PT664291E - Composto de pirimidina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTO DE PIRIMIDINA"

ÁREA TÉCNICA

Esta invenção relaciona-se com um derivado de pirimidina que tem tanto uma excelente actividade inibidora selectiva de acetilcolinesterase como uma excelente actividade inibidora selectiva de monoamino oxidase do tipo A e é útil como um antidepressivo e como um agente para tratamento da demência senil, e com um seu sal.

ESTADO DA TÉCNICA

Na demência senil, existe um défice de acetilcolina no cérebro e por esse motivo têm sido estudados agentes inibidores da acetilcolinesterase. Por exemplo, foi descrito um agente para o tratamento da demência, l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-il]metilpiperidina, etc., na Publicação da Patente Japonesa Provisória NQ 79151/1989 e 1-benzil-4-[2-(4-pirrolidino-benzoíl)etil]piperidina, etc., na Publicação da Patente Japonesa Provisória N® 173867/1991 (US 5,177,087). Contudo, a demência senil é geralmente acompanhada por sintomas tais como depressão, perda de vontade, etc. de tal forma que vários sintomas da demência senil não podem ser suficientemente melhorados apenas por um agente inibidor de acetilcolinesterase. Por outro lado, a depressão está relacionada com monoaminas (noradrenalina, serotonina), e como antidepressivo com actividade inibidora de monoamino oxidase de tipo A conhece-se, por exemplo, a 4-(4-cianoanilino)-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]-pirimidina descrita na Publicação da Patente Japonesa Provisória NQ 203072/1982 (US 4,450,162).

Os presentes inventores realizaram estudos durante muitos anos de forma a desenvolver um medicamento tando com actividade inibidora de acetilcolinesterase como com actividade inibidora de monoamino oxidase de tipo A e melhorando portanto o efeito terapêutico como agente para o tratamento da demência senil, e consequentemente verificaram que um derivado de pirimidina com uma estrutura especifica possui actividades inibidoras selectivas para ambas as enzimas, com o que realizaram a presente invenção.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um derivado de pirimidina representado pela fórmula (I):

em que r! e R^ representa cada um um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo Ci-Cio alquilo linear ou ramificado, um grupo C3.-C4 alcoxi linear ou ramificado ou um grupo C2-C5 alcoxicarbonilo, ou r! e R^ estão ligados entre si para formar um grupo C3-C6 alcileno linear ou ramificado, e o referido grupo alquilo e alcileno pode ser substituído por halogéno, hidroxilo, C1-C4 alcoxi linear ou ramificado, C3-C4 alceniloxi, fenoxi ou naftoxi, benziloxi ou fenetiloxi ou um grupo C1-C10 aciloxi alifático; R^ representa um grupo aralquilo ou um heteroarilalquilo seleccionados do grupo que consiste em benzilo, fenetilo, sec-fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, naftilmetilo e 2

Ct2ir~7 difenilmetilo, ou tienilmetilo, tieniletilo, tienilpropilo, tienilbutilo, furilmetilo, piridilmetilo, pirimidinilmetilo, tiazolilmetilo, oxazolilmetilo, imidazolilmetilo, 2-benzo-tiazolilmetilo, 2-benzoxazolilmetilo e 2-benzoimidazolilmetilo, e a referida unidade arilo do referido grupo aralquilo e a unidade heteroarilo do heteroarilaquilo pode ser substituída por halogéneo, amino, C1-C4 alcanollamino, ciano, nitro, hidroxilo, C1-C4 alquilo linear ou ramificado, C1-C4 alcoxi linear ou ramificado, benziloxi, fenetiloxi, naftilmetoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, um grupo halogeno C1-C4 alquilo ou um grupo halogeno C1-C4 alcoxi; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C10 acilo alifático; R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo C1-C4 alcoxi linear ou ramificado; A representa

ou

em que R*> representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo C1-C4 alquilo linear ou ramificado ou C1-C4 alcoxi linear ou ramificado, X representa -CH=, -CH=CH-(CH2)p, -CH2- ou -CH2-CH2-(CH2)p-, Y representa =CH-(CH2)p-, -CH2-(CH2)p, uina ligação simples ou uma ligação dupla e p representa 0 ou 1.

Além disso, ---- representa uma ligação simples ou uma

ligação dupla, e quando ---- representa uma ligação dupla ou X 3 representa -CH=, ou Y representa uma ligação dupla, R^ está ausente, ou um seu sal.

Os compostos representados pela fórmula (I) acima são genericamente classificados em compostos representados pela fórmulas (II) e (III) seguintes:

(II)

(em que rI , R^, r3 , r4 , r5 , r6 , χ, γ e----têm os mesmos significados definidos acima)

Como o átomo de halogéneo de rI e R^, pode referir-se flúor, cloro, bromo e iodo; como grupo alquilo, pode referir-se um grupo C1-C10 alquilo linear ou ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo e decilo; como grupo alcoxi inferior, pode referir-se um grupo C1-C4 alcoxi inferior linear ou ramificado tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e t-butoxi; como grupo alcoxicarbonilo inferior, pode referir-se um grupo C2-C5 4

alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo e t-butoxicarbonilo; e como o grupo alcileno formado por ligação entre r! e R2, pode referir-se um grupo C3-C6 alcileno linear ou ramificado tal como trimetileno, 1-, 2- ou 3-metiltrimetileno, 1,2-dimetil-trimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1,3-dimetiltrimetileno, tetrametileno, 1- ou 2-metiltetrametileno e 1,2-dimetil-tetrametileno. 0 grupo alquilo e o grupo alcileno acima referidos podem ter substituinte(s). Como o referido substituinte, pode referir-se um átomo de halogéneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo; um grupo hidroxilo; um grupo C1-C4 alcoxi inferior linear ou ramificado tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e t-butoxi; um grupo C3-C4 alceniloxi inferior tal como aliloxi e 2-buteniloxi; um grupo ariloxi tal como fenoxi e naftoxi; um grupo aralquiloxi tal como benziloxi ou fenetiloxi; um grupo C1-C10 aciloxi alifático tal como formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi, hepatanoíloxi, octanoiloxi, nonanoiloxi e decanoiloxi.

Como grupos r! e R2 , são preferidos um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo C1-C7 alquilo linear ou ramificado, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno e um grupo 2,2-dimetiltrimetileno, e como o grupo tendo substituinte(s), são preferidos um grupo hidroximetilo, um grupo fluorometilo, um grupo clorometilo, um grupo bromometilo, um grupo metoximetilo, um grupo fenoximetilo, um grupo benziloximetilo, um grupo acetoximetilo, um grupo propioniloximetilo, um grupo benzoíloximetilo, um grupo 1- ou 2-hidroxietilo, um grupo 1- ou 2-fluoroetilo, um grupo 1- ou 3-hidroxitrimetileno, um grupo Ιου 3-fluorotrimetileno, um grupo 1- ou 3-clorotrimetileno, um grupo 1- ou 3-bromotrimetileno, um grupo 1- ou 3- 5

metoxitrimetileno, um grupo 1- ou 3-fenoxitrimetileno, um grupo 1- ou 3-acetoxitrimetileno, um grupo 1-3-dihidroxitrimetileno e um grupo 1,3-difluorotrimetileno.

Como grupos R2 e R2, são particularmente preferidos um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno e um grupo 2,2-dimetiltrimetileno, e como o grupo tendo substituinte(s), são particularmente preferidos um grupo hidroximetilo, um grupo fluorometilo, um grupo metoximetilo, um grupo acetoximetilo, um grupo 1- ou 3-hidroxitrimetileno, um grupo 1- ou 3-fluorotrimetileno, um grupo 1- ou 3-metoxitrimetileno, um grupo 1- ou 3-acetoxitrimetileno e um grupo 1,3-difluorotrimetileno. É particularmente preferido que R1 e R2 formem em combinação um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno, ou um é um grupo Ci_4 alquilo e o outro é um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou um grupo Ci_4 alquilo, e mais preferido é um composto em que r! e R2 formam em combinação um grupo trimetileno ou R* é um grupo Ci_4 alquilo e R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_4 alquilo.

Como o grupo aralquilo de R2, pode referir-se um grupo aril Ci_4 alquilo tal como benzilo, fenetilo, sec-fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, naftilmetilo e difenilmetilo; e como o grupo heteroarilalquilo, pode referir-se um grupo heteroaril Ci_4 alquilo tal como tienilmetilo, tieniletilo, tienilpropilo, tienilbutilo, furilmetilo, piridilmetilo, pirimidinilmetilo, tiazolilmetilo, oxazolilmetilo, imidazolilmetilo, 2-benzotiazolilmetilo, 2-benzoxazolilmetilo e 2-benzoimidazolil-metilo. A unidade arilo do referido grupo aralquilo e a unidade heteroarilo do heteroarilaquilo pode ter um substituinte(s), e como o referido substituinte, pode referir-se um átomo de halogéneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo; um grupo Ci_4 alquilo inferior linear ou ramificado tal como metilo, etilo, 6

propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo; um grupo Ci_4 alcoxi inferior linear ou ramificado tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e t-butoxi; um grupo aralquiloxi tal como benziloxi, fenetiloxi e naftilmetiloxi; um grupo alcilenodioxi tal como metilenodioxi e etilenodioxi, um grupo amino, um grupo Ci_4 alcanoilamino tal como formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino e isobutirilamino; um grupo nitro; um grupo ciano; um grupo hidroxilo; um grupo halogeno Ci_4 alquilo inferior tal como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2- fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3- fluoropropilo e 4-fluorobutilo; e um grupo halogeno Ci_4 alcoxi inferior tal como fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3-fluoropropoxi e 4-fluorobutoxi.

Como grupo R^, são preferidos um grupo benzilo, um grupo sec-fenetilo, um grupo fluorobenzilo, um grupo metoxibenzilo, um grupo etilenodioxibenzilo, um grupo hidroxibenzilo, um grupo clorobenzilo, um grupo metilbenzilo, um grupo trifluorometilbenzilo, um grupo aminobenzilo, um grupo acetilaminobenzilo, um grupo nitrobenzilo, um grupo cianobenzilo, um grupo difenilmetilo, um grupo di(4-fluorofenil)metilo, um grupo tienilmetilo, um grupo furilmetilo, um grupo piridilmetilo, um grupo metilpiridilmetilo e um grupo pirimidinilmetilo.

Como grupo R^, são particularmente preferidos um grupo benzilo, um grupo sec-fenetilo, um grupo 2-, 3- ou 4-fluorobenzilo, um grupo 2-, 3- ou 4-clorobenzilo, um grupo 2-, 3- ou 4-metoxibenzilo, um grupo 2-, 3- ou 4- cianobenzilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitrobenzilo, um grupo 2-tienilmetilo, um grupo 2-furilmetilo, um grupo 2-piridilmetilo e um grupo 6-metil-2-piridilmetilo. 7 CV»

Como ο grupo acilo de R4, pode referir-se um grupo Ci_io acilo alifático tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, hepatanoilo, octanoílo, nonanoílo e decanoilo.

Como o grupo R4, são preferidos um átomo de hidrogénio, um grupo formilo, um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo butirilo e um grupo pivaloilo, e são particularmente preferidos um átomo de hidrogénio e um grupo acetilo.

Como o grupo alcoxi inferior de R^, pode referir-se o mesmo grupo alcoxi inferior referido em R* e R^.

Como grupo de R^, são preferidos um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo metoxi e um grupo etoxi, e é particularmente preferido um átomo de hidrogénio.

Como átomo de halogéneo e grupo alcoxi inferior de R^, pode referir-se o mesmo átomo de halogéneo e grupo alcoxi inferior referidos para R^ e R^; e como o grupo alquilo inferior, pode referir-se um grupo Ci_4 alquilo linear ou ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e sec-butilo.

Como grupo de R6, são preferidos um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metilo e um grupo metoxi, e são particularmente preferidos um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um átomo de cloro e um grupo metoxi.

Como X na fórmula (II), são particularmente preferidos -CH=, -CH2-, -CH2CH2- e -CH=CH-. Como Y na fórmula (III), são particularmente preferidos -CH2- e =CH-. O composto de fórmula (II) é preferido para atingir o objecto da presente invenção. ---- preferencialmente é uma ligação simples. 8

Os compostos de fórmula (I), de fórmula (II) e de fórmula (III) podem ser convertidos em sais, se necessário. Como um sal farmaceuticamente aceitável, pode referir-se um sal de um ácido mineral tal cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato e fosfato; um sulfonato tal como metanossul f onato, etanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato; oxalato, maleato, fumarato e tartarato, e um sal de adição de um ácido orgânico tal como citrato. Os compostos de fórmula (I), de fórmula (II) e de fórmula (III) ou os seus sais podem existir como hidratos.

Exemplos de compostos de fórmula (II) estão apresentados na Tabela 1 (Composto II), e exemplos do composto de fórmula (III) estão apresentados na Tabela 2 (Composto III), respectivamente. 9

'-cXr-J

Tabela 1 (Composto II) NQ R1 R2 R4 R6 X 1 -CH2CH2CH2- H H -CH2- 2 II II II -(CH2)2- 3 n II H -(ch2)3- 4 II II II -CH= 5 II II II -CH=CH- 6 II • 1 II -CH=CHCH2 7 II II -CH2- 8 II » -(CH2)2- 9 II -(CH2)3- 10 II H -CH = 11 II II ·· -CH=CH- 12 II • 1 II -CH=CHCH2- 13 »1 " ·' -CH2- 14 II II -(CH2)2- 15 II II -(CH2)3- 16 II II 1 -CH= 17 M II M -CH=CH- 18 II • I II -CH=CHCH2- R-X> R3

N— benzilo

N—

N—

4-fluorobenzilo 3-fluorobenzilo 10

Tabela 1 (continuação) N2 R1 R2 R4 R6 X 19 -CH2CH2CH2- H H -ch2- 20 11 11 II - (CH2)2~ 21 II ff 11 -(CH2)3- 22 II II 11 -CH= 23 II " II -CH=CH- 24 II II II -ch=chch2 25 II 11 11 -ch2- 26 11 11 n -(CH2)2- 27 n II II -(CH2)3 - 28 11 II " -CH= 29 II II II -CH=CH- 30 11 H II -ch=chch2 31 11 II II -ch2- 32 II 11 11 -(CH2)2~ 33 11 II II -(CH2)3- 34 ff (( II -CH= 35 II 11 11 -CH=CH- 36 II II II -ch=chch2· 37 II II II -ch2- RAO-

N—

N—

N- R- 2-fluorobenzilo 4-metoxibenzilo 3-metoxibenzilo 2-metoxibenzilo 11

Tabela 1 (continuação)

Ns R1 R2 R4 R6 X 38 -CH2CH2CH2- H H -(CH2)2- 39 11 II 11 -(CH2)3 - 40 II 11 II -CH= 41 II II II -CH=CH- 42 II II tl -ch=chch2- 43 II II 11 -ch2- 44 11 II II -(CH2)2- 45 II tt 11 -(CH2)3- 46 II II II -CH= 47 II 11 11 -CH=CH- 48 II II II -ch=chch2- 49 11 II tt -ch2- 50 II 11 II -(CH2)2- 51 II II 11 -(CH2)3 - 52 11 tt II -CH= 53 11 II 11 -CH=CH- 54 II tl 11 -ch=chch2- 55 II II II -ch2 - 56 11 11 II -(CH2)2-

R^o-

N—

R- 2-metoxibenzilo 4-hidroxibenzilo 4-clorobenzilo 3-clorobenzilo 12

Tabela 1 (continuação)

58 II 11 11 -CH= 59 II 11 11 -CH=CH- 60 11 II II -CH=CHCH2- 61 II II 11 -ch2- 62 II II II -(CH2)2 - 63 11 II II -(CH2)3- 64 II 11 II -CH=

2-clorobenzilo 65 II II II -CH=CH- 66 II II II -ch=chch2- 67 II II II -ch2- 68 11 11 11 -(CH2)2- 69 II II II -(CH2)3 - 70 II II II -CH=

4-metilbenzilo 71 II 11 II -CH=CH- 72 II II II -ch=chch2- 73 II 11 II -ch2- 74 II II II -(ch2)2- 75 11 II II -(CH2)3-

" 4-nitrobenzilo " II H » 13

Tabela 1 (continuação)

77

II II -CH=CH- N- 78 II II n -CH=CHCH2- 79 II II II -ch2-

" II " 4-trifluorometil- benzilo 80 II II II -(CH2)2 - 81 II II II -CH= 82 II II II -(CH2)3- 83 II II II -CH=CH- 84 II n II -ch=chch2- 85 II II II -ch2- 86 II II II -(CH2)2- 87 II II tt -(CH2)3- 88 II II II -CH=

sec-fenetilo 89 II II 11 1 X u II X u 1 90 11 II II -ch=chch2- 91 II II II -ch2- 92 II II 11 -(CH2)2~ 93 tl tt II -(CH2)3 - 94 II II II -CH=

difenilmetilo

14

Tabela 1 (continuação) N2 R1

R2 R4 R6 X

R3

9.5 -CH2CH2CH2- η H

-CH=CH N— difenilmetilo 96 97 -CH=CHCH2 -ch2- II di (4 —fluorofenil) metilo 98 99 -(CH2)2 --(CH2)3-

II II 100 101 102 103 104 -CH= -CH=CH- -CH=CHCH2 -ch2-

N—

N- 11 2-tienilmetilo

105 -(CH2)2~ -(CH2)3 - II II

15

*

Tabela 1 (continuação)

114 115 116 117 118 -CH=CHCH2- -ch2- -(CH2)2~ -(CH2)3--CH= 4-piridilmetilo

N— 119 120 121 122 123 124 125 126 127 -CH=CH- -CH=CHCH2- -ch2- -(CH2)2--(CH2)3--CH = -CH=CH- -CH=CHCH2- -ch2-

N—

2-pirimidinil- metilo 4-pirimidinil- metilo 128 129 -(CH2)2--(CH2)3-

16

Tabela 1 (continuação)

N2 R1 R2 R4 R6 X R3 132 -CH2CH2CH2- H H -CH=CHCH2- 0 4-pirimidinil- metilo 133 II II -(CH2)2 - II 4-difluorometoxi-benzilo 134 II II II 11 II 3-difluorometoxi-benzilo 135 II II II II 11 2-di fluorometoxi-benzilo 136 Η H II II -(CH2)2~ II benzilo 137 " CH3 fl 11 II II II 138 " c2H5 II 11 11 II 139 " C3H7 II II II II II 140 " Í-C3H7 II 11 ff ff II 141 " C4H9 II fl II II II 142 ” sec-C4Hg ir fl ff II fl 143 " C6Hi3 11 II fl H II 144 " C8H17 II " II 11 11 145 " C10H2I II 11 II It II 146 " Cl II 11 II II II 147 " Br II tf II II 148 " OCH3 II II 11 11 II 149 " OC2H5 11 11 f 1 fl II 17

Tabela 1 (continuação) N2 R1 R2 R4 R6 X R^o- R3 150 ch3 ch3 H H -(CH2)2~ -0 benzilo 151 C2H5 It tl II II II 152 C3H7 " II II II II II 153 i-C3H7 II tf II II II 154 C4H9 " n II II II II 155 sec-C4H9 " II II II II II 156 1-C4H9 " II II II II 157 C5H11 II II II II 11 158 159 160 C7H15 C9H19 " Cl II II II ff II II II II II II II II 161 Br II II 11 II II 162 Cl ff II -CH=CH- II II 163 -CH2CH2CH2CH2- II II -(CH2)2~ II 11 164 -CH(CH3)CH2CH2- II II II II 11 165 -CH2CH(CH3)CH2- II n II II II 166 -CH2CH2CH(CH3)- II II II II II 167 -CH2CH2CH(OH)- II ll II II 168 -CH2CH2CH(OCH3)- II II " 11 11 18

Tabela 1 (continuação)

N9 R1 R2 R4 R6 X *0 R3 169 -CH2CH2CH(OC2H5)- H H -(CH2)2- -O- benzilo 170 -CH2CH2CH(OC3H7)- II tt 11 11 II 171 -CH2CH2CH(OCH2CH=CH2)- " II 11 II 172 -CH2CH2CH(OCH2-C6H5)- II II II 11 173 -CH2CH2CH(OCH3)- II II -CH=CH- II 174 -CH2CH2CH(OCOH)- II II -(CH2)2- II II 175 -CH2CH2CH2CH2- 11 " -CH=CH- 11 11 176 -CH2CH2CH(OCOCH3)- 11 II -(CH2)2- 11 11 177 -CH2CH2CH(OCOC2H5)- II II 11 tt 178 -CH2CH2CH(OCOC3H7)- 11 11 II II 179 -CH2CH2CH(OCOC5Hn) - II II II 11 11 180 -CH2CH2CH(OCOC9H19)- II II II tl II 181 -CH2CH2CH(OCOCH2-C6H5)- II II II II 11 182 -CH2CH2CH(OCO-C6H5)- II II II II II 183 -CH2CH2CH(F)- II II 11 11 II 184 -CH2CH2CH(C1)- 11 II II II 11 185 -CH2CH2CH(Br)- II II 11 • 1 II 186 -CH2CH2C(F)2- 11 II II 11 11 187 -CH(Br)CH2CH(Br)- II " II II 19

Tabela 1 (continuação)

N2 R1 R2 R4 R6 X R^o- R3 188 -CH2CH2CH(F)- H H -CH=CH- -0 benzilo 189 CH3 H ff rr -(CH2)2~ II 11 190 II Cl II 11 11 II II 191 II Br II 11 II 11 11 192 II ch2oh II 11 11 11 II 193 11 CH2OCH3 11 II II II ti 194 II CH2OCOCH3 11 II II II 195 II ch2f 11 11 II II 196 II ch2ci II II II II 11 197 C2H5 H 11 11 II II 2- pirimidinil- metilo 198 -CH2C(CH3)2CH2- II II II II benzilo 199 CH3 CH3 II 11 -CH=CH- II » 200 C2H5 C2H5 II II II II 11 201 -CH2C(CH3)2ch2- 11 II 11 II II 202 CH3 H II II II II II 203 C2H5 II II II 11 II II 204 C3H7 II II 11 II 11 II 205 C2H5 II 11 " -(CH2)2- II II 206 C3H7 tf II II II II II 20

Tabela 1 (continuação) N2 R1 R2 R4 R6 X R3 207 -CH2CH2CH(O-C6H5)- H H -(CH2)2- -0 benzilo 208 -CH2CH2CH(O-I-C10H7) — 11 11 II lf II 209 -ch2ch2ch2- 11 II 1 n X II n X 1 II 3- piridilmetilo 210 11 11 II -(CH2)2~ fl II 211 II tf 1f -CH=CH- 11 2-metilbenzilo 212 II II II -(CH2)2- II 213 II 11 11 -CH=CH- II 3-metilbenzilo 214 tt II II -(CH2)2- 11 II 215 II II 11 -ch2- c2H5a / \ benzilo 216 II II II II x>- II 217 II 11 II II II 218 11 11 II -(CH2)2- <y 4-cianobenzilo 219 ch3 h II II -ch2- lt 2- piridilmetilo 220 11 11 11 II II benzilo 221 -ch2ch2ch2- -COCH3 tf -(CH2)2- II 11 222 -COOC2H5 H H II II II lt 223 C2H5 C2H5 11 II ' tt II 224 -ch2ch2ch2- tt II II lt 1-naftilmetilo 225 11 II II 11 lt 3-cianobenzilo 21

Tabela 1 (continuação)

Na R1 R2 R4 R6 •S\ X! 0 R3 226 CH3 h H 2-F -CH2- -< C- benzilo 227 11 II 11 3-F 11 II II 228 ii ii II 3-Cl rr ff II 229 Cl 11 H -(CH2)2- II 11 230 Br 11 II 11 11 II 231 -CH2CH2CH2- II II II 3,4-metileno- dioxibenzilo 232 11 II II II II 3-trifluoro- metilbenzilo 233 11 II 11 II 2,3-dimetoxi- benzilo 234 CH3 CH3 II II -ch2- benzilo 235 -ch2ch2ch2- 11 11 -(ch2)2- 11 3,4-etileno- dioxibenzilo 236 -CH2CH2CH(OH)- II 11 -ch2- II benzilo 237 -CH2CH2CH(OCOCH3)- II II II II II 238 -CH2CH2CH2- tl 11 -(CH2)2- II 6-metil-2- piridilmetilo 239 11 tf II 11 11 3-benziloxi- benzilo 240 N02 OCH3 II II 11 II benzilo 241 NH2 cl II II II II II 22

Tabela 1 (continuação) N2 R1 R2 R4 R6 X R3 242 -CH2CH2CH2- H H -{CH2)2- <y 2-nitrobenzilo 243 II II II II II 3-nitrobenzilo 244 II II II II II 3-aminobenzilo 245 II II 2-OCH3 -ch2- 11 benzilo 246 -ch2ch2ch2ch2- II II II II 247 -ch2ch2ch2- II 2-Cl II II 248 ch3 h II H -(CH2)2- II 2-piridilmetilo 249 -ch2ch2ch2- II II II II 2-acetilamino- benzilo 250 CH3 h II 2-CH3 -ch2- li benzilo 251 ii n II 3 -CH3 11 II 11 252 C2H5 II H II II II 253 C3H7 II II II II II 254 í-C3H7 II II II 11 11 255 C4H9 " II II II II 11 256 sec-C4H9 " II II 11 II 11 257 1-C4H9 " II II 11 II II 258 ch3 II II 11 11 2-tienilmetilo 259 11 II · II II II 3-tienilmetilo 260 II II II II II II 2-furilmetilo 23

Tabela 1 (continuação)

N2 R1 R2 R4 R6 x r^O- R3 261 CH3 H H H -ch2- -0 3-furilmetilo 262 II II II 11 11 3-piridilmetilo 263 tf II 11 II tl 4-píridilmetilo 264 tt II II II 11 2-pirimidinil- metilo 265 II II II lt II II 4-pirimidinil- metilo 266 II II 3-OCH3 11 tt benzilo 267 -CH2CH2CH2- 11 H 11 11 3-tienilmetilo 268 11 II tt 3-piridilmetilo 269 II II tl 2-furilmetilo 270 II II II 11 3-furilmetilo 271 tt 11 -(CH2)2~ II 4-aminobenzilo 272 11 tl 11 II 2-aminobenzilo 273 tl II tl 11 4-acetilamino- benzilo 274 1 11 11 II lt 3-acetilamino- benzilo 275 CH3 H -COH II -ch2- II benzilo 276 II tt -COC2H5 tt II II 11 277 II 11 -COC3H7 II tt II II 24

’"'λ /

Tabela 1 (continuação) N2 R1 R2 R4 R6 X E^>- R3 278 CH3 H -COC4H9 H -ch2- -0 benzilo 279 II 11 -COC6Hi3 II 11 11 II 280 II II -COCgHi7 11 II 11 11 281 II 11 -COC10H21 II 11 11 11 282 It II H 11 II C3H7CL y-^ >\_r II 283 11 II II 11 C4H9C1 y-\ II 284 II II 11 II 11 CH3Ov I-^ >\jr 11 285 - II II 3-Br 11 -0- II 286 Tf II II 3-C2H5 II II II 287 11 II II 3-C3H7 II 11 288 II II 3-OC2H5 II 11 289 II II II 3-OC3H7 II fl II 290 II 11 11 3-OC4H9 II II II 291 11 11 II H II fl 4-etoxibenzilo 292 II II 11 11 11 11 4-butoxibenzilo 223 II 11 II 11 II II 4-t-butilbenzilo 294 II II 11 II 11 II 4-difluorometil- benzilo 25

Tabela 1 (continuação) N2 R1 R2 R4 R6 O1- R3 295 ch3 H H H -ch2- o- 4-(2-fluoro-etoxi)-benzilo 296 11 II 11 tf II II 4- butirilamino- benzilo 297 H oc3h7 1t 11 11 11 benzilo 298 ff OC4H9 II 11 ff II 11 299 -CH2CH2CH2CH(CH3)- II II II II II 300 -CH2CH2CH(OCH2CH2C6H5)- II II II II 11 301 ch3 H 11 tf II II fenetilo 302 II 11 II II difenilmetilo 303 C2H5 11 II 3-OCH3 tf It benzilo 304 II II ff 3-F ff 11 11 305 ff II ff 3 -Cl 11 II II 306 11 11 II 3 -CH3 II tf II 307 " II 11 H II II 2-tienilmetilo 308 C3H7 II II 3-OCH3 11 fl benzilo 309 II ff II 3-F II 11 II 310 tf 11 II 3 -Cl ff II tl 311 11 II ff 3 -CH3 11 II II 312 II 11 II H 11 II 2-tienilmetilo

Tabela 1 (continuação)

N2 R1 R2 R4 R6 <C"- R3 313 Í-C3H7 H H 3-OCH3 -ch2 - -< Cn- benzilo 314 11 11 II 3-F 11 II 11 315 II II 11 3-Cl II II " 316 II II 3-CH3 II II II 317 CH3 u H II II 3-fenilpropilo 318 II II II 3-OCH3 tf M 2-tienilmetilo 319 II II ff 3-F II 11 II 320 fl II II 3 -Cl 11 11 II 321 II II 11 3-CH3 II 11 II 322 -ch2ch2ch2- 11 II 3-OCH3 II II II 323 II fl 11 3-F II II 11 324 II 11 3 -Cl II II II 325 II II II 3-CH3 fl II 326 C2H5 11 11 . H II ff 3-tíenílmetilo 327 CH3 II fl 3-OCH3 11 II fl 328 11 II II 3-F II 11 II 329 II II II 3 -Cl 11 II 11 330 II 11 II 3-CH3 11 II II 27

Tabela 2 (Composto III)

ligação simples =CH--CH2-=CHCH2--(CH2)2 ~ ligação dupla -o

N— 4-f luorobenzilo 8 9 10 11 12 13 ligação simples =CH- -ch2-=chch2--(CH2)2-ligação dupla

N-

N— 3-fluorobenzilo 14 15 16 17 18 ligação simples =CH- -CH2- =chch2- -(CH2)2-

N- 28

Tabela 2 (Continuação)

20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 ligação simples =CH--CH2-=CHCH2--(CH2)2 -ligação dupla ligação simples =CH- -ch2-=chch2--(CH2)2-ligação dupla ligação simples =CH- -CH2- =chch2- -(CH2)2-

N-

U— 4-metoxibenzilo

jj— 3-metoxibenzilo 29

Tabela 2 (Continuação)

38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 ligação simples =CH- -ch2- =CHCH2- -(CH2)2- ligação dupla ligação simples =CH- -ch2-=chch2--(CH2)2-ligação dupla ligação simples =CH- -CH2- =chch2- -(CH2)2-

N—

4-clorobenzilo

3-clorobenzilo 30

Tabela 2 (Continuação)

56 ligação simples N—

II 57 =CH- 58 59 60 61 62 -ch2- =CHCH2- -(CH2)2-ligação dupla ligação simples

Ij—- 4-metilbenzilo 63 64 65 =CH- -ch2- =chch2- 66 67 -(CH2)2-ligação dupla

II 68 ligação simples 69 II tt =CH- II 70 II II -ch2- tt 71 II Π =chch2- II 72 II II -(CH2)2- 11 n 31

Tabela 2 (Continuação) N2 R1 R2 R4 Y 73 -CH2CH2CH2- H ligação dupla 74 11 II ligação simples 75 11 II =CH- 76 II II -ch2- 77 II 11 =chch2- 78 II 11 -(CH2)2- 79 11 II ligação dupla 80 II II ligação simples 81 II II =CH- 82 II II -ch2- 83 II 11 =chch2- 84 11 II -ích2)2- 85 11 11 ligação dupla 86 11 11 ligação simples 87 II II =CH- 88 II 11 -ch2- 89 >1 11 =chch2- 90 II II -(CH2)2- R3

N- 4_ trifluorometil- benzilo N—

N—

N-

N—

N- sec-fenetilo difenilmetilo 32

Tabela 2 (Continuação)

93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 =CH- -ch2- =CHCH2- -(CH2)2- ligação dupla ligação simples =CH- -CH2- =chch2- -(CH2)2- ligação dupla ligação simples =CH- -CH2- =chch2- -(CH2)2-

N— 2-tienilmetilo

jj— 2-piridilmetilo

N- 33

Tabela 2 (Continuação)

110 111 112 113 114 115 ligação simples =CH- -CH2- =CHCH2- -(CH2)2- ligação dupla

N- 115 117 118 119 120 121 ligação simples =CH- -ch2-=chch2--(CH2)2~ ligação dupla

2-pirimidinil- metilo 122 123 124 125 126 ligação simples =CH- -ch2-=chch2--(CH2)2-

4-pirimidinil- metilo 34

Tabela 2 (Continuação)

N2 R1 R2 R4 Y R^o- R3 127 H H H -CH2- -0 benzilo 128 t» ch3 II II II II 129 11 C2H5 II II II II 130 H C3H7 11 11 II II 131 tt 1-C3H7 11 11 11 II 132 II C4H9 II II 11 II 133 II sec-C4H9 II II II 11 134 11 C6H13 II II II II 135 II C8H17 II II II II 135 II C10H21 II II II II 137 II Cl II II II II 138 11 Br II II II II 139 II OCH3 11 11 II II 140 11 OC2H5 II II 11 II 141 ch3 CH3 II II II 11 142 C2H5 II II 11 II II 143 C3H7 II (1 11 J! II 144 Í-C3H7 II II II II II 35 Γ\

Tabela 2 (Continuação)

146 147 sec-C4Hg " Í-C4H9 " II II 11 II II 11 11 II 148 C5H11 II II fl II 149 C7H15 fl 11 II ff 150 C9H19 " tt II 11 II 151 Cl ch3 II fl 11 II 152 153 Br -CH2CH2CH2CH2- II II 11 II II II 11 II 154 -CH(CH3)CH2CH2- II rr rr n 155 -CH2CH(CH3)CH2- II II II II 156 -CH2CH2CH(CH3)- II ff ff II 157 -CH2CH2CH(OH)- fl 11 II II 158 159 160 -CH2CH2CH(OCH3)--CH2CH2CH(OC2H5)--CH2CH2CH(OC3H7)- II 11 II tf II II 11 II 11 II 11 II 161 -CH2CH2CH(OCH2CH=CH2)- II II II II 162 -CH2CH2CH(OCH2-C6H5)- fl II II 11 163 -CH2CH2CH(OCOH)- II II II II 36

Tabela 2 (Continuação)

Ns R1 R2 R4 Y R-^> R3 164 -CH2CH2CH(OCOCH3)- H -ch2- -0 benzilo 165 -CH2CH2CH(OCOC2H5)- II 11 II 11 166 -CH2CH2CH(OCOC3H7)- II 11 tt II 167 -CH2CH2CH(OCOC5H11) - II II II II 168 -CH2CH2CH(OCOC9H19) - II II 11 II 169 -CH2CH2CH(OCOCH2-C6H5)- n 11 tl 11 170 -CH2CH2CH(OCO-C6H5)- II II 11 II 171 -CH2CH2CH(F)- tt 11 II tl 172 -CH2CH2CH(Cl)- tl II n II 173 -CH2CH2CH(Br)- II II II 11 174 -CH2CH2C(F)2 — II II tt II 175 -CH(Br)CH2CH(Br)- II II 11 II 176 CH3 Cl tl II 11 II 177 " Br II II II 11 178 " CH2OH tt 11 II 11 179 " CH2OCH3 11 11 II II 180 - CH2OCOCH3 II 11 II II 181 " CH2F II II II II 182 " CH2CI It II 11 11 37

Tabela 2 (Continuação)

N2 R1 R2 R4 Y R3 183 -CH2CH2CH2- H -ch2- o 2-pirimidinilmetilo 184 -CH2C(CH3)2CH2- H II II benzilo 185 -CH2CH2CH(O-C6H5)- II II II II

Na fórmula (II), os compostos (lia a e) em que R4 é um átomo de hidrogénio podem ser preparados pelo [Processo de preparação 1-1], [Processo de preparação 2-1] , [Processo de preparação 3-1] ou [Processo de preparação 4-1], e na fórmula (III) , os compostos (Illa a e) em que R4 é um átomo de hidrogénio podem ser preparados pelo [Processo de preparação 1-2] , [Processo de preparação 2-2], [Processo de preparação 3-2] ou [Processo de preparação 4-2].

Por outro lado, na fórmula (II), o composto (Ilf) em que R4 é um grupo acilo pode ser preparado [Processo de preparação 5-1] e na fórmula III, o composto (Illf) em que R4 é um grupo acilo pode ser preparado [Processo de preparação 5-2].

[Processo de preparação 1-1]

38 "7

[Processo de preparação 1-2]

(em que R^-, R^, r3, r5, r6, χ7 y e ---- têm os mesmos significados que os descritos acima e Z representa um átomo de halogéneo).

No [Processo de Preparação 1-1] ou no [Processo de preparação 1-2], o composto (lia) ou (Illa) é preparado por reacção do composto (IV) ou (VI) com o composto (V) em 1-5 vezes a quantidade molar, preferencialmente 1-2 vezes a quantidade molar num solvente na presença ou ausência de um ácido. 39

O solvente a ser utilizado não está particularmente limitado desde que seja inerte às reacções descritas acima, e pode incluir, por exemplo, álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.,- solventes polares apróticos tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, triamida do ácido hexametilfosfórico, etc.; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, etc.; ésteres tais como acetato de etilo, etc.; e nitrilos tais como acetonitrilo, etc.. São preferidos os álcoois, hidrocarbonetos halogenados e solventes polares apróticos acima referidos.

Como ácido a ser utilizado, pode referir-se, por exemplo, um ácido de Brénsted tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, etc.; e um ácido de Lewis tal como cloreto estanoso, cloreto estânico, cloreto de zinco, cloreto de alumínio, tetracloreto de titânio, etc., preferencialmente ácido clorídrico, cloreto estanoso, cloreto estânico e cloreto de zinco. A quantidade a ser utilizada é geralmente de 0,01-10 vezes a quantidade molar, preferencialmente de 0,1-5 vezes a quantidade molar com base no composto (V). A temperatura da reacção é de 0 até 2 0 0°C, sendo a reacção preferencialmente realizada na gama desde 0 até 150°C. 0 tempo da reacção varia dependendo de outras condições que não as descritas acima, mas a reacção é realizada geralmente durante 5 minutos até 24 horas, preferencialmente durante 10 minutos até 12 horas. O composto (IV) é geralmente utilizado como o material livre, mas também se pode utilizar um sal com o ácido de Br0nsted ou um complexo com o ácido de Lewis tal como referido acima. Nesse caso, a reacção pode decorrer suavemente sem adição 40 ao sistema reaccional de mais ácido de Br0nsted ou ácido de Lewis tal como referido acima.

Além disso, quando se faz reagir o composto (IV) ou (VI) em que R5 é um grupo hidroxilo com o álcool anteriormente referido na presença de um ácido, como composto (lia) ou (Illa) que se formam, pode obter-se para além do composto em que R^ é um grupo hidroxilo, um composto (por exemplo, na reacção em etanol, um composto em que R^ é um grupo etoxi) em que R^ é um grupo alcoxi que pode ser obtido por substituição do grupo hidroxilo com um álcool do solvente e um composto com uma ligação dupla que é um produto de desidratação.

[Processo de preparação 2-1]

(VII) + o=\ N—R3 41 (IX) (Λ

[Processo de preparação 2-2]

(em que R1, R2, R3, R6 e p têm os mesmos significados que os descritos acima). 42

No [Processo de preparação 2-1] ou no [Processo de preparação 2-2], o composto (Ilb), (IIc), (Illb) ou (IIIc) é preparado submetendo o composto (VII) ou (X) e o composto (VIII) ou (IX) em 1-5 vezes a quantidade molar, preferencialmente 1-2 vezes a quantidade molar a uma reacção de condensação num solvente em presença de uma base. 0 solvente a ser utilizado não está particularmente limitado desde que seja inerte às reacções descritas acima, e pode incluir, por exemplo, álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.; solventes polares apróticos tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, etc.; nitrilos tais como acetonitrilo, etc.; e ésteres tais como acetato de etilo, etc. São preferidos os álcoois, éteres e nitrilos acima referidos.

Como base a ser utilizada, pode referir-se, por exemplo, alcóxidos de metais alcalinos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.; alquilos de lítio tais como butil lítio, t-butil lítio, etc.; hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de sódio, hidreto de litio, etc.; amidas de metais alcalinos tais como amida de sódio, etc.; aminas tais como trietilamina, tributilamina, diisopropil-etilamina, piridina, picolina, lutidina, etc.; hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.; e carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc. São preferidos os alcóxidos de metais alcalinos, alquilos de lítio, hidretos de metais alcalinos e aminas acima referidos. A quantidade a ser utilizada é geralmente de 1-10 vezes a quantidade molar, preferencialmente de 1-5 vezes a quantidade molar com base no composto (VII) ou (X). 43

A temperatura da reacção é de -70 até 150°C, sendo a reacção preferencialmente realizada na gama desde -50 até 100°C. O tempo da reacção varia dependendo de outras condições que não as descritas acima, mas a reacção é realizada geralmente durante 15 minutos até 100 horas, preferencialmente durante 30 minutos até 72 horas.

[Processo de preparação 3-1]

Redução (Hb) - (IIc)

[Processo de preparação 3-2] (IHb)

44

(em que R1, R2, R3, R^ e p têm os mesmos significados que os descritos acima).

No [Processo de preparação 3-1] ou no [Processo de preparação 3-2], o composto (Ild), (lie), (Illd) ou (Ille) é preparado submetendo o composto (Ilb), (IIc), (Illb) ou (IIIc) a redução catalítica com hidrogénio gasoso num solvente na presença de um catalisador ou a uma redução por um agente redutor. 0 solvente a ser utilizado quando é realizada redução catalítica com hidrogénio gasoso não está particularmente limitado desde que seja inerte à reacção acima referida, e pode incluir, por exemplo, álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.; éteres tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.; água; e ácido acético. São preferidos os álcoois acima referidos. Quando o composto (Ilb), (IIc), (Illb) ou (IIIc) não é facilmente solúvel no solvente acima referido, a dissolução pode ser acelerada por um método de mistura destes solventes, adicionando uma pequena quantidade de ácido clorídrico, etc., com o que a reacção pode ser acelerada.

Como catalisador a ser utilizado, pode referir-se, por exemplo, um catalisador do tipo de metal nobre tal como óxido de platina, paládio-carvão, platina-carvão, etc., preferencialmente óxido de platina e paládio-carvão. A quantidadede catalisador a ser utilizada é geralmente de 0,01 até 50% em peso, 45

preferencialmente de 0,1. até 50% em peso com base no composto (Ilb), (IIc), (Illb) ou (IIIc) . O hidrogénio gasoso pode ser passado na mistura reaccional à pressão normal ou pode fazer-se reagir num autoclave sob pressão até 100 kg/cm^. A pressão é preferencialmente desde a pressão normal até 50 kg/cm^. A temperatura da reacção é de 0 até 200°C, sendo a reacção preferencialmente realizada na gama desde 0 até 150°C. O tempo da reacção varia dependendo de outras condições que não as descritas acima, mas a reacção é realizada geralmente durante 10 minutos até 24 horas, preferencialmente durante 15 minutos até 12 horas.

Por outro lado, quando a redução é realizada utilizando um agente redutor, como agente redutor é preferido um agente redutor utilizado para a redução de uma cetona a,β-insaturada, tal como lítio metálico-amónia, trietilsilano-ácido trifluoroacético, hidreto de trifenilestanho, hidreto de alumínio e lítio-iodeto cuproso, etc. Estas reacções podem ser realizadas, por exemplo, nas condições descritas em "New Experimental Chemistry Lecture" editado pela Sociedade Química do Japão, vol. 14 (I), página 5.

[Processo de preparação 4-1]

46

Desprotecção 47 ίλ

(em que R^, , r3 , r5/ r6/ χ( γ, z e ---- têm os mesmos significados que os descritos anteriormente e R7 representa um grupo protector tal como um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo acetilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo benzoílo, um grupo trifenilmetilo e um grupo metoximetilo).

No [Processo de preparação 4-1] ou no [Processo de preparação 4-2], o composto (lia) ou (Illa) também pode ser preparado por reacção do composto (IV) ou (VI’) tendo o grupo protector R7 com o composto (V) para preparar o composto (II'a) ou (III’a), removendo o grupo protector e efectuando depois a alquilação. 0 grupo protector R7 pode ser qualquer grupo protector geralmente utilizado como um grupo protector de um grupo amina, e pode referir-se, por exemplo, um grupo protector tal como um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo acetilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo benzoílo, um grupo trifenilmetilo e um grupo metoximetilo.

As reacções para obtenção do composto (II'a) a partir dos compostos (IV) e (V) e do composto (III'a) a partir dos compostos (VI1) e (V) podem ser realizadas de acordo com o mesmo método descrito acima em [Processo de preparação 1-1] e [Processo de preparação 1-2]. 48

A reacção de desprotecção para a obtenção do composto (XI) a partir do composto (II'a) ou do composto (XIII) a partir do composto (III'a) pode ser realizada por selecção adequada de métodos descritos na literatura (e.g. T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons), por exemplo um método utilizando um ácido, um álcali ou uma redução com hidrogénio, etc.

Nas reacções de alquilação para obtenção do composto (lia) a partir do composto (XI) e do composto (Illa) a partir do composto (XIII), o solvente a ser utilizado não está particularmente limitado desde que seja inerte às reacções acima referidas, e pode incluir, por exemplo, cetonas tais como acetona, metil etil cetona, etc.; éteres tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.; álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.; solventes polares apróticos tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, triamida do ácido hexametilfosfórico, etc.; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, etc. e outros.

Geralmente é desejável realizar a reacção acima referida na presença de uma base. Como base a ser utilizada, pode referir-se, por exemplo, carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.; e aminas tais como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, etc. A temperatura da reacção é de 0 até 15 0°C, sendo a reacção preferencialmente realizada na gama desde 0 até 100°C. 0 tempo da reacção é geralmente de 15 minutos até 72 horas, sendo a reacção preferencialmente realizada durante 30 minutos até 24 horas. 49

50

(em que R·^·, R^, r3 , r5, r6, χ, y, z e ---- têm os mesmos significados que os descritos anteriormente e R^' representa o mesmo grupo acilo descrito em R^).

No [Processo de preparação 5-1] ou no [Processo de preparação 5-2] , o composto (Ilf) ou (Illf) é preparado por reacção do composto (lia) ou (Illa) com halogeneto de acilo (XIV) em 1-5 vezes a quantidade molar, preferencialmente de 1-2 vezes a quantidade molar na presença de uma base. 0 solvente a ser utilizado não está particularmente limitado desde que seja inerte às reacções acima referidas, e pode incluir, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano, etc.; solventes polares apróticos tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, triamida do ácido hexametilfosfórico, etc.; ésteres tais como acetato de etilo, etc.; e nitrilos tais como acetonitrilo, etc. São preferidos os hidrocarbonetos halogenados e solventes polares apróticos acima referidos.

Como base a ser utilizada, pode referir-se aminas tais como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, lutidina, etc.; carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc. e outros. São preferidas as aminas. A quantidade a ser utilizada é geralmente de 1-10 vezes a quantidade molar, preferencialmente 1-5 vezes a quantidade molar com base no halogeneto de acilo. A temperatura da reacção é de -70 até 150°C, sendo a reacção preferencialmente realizada na gama desde -50 até 100°C. O tempo da reacção varia dependendo das condições, mas geralmente a reacção é realizada durante 15 minutos até 100 horas, preferencialmente durante 30 minutos até 72 horas. 51

No composto (II) ou (III), quando pelo menos um de R-'-, e R^ tem um grupo funcional tal como um grupo hidroxilo, um grupo amina, etc., estes podem ser convertidos num grupo aciloxi, num grupo acilamino, etc., respectivamente, segundo um método conhecido, por exemplo, submetendo-o a uma reacção de acilação. Quando tem um grupo nitro, pode ser convertido num grupo amina por uma reacção de redução.

Os compostos (VIII) e (IX) a ser utilizados no [Processo de preparação 2-1] e no [Processo de preparação 2-2] acima referidos são compostos conhecidos ou compostos facilmente preparados a partir de compostos conhecidos segundo métodos convencionais.

Os compostos (V) , (VII) e (X) a ser utilizados como materiais de partida no [Processo de preparação 1-1], no [Processo de preparação 1-2], no [Processo de preparação 2-1] , no [Processo de preparação 2-2], no [Processo de preparação 4-1] e no [Processo de preparação 4-2] podem ser facilmente preparados segundo métodos conhecidos (ver Publicação da Patente Japonesa Provisória N2 203072/1982 e Publicação da Patente Japonesa Provisória Ns 70/1987).

Os compostos (IV), (VI), (IV) e (VI1) a ser utilizados como materiais de partida no [Processo de preparação 1-1], no [Processo de preparação 1 -2] , no [Processo de preparação 4 -1] e no [Processo de preparação 4-2] podem ser preparados pelo [Processo de preparação 6-1] , [Processo de preparação 6-2] , [Processo de preparação 8-1] , [Processo de preparação 8-2] , [Processo de preparação 9-1] e [Processo de preparação 9-2] ilustrados adiante. 52

j: [Processo de Preparação 6-1]

0 :—(CH2)

N—R3 (VIII)

Rd ““O-

Condensação 0 y—v M / \ 3

C—CH=CH— (CH2 ) p—< N~ RJ (XlVa)

R

(XV) + O: =Cn"r3 (IX)

RD

53

(em gue R3, R6 e p têm os mesmos significados que os descritos acima e R3 representa um grupo metilo, um grupo etilo ou um grupo fenilo) [Processo de preparação 6-2]

CH-(CH2) (XVIIIa) p N—R3 54

(em que e p têm os mesmo significados que os descritos acima) .

As reacções de condensação do [Processo de preparação 6-1] e do [Processo de preparação 6-2] são realizadas pelos mesmos métodos que os descritos acima em [Processo de preparação 2-1] e [Processo de preparação 2-2], ou são realizadas por um método conhecido designado como reacção de Horner-Wadsworth-Emmons 55 (ver, por exemplo, Μ. A. Blanchette et al., Tetrahedron Letters, vol. 25, 2183).

Nas reacções de redução do [Processo de preparação 6-1] e do [Processo de preparação 6-2], as reacções de redução parcial para obter o composto (IVa) a partir do composto (XVIa), o composto (IVc) a partir do composto (XVIb), o composto (Via) a partir do composto (XVIIIa) e o composto (VIc) a partir do composto (XVIIIb) são realizadas por um método utilizando cloreto estanoso, estanho, zinco ou ferro, preferencialmente cloreto estanoso ou estanho em condições ácidas ou utilizando zinco em condições neutras ou alcalinas. Como o solvente a ser utilizado para estas reacções, pode referir-se, para além de álcoois tais como metanol, etanol, propanol, etc., acetonitrilo, ácido acético, água, etc. São preferidos álcoois, ácido acético e água. Estes podem ser utilizados como uma mistura. Além disso, como ácido a ser utilizado, pode referir-se ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico ou ácidos orgânicos tais como ácido acético e ácido propiónico. São preferidos ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido acético. Como álcali, pode referir-se um hidróxido de um metal alcalino tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. As reacções são geralmente realizadas a uma temperatura de 0 até 200°C, preferencialmente na gama de 0 até 150°C durante 3 0 minutos até 72 horas, preferencialmente 1 hora até 24 horas.

Por outro lado, nas reacções de redução do [Processo de preparação 6-1] e do [Processo de preparação 6-2], as reacções redução simultânea de grupos nitro e ligações duplas para obtenção do composto (IVb) a partir do composto (XVIa), do composto (IVd) a partir do composto (XVIb), do composto (VIb) a partir do compostos (XVIIIa) e do composto (VId) a partir do composto (XVIIIb) são realizadas pelos mesmos métodos que os descritos acima no [Processo de preparação 3-1] e no [Processo de preparação 3-2]. 56

Os compostos nitro (XVIa), (XVIb), (XVIIIa) e (XVIIIb) que são intermediários no [Processo de prepareação 6-1] e no [Processo de preparação 6-2] e os compostos (IV) (i.e. IV'a, IV b, IV c e IV d) e os compostos (VI') (i.e., VI' a, VI' b, VI1 c e VI'd) que são materiais de partida no [Processo de preparação 4-1] e no [Processo de preparação 4-2] também podem ser preparados pelo [Processo de preparação 7-1] e [Processo de preparação 7-2] ilustrados a seguir.

[Processo de preparação 7-1]

(XV) + HO

— (CH2)p—^ ^N—I (VIII1)

R3-Z (XII) -^ (XVIa) (XIXa)

Alquilação R6

(IV'a) O c— CH2CHr-(CH2)p' (IV1 b) f — c— CH=CH— (CH2) p ^ R7 -O-*7 57 (XVI'

(XV) + ο: R7 (IX' )

R -Ζ (XII) Alquilação (XVIb)

(XVI' (em que R3, R6, R7, Z e p têm os mesmos significados que os descritos acima).

[Processo de preparação 7-2] (XVII) + (VIII')

02N

Condensação

- (CH2)P—^ ^N—R7 (XVIII'a) 58

02N

Desprotecção -►

CH-(CH2) (XXa)

'“O"

(VI’b) ,0 Γ\

a? r3-z (XII) -* Alquilação

(XVIIIa) (XVII) + (IX'

Condensação

N—R7 02N' (XVIII'b)

R3-Z (XII) Alquilação (XVIIIb)

(em que R3, R7 e p têm os mesmos significados que os descritos acima). 59

As reacções de condensação do [Processo de preparação 7-1] e do [Processo de preparação 7-2] são realizadas pelos mesmos métodos que os descritos acima no [Processo de preparação 6-1] e no [Processo de preparação 6-2], e as reacções de desprotecção são realizadas do mesmo modo que no [Processo de preparação 4-1] e no [Processo de preparação 4-2], seleccionando adequadamente um método conhecido de utilização de um ácido, de um álcali ou de redução com hidrogénio, etc. Além disso, a reacção de N-alquilação do compostos (XII) é realizada pelos mesmos métodos que os descritos acima no [Processo de preparação 4-1] e no [Processo de preparação 4-2], e as reacções de redução dos compostos (XVI'a), (XVI’b), (XVIII1a) e (XVIII'b) podem ser realizadas pelos mesmos métodos como descritos acima no [Processo de preparação 6-1] e no [Processo de preparação 6-2].

[Processo de preparação 8-1]

c—ch3 + (VIII)

Conden sação r9nh—(' V— c— CH? CH—

Redução

KD c—ch2—CH—(CH2)S—\ ΙΓ-Ι \ / “ '—'-J1-1 V'-1A2/p (XXIIa)

Desidratação

(XXIIc) 60 (XXIIa) (XXIIb) (XXIIc)

Despro- tecção

Despro- tecção

Despro- tecção

Desidra tação

V*

(IVb) (XXI) + (IX)

>ν* R^NH—V V—C— CH=*. N“ RJ + R^NH V—C— CH2—1T-RJ _À\_íi _/~\ —U 'V— c— ch =£ n 1 \ / (XXIIe) 1 \ / (XXIIf) o

Redução (XXIIe) e/ou (XXIIf) (XXIIg) (XXIId)

Despro- tecção (XXIIe)

Despro- tecção

(IVc) 61

Despro- tecção Despro- tecção

(IVd) {XXIIf) (XXIIg) (em que R3, r6 e p têm os mesmos significados que os descritos acima e R9 representa um grupo protector tal como um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo acetilo, um grupo trifluoroacetilo e um grupo benzoílo).

[Processo de preparação 8-2]

_/~a :—(ch2)p—( n—i

Redução

*R

3 (XXIVa)

P ^ ^N—R3 (VIe) 62

(XXIVb)

(Via)

(XXIVd)

(XXIVe) (XXIVf) (XXIVe) e/ou (XXIVf)

Redução

,, Desprotecção (XXIVd) -1---

(Vlf) 63 .0 (xxive)

Desprotecção

H2N

(VIc) N—R3

(XXIVg)

(em que e p têm os mesmos significados que os definidos acima).

No [Processo de preparação 8-1] ou no [Processo de preparação 8-2], o composto (XXIIa), (XXIId), (XXIVa) ou (XXIVd) é preparado submetendo o composto (XXI) ou (XXIII) a uma reacção de condensação com o composto (VIII) ou (IX) em 1-5 vezes a quantidade molar, preferencialmente 1-2 vezes a quantidade molar num solvente em presença de uma base forte. r9 como o grupo protector não está particularmente limitado desde que seja estável nestas condições reaccionais, e são preferidos um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo acetilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo benzoílo, etc.

Como o solvente a ser utilizado, pode referir-se éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.; hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos tais como 64

pentano, hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno, etc.; e solventes polares apróticos tais como triamida do ácido hexametilfosfórico, sulfóxido de dimetilo, etc. Também pode ser utilizada uma mistura destes solventes.

Como base forte a ser utilizada, são preferidos os alquilos de lítio tais como n-butil litio, t-butil lítio, etc.; amidas de metais alcalinos tais como diisopropilamida de lítio, ditrimetilsililamida de lítio, amida de sódio, etc.; e hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio. A quantidade a ser utilizada é geralmente de 1-5 vezes a quantidade molar, preferencialmente 2-3 vezes a quantidade molar com base no composto (XXI) ou (XXIII). A temperatura da reacção é -7 0 a 100°C, sendo a reacção preferencialmente realizada na gama de -70 até 50°C.

As reacções de desidratação do [Processo de preparação 8-1] e do [Processo de preparação 8-2] são geralmente realizadas seleccionando adequadamente de entre vários métodos conhecidos utilizados quando se sintetiza uma olefina a partir de um álcool. Pode referir-se, por exemplo, um método de desidratação em condições ácidas utilizando um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.; ou um ácido orgânico tal como ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, etc., ou um método de desidratação em presença de um agente desidratante tal como cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, cloreto de metanossulfonilo, anidrido metanossulfónico, anidrido acético, etc. e uma base orgânica tal como piridna, picolina, lutidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7- undeceno, trietilamina, etc. Particularmente quando o grupo protector é instável em condições ácidas, é preferido o último método.

Nas reacções de desidratação referidas acima, como nos exemplos dos compostos (XXIIe) e (XXIIf), e (XXIVe) e (XXIVf), 65

podem ser produzidos isómeros que têm a ligação dupla em posições diferentes. Estes podem ser separados e utilizados ou podem ser utilizados como uma mistura quando são utilizados nas reacções de redução.

As reacções de redução do [Processo de preparação 8-1] e do [Processo de preparação 8-2] são realizadas pelos mesmos métodos que os descritos acima no [Processo de preparação 3-1] e no [Processo de preparação 3-2].

Por desprotecção dos compostos (XXIIa), (XXIIb), (XXIIc), (XXIId) , (XXIIe) , (XXIIf), (XXIIg) , (XXIVa) , (XXIVb), (XXIVc) , (XXIVd), (XXIVe), (XXIVf) e (XXIVg), são preparados os compostos (IVe), (IVa), (IVb), (IVf), (IVc), (IVg), (IVd), (VIe)( (Via), (VIb), (Vlf), (VIc), (VIg) e (VId), respectivamente. As reacções de desprotecção são realizadas pelos mesmos métodos que os descritos acima no [Processo de preparação 4-1] e no [Processo de preparação 4-2].

[Processo de preparação 9-1] (XXI) + (VIII')

Conden sação 6

c—CH2-CH (CH2) p

OH (XXII1a)

Desidratação -► r9nh

C—CH=CH— (CH2)

~^ /~R 7 (XXII'b)

Redução

C—CH2CHr~ (CH2)

IST-R7 (XXII Ό) 66 0 (XXII1 a).

Despro- tecção R\ /\ v Q OH 11 1 -(' ')— C—CHo-r h—

r^nh—y—C CH2-CH— (CH2) «"O* ou (XXVa)

(XXVIa) ou (XXII’b)

Despro- tecção R9NH- •h

(XXVb) ou

(XXVIb) ou (XXII'c)

Despro- tecção R9NH-

HO o II c— CH2CH2— (CH2)

ou (XXVc) 67

ou c—CH2CH2—(CH2)^—( N—R7 (IV1 b) c CH2CH2— (CH2) p (XXVIc) >vs Γ-(' ')—C—CHoCH-,— (XXVa) R -Z (XII) (XXIIa)

Alquilação (XXVIa) R -Z (XII) (IVe)

Alquilação (XXVb) R -Z (XII) (XXIIb)

Alquilação (XXVIb) R -Z (XII) (IVa) (XXVc)

Alquilação R -Z (XII) (XXIIc)

Alquilação (XXVIc) R -Z (XII) (IVb)

Alquilação (XXI) + (IX')

Conden sação R9NH- (XXII'd) ch2 —^ it-r7 68

(XXII'e) (XXII'd)

(XXVd)

(XXII'e)

(XXVIe) (XXII'f)

o ou 69

(IV1 d) (XXVIg) (XXVd) R3-Z (XII) (XXIId) Alquilação (XXVId) . R3-Z (XII) (IVf) Alquilação (XXVe) R3-Z (XII) (XXIIe) Alquilação (XXVIe) . R3-Z (XII) (IVc) Alquilação (XXVf) R3-Z (XII) (XXIIf) Alquilação (XXVIf) R3-Z (XII) (IVg) * Alquilação (XXVg) R3-Z (XII) (XXIIg) Alquilação 70

(XXVIg) —Z (XII) (ivd)

Alguilação (em que R3 , R6, R7, R9, Z e p têm os mesmos significados que os descritos acima) [Processo de preparação 9-2] (XXIII) + (VIII1)

Conden sação

'“G"’

Desidratação 0 r9nh (XXIV'b)

Redução

Despro- tecção (XXIV a)

/-Λ H— (CH2)p-{ 1 NH ou

H2N

Ό N—R' ou h2n

-Τ' t— (CH2) 5—C NH 71 (XXIV b)

Despro- tecção

R9NH

H—(CH2) Kj NH ou (XXVIIb)

H2N

N^R ou h2n

NH

Despro- tecção (XXIV c)

Kj NH ou

ou Alquilação h2n

'“O" (XXVIIIa) R -Z (XII) (VIe)

Alquilação (XXVIIb) R -Z (XII) (XXIVb)

Alquilação (XXVIIIb) R -Z (XII) (Via)

Alquilação (XXVIIc) R -Z (XII) (XXIVc)

Alquilação 72 (XXVIIIc) R -Z (XII) (VIb)

Alquilação (XXIII) + (IX')

Conden sação

(XXIV e) e/ou (XXIV f)

(XXIV d)

ou

73

(XXIV e)

ou

(XXIV f)

ou h2n

N—R' ou (VI'g)

H2N

(XXIV g)

ou

H2N

N—R' ou (VI ’ d)

H2N

74 (XXVIId) R -Z (XII) (XXIVd)

Alguilação (Vlf) (XXVIIId) R -Z (XII)

Alguilação (XXVIIe) R -Z (XII) (XXIVe)

Alguilação (VIc) (XXVIIIe) R -Z (XII)

Alguilação (XXVIIf) R -Z (XII) (XXIVf)

Alguilação (VIg) (XXVIIIf) R -Z (XII)

Alguilação (XXVIIg) R -Z (XII) (xxiVg)

Alguilação (VId) (xxviiig) R -Z (XII)

Alguilação (em que R3, R6, R7, R^, Z e p têm os mesmos significados que os descritos acima).

No [Processo de preparação 9-1] e no [Processo de preparação 9-2], as reacções de condensação, as reacções de desidratação e as reacções de redução são realizadas pelos mesmos métodos que os descritos no [Processo de preparação 8-1] e no [Processo de preparação 8-2]. 75 /7 /7

R7 e R9 como grupos protectores podem ser diferentes ou podem ser iguais. Os compostos respectivos obtidos nas respectivas reaccções do [Processo de preparação 9-1] e no [Processo de preparação 9-2] são utilizados nas reacções de desprotecção, respectivamente. Neste caso, por selecção adequada dos tipos dos dois grupos protectores R7 e R9 ou por selecção adequadas das condições de desprotecção, qualquer um de R7 e R9 pode ser removido selectivamente. Além disso, podem ser ambos removidos simultaneamente. As selecções destes R7 e R9 e das condições de desprotecção podem ser realizadas por referência à literatura, por exemplo, T. W. Greene, "Protective Groups in Organic synthesis", John Wiley & Sons.

Os compostos (XXVa), (XXVIa), (XXVb), (XXVIb), (XXVc), (XXVIc), (XXVd), (XXVId), (XXVe), (XXVIe), (XXVf), (XXVIf), (XXVg), (XXVIg), (XXVIIa), (XXVIIIa), (XXVIIb), (XXVIIIb), (XXVIIc), (XXVIIIc) , (XXVIId), (XXVIIId), (XXVIIe), (XXVIIIe) , (XXVIIf), (XXVIIIf), (XXVIIg) e (XXVIIIg) assim obtidos podem ser convertidos em (XXIIa), (Ive), (XXIIb), (IVa), (XXIIc), (IVb) , (XXIId) , (IVf), (XXIIe) , (IVc) , (XXIIf) , (IVg) , (XXIIg) , (IVd), (XXIVa), (VIe), (XXIVb), (Via), (XXIVc), (VIb), (XXIVd), (Vlf), (XXIVe), (VIc), (XXIVf), (VIg), (XXIVg) e (VId), respectivamente, submetendo a alquilação utilizando o composto (XII) (R^-Z) pelos mesmos métodos tal como descritos no [Processo de preparação 4-1] e no [Processo de preparação 4-2] , respectivamente.

Depois de completadas as reacções, os compostos desejados das respectivas reacções podem ser obtidos por tratamento das misturas reaccionais de acordo com um método convencional e podem ser adicionalmente purificados por utilização de meios de purificação convencionais tais como recristalização, cromatografia em coluna, etc., se necessário. Os compostos de fórmula (I) , de fórmula (II) e de fórmula (III) da presente invenção são convertidos nos sais desejados de acordo com um método convencional, se necessário. 76 -~7

Nos compostos de fórmula (I), de fórmula (II) e de fórmula (III) assim preparados, podem existir isómeros ópticos ou geométricos (cis e trans ou E e Z) . Nesse caso, por realização das reacções descritas acima utilizando compostos de partida que são opticamente resolvidos ou separados, consoante desejado, podem ser obtidos os isómeros ópticos ou os isómeros geométricos dos correspondentes compostos desejados. Além disso, por tratamento de uma mistura de isómeros ópticos ou de isómeros geométricos de acordo com um método de resolução óptica ou um método de separação convencionais, podem ser obtidos os respectivos isómeros.

Na fórmula (I) , na fórmula (II) e na fórmula (III) , todos os isómeros ópticos, isómeros geométricos e suas misturas são representados pelas mesmas fórmulas, mas os respectivos isómeros e suas misturas estão incluídos na presente invenção.

MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO A seguir, descreve-se a presente invenção em mais pormenor apresentando Exemplos, mas o âmbito da presente invenção não é limitado por estes. 77

Exemplo 1 (E) -N- (5,6-dimetilpirimidin-4-il) -4- [3- (1-benzil-piperidin-4-il)propenoíl]anilina (Composto 11-199 na Tabela 1)

Adicionou-se 1,27 g de 4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]nitrobenzeno a uma solução mista de 10 mL de ácido acético e 2 mL de ácido clorídrico, e em seguida adicionou-se 1,38 g de cloreto estanoso com arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada durante 24 horas enquanto se adicionou mais 0,69 g de cloreto estanoso por duas vezes durante a reacção. O solvente foi removido a pressão reduzida para dar (E)-4-[3-(l-benzil-piperidin-4-il)propenoíl]anilina em bruto. Em seguida, esta foi dissolvida em 15 mL de etanol, e à solução adicionou-se 0,67 g de 4-cloro-5,6-dimetilpirimidina. Subsequentemente, fez-se reagir a mistura por aquecimento a 60 °C durante 3 0 minutos. A mistura reaccional foi neutralizada por adição de uma solução a 28% de metóxido de sódio.metanol com arrefecimento, os sólidos foram removidos por filtração, e em seguida o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 1,02 g do composto em epígrafe como um pó amarelo pálido, p.f. 188 a 190°C (decompôs-se)

Massa; m/z = 426 (M+) RMN (δ, CDCI3) ; 1,45 a 1,87 (4H, m) , 1,96 a 2,13 (2H, m) , 2,13 a 2,40 (1H, m) , 2,22 (3H, s) , 2,49 (3H, s) , 2,86 a 3,02 (2H, m) , 3,52 (2H, s) , 6,62 (1H, s, largo), 6,87 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,03 (1H, dd, J=15,6 Hz, J=6,5 Hz), 7,18 a 7,43 (5H, m) , 7,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,58 (1H, s)

Exemplo 2

Ν-(5,6-dimetilpirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina (Composto 11-150 na Tabela 1)

Adicionou-se 0,82 g de (E)-N-(5,6-dimetilpirimidin-4-il) -4 -[3 -(1-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]anilina obtida no

Exemplo 1 a um solvente misto de 3 0 mL de etanol e 4 0 mL de dioxano, e em seguida adicionou-se 0,05 g de óxido de platina. A mistura foi agitada sob uma corrente de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Após remoção do catalisador por filtração, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,39 g do composto em epígrafe como um pó amarelo pálido, p.f. 168 a 170°C Massa; m/z = 428 (M+) RMN (Ô, CDCI3); 1,20 a 1,46 (3H, m), 1,60 a 1,85 (4H, m), 1,85 a 2,07 (2H, m) , 2,22 (3H, s) , 2,49 (3H, s) , 2,83 a 3,04 (4H, m) , 3,50 (2H, s) , 6,60 (1H, s, largo), 7,20 a 7,40 (5H, m) , 7,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,58 (1H, s)

Exemplo 3 N-(5-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzil-piperidin-4-il)propanoíl]anilina.2HC1 (sal de 2HC1 do Composto 11-160 na Tabela 1) 0,29 g de N-(5-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina obtida do mesmo modo que no Exemplo 1 foi dissolvida num solvente misto de 10 mL de acetato de etilo e 5 mL de etanol, e adicionou-se uma solução saturada com HCl gasoso em acetato de etilo à mistura até pH 3. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração e secos para dar 0,21 g do composto em epígrafe como um pó branco. 79

(como o aduto com I/2H2O) p.f. 217 a 220°C Massa; m/z = 448 (M+) RMN (δ, CDCl3-DMSO-d6) ; 1,70 a 1,90 (7H, m) , 2,71 (3H, s) , 2,82 a 3,23 (4H, m) , 3,34 a 3,42 (2H, m) , 4,28 (2H, d, J=4,9 Hz), 7,43 a 7,46 (3H, m), 7,67 a 7,69 (2H, m), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,00 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,71 (1H, s), 10,24 (1H, s), 11,15 (1H, s, largo)

Do mesmo modo que no Exemplo 1, Exemplo 2 ou Exemplo 3, foram sintetizados os compostos seguintes.

Exemplo 4 N-(5-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzil-piperidin-4-il)propenoíl]anilina (Composto 11-162 na Tabela 1) Pó branco p.f. 164 a 166°C Massa; m/z = 446 (M+) RMN (δ, CDCI3) ; 1,49 a 1,70 (2H, m) , 1,73 a 1,88 (2H, m) , 1.98 a 2,10 (2H, m), 2,18 a 2,36 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,90 a 2.98 (2H, m) , 3,52 (2H, s) , 6,87 (1H, d, J=15 a 16 Hz), 7,04 (1H, dd, J=15 a 16 Hz, J=6 a 7 Hz), 7,41 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=8 a 9 Hz), 7,98 (2H, d, J=8 a 9 Hz), 8,58 (1H, s)

Exemplo 5 N-(6-cloropirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina.HCl (sal de HC1 do Composto 11-146 na Tabela 1) (como o aduto com 1/2¾O) Pó amarelo pálido p.f. 246 a 260°C (com decomposição)

Massa; m/z = 434 (M+) 80

RMN (δ, CDCI3 -DMSO-dô); 1 ,40 a 1 ,72 (4H, m) , 1 ,72 a 2,03 (3H, m) , 2,77 a 3 ,20 (6H, m), 4,22 (2H, d, J=4,9 Hz ) , 6,95 (1H, s) , 7,38 a 7, 49 (3H, m) , 7,38 a 7,63 (2H, m) , 7, 83 (2H, d, J= 8,8 Hz) , 7,93 (2H , d, J=8, 8 Hz) / 8,52 (1H, s) , 10, 05 (1H, largo), 10,28 (1H, s)

Exemplo 6 (E)-N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]anilina (Composto II-5 na Tabela 1) Pó amarelo pálido p.f. 212 a 214°C Massa; m/z = 438 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,46 a 1,87 (4H, m), 1,93 a 2,38 (5H, m), 2,78 a 3,06 (6H, m) , 3,52 (2H, s) , 6,61 (1H, s, largo), 6,87 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J=15,6 Hz, J=6,4 Hz), 7,20 a 7,40 (5H, m) , 7,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,65 (1H, s)

Exemplo 7 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina (Composto II-2 na Tabela 1) Pó amarelo pálido p.f. 203 a 205°C Massa; m/z = 440 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,23 a 1,41 (3H, m), 1,63 a 1,77 (4H, m), 1,88 a 1,99 (2H, m), 2,14 a 2,26 (2H, m), 2,78 a 3,07 (8H, m), 3,49 (2H, s) , 6,49 (1H, s) , 7,20 a 7,30 (2H, m) , 7,20 a 7,26 (3H, m) , 7,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,65 (1H, s) 81

Exemplo 8 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4- [3-(1-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina.2HC1 (sal de 2HC1 do Composto II-2 na Tabela 1) (como o aduto com H2O)

Cristais brancos acinzentados p.f. 198 a 201°C (com decomposição)

Massa; m/z = 440 (M+) RMN (δ, CDCl3-DMSO-d6) ; 1,52 a 2,21 (7H, m) , 2,20 a 2,42 (2H, m) , 2,68 a 3,55 (10H, m), 4,21 (2H, d, J=4,9 Hz), 7,38 a 7,52 (3H, m) , 7,60 a 7,80 (2H, m) , 7,80 a 8,03 (4H, m) , 8,60 (1H, s), 11,53 a 11,80 (1H, m, largo)

Exemplo 9 na (E)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-4- [3-(1-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]anilina (Composto 11-175 Tabela 1)

Cristais brancos p.f. 171 a 172 °C Massa (Cl); m/z = 453 (M++l) 2,18 a 2,36 (1H, 2,92 a 3,13 (2H, LD i—H II t) 6 Hz) , 7,04 5H, m) / 7,77 (2H, RMN (δ, CDCI3) ; 1,52 a 2,15 (10H, m) , 2,18 a 2,36

m), 2,56 a 2,60 (2H, m), 2,82 a 2,88 (2H, m), 2,92 a 3,13 m) , 3,55 (2H, s) , 6,56 (1H, s) , 6,87 (1H, d, J=1E (1H, dd, J=6,4 Hz, J=15,6 Hz), 7,25 a 7,35 (5H, r d, J=8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,60 (1H, s)

Exemplo 10 N-(5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-4-[3-(1-benzil-piperidin-4-il)propanoíl]anilina (Composto 11-163 na Tabela 1) (como o aduto com 3/4H20)

Cristais brancos 82

p.f. 156 a 157°C

Massa (Cl) ; m/z = 455 (M++1) RMN (δ, CDCI3); 1,22 a 1,44 (3H, m), 1,61 a 1,74 (4H, m), 1,90 a 2,00 (6H, m), 2,52 a 2,58 (2H, m), 2,79 a 2,98 (6H, m), 3,48 (2H, s) , 6,52 (1H, s) , 7,25 a 7,32 (5H, m) , 7,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,59 (1H, s)

Exemplo 11 (E)-N-(7-metoxi-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]anilina (Composto 11-173 na Tabela 1) (como o aduto com I/4H2O)

Cristais brancos p.f. 193 a 195°C (com decomposição)

Massa; m/z = 468 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,50 a 1,82 (4H, m), 2,00 a 2,38 (4H, m), 2,40 a 2,56 (1H, m), 2,64 a 2,80 (1H, m), 2,90 a 3,12 (3H, m) , 3,54 (2H, s) , 3,58 (3H, s) , 4,72 a 4,77 (1H, m) , 6,59 (1H, s) , 6,87 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J=6,4 Hz, J=15,6 Hz), 7,26 a 7,34 (5H, m) , 7,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,75 (1H, s)

Exemplo 12 N-(7-metoxi-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina (Composto II-168 na Tabela 1) (como o aduto com I/4H2O)

Cristais brancos p.f. 178 a 180°C Massa; m/z = 470 (M+) 83 RMN (δ, CDCI3) ; 1,19 a 1,45 (3H, m) , 1,60 a 1,81 (4H, tn) , 1,88 a 2,01 (2H, m), 2,07 a 2,24 (1H, m) , 2,39 a 2,60 (1H, m) , 2,64 a 2,78 (1H, m) , 2,85 a 3,02 (5H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,58 (3H, s) , 4,71 a 4,76 (1H, m) , 6,52 (1H, s) , 7,21 a 7,28 (5H, m), 7,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplo 13 (E)-N-(7-fluoro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]anilina (Composto 11-188 na Tabela 1) Pó amarelo pálido Massa; m/z = 456 (M+) RMN (Ô, CDCl3-DMSO-d6) ; 1,47 a 1,90 (4H, m) , 1,96 a 2,16 (2H, m), 1,86 a 2,16 (1H, m), 2,16 a 2,76 (3H, m), 2,76 a 3,23 (4H, m) , 3,54 (2H, s), 5,70 a 5,78 e 5,96 a 6,06 (total 1H, m cada), 6,89 (1H, d, J=15 a 16 Hz), 7,02 (1H, dd, J=15 a 16 Hz, J=5 a 6 Hz), 7,18 a 7,40 (5H, m) , 7,86 a 8,04 (4H, m) , 8,46 (1H, s), 8,74 (1H, s)

Exemplo 14 N-(7-fluoro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl}anilina.2HC1 (sal de 2HC1 do Composto 11-183 na Tabela 1) (como o aduto com 1/2¾O)

Cristais brancos p.f. 173 a 175°C Massa; m/z = 458 (M+) RMN (δ, CDCI3-DMSO-dg) ; 1,55 a 1,98 (7H, m), 2,16 a 2,80 (2H, m) , 2,80 a 3,47 (8H, m) , 4,30 (2H, d, J=4,9 Hz), 5,95 a 6,02 e 6,20 a 6,31 (total 1H, m cada), 7,36 a 7,53 (3H, m) , 7,59 a 7,76 (2H, m) , 7,90 a 8,12 (4H, m) , 8,88 (1H, s) , 10,70 (1H, s), 10,88 (1H, largo) 84

Exemplo 15 (E)-N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-[1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)propenoíl]anilina (Composto 11-29 na Tabela 1) (como o aduto com I/2H2O) Pó branco p.f. 198 a 199,5°C Massa; m/z = 468 (M+) RMN (δ, CDCl3-DMSO-d6) ; 1,50 a 1,68 (2H, m) , 1,76 a 1,82 (2H, m) , 2,00 a 2,28 (5H, m) , 2,88 a 3,04 (6H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,80 (3H, s) , 6,80 a 6,95 (3H, m) , 7,01 (1H, dd, J=15,l Hz, J=6,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,57 (1H, s), 7,84 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,61 (1H, s)

Exemplo 16 (E)-N- (5,6-dietilpirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]anilina (Composto 11-200 na Tabela 1) Pó amarelo pálido

Massa (Cl); m/z = 455 (M++l) RMN (δ, CDCI3); 1,20 a 1,38 (6H, m), 1,46 a 1,88 (4H, m), 1,96 a 2,16 (2H, m), 2,15 a 2,40 (1H, m), 2,60 a 2,84 (4H, m), 2,88 a 3,02 (2H, m) , 3,51 (2H, s) , 6,71 (1H, s, largo), 6,88 (1H, d, J=15 a 16 Hz), 7,04 (1H, dd, J=15 a 16 Hz, J=6 a 7

Hz), 7,20 a 7,45 (5H, m) , 7,35 (2H, d, J=8 a 9 Hz) , 7,97 (2H, d, J=8 a 9 Hz), 8,64 (1H, s)

Exemplo 17 (E)-N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)propenoíl}anilina (Composto 11-11 na Tabela 1) (como o aduto com I/2H2O) Pó branco 85 p.f. 209 a 210,5°C Massa; m/z = 456 (M+) 2,05 2,90 6,92 (2H, RMN (δ, CDCI3); 1,52 a 1,64 (2H, m) , 1,80 a 1,84 (2H, m) , a 2,10 (2H, m), 2,13 a 2,22 (2H, m), 2,23 a 2,31 (1H, m), a 3,02 (6H, m) , 3,49 (2H, s) , 6,90 (1H, d, J=15,l Hz), a 7,03 (3H, m) , 7,28 a 7,30 (2H, m) , 7,85 (1H, s) , 7,88 d, J=8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,60 (1H, s)

Exemplo 18 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)propanoíl}anilina (Composto II-8 na Tabela 1) (como o aduto com I/2H2O) Pó amarelo pálido p.f. 179-181°C Massa; m/z = 458 (M+) RMN (δ, CDCI3) ; 1. ,29 a 1 ,45 (3H, m) , 1, ,66 a 1, 80 (4H, m) , 1, 94 a 2, 10 (2H, m) , 2, 15 a 2, ,26 (2H, m) , 2, . 82 a 3, 05 (8H, m) , 3, 56 (2H, s, largo) , 6, 46 (1H, s) , 6, 96 a 7, . 05 (2H, m) , 7, 25 a 7, 36 (2H, m) , 7,78 (2H, , d; , J= 00 00 Hz) , 7 ,96 (2H , d, J= 8,8 Hz) , 8, 66 (1H, s)

Exemplo 19 (E)-N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il)propenoílJanilina (Composto 11-17 na Tabela 1) Pó branco

p.f. 210 a 211°C

Massa (Cl); m/z = 457 (M++l) RMN (δ, CDCI3); 1,51 a 1,85 (4H, m), 2,02 a 2,30 (5H, m), 2,83, a 3,06 (6H, m), 3,52 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=15,6 Hz), 6,95 a 7,12 (4H, m) , 7,23 a 7,35 (1H, m) , 7,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,66 (1H, s) 86

Οι

Exemplo 20 Ν-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4 -{3 -[1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il)propanoíl}anilina.2HCl (sal de 2HC1 do Composto 11-14 na Tabela 1) (como o aduto com 3/2H2O) Pó branco p.f. > 252°C (com decomposição)

Massa (Cl); m/z = 459 (M++1) RMN (δ, CDC13); 1,24 a 1,40 (3H, m), 1,54 a 1,77 (4H, m) , 1,89 a 2,02 (2H, m), 2,15 a 2,25 (2H, m), 2,82 a 2,91 (4H, m) , 2,91 a 3,05 (4H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,45 (1H, s) , 6,89 a 6,96 (1H, m) , 7,02 a 7,11 (2H, m) , 7,22 a 7,28 (1H, m) , 7,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,65 (1H, s)

Exemplo 21 4-[l-Oxo-2-(l-benzilpiperidin-4-il)metilenoindan-5-il]amino-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina (Composto II-3 na Tabela 2)

Com arrefecimento com gelo, adicionou-se 1,70 g de uma solução a 28% de metóxido de sódio.metanol a 1,96 g de 4-(l-oxoindan-5-il)amino-5,6-dihidro-7H-ciclopenta(d]pirimidina dissolvida em tetrahidrofurano, e em seguida adicionou-se gota a gota 1,80 g de l-benzil-4-formil-piperidina. Depois de a mistura ter sido agitada durante 1,5 horas, adicionou-se à mistura reaccional uma solução saturada de cloreto de sódio, e a mistura foi extraída com clorofórmio. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel e depois recristalizado de clorofórmio para dar 1,35 g do composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos. 87 (como ο aduto com I/2H2O) p.f. > 260°C (com decomposição) Massa; m/z = 450 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,45 a 1,85 (4H, m), 1, 96 a 2,46 (5H, m) , 2,80 a 3, 10 ( 6H, m), 3,56 (2H, S) , 3,70 (2H, s), 6,55 (1H, s) , 6,70 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,24 a 7,41 (6H, m) , 7,82 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,18 (1H, s), 8,66 (1H, s)

Exemplo 22 4-[l-Oxo-2-(l-benzilpiperidin-4-il)metilindan-5-il]amino-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina (Composto III-4 na Tabela 2)

Adicionou-se 0,53 g de óxido de platina a 1,35 g de 4-[1-oxo-2-(l-benzilpiperidin-4-il)metilenoindan-5-il]amino-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina dissolvida numa solução mista de 60 mL de tetrahidrofurano, 60 mL de etanol e 1 mL de ácido acético, e a mistura foi agitada sob uma corrente de hidrogénio à temperatura ambiente durante 8 horas. Após a remoção do catalisador por filtração, o filtrado foi concentrado. 0 resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatograf ia de sílica gel para dar 1,31 g do composto em epígrafe como um pó amarelo pálido, p.f. 200 a 202°C Massa; m/z = 452 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,18 a 2,12 (9H, m), 2,12 a 2,30 (2H, m), 2,62 a 3,08 (8H, m) , 3,25 a 3,44 (1H, m) , 3,55 (2H, s) , 6,49 (1H, s) , 7,20 a 7,41 (6H, m) , 7,71 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J=1 a 2 Hz), 8,66 (1H, s)

Exemplo 23 88

N-(5-etilpirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina (Composto 11-205 na Tabela 1) A 10 mL de etanol adicionou-se 0,23 g de 4-[3-(1-benzil-piperidin-4-il)propanoíl]anilina e 0,13 g de 4-cloro-5-etilpirimidina, e após a adição de 2 mL de uma solução etanólica de ácido clorídrico (contendo 0,071 g de ácido clorídrico), fez-se reagir a mistura por aquecimento a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, adicionou-se à mistura reaccional uma solução a 28% de metóxido de sódio.metanol para a tornar alcalina, e em seguida a mistura foi concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,18 g do composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos.

p.f. 136,5 a 138°C

Massa (Cl); m/z = 429 (M++l) RMN (δ, CDCI3); 1,24 a 1,43 (3H, m) , 1,37 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,56 a 1,80 (4H, m) , 1,87 a 2,05 (2H, m) , 2,61 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,81 a 3,00 (4H, m) , 3,51 (2H, s) , 6,63 (1H, s, largo), 7,18 a 7,37 (5H, m), 7,77 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,98 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,27 (1H, s), 8,71 (1H, s)

Exemplo 24 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(2-nitrobenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto II-242 na Tabela 1) (1) N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(1-acetilpiperidin-4-il]propanoíl}anilina A 80 mL de clorofórmio adicionou-se 4,53 g de 4- [3- (1-acetilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina e 3,83 g de 4-cloro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina, e após a adição de 10 mL de uma solução de ácido clorídrico em clorofórmio (contendo 89

~7 0,9 g de ácido clorídrico), a mistura foi aquecida a refluxo durante 5 horas. Depois de completada a reacção, adicionou-se à mistura uma solução a 28% de metóxido de sódio com arrefecimento com gelo para a tornar alcalina e em seguida o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 6,16 g do composto em epígrafe como um pó castanho.

Massa; m/z = 392 (M+) RMN (δ, CDCl3-DMSO-d6) ; 1,00 a 1,27 (2H, m) , 1,52 a 1,87 (5H, m) , 2,05 (3H, s) , 2,03 a 2,23 (2H, m) , 2,45 a 2,61 (2H, m) , 2,87 a 3,11 (6H, m), 3,76 a 3,89 (1H, m), 4,46 a 4,58 (1H, m), 7,86 a 7,96 (4H, m), 8,51 (1H, s), 8,70 (1H, s) (2) N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(piperidin-4-il]propanoílJanilina.sal de 2HC1

Adicionou-se 30 mL de ácido clorídrico concentrado a 6,16 g de N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(1-acetilpiperidin-4-il]propanoíl}anilina, e após aquecimento a refluxo durante 7 horas, a mistura foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com metanol para dar 3,38 g do composto em epígrafe como um pó amarelo.

Massa; m/z = 350 (M+) RMN (δ, CD3OD) ; 1,36 a 1,56 (2H, m) , 1,64 a 1,83 (3H, m) , 1,95 a 2,09 (2H, m), 2,92 a 3,24 (8H, m), 3,35 a 3,46 (2H, m), 7,08 a 7,25 (1H, m) , 7,90 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,08 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,75 (1H, s) (3) N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-{3-[1-(2-nitrobenzil)piperidin-4-il]acetil}anilina

Adicionou-se 30 mL de acetona, 7,12 g de carbonato de potássio e 0,62 g de brometo de 2-nitrobenzilo a 1,00 g de N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(piperidin- 90

4-il]propanoíl}anilina.sal de 2HC1, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e deixada em repouso de um dia para o outro. Em seguida, após separação do sólido por filtração e remoção do solvente por destilação a pressão reduzida, o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,72 g do composto em epígrafe como um pó branco, p.f. 164 a 166°C Massa (SIMS); m/z = 486 (M++l) RMN (δ, CDCI3); 1,16 a 1,40 (3H, m), 1,52 a 1,77 (4H, m), 1,94 a 2,08 (2H, m), 2,09 a 2,27 (2H, m), 2,72 a 3,06 (8H, m), 3,75 (2H, s) , 6,47 (1H, s) , 7,32 a 7,43 (1H, m) , 7,48 a 7,59 (1H, m) , 7,60 a 7,68 (1H, m) , 7,76 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,74 a 7,83 (1H, m), 7,96 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,65 (1H, s)

Exemplo 25 N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-[(l-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina (Composto 11-220 na Tabela 1) A 70 mL de clorofórmio adicionou-se 7,00 g de 4- [ (1 -benzilpiperidin-4-il) acetil] anilina.sal de 2HC1 e 8,38 g de 4-cloro-5-metilpirimidina, e após a adição de mais 10 mL de uma solução etanólica de ácido clorídrico (contendo 1,7 g de ácido clorídrico), fez-se reagir a mistura por aquecimento a refluxo durante 5 horas. Após a reacção, adicionou-se à mistura reaccional uma solução a 28% de metóxido de sódio-metanol para a tornar alcalina e em seguida a mistura foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatograf ia de sílica gel para dar 5,30 g do composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos.

p.f. 211 a 213°C 91

Massa; τη/z = 400 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,26 a 1,47 (2H, m), 1,63 a 1,80 (3H, m), 1,89 a 2,08 (2H, m) , 2,25 (3H, s) , 2,76 a 2,93 (4H, m) , 3,48 (2H, s)., 6,58 (1H, s, largo), 7,17 a 7,38 (5H, m) , 7,78 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,24 (1H, s) , 8,70 (1H, s)

Exemplo 26 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[(1-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina (Composto II-l na Tabela 1) (1) N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[ (1-acetilpiperidin-4-il)acetil]anilina A 50 mL de clorofórmio adicionou-se 6,63 g de 4-[(l-acetilpiperidin-4-il)acetil]anilina.trifluoroacetato e 3,01 g de 4-cloro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina, e após a adição de 10 mL de uma solução de ácido clorídrico em clorofórmio (contendo 0,6 g de ácido clorídrico), fez-se reagir a mistura por aquecimento a refluxo durante 3 horas. Após a reacção, adicionou-se à mistura reaccional uma solução a 28% de metóxido de sódio-metanol com arrefecimento para a tornar alcalina. Após a remoção do material sólido, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 6,08 g do composto em epígrafe como um pó branco amarelado, p.f. 225 a 227°C Massa (Cl); m/z = 379 (M++l) RMN (δ, CDC13); 1,12 a 1,33 (2H, m), 1,72 a 1,92 (2H, m) , 2,04 a 2,35 (3H, m), 2,09 (3H, s), 2,52 a 2,68 (1H, m), 2,68 a 2,93 (4H, m), 2,93 a 3,18 (3H, m), 3,94 a 4,12 (1H, m), 4,55 a 4,70 (1H, m) , 6,65 (1H, s, largo), 7,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,65 (1H, s) 92 d

(2) N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4- t(piperidin-4-il)acetil]anilina.sal de 2 HCl

Adicionou-se 50 mL de ácido clorídrico concentrado a 6,08 g de N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[(1-acetilpiperidin-4-il)acetil]anilina, e após aquecimento da mistura a refluxo, removeu-se o solvente por destilação a pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com etanol quente para dar 5,13 g do composto em epígrafe como um pó branco amarelado.

Massa (Cl); m/z = 337 (M++1) RMN (δ, CDCl3-DMSO-d6); 1,48 a 1,69 (2H, m) , 1,84 a 2,00 (2H, m) , 2,10 a 2,35 (3H, m), 2,72 a 3,21 (8H, m) , 3,21 a 3,38 (2H, m) , 7,92 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,99 (2H , d, J=8, 6 Hz) , 8,84 (1H, s), 10,64 (1H, s) (3) N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[(1-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina

Adicionou-se 50 mL de acetona, 1,14 g de carbonato de potássio e 0,4 mL de brometo de benzilo a 1,34 g de N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[(piperidin-4-il]catil}anilina, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após separação do sólido por filtração e remoção do solvente por destilação a pressão reduzida, o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatograf ia de sílica gel para dar 1,05 g do composto em epígrafe como um pó branco amarelado. p.f. 212 a 214°C (com decomposição)

Massa; m/z = 426 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,28 a 1,48 (2H, m), 1,67 a 1,80 (2H, m), 1,90 a 2,09 (3H, m), 2,12 a 2,28 (2H, m), 2,79 a 2,90 (6H, m), 3,49 (2H, s) , 6,42 (1H, s) , 7,20 a 7,38 (5H, m) , 7,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,66 (1H, s) 93

Exemplo 27 N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-{[1-(2-piridilmetil)-piperidin-4-il]acetil}anilina (Composto 11-219 na Tabela 1)

Do mesmo modo que no Exemplo 26(1), (2) e (3) excepto que se utilizou 4-cloro-5-metilpirimidina em vez de 4-cloro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirímidina e utilizando 2- clorometilpiridina em vez de brometo de benzilo no Exemplo 26- (1), (2) e (3), obteve-se os seguintes compostos, respectivamente. (1) N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-[(l-acetilpiperidin-4-il)-acetil]anilina Sólido branco amarelado

Massa (Cl); m/z = 353 (M++l) RMN (δ, CDC13); 1,12 a 1,30 (2H, m) , 1,73 a 1,93 (3H, m) , 2,08 (3H, s) , 2,26 (3H, s) , 2,52 a 2,67 (1H, m) , 2,84 a 2,93 (2H, m), 3,02 a 3,17 (1H, m), 3,73 a 3,86 (1H, m), 4,54 a 4,67 (1H, m) , 6,92 (1H, s) , 7,82 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,97 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,24 (1H, s), 8,69 (1H, s) (2) N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-[(piperidin-4-il)acetil]-anilina Pó branco amarelado.

Massa (Cl); m/z = 311 (M++l) RMN (δ, CDCl3-DMSO-d6) ; 1,46 a 1,70 (2H, m) , 1,82 a 1,98 (3H, m) , 2,42 (3H, s) , 2,83 a 3,09 (2H, m) , 3,02 (2H, d, J=6,7

Hz), 3,21 a 3,38 (2H, m) , 7,85 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,43 (1H, s), 8,86 (1H, s), 10,36 (1H, s) (3) N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-{[1-(2-piridilmetil)-piperidin-4-il]acetil}anilina

Cristais brancos 94

JLvk*

p.f. 207 a 209°C Massa (Cl); m/z = 402 (M++l) 1,81 (2H, (1H, 7,70 8,25 RMN (δ, CDCI3); 1,33 a 1,50 (2H, m), 1,66 a 1,81 (2H, m), a 1,94 (1H, m) , 2,07 a 2,20 (2H, m) , 2,52 (3H, s) , 2,86 d, J=6, 7 Hz), 2,78 a 2,95 (2H, m) , 3,64 (2H, s) , 6,63 s) , 7,11 a 7,20 (1H, m) , 7,40 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,61 a (1H, m) , 7,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,98 (2H, d, J=9,2 Hz), (1H, s), 8,55 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,70 (1H, s)

Exemplo 28 (E)-N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[4-(l-benzilpiperidin-4-il)-2-butenoíl]anilina (Composto II-6 na Tabela 1)

Adicionou-se 30 mL de etanol e 0,58 g de 4-cloro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina a 1,21 g de 4-[4-(1- benzilpiperidin-4-il)-3- hidroxibutanoíl]anilina.trifluoroacetato, adicionou-se 1 mL de uma solução de ácido clorídrico em etanol (contendo 0,29 g de ácido clorídrico) e a mistura foi agitada com aquecimento a 60°C durante 40 minutos. Em seguida adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,40 g do composto em epígrafe como um pó amarelo, p.f. 184 a 185°C Massa (Cl); m/z = 453 (M++l) RMN (δ, CDCI3); 1,24 a 1,60 (3H, m), 1,60 a 1,82 (2H, m), 1,88 a 2,05 (2H, m), 2,10 a 2,34 (4H, m), 2,80 a 2,98 (4H, m), (4H, m) , 2,98 a 3,08 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 6,48 (1H, s, largo), 6,90 (1H, d, J=16,9 Hz), 6,98 a 7,12 (1H, m) , 7,12 a 95

7,41 (5H, m) , 7,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,66 (1H, S)

Exemplo 29 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4- [4- (1-benzilpiperidin-4-il)butanoíl]anilina (Composto II-3 na Tabela 1)

Adicionou-se 30 mL de etanol e 0,1 g de óxido de platina a 0,24 g de (E)-N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[4-(l-benzilpiperidin-4-il)-2-butenoíl]anilina, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma corrente de hidrogénio durante 45 minutos. Após a remoção do catalisador por filtração, o solvente foi removido por destilação e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,19 g do composto em epígrafe como um pó branco.

p.f. 170 a 173°C

Massa (Cl); m/z = 455 (M++l) RMN (δ, CDCI3); 1,14 a 1,38 (5H, m), 1,56 a 1,83 (6H, m), 1,83 a 2,01 (2H, m) , 2,14 a 2,27 (2H, m) , 2,85 a 2,96 (4H, m) , 2,96 a 3,06 (2H, m), 3,49 (2H, s), 6,42 (1H, s, largo), 7,19 a 7,35 {5H, m) , 7,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,65 (1H, s)

Exemplo 30 (a) N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)acetil]anilina (Composto 11-216 na Tabela 1), 96

(b) N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-t(1-benzil-4-etoxipiperidin-4-il)acetil]anilina (Composto 11-215 na Tabela 1) e (c) N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4- [ (1-benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)acetil]anilina (Composto 11-217 na Tabela 1)

Adicionou-se 30 mL de etanol e 0,59 g de 4-cloro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina a 1,04 g de 4-[(l-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)acetil]anilina.trifluoroacetato, depois adicionou-se à mistura 1 mL de uma solução de ácido clorídrico em etanol (contendo 0,29 g de ácido clorídrico) e a mistura foi agitada a 60°C durante 45 minutos. Em seguida, adicionou-se 1 mL de trietilamina e água, e a mistura reaccional foi extraída com clorofórmio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do solvente por destilação a pressão reduzida, o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,60 g, 0,23 g e 0,05 g dos compostos em epígrafe (a), (b) e (c), respectivamente.

Composto de (a)

Cristais brancos amarelados

p.f. 193 a 195°C

Massa. (Cl) ; m/z = 443 (M++l) RMN (δ, CDCI3) ; 1,62 a 1,88 (4H, m) , 2,12 a 2,30 (2H, m) , 2,42 a 2,58 (2H, m) , 2,58 a 2,72 (2H, m) , 2,86 (2H, t, J=7,3

Hz), 2,93 a 3,06 (2H, m) , 3,08 (2H, s) , 3,56 (2H, s) , 4,14 (2H, s) , 6,49 (1H, s, largo), 7,21 a 7,38 (5H, m) , 7,79 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,95 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,66 (1H, s)

Composto de (b)

Cristais brancos amarelados

p.f. 142 a 143°C

Massa (Cl); m/z = 471 (M++l) m) , m) , RMN 2,13 2,85 (δ, CDC13); 1,13 (3H, t, J=7,7 a 2,28 (2H, m) , 2,28 a 2,44 (2H, (2H, t, J=7,3 Hz), 3,01 (2H, t,

Hz) , 1,74 a 1,95 (4H, m) , 2,54 a 2,70 (2H, J=7, 9 Hz) , 3,10 (2H, 97

s) , 3,40 a 3,48 (2Η, m) , 3,51 (2H, s, largo), 6,43 (1H, s) , 7,18 a 7,38 (5H, m) , 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,96 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,65 (1H, s)

Composto de (c)

Cristais amarelos pálidos p.f. 165 a 167°C Massa; 424 (M+) RMN (δ, CDCI3); 2,12 a 2,28 (4H, m), 2,53 a 2,66 (2H, m), 2,78 a 2,91 (2H, m) , 2,91 a 3,08 (4H, m) , 3,60 (2H, s) , 3,61 (2H, s) , 5,54 (1H, s, largo), 6,47 (1H, s) , 7,20 a 7,59 (5H, m) , 7,77 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,99 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,65 (1H, S)

Exemplo 31 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[(1-benzil4-piperidinilideno)acetil]anilina (Composto II-4 na Tabela 1) A um solvento misto de 40 mL de clorofórmio e 20 mL de etanol adicionou-se 2,33 g de 4-[(l-benzil-4-piperidinil-ideno)acetil]anilina e 1,63 g de 4-cloro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina, e adicionou-se à mistura mais 6 mL de uma solução etanólica de ácido clorídrico (contendo 0,4 g de ácido clorídrico) e a mistura foi agitada com aquecimento a 50 a 60°C durante 3,5 horas. Em seguida, com arrefecimento com gelo, adicionou-se à mistura uma solução a 28% de metóxido de sódio-metanol para a tornar alcalina, e depois o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,3 g do composto em epígrafe como um pó branco amarelado.

Massa (Cl); m/z = 425 (M++l) RMN (δ, CDCI3); 2,13 a 2,24 (2H, m), 2,40 a 2,51 (2H, m), 2,51 a 2,65 (4H, m), 2,75 a 2,90 (2H, m), 2,90 a 3,06 (4H, m), 98

3,54 (2Η, s), 6,50 (1H, s), 6,64 (1H, s) , 7,18 a 7,43 (5H, m) , 7,61 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,65 (1H, s)

Exemplo 32 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(2-tienilmetil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina.2HC1 (sal de 2HC1 do Composto 11-104 na Tabela 1)

Adicionou-se 30 mL de 1,2-dicloroetano e 0,07 mL de trietilsilano a 0,20 g de N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(2-tienilmetil)piperidin-4-il]propenoíl}anilina, depois adicionou-se à mistura 0,35 mL de ácido trifluoroacético e a mistura foi agitada com aquecimento a 50°C durante 3 horas. Após a reacção, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e o resíduo foi extraído com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar um sólido de cor ocre. 0 sólido foi recristalizado de álcool isopropílico e adicionalmente tratado com ácido clorídrico para dar 0,05 g do composto em epígrafe como um pó branco. (como o aduto com 3/4H20) p.f. 187°C (com decomposição)

Massa (Cl); m/z = 447 (M++1) RMN (δ, . CDCI3) ; 1, 14 a 1,46 (2H, m) , 1 ,46 a 1, 84 (5H, m) , 1, 88 a 2, 12 (2H, m) , 2, 12 a 2,20 (2H, m) , 2, . 74 a 3, 10 (8H, m) , 3, 70 a 3, 85 (2H, m) , 6 / 40 (1H, s) , 6,87 a 7, 02 (2H, m) , 7, 16 a 7, 20 (6H, m) , 7, 76 (2H, d. , J=9,2 Hz) , 7 ,97 (2H , d, J= 8,5 Hz) , 8, 65 (1H, s)

Exemplo 33 99

N-(7-hidroxi-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina (Composto II-167 na Tabela 1) A 15 mL de etanol adicionou-se 0,60 g de 4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina e 0,51 g de 7-acetoxi-4-cloro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina, depois adicionou-se à mistura 3 mL de uma solução etanólica de ácido clorídrico (contendo 0,19 g de ácido clorídrico) e fez-se reagir mistura a refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento, adicionou-se à mistura reaccional uma solução a 28% de metóxido de sódio-metanol para a tornar alcalina, e a mistura foi concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,49 g do composto em epígrafe como cristais brancos, p.f. 189 a 190°C Massa; m/z = 456 (M+) RMN (δ, CDCl3-DMSO-d6); : L, 21 a 1,45 (3H, m) , 1 ,56 a 1,81 (4H, m) , 1,86 a 2,11 (3H, m) , 2,47 a 3 , 08 (7H, m) , 3, 50 (2H, s) , 4,83 (1H, largo), 5,05 a 5,17 (1H, m) , 7,16 a 7, 38 (5H, m) , 7,87 (2H, d, J=8, 8 Hz) , 7, ,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 8, 16 (1H, s) , 8,68 (1H, s)

Exemplo 34 N-(7-hidroxi-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[ (l-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina (Composto 11-236 na Tabela 1)

Realizou-se a reacção do mesmo modo que no Exemplo 3 3 excepto que utilizando 4-[(l-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina em vez de 4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina, para dar o composto em epígrafe como cristais brancos. 100

p.f. 174 a 176°C Massa; m/z = 422 (M+) RMN (δ, CDCl3-DMSO-d6) ; 1,18 a 1,48 (3H, m), 1,66 a 1,80 (2H, m) , 1,88 a 2,13 (4H, m), 2,50 a 2,66 (1H, m), 2,66 a 3,05 (3H, m) , 2,85 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,49 (2H, s) , 5,09 a 5,20 (1H, m) , 7,18 a 7,43 (6H, m) , 7, 85 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,69 (1H, s)

Exemplo 35 N-(7-acetoxi-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[(l-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina (Composto 11-237 na Tabela 1)

Adicionou-se 20 mL de clorofórmio e 0,65 mL de anidrido acético a 0,35 g de N-(7-hidroxi-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[(l-benzilpiperidin-4-il)acetil]-anilina, e a mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas. Em seguida, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,16 g do composto em epígrafe como cristais brancos. (como aduto com I/2H2O) p.f. 210 a 212°C Massa; m/z = 484 (M+) RMN (δ, CDCI3) ; 1,29 a 1,47 (3H, m) , 1,54 a 1,63 (2H, m) , 1,68 a 1,94 (4H, m) , 2,15 (3H, s) , 2,67 a 3,04 (4H, m) , 2,86 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,50 (2H, s, largo), 6,07 a 6,14 (1H, m) , 6,53 (1H, s) , 7,19 a 7,34 (5H, m) , 7,78 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,98 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,78 (1H, s)

Exemplo 36 101

D

N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(2-aminobenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto II-272 na Tabela 1) A 0,59 g de N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(2-nitrobenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina adicionou-se 2 0 mL de etanol, 40 mL de metanol, 5 mL de ácido acético e 0,05 g de óxido de platina, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma corrente de hidrogénio durante 4 horas. Em seguida, após remoção do sólido pr filtração e remoção do solvente por destilação a pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com clorofórmio. 0 solvente foi removido por destilação a pressão reduzida e o sólido obtido foi recristalizado de etanol para dar 0,32 g do composto em epígrafe como cristais castanhos claros.

Massa; m/z = 455 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,12 a 1,32 (3H, m) , 1,56 a 1,77 (4H, m) , 1,83 a 1,98 (2H, m) , 2,14 a 2,28 (2H, m) , 2,79 a 3,07 (8H, m) , 3,47 (2H, s), 4,81 (2H, s, largo), 6,43 (1H, s, largo), 6,62 a 6,68 (2H, m) , 6,97 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,05 a 7,11 (1H, m) , 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (2H, s, J=9,2 Hz), 8,65 (1H, s)

Exemplo 37 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(2-acetilaminobenzil)piperidin-4-il]propanoíl]anilina (Composto 11-249 na Tabela 1) A 0,17 g de N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(2-aminobenzil)piperidin-4-il]propanoíl]anilina adicionou-se 30 mL de clorofórmio, 1 mL de anidrido acético e 0,38 g de 4-dimetilaminopiridina, e a mistura foi agitada a 50°C durante 10 minutos. Em seguida, o solvente foi removido 102

por destilação a pressão reduzida e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,06 g do composto em epígrafe como cristais brancos, p.f. 219 a 221,5°C Massa; m/z = 497 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,14 a 1,34 (2H, m), 1,34 a 1,50 (1H, m), 1,66 a 1,89 (4H, m), 1,96 a 2,10 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,11 a 2,28 (2H, m), 2,80 a 3,08 (8H, m), 3,57 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,94 a 7,01 (1H, m) , 7,25 (2H, d, J=6,l Hz), 7,23 a 7,31 (1H, m) , 7,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,27 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,65 (1H, s), 11,04 (1H, s)

Exemplo 38 N-acetil-N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl] anilina.2HC1 (sal de 2HC1 do Composto 11-221 na Tabela 1) A 10 mL de uma solução de clorofórmio contendo 0,72 g de N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzi1-piperidin-4-il)propanoíl]anilina adicionou-se com arrrefecimento com gelo 0,66 g de trietilamina e 0,46 mL de cloreto de acetilo. Após agitação com arrefecimento com gelo durante uma hora, adicionou-se à mistura uma- solução saturada de cloreto de sódio e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a pressão reduzida. O resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar o composto em epígrafe na forma livre. Este material foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com cloreto de hidrogénio gasoso para dar 0,54 g do composto em epígrafe como cristais castanhos pálidos. (como o aduto com H2O) p.f. 128 a 131,5°C Massa (Cl); m/z = 483 (M++l) 103

RMN (δ, CDCI3); 1,52 a 1,96 (5H, m), 2,00 a 2,38 (4H, m), 2,23 (3H, s) , 2,53 a 2,86 (4H, m) , 2,93 a 3,12 (2H, m) , 3,34 a 3,57 (4H, m) , 4,16 (2H, d, J=4,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,l Hz), 7,40 a 7,53 (3H, m) , 7,57 a 7,70 (2H, m) , 8,08 (2H, d, J=8,l Hz), 8,83 (1H, s), 12,25 (1H, s, largo)

Exemplos 39 a 78 3, 23, 24 ou 36,

Do mesmo modo que nos Exemplos 1, 2, foram obtidos os compostos seguintes. 104

Exemplo Composto Propriedades físicas características 39 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (2-fluorobenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina.2HC1 (sal de 2HC1 do Composto II-20 na Tabela 1) (como o aduto com 3/2H20) Pó branco p.f. 205 a 209°C (com decomposição) 40 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto 11-50 na Tabela 1) Pó branco p.f. 213 a 216°C 41 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (3-clorobenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina.2HC1 (sal de 2HC1 do Composto II-56 na Tabela 1) (como o aduto com 1/4H20) Cristais amarelos p.f. 189 a 191°C 42 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (3-metoxibenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina.2HC1 (sal de 2HC1 do Composto II-' 32 na Tabela 1) (como o aduto com 1/2H20) Pó branco amarelado p.f. 186 a 188°C 43 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[l-(2-metoxibenzil)piperidin-4-i1]propanoí1}ani1ina (Composto 11-38 na Tabela 1) Pó branco amarelado p.f. 169,5 a 172°C 44 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (3-benziloxibenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto 11-239 na Tabela D (como o aduto com 1/2H20) Pó branco amarelado p.f. 193 a 195°C 105

45 Ν-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (4-metilbenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina.HCl (sal de HCl do Composto II-68 na Tabela 1) Pó branco amarelado p.f. 192 a 195°C (com decomposição) 46 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (3-metilbenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto 11-214 na Tabela 1) (como o aduto com 1/2H20) Pó branco p.f. 116 a 117,5°C 106

Exemplo Composto Propriedades físicas características 47 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-piperidin-4-il]propanoíl}-anilina (Composto 11-80 na Tabela 1) (como o aduto com 1/4H20) Cristais brancos amarelados p.f. 216 a 218°C 48 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (3-trifluorometilbenzil)-piperidin-4-il]propanoíl}-anilina (Composto 11-232 na Tabela 1) Cristais amarelos p.f. 209 a 211,5°C 49 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (4-cianobenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto 11-218 na Tabela 1) Pó branco p.f. 180 a 182,5°C 50 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (3-cianobenzi1)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto 11-225 na Tabela 1) Pó branco p.f. 188 a 190°C (com decomposição) 51 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (1-naftilmetil)piperidin-4-11]propanoíl}anilina (Composto 11-224 na Tabela 1) Pó branco p.f. 197 a 199°C 52 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1-(sec-fenetil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto 11-86 na Tabela 1) Cristais amarelos pálidos p.f. 190 a 193°C (com decomposição) 107

53 Ν-(5,6-dihidro-7Η-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (2-piridilmetil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto II-110 na Tabela 1) Cristais amarelos p.f. 181,5 a 183°C 54 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- (1- (3-piridilmetil)piperidin-4-i1]propanoíl}ani1ina (Composto 11-210 na Tabela 1) Cristais castanhos claros p.f. 167 a 169°C 108

Exemplo Composto Propriedades físTcais — características 55 N- (5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il) -4-{3- [1- (4-piridilmetil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto 11-116 na Tabela 1) (como o aduto coirT 1/4H20) Cristais castanhos claros p.f. 174 a 175°C 56 N-(5,6-dÍhídro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3-[1-(6-metil-2-piridilmetil)-piperidin-4-il]propanoíl}-anilina (Composto 11-238 na Tabela 1) Cristais amarelos pálidos p.f. 200 a 201,5°C 57 (E)-N-(5,6-dihidro-7H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)-4-{3- (1- (2- tienilmetil)piperidin-4-il]propenoíl}anilina (Composto 11-107 na Tabela D Cristais brancos amarelados p.f. 199 a 200°C 58 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (3,4-metilenodioxibenzil)-piperidin-4-il]propanoíl}-anilina (Composto 11-231 na Tabela 1) Cristais brancos p.f.198,5 a 200°C 59 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (3,4-etilenodioxibenzil)-piperidin-4-il]propanoíl}-anilina (Composto 11-235 na Tabela 1) Cristais brancos amarelados p.f. 185 a 186°C 109 “7

60 Ν-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (2,3-dimetoxibenzil)-piperidin-4-i1]propanoí1}-ani1ina (Composto 11-233 na Tabela 1) Cristais brancos p.f. 179 a 181°C 61 N-(6,6-dimetil-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzilpiperidin-4-il)propanoí1]anilina.2HC1 (sal de 2HC1 do Composto II-198 na Tabela 1) (como o aduto com 1/2H20) Cristais amarelos pálidos p.f. 225 a 227°C 62 N-(pirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzilpiperidin-4-il)-propanoí1]anilina (Composto 11-136 na Tabela 1) Cristais amarelos pálidos p.f. 149,5 a 151°C 110

/7

Exemplo Composto Propriedades físicas características 63 N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)-propanoíl]anilina.2HC1 (sal de 2HC1 do Composto 11-189 na Tabela 1) (como o aduto com 1/2H20) Pó branco p.f. 180 a 184°C 64 N-(5,6-dietilpirimidin-4-il)-4- [3-(1-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina (Composto 11-223 na Tabela 1) Cristais em agulhas brancas p.f. 137 a 139°C 65 N-(5-butil-6-metilpirimidin-4-il)-4- [3-(1-benzil-piperidin-4-il)propanoíl]-anilina (Composto 11-154 na Tabela 1) Pó branco p.f. 149,5 a 151°C 66 N-(5-etoxicarbonilpirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzil-piperidin-4-il)propanoíl]-anilina (Composto 11-222 na Tabela 1) Cristais amarelos pálidos p.f. 117 a 118,5°C 67 N-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)-propanoíl]anilina (Composto 11-149 na Tabela 1) Cristais amarelos pálidos p.f. 168 a 170°C 68 N-(6-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzil-piperidin-4-il)propanoíl]-anilina (Composto 11-190 na Tabela 1) (como o aduto com 1/2H20) Cristais em agulhas brancas p.f. 175 a 177°C 69 N-(5-cloropirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]-anilina (Composto 11-229 na Tabela 1) Cristais castanhos claros p.f. 142 a 144°C 70 N-(5-bromopirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]-anilina (Composto 11-230 na Tabela 1) Cristais amarelos pálidos p.f. 151 a 153 °C 111

Q

71 N-(5-nitro-6- metoxipirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzil-piperidin-4-il)propanoíl]-anilina (Composto 11-240 na Tabela D Cristais amarelos p.f. 126 a 128°C N-(5-metilpírimidin-4-il)-4- [3- (2- Cristais brancos 72 piridilmetil)piperidin-4-il)propanoíl]-anilina (Composto 11-248 na Tabela 1) p.f. 142 a 143 °C 112

17

Exemplo Composto Propriedades físicas características 73 N-(5-amino-6-cloropirimidin-4-il)-4- [3-(1-benzil-piperidin-4-il)propanoíl]-anilina (Composto 11-241 na Tabela 1) (como o aduto com 1/4H20) Cristais laranja amarelados p.f. 163 a 165°C 74 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (4-nitrobenzil)piperidin-4-i1]propanoíl}ani1ina (Composto 11-74 na Tabela 1) Pó branco p.f. 200 a 202°C 75 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (3-nitrobenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto 11-243 na Tabela 1) Pó branco p.f. 184,5 a 186°C 76 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (4-aminobenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto 11-271 na Tabela 1) Pó castanho claro p.f. 174 a 176,5°C 77 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{3- [1- (3-aminobenzil)piperidin-4-il]propanoíl}anilina (Composto 11-244 na Tabela 1) (como o aduto com 1/2H20) Cristais em agulhas brancas p.f. 187 a 188°C 113

N-(5,6-dihidro-7H- Pó branco ciclopenta-[d]pirimidin-4- RMN (δ, CD3OD) ; 1,20- il)-4-{3- [1- (4- 1,49 (3H, m) , 1,58- hidroxibenzil)piperidin-4- 1,80 (4H, m) , 1,98- il]propanoíl}anilina 2,10 (2H, m) , 2,15- (Composto 11-44 na Tabela 1) 2,27 (2H, m) , 2,87- 3,03 (8H, m) , 3,59 (2H, s) , í 5,86 (2H, d, J=8, 4 Hz) 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,90 (2H, d, J=8,8 Hz) , 7,98 (2H, d, co 00 II Hz) , 8,51 (1H, s)

Exemplos 79 a 91

Do mesmo modo que no Exemplo 3, 25, 26, 27 ou 31, obteve-se os seguintes compostos. 114

Exemplo Composto Propriedades físicas características 79 N-(5,6-dimetilpirimidin-4-il)-4-[(l-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina (Composto 11-234 na Tabela 1) Cristais brancos p.f. 212 a 214°C 80 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4- [ (l-benzil)piperidin-4-il)acetil]-2-metoxi-anilina.2HCl (sal de 2HC1 do Composto 11-245 na Tabela 1) (como o aduto com 3/2H20) Cristais brancos p.f. 228 a 232°C 81 N- (5,6,7,8- tetrahidroquinazo-lin-4-il)-4-[(l-benzil-piperidin-4-il)acetil]2-metoxi-anilina.2HCl (sal de 2HC1 do Composto 11-246 na Tabela 1) (como o aduto com Η20) Cristais brancos p.f. 215 a 219°C 82 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-[(l-benzilpiperidin-4-i1)acetil]-2-cloroanilina (Composto 11-247 na Tabela D Cristais amarelos pálidos p.f. 128 a 130°C 83 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4 -{[1-(4 -fluorobenzil)-4-piperidinili-deno]acetil}anilina (Composto 11-10 na Tabela 1) Cristais amarelos p.f. 195 a 197°C (com decomposição) 84 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{ [1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]acetil}anilina (Composto II-7 na Tabela 1) Cristais brancos p.f. 191 a 193 °C 85 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{ [1- (2-piridilmetil)piperidin-4-il]acetil}anilina (Composto 11-109 na Tabela 1) Cristais brancos p.f. 196 a 197,5°C 115

86 Ν-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{ [1- (2-metoxibenzil)piperidin-4-il]acetil}anilina (Composto 11-37 na Tabela 1) Cristais brancos amarelados p.f. 168 a 170°C 87 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il) -4- { [1- (2-tienilmetil)piperidin-4-il]acetil}anilina (Composto 11-103 na Tabela 1) Cristais p.f. 197 brancos a 199°C 116

Exemplo Composto Propriedades físicas características 88 N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-{ [1- (2- tienilmetil)piperidin-4-il]acetil}anilina (Composto 11-258 na Tabela 1) Cristais brancos p.f. 209 a 211°C 89 N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-[(l-fenetilpiperidin-4-il)acetil]anilina (Composto 11-301 na Tabela 1) Cristais brancos p.f. 193 a 194°C 90 N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-[(l-difenilmetilpiperidin-4-il)acetil]anilina (Composto 11-302 na Tabela 1) Cristais brancos p.f. 195,5 a 197°C 91 N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{ [1- (2-furilmetil)piperidin-4-il] acetilJanilina (Composto 11-269 na Tabela 1) Cristais brancos p.f. 207 a 209°C 92 N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-{ [1- (3- fenilpropil)piperidin-4-il]acetiljanilina (Composto 11-317 na Tabela 1) Cristais brancos amarelados p.f. 167,5 a 169°C 93 N-(5-etilpirimidin-4-il)-4-[(l-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina (Composto 11-252 na Tabela 1) Cristais brancos p.f. 169 a 171°C 94 N-(5-propilpirimidin-4-il)-4-[(l-benzilpiperidin-4-il)-acetil]anilina (Composto II-253 na Tabela 1) Cristais amarelos p.f. 140,5 a 141,5°C 95 N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-{ [1-(3- tienilmetil)piperidin-4-il]acetil}anilina (Composto 11-259 na Tabela 1) Cristais brancos p.f. 212 a 214°C 117

96 Ν-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)-4-{ [1- (3-tienilmetil)piperidin-4-il]acetil}anilina (Composto 11-267 na Tabela 1) Cristais brancos amarelados p.f. 193 a 195°C N-(5-metilpirimidin-4-il)-4- Cristais castanhos [(l-benzilpiperidin-4- claros 97 il)acetil]-3-metoxianilina p.f. 168 a 170°C (Composto 11-266 na Tabela 1) 118

Exemplo de referência 1 4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]nitrobenzeno

Com arrefecimento com gelo, adicionou-se 0,40 g de hidreto de sódio a 64% em 3,03 g de (4-nitrobenzoílmetil)fosfonato de dietilo dissolvido em 30 mL de tetrahidrofurano. Após cerca de 10 minutos, adicionou-se à mistura 4,07 g de 4-formil-l-benzilpiperidina. A mistura foi agitada com arrefecimento com gelo durante 30 minutos e depois agitada à temperatura ambiente durante cerca de 16 horas. Após estar completada a reacção, adicionou-se água à mistura reaccional, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 1,99 g do composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos.

Massa;, m/z = 350 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,47 a 1,70 (2H, m), 1,70 a 1,87 (2H, m), 1,97 a 2,16 (2H, m), 2,16 a 2,40 (1H, m), 2,86 a 3,02 (2H, m) , 3,53 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J=15,6 Hz, J=-l Hz), 7,09 (1H, dd, J=15,6 Hz, J=6,4 Hz), 7,21 a 7,37 (5H, m), 8,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,32 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplo de referência 2 (E)-4-[3-(1-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]anilina

Adicionou-se 1,27 g de (E)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]nitrobenzeno a uma solução mista de 10 mL de ácido acético e 2 mL de ácido clorídrico, e em seguida adicionou-se 1,38 g de cloreto estanoso com arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada durante 24 horas. Durante a reacção, adicionou-se 0,69 g de cloreto estanoso por mais duas vezes. Após estar completada a reacção, a mistura reaccional 119

r B7 foi concentrada a pressão reduzida para dar 5,50 g do composto em epígrafe em bruto. Este foi utilizado sem purificação adicional na reacção seguinte.

Massa; m/z = 320 (M+)

Valor de Rf em TLC; 0,42 (sílica gel produzida por Merck Co.; 6OF254, solvente: clorofórmio/metanol = 9/1)

Exemplo de referência 3 4-[3-(l-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)propenoíl]-nitrobenzeno

Adicionou-se 0,28 g de cloreto de lítio, 0,85 g de diisopropiletilamina e 2,13 g de 4-formil-l-t-butoxicarbonil-piperidina a 2,0 g de (4-nitrobenzoíl-metil)fosfonato de dietilo dissolvido em 20 mL de acetonitrilo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. Em seguida, adicionou-se água à mistura reaccional, e a mistura foi extraída com tolueno. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatograf ia de sílica gel para dar 1,76 g do composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos.

Massa (Cl); m/z = 261 (M+-99) RMN (δ, CDCI3); 1,37 a 1,53 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,77 a 1,86 (2H, m) , 2,40 a 2,52 (2H, m), 2,74 a 2,87 (2H, m) , 4,08 a 4,28 (2H, m) , 6,85 (1H, dd, J-1,5 Hz, J=15,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J=6,4 Hz, J=15,1 Hz), 8,05 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,32 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplo de referência 4 (E)-4-[3-(piperidin-4-il)propenoíl]nitrobenzeno

Adicionou-se 3 mL de ácido trifluoroacético a 2,25 g de (E)-4-[3-(l-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)propenoíl]nitro- 120

benzeno dissolvido em 20 mL de cloreto de metileno, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Subsequentemente, adicionou-se à mistura mais 7 mL de ácido trifluoroacético, e a mistura foi agitada durante 3 horas. Em seguida, o solvente foi removido por destilação, e adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Depois de a mistura ter sido extraída com acetato de etilo, o extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O sólido obtido foi lavado com cloreto de metileno para dar 0,7 g do composto em epígrafe como um pó amarelo pálido.

Massa (Cl); m/z = 261 (M++1) RMN (δ, CDCl3-DMSO-d6) ; 1,80 a 2,12 (4H, m), 2,30 a 2,70 (1H, m) , 2,89 a 3,08 (2H, m) , 3,44 a 3,68 (2H, m) , 6,90 (1H, d, J=15 a 16 Hz), 7,04 (1H, dd, J=15 a 16 Hz, J=6 a 7 Hz), 8,06 (2H, d, J=8 a 9 Hz), 8,32 (2H, d, J=8 a 9 Hz)

Exemplo de referência 5 (E)-4-{3-[1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il]propenoíl}-nitrobenzeno

Adicionou-se 1,11 g de brometo de 3-fluorobenzilo e 2,53 g de carbonato de potássio a 3,0 g de (E)-4-[3-(piperidin-4-il)propenoíl]nitrobenzeno dissolvido em 30 mL de dimetilformamida à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Após estar completada a reacção, adicionou-se água à mistura reaccional, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 1,06 g do composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos.

Massa (Cl); m/z = 369 (M++1) 121

RMN (δ, CDCI3); 1,46 a 1,88 (4H, m), 2,00 a 2,12 (2H, m), 2,18 a 2,40 (1H, m) , 2,84 a 3,50 (2H, m) , 3,51 (2H, s) , 6,82 (1H, dd, J=-l Hz, J=15,6 Hz), 6,88 a 6,99 (1H, m), 7,03 a 7,14 (3H, m) , 7,20 a 7,34 (1H, m) , 8,04 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,31 (2H, d, J=8,8 Hz)

Do mesmo modo que no Exemplo de referência 5, obteve-se os seguintes compostos.

Exemplo de referência 6 (E)-4-{3-[1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]propenoíl}-n i t roben z eno Pó cor de laranja

Massa (Cl); m/z = 369 (M++1) RMN (δ, CDCI3); 1,45 a 1,88 (4H, m), 1,92 a 2,16 (2H, m), 2,16 a 2,40 (1H, m) , 2,85 a 3,00 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,81 (1H, dd, J=-l Hz, J=15,6 Hz), 6,95 a 7,05 (2H, m) , 7,07 (1H, dd, J=6,4 Hz, J=15,6 Hz), 7,24 a 7,31 (2H, m) , 8,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,31 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplo de referência 7 (E)-4-{3-[1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il]propeno£l}-nitrobenzeno

Produto oleoso castanho

Massa; m/z = 380 (M+) RMN (δ, CDCI3) ; 1,46 a 1,84 (4H, m), 1,97 a 2,10 (2H, m) , 2,20 a 2,35 (1H, m) , 2,91 a 2,99 (2H, m) , 3,46 (2H, s), 3,82 (3H, s) , 6,88 a 6,92 (3H, m) , 7,10 (1H, dd, J=6 a 7 Hz, J=115 a 16 Hz), 7,22 a 7,35 (2H, m) , 8, 03 (2H, d, J=8 a 9 Hz), 8,32 (2H, d, J=8 a 9 Hz)

Exemplo de referência 8 122

(E)-4-{3 -[1-(4-picolil)piperidin-4-il]propeno£l}-nitrobenzeno

Cristais castanhos Massa; m/z = 351 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,55 a 1,66 (2H, m), 1,78 a 1,85 (2H, m), 1,85 a 2,14 (2H, m), 2,25 a 2,37 (1H, m), 2,87 a 2,97 (2H, m), 3,53 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J=6,8 Hz, J=15,6 Hz), 7,28 (2H, d, J=5,9 Hz), 8,05 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,32 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,55 (2H, d, J=5,9 Hz).

Exemplo de referência 9 4 -cloro-7-fluoro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina (1) Adicionou-se 5,54 g de hidrato de hidróxido de lítio a 24,2 g de 7-acetoxi-4-cloro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]-pirimidina dissolvida em 150 mL de tetrahidrofurano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 20 horas. Após a reacção, adicionou-se água à mistura reaccional, e em seguida a mistura foi extraída com clorofórmio. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrado. O resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatograf ia de sílica gel para dar 10,5 g de 4-cloro-7-hidroxi-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina.

Massa; m/z = 170 RMN (δ, CDCI3); 2,00 a 2,23 (1H, m), 2,52 a 2,73 (1H, m), 2,79 a 3,02 (1H, m) , 3,02 a 3,24 (1H, m) , 5,20 (1H, largo), 5,30 (1H, t, J=8,0 Hz), 8,90 (1H, s) (2) Com arrefecimento com gelo, adicionou-se gota a gota 3,9 mL de triflureto de dietilaminossulfito (DAST) a 5,00 g de 4-cloro-7-hidroxi-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidina obtida acima dissolvida em 40 mL de clorofórmio, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. Após a remoção do solvente a pressão reduzida, adicionou-se água à 123

mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. 0 resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 3,09 g do composto em epígrafe como um produto oleoso amarelo.

Massa; m/z = 172 (M+) RMN (δ, CDCI3); 2,23 a 2,77 (2H, m), 2,87 a 3,40 (2H, m), 5.78 a 5,89 e 6,05 a 6,18 (total 1H, m cada), 9,01 (1H, s)

Exemplo de referência 10 4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propanoíl]anilina

Adicionou-se 2,00 g de (E)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]nitrobenzeno a um solvente misto de 30 mL de etanol e 5 mL de ácido acético, e depois adicionou-se 0,20 g de óxido de platina. Em seguida, a mistura foi agitada sob uma corrente de hidrogénio à temperatura ambiente durante 7,5 horas. Após a reacção, o catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 0,69 g do composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos.

Massa; m/z = 322 (M+) RMN (δ, CDCI3); 1,32 a 1,54 (3H, m), 1,63 a 1,78 (4H, m), 2,14 a 2,25 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,09 a 3,18 (2H, m), 3,77 (2H, s), 6,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,28 a 7,37 (5H, m), 7.78 (2H, d, J=8,8 Hz).

Exemplo de referência 11 (E)-4- [3-(l-acetilpiperidin-4-il)propenoíl]nitrobenzeno

Realizou-se a reacção do mesmo modo que no Exemplo de referência 3 excepto que utilizando 4-formil-l- 124

acetilpiperidina em vez de 4-formil-t- butoxicarbonilpiperidina, para dar o composto em epígrafe como um sólido laranja amarelado.

Massa; m/z = 302 (M+) 2,12 3,96 7,06 8,32 RMN (δ, CDCI3); 1,36 a 1,57 (2H, m) , 1,83 a 1,99 (2H, m) , (3H, s), 2,48 a 2,75 (2H, m), 3,10 a 3,25 (1H, m), 3,85 a (1H, m) , 4,63 a 4,75 (1H, m) , 6,86 (1H, d, J=15,9 Hz), (1H, dd, J=15,8 Hz, J=6,7 Hz), 8,06 (2H, d, J=9,2 Hz), (2H, d, J=9,2 Hz), 8,32 (2H, d, J=9,2 Hz)

Exemplo de referência 12 4-[3-(l-acetilpiperidin-4-il)propanoíl]nitrobenzeno A 6,74 g de (E)-4-[3-(l-acetilpiperidin-4-il)propenoíl]-nitrobenzeno adicionou-se 300 mL de metanol e 0,30 g de óxido de platina, e a mistura foi agitada sob uma corrente de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, o sólido foi removido por filtração, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 4,81 g do composto em epígrafe como um pó branco acastanhado.

Massa; m/z = 274 (M+) RMN (Ô, CDCI3); 1,02 a 1,25 (2H, m), 1,46 a 1,86 (5H, m), 2,08 (3H, s) , 2,43 a 2,61 (1H, m) , 2,90 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,95 a 3,09 (1H, m), 3,70 a 3,86 (1H, m), 4,27 (2H, s, largo), 4,52 a 4,64 (1H, m) , 6,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,6 Hz).

Exemplo de referência 13 N-acetil-4-[(i-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)acetil]-anilina 125

Ctas^y

Uma solução mista compreendendo 140 mL de uma solução de tetrahidrofurano contendo 10,00 g de 4-acetilaminoacetofenona e 10 mL de triamida do ácido hexametilfosfórico (HMPA) foi arrefecida a -60°C sob uma corrente de árgon, e em seguida adicionou-se gota a gota à mistura 83 mL de uma solução de tetrahidrofurano contendo 1,5 M de diisopropilamida de lítio. Depois de completada a adição gota a gota, a mistura foi agitada a -35 a -30°C durante 20 minutos e de novo arrefecida a -60°C. À mistura adicionou-se gota a gota 10,68 g de 1-benzil-4-piperidona, e a temperatura da mistura resultante foi gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi tratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e recolheu-se por filtração 3,62 g do composto em epígrafe precipitado. O filtrado foi adicionalmente extraído com acetato de etilo e concentrado, e em seguida o condensado foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 8,2 8 g do composto em epígrafe.

Cristais brancos

Massa (Cl); m/z = 349 (M++1-H20) RMN (δ, CDCI3) ; 1, 67 a 1,89 (4H, m) , 2 ,22 (3H, s) , 2, 50 a 2, 77 (4H, m) , 3,05 (2H, S), 3,62 (2H, s) , 4, 14 (1H, s) , 7, 21 a 7, 45 (5H, m) , . 7,66 (2H, d, J=9,2 Hz) , 7,87 (2H , d, J=9,2 Hz) , 8, 07 (1H, s, largo)

Exemplo de referência 14 N-acetil-4- [ (1-benzil-4-piperidinilideno)acetil]anilina e N-acetil-4-[(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)acetil]anilina A uma solução de clorofórmio contendo 11,90 g de N-acetil-4- [ (l-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)acetil]anilina adicionou-se 15 mL de piridina com arrefecimento com gelo, e 126

em seguida adicionou-se gota a gota 3,8 mL de cloreto de tionilo. Depois de completada a adição gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 6 horas. Uma vez completada a reacção, adicionou-se água gelada e depois adicionou-se à mistura uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N para a tornar fracamente alcalina, em seguida a mistura foi extraída com clorofórmio. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrado. 0 resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 7,11 g de uma mistura dos compostos em epígrafe. Líquido castanho

Massa (Cl); m/z = 349 (M++l) RMN (δ, CDCI3); 2,20 (3H, s) , 2,37 a 2,63, 2,85 a 3,02 e 3,60 (total 8H, m cada), 3,53 e 3,56 (total 2H, s cada), 5,52 e 6,62 (total 1H, m e s, respectivamente) , 7,18 a 7,39 (5H, m), 7,62 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,85 a 8,05 (3H, m)

Exemplo de referência 15 N-acetil-4-[(l-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina

Dissolveu-se 7,10 g de uma mistura de N-acetil-4-[(1-benzil-4-piperidinilideno)acetil]anilina e N-acetil-4-[(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)acetil]anilina obtidas no Exemplo de referência 14 numa solução mista de 80 mL de etanol e 30 mL de tolueno, e depois adicionou-se 0,10 g de óxido de platina. A mistura foi agitada sob uma corrente de hidrogénio durante 5,5 horas. Após a reacção, o catalisador foi removido por filtração e condensada a pressão reduzida. O resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 5,54 g do composto em epígrafe.

Cristais amarelos pálidos

Massa (Cl); m/z = 351 (M++l) RMN (Ô, CDCI3); 1,25 a 1,44 (2H, m) , 1,63 a 1,77 (2H, m) , 1,88 a 2,07 (3H, m) , 2,19 (3H, s) , 2,76 a 2,92 (4H, m) , 3,48 127 / (2Η, s) , 7,18 a 7,38 (5H, m) , 7,62 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,89 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,13 (1H, s, largo)

Exemplo de referência 16 4-[(l-Benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina.sal de 2HC1

Adicionou-se 5,54 g de N-acetil-4-[(l-benzilpiperidin-4-il) acetil] anilina a uma solução mista de 15 mL de etanol e 20 mL de ácido clorídrico concentrado, e em seguida a mistura foi aquecida a refluxo durante 4,5 horas. Após a reacção, a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida, e o sólido obtido foi lavado com etanol para dar 6,20 g do composto em epígrafe.

Cristais castanhos claros

Massa (Cl); m/z = 309 (M++l) RMN (δ, CDCI3-DMSO-dg); 1,68 a 1,97 (4H, m), 2,07 a 2,28 (1H, m) , 2,82 a 3,10 (4H, m) , 3,29 a 3,43 (2H, m) , 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,31 a 7,51 (3H, m) , 7,58 a 7,76 (2H, m), 7,87 (2H, d, J=8,7 Hz)

Exemplo de referência 17 N-t-butoxicarbonil-4-[(l-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)-acetil]anilina

Adicionou-se 30 mL de tetrahidrofurano a 2,00 g de N-t-butoxicarbonil-4-acetilanilina, e adicionou-se 8,8 mL de uma solução 1,7 M de t-butil lítio em pentano sob uma corrente de árgon a -78°C. Em seguida, dissolveu-se 1,41 g de l-benzil-4-piperidona em 20 mL de tetrahidrofurano, e adicionou-se a solução gota a gota. Após agitação durante 2 horas, adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e a mistura foi extraída com acetato de etilo e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido 128

por destilação a pressão reduzida, e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 2,07 g do composto em epígrafe como um pó branco.

Massa (Cl); m/z = 307 (M+-118) RMN (δ, CDC13) ; 1,53 (9H, s), 1,60 a 1,75 (2H, m), 1,75 a 1,83 (2H, m) , 2,43 a 2,53 (2H, m), 2,56 a 2,65 (2H, m) , 3,06 (2H, s), 3,54 (2H, S) , 4 ,10 (1H, s, largo), 6,74 (1H, s, largo), 7, 23 a 7,35 (5H, m) , 7, 45 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplo de referência 18 4-[(l-benzil-4-hidroxi-+piperidin-4-il)-acetil]anilina, trifluoroacetato

Adicionou-se 30 mL de clorofórmio a 2,07 g de N-t-butoxicarbonil-4-[(l-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)-acetil]-anilina, adicionou-se ácido trifluoroacético três vezes numa quantidade total de 8 mL, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Em seguida, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatograf ia de sílica gel para dar 1,14 g do composto em epígrafe como um pó branco avermelhado.

Massa (Cl); m/z = 325 (M++l) RMN (δ, CDCI3); 1,88 a 1,96 (2H, m), 2,01 a 2,16 (2H, m), 3,03 (2H, s) , 3,13 a 3,36 (4H, m) , 4,19 (2H, s) , 5,01 (2H, largo), 6,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,38 a 7,55 (5H, m), 7,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 12,07 (1H, largo)

Exemplo de referência 19 (a) N-t-butoxicarbonil-4-[(l-benzil-4-piperidinilideno)-acetil]anilina e (b) N-t-butoxicarbonil-4-[(1-benzil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)acetil]anilina 129 Ρ\

Adicionou-se 100 mL de clorofórmio a 14,9 g de N-t-butoxicarbonil-4-[2-(l-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)acetil]-anilina. Depois da adição de 3,1 mL de cloreto de tionilo à mistura com arrefecimento com gelo, adicionou-se gota a gota 11,8 mL de trietilamina. Depois de a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se água à mistura reaccional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar os compostos em epígrafe, respectivamente.

Composto de (a) Pó branco

Massa (Cl); m/z = 407 (M++1) RMN (δ, CDCI3); 1,57 (9H, s), 2,38 a 2,49 (2H, m), 2,49 a 2,67 (4H, m), 2,86 a 3,00 (2H, m), 3,56 (2H, s), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, s) , 7,23 a 7,39 (5H, m) , 7,44 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,5 Hz)

Composto de (b) Pó branco

Massa (Cl); m/z = 407 (M++l) RMN (δ, CDCI3); 1,52 (9H, s), 2,11 a 2,22 (2H, m), 2,22 a 2,54 (2H, m) , 2,95 a 3,04 (2H, m) , 3,57 (4H, s) , 5,50 a 5,56 (1H, m) , 6,76 (1H, s, largo), 7,19 a 7,39 (5H, m) , 7,43 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplo de referência 20 4-[(l-benzil-4-piperidinilideno)acetil]anilina

Adicionou-se 4,12 g de N-t-butoxicarbonil-4-[(l-benzil-4-piperidinilideno)acetil]anilina a 50 mL de clorofórmio, e depois adicionou-se 10 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após a reacção, a mistura reaccional foi concentrada a pressão 130

reduzida, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio. Em seguida, a solução foi neutralizada por adição de uma solução a 28% de metóxido de sódio.metanol. O resíduo obtido por concentração a pressão reduzida foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 2,33 g do composto em epígrafe como um pó verde azulado.

Massa; m/z = 306 (M+) RMN (δ, CDCI3); 2,29 a 2,69 (2H, m) , 2,69 a 3,05 (2H, m) , 3,31 a 3,86 (4H, m) , 4,22 (2H, s) , 6,64 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,71 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=9,2 Hz)

Exemplo de referência 21 N-t-butoxicarbonil-4-[(l-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)-acetil]anilina

Realizou-se a reacção do mesmo modo que no Exemplo de referência 17 excepto que utilizando 1-acetil-4-piperidona em vez de 1-benzil-4-piperidona, para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco.

Massa (SIMS); 377 (M++1) RMN (δ, CDCI3); 1,37 a 1,62 (2H, m), 1,53 (9H, s), 1,75 a 1,95 (2H, m) , 2,10 (3H, s) , 3,06 (2H, s) , 3,47 a 3,67 (2H, m) , 4,32 a 4,47 (2H, m), 7,07 (1H, s, largo), 7,50 (2H, d, J=8,8

Hz), 7,88 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplo de referência 22 N-t-butoxicarbonil-4-[(1-acetil-4-piperidinilideno)acetil]-anilina e N-t-butoxicarbonil-4-[(1-acetil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)acetil]anilina

Realizou-se a reacção do mesmo modo que no Exemplo de referência 14 utilizando o composto obtido no Exemplo de 131

referência 21 para se obter uma mistura dos compostos em epígrafe. Pó branco amarelado

Massa (Cl); m/z = 359 (M++1) RMN (δ, CDCI3); 1,53 (9H, s) , 2,12 e 2,16 (total 3H, s cada), 1,98 a 2,30, 2,38 a 2,57, 2,85 a 3,01, 3,38 a 3,82 e 3,82 a 4,13 (total 8H, m cada), 5,45 a 5,64 e 7,01 (total 1H, m e s, respectivamente) , 6,75 e 7,01 (total 1H, s, respectivamente) , 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,8

Hz)

Exemplo de referência 23 N-t-butoxicarbonil-4-[(l-acetilpiperidin-4-il)acetil]-anilina

Realizou-se a reacção do mesmo modo que no Exemplo de referência 15 utilizando a mistura obtida no Exemplo 'de referência 22 para se obter o composto em epígrafe como um pó branco.

Massa (Cl); m/z = 261 (M+-99) RMN (δ, CDCI3); 1,11 a 1,32 (2H, m), 1,53 (9H, s), 1,72 a 1,90 (2H, m) , 2,08 (3H, s) , 2,15 a 2,34 (1H, m) , 2,53 a 2,66 (1H, m), 2,82 a 2,90 (2H, m), 3,02 a 3,17 (1H, m), 3,73 a 3,85 (1H, m) , 4,57 a 4,68 (1H, m) , 6,79 (1H, s, largo), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplo de referência 24 4-[(l-acetilpiperidin-4-il)acetil]anilina

Adicionou-se 50 mL de clorofórmio a 6,90 g de N-t- butoxicarbonil-4- [ (l-acetilpiperidin-4-il)acetil]anilina, e à mistura adicionou-se ácido trifluoroacético à temperatura ambiente até não ocorrer formação de espuma. O solvente foi 132 removido por destilação a pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio e depois extraída com clorofórmio. Após secagem do extracto sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 3,56 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo.

Massa (Cl); m/z = 261 (M++1) RMN (δ, CDCI3); 1,10 a 1,30 (2H, m), 1,68 a 1,91 (2H, m), 2,08 (3H, s) , 2,12 a 2,34 (1H, m), 2,48 a 2,68 (1H, m) , 2,68 a 2,93 (2H, m) , 3,00 a 3,17 (1H, m) , 3,72 a 3,85 (1H, m) , 4,54 (1H, m), 6,66 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplo de referência 25 N-t-butoxicarbonil-4-[4-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-hidroxibutanoíl]anilina

Adicionou-se 50 mL de tetrahidrofurano a 3,80 g de N-t-butoxicarbonil-4-acetilanilina, e adicionou-se gota a gota 19,0 mL de uma solução 1,7 M de t-butil lítio em pentano sob uma corrente de ãrgon a -78°C. Subsequentemente, adicionou-se â mistura uma solução de 3,50 g de (l-benzilpiperidin-4-il) -acetaldeído dissolvido em 10 mL de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada até a sua temperatura voltar à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, a mistura foi extraída com acetato de etilo, e o extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro. Em seguida, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 4,57 g do composto em epígrafe como um pó branco.

Massa (Cl); m/z = 453 (M++l) 133

RMN (δ, CDCI3); 1,15 a 1,42 (4H, m), 1,42 a 1,72 (4H, m), 1,53 (9H, s) , 1,72 a 1,86 (1H, m) , 1,86 a 2,08 (2H, m) , 2,84 a 2,95 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 4,23 a 4,38 (1H, m) , 6,86 (1H, s, largo), 7,13 a 7,40 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplo de referência 26 4-[4-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-hidroxibutanoíl]anilina, trifluoroacetato

Adicionou-se 50 mL de diclorometano a 4,55 g de N-t-butoxicarbonil-4-[4-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-hidroxibutanoíl]-anilina, e adicionou-se ácido trifluoroacético à mistura à temperatura ambiente até não ocorrer formação de espuma. Em seguida, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, e o resíduo obtido foi aplicado numa coluna de cromatografia de sílica gel para dar 1,12 g do composto em epígrafe como um pó branco.

Massa (Cl); m/z = 353 (M++1) RMN (δ, CDCI3); 1,22 a 2,08 (7H, m), 2,62 a 2,84 (2H, m), 2,94 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,42 a 3,62 (2H, m) , 4,20 (3H, m, largo), 6,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,36 a 7,55 (5H, m), 7,73 (2H, d, J=8,8 Hz)

Exemplos de referência 27 a 42

Do mesmo modo que no Exemplo de referência 5, obteve-se os compostos seguintes. 134 *7

Εχ. ref . Ν° Composto (características) Massa (m/z) RMN (δ, CDCI3) (E) -4- {3- [1- (2- 368 1,54 a 1,67 (2H, m) , 1,77 fluorobenzil)- (M+) a 1 ,86 (2H, m) , 2,08 a 27 piperidin-4-il]- 2,18 (2H, m) , 2, 22 a 2,37 propenoíl}nitro- (1H, m), 2,92 a 3,01 (2H, benzeno m) , 3,62 (2H, s) , 6,82 (líquido castanho) (1H, d, J=15,6 Hz), 7, 00 a 7,17 (3H, m) , 7, 21 a 7,30 (1H, m), 7,35 a 7,43 (1H, m) , 8,03 (2H, d, J r=8,8 Hz) , 8,31 (2H, d, J Γ=8,8 Hz) (E)-4-{3- [1- (3- 384 1,46 a 1,71 (2H, m) , 1,75 clorobenzil)- (M+) a 1 ,89 (2H, m) , 2,00 a 28 piperidin-4-il]- 2,19 (2H, m) , 2, 22 a 2,39 propenoíl}nitro- (1H, m) , 2,85 a 3,04 (2H, benzeno m) , 3,52 (2H, s) , 6,83 (cristais (1H, d, J=15 Hz), 7,09 castanhos) (1H, dd, J=15 Hz, 6 Hz) , 7,15 a 7,41 (4H, m) , 8,04 (2H, d, J=9 Hz), 8,32 (2H, d, J = 9 Hz) (E) -4- {3- [1- (3- 381 1,53 a 1,67 (2H, m) , 1,75 metoxibenzil)- (Cl) a 1 ,85 (2H, m) , 2, C )1 a 29 piperidin-4-il]- (M++1) 2,13 (2H, m) , 2, 24 a 2,37 propenoíl}nitro- (1H, m), 2,93 a 3,01 (2H, benzeno m) , 3,51 (2H, s) , 3,82 (cristais (3H, s), 6,82 (1H, d, castanhos J=15 ,6 Hz), 6,80 a 6,84 amarelados) (1H, m), 6,86 a 6,95 (1H, m) , 7,08 (1H, dd, J= 15,6 Hz, 8,7 Hz) , 7,22 a 7,28 (1H, m) , 8,03 (2H, d, J=8 , 8 Hz), 8,31 (2H, d, J=8, 8 Hz) 135

(E) -4-{3- [1- (2- 380 1,52 a 1, 70 (2H, m) , 1,70 metoxibenzil)- (M+) a 1, 85 ,2H, m) , 2,05 a 30 piperidin-4-il]- 2,20 (2H, m) , 2, 20 a 2,38 propenoí1}nitro- (1H, m) , 2,94 a 3,06 (2H, benzeno m) , 3,59 (2H, s) , 3,82 (cristais amarelos (3H, s) , 6,81 (1H, d, pálidos) J=15, 3 Hz), 6,84 a 6,99 (2H, m) , 7,08 (1H, dd, J=15, 3 Hz 6,7 Hz), 7, 19 a 7,29 (1H, m), 7,35 (1H , d, J=7,3 Hz) , 8,03 (2H, d, J=8,5 Hz) , 8,31 (2H, d, J=8,5 Hz) (E)-4-{3- [1- (3- 364 1,47 a 1, 71 (2H, m) , 1,71 metilbenzil)- (M+) a 1, 89 2H, m) , 1,96 a 31 piperidin-4-il]- 2,13 (2H, m) , 2, 21 a 2,40 propenoí1}- (1H, m) , 2,35 (3H, s) , nitrobenzeno 2,88 a 3, 03 (2H, m) , 3,49 (cristais (2H, s) , 6,82 (1H, d, amarelos) J=16, 9 Hz), 7,02 a 7,29 (5H, m) , 8,03 (2H, d, J=8,8 Hz) , 8,31 (2H, d, J=8,8 Hz) (E)-4-(3- [1-(3- 418 1,49 a 1, 70 (2H, m) , 1,70 fluorometilbenzil) (M+) a 1, 87 2H, m) , 2,00 a 32 -piperidin-4-il]- 2,16 (2H, m) , 2, 22 a 2,40 propenoí1}- (1H, m) , 2,85 a 2,97 (2H, nitrobenzeno m) , 3,57 (2H, s) , 6,83 (líquido castanho) (1H, d, J=15,9 Hz) , 7,09 (1H, dd, J=15,9 Hz, 6,7 Hz) , 7,37 a 7,48 (1H, m) , 7,48 a 7, 58 (2H, m) , 7,60 (1H, s) , 8,04 (2H, d, J=9,2 Hz) , 8,31 (2H, d, J=9,2 Hz) 136 (Ε)-4 -{3 - [1- (4- 375 1,48 a 1,70 (2H, m) , 1,75 cianobenzil) - (M+) a 1, 87 (2H, m) , 2, 03 a piperidin-4- il]- 2,17 (2H, m) , 2, 23 a 2,40 propenoíl}- (1H, m) , 2 , 82 a 2,97 (2H, nitrobenzeno m) , 3,56 (2H, s) , 6,83 (cristais (1H, d, J = 15,4 Hz) , 7,08 amarelos) (1H, dd, J=15,4 Hz, 6,6 Hz) , 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz) , 7,61 (2H, d, J=8,1 Hz) , 8,04 (2H, d, J=8,8 Hz) , 8,32 (2H, d, J=8,8 Hz)

(Ε) -4- {3 - [1- (3- 375 1,47 a 1,70 (2H, m) , 1,75 cianobenzil) - (M+) a 1, 89 (2H, m) , 2,02 a 34 piperidin-4- il] - 2,18 (2H, m) , 2, 22 a 2,44 propenoíl}- (1H, m), 2,82 a 2,96 (2H, nitrobenzeno m) , 3,59 (2H, s) , 6,84 (líquido castanho) (1H, d, J=15,4 Hz) , 7,09 (1H, dd, J=15,4 Hz, 6,6 Hz) , 7,37 a 7,50 (1H, m) , 7,50 a 7,62 (2H, m) , 7,66 (1H, s), 8,05 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,32 (2H, d, J=8,8 Hz) (E) -4- {3 - [1- (1- 400 1,46 a 1,66 (2H, m) , 1,71 naftilmetil) - (M+) a 1, 85 (2H, m) , 2 ,04 3. 35 piperidin-4- il] - 2,22 (2H, m) , 2, 22 a 2,40 propenoíl}- (1H, m) , 2,93 a 3,07 (2H, nitrobenzeno m) , 3,91 (2H, s) , 6,80 (líquido castanho) (1H, d, J=16,3 Hz) , 7,07 (1H, dd, J=16,3 Hz, 6,6 Hz) , 7,37 a 7,55 (4H, m) , 7,74 a 7,89 (2H, m) , 8,02 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,30 (3H, d, J=8,8 Hz) (E)-4-Í3-[1- (P- 364 1,39 (3H, d, J = 6,6 Hz) , fenetil)piperidin- (M+) 1,43 a 2,13 (6H, m) , 2,13 36 4-il]propenoíl}- a 2, 32 (1H, m) , 2/81 3 nitrobenzeno 2,93 (1H, m) , 3, 04 a 3,17 (líquido castanho (1H, m), 3,46 (1H, q, ave rme1hado) J=6,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=15, 4 Hz), 7,06 (1H, dd, J=15, 4 Hz, 6,6 Hz), 7, 17 a 7,39 (5H, m), 8,02 (2H , d, J=8,8 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,8 Hz) 138

(E) -4-{3- [1-(3- 352 1,49 a 1, 68 (2H, m) , 1,74 piridilmetil)- (Cl) a 1, 88 (2H, m) , 2, Dl a piperidin-4-il]- (M++1) 2,16 (2H, m) , 2, 22 a 2,39 propenoíl}- (1H, m) , 2,83 a 2,99 (2H, nitrobenzeno m) , 3,54 (2H, s) , 6,83 (cristais (1H, d, J=15,9 Hz) , 7,08 castanhos (1H, dd, J=15,9 Hz, 6,7 ave r me 1 ha do s) Hz) , 7,21 a 7,30 (1H, m) , 7,63 a 7, 72 (1H, m) , 8,04 (2H, d, J=9,2 Hz) , 8,31 (2H, d, 0 r=9,2 Hz ) , 8, 46 a 8,58 (2H, m) 139

140 7

(E)-4 -{3 - [1- (3,4- 409 1,49 a 1, 72 (2H, m) , 1,72 etilenodioxi- (Cl) a 1 84 (2H, m) , 1, 95 a 41 benzil)piperidin- (M++1) 2,11 (2H, m) , 2, 20 a 2,36 4-il]propenoíl}- (1H, m) , 2,89 a 2,99 (2H, nitrobenzeno m) , 3,41 (2H, s) , 4,25 (líquido castanho) (4H, s) , 6,81 (1H, d, J=15 ,3 Hz), 6,79 a 6,84 (3H, m) , 7,08 (1H, dd, J=15 , 3 Hz , 6,7 Hz) , 8,03 (2 H, d, J=9,2 Hz) , 8,31 (2H, d, J= =9,2 Hz) (E)-4-{3- [1- (2,3- 410 1,46 a 1, 66 (2H, m) , 1,73 dimetoxibenzil)- (M+) a 1 85 2H, m) , 2, 92 a 42 piperidin-4-il]- 2,18 (2H, m) , 2, 18 a 2,37 propenoíl}- (1H, m) , 2,94 a 3,03 (2H, nitrobenzeno m) , 3,57 (2H, s) , 3,83 (líquido castanho) (3H, s) , 3,87 (3H, s) , 6,80 (1H, d, J= 15,9 Hz) , 6,80 a 6, 86 (1H, m) , 6,95 a 7, 00 (2H, m) , 7,07 (1H, dd, J=15 3 Hz, 6,7 Hz) , 8,03 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 8,31 (2H, d, J=9, 2 Hz)

Exemplos de referência 43 a 56

Do mesmo modo que no Exemplo de referência 10, obteve-se os compostos seguintes.

Ex. Composto Massa ref. N° (características) (m/z) RMN (δ, CDCI3) 141

'V

4 -{3 -[1- (2- 340 1,19 a 1,40 (3H, m) , 1,54 fluorobenzil)- (M+) a 1 ,78 (4H, m) , 1,91 a 43 piperidin-4-il]- 2,09 (2H, m) , 2, 77 a 2,96 propanoíl}anilina (4H, m) , 3,57 (2H, s) , (cristais amarelos 4,09 (2H, s, largo), 6,63 pálidos) (2H, d, J=8,8 Hz ) , 6, 95 a 7,13 (2H, m) , 7, 16 a 7,29 (1H, m), 7,34 a 7,43 (1H, m) , 7,80 (2H, d, J=8,8 Hz) (4-{3- [1- (4- 356 1,23 a 1,42 (3H, m) , 1,63 clorobenzil)- (M+) a 1 ,75 (4H, m) , 1,85 a 44 piperidin-4-il]- 2,04 (2H, m) , 2, 81 a 2,95 propanoíl}anilina (4H, m), 3,39 a 3,54 (2H, (cristais largo) , 4,09 (2H , largo), brancos) 6,64 (2H, d), 7, 23 a 7,33 (4H, m) , 7,89 (2H , d) 4- {3- [1- (2- 352 (CDCI3-DMSO-d6) 1, 38 a metoxibenzil)- (M+) 1,59 (1H, m) , 1, 59 a 1,90 45 piperidin-4-il]- (6H, m), 2,38 a 2,62 (2H, propanoíl}anilina. m) , 2,86 (2H, t, J = 7,3 sal de HCl Hz) , 3,16 a 3,33 (2H, m) , (cristais 3,85 (3H, s) , 4,01 (2H , s, castanhos largo), 4,69 (2H, s, amarelados) largo), 6,64 (2H, d, J '=8,6 Hz) , 6,90 a 7,03 (2H, m) , 7,30 a 7,40 (1H, m) , 7,54 a 7, 63 (1H, m) , 7,74 (2H, d, J =8,6 Hz) 4- {3- [1- (3- 428 1,20 a 1,39 (3H, m) , 1,59 benziloxibenzil)- (M+) a 1 ,74 (4H, m) , 1,85 a 46 piperidin-4-il]- 2,00 (2H, m) , 2, 79 a 3,01 propanoíl}anilina (4H, m) , 3,46 (2H, s) , (líquido castanho) 4,09 (2H, s, largo), 5,06 (2H, s) , 6,64 (2H, d, J=8, 6 Hz), 6,82 a 6,91 (2H, m), 7,18 (1H, s) , 7,19 a 7,27 (1H, m) , 7,31 a 7, 48 (5H, m) , 7,80 (2H, dd, J=8,6 Hz) 142

\ 4 - {3 - [1- (3- 336 1,19 a 1,40 (3H, m) , 1,53 metilbenzil)- (M+) a 1,77 (4H, m), 1,84 a 47 piperidin-4-il]- 2,01 (2H, m), 2,34 (3H, propanoí1}ani1ina s) , 2,76 a 2,96 (4H, m) , (cristais 3,44 (2H, s), 4,11 (2H, s, amarelos) largo), 6,63 (2H, d, J=8,8 Hz) , 7,00 a 7,26 (4H, m) , 7,80 (2H, d, J=8,8 Hz) 4- {3- [1- (3- 390 1,17 a 1,42 (3H, m) , 1,56 trifluorobenzil)- (M+) a 1,80 (4H, m), 1,88 a 48 piperidin-4-il]- 2,04 (2H, m) , 2,79 a 2,94 propanoíl}anilina (4H, m) , 3,51 (2H, s) , (cristais 4,12 (2H, s, largo), 6,64 amarelos) (2H, d, J=8,6 Hz), 7,37 a 7,45 (1H, m) , 7,45 a 7,56 (2H, m) , 7,57 (1H, s) , 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz) 4- {3- [1- (4- 347 (CDCI3-DMSO-dg) 1,13 a cianobenzil)- (M+) 1,40 (3H, m) , 1,51 a 1,78 49 piperidin-4-il]- (4H, m) , 1,87 a 2,05 (2H, propanoíl}anilina m) , 2,69 a 2,92 (4H, m) , (cristais 3,52 (2H, s), 4,98 (2H, s, castanhos claros) largo), 6,63 (2H, d, J=8,8 Hz) , 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz) , 7,60 (2H, d, J=8,1 Hz) , 7,74 (2H, d, J=8,8 Hz) 143 "7

4 -{3 -[1-(2-naftil- 372 (CDCl3-DMSO-d6) 1,28 a metil)-piperidin- (M+) 1,50 (1H, m) , 1,50 a 1,81 50 4-il]propanoíl}- (6H, m), 2,10 a 2,50 (2H, anilina.sal de HCl m) , 2,83 (2H, t, J=7,3 (cristais Hz) , 2,93 a 3,27 (2H, m) , castanhos 3,81 a 4,27 (2H, largo), amarelados) 5,29 (2H, s), 6,61 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,40 a 7,59 (4H, m) , 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,76 a 7,92 (2H, m), 8,23 a 8,34 (1H, m) 4- {3- [1- (2- 323 1,20 a 1,45 (3H, m) , 1,50 piridilmetil)- (M+) a 1, 80 (4H, m) , 1,95 a 51 piperidin-4-il]- 2,15 (2H, m), 2,80 a 3,00 propanoíl}anilina (4H, m) , 3,64 (2H, s) , (cristais 4,09 (2H, s, largo), 6,64 amarelos) (2H, d, J=8,8 Hz) , 7, 10 a 7,20 (1H, m) , 7,38 a 7,47 (1H, m), 7,60 a 7,69 (1H, m) , 7,81 (2H, d, J Γ=8,8 Hz) , 8,52 a 8,60 (1H, m) 4- {3- [1- (3- 323 1,13 a 1,40 (3H, m) , 1,54 piridilmetil)- (M+) a 1, 78 (4H, m), 1,84 a 52 piperidin-4-il]- 2,03 (2H, m) , 2,75 a 2,93 propanoíl}ani1ina (4H, m), 3,48 (2H, s) , (cristais amarelos 4,19 (2H, s, largo), 6,64 pálidos) (2H, d, J=8,8 Hz), 7, 19 a 7,30 (1H, m) , 7,62 a 7,71 (1H, m) , 7,80 (2H, d, J=8,8 Hz) , 8,45 a 8,58 (2H, m) 4- {3 - [1- (4- 323 1,18 a 1,41 (3H, m) , 1,50 piridilmetil)- (M+) a 1, 79 (4H, m), 1,89 a 53 piperidin-4-il]- 2,07 (2H, m) , 2,73 a 2,93 propanoíl}anilina (4H, m), 3,48 (2H, s) , (cristais amarelos 4,10 (2H, s, largo), 6,64 pálidos) (2H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,52 (2H, d, J=5,9 Hz) 144

4-{3-[1-(6-metil- 338 1,26 a 1,46 (3H, m) , 1,62 4-piridilmetil)- (Cl) a 1 ,76 (4H , m) , 1, 97 a piperidin-4-il]- (M++1) 2,13 (2H, n) , 2 ,54 (3H, propanoí1}ani1ina s) , 2,83 a 2,95 (4H , m) , (cristais 3,61 (2H, s) , 4,10 (2H, s, amarelos) largo), 6,64 (2H, d, J=9,2 Hz) , 7,00 (1H, d, J=7,3 Hz) , 7,21 a 7,30 (1H , m) , 7,49 a 7,58 (1H, m) , 7,81 (2H, d, J=9, 2 Hz) 145

4-{3- [1- (3,4- 380 1,24 a 1, 38 (3H, m) , 1,61 etilenodioxi- (M+) a 1 ,74 ( 4H, m) , 1,83 a 55 benzil)piperidin- 1,97 (2H, m) 2, 81 a 2,93 4-il]propanoíl}- (4H, m) , 3, 37 (2H, s) , anilina 4,10 (2H, s, largo), 4,24 (líquido castanho) (4H, s) , 6 64 (2H, d, J=9, 2 Hz) t 6,78 a 6,82 (3H, m) , 7 80 (2H, d, J=9, 2 Hz) 4- {3- [1- (2,3- 382 1,20 a 1, 37 (3H, m) , 1,62 dimetoxibenzil)- (M+) a 1 ,74 ( 4H, m) , 1,94 a 56 piperidin-4-il]- 2,07 (2H, m) , 2, 82 a 2,97 propanoíl}anilina (4H, m) , 3, 54 (2H, s) , (líquido castanho) 3,82 (3H, s) , 3,86 (3H, s) , 4,12 (2H , s , largo), 6,64 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 6,82 (1H, d, J = 7,3 Hz) , 6,94 a 7, 05 (2H, m) , 7,80 (2H, d, J= 8,6 Hz)

Exemplos de referência 57 a 66

Do mesmo modo que nos Exemplos de referência 13, 14, 15 e 16, obteve-se os compostos seguintes. N-trifluoroacetil- 403 2,39 a 2,49 (2H, m) , 2,49 4-[(1-benzil)-4- (M++1) a 2,66 (4H, m), 2,87 a 57 piperidinilideno)- 3,00 (2H, m), 3,54 (2H, acetil]anilina s) , 6,63 (1H, s) , 7,17 a (cristais amarelos 7,41 (5H, m), 7,69 (2H, d, pálidos) J=8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,38 (1H, largo) N-trifluoroacetil- 405 1,25 a 1,47 (2H, m) , 1,63 4-[(1-benzil- (M++1) a 1,79 (2H, m) , 1,87 a 58 piperidin-4-il) - 2,08 (3H, m) , 2,76 a 2,94 acetil]anilina (4H, m) , 3,49 (2H, s) , (cristais amarelos 7,18 a 7,37 (5H, m) , 7,70 pálidos) (2H, d, J=9,1 Hz) , 7,97 (2H, d, J=9,1 Hz) 146 N-acetil-4-[(1- 397 1,56 a 1,90 (4H, m) , 2,23 benzil-4-hidroxi- (M++1) (3H, s) , 2,40 a 2,69 (4H, 59 piperidin-4-il)- m) , 3,09 (2H, s) , 3,52 acetil]-2-metoxi- (2H, s), 3,96 (3H, s), anilina 4,10 (1H, s), 6,93 (1H, d, (cristais amarelos J=8,5 Hz), 7,17 a 7,40 pálidos) (5H, m) , 7,67 a 7,80 (2H, m) , 8,99 (1H, d, J=2,4 Hz) N-acetil-4-[(1- 379 2,22 (3H, s), 2,37 a 2,48 benzil-4- (M+ + 1). (2H, m) , 2,48 a 2,65 (4H, 60 piperidinilideno)- m) , 2,88 a 2,99 (2H, m) , acetil]-2-metoxi- 3,53 (2H, s) , 3,94 (3H, anilina s), 6,65 (1H, s), 6,93 (cristais amarelos (1H, d, J=8,5 Hz) , 7,20 a pálidos) 7,39 (5H, m) , 7,67 a 7,80 (2H, m) , 8,97 (1H, d, J=2,4 Hz) N-acetil-4-[(1- 381 1,30 a 1,44 (2H, m) , 1,60 benzilpiperidin)- (M++1) a 1,78 (3H, m), 1,93 a 61 4-il)acetil]-2- 2,06 (2H, m), 2,22 (3H, metoxianilina s) , 2,79 a 2,91 (4H, m) , (líquido castanho 3,49 (2H, s), 3,94 (3H, amarelado) s), 6,92 (1H, d, J=8,8 Hz) , 7,20 a 7,36 (5H, m) , 7,72 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz) , 7,76 (1H, s, largo), 8,98 (1H, d, J=2,0 Hz) 4-[(1-benzil- 339 (CDCI3-DMSO-d6) 1,66 a piperidin-4-il)- (M++l) 1,72 (2H, m) , 1,72 a 1,96 62 acetil]-2-metoxi- (2H, m) , 2,09 a 2,23 (1H, anilina.sal de m) , 2,88 a 3,07 (4H, m) , 2HC1 3,29 a 3,40 (2H, m) , 3,99 (cristais (3H, s) , 4,27 (2H, d, castanhos claros) J=4,9 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,39 a 7,46 (3H, m) , 7,60 a 7,72 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,98 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,82 (1H, largo) 147

N-acetil-4-[(1- 382 1,58 a 1,87 (4H, m) , 2,82 benzil-4-hidroxi- (M+- (3H, s) , 2,40 a 2,71 (4H, 63 piperidin-4-il)- 18) m), 3,05 (2H, s), 3,52 acetilj-2-cloro- (2H, s) , 3,80 (1H, s) , anilina 7,20 a 7,36 (5H, m) , 7,78 (líquido castanho a 7,90 (2H, m) , 7,98 (1H, claro) d, J=l,8 Hz), 8,56 (1H, d, J=9,1 Hz) Mistura de N- 383 2,08 a 2,22, 2,40 a 2,65, acetil-4- [ (1- (M++1) 2,88 a 3,04 e 3,3 a 3,64 64 benzil-4-piperidi- (total 10H), 2,28 (3H, s), nilideno)-acetil]- 5,33 e 6,6 (total 1H), 2-cloroanilina e 7,17 a 7,39 (5H, m) , 7,73 N-acetil-4-{[1- a 7,91 (2H, m) , 7,96 a benzil-1,2,5,6- 8,03 (1H, m) , 8,49 a 8,57 tetrahidropiridin-4-il)acetil]-2-cloro-anilina (líquido castanho claro) (1H, m) 148 7

N-acetil-4-[(1- 385 1,81 a 2,03 (2H, m) , 2,03 benzilpiperidin)- (M++1) a 2,35 (3H, m) , 2,28 (3H, 65 4-il))acetil]-2- s) , 2,59 a 2,80 (2H, m) , cloroanilina.sal 2,88 a 2,99 (2H, m) , 3,34 de HCl a 3,53 (2H, m) , 4,14 (2H, (cristais amarelos s) , 7,40 a 7,50 (3H, m) , pálidos) 7,57 a 7,68 (2H, m) , 7,77 a 7,88 (2H, m) , 7,95 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,55 (1H, d, J=9,1 Hz) 4- [ (1-benzil- 343 (CDCl3-DMSO-d6) 1,82 a piperidin-4-il)- (M++1) 2,00 (2H, m) , 2,00 a 2,32 66 acetil]-2-cloro- (3H, m) , 2,61 a 2,90 (2H, anilina.sal de m) , 2,84 (2H, d, J=6,l 2HC1 Hz) , 3,33 a 3,53 (2H, m) , (sólido castanho 4,15 (2H, d, J=4,9 Hz), claro) 6,89 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,35 a 7,52 (3H, m) , 7,52 a 7,74 (3H, m) , 7,83 (1H, d, J=2,4 Hz) , 12,22 (1H, largo) N-acetil-4-[(1- 397 1,61 a 1,78 (4H, m) , 2,24 benzil-4-hi droxi- (M++1) (3H, s) , 2,39 a 2,91 (4H, 67 piperidin-4-il)- m), 3,08 (2H, s), 3,53 acetil]-3-metoxi- (2H, s) , 3,81 (1H, s, anilina largo), 3,88 (3H, s) , (líquido castanho 6,60 (1H, dd, J=9,2 Hz, claro) 2,4 Hz) , 7,16 a 7,40 (5H, m) , 7,80 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,43 (1H, d, J=2,4 Hz), 11,95 (1H, s, largo) 149

68 N-acetil-4-[(1-benzilpiperidin-4 il)acetil]-3-metoxianilina (líquido amarelo claro) 381 (M++1) 1,27 a 1,46 (2H, m) , 1,64 a 1 78 (2H m) , 1,83 a 2,09 (3H, m) , 2,23 (3H, s) , 2,75 a 2, 94 (2H, m) , 2,84 (2H, d, J=6,7 Hz) , 3,49 (2H, s) , 3,87 (3H, s) , 6,60 ( 1H, dd, J =9,2 Hz, 2,4 Hz) / 7,13 a 7,40 (5H, m) , 7,E 1 (1H, d, J=8, 5 Hz) , 8, 42 (1H, d, N CN II t) 12 ,15 (1H s, largo) (CDCI3-DMSO-dg) 1,84 ã 2,33 (5H, m) , 2,74 a 2,98 69 4-[(1-benzil- 339 piperidin-4-il)- (M++l) acetil]-3-metoxi-anilina.sal de 2HC1 (sólido castanho avermelhado) (2H, m) , 2,87 (2H, d, J=6,1 Hz) , 3,31 a 3,50 (2H, m) , 3,82 (3H, s) , 4,21 (2H, d, J= '4,9 Hz) , 6,38 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz) , 6,52 (1H, d, J=2,4 Hz) , 7,28 a 7,52 (3H, m) , 7 ,52 a ' 7,38 (3H, m) , 11,70 (1H, largo) 150

EFEITOS DA INVENÇÃO O composto de fórmula (I) da presente invenção tem excelentes actividades inibidoras selectivas tanto para acetilcolinesterase como monoamino oxidase de tipo A, e é extremamente útil como antidepressivo e como agente para tratamento da demência senil.

Como forma de administração para esses fins, pode referir-se, por exemplo, a administração oral por comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, etc. ou a administração parentérica por administração intravenosa, injecção intramuscular, supositório, etc. A dose varia dependendo da idade, peso corporal, sintomas, forma de administração, tempo de administração, etc., mas geralmente para um adulto é de cerca de 1 até 1.000 mg por dia numa dose única ou em doses divididas.

Exemplo de teste 1. Actividade inibidora de acetilcolinesterase

Como fonte da enzima, utilizou-se uma fracção sinaptossomal não purificada de cérebro de rato. A fracção sinaptossomal não purificada foi preparada por homogeneização de cérebro de rato numa solução de sacarose 0,32 M e, após centrifugação, suspensa em tampão fosfato 0,1 M. A actividade de acetilcolinesterase foi medida por um método parcialmente modificado do método de Ellman et al. (Ellman, G. L. et al., Biochem. Pharmacol., 7, 88 (1961)).

Isto é, à fracção sinaptossomal não purificada de cérebro de rato adeguadamente diluída em tampão fosfato 0,1 M adicionou-se cada composto de teste, ácido 5,5"-ditiobis(2-nitrobenzóico) (daqui em diante designado como DTNB) e acetiltiocolina como substrato, e a mistura foi incubada a 151 25 °C durante um tempo pré-determinado. Subsequentemente, mediu-se a quantidade de aniões amarelos formados por reacção de acetiltiocolina e DTNB como a absorvância a 410 nm para determinar a actividade de acetilcolinesterase.

Os níveis de actividade inibidora da enzima foram calculados a partir de absorvâncias na presença dos compostos de teste a várias concentrações com base nas absorvâncias na ausência dos compostos de teste, sendo a absorvância quando a reacção foi realizada na ausência de substrato definida como o branco. Os valores das IC50 foram calculados por análise de Hill.

Exemplo de teste 2. Actividade inibidora de butirilcolinesterase

Como fonte da enzima, utilizou-se soro de rato. A actividade de butirilcolinesterase foi medida por um método parcialmente modificado do método de Ellman et al. referido acima. Isto é, ao soro de rato adequadamente diluído em tampão fosfato 0,1 M adicionou-se cada composto de teste, DTNB e butiriltiocolina como substrato, e a mistura foi incubada a 25°C durante um tempo pré-determinado.

Subsequentemente, mediu-se a quantidade de aniões amarelos formados por reacção de butiriltiocolina e DTNB como a absorvância a 410 nm para determinar a actividade de butirilcolinesterase.

Os níveis de actividade inibidora da enzima foram calculados a partir de absorvâncias na presença dos compostos de teste a várias concentrações com base nas absorvâncias na ausência dos compostos de teste, sendo a absorvância quando a reacção foi realizada na ausência de substrato definida como o 152

/7 branco. Os valores da IC50 foram calculados por análise de Hill.

Exemplo de teste 3. Actividade inibidora de monoamino oxidases de tipo A e B

Como fonte da enzima, utilizou-se cérebro de rato homogeneizado em tampão fosfato 0,1 M.

As actividades das monoamino oxidases foram medidas por um método parcialmente modificado do método de Da Prada et al. (Da Prada, M. et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 248(1), 400 (1989) ) . Isto é, o homogeneizado de cérebro de rato adequadamente diluído em tampão fosfato 0,1 M e cada composto de teste foram pré-incubados a 37°C durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se à mistura pré-incubada um substrato marcado com (5-hídroxitriptamina (5-HT) com uma concentração final de 200 μΜ para medição da actividade de monoamino oxidase de tipo A, e β-feniletilamina (β-ΡΕΑ) com uma concentração final de 20 μΜ para medição da actividade de monoamino oxidase de tipo B) , e a mistura foi incubada a 37°C durante um tempo pré-determinado. Depois de a reacção ser terminada por adição de ácido clorídrico (concentração final; 1,2 M), a mistura reaccional e uma quantidade pré-determinada de um solvente orgânico (utilizou-se éter dietílico na medição da actividade de monoamino oxidase de tipo A, e utilizou-se heptano na medição da actividade de monoamino oxidase de tipo B) foram agitadas vigorosamente para extrair os metabolitos desaminados para a camada orgânica. Após a separação da mistura em duas camadas por centrifugação, misturou-se uma parte da camada orgânica com mistura de cintilação líquida. Determinou-se a radioactividade extraída para a camada 153

orgânica por um contador de cintilações líquidas para calcular a actividade enzimática.

Os níveis de inibição foram calculados a partir das actividades enzimáticas na presença dos compostos de teste a várias concentrações com base nas actividades enzimáticas na ausência dos compostos de teste, sendo a absorvância quando a reacção foi realizada na ausência de homogeneizado definida como o branco. Os valores das IC50 foram calculados por análise de Hill.

Os resultados dos Exemplos de teste 1 a 3 estão apresentados na Tabela 3. 154

Tabela 3

Composto de teste Valor de IC50 (M) Inibição de acetil-colinesterase Inibição de butiril-colinesterase Inibição de monoamino oxidase de tipo A Inibição de monoamino oxidase de tipo B Composto 3,3 X 10-9 >10-5 1,6 X IO-6 >10-5 do Ex. 1 H 2 3,6 X IO-9 >10'5 8,9 X 10-7 >10-5 II 6 3,1 X (-* o VD >10"5 2,2 X 10-7 >10-5 II 8 2,0 X 10“9 >10-5 8,5 X IO-8 >10-5 II 9 1,4 X IO'9 >10-5 1,4 X IO-6 >10-5 II 10 1,1 X 10~9 >10-5 3,2 X IO"7 >10-5 II 21 2,0 X (—1 o 1 (X) >10-5 6, 0 X IO"7 >10-5 II 22 7,3 X IO-9 >10"5 8,1 X IO"7 >10-5 II 25 2,5 X IO-7 >10-5 3,4 X IO'7 6,8 X IO"6 II 26 1,5 X IO"7 >10-5 5,6 X IO-8 >10“5 II 53 1,7 X IO"8 >10-5 8,5 X IO-8 >10-5 II 87 2,7 X IO"7 >10-5 3,5 X 10“8 >10-5 II 88 3,3 X IO-7 >10“5 2,5 X 10-7 2,1 X IO"6 II 93 2,0 X IO"7 >10-5 4,2 X 10“7 7,2 X IO-6 Composto A 7,3 X IO-9 3,9 X 10~6 >10 -5 >10"5 Composto B >10 -5 >10-5 1,6 X IO-7 >10-5

Composto A: l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-il]-metilpiperidina

Composto B: 4-(4-cianoanilino)-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]-pirimidina

Lisboa, 31 de Agosto de 2000

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Claims (17)

1. REIVINDICAÇÕES Derivado de pirimidina representado pela fórmula (I)

   em que r! e r2 representa cada um um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo C1-C10 alquilo linear ou ramificado, um grupo C1-C4 alcoxi linear ou ramificado ou um grupo C2-C5 alcoxicarbonilo, ou R1 e r2 estão ligados entre si para formar um grupo C3-C6 alcileno linear ou ramificado, e o referido grupo alquilo e alcileno pode ser substituído por halogéno, hidroxilo, C1-C4 alcoxi linear ou ramificado, C3-C4 alceniloxi, fenoxi ou naftoxi, benziloxi ou fenetiloxi ou um grupo C1-C10 aciloxi alifático; r3 representa um grupo aralquilo ou um heteroarilalquilo seleccionados do grupo que consiste em benzilo, fenetilo, sec-fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, naftilmetilo e dif enilmet ilo, ou t ienilmetilo, tieniletilo, tienilpropilo, tienilbutilo, furilmetilo, piridilmetilo, pirimidinilmetilo, tiazolilmetilo, oxazolilmetilo, imidazolilmetilo, 2-benzotiazolilmetilo, 2-benzoxazolil-metilo e 2-benzoimidazolilmetilo, e a unidade arilo do referido grupo aralquilo e a unidade heteroarilo do heteroarilaquilo pode ser substituída por halogéneo, amino, C1-C4 alcanoílamino, ciano, nitro, hidroxilo, C1-C4 alquilo linear ou ramificado, C1-C4 alcoxi linear ou

   ramificado, benziloxi, fenetiloxi, naftilmetoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, um grupo halogeno C1-C4 alquilo ou um grupo halogeno C1-C4 alcoxi; r4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C10 acilo alifático; R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo C1-C4 alcoxi linear ou ramificado; A representa

   ou

   em que R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo C1-C4 alquilo linear ou ramificado ou C1-C4 alcoxi linear ou ramificado, X representa -CH=, -CH=CH-(CH2)p, -CH2- ou -CH2-CH2-(CH2)p-, Y representa =CH-(CH2 ) p- , -CH2-(CH2) p, uma ligação simples ou uma ligação dupla e p representa 0 ou 1; além disso, ---- representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, e quando ---- representa uma ligação dupla ou X representa -CH=, ou Y representa uma ligação dupla, r5 está ausente, ou um seu sal.
2. 2. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1 que é representado pela fórmula (II): 2

   (em que r1, R2, R2, R^, r5, r6, χ e----têm os mesmos significados definidos acima).
3. 3. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 e R2 estão ligados conjuntamente para formar um grupo C3_6 alcileno linear ou ramificado.
4. 4. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 3, em que o grupo alcileno formado por ligação conjunta de r! e R2 é um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno.
5. 5. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um grupo C1-C7 alquilo linear ou ramificado.
6. 6. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 5, em que um de R1 e R2 é um grupo Ci_4 alquilo e o outro é um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou um grupo Ci_4 alquilo.
7. 7. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 6, em que um de r! é um grupo Ci_4 alquilo e R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_4 alquilo. 3
8. 8. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R3 é um grupo benzilo, um grupo sec-fenetilo, um grupo fluorobenzilo, um grupo clorobenzilo, um grupo metoxibenzilo, um grupo cianobenzilo, um grupo nitrobenzilo, um grupo 2-tienilmetilo, um grupo 2-furilmetilo, um grupo 2-piridilmetilo ou um grupo 6-metil-2-piridilmetilo.
9. 9. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 8, em que R3 é um grupo benzilo.
10. 10. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo.
11. 11. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R5 é um átomo de hidrogénio.
12. 12. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 2, em que R*> é um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metoxi.
13. 13. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 2, em que todos de R4, R^ e r6 são átomos de hidrogénio.
14. 14. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 2, em que X é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH=CH- e ---- é uma ligação simples.
15. 15. Derivado de pirimidina ou um seu sal de acordo com a reivindicação 2, que é seleccionado de (E)-N-(5,6-dimetilpirimidin-4-il)-4-[3-(1-benzilpiperidin-4-il)propenoíl]anilina, N-(5,6-dimetilpirimidin-4-il)-4-[3-(l-benzilpiperidin-4- il)propanoil]anilina, 4 (Ε)-Ν-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)—4 — [3— (l-benzilpiperidin-4-il)propenoil]anilina, Ν-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[(1-benzilpiperidin-4-il)propanoil]anilina, N-(5,6,7,8-terahidroquinazolin-4-il)—4—[3—(1— benzilpiperidin-4-il)propanoil]anilina, N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-[(l-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina, N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-[(1-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina, N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-{3-[1-(2-piridilmetil)piperidin-4-il]propanoil}anilina, N-(5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-{[1-(2-tienilmetil)piperidin-4-il]acetil}anilina, N-(5-metilpirimidin-4-il)-4-{[1-(2-tienilmetilJpiperidin-4-il]acetil}anilina, e N-(5-etilpirimidin-4-il)-4-[(l-benzilpiperidin-4-il)acetil]anilina.
16. 16. Derivado de pirimidina de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para utilização como medicamento.
17. 17. Utilização de um derivado de pirimidina de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da demência senil e da depressão. Lisboa, 31 de Agosto de 2000

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