증, 혈관성 두통 및 레이노드 질환; 뇌경색, 예를 들어 지주막하 출혈에 따른 혈관경축; 섬유조직 및 콜라겐 질환, 예를 들어 경피증 및 호산구성 파시올라증; 면역 증강 또는 억제 관련 장애, 예를 들어 전신성 홍반성 루푸스, 및 류마티스성 질환, 예를 들어 섬유조직염; 및 기침의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은, 우울증 상태 치료, 불안증 및 공황 장애 치료에 특히 유용하다. 우울증 상태는, 양극성 우울증, 단극성 우울증, 정신과적 측면, 긴장성 측면, 우울성 측면, 부정형 측면 또는 산후 발병이 있거나 또는 없는 일회성 또는 재발성 주요 우울 증상, 부정형 특성이 있거나 또는 없는 조기 또는 만기 발병의 기분저하 장애, 신경성 우울증 및 사회 공포증을 포함하는 주요 우울 장애; 우울한 기분을 갖는 조기 또는 만기 발병의 알츠하이머형 치매; 우울한 기분을 갖는 혈관성 치매; 알콜, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 기타 물질에 의해 유도된 기분 장애; 우울증형의 정신분열정동장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 뇌졸중, 혈전색전성 발작, 출혈성 발작, 뇌경색, 뇌혈관경출, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 심박정지에 따른 신경독성 손상의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 치료, 특히 인간 의약에 있어 유용한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한 본 발명의 또다른 면은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의, CRF에 의해 매개되는 질환 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
또한 또다른 면은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 특히 CRF에 의해 매개되는 질환의 치료에 있어서, 인간을 포함한 포유류의 치료 방법을 제공한다.
치료에 대한 언급은 예방 뿐만 아니라 형성된 증상의 완화를 포함하는 것으로 의도된다는 것이 인지될 것이다. 화학식 I의 화합물은 원료 화학물질로서 투여될 수 있으나, 활성 성분은 바람직하게는 제약 제제로서 존재한다.
따라서, 또한 본 발명은 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고 임의의 편리한 방법에 의해 투여용으로 제제화된 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는 이러한 조성물은 의약용, 특히 인간 의약용으로 적합화된 형태이고, 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 종래의 방법으로 편리하게 제제화될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 경구, 구강, 비경구, 국소 (안과용 및 비강용 포함), 데포 (depot) 또는 직장 투여용으로, 또는 (구강 또는 비강을 통한) 흡입 또는 주입 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여에 있어, 제약 조성물은 예를 들어, 결합제 (예를 들면, 선젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들면, 락토스, 미세결정 셀룰로스 또는 수소인산칼슘); 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕괴제 (예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들면, 소듐 라우릴 술페이트)와 같은 제약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 종래의 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는, 예를 들어 용매, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 구성된 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는, 제약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어 현탁제 (예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 에멀젼화제 (예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예를 들면, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별증류된 야채유); 및 방부제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용한 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다. 또한 이 제제는 완충염, 향미제, 착색제 및 감미제를 적절히 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제를 적합하게 제제화하여 활성 화합물이 조절 방출되도록 할수 있다.
구강 투여에 있어, 조성물은 정제 형태 또는 종래의 방법에 의해 제제화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 일시 주사 또는 연속 주사에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 단위 투여 형태로, 예를 들어, 앰플 또는 다중 투여 용기 중에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들면 멸균 파이로젠 무함유 물로 구성된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 국소 투여용으로 연고, 크림, 젤, 로션, 페사리, 에어로졸 또는 점적제 (drop) (예를 들면, 점안제, 점이제 또는 점비제) 형태로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 연고 및 크림은 적합한 비후제 및(또는) 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기재로 제제화될 수 있다. 안용 연고는 멸균된 성분을 사용한 멸균 방식으로 제조될 수 있다.
로션은 수성 또는 유성 기재로 제제화될 수 있고, 또한 일반적으로 1종 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 비후제 또는 착색제를 함유할 것이다. 점적제는, 또한 1종 이상의 분산제, 안정화제, 용해 보조제 또는 현탁제를 포함하는 수성 또는 비수성 기재로 제제화될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 종래의 좌약 기재를 함유한 좌약 또는 정체 관장약과 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 데포 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제제는 (예를 들어 피하 또는 근육내) 착상 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물을 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서의) 적합한 중합체 또는 소수성 물질 또는 이온 교환 수지로, 또는 부족하게 가용성인 유도체, 예를 들어 부족하게 가용성인 염으로서 제제화될 수 있다.
비강 투여에 있어, 본 발명의 화합물은 적합한 계량 또는 단위 투여 장치를 통한 투여용 용액으로, 또는 적합한 전달 장치를 사용한 적합한 투여용 담체와의 분말 혼합물로서 제제화될 수 있다.
제안되는 본 발명의 화합물의 투여량은 1 내지 약 1000 mg/일이다. 환자의 연령 및 상태에 따라 통상적 투여량 변화가 필요할 수 있고, 궁극적으로 정확한 투여량은 수행 의사 또는 수의사의 판단에 따를 것임이 인지될 것이다. 또한, 투여량은 투여 방법 및 선택된 특정 화합물에 따라 달라질 것이다. 따라서, 비강 투여에 있어서는, 1일 투여량이 전형적으로 1 내지 약 100 mg/일, 바람직하게는 1 내지 80 mg/일이 될 것이다. 경구 투여에 있어서는, 1일 투여량이 전형적으로 1 내지 300 mg, 예를 들어 1 내지 100 mg의 범위일 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 중간체 및 실시예에서는,
융점 (m.p.)을 갤런캠프 (Gallenkamp) m.p. 장치로 측정하였고 보정하지 않았다. 모든 온도의 단위는 ℃이다. 적외선 스펙트럼을 FT-IR 기기로 측정하였다. 400 MHz에서 프로톤 자기공명 (1H-NMR) 스펙트럼을 기록하였고, 화학적 이동은 내부 표준물로 사용한 Me4Si로부터 낮은장 (downfield, d) ppm으로 기록하였으며, 단일선 (s), 이중선 (d), 이중선의 이중선 (dd), 삼중선 (t), 사중선 (q) 또는 다중선 (m)으로 나타내었다. 실리카 겔 (독일, 머크 아게 다름스타트 (Merck AG Darmstaadt))을 통해 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 본문에서는 하기의 약자를 사용하였다: EtOAc = 에틸 아세테이트, cHex = 시클로헥산, CH2Cl2= 디클로로메탄, Et2O = 디에틸 에테르, DMF = N,N'-디메틸포름아미드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, MeOH = 메탄올, Et3N = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, THF = 테트라히드로푸란, DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 히드라이드, DMAP = 디메틸아미노피리딘, LHMDS = 리튬헥사메틸디실라잔. Tlc는 실리카 플레이트상의 얇은층 크로마토그래피를 나타내고, 건조는 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰음을 나타낸다.
중간체 1
5-알릴-4,6-디히드록시-2-메틸-피리미딘
0 ℃, N2하에서, 무수 MeOH (100 mL)에 나트륨 (2 g)을 일부분씩 가하였다. 금속 나트륨이 소진된 후, 아세트아미딘 히드로클로라이드 (8.4 g)을 가하였다. 10분 교반한 후, 침전된 NaCl을 여과제거하였다. 유리 아세트아미딘 용액에 디에틸-알릴-말로네이트 (6 mL)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 진한 염산으로 중화하고, 여과하여 표제 화합물 (4.25 g)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 2
5-알릴-4,6-디클로로-2-메틸피리미딘
중간체 1 (6.0 g)을 POCl3(70 mL)과 혼합하고 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 격렬히 교반하며 빙/수 (600 mL) 중으로 천천히 부었다. 생성물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaHCO3(60 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켰다. 조 (crude) 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex 100 ％)로 정제하여 표제 화합물 (4.78 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
중간체 3
(5-알릴-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-(2,4-디클로로페닐)아민
N2하에서 무수 THF (22 mL) 중의 2,4-디클로로아닐린 (798 mg) 용액을 0 ℃에서 15분 동안 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 95 ％, 393 mg)으로 처리한 후, 중간체 2 (1 g)을 가하였다. 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하고 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/cHex 4:96)로 정제하여 표제 화합물 (725 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 4
(5-알릴-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-(2,4-디클로로페닐) 카르밤산 tert-부틸 에스테르
N2하에서 무수 CH2Cl2(11 mL) 중의 중간체 3 (146 mg) 용액에 (Boc)2O (194 mg) 및 DMAP (촉매량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)하여 표제 화합물 (164 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 5
[6-클로로-5-(2-히드록시에틸)-2-메틸피리미딘-4-일]-(2,4-디클로로페닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(9 mL) 및 CH30H (1 mL) 중의 중간체 4 (160 mg) 용액을 -78 ℃에서 10분 동안 오존화하였다 (5 g.h-1). 알릴 피리미딘이 모두 사라졌을 때 (TLC에 따라), 반응 혼합물을 우선 산소로, 그 후 질소로 20분 동안 플러쉬하였다. 냉각된 반응 혼합물에 NaBH4(56 mg)를 가하고 온도가 실온으로 올라가도록 하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (10 mL)로 희석하고 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 85/15)로 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 6
메탄술폰산 2-{4-tert-부톡시카르보닐-(2,4-디클로로페닐)아미노]-6-클로로-2-메틸피리미딘-5-일}에틸 에스테르
실온, N2하에서, 무수 CH2Cl2(15 mL) 중의 중간체 5 (337 mg) 용액에 Et3N (545 ㎕) 및 CH3SO2Cl (120 ㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안교반하였다. 물 (15 mL) 및 EtOAc (15 mL)을 가하고, 상을 분리하고, 수성층을 추가의 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H20 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 75:25)로 정제하여 표제 화합물 (327 mg)을 백색 기포로서 수득하였다.
중간체 7
메탄술폰산 2-[4-클로로-6-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-메틸피리미딘-5-일]-에틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL) 중 20 ％ TFA 중의 중간체 6 (327 mg) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사를 EtOAc (10 mL)와 포화 NaHC03수용액 (10 mL) 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하여 표제 화합물 (224 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 8
4-클로로-7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실온, N2하에서, 무수 THF (10 mL) 중의 중간체 7 (224 mg) 용액에 NaH (95 ％ 미네랄 오일, 20 mg)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 75:25)로 정제하여 표제 화합물 (158 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 9
(5-알릴-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-(2-브로모-4-이소프로필페닐)아민
N2하에서 무수 THF (3 mL) 중의 2-브로모-4-이소프로필-아닐린 (422 mg) 용액을 0 ℃에서 15분 동안 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 80 ％, 90 mg)으로 처리한 후, 중간체 2 (400 mg)를 가하였다. 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열하고 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 진공에서 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/cHex 1:99)로 정제하여 표제 화합물 (360mg)을 투명 오일로서 수득하였다.
중간체 10
(5-알릴-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-(2-브로모-4-이소프로필페닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르
N2하에서, 무수 CH2Cl2(2 mL) 중의 중간체 9 (271 mg) 용액에 (Boc)2O (218 mg) 및 DMAP (촉매량)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 (10 mL)로 세척하고 CH2Cl2(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)하여 표제 화합물 (295 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 11
(2-브로모-4-이소프로필페닐)-[6-클로로-5-(2-히드록시에틸)-2-메틸피리미딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 CH2Cl2(1.8 mL) 및 CH30H (0.2 mL) 중의 중간체 10 (293 mg) 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 오존화하였다 (5 g.h-1). 출발 물질이 모두 사라졌을 때 (cHex/EtOAc 7:3 중의 TLC에 따라), 반응 혼합물을 우선 산소로, 그 후 질소로 10분 동안 플러쉬하였다. 냉각된 반응 혼합물에 NaBH4(90 mg)를 가하고 온도가 22 ℃로 올라가도록 하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 (10 mL)로 희석하고, CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 85:15)로 정제하여 표제 화합물 (260 mg)을 투명 오일로서 수득하였다.
중간체 12
메탄술폰산 2-[4-(2-브로모-4-이소프로필페닐아미노)-6-클로로-2-메틸피리미딘-5-일]에틸 에스테르
실온, N2하에서, 무수 CH2Cl2(5 mL) 중의 중간체 11 (261 mg) 용액에 Et3N (380 ㎕) 및 CH3SO2Cl (84 ㎕)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL) 및 CH2Cl2(15 mL)를 가하고, 상을 분리하고 수성층을 추가의 CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(2 mL) 중 20 ％ TFA 중에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사를 EtOAc (10 mL) 및 포화 NaHC03(10 mL) 중에서 수집하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하여 표제 화합물 (231 mg)을 황색 고상물로서 수득하였다.
중간체 13
7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-4-클로로-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실온, N2하에서, 무수 THF (4 mL) 중의 중간체 12 (231 mg) 용액에 NaH (80 ％ 미네랄 오일, 23 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 90:10)로 정제하여 표제 화합물 (145 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 14
(5-알릴-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)아민
실온, N2하에서, 무수 THF (4 mL) 중의 2,4-비스-트리플루오로메틸-아닐린 (563 mg)을 0 ℃에서 15분 동안 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 80 ％ , 111 mg)으로 처리하였다. 그 후, 중간체 2 (500 mg)를 가하고, 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열하고 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물울 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/cHex 4:96)로 정제하여 표제 화합물 (260 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 15
(5-알릴-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실온, N2하에서, 무수 CH2Cl2(3 mL) 중의 중간체 14 (435 mg) 용액에 (Boc)2O (336 mg) 및 DMAP (촉매량)를 가하였다. 반응물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 고상물을 여과하고 용매를 증발시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 96:4)하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (460 mg).
중간체 16
(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-[6-클로로-5-(2-히드록시에틸)-2-메틸피리미딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 CH2Cl2(9 mL) 및 CH30H (1 mL) 중의 중간체 15 (460 mg)를 -78 ℃에서 20분 동안 오존화하였다 (5 g.h-1). 출발 물질이 모두 사라졌을 때 (cHex/EtOAc 7:3 중의 TLC에 따라), 반응 혼합물을 우선 산소로, 그 후 질소로 5분 동안 플러쉬하였다. 냉각된 반응 혼합물에 NaBH4(137 mg)를 가하고 온도가 22 ℃로 올라가도록 하였다. 이 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (10 mL)로 희석하고 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 고상물을 여과하고 용매를 증발시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (385 mg).
중간체 17
메탄술폰산 2-[4-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐아미노)-6-클로로-2-메틸-피리미딘-5-일]에틸 에스테르
실온, N2하에서, 무수 CH2Cl2(5 mL) 중의 중간체 16 (385 mg) 용액에 Et3N (540 ㎕) 및 CH3SO2Cl (120 ㎕)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL) 및 CH2Cl2(15 mL)를 가하고, 상을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 20 ％ TFA/CH2Cl2(4 mL) 중의 조 생성물 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사를 EtOAc (10 mL) 및 포화 NaHC03(10 mL) 중에 재용해시켰다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 고상물을 여과하고 용매를 증발시켜 건조물이 형성되도록 하여 표제 화합물을 황색 고상물로서 수득하였다 (322 mg).
중간체 18
7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-4-클로로-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]-피리미딘
실온, N2하에서, 무수 THF (8 mL) 중의 중간체 17 (320 mg) 용액에 NaH (80 ％ 미네랄 오일, 30 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 고상물을 여과하고 용매를 증발시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 90:10)로 정제하여 표제 화합물 (154 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 19
(5-알릴-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐) 아민
N2하에서, 무수 THF (4 mL) 중의 2-클로로-4-트리플루오로메틸아닐린 (480 mg) 용액을 0 ℃에서 15분 동안 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 80 ％, 111 mg)으로 처리한 후, 중간체 2 (500 mg)를 가하였다. 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열하고 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4로건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/cHex 5:95)로 정제하여 표제 화합물 (401 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 20
(5-알릴-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐) 카르밤산 tert-부틸 에스테르
N2하에서, 무수 CH2Cl2(3 mL) 중의 중간체 19 (400 mg) 용액에 (Boc)2O (1.4 당량, 336 mg) 및 DMAP (촉매량)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95/5)하여 표제 화합물 (462 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 21
[6-클로로-5-(2-히드록시에틸)-2-메틸피리미딘-4-일]-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(9 mL) 및 CH30H (1 mL) 중의 중간체 20 (462 mg) 용액을 -78 ℃에서 20분 동안 오존화하였다 (5 g.h-1). 알릴 피리딘이 모두 사라졌을 때 (cHex/EtOAc 7:3 중의 TLC에 따라), 반응 혼합물을 우선 산소로, 그 후 질소로 5분동안 플러쉬하였다. 냉각된 반응 혼합물에 NaBH4(148 mg)을 가하고 온도가 22℃로 올라가도록 하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (10 mL)로 희석하고 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 90:10)로 정제하여 표제 화합물 (344 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 22
메탄술폰산 2-[4-클로로-6-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐아미노)-2-메틸 -피리미딘-5-일]에틸 에스테르
실온, N2하에서, 무수 CH2Cl2(5 mL) 중의 중간체 21 (344 mg) 용액에 Et3N (515 ㎕) 및 CH3SO2Cl (110 ㎕)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (15 mL) 및 CH2Cl2(15 mL)를 가하고, 상을 분리하고 수성층을추가의 CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켰다. CH2Cl2(4 mL) 중 20 ％ TFA 중의 수득된 오일 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc (10 mL) 및 포화 NaHC03(10 mL) 중에 재용해시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하여, 표제 화합물 (310 mg)을 황색 고상물로서 수득하였다.
중간체 23
4-클로로-7-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실온, N2하에서, 무수 THF (8 mL) 중의 중간체 22 (310 mg) 용액에 NaH (80 ％ 미네랄 오일, 32 mg)를 가하였다. 반응물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 90:10)로 정제하여 표제 화합물 (197 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 24
[6-클로로-2-메틸-5-(2-옥소에틸)-피리미딘-4-일]-(2,4-디클로로페닐)카르밤산-tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL) 중의 중간체 4 (300 mg) 용액을 -78 ℃에서 10분 동안 오존화하였다 (5 g.h-1). 알릴 피리딘이 모두 사라졌을 때 (TLC), 반응 혼합물을 우선 산소로, 그 후 질소로 20분 동안 플러쉬하였다. 냉각된 반응 혼합물에 (CH3)2S (256 ㎕)를 가하고 온도가 22 ℃로 올라가도록 하였다. 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 18.5:1.5)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 25
[6-클로로-5-(3-메톡시알릴)-2-메틸피리미딘-4-일]-(2,4-디클로로페닐) 카르밤산 tert-부틸 에스테르
0 ℃, N2하에서, 건조 THF 3 mL 중의 (메톡시-메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (198 mg) 교반 현탁액에 헥산 (2.8 당량) 중의 n-BuLi 1.6M을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 건조 THF (1 mL) 중의 중간체 24 (83 mg) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 덥히고 3시간 동안 교반하며 유지하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (39 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 26
[6-클로로-2-메틸-5-(3-옥소프로필)피리미딘-4-일]-(2,4-디클로로페닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르
중간체 25 (39 mg)를 실온에서 78시간 동안 4:1 THF-2N HCl 4 mL와 교반하였다. 그 후, 혼합물을 H2O (4 mL)로 희석하고 EtOAc (4 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 19:1)로 정제하여 표제 화합물 (26 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 27
[6-클로로-5-(3-히드록시프로필)-2-메틸피리미딘-4-일]-(2,4-디클로로페닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르
실온, N2하에서, 무수 CH30H (1 mL) 중의 중간체 26 (21 mg) 용액에 NaBH4(4 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사를 EtOAc (10 mL)/H2O (10 mL) 중에 재용해시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (15 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 28
메탄술폰산 3-{4-[tert-부톡시카르보닐(2,4-디클로로페닐)아미노]-6-클로로-2-메틸피리미딘-5-일}프로필 에스테르
실온, N2하에서, 무수 CH2Cl2(1 mL) 중의 중간체 27 (13 mg) 용액에 Et3N (20 ㎕) 및 CH3SO2Cl (4 ㎕)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 5 mL)로 여과하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 75/25)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 29
메탄술폰산 3-[4-클로로-6-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-메틸피리미딘-5-일]-프로필 에스테르
TFA 20 ％ CH2Cl2(4 mL) 중의 중간체 28 (50 mg) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc (10 mL) 및 포화 NaHC03(10 mL) 중에 용해시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하여, 표제 화합물 (40 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 30
4-클로로-8-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘
실온, N2하에서, 무수 THF (2 mL) 중의 중간체 29 (40 mg) 용액에 NaH (95％/미네랄 오일, 5 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 (8 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 8 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
중간체 31
2-(2,4-디클로로페닐)헥산디오산 6-에틸 에스테르 1-메틸 에스테르
0 ℃, N2하에서, 무수 THF (22 mL) 중의 i-Pr2NH (0.921 mL, 1.2 당량) 용액에 헥산 중의 BuLi 1.6 M 용액 (3.42 mL, 1 당량)을 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, -78 ℃로 냉각시키고, 무수 THF (3.3 mL) 중의 메틸 2,4-디클로로페닐아세테이트 (1.2 g, 5.478 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 78 ℃에서 45분 동안 교반한 후, 무수 THF (2 mL) 중의 에틸 4-요오도부티레이트 (1.72 g, 1.3 당량) 용액을 가하였다. 그 후, 냉조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2중에 용해시키고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)로 정제하였다. 혼합된 분획물을 동일한 용리액으로 재정제하였다. 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.36 g, 4.088 mmol, 75 ％).
중간체 32
3-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르
N2하에서, 무수 MeOH (5 mL)에 나트륨 (376 mg, 4 당량)을 일부분씩 가하였다. 금속 나트륨이 소진된 후, 질소류하에서 MeOH를 증발시켰다. 그 후, 잔사에 무수 톨루엔 (30 mL)을 가한 후, 무수 톨루엔 (30 mL) 중의 중간체 31 (1.36 g, 4.088 mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙상 (glacial) AcOH로 산성화하고, EtOAc로 희석하고 물 (2 x 20 mL) 및 희석된 NaHC03(2 x 20 mL) 수용액으로 세척하고, 무수 Na2S04로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 7:3 비율 혼합물로서 담황색 오일로 수득하였고 (1 g, 3.48 mmol, 85 ％), 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 33
4-히드록시-7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘
N2하에서, 무수 MeOH (6 mL) 중의 나트륨 (240 mg, 3 당량)을 일부분씩 가하였다. 금속 나트륨이 소진된 후, 아세트아미딘 히드로클로라이드 (1.04 g, 3 당량)을 가하였다. 10분 교반한 후, 침전된 NaCl을 여과 제거하고 무수 MeOH (2 mL)로 세척하였다. 유리 아세트아미딘 용액을 순수 중간체 32 (1 g, 3.483 mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 70 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리: CH2Cl2/MeOH 98:2 내지 95:5)로 정제하였다. 순수한 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (455 mg, 1.54 mmol, 44 ％).
중간체 34
4-클로로-7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘
중간체 33 (453 mg, 1.535 mmol)을 POCl3(16 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 그 후, 여분의 POCl3를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시켰다. 진한 NH40H를 몇방울 가하고, 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고 (378 mg, 1.2 mmol, 79 ％), 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 35
2,4-디클로로-1-시클로헥스-1-에닐 벤젠
-78 ℃, N2하에서, 무수 THF (40 mL) 중 헥산 중의 n-부틸 리튬 1.6M 용액 (13.8 mL, 1.4 당량)에 HN(iPr)2(3.32 mL, 1.5 당량)를 적가하였다. 15분 교반한 후, 무수 THF (4 mL) 중의 시클로헥산온 용액 (1.6 mL, 15.45 mmol)을 가하였다. 15분 교반한 후, 엔올레이트 용액을 실온으로 덥히고, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, -78 ℃로 냉각시키고, -78 ℃에서 이 엔올레이트에 무수 THF (20 mL) 중의 N-페닐 트리플리미드 (6.1 g, 17 mmol, 1.1 당량) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 덥히고, 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 중으로 붓고, 진공하에 부피를 감소시키고, 잔사를 EtOAc 중에서 수집하여 H20 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 트리플레이트를 하기 단계에서와 같이 사용하였다. 톨루엔/아세톤/물 (26/26/6,5 mL) 중의, 상기에서 수득된 조 트리플레이트 (3 g), 2,4-디클로로-벤젠보론산 (3.2 g, 1.1 당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노-페로센)PdCl2(315 mg, 0.025 당량) 및 K2CO3(4.2 g, 2 당량)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을실온에서 20분 동안 1 N NaOH (15 mL) 및 H20230 ％ (10 mL)로 처리하여, 잔여 보란을 감소시켰다. 생성물을 톨루엔으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 100 ％ cHex)로 정제하였다. 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (2.18 g, 9.58 mmol, 62 ％).
중간체 36
1-(2,4-디클로로페닐)-7-옥사-비시클로[4.1.0]헵탄
0 ℃, N2하에서, EtOAc (6 mL) 중의 중간체 35 (1 g, 4.4 mmol) 교반 용액에 EtOAc (6 mL) 중의 m-CPBA (2.25 g, 3 당량) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. (t.l.c.에 의한) 반응 완료시, 반응 혼합물을 1 N NaOH (3 x 10 mL) 및 H20 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 그 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (940 mg, 3.87 mmol, 89 ％).
중간체 37
2-(2,4-디클로로페닐)-시클로헥산온
EtOH (5 mL) 중의 중간체 36 (940 mg, 3.8 mmol) 용액을 H20 (1 mL) 및 EtOH (5 mL) 중에 용해된 진한 H2SO4(1 mL)로 처리하였다. 용액을 24시간 동안 환류시키고, EtOH를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHC03수용액 및 H2O로 세척하였다. 그 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물을 투명 고상물로서 수득하였다 (345 mg, 1.42 mmol, 37 ％).
중간체 38
3-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
0 ℃, N2하에서, 무수 THF (2 mL) 중의 NaH 80 ％/오일 (48 mg, 1.1 당량) 현탁액에 무수 THF (2.5 mL) 중에 용해된 중간체 37 (350 mg, 1.44 mmol)을 가하였다. 15분 교반한 후, 이 용액에 LDA 0.5 M/THF (3.2 mL, 1.1 당량) 용액을 적가하였다. 15분 후, 이 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 에틸 시아노포르메이트 (0.16 mL, 1.1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 물 및 아이스 중으로 붓고, CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물을 β-케토-에스테르 및 그의 엔올형의 65:35 비율 혼합물로서 투명 오일로 수득하였다 (150 mg, 0.48 mmol, 33 ％).
중간체 39
8-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-4-올
N2하에서, 무수 MeOH (2 mL)에 나트륨 (20 mg, 1.84 당량)을 일부분씩 가하였다. 금속 나트륨이 소진된 후, 이 용액에 아세트아미딘 히드로클로라이드 (88 mg, 1.84 당량)를 가하였다. 10분 후, 고상 NaCl을 여과제거하고, 이 투명 용액에 무수 MeOH (2 mL) 중에 용해된 중간체 38 (150 mg, 0.48 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (92 mg, 0.30 mmol, 62 ％).
중간체 40
4-클로로-8-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린
중간체 39 (95 mg, 0.29 mmol)를 POCl3(3 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 3시간 동안 환류시켰다. POCl3을 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시키고, 아이스 및 진한 NH40H 중으로 부었다. 유기상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (88 mg, 0.27 mmol, 93 ％).
중간체 41
2-(2,4-디메톡시페닐)시클로펜탄온
N2하에서, 건조 THF (0.7 mL) 중의 선삭 (turning) Mg (64 mg, 1.3 당량)의 현탁액에 건조 THF (0.5 mL) 중의 1-브로모-2,4-디메톡시벤젠 (345 ㎕, 1.2 당량) 용액을, 촉매량의 I2존재하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 무수 THF (0.5 mL) 중의 2-클로로시클로펜탄온 (0.2 mL, 2 mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, Et20로 희석하고, 아이스 및 1 M HCl과 천천히 혼합하였다. 그 후, 유기층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 적색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 정제하여, 표제 화합물 (297 mg, 67 ％)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 42
3-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르
0 ℃, N2하에서, 무수 THF (3.5 mL) 중의 새로 증류한 디이소프로필아민 (148 ㎕, 1.2 당량) 용액에 헥산 중의 1.6M n-BuLi (660 ㎕, 1.12 당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 후, -78 ℃로 냉각시켰다. 무수 THF (1 mL) 중의 중간체 41 (195 mg, 0.88 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 그 후, 엔올레이트 용액에 메틸 클로로포르메이트 (75 ㎕, 1 당량)를 가하고, 반응 플라스크를 15분 동안 교반하였다. 찬 반응 혼합물을 0.5 N HCl (10 mL) 및 디에틸 에테르 (10 mL) 중으로 부었다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/Et2O 7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (66 mg, 27 ％).
중간체 43
7-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-올
무수 MeOH (1 mL) 중의 새로 제조된 MeONa (37 mg, 2.3 당량) 용액에 아세트아미딘 히드로클로라이드 (50 mg, 2.3 당량)를 가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 무수 MeOH (1 mL) 중의 중간체 42 (65 mg, 0.23 mmol)를 함유한 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 1일 동안 교반한 후, 유리 아세트아미딘의 제2 부분을 상기에 기술된 바와 같이 제조하여, 반응 플라스크에 가하였다. 2일 동안 교반한 후, 이 용액을 진공에서 농축시키고, 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 100 ％ EtOAc)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (35 mg, 53 ％).
중간체 44
4-클로로-7-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘
POCl3(1 mL) 중의 중간체 43 (21 mg, 0.07 mmol) 용액을 100 ℃에서 3시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 조 오일을 EtOAc로 희석하고, 진한 NH40H로 세척하였다. 그 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (20.6 mg, 90 ％)을 오렌지색 오일로서 수득하였고, 이것을 다음단계에 사용하였다.
중간체 45
(4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르
0 ℃, N2하에서, 무수 MeOH (60 mL)에 나트륨 (1.74 g, 3 당량)을 일부분씩 가하였다. 금속 나트륨이 소진된 후, 아세트아미딘 히드로클로라이드 (7.06 g, 3 당량)를 가하였다. 20분 교반한 후, 침전된 NaCl을 여과 제거하였다. 유리 아세트아미딘 용액에 무수 CH30H (20 mL) 중의 2-에톡시카르보닐-숙신산 디에틸 에스테르 (6.04 g, 24.5 mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 건조물이 형성되도록 한 후, 수득된 황색 기포 (8.69 g)를 POCl3(6 당량) 및 CH3CN (10 부피)과 혼합하고, 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 격렬히 교반하며 빙/수 및 진한 NH40H 중으로 천천히 부었다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고상물로서 수득하였다 (2단계에서 98 ％).
중간체 46
(4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-일)아세트알데히드
-78 ℃, N2하에서, 무수 CH2Cl2(6 mL) 중의 중간체 45 (300 mg, 1.276 mmol) 용액에 DIBAL-H (헥산 중의 1 M 용액, 1.8 당량, 2.3 mL)를 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, -55 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아이스 중의 HCl 0.5 N 용액 중으로 붓고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (160 mg, 62 ％).
중간체 47
4,6-디클로로-5-(3-메톡시알릴)-2-메틸피리미딘
0 ℃, N2하에서, 무수 THF (6 mL) 중의 (메톡시-메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (675 mg, 2 당량) 교반 현탁액에 헥산 중의 n-BuLi 1.6 M (2 당량, 1.22 mL)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, -78 ℃에서 무수 THF (1 mL) 중의 중간체 46 (200 mg, 0.985 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 덥히고, 3시간 동안 교반하며 유지하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔,cHex/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (85 mg, 40 ％).
중간체 48
3-(4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘-5-일)프로피온알데히드
중간체 47 (125 mg, 0.345 mmol)을 THF-2 N HCl 1:3 혼합물 12 mL와 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 H20로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (75 mg, 99 ％)로서 수득하였다.
중간체 49
3-(4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-일)프로판-1-올
0 ℃에서 무수 CH30H (6 mL) 중의 중간체 48 (75 mg, 0.345 mmol) 용액에 NaBH4(52 mg, 4 당량)을 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc/H2O 중에서 수집하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (75 mg, 99 ％).
중간체 50
메탄술폰산 3-(4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-일)프로필 에스테르
실온, N2하에서, 무수 CH2Cl2(10 mL) 중의 중간체 49 (104 mg, 0.473 mmol) 용액에 Et3N (4 당량, 262 ㎕) 및 CH3SO2Cl (2.5 당량, 91 ㎕)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (134 mg, 95 ％).
중간체 51
4-클로로-8-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘
0 ℃, N2하에서, 무수 DMF (18 mL) 중의 2,4-비스-트리플루오로메틸-아닐린 (134 mg, 0.448 mmol) 용액에 NaH (80 ％ 미네랄 오일, 2 당량, 1.6 mg)를 가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서, 그 후 0 ℃에서 교반하고, 무수 DMF 중의 중간체 50 용액을 가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 톨루엔/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (95 mg, 54 ％).
중간체 52
2-(4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘-5-일)-에탄올
-78 ℃, N2하에서, 무수 THF (60 mL) 중의 중간체 45 (4.0 g, 0.017 mol) 용액에 DIBAL-H 1 M/THF (52.5 mL, 3 당량)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -30 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 0 ℃에서 로셸 (Rochelle)염 용액을 가하고, 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였고 (3.1 g, 89 ％), 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 53
5-[2-tert-부틸-디메틸-실란옥시)-에틸]-4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘
0 ℃, N2하에서, 무수 DMF (100 mL) 중의 중간체 52 (3.1 g, 0.015 mol) 용액에 이미다졸 (17 g, 17 당량), t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (6.35 g, 2.8 당량) 및 DMAP (촉매량)를 가하였다. 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL) 및 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)을 가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAC 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (4.6 g, 95 ％).
중간체 54
(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-{5-[2-(tert-부틸-디메틸-실란옥시)-에틸]-6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일}-아민
0 ℃, N2하에서, 무수 DMF (15 mL) 중의 2,4-비스-트리플루오로메틸-아닐린 (984 ㎕, 1 당량) 용액에 NaH 80 ％/오일 (400 mg, 2.2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온, N2하에서, 무수 DMF (15 mL) 중의 중간체 53 (2 g, 6 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여분의 NaH를 포화 NaCl 수용액으로 조심스럽게 파쇄하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 NaCl 수용액 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5 →90:10)로 정제하였다. 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (1.84 g, 56 ％).
중간체 55
2-[4-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-클로로-2-메틸-피리미딘-5-일]-에탄올
실온, N2하에서, 무수 DMF (30 mL) 중의 중간체 54 (1.84 g, 3.58 mmol) 용액에 Et3N·3HF (2.4 mL, 3 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 찬 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였고 (1.4 g, 98 ％), 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
<실시예 1>
하기 화학식 1a-1의 대표적 화합물 합성
<화학식 1a-1>
하기 화학식 1-1의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-1>
[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리딘-4-일]-(1-에틸프로필)아민 (1-1-1)
중간체 8 (15 mg) 및 1-에틸아미노프로판 (0.3 mL)의 혼합물을 140 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 아민을 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/2.5 M NaOH 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(2x)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 15 ％ EtOAc/톨루엔)로 정제하여 표제 화합물 (9 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
적절한 아민으로부터 출발하여 유사하게 화합물 1-1-4, 1-1-5, 1-1-7, 1-1-8, 1-1-9, 1-1-10, 1-1-11 및 1-1-12를 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표1a 내지 1c에 나타내었다.
[7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-에틸프로필)아민 (1-1-2)
중간체 13 (21 mg) 및 1-에틸아미노프로판 (300 ㎕)의 혼합물을 160 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 건조 및 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (8 mg).
[7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-프로필부틸) 아민 (1-1-3)
중간체 18 (20 mg) 및 4-헵틸아민 (150 ㎕)의 혼합물을 130 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 직접 정제하여 표제 화합물을 황색 왁스형 고상물로서 수득하였다 (10 mg). 모든 분석 데이타를 하기 표 1a 및 1b에 나타내었다.
하기 화학식 1-2의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-2>
부틸-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]에틸아민 (1-2-1)
중간체 8 (11.8 mg) 및 n-부틸-에틸아민 (300 ㎕)의 혼합물을 160 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 19:1)로 직접 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
적절한 아민으로부터 출발하여 유사하게 화합물 1-2-6, 1-3-1, 1-3-2 및 1-3-3을 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 1-2에 나타내었다.
[7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-부틸에틸아민 (1-2-2)
중간체 13 (20 mg) 및 n-부틸-에틸아민 (300 ㎕)의 혼합물을 160 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 건조 및 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
부틸-[7-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]에틸아민 (1-2-3)
중간체 23 (21 mg) 및 n-부틸-에틸아민 (300 ㎕)의 혼합물을 160 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 건조 및 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (20 mg).
[7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]부틸에틸아민 (1-2-4)
중간체 18 (21 mg) 및 n-부틸-에틸아민 (300 ㎕)을 160 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 건조 및 농축시켰다. 조 오일을플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (14 mg).
부틸-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]에틸아민 (1-2-5)
실시예 1-2-5의 제조 과정은, 제1 단계의 아세트아미딘 히드로클로라이드 (중간체 1) 대신에 2,2,2-트리플루오로아세트아미딘 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-2-1 (중간체 1 내지 중간체 8)의 제조에서와 유사하였다. 모든 분석 데이타를 하기 표 1-2에 나타내었다.
하기 화학식 1-3의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-3>
화학식 1-2의 화합물에 대한 상기 과정에 의해, 본 발명의 대표적 화합물을제조하였다. 모든 분석 데이타를 하기 표 1-3에 나타내었다.
하기 화학식 1-4의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-4>
[7-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]시클로프로필메틸프로필아민 (1-4-1)
중간체 23 (20.6 mg) 및 N-프로필 시클로프로판 메틸 아민 (300 ㎕)의 혼합물을 160 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 건조 및 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (21 mg).
[7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-시클로프로필메틸프로필아민 (1-4-2)
중간체 18 (20.4 mg) 및 N-프로필 시클로프로판 메틸 아민 (300 ㎕)의 혼합물을 160 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 건조 및 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (11 mg)로서 수득하였다.
[7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]시클로프로필메틸프로필아민 (1-4-3)
중간체 13 (22 mg) 및 N-프로필 시클로프로판-메틸아민 (300 ㎕)의 혼합물을 160 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 건조 및 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (17 mg).
시클로프로필메틸-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]프로필아민 (1-4-4)
중간체 8 (12 mg) 및 N-프로필 시클로프로판 메틸 아민 (300 ㎕) 혼합물을 160 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 직접 정제하여 표제 화합물을 연황색오일로서 수득하였다 (11 mg).
모든 분석 데이타를 하기 표 1-4에 나타내었다.
하기 화학식 1-5의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-5>
화학식 1-2의 화합물에 대한 상기 과정에 의해, 본 발명의 대표적 화합물을 제조하였다. 모든 분석 데이타를 하기 표 1-5에 나타내었다.
하기 화학식 1-6의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-6>
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-에틸피페리딘-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-6-3)
중간체 8 (10 mg) 및 2-에틸피페리딘 (120 ㎕)의 혼합물을 160 ℃에서 7시간동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 4:1)로 직접 정제하여 표제 화합물 (8.7 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
적절한 아민으로부터 출발하여 유사하게 화합물 1-6-1, 1-6-2, 1-6-4 및 1-6-5를 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 1-6에 나타내었다.
모든 분석 데이타를 하기 표 1-6에 나타내었다.
하기 화학식 1-7의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-7>
7-(2,4-디클로로페닐)-4-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-7-3)
중간체 8 (11.8 mg) 및 (2R,5R)-(-)-트란스-2,5-디메틸-피롤리딘 (150 ㎕)의 혼합물을 160 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 19:1)로 직접 정제하여 표제 화합물 (7 mg)을 백색 고상물로서 수득하였다.
적절한 아민으로부터 출발하여 유사하게 화합물 1-7-1, 1-7-2, 1-7-4 및 1-7-5를 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 1-7에 나타내었다.
모든 분석 데이타를 하기 표 1-7에 나타내었다.
하기 화학식 1-8의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-8>
화학식 1-7의 화합물에 대한 상기 과정에 의해, 본 발명의 대표적 화합물을 제조하였다. 모든 분석 데이타를 하기 표 1-8에 나타내었다.
하기 화학식 1-9의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-9>
적절한 피롤 또는 인돌 유도체를 사용하여 하기 실시예 (실시예 1-10-1)에 기재된 과정에 의해, 본 발명의 대표적 화합물을 제조하였다. 모든 분석 데이타를 하기 표 1-9에 나타내었다.
하기 화학식 1-10의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-10>
7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-1)
무수 DMF (300 ㎕) 중의 NaH 80 ％/오일 (4 mg) 현탁액에 2-(1H-피라졸-3-일)-티아졸 (22 mg)을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 실온에서 중간체 8 (15 mg)을 가하고, 생성된 혼합물을 110 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 H20로 희석하고, CH2Cl2(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 4:1)로 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (16.5 mg).
적절한 아민, 피롤 또는 피라졸 유도체로부터 출발하여 유사하게 화합물 1-1-6, 1-9-1, 1-9-2, 1-9-3, 1-10-4, 1-10-5, 1-10-12, 1-10-13, 1-10-20, 1-10-21, 1-10-24, 1-10-25, 1-10-26 및 3-2-1을 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 1-10a 내지 1-10f 또는 대응 표에 나타내었다.
7-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-2)
실온, N2하에서, 건조 DMF (13 mL) 중의 NaH 80 ％/오일 (3.54 mmol, 3.0 당량) 현탁액에 2-(1H-피라졸-3-일)-티아졸 (538 mg, 3.54 mmol, 3 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 18 (450 mg, 1.18 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 4시간 동안 가열하였다. 이것을 냉각시키고, EtOAc 중으로 부었다. 유기층을 포화 NaCl 수용액 (3x)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 톨루엔/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (535 mg, 99 ％).
2-(1H-피라졸-3-일)-티아졸 대신에, 각각 4-(1H-피라졸-3-일)-모르폴린 (문헌 [J. Org. Chem., 1984, 269-276] 참조), 3-(1H-피라졸-3-일)-피리딘 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 1211-1214] 참조), 2-(1H-피라졸-3-일)-피라진 (문헌 [Tet. Lett., 1999, 4779-4782] 참조), 3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸 (문헌 [J. Het. Chem., 1989, 893] 참조) 및 5-(1H-피라졸-3-일)-옥사졸 (문헌 [Tet. Lett., 1972, 2369-2372] 참조)을 사용하여 유사하게 화합물 1-10-31, 1-10-32, 1-10-33, 1-10-37 및 1-10-40을 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 1-10e 및 1-10f에 나타내었다. 2-(1H-피라졸-3-일)-티아졸 대신에 1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 유사하게 화합물 1-10-35 및 1-10-38을 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 1-10f에 나타내었다. 그 후, 문헌 [J. Het. Chem.,1986, 1391]에 공지된 과정에 따라, 에스테르기를 상응하는 N-메틸트리아졸 및 옥사디아졸로 변환시켰다. 염기로서 NaH 및 메틸화제로서 요오드화메틸을 사용하여 화합물 1-10-37을 메틸화함으로써 화합물 1-10-36을 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 1-10f에 나타내었다. 중간체 54 제조에서의 2,4-비스-트리플루오로메틸-아닐린 대신에, 각각 2-아미노-3,5-디클로로피리딘, 2-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 및 3-아미노-2-트리플루오로메틸피리딘을 사용하여 유사하게 화합물 1-10-29, 1-10-34 및 1-10-39를 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 1-10e 및 1-10f에 나타내었다. 중간체 54 제조에서의 염기 NaH와 DMF 중의 2,4-비스-트리플루오로메틸-아닐린 대신에, 염기 EtONa와 THF 중의 2,6-디메톡시-3-아미노피리딘을 사용하여 유사하게 화합물 1-10-30을 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 1-10e에 나타내었다.
7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-5)
실온, N2하에서, 무수 DMF 중의 NaH 80 ％/오일 (6 mg) 현탁액에 3-(트리플루오로메틸)피라졸 (20 mg)을 가하였다. 기체 발생이 멈출때까지 (20분) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 중간체 8 (15 mg)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 중으로 부었다. 유기층을 포화 NaCl (3 x 5 mL) 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고상물로서 수득하였다 (0.011 g).
7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-6)
0 ℃에서 무수 DMF (0.5 mL) 중의 NaH (미네랄 오일 중 80 ％, 5 mg) 현탁액에 3-(트리플루오로메틸)피라졸 (22.7 mg)을 가하였다. 10분 후, 중간체 13 (20 mg)을 가하고, 이 용액을 100 ℃에서 4시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 중으로 붓고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (12 mg).
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(5-이소프로필-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-이소프로필-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-7)
실온, N2하에서, 무수 MeOH (0.7 mL) 중의 중간체 8 (22 mg) 용액에 히드라진 일수화물 (34 ㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 용매를 증발시켜 건조물이 형성되도록 하였다. 수득된 오일을 무수 EtOH (0.7 mL) 중에 용해시키고, 1,1,1-트리플루오로메틸-5-메틸헥산디온 (26 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여, 표제 화합물 (14 mg)을 위치이성질체 혼합물: 5-이소프로필-3-트리플루오로메틸-피라졸 (60 ％) 및 3-이소프로필-5-트리플루오로메틸-피라졸 (40 ％)로서 수득하였다.
4-(4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-8)
무수 DMF (300 ㎕) 중의 NaH 80 ％/오일 (4 mg) 현탁액에 4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (48 mg)을 가하였다. 30분 교반한 후, 실온에서 중간체 8 (15 mg)을 가하고, 생성된 혼합물을 110 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 H2O로 희석하고, CH2Cl2(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (12 mg).
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-에틸-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-9)
무수 MeOH (300 ㎕) 중의 중간체 8 (21 mg) 및 히드라진 일수화물 (65 ㎕)의 용액을 130 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOH (300 ㎕) 중에 용해시켰다. 1,1,1-트리플루오로-2,4-헥산디온 (32 mg)을 가하고, 이 용액을 120 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 96:4)로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (5 mg).
7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-4-(3-메틸피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-10)
실온, N2하에서, 무수 DMF (0.3 mL) 중의 NaH 80 ％/오일 (5.5 mg, 3 당량) 현탁액에 3-메틸-피라졸 (16 mg, 3 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 8 (20 mg, 0.064 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H20 중에서 수집하고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)로 정제하여, 표제 화합물을 그의 5-메틸-피라졸 이성질체 소량 (실시예 1-10-12, 1 mg, 6 ％)과 함께 백색 고상물로서 수득하였다 (17.5 mg, 76 ％)
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-11)
실온, N2하에서, 무수 DMF (0.5 mL) 중의 NaH 80 ％/오일 (5 mg, 3 당량) 현탁액에 3,5-디메틸피라졸 (14 mg, 3 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하였다. 그 후, 중간체 8 (15 mg, 0.048 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/포화 NaCl 수용액 중으로 부었다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 NaCl 수용액 (2x)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (9 mg).
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-에톡시-5-메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-14)
실온, N2하에서, 무수 DMF (0.5 mL) 중의 NaH 80 ％/오일 (5 mg, 3 당량) 현탁액에 3-에톡시-5-메틸-피라졸 (18 mg, 3 당량)을 가하고, 기체 발생이 멈출때까지 (20분) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 중간체 8 (15 mg, 0.048 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/포화 NaCl 수용액 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 NaCl 수용액 (2x)으로 세척하였다. 이것을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고상물로서 수득하였다 (6 mg).
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-디메톡시메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-15)
실온, N2하에서, 무수 DMF (0.3 mL) 중의 NaH 80 ％/오일 (4 mg, 3 당량) 현탁액에 피라졸-3-카르복스알데히드 디메틸 아세탈 (20.5 mg, 3 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 8 (15 mg, 0.048 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O 중에서 수집하고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (16 mg, 80 ％).
7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-에틸-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-16)
무수 MeOH (300 ㎕) 중의 중간체 8 (21 mg, 0.067 mmol) 및 히드라진 일수화물 (65 ㎕, 1.34 mmol) 용액을 130 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 6시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 1,1,1-트리플루오로-2,4-헥산디온 (32 mg, 0.113 mmol)을 EtOH 300 ㎕ 중에 용해된 조 생성물에 가하였다. 이 용액을 120 ℃에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 96:4)로 정제하였다. 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (5 mg).
7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-4-(5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-17)
실온, N2하에서, 무수 DMF 중의 NaH 80 ％/오일 (6 mg) 현탁액에 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸 (22 mg)을 가하였다. 기체 발생이 멈출때까지 (20분) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 중간체 8 (15 mg)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 중으로 부었다. 유기층을 포화 NaCl 수용액 (3 x 5 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물 (0.013 g)을 황색 고상물로서 수득하였다.
4-(4-브로모-3-메틸피라졸-1-일)-7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리딘 (1-10-18)
실온, N2하에서, 무수 DMF 중의 NaH 80 ％/오일 (6 mg) 현탁액에 3-메틸-4-브로모피라졸 (23 mg)을 가하였다. 기체 발생이 멈출때까지 (20분) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 중간체 8 (15 mg)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 중으로 부었다. 유기층을 포화 NaCl 수용액 (3 x 5 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고상물로서 수득하였다 (0.018 g).
4-(4-브로모-피라졸-1-일)-7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-19)
무수 DMF (300 ㎕) 중의 NaH 80 ％/오일 (4 mg) 현탁액에 3-브로모피라졸 (21 mg)을 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 중간체 8 (15 mg)을 가하고, 생성된 혼합물을 110 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 H2O로 희석하고, CH2Cl2(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 2회 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/cHex 95:5)로 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (3.5 mg).
7-(2,4-디클로로페닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)피라졸-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-22)
0 ℃에서 무수 DMF (0.5 mL) 중의 NaH 80 ％/오일 (6 mg, 3 당량) 현탁액에 3-(3-플루오로페닐)피라졸 (3 당량, 0.19 mmol)을 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 중간체 8 (20 mg, 0.064 mmol)을 가하고, 이 용액을 100 ℃에서 3시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 희석하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 90:10)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (79 ％).
7-(2,4-디클로로페닐)-4-[3-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-10-23)
0 ℃에서 무수 DMF (0.5 mL) 중의 NaH 80 ％/오일 (6 mg, 3 당량) 용액에 3-(3-클로로페닐)피라졸 (3 당량, 0.19 mmol)을 가하였다. 10분 후, 중간체 8 (20 mg, 0.064 mmol)을 가하고, 이 용액을 100 ℃에서 3시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 90:10)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (60 ％).
1-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (1-10-27)
실온, N2하에서, 무수 DMF (0.3 mL) 중의 NaH 80 ％/오일 (4 mg, 3 당량) 현탁액에 3-시아노-피라졸 (14 mg, 3 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 8 (15 mg, 0.048 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H20 중에서 수집하고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (11 mg, 62 ％).
N-{5-시클로프로필-2-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2H-피라졸-3-일} 아세트아미드 (1-10-28)
무수 DMF (0.5 mL) 중의 NaH 95 ％ (3.7 mg) 현탁액에 N-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (24 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 중간체 8 (15 mg)을 가하고, 이 용액을 70 ℃ 내지 140 ℃에서 23시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 그 후, 이것을 H20와 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 2:8)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (14 mg).
모든 분석 데이타를 하기 표 1-10a 내지 1-10f에 나타내었다.
하기 화학식 1-11의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-11>
7-(2,4-디클로로페닐-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸(1,2,4)트리아졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로(2,3-d)피리미딘 (1-11-2)
메탄올 (950 ㎕) 중의 중간체 8 (30 mg, 0.095 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.095 mmol) 용액을 130 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 증발시켜 건조물이 형성되도록 하고, N-메틸피롤리돈 (200 ㎕) 중의 포르밀트리플루오로아세틸이미드 (43 mg, 0.3 mmol)와 함께 수득된 조 생성물을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 5시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 찬 염수로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 용매를 증발시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/cHex 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다 (99 ％).
포르밀트리플루오로아세틸이미드 대신에 디아세트아미드를 사용하여 유사하게 화합물 1-11-1을 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 1-11에 나타내었다.
모든 분석 데이타를 하기 표 1-11에 나타내었다.
하기 화학식 1-12의 대표적 화합물 합성
<화학식 1-12>
7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1-12-3)
실온, N2하에서, 무수 DMF (0.5 mL) 중의 NaH 80 ％/오일 (3 mg, 2 당량) 현탁액에 2-메틸-이미다졸 (8 mg, 2 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 중간체 8 (15 mg, 0.048 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 90분 동안 가열하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고 EtOAc/포화 NaCl 수용액 중으로 부었다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 NaCl 수용액 (2x)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 8 ％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 6 mg을 백색 고상물로서 수득하였다 (0.017 mmol, 35 ％).
적절한 이미다졸로부터 출발하여 유사하게 화합물 1-12-1, 1-12-2, 1-12-4, 1-12-5, 1-12-6 및 1-12-7을 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 1-12에 나타내었다.
1-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-1H-이미다졸-4-카르복실산 페닐아미드 (1-12-8)
무수 DMF (0.5 mL) 중의 NaH 95 ％ (3.7 mg) 현탁액에 1H 이미다졸-4-카르복실산 페닐아미드 (27 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 중간체 8 (15 mg)을 가하고, 이 용액을 70 내지 120 ℃에서 6시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 그 후, 이것을 H2O와 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 1:9)로 정제하여 표제 화합물 (9.8 mg)을 황색 고상물로서 수득하였다.
모든 분석 데이타를 하기 표 1-12에 나타내었다.
<실시예 2>
하기 화학식 Ia-2의 대표적 화합물 합성
<화학식 Ia-2>
하기 화학식 2-1의 대표적 화합물 합성
<화학식 2-1>
화학식 2-2의 화합물에 대한 상기 과정에 의해, 본 발명의 대표적 화합물을 제조하였다. 모든 분석 데이타를 하기 표 2-1에 나타내었다.
하기 화학식 2-2의 대표적 화합물 합성
<화학식 2-2>
부틸-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-에틸아민 (2-2-5)
중간체 34 (12 mg, 0.04 mmol)를 부틸에틸아민 300 ㎕ 중에 용해시키고, 160 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 85:15)로 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 40 ％)을 황색 오일로서 수득하였다.
적절한 아민으로부터 출발하여 유사하게 화합물 2-1-1, 2-2-1, 2-2-2, 2-2-3, 2-2-4, 2-2-6 및 2-2-7을 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 2-2a 및 2-2b에 나타내었다. 특히, 상이하게 치환된 그리냐르 시약 (중간체 41), 페닐 아세틱 에스테르 (중간체 31) 또는 페닐 보론산 (중간체 35)을 사용하였다:
화합물 2-2-1:메틸 2,4-디플루오로페닐아세테이트 (상업적으로 입수가능함);
화합물 2-2-2:2-브로모-5-플루오로톨루엔 (상업적으로 입수가능함);
화합물 2-2-3:2-브로모-5-메틸톨루엔 (상업적으로 입수가능함);
화합물 2-2-4:1-브로모-2,4-디메톡시벤젠 (상업적으로 입수가능함);
화합물 2-2-7:1-브로모-3,4-디메톡시벤젠 (상업적으로 입수가능함).
모든 분석 데이타를 하기 표 2-2a 및 2-2b에 나타내었다.
하기 화학식 2-3의 대표적 화합물 합성
<화학식 2-3>
시클로프로필메틸-[7-(2,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타-피리미딘-4-일]-프로필-아민 (2-3-5)
DMSO (1 mL) 중의 중간체 44 (16 mg, 0.053 mmol) 및 시클로프로필메틸-프로필아민 (75 ㎕, 10 당량)을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 중에서 수집하고, 포화 NaCl 수용액 (2x)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (10 mg, 50 ％).
시클로프로필메틸-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리딘-4-일]-프로필-아민 (2-3-6)
중간체 34 (12 mg, 0.038 mmol)를 시클로프로필메틸-프로필아민 (0.3 mL, 55 당량) 중에 용해시키고, 혼합물을 160 ℃에서 22시간 동안 스크류 캡 바이알 중에서 교반하였다. 여분의 아민을 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리: cHex/EtOAc 95:5 내지 9:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (7 mg, 0.018 mmol, 47 ％).
적절한 아민으로부터 출발하여 유사하게 화합물 2-3-1, 2-3-2, 2-3-3, 2-3-4 및 2-3-7을 제조하였고, 그의 분석 데이타는 하기 표 2-3a 및 2-3b에 나타내었다. 특히, 상이하게 치환된 그리냐르 시약 (중간체 41), 페닐 아세틱 에스테르 (중간체 31) 또는 페닐 보론산 (중간체 35)를 사용하였다:
화합물 2-3-1 :2-브로모-5-메틸톨루엔 (상업적으로 입수가능함);
화합물 2-3-2:메틸 2,4-디플루오로페닐아세테이트 (상업적으로 입수가능함);
화합물 2-3-3:2-브로모-5-메틸톨루엔 (상업적으로 입수가능함);
화합물 2-3-4:2-브로모-5-메틸톨루엔 (상업적으로 입수가능함);
화합물 2-2-7:1-브로모-3,4-디메톡시벤젠 (상업적으로 입수가능함).
모든 분석 데이타를 하기 표 2-3a 및 2-3b에 나타내었다.
하기 화학식 2-4의 대표적 화합물 합성
<화학식 2-4>
화학식 2-1 (중간체 41: 페닐 마그네슘 브로마이드를 그리냐르 시약으로 사용함)의 화합물에 대한 상기 과정에 의해, 본 발명의 대표적 화합물을 제조하였다. 모든 분석 데이타를 하기 표 2-4에 나타내었다.
하기 화학식 2-5의 대표적 화합물 합성
<화학식 2-5>
7-(2,4-디클로로페닐)-4-[(2R,5R)-2,5-디메틸-피롤리딘-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘 (2-5-1) 및 7-(2,4-디클로로페닐)-4-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘 (2-5-2)
중간체 34 (27 mg, 0.086 mmol)를 무수 DMSO (0.3 mL) 중에 용해시켰다. 1개의 거울상이성질체만으로 존재하는 (enantiomerically pure) (2R,5R)-(-)-2,5-디메틸피롤리딘 (0.1 mL, 10 당량)을 가하고, 혼합물을 160 ℃에서 4시간 동안 스크류 캡 바이알 중에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)로 2종의 부분입체이성질체를 분리하였다. 2종의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (이성질체 1: 11 mg, 0.029 mmol, 34 ％) (이성질체 2: 13 mg, 0.035 mmol, 40 ％).
모든 분석 데이타를 하기 표 2-5에 나타내었다.
<실시예 3>
하기 화학식 Ib-1의 대표적 화합물 합성
<화학식 Ib-1>
[8-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-프로필-부틸)아민 (3-1-1)
중간체 51 (22 mg, 0.0505 mmol) 및 4-헵틸아민 (150 ㎕)의 혼합물을 130 ℃(스크류 캡 바이알)에서 18시간 동안 가열하였다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:5)로 직접 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (7 mg, 30 ％).
부틸-[8-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]에틸아민 (3-1-2)
중간체 30 (8 mg) 및 n-부틸-에틸아민 (300 ㎕)의 혼합물을 160 ℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 중에서 가열하였다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)로 직접 정제하여 표제 화합물 (4 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
시클로프로필메틸[8-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]-피리미딘-4-일]-프로필-아민 (3-1-3)
중간체 30 (8 mg, 0.024 mmol) 및 시클로프로필메틸-프로필-아민 (300 ㎕)을 160 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 18시간 동안 가열하였다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)로 직접 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (4 mg, 41 ％).
모든 분석 데이타를 하기 표 3에 나타내었다.
하기 화학식 3-2의 대표적 화합물 합성
<화학식 3-2>
화학식 1-10의 화합물에 대한 상기 과정에 의해, 본 발명의 대표적 화합물을 제조하였다. 모든 분석 데이타를 하기 표 3-2에 나타내었다.
<실시예 4>
하기 화학식 Ib-2의 대표적 화합물 합성
<화학식 Ib-2>
하기 화학식 4-1의 대표적 화합물 합성
<화학식 4-1>
화학식 4-2의 화합물에 대한 상기 과정에 의해, 본 발명의 대표적 화합물을 제조하였다. 모든 분석 데이타를 하기 표 4-1에 나타내었다.
하기 화학식 4-2의 대표적 화합물 합성
<화학식 4-2>
부틸[8-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]에틸아민
무수 DMSO (4 mL) 중에 용해된 중간체 40 (89 mg, 0.27 mmol) 및 부틸 에틸 아민 (0.4 mL, 10 당량)을 100 ℃ (스크류 캡 바이알)에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc/H20 중으로 부었다. 상을 분리하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고상물을 여과하고 용매를 증발시키고, 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 톨루엔/아세톤 97:3)로 정제하였다.표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (25 mg, 0.06 mmol, 24 ％).
적절한 아민을 사용하여 유사하게 화합물 4-1-1, 4-1-2, 4-2-1, 4-2-2 및 4-2-3을 제조하였다. a) 2-클로로-펜탄온 대신에 2-클로로-시클로헥산온을 사용하고, b) 상이한 그리냐르 시약을 사용 (4-1-1 및 4-2-1에서는 1-브로모-2,4-디메톡시벤젠을, 4-1-2 및 4-2-2에서는 2-브로모-5-플루오로-톨루엔을, 그리고 4-2-3에서는 2-브로모-5-메틸-톨루엔을 사용)한 것을 제외하고는, 중간체 41에 대한 상기 과정을 사용하여, 실시예 4-1-1, 4-1-2, 4-2-1, 4-2-2 및 4-2-3의 클로로-피리딘 중간체를 제조하였다.
<실시예 5>
CRF 결합 활성
차이니즈 햄스터 난소 (Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포막에서 발현되는 재조합 인간 CRF 수용체의 CRF1 및 CRF2 SPA에 대한 화합물의125I-oCRF 및125I-소바진 (Sauvagine) 치환 능력으로, 시험관내 CRF 결합 친화성을 각각 측정하였다. 막 제조를 위하여, 50 mL 원심분리 튜브내에서 SPA 완충액 (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM; MgCl21O mM, pH 7.4) 중에서 융합 T-플라스크로부터 CHO 세포를 수거하고, 폴트리론 (Polytron)으로 균질화하고, 원심분리 (4 ℃에서 5분 동안 50'000 g으로: JA20 회전자가 장착된 베크만 (Beckman) 원심분리기 사용)하였다. 펠렛을 재현탁시키고, 상기와 같이 균질화 및 원심분리하였다. 웰 (well)마다 화합물 희석액 (100 ％ DMSO 용액) 1 ㎕에 시약 혼합물 100 ㎕를 가하여, 옵티플레이트 (Optiplate)내에서 SPA 실험을 수행하였다. SPA 완충액, WGA SPA 비드 (2.5 mg/mL), BSA (1 mg/mL), 막 (CRF1 및 CRF2에 대하여 각각 단백질 50 및 5 ㎍/mL) 및 방사성리간드 50 pM을 혼합하여 분석용 혼합물을 제조하였다. 플레이트를 실온에서 밤새 (18시간 초과) 인큐베이션하고, WGA-SPA125I 카운팅 프로토콜을 사용하여 팩커드 톱카운트 (Packard Topcount)로 판독하였다.
<실시예 6>
CRF 기능 분석
본 발명의 화합물의 억제 효과를 측정하는 기능 분석으로 본 발명의 화합물을 특징화하였다. 인간 CRF-CHO 세포를 CRF로 자극하고 cAMP 축적을 측정함으로써 수용체 활성을 평가하였다. 융합 T-플라스크로부터의 CHO 세포를 G418 없이 배양 배지로 재현탁하고, 96-웰 플레이트, 25'000 c/웰, 100 ㎕/웰 중에 분산시키고, 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 배지를 37 ℃에서 덥혀진 cAMP IBMX 완충액 (1 mg/mL BSA 및 1 mM IBMX이 첨가된, 5 mM KCl, 5 mM NaHC03, 154 mM NaCl, 5 mM HEPES, 2.3 mM CaCl2, 1 mM MgCl2; 1 g/L 글루코스, pH 7.4) 100 ㎕ 및 순수 DMSO 중의 길항제 희석액 1 ㎕로 교체하였다. 플레이트 인큐베이터 중에서 CO2없이 37 ℃에서 10분 동안 더 인큐베이션한 후, 순수 DMSO 중의 길항제 희석액 1 ㎕을 가하였다. 상기와 같이, 플레이트를 10분 동안 인큐베이션한 후, 아머샴 (Amersham) RPA 538 키트를 사용하여 cAMP 세포 함량을 측정하였다.
각각의 독립적 문헌이 전체적으로 본원에 참고로 인용되었다고 구체적 및 독립적으로 명시하는 것과 같이, 본 명세서에 인용된 모든 공개문헌 (특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 본원에 참고로서 인용하였다.
본 발명은 상기에 기술된 특정 군 및 바람직한 군의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
명세서 및 청구의 범위를 포함한 본 출원은 임의의 후속 출원에 관한 우선권의 기초로서 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구항은 본원에 기술된 임의의 특징 또는 특징의 조합에 관한 것이 될 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태일 수 있거나, 또는 실시예 및 비제한적 예로서 하기 청구항을 포함할 수 있다.

Claims (27)

  1. 입체이성질체를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 프로드러그 (prodrug) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    식 중,
    R은, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -COR4, 니트로, -NR9R10시아노 및 R5기로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 각각 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로겐, NR9R10또는 시아노이며;
    R2는 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 R6기이고;
    R3은 R2와 동일하나, R2및 R3이 동시에 수소일 수 없거나; 또는
    R2및 R3이 N과 함께 1 내지 3개의 R7기로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R2및 R3이 N과 함께 5 내지 10원 헤테로아릴기를 형성하며, 여기서 5원 헤테로아릴기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 6 내지 10원 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7기로 치환될 수 있으며;
    R4는 C1-C4 알킬,-OR9또는 -NR9R10이고;
    R5는 포화되거나 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, 1개 이상의 R8기로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로사이클이며;
    R6은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로 C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고;
    R7은 R5기, R6기, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)NR9R10, 1 내지 4개의 R8기로 치환될 수 있는 페닐이며;
    R8은 C1-C6 알킬, 할로 C1-C2 알킬, 할로겐, 니트로, Cl-C6 알콕시 또는 시아노이고;
    R9는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    R10은 R9와 독립적으로 동일한 것이고;
    X는 탄소 또는 질소이며;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2및 R3이 N과 함께 1 내지 3개의 R7기로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로사이클를 형성하거나; 또는
    R2및 R3이 N과 함께 5 내지 10원 헤테로아릴기를 형성하며, 여기서 5원 헤테로아릴기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 6 내지 10원 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7기로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    식 중, R, R1, R2, R3및 X는 제1항에서와 같이 정의된다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 Ia-1의 화합물.
    <화학식 Ia-1>
    식 중, R, R1, R2및 R3은 제1항에서와 같이 정의된다.
  5. 제3항에 있어서, 하기 화학식 Ia-2의 화합물.
    <화학식 Ia-2>
    식 중, R, R1, R2및 R3은 제1항에서와 같이 정의된다.
  6. 제4항에 있어서, 상기 NR2R3기가 5 내지 6원 헤테로사이클인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 하기 화학식 1-10의 화합물.
    <화학식 1-10>
    식 중, R, R1및 R7은 제1항에서와 같이 정의된다.
  8. 제6항에 있어서, 하기 화학식 3-4의 화합물.
    <화학식 3-4>
    식 중, R, R1및 R7은 제1항에서와 같이 정의된다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    식 중, R, R1, R2, R3및 X는 제1항에서와 같이 정의된다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식 Ib-1의 화합물.
    <화학식 Ib-1>
    식 중, R, R1, R2및 R3은 제1항에서와 같이 정의된다.
  11. 제9항에 있어서, 하기 화학식 Ib-2의 화합물.
    <화학식 Ib-2>
    식 중, R, R1, R2및 R3은 제1항에서와 같이 정의된다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C3 알킬기 또는 할로 C1-C3 알킬기인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R이 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-4-트리플루오로메틸, 2,4-디메톡시페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-클로로페닐, 3-메톡시-4-클로로페닐, 2,5-디메톡시-4-클로로페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 2,4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 4-메틸-6-디메틸아미노피리딘-3-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 2,6-비스메톡시-피리딘-3-일 및 3-클로로-5-트리클로로메틸-피리딘-2-일로부터 선택된 아릴기인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    [7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-에틸프로필)아민;
    [7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-에틸프로필)아민;
    [7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-프로필부틸)아민;
    부틸-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일]에틸아민;
    [7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-부틸에틸아민;
    부틸-[7-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]에틸아민;
    [7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-부틸에틸아민;
    [7-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]시클로프로필메틸프로필아민;
    [7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-시클로프로필메틸프로필아민;
    [7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-시클로프로필메틸프로필아민;
    시클로프로필메틸[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]프로필아민;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-(5-이소프로필-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-이소프로필-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-에틸-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-디메톡시메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-(3-에틸-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)-7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-(4-브로모피라졸-1-일)-7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-[3-(4-클로로페닐)-피라졸-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-[3-(2-니트로페닐)-피라졸-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[(2,3-d)]피리미딘;
    7-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[(2,3-d)]피리미딘;
    7-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-4-(3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[(2,3-d)]피리미딘;
    7-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-4-(3-피라진-2-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[(2,3-d)]피리미딘;
    7-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-4-(3-옥살롤-5-일-피라졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[(2,3-d)]피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-(1,2,4)트리아졸-1-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로(2,3-d)피리미딘;
    부틸-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-에틸아민;
    시클로프로필메틸[7-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-프로필-아민;
    시클로프로필메틸[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-프로필아민;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘;
    7-(2,4-디클로로페닐)-4-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘;
    [8-(2,4-비스-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일](1-프로필부틸)아민;
    부틸-[8-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-에틸아민; 및
    시클로프로필메틸[8-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]프로필아민으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  15. 하기 화학식 II의 화합물 (식 중, L은 이탈기임)을 아미노 화합물 R2R3NH (III) (식 중, R, R2및 R3은 제1항에서와 같이 정의됨)와 반응시킨 후, 필요하거나 또는 바람직한 경우 화합물을 그의 염으로서 단리하는 것을 포함하는, 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
  16. 제15항에 있어서,
    i) 화학식 IV의 화합물 (식 중, p는 1 또는 2이고 Ra는 아미노기에 대한 적합한 보호기이며, R 및 R1은 제1항에서와 같이 정의됨)의 히드록시기를 적합한 이탈기로 전환시켜 활성화시키는 단계;
    ii) 아미노 보호기를 탈보호하는 단계; 및
    iii) 고리화 단계
    를 포함하는, 화학식 II 중 X가 질소인 화합물과 동등한 하기 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물의 히드록시기를 이탈기로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II 중 X가 탄소인 화합물과 동등한 하기 화학식 IIb의 화합물 (식 중, R 및 R1은 제1항에서와 같이 정의됨)의 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, CRF (코르티코트로핀 방출 인자)에 의해 매개되는 질환 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 우울증 및 불안증 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화합물의 용도.
  20. 제18항에 있어서, IBS (과민성 장질환) 및 IBD (염증성 장질환) 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 화합물의 용도.
  21. CRF (코르티코트로핀 방출 인자)에 의해 매개되는 질환 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 우울증 및 불안증 치료에 사용하기 위한 화합물.
  23. 제21항에 있어서, IBS (과민성 장질환) 및 IBD (염증성 장질환) 치료에 사용하기 위한 화합물.
  24. 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 특히 CRF (코르티코트로핀 방출 인자)에 의해 매개되는 질환의 치료에 있어서, 사람을 포함한 포유류의 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 우울증 및 불안증의 치료 방법.
  27. 제25항에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IBS (과민성 장질환) 및 IBD (염증성 장질환)의 치료 방법.
KR10-2003-7014160A 2001-04-30 2002-04-30 코르티코트로핀 방출 인자 (ｃｒｆ)의 길항제로서의 접합피리미딘 KR20040015206A (ko)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0110570.9 2001-04-30
GB0110567A GB0110567D0 (en) 2001-04-30 2001-04-30 Chemical compounds
GB0110569.1 2001-04-30
GB0110567.5 2001-04-30
GB0110570A GB0110570D0 (en) 2001-04-30 2001-04-30 Chemical compounds
GB0110569A GB0110569D0 (en) 2001-04-30 2001-04-30 Chemical compounds
GB0117399A GB0117399D0 (en) 2001-07-17 2001-07-17 Chemical compounds
GB0117401A GB0117401D0 (en) 2001-07-17 2001-07-17 Chemical compounds
GB0117401.0 2001-07-17
GB0117399.6 2001-07-17
GB0117420.0 2001-07-17
GB0117420A GB0117420D0 (en) 2001-07-17 2001-07-17 Chemical compounds
GB0203201A GB0203201D0 (en) 2002-02-11 2002-02-11 Chemical compounds
GB0203201.9 2002-02-11
GB0206834.4 2002-03-22
GB0206834A GB0206834D0 (en) 2002-03-22 2002-03-22 Chemical compounds
PCT/GB2002/002029 WO2002088095A1 (en) 2001-04-30 2002-04-30 Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040015206A true KR20040015206A (ko) 2004-02-18

Family

ID=27571152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7014160A KR20040015206A (ko) 2001-04-30 2002-04-30 코르티코트로핀 방출 인자 (ｃｒｆ)의 길항제로서의 접합피리미딘

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7279474B2 (ko)
EP (1) EP1383747B1 (ko)
JP (1) JP2004528349A (ko)
KR (1) KR20040015206A (ko)
CN (1) CN1649848A (ko)
AR (1) AR033295A1 (ko)
AT (1) ATE386727T1 (ko)
AU (1) AU2002253357B2 (ko)
BR (1) BR0209267A (ko)
CA (1) CA2446514A1 (ko)
CZ (1) CZ20032946A3 (ko)
DE (1) DE60225127T2 (ko)
ES (1) ES2301633T3 (ko)
HU (1) HUP0304054A2 (ko)
IL (1) IL158062A0 (ko)
MX (1) MXPA03009938A (ko)
NO (1) NO20034836D0 (ko)
PL (1) PL366934A1 (ko)
WO (1) WO2002088095A1 (ko)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60226971D1 (de) * 2001-06-12 2008-07-17 Glaxo Group Ltd Corticotropinfreisetzungsfaktor antagonisten
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE359782T1 (de) * 2003-01-16 2007-05-15 Sb Pharmco Inc Heteroaryl-substituierte pyrrol(2, 3- b)pyridin- derivate als crf-rezeptor-antagonisten
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0409986A (pt) * 2003-05-05 2006-05-09 Hoffmann La Roche derivados de pirimidina fundida com atividade de crf
CA2535249A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
EP1656354B1 (en) * 2003-08-12 2007-09-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists
US7737154B2 (en) * 2003-12-22 2010-06-15 Smithkline Beecham (Cork) Limited CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US7557111B2 (en) * 2004-01-06 2009-07-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted thieno[3,2-d]pyrimidines as CRF receptor antagonists
WO2005085253A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine derivatives
CA2569016C (en) 2004-06-02 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
KR20070024632A (ko) * 2004-06-25 2007-03-02 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｃｒｆ 길항제인 테트라히드로피리딘으로 치환된피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘 유도체
GB0519957D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
WO2006044821A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US8088779B2 (en) * 2005-09-30 2012-01-03 Smithkline Beecham (Cork) Limited Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
MY147628A (en) 2006-07-06 2012-12-31 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
JP5231411B2 (ja) 2006-07-06 2013-07-10 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのジヒドロチエノピリミジン
EP2043744A2 (en) * 2006-07-13 2009-04-08 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
DE102007004303A1 (de) 2006-08-04 2008-02-07 Osram Opto Semiconductors Gmbh Dünnfilm-Halbleiterbauelement und Bauelement-Verbund
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
NZ582692A (en) 2007-07-05 2012-05-25 Array Biopharma Inc Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
EP2173723B3 (en) * 2007-07-05 2014-11-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
JP5539225B2 (ja) * 2008-01-09 2014-07-02 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン
EP2247578B1 (en) * 2008-01-09 2013-05-22 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
WO2009107767A1 (ja) * 2008-02-29 2009-09-03 大日本住友製薬株式会社 Ｈ４受容体アンタゴニスト作用を有する新規２環性ピリミジン誘導体
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
AU2012236164A1 (en) 2011-04-01 2013-11-21 Genentech, Inc. Combinations of AKT and MEK inhibitor compounds, and methods of use
ES2657750T3 (es) 2011-04-01 2018-03-06 Genentech, Inc. Combinación de compuesto inhibidor de AKT y vemurafenib para su uso en tratamientos terapéuticos
FI3392252T3 (fi) 2011-08-23 2024-01-08 Libertas Bio Inc Pyrimidopyridazinoniyhdisteet ja niiden käyttö
BR112014030812B1 (pt) 2012-06-13 2022-11-08 Incyte Holdings Corporation Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014145576A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Northwestern University Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN104193745B (zh) * 2014-07-30 2016-09-28 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种咪唑并嘧啶羧酸类化合物及其制备方法
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MX2020010568A (es) 2018-04-09 2020-10-22 Raqualia Pharma Inc Derivados de urea ciclica fusionada como antagonista de crhr2.
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
KR20210018265A (ko) 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4069695A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20230271965A1 (en) * 2020-06-03 2023-08-31 Kineta, Inc. Bicyclic heteroarenes and methods of their use
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9022644D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CZ2002936A3 (cs) 1999-09-17 2002-10-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidiny jako terapeutické prostředky
CN1377356A (zh) 1999-09-30 2002-10-30 纽罗杰有限公司 亚烷基二胺取代的杂环
IL139197A0 (en) * 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
EP1149583A3 (en) 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues

Also Published As

Publication number Publication date
BR0209267A (pt) 2004-06-15
AR033295A1 (es) 2003-12-10
DE60225127D1 (en) 2008-04-03
US7279474B2 (en) 2007-10-09
CA2446514A1 (en) 2002-11-07
DE60225127T2 (de) 2009-02-19
NO20034836L (no) 2003-10-29
EP1383747A1 (en) 2004-01-28
CZ20032946A3 (en) 2004-05-12
MXPA03009938A (es) 2005-09-07
EP1383747B1 (en) 2008-02-20
PL366934A1 (en) 2005-02-07
CN1649848A (zh) 2005-08-03
ES2301633T3 (es) 2008-07-01
WO2002088095A1 (en) 2002-11-07
HUP0304054A2 (hu) 2004-04-28
IL158062A0 (en) 2004-03-28
AU2002253357B2 (en) 2006-08-24
US20040176400A1 (en) 2004-09-09
NO20034836D0 (no) 2003-10-29
JP2004528349A (ja) 2004-09-16
ATE386727T1 (de) 2008-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040015206A (ko) 코르티코트로핀 방출 인자 (ｃｒｆ)의 길항제로서의 접합피리미딘
AU2002253357A1 (en) Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (CRF)
JP4866722B2 (ja) 縮合ｎ−ヘテロサイクリック化合物およびｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのその使用
KR100767272B1 (ko) Ｃｒｆ 활성을 갖는 융합 피리미딘 유도체
US20070219232A1 (en) Chemical Compounds
JPH06145170A (ja) ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物
AU2002328899A1 (en) Hetero-bicyclic CRF antagonists
US7462622B2 (en) Pyrrolo[2, 3-d] pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor antagonists
CN102617578A (zh) 一种咪唑衍生物及其医药用途
KR20040027880A (ko) 화합물
US7273871B2 (en) Phenyl-5,6,6A,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triaza-phenalene derivatives as CRF antagonists
ZA200307367B (en) Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (CRF).
KR20040015205A (ko) Ｃｒｆ 수용체 길항제

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid