ES2657750T3 - Combinación de compuesto inhibidor de AKT y vemurafenib para su uso en tratamientos terapéuticos - Google Patents

Combinación de compuesto inhibidor de AKT y vemurafenib para su uso en tratamientos terapéuticos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula Ia:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con vemurafenib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento terapéutico de melanoma metastásico o no extirpable.

Description

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acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que puede incluir agentes de suspensión y espesantes.
Formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen colirios en los que el principio activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo está preferentemente presente en tales formulaciones en una concentración de aproximadamente el 0,5 al 20 % peso/peso, por ejemplo aproximadamente del 0,5 al 10 % peso/peso, por ejemplo aproximadamente el 1,5% peso/peso.
Formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tales como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0,1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros tales como 0,5, 1, 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administra por inhalación rápida a través de la fosa nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas o aceitosas del principio activo. Formulaciones adecuadas para aerosol o administración de polvo seco pueden prepararse según métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos tales como compuestos usados hasta la fecha en el tratamiento o la profilaxis trastornos como se describen más adelante.
Formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray que contienen además del principio activo vehículos tales como son conocidos en la técnica por ser apropiados.
Las formulaciones pueden envasarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, para inyección inmediatamente antes de uso. Soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito Formulaciones de dosificación unitaria preferida son aquellas que contiene una dosis diaria o sub-dosis diaria unitaria, como se ha citado anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del principio activo.
TERAPIA DE COMBINACIÓN
El compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se emplea en la presente invención en combinación con vemurafenib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de melanoma metastásico o no extirpable. En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina en una pauta de dosificación como terapia de combinación, con vemurafenib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales compuestos pueden administrarse en cantidades que son eficaces con el fin previsto. En una realización, la combinación terapéutica se administra por una pauta de dosificación en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en un intervalo de dos veces al día a una vez cada tres semanas (q3wk), y la cantidad terapéuticamente eficaz de vemurafenib se administra en un intervalo de dos veces al día a una vez cada tres semanas.
La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. La administración combinada incluye coadministración, usando formulación separada, y administración consecutiva en cualquier orden, en la que preferentemente hay un periodo de tiempo mientras que ambos (o todos los) agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas.
En un aspecto específico de la invención, el compuesto de fórmula Ia o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 días después de que empiece la administración de vemurafenib o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto específico de la invención, el compuesto de fórmula Ia o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a 10 días antes de que empiece la administración de la combinación. En otro aspecto específico de la invención, la administración del compuesto de fórmula Ia o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la administración del vemurafenib o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo empiezan el mismo día.
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En un aspecto específico de la invención, la combinación del compuesto de fórmula Ia y vemurafenib proporciona un efecto sinérgico en el tratamiento de melanoma, opcionalmente en la que el valor del índice de combinación del efecto sinérgico es inferior a aproximadamente 0,8.
En un aspecto específico de la invención, el paciente recibió previamente terapia con el agente individual vemurafenib.
Un aspecto específico de la invención se refiere a un compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso terapéutico en mejorar la calidad de vida de un paciente tratado para melanoma metastásico o no extirpable con vemurafenib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto específico de la invención, el compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
En un aspecto específico de la invención, el compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula como un comprimido.
Ejemplos
Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos no limitan la invención y solo pretenden sugerir un método de práctica de la invención. Expertos en la materia reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden ser fácilmente adaptadas para preparar varios otros inhibidores de AKT de la invención, y se considera que métodos alternativos para preparar los compuestos de la presente invención están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados según la invención puede ser satisfactoriamente realizada por modificaciones evidentes para aquellos expertos en la materia, por ejemplo, protegiendo apropiadamente grupos interferentes, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos de aquellos descritos, y/o haciendo modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que otras reacciones desveladas en el presente documento o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
Ejemplo 1 (Ejemplo comparativo)
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Preparación de diclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
Etapa 1: A un matraz redondo de 1 l se añadieron (R)-(+)-pulegona (76,12 g, 0,5 mmoles), NaHCO3 anhidro (12,5 g) y éter anhidro (500 ml). La mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota bromo (25,62 ml, 0,5 mmoles) durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se añadió cuidadosamente a NaOEt (21 %, 412 ml, 1,11 mmoles) en un baño helado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y entonces se añadieron 1 l de 5 % de HCl y 300 ml de éter. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se añadió a una solución calentada de clorhidrato de semicarbazida (37,5 g) y NaOAc (37,5 g) en agua (300 ml), y luego se añadió etanol hirviendo (300 ml) dando una solución transparente. La mezcla se sometió a reflujo durante 2,5 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con 1 l de agua y 300 ml de éter. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por destilación a vacío (73-76 ºC a 0,8 mm de Hg) dando 2-metil-5-(propan-2-iliden)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etilo (63 g, 64 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 4,13 (m, 2H), 3,38 (d, J = 16 Hz, 0,5H), 2,93 (m, 0,5H), 2,50-2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,23 (m, 6H), 1,05 (m, 6H).
Etapa 2: Se enfrió 2-metil-5-(propan-2-iliden)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etilo (24 g, 0,122 moles) en acetato de etilo (100 ml) a -68 ºC con nieve carbónica/isopropanol. Se burbujeó oxígeno ozonizado (5-7 ft3h-1 de O2) a través de la solución durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno a temperatura ambiente hasta que desapareció el color. Se eliminó a vacío el acetato de etilo y el residuo se disolvió en 150 ml de ácido acético y se enfrió con agua con hielo, y se añadió polvo de cinc (45 g). La solución se agitó durante 30 minutos y entonces se filtró. El filtrado se neutralizó con NaOH 2 N (1,3 l) y NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con éter (3 x 200 ml). La fase orgánica se combinó, se lavó con agua, se secó y se concentró proporcionando 2-metil-5
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m/z 558,2 [M+H]+.
Etapa 19: Se disolvió el (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (2,50 g, 4,48 mmoles) en dioxano (22,4 ml) y se trató 5 con HCl 4 M en dioxano (22,4 ml, 89,6 mmoles) a temperatura ambiente. La solución resultante se dejó con agitación durante la noche hasta el fin por análisis de CL-EM del bruto. La solución se concentró a vacío proporcionando un gel que se disolvió en una cantidad mínima de metanol (10 ml). La solución se transfirió mediante pipeta a éter con agitación (300 ml) proporcionando un precipitado blanco del producto deseado. La adición fue aproximadamente la mitad cuando el precipitado blanco se fundió en un gel amarillo. El material se concentró a
10 vacío proporcionando un gel amarillo que se dejó reposar a presión reducida durante la noche dando diclorhidrato de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)propan-1-ona como un polvo amarillo claro (2,14 g, 90 %). RMN 1H (D2O, 400 MHz)□□ δ 8,39 (s, 1H), 7,37-7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,89-3,19 (m, 11H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,20-1,18 (m,
15 6H), 0,98-0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM (APCI+) [M+H] +458.
Los Ejemplos 3-9 (todos Ejemplos comparativos) mostrados en la Tabla 1 también pueden prepararse según los métodos anteriormente descritos.
20 Tabla 1
Ejemplo comparativo
Estructura Nombre CL-EM o RMN 1H
3
imagen22 (S)-2-(4-clorofenil)-3-(dimetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1ona 444,1
4
imagen23 (S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)propan-1-ona 510,3
5
imagen24 (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona 458,3
6
imagen25 (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona 458
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imagen26 (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)propan-1-ona CL-EM (APCI+) m/z 488, 490 [M+H]+
8
imagen27 (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-1-ona CL-EM (APCI+) m/z 518, 520 [M+H]+
9
imagen28 (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-((1r,4S)4-metoxiciclohexilamino)prop an-1-ona CL-EM (APCI+) m/z 546

Ejemplo 10 (Ejemplo comparativo)
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5 (S)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)pirrolidin-2-il)etanona
Etapa 1: Se trató bromuro de ciclopropilmagnesio (64,0 ml, 32,00 mmoles) en THF con una solución de cloruro de
10 cinc (II) (64,00 ml, 32,00 mmoles) en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadieron 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (5,228 g, 26,67 mmoles) y bis[tri-t-butil-fosfina]paladio (0,6814 g, 1,333 mmoles) como una solución en THF (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl saturado, se diluyó con cloruro de metileno y se separó. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 X), y entonces las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 X),
15 se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre SiO2 1H
eluyendo con 25:1 de hexanos/acetato de etilo dando 2-(4-ciclopropilfenil)acetonitrilo (2,76 g, 66 %). RMN (CDCl3, 400 MHz) □ 7,20 (d, J = 8,2, 2H), 7,07 (d, J = 8,2, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,01-0,95 (m, 2H),
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imagen31 (S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-((S)pirrolidin-2-il)-2-(4(trifluorometil)fenil)etanona m/z 490,3; RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 9,18 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 5,04 (t, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75-3,50 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 4H), 2,10-1,90 (m 3H), 1,75 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,04 (d, 3H)
CL-EM (APCI+) 502 [M+H]+; 2,68
min; r.t. de HPLC = 1,98 min,
>97 % de pureza; RMN 1H
(400MHz, D2O) d ppm 8,37 (s, 1H),
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2
7,43 (t, J= 8,2Hz, 1H), 7,16 (d, J=
((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)
9,8Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,2Hz, 1H),
13
1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H 5,24 (t, J= 7,8Hz, 1H), 4,27 (d, J= 9,4Hz, 1H), 4,22-4,02 (m, 1H), 3,88
ciclopenta[d]pirimidin-4
3,75 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 1H),
il)piperazin-1-il)etanona
3,59-3,41 (m, 4H0, 3,37-3,22 (m,
1H), 2,24-2,11 (m, 0,5H), 2,10-1,94
(m, 0,5H), 1,89-1,71 (m, 4H), 1,36
(s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,96 (d,
J=7,0Hz, 3H)

Ejemplo 14 (Ejemplo de referencia) Ensayos de proliferación celular in vitro
Se midió la potencia in vitro de las combinaciones del compuesto del Ejemplo 2 con ciertos agentes quimioterapéuticos específicos usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo®, comercialmente disponible de Promega Corp., Madison, WI. Este método de ensayo homogéneo se basa en la expresión recombinante de luciferasa de Coleoptera (documentos US 5583024; US 5674713; US 5700670) y determina el número de células viables en cultivo basándose en la cuantificación de ATP presente, un indicador de células metabólicamente activas (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). El ensayo CellTiter-Glo® se realizó en formato de 96 o 384 pocillos, haciéndolo susceptible al cribado de alto rendimiento automatizado (HTS) (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). El procedimiento de ensayo homogéneo implica añadir el reactivo individual (reactivo de CellTiter-Glo®) directamente a células cultivadas en medio complementado con suero. No se requieren etapas de lavado de células, eliminación de medio y pipeteado múltiple. El sistema detecta tan solo 15 células/pocillo en un formato de 384 pocillos en 10 minutos después de añadir reactivo y mezclar.
El formato homogéneo de "añadir-mezclar-medir" produce la lisis de células y generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al número de células presente en el cultivo. El ensayo CellTiter-Glo® genera una señal luminiscente "tipo brillo" producida por la reacción de luciferasa, que tiene una semivida generalmente superior a cinco horas, dependiendo del tipo de célula y el medio usado. Se reflejan células viables en unidades relativas de luminiscencia (URL). El sustrato, luciferina de escarabajo, es oxidativamente descarboxilado por luciferasa de luciérnaga recombinante con conversión simultánea de ATP en AMP y generación de fotones. La prolongada semivida elimina la necesidad de usar inyectores de reactivo y proporciona flexibilidad para el procesamiento en modo continuo o discontinuo de múltiples placas. Este ensayo de proliferación celular puede usarse con diversos formatos multipocillo, por ejemplo, formato de 96 o 384 pocillos. Los datos pueden registrarse por luminómetro o dispositivo de obtención de imágenes de cámara CCD. La salida de luminiscencia se presenta como unidades relativas de luz (URL), medida con el tiempo.
Se midieron los efectos antiproliferativos de combinaciones del compuesto del Ejemplo 2 y ciertos agentes quimioterapéuticos usando el ensayo CellTiter-Glo®. Se establecieron valores de CE50 para los compuestos probados y combinaciones. El intervalo de actividades de potencia celular in vitro fue aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10 µM. Datos para combinaciones representativas se proporcionan en las Figuras 16-20. Los datos en la Figura 16 demuestran que las combinaciones representativas proporcionan actividad aditiva o sinérgica contra varios tipos de cáncer. La Figura 17 ilustra que los efectos de combinación del Ejemplo 2 con 5FU/C están asociados a la activación de la vía de AKT. La Figura 18 ilustra la actividad del Ejemplo 2 más combinaciones de 5FU/cisplatino en líneas gástricas. La Figura 19 ilustra que el Ejemplo 2 más combinaciones de docetaxel muestran el máximo efecto en la línea nula PTEN que tuvo respuesta mínima del agente individual a la fórmula I. La Figura 20 ilustra que el Ejemplo 2 más combinaciones de docetaxel son más débiles en líneas celulares normales PTEN.
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Ejemplo 15 (Ejemplo de referencia) Eficacia de xenoinjerto de tumor in vivo
Puede medirse la eficacia de combinaciones representativas de la invención in vivo implantando aloinjertos o xenoinjertos de células cancerosas en roedores y tratando los animales portadores de tumor con las combinaciones. Cabe esperar resultados variables dependiendo de la línea celular, la presencia o ausencia de ciertas mutaciones en las células tumorales, la secuencia de administración del compuesto del Ejemplo 2 y el agente quimioterapéutico, pauta de dosificación, y otros factores. Se trataron ratones objeto con fármaco(s) o control (Vehículo) y se monitorizaron durante varias semanas o más para medir el tiempo hasta la duplicación del tumor, logaritmo de destrucción celular e inhibición tumoral.
Los resultados para combinaciones representativas de la invención que se probaron en este modelo se presentan en las Figuras 1-9. La Figura 1 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 y docetaxel en tumores de próstata primarios LuCap35V. La Figura 2 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 dosificado intermitentemente ya sea PO o IP y docetaxel en tumores de próstata PC3-NCI. La Figura 3 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 dosificado PO y docetaxel en tumores de próstata PC3-NCI. La Figura 4 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 dosificado IP intermitentemente y docetaxel en tumores MCF7-neo/HER2. La Figura 5 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 dosificado PO y docetaxel en tumores de mama MCF7-neo/HER2. La Figura 6 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 y docetaxel en tumores mamarios MAXF401. La Figura 7 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 y docetaxel en tumores de ovario SKOV3. La Figura 8 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 y cisplatino en tumores de ovario SKOV3. La Figura 9 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 dosificado PO y carboplatino en tumores de ovario IGROV-1. La Figura 10 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 y GDC-0973 a 2,5 mg/kg en tumores NCI-NSCL H2122. La Figura 11 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 y GDC-0973 a 5,0 mg/kg en tumores NSCLC NCI-H2122. La Figura 12 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 y GDC-0973 a 7,5 mg/kg en tumores NSCLC NCI-H2122. La Figura 13 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 y MDV3100 en tumores LuCap35V.
La Figura 14 ilustra los resultados de la combinación de GDC-0068 y B20 (avastina murina) en un modelo de cáncer de mama. La Figura 15 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 2 y Tarceva en tumores NCI-H2122 (mutante Kras).
Ejemplo 16 Experimentos de viabilidad celular (potencia) in vitro
Se midió la potencia in vitro de las combinaciones de vemurafenib con GDC-0068 por el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo®, comercialmente disponible de Promega Corp., Madison, WI. Este método de ensayo homogéneo determina el número de células viables en cultivo basándose en la cuantificación de ATP presente, un indicador de células metabólicamente activas (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88). Para determinar la función de vemurafenib con GDC-0068 en la supervivencia celular, se cuantificó la cantidad de fragmentos de ADN asociados a histona citoplásmica usando el kit Cell Death Detection ELISA Plus (Roche, Mannheim, Alemania). Ambos ensayos se realizaron en formato de 96 o 384 pocillos, haciendo los ensayos susceptibles al cribado de alto rendimiento automatizado (HTS) (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). En algunos casos, los valores de CE50 medidos individuales de vemurafenib con GDC-0068 se compararon con el valor de combinación de CE50 y se calcula una puntuación del índice de combinación por el método de Chou y Talalay (Chou, T. y Talalay, P. (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55). La intensidad de la sinergia se puntúa usando el sistema de clasificación publicado. Se prepararon células resistentes a vemurafenib propagando células A375 parentales en concentraciones crecientes de vemurafenib para lograr la resistencia (Su, F., et al. Cancer Res. (2012) 72:969-978).
Los datos en las figuras demuestran que combinaciones representativas proporcionan resultados mejorados en comparación con la administración de los agentes respectivos individualmente. Por ejemplo, en el modelo de tumor humano de próstata primario LuCap35V, la combinación del Ejemplo 2 y docetaxel produjo regresiones tumorales mientras que el agente individual de cualquier compuesto solo produjo estasis tumoral (Figura 1). Adicionalmente, la combinación del Ejemplo 2 y cisplatino produjo mayor inhibición del crecimiento tumoral que cualquier agente individual solo en el modelo de tumor humano de ovario SKOV3 (Figura 7).
Se ha determinado que ciertas combinaciones de la invención proporcionan efectos mejorados contra ciertos fenotipos de cáncer. Por ejemplo, ciertas combinaciones de la invención proporcionan efectos mejorados contra cánceres asociados a la mutación PTEN (o estado bajo o nulo), mutación AKT (o expresión o niveles de amplificación de pAKT altos), mutación PI3K o amplificación de Her2/ErbB2. Por consiguiente, ciertas combinaciones descritas en el presente documento pueden ser particularmente útiles contra estos tipos de cánceres. Por ejemplo, en cáncer gástrico, la pérdida de PTEN predice mejor eficacia con ciertas combinaciones de la invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula I con 5-FU/cisplatino), y en cáncer de próstata se observó un efecto más fuerte para una combinación de un compuesto de fórmula I y docetaxel en líneas nulas para PTEN. En otro ejemplo, en cáncer gástrico, PTEN bajo produce mejor eficacia con ciertas combinaciones de la invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula I con 5-FU/cisplatino), y en cáncer de próstata se observó un efecto más fuerte para una combinación de un compuesto de fórmula Ia y docetaxel en líneas de PTEN bajo.
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