MX2007010070A - Derivados de pirrolidin y piperidin acetileno para usarse como antagonistas de mglur5. - Google Patents

Derivados de pirrolidin y piperidin acetileno para usarse como antagonistas de mglur5.

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MX2007010070A
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MX
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chloro
phenylethynyl
hydroxy
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MX2007010070A
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Ralf Glatthar
Thomas J Troxler
Joachim Nozulak
Thomas Zoller
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Novartis Ag
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Abstract

La invencion proporciona compuestos de la Formula (I), en donde los sustituyentes son como se definen en la descripcion, procedimientos e intermediarios para su preparacion y su uso como farmaceuticos en el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5 (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDIN Y P1PERIDIN ACETILENO PARA USARSE COMO ANTAGONISTAS DE MGLUR5 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de acetileno novedosos, su preparación y su uso como farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los contienen. Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde m representa 0 y n representa 1 o m representa 0 y n representa 2 o m representa 1 y n representa 1; P representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5; X representa CH, N; X2 representa un enlace individual o un grupo alcandiilo, opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno o grupos carbonilo o grupos carboniloxi Y1 representa OH e Y2 representa H o Y1 e Y2 forma un enlace; R1 representa halógeno, ciano, nitro, -CHO, alquilo, alcoxi, halógeno-alcoxi, halógeno-alquilo, -C(O)R4, -COOR4 en donde R4 es alquilo o dos substituyentes R4 juntos forman una porción alca nd iilo o alquenodiilo; Rz representa un heterociclo no substituido o substitudo, o R2 representa fenilo o fenilo substituido, o R2 representa C(O)R3 en donde R3 representa alquilo, alcoxi o alcoxi substituido, fenilo o fenilo substituido, un heterociclo alifático no substituido o substituido, un heterociclo no substituido o substituido parcialmente saturado conteniendo menos de 12 átomos en el anillo, un heterociclo aromático no substituido o substituido conteniendo menos de 12 átomos en el anillo o R2 representa C(O)R3 en donde R3 representa cicloalquilo no substituido o substituido R2 representa CH2R6, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, en donde R6 representa un heterociclo no substituido o substituido, en forma de base libre o de sal de adición acida. En la presente especificación, las siguientes definiciones deben ser aplicadas si no se da otra definición específica: "Alquilo" representa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferiblemente representa un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, particularmente de preferencia representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; por ejemplo, metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso-, sec- o tet-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, con particular referencia a metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. "Alcanodiilo" representa un grupo alcanodiilo de cadena recta o cadena ramificada unido por dos diferentes átomos de carbono a la molécula, preferiblemente representa alcanodiilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o cadena ramificada, particularmente de preferencia representa un alcanodiilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o cadena ramificada; por ejemplo, metanodiilo (-CH2-), 1,2-etanodiilo (-CH2-CH2-), 1 ,1 -etanodiilo ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1 ,3-propanodiilo y 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1 ,4-butanodiilo, con particular preferencia a metanodiilo, 1 ,1-etanodiilo, 1 ,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo. Cada parte alquilo de "alcoxi", "alcoxialquilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxicarbonilalquilo" y "halógeno-alquilo" debe tener el mismo significado al descrito en la definición de "alquilo" dada anteriormente. "Alquenilo" representa un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada, preferiblemente alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, etc., y preferiblemente representa alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Alquenodiilo" representa un grupo alquenodiilo de cadena recta o cadena ramificada unido por dos diferentes átomos de carbono a la molécula, preferiblemente representa un alcanodiilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena recta o cadena ramificada; por ejemplo, -CH = CH-, -CH = C(CH3)-, -CH = CH-CH2-, - C(CH3)=CH-CH2-, -CH = C(CH3)-CH2-, -CH = CH-C(CH3)H-, -CH = CH-CH = CH-, -C(CH3) = CH-CH = CH-, -CH = C(CH3)-CH = CH-, con particular preferencia a -CH = CH-CH2-, -CH = CHCH = CH-. "Alquinilo" representa un grupo alquinilo de cadena recta o cadena ramificada, preferiblemente alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, propargilo, 1 -propinilo, isopropenilo, 1-(2- o 3) butinilo, 1-(2- o 3) pentenilo, 1-(2- o 3) hexenilo, etc., preferiblemente representa alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y particularmente de preferencia representa etinilo. "Arilo" representa un grupo hidrocarburo aromático, preferiblemente un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono; por ejemplo, fenilo, naftilo, especialmente fenilo. "Aralquilo" denota un "Arilo" unido a un "Alquilo" (ambos como se definió anteriormente) y representa, por ejemplo, bencilo, a-metilbencilo, 2-feniletilo, a,a-dimetilbencilo, especialmente bencilo. "Heterociclo" representa un sistema de anillo saturado, parcialmente saturado o aromático conteniendo por lo menos un átomo heterogéneo. Preferiblemente, los heterociclos consisten de 3 a 11 átomos en el anillo de los cuales 1-3 átomos en el anillo son átomos heterogéneos. Los heterociclos pueden estar presentes como un sistema de anillo individual o como sistemas de anillo bicíclicos o tricíclicos; preferiblemente como un sistema de anillo individual o como un sistema de anillo benz-fijado. Los sistemas de anillo bicíclicos o tricíclicos pueden ser formados a través de fijación de dos o más anillo, a través de un átomo formador de puente, por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o a través de un grupo formador de puente, por ejemplo, alcanodiilo o alquenodiilo. Un heterociclo puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionado del grupo que consiste de Oxo ( = O), Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo, Alcanodiilo, Alqienodiilo, Alcoxi, Alcoxialquilo, Alcoxicarbonilo, Alcoxicarbonilalquilo, Halógeno-alquilo, Arillo, Ariloxi, Arilalquilo. Ejemplos de porciones heterocíclicas son: pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, furazano (oxadiazol), dioxolanp, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazlolidina, isotiazol, istotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahdrotiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina, pterina, y los heterociclos benz-fijados correspondientes, por ejemplo, indol, isoindol, cumarina, cumaronecinolina, isoquinolina, cinolinea y similares. "Átomos heterogéneos" son átomos diferentes a carbono e hidrógeno, preferiblemente nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S). "Halógeno" representa Fluoro, Cloro, Bromo o Yodo, preferiblemente representa Fluoro, Cloro o Bromo y particularmente de preferencia representa Cloro. Los compuestos de la fórmula (a) existen en forma libre o de sal de adición de ácido. En esta especificación, a menos que se indique otra cosa, el lenguaje tal como "compuestos de la fórmula (I)" se debe entender que abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo, forma de base libre y de sal de adición de ácido. Las sales que son no adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden ser empleadas, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos libres de la fórmula (I), tales como picratos o percloratos, también se incluyen. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando es aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas), y, por lo tanto, son preferidas. En representación del átomo(s) de carbono asimétrico que puede estar presente en los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en la forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en la forma de mezclas racémicas o mezclas diaestereoméricas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. Los substituyentes preferidos, escalas preferidas de valores numéricos o escalas preferidas de los radicales presentes en la fórmula (I) y los compuestos intermediarios correspondientes se definen más adelante. p preferiblemente representa O, 1 o 2. P en particular preferiblemente representa 1. X preferiblemente representa CH. Y' preferiblemente representa OH e Y2 preferiblemente representa H. R1 preferiblemente representa halógeno, ciano, nitro, -CHO, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)R4, -COOR4 en donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R1 en particular preferiblemente representa Fluoro, Cloro, Bromo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. R1 muy en particular preferiblemente representa Fluoro, Cloro, metilo, metoxi. Además, dos substituyentes R1 de preferencia forman uno de los siguientes grupos: -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH = CH-CH2-, -CH = CH- CH = CH-. Dos substituyentes R1 particularmente de preferencia forman uno de los siguientes grupos: -CH = CH-CH = CH-. R2 preferiblemente representa un heterociclo no substituido o substituido teniendo 3-11 átomos en el anillo y 1-4 átomos heterogéneos; los átomos heterogéneos seleccionándose del grupo que consiste de N, O, S, los substituyentes siendo seleccionados del grupo que consiste de Oxo (=O), Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxl de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Halógenoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente representa fenilo o fenilo substituido, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, además preferiblemente representa C(O)R3 en donde R3 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono no substituido o substituido, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arillo de 6 a 10 átomos de carbono, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Alcoxl de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono; fenilo no substituido o substituido, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de hidroxilo, Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Halógenoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterociclo no substituido o substituido teniendo 3-11 átomos en el anillo y 1-4 átomos heterogéneos, los átomos heterogéneos siendo seleccionados del grupo consistiendo de N, O, S, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de Oxo ( = O), Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Arlloxi de 6 a 10 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, además preferiblemente representa CH2R6, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 en donde R6 representa un heterociclo no substituido o substituido teniendo 3-11 átomos en el anillo y 1-4 átomos heterogéneos; los átomos heterogéneos siendo seleccionados del grupo que consiste de N, O, S, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de Oxo ( = O), Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular preferiblemente representa un heterociclo no substituido, substituido individualmente o dos veces teniendo 5-9 átomos en el anillo y 1-3 átomos heterogéneos; los átomos heterogéneos siendo seleccionados del grupo que consiste de N, O; los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de Halógeno, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular preferiblemente representa fenilo, substituido por uno o dos substituyentes, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de Halógeno, Ciano, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, además en particular preferiblemente representa C(O)R3 en donde R3 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono substituido, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de clorofenilo, bromofenilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo; fenilo o fenilo substituido, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de Halógeno, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un heterociclo no substituido, substituido individualmente o dos veces teniendo 5-9 átomos en el anillo y 1-3 átomos heterogéneos, los átomos heterogéneos siendo seleccionados del grupo que consiste de N, O; los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de Halógeno, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Arlloxi de 6 a 10 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. además en particular preferiblemente representa C(O)R3 en donde R3 representa cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono no substituido o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono substituido, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de Halógeno, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. R' además en particular preferiblemente representa CH2R8, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 en donde R6 representa un heterociclo no substituido o substituido teniendo 3-11 átomos en el anillo y 1- 4 átomos heterogéneos; los átomos heterogéneos siendo seleccionados del grupo que consiste de N, O, S, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de Oxo ( = O), Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, Alcoxicarbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Halógeno-Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, Ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, muy particularmente de preferencia representa uno de los siguientes: Y los substituyentes seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro, metilo, ter-butilo, metoxi, metiltio, difluorometilo, trifluorometilo, amino. R2 en particular preferiblemente representa fenilo, substituido por uno o dos substituyentes, los substituyentes seleccionándose del grupo que consiste de fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, n- propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi. además muy en particular preferiblemente representa C(O)R3 en donde R3 representa metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso-, sec- o ter-butilo, metoxi, etoxi, n- o iso-propoxi, n-, iso-, sec- o ter-butoxi o uno de los siguientes heterociclos: además muy en particular preferiblemente representa CH2R6, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 en donde R6 representa uno de los siguientes heterociclos: X- preferiblemente representa alcanodiilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanodiilo de 1 a 6 átomos de carbono con un grupo oxígeno en el extremo o alcanodiilo de 1 a 6 átomos de carbono con un grupo carbonilo en el extremo, alcanodiilo con un grupo carboniloxi en el extremo. X2 particular preferiblemente representa, metanodilo (-CH2-), 1,2-etanodiilo (-CH2-CH2-), 1,1-etanodülo ((-CH(CH3)-), 1 ,3-propanodiilo, metandiiloxi (-O-CH2-), 1 ,2-etanodiiloxi (-O-CH2-CH2-), 1,1-etanodiiloxi ((-O-CH(CH3)-), metandiilcarbonilo (-CO-CH2-), 1,2-etanodiilcarbonilo (-CO-CH2-CH2-), 1 ,1-etanodiilcarbonilo ((-CO-CH(CH3)-), metandiilcarboniloxi (-C(O)O-CH2-), 1,2-etanodiilcarboniloxi (-C(O)O-CH2-CH2-), 1 ,1-etanodiilcarboniloxi ((-C(O)O-CH(CH3)-). Los grupos funcionales, como se definen para X, están preferiblemente unidos al grupo R2. Las definiciones de radical generales o preferidas antes mencionadas se aplican tanto a los productos finales de la fórmula (I) como también, correspondientemente, a los materiales de partida o intermediarios requeridos en cada caso para lá preparación. Estas definiciones de radical pueden ser combinadas entre sí, es decir, incluyendo combinaciones entre las escalas preferidas dadas. Además, no se aplican definiciones individuales. De acuerdo con la invención se da preferencia a compuestos de la fórmula (I), los cuales contienen una combinación de los significados mencionados anteriormente como preferidos. De acuerdo con la invención se da preferencia particular a compuestos de la fórmula (I), los cuales contienen una combinación de los significados listados anteriormente como particularmente preferidos. De acuerdo con la invención, se da una muy particular preferencia a los compuestos de a fórmula (I), los cuales contienen una combinación de los significados listados anteriormente como muy particularmente preferidos. En un aspecto más, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I'): en donde m representa 0 y n representa 1 ó m representa 0 y n representa 2 ó m representa 1 y n representa 1; P representa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; X representa CH, N; Y1 representa OH e Y2 representa H o Y1 e Y2 forman un enlace; R1 representa halógeno, ciano, nitro, •CHO, alquilo, alcoxi, halógeno-alcoxi, halógeno-alquilo, -C(O)R4, -COOR4 en donde R4 es alquilo o dos substituyentes R juntos forman una porción alcanodiilo o alquenodiilo; representa un heterociclo no substituido o substituido, o representa fenilo o fenilo substituido, o R representa C(O)R3 en donde R3 representa alquilo, alcoxi o alcoxi substituido, fenilo o fenilo substituido, un heterociclo alifático no substituido o substituido, un heterociclo parcialmente saturado, no substituido o substituido que contiene menos de 12 átomos en el anillo, un heterociclo aromático, no substituido o substituido que contiene menos de 12 átomos en el anillo, o R2 representa CH2R6, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 en donde R6 representa un heterociclo no substituido o substituido, en forma de base libre o sal de adición de ácido. Un grupo preferido de compuestos de la fórmula (O) está representado por la fórmula (l-l): en donde R1, R2, m, n y p son como se definieron anteriormente. Un grupo preferido adicional de los compuestos de la fórmula (I) está representado por la fórmula (l-ll) en donde R2 y p son como se definieron anteriormente. Un grupo preferido adicional de los compuestos de la fórmula (I) está representado por la fórmula (l-lll) en donde R1, R2 y p son como se definieron anteriormente. Un grupo preferido adicional de los compuestos de la fórmula (I) está representado por la fórmula (l-IV) en donde X2, R1 y p son como se definieron anteriormente; R2 representa fenilo o fenilo substituido. En un aspecto adicional, la invención proporciona procedimientos para la producción de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, así como sus materiales de partida. Un procedimiento para la producción de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, comprende los pasos de: i) hacer reacciona un compuesto de la fórmula (II): ( en donde X2, R2, m, n son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula (lll) en donde X y p son como se definieron anteriormente, en presencia de una a base, dando como resultado compuestos de la fórmula (I) en donde Y1 representa OH e Y2 representa H; o ii) - en el caso en donde X2 representa un enlace individual -hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1, X, m, n y p son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula LG — R2 (V) en donde R2 es como se definió anteriormente y LG representa un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como Br o Cl, opcionalmente en presencia de auxiliares de reacción, opcionalmente en presencia de un diluyente; o iii) - en el caso en donde X2 representa un enlace individual -hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1, X, m, n y p son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VI) HO B— R' HO (V) en donde R2 es como se definió anteriormente, opcionalmente en presencia de auxiliares de reacción, opcionalmente en presencia de un diluyente; o iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1, X, m, n y p son como se definieron anteriormente a través de aminación reductiva con un compuesto de la fórmula (Vil) en donde R2 es como se definió anteriormente, o v) - en el caso en donde represente carbonilo - hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1, X, m, n y p son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula ( I IX) en donde R2 es como se definió anteriormente, opcionalmente en presencia de auxiliares de reacción, opcionalmente en presencia de un diluyente, y vi) opcionalmente convertir el substituyente X2-R2 en otro substituyente X2-R2 de acuerdo con procedimientos convencionales; y vii) opcionalmente eliminar H2O del compuesto así obtenido, dando como resultado un compuesto de la fórmula (I) en donde Y1 e Y2 forman un enlace, y viii) recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I) en forma de base libre o de sal de adición de ácido. Los pasos de reacción del Procedimiento 1 se describen con mayor detalle a continuación: Paso i): Los materiales de partida de las fórmulas (II) y (lll) son conocidos o pueden ser obtenidos a partir de compuestos conocidos, utilizando procedimientos convencionales. Para realizar el paso i), un compuesto de la fórmula (lll), opcionalmente diluido en un diluyente, tal como THF, se trata con una base, por ejemplo, BuLi, preferiblemente de 0.8 a 1.2 equivalentes, muy preferiblemente en cantidades equimolares a bajas temperaturas, por ejemplo, a -75°C. A esta mezcla de reacción se le agrega un compuesto de la fórmula (II), opcionalmente diluido en un diluyente, tal como THF, a bajas temperaturas, por ejemplo, -75°C a 0°C, de preferencia de -75°C a -55°C. La mezcla de reacción después se extrae a temperatura ambiente utilizando, por ejemplo, H2O/MTBE. Después de la purificación, por ejemplo, cristalización a partir de un segundo solvente, por ejemplo, Et2O/hexano, se obtiene el compuesto de la fórmula (I). Si es necesario, las porciones protegidas tales como funciones hidroxilo o amino dentro del producto de reacción pueden ser desprotegidas; el producto de reacción además puede ser convertido, por ejemplo, a través de substitución, eliminación, reducción o reacción de oxidación.
Paso ii): Esta reacción es conocida como "reacción de Buchwald-Hatwig", se utilizan condiciones de reacción y auxiliares típicos. Los materiales de partida de la fórmula (V) son conocidos o pueden ser obtenidos a partir de compuestos conocidos, utilizando procedimientos convencionales; el material de partida de la fórmula (IV) es nuevo y puede ser obtenido de acuerdo con el procedimiento 2, descrito a continuación. Un grupo saliente, LG, representa cualquier porción que pueda ser reemplazada bajo condiciones de reacción para producir productos de la fórmula (I). Dichos grupos salientes son conocidos por los expertos e incluyen, por ejemplo, grupos halógeno, tosilo y protectores.
Paso iii): Los materiales de partida de la fórmula (V) son conocidos o pueden ser obtenidos de acuerdo con procedimientos conocidos. Típicamente, se pueden emplear auxiliares de reacción, tales como compuestos de cobre orgánicos.
Paso iv): Este paso de reacción puede ser considerado como una aminación reductiva. Los materiales de partida de la fórmula (Vil) son conocidos o pueden ser obtenidos de acuerdo con procedimientos conocidos. Los auxiliares de reacción típicos son agentes reductivos, tales como hidruros, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio.
Paso v): Para realizar el paso v), se trató una mezcla del compuesto (IV) y el compuesto (I IX), por ejemplo, en cantidades equimolares, neta o disuelta en un solvente inerte adecuado, tal como dmf, con una base, por ejemplo, Et3N, de preferencia de 1 a 2 equivalentes, muy preferiblemente de 1,2 a 1,5 equivalentes, y auxiliares de reacción, tales como HOBt y EDC, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes, muy preferiblemente 1,2 a 1,5 equivalentes cada uno, durante un período más largo de tiempo, por ejemplo, de 1 a 24 horas, a bajas temperaturas, por ejemplo, de -10°C a temperatura ambiente. Si es necesario, las porciones protegidas, tales como funciones hidroxilo o amino dentro del producto de reacción, pueden ser desprotegidas; el producto de reacción además puede ser convertido, por ejemplo, a través de reacción oxidante; el producto de reacción puede ser purificado de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo, a través de cromatografía de columna o recristalización. El siguiente esquema de reacción es ilustrativo para el paso v): Paso vi): Los compuestos de la fórmula (I) obtenidos de acuerdo con el procedimiento antes descrito pueden ser convertidos a otros compuestos de la fórmula (I) como de costumbre, por ejemplo, a través de substitución, eliminación, reducción o reacciones de oxidación.
Paso vii): Eliminando el grupo hidroxi Y1 de los compuestos de la fórmula (I), se puede formar un doble enlace C=C. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I-I), en presencia de una base y en presencia de un solvente, puede ser sometido a una reacción con POCI3 y aislarse después de procesamiento acuoso dando como resultado un compuesto de la fórmula (I), en donde Y1 e Y2 representan un enlace. Para realizar el paso vii), una mezcla de un compuesto de la fórmula (I), en donde Y1 representa OH e Y2 representa H, y una base, tal como Et3N, de preferencia de 1 a 20 equivalentes, muy preferiblemente de 5 a 15 equivalentes, opcionalmente diluida en un diluyente inerte, tal como DCM, se trata con POCI3, de preferencia de 1 a 1 0 equivalentes, muy preferiblemente de 1.5 a 3 equivalentes a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante un período más largo de tiempo, de preferencia de 1 a 24 horas, por ejemplo, 15 horas. El producto de reacción obtenido se vacía en una base acuosa, por ejemplo, NaOH/H2O, se extrajo con un solvente adecuado, por ejemplo, EtOAc y se purificó, por ejemplo, a través de cromatografía.
Paso viii): El procesamiento de las mezclas de reacción, de acuerdo con los procedimientos anteriores y la purificación de los compuestos así obtenidos, pueden realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos. Esto incluye recristalización, formación de sal y purificación a través de cromatografía de columna. Las sales de adición de ácido pueden ser producidas a partir de las bases libres en una forma conocida, y viceversa. Las sales de adición de ácido resultantes pueden ser convertidas a otras sales de adición de ácido o a las bases libres en una forma conocida per se. Los compuestos de la fórmula (I), incluyendo sus sales de adición de ácido, también pueden ser obtenidos en la forma de hidratos o pueden incluir el solvente utilizado para la cristalización. En un aspecto adicional de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (IV) (IV) en donde X, m, n, p son como se definieron anteriormente y sus sales de adición de ácido, que son útiles como intermediario para la fabricación de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser obtenidos de acuerdo con el Procedimiento 2, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (lll): en donde R1 y X son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (VI): ( en donde m y n son como se definieron anteriormente y PG representa un grupo protector, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un diluyente. Los pasos de reacción del Procedimiento 2 se describen con mayor detalle a continuación: Un grupo protector adecuado, PG, es cualquier grupo protector que es estable bajo condiciones básicas, por ejemplo, el grupo Cbo, Fmoc o BOC, preferiblemente el grupo BOC. Una base adecuada es cualquier base capaz de desprofonación de un compuesto de la fórmula (lll) en el triple enlace, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, un hidruro de metal alcalinotérreo, un alquilo de metal alcalino, y alquilo de metal alcalinotérreo, preferiblemente un alquilo de metal alcalino, por ejemplo, litio butílico. La reacción puede tomar lugar en presencia de un diluyente. Los diluyentes adecuados son inertes bajo condiciones de reacción, por ejemplo, alcanos, por ejemplo, hexano, o ciciohexano, éteres, por ejemplo, éter dietílico o thf, o mezclas de dichos diluyentes. Para realizar el Procedimiento 2), un compuesto de la fórmula (lll), opcionalmente diluido en un diluyente, tal como thf, se trata con una base, por ejemplo, BuLi, preferiblemente de 0.8 a 1.2 equivalentes, muy preferiblemente en cantidades equimolares a bajas temperaturas, por ejemplo a -75°C. A esta mezcla de reacción se agrega un compuesto de la fórmula (VI), opcionalmente diluido en un diluyente, tal como thf, a bajas temperaturas, por ejemplo, de -75°C a 0°C, de preferencia de -75°C a -55°C. La mezcla de reacción después se extrae a temperatura ambiente utilizando, por ejemplo, H2O/MTBE. La desprotección se logra disolviendo el producto crudo en un solvente inerte, por ejemplo, EtOAc y agregando un ácido, por ejemplo HCl en dioxano, en exceso, por ejemplo de 1.5 a 15 equivalentes, a bajas temperaturas, por ejemplo, 0°C. La mezcla de reacción se vacía en una solución alcalina acuosa, por ejemplo H2O/K2CO3, y se extrae con un solvente adecuado, por ejemplo, EtOAc. Después de la purificación, por ejemplo, cristalización a partir de un segundo solvente, por ejemplo, Et2O/hexano, se obtiene el compuesto de la fórmula (IV). Alternativamente, el producto puede ser directamente utilizado para pasos adicionales de reacción sin purificación. El siguiente esquema de reacción es ilustrativo del Procedimiento 2): 1.BuLi,-75°C Se aplican las siguientes consideraciones a los pasos de reacción individuales descritos en los Procedimientos 1 y 2: a) Uno o más grupos funcionales, por ejemplo, carboxi, amino o mercapto, pueden necesitar ser protegidos en los materiales de partida a través de grupos protectores. Los grupos protectores empleados ya pueden estar presentes en precursores y deben proteger a los grupos funcionales interesados contra reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se presten a sí mismos, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, a la remoción, típicamente a través de solvólisis, reducción, fotolisis o también a través de actividad enzimática, por ejemplo, bajo condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuadas con las reacciones mencionadas aquí, anteriormente y más adelanta. La protección de dichos grupos funcionales por tales grupos protectores, los mismos grupos protectores, y sus reacciones de remoción, se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estándares, tales como J.F.W. McOmie ""Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4a. edición, Volumen 1511, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. b) Se pueden producir sales de adición de ácido a partir de las bases libres en una forma conocida, y viceversa. Los compuestos de la fórmula (I) en forma ópticamente pura pueden ser obtenidos a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos, por ejemplo, HPLC con matriz quiral. Alternativamente, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros. c) Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, mezclas de diaestereómeros a sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se a través de métodos de separación adecuados. Las mezclas diaestereoméricas pueden ser separadas, por ejemplo, en sus diaestereómeros individuales a través de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tomar lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida o en un mismo compuesto de la fórmula I. Los enantiómeros pueden ser separados a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo, a través de la formación de sal con un enantiómero-ácido quiral puro, o a través de cromatografía, por ejemplo, a través de HPLC, utilizando substratos cromatográficos con ligandos quirales. d) Los diluyentes adecuados para realizar lo anteriormente descrito son en especial solventes orgánicos inertes. Estos incluye, en particular, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, opcionalmente halogenados, tales como, por ejemplo, benzina, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenzeno, éter de petróleo, hexao, ciciohexano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano o éter dimetílico de glicol etilénico o éter dietílico de glicol etilénico; cetonas, tales como acetona, butanona o methil isobutil cetona; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona o triamida hexametilfosfórica; esteres, tales como acetato de metilo o acetato etilo, sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo, alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, éter monometílico glicol etilénico, éter monoetílico glicol etilénico, éter monometílico glicol dietilénico, éter monoetílico glicol dietilénico. Dependiendo de los materiales de partida, las condiciones de reacción y auxiliares, agua o diluyentes conteniendo agua, pueden ser adecuados. También es posible utilizar un material de partida como diluyente, simultáneamente. e) Las temperaturas de reacción pueden ser variadas dentro de una escala relativamente amplia. En general, los procedimientos se realizan a temperaturas de entre 0°C y 150°C, de preferencia de entre 10°C y 120°C. Las reacciones de desprotonación pueden ser variadas dentro de una escala relativamente amplia. En general, los procedimientos se realizan a temperaturas de entre -150°C y +50°C, de preferencia de entre -75CC y 0°C. f) Las reacciones en general se realizan bajo presión atmosférica. Sin embargo, también es posible realizar los procedimientos de acuerdo con la invención bajo presión elevada o reducida, en general de entre 0.1 barias y 10 barias. g) Generalmente se emplean materiales de partida en cantidades aproximadamente equimolares. Sin embargo, también es posible utilizar un exceso relativamente grande de uno de los compuestos. La reacción en general se realiza en un diluyente adecuado en presencia de un auxiliar de reacción, y la mezcla de reacción generalmente se agita a la temperatura requerida durante un número de horas. h) El procesamiento se realiza a través de métodos de costumbre (cf. Ejemplos de Preparación).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, de aquí en adelante denominadas como agentes de la invención, exhiben valiosas propiedades farmacológicas y, por lo tanto, son útiles como farmacéuticos. En particular, los agentes de la invención exhiben una modulación marcada y selectiva, especialmente antagonística, acción en receptores de glutamato metabotrópico humanos (mGluRs). Esto puede ser determinado in vitro, por ejemplo, en receptores de glutamato metabotrópico humano recombinante, en especial sus subtipos acoplados a PLC tales como mGluRd, utilizando diferentes procedimientos, por ejemplo, medición de la inhibición de la elevación de concentración de Ca2+ intracelular inducida por agonista de acuerdo con L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pags. 871 -886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pags. 58-63 (1996) o a través de la determinación a qué grado la elevación inducida por agonista del volumen de fosfato de inositol es inhibido como se describe por T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pags. 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pags. d8-63 (1996) y referencias citadas ahí. El aislamiento y la expresión de sub-tipos mGluR humano se describen en la patente de E.U.A. No. 5, 521, 297. Los agentes seleccionados de la invención muestran valores de IC50 para la inhibición de elevación de concentración de Ca2+ intracelular inducida por agonista (por ejemplo, glutamato o quiscualato) o el volumen de fosfato de inositol inducido por agonista (por ejemplo, glutamato o quiscualato), medidos en células recombinantes que expresan hmGluRda de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 µM. Los agentes de la invención, por lo tanto, son útiles en la prevención, tratamiento o retraso de la progresión de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, del tracto gastro-intestinal y urinario y del sistema nervioso mediados total o en parte por mGluRd. Los trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica son, por ejemplo, isquemias cerebrales, especialmente Isquemias agudas, enfermedades isquémicas del ojo, espasmos musculares tales como locales o espasticidad general, trastornos de la piel, trastornos de obesidad y, en particular, convulsiones o dolor. Los trastornos del tracto gastro-intestinal incluyen cólico después de operación, trastornos gastro-intestinales funcionales (FGID) como por ejemplo, dispepsia funcional (FD), enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD), síndrome de intestino irritable (IBS), inflamación funcional, diarrea funcional, constipación crónica, trastornos funcionales del tracto biliar, así como otras condiciones de acuerdo con Gut 1999; Vol. 4d Supl. II. Los trastornos del tracto urinario comprenden condiciones asociadas con dolor y/o incomodidad del tracto urinario y vejiga sobre-activa (OAB). Los trastornos del sistema nervioso mediados total o en parte por mGluR5 son, por ejemplo, procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, tal como enfermedad de Parkinson, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y síndrome X frágil, enfermedades psiquiátricas tales como esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor picazón y abuso de drogas. Los trastornos relacionados con ansiedad incluyen trastornos de pánico, ansiedad social, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), trastornos de estrés pos-traumáticos (ATSD), trastornos de ansiedad (GAD), fobias. La utilidad de los agentes de la invención en el tratamiento de los trastornos antes mencionados puede ser confirmada en una escala de pruebas estándares, incluyendo aquellos indicados a continuación: la actividad de los agentes de la invención en ansiedad puede ser demostrada en modelos estándares tales como la hipertermia inducida por estrés en ratones [cf. A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 256-261]. A dosis de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg p.o., los agentes seleccionados de la invención invierten la hipertermia inducida por estrés. A dosis de aproximadamente 4 a aproximadamente 60 mg/kg p.o., los agentes seleccionados de la invención muestran la inversión de hiperalgesia inducida por auxiliar completo de Freund (FCA) [cf. J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992) y C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)]. Para todas las indicaciones mencionadas anteriormente, la dosis apropiada, por supuesto, variará dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el huésped, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la condición que se va a tratar. Sin embargo, en general, se indican resultados satisfactorios en animales a una dosis diaria de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo del animal. En animales superiores, por ejemplo, seres humanos, una dosis diaria indicada está en la escala de aproximadamente 5 a 1d00 mg, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg del compuesto, convenientemente administrado en dosis divididas de hasta 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la invención para usarse como un farmacéutico, por ejemplo, en la prevención, tratamiento o retraso de la progresión de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, del tracto gastro-intestinal y tracto urinario y de trastornos del sistema nervioso mediados total o en parte por mGluRd.
La invención también proporciona el uso de un agente de invención, en la prevención, tratamiento o retraso de la progresión de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, del tracto gastro-intestinal y urinario y de trastornos del sistema nervioso mediados total o en parte por mGluRd. Además, la invención proporciona el uso de un agente de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica diseñada para la prevención, tratamiento o retraso de la progresión de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, del tracto gastro-intestinal y urinario y de trastornos del sistema nervioso mediados total o en parte por mGluRd. En un aspecto más, la invención se refiere a un método para tratar trastornos mediados total o en parte por mGluRd, dicho método comprende administrar a un organismo de sangre caliente con la necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectivo de un agente de la invención. Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención junto con uno más vehículos farmacéuticos o uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son composiciones para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (seres humanos y animales), que comprenden una dosis efectiva del ingrediente activo farmacológico solo o junto con una cantidad importante de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie del animal de sangre caliente, peso del cuerpo, edad y condición individual, datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad que será tratada y el modo de administración. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 9d%, de preferencia de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampollas, frascos, supositorios, grageas, tabletas o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo, a través de procedimientos convencionales de disolución, liofilización, mezclado, granulación o fabricación. Los agentes preferidos de la invención incluyen benzofuran-2-il-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona, como base libre o forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Dicho compuesto benzofuran-2-il-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona inhibe el volumen del fosfato de inositol inducido por quincualato en células que expresan hmGluRd con una concentración, IC50, de 290 nM. Con el mismo compuesto, se redujo una hipertermia inducida por estrés de 0.93 + 0.1°C a 0.44 ± 0.08°C a 10 mg/kg p.o., a 0.46 ± 0.14°C a 30 mg/kg p.o. y a 0.24 ± 0.12°C a 100 mg/kg p.o. (p < 0.01; p < 0.06; p < 0.001 respectivamente). Además, los agentes apropiadamente marcados con isótopo de la invención exhiben propiedades valiosas como agentes de marcación histopatológica, agentes formadores de imagen y/o biomarcadores, de aquí en adelante "marcadores", para la marcación selectiva del sub-tipo d del receptor de glutamato metabotrópico (receptor mGluRd). Más particularmente, los agentes de la invención son útiles como marcadores para marcar los receptores de mGluRd centrales y periféricos, in vitro o in vivo. En particular, los compuestos de la invención que están apropiada e isotópicamente macados, son útiles como marcadores PET. Dichos marcadores PET se marcan con uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de 11C, 3N, 15O, 18F. Los agentes de la invención, por lo tanto, son útiles, por ejemplo, para determinar los niveles de ocupación de receptor de un fármaco que actúa en el receptor mGluRd, o propósitos de diagnóstico para enfermedades que resultan de un desequilibrio o disfunción de receptores mGluRd, y para verificar la efectividad de farmacoterapias de dichas enfermedades. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un agente de la invención para usarse como un marcador para la neuro-formación de imágenes. En un aspecto más, la presente invención proporciona una composición para marcar estructuras del cerebro y del sistema nervioso periférico que involucran receptores mGluRd, in vivo e in vitro, que comprende un agente de la invención. En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para marcar estructuras del cerebro y sistema nerviosos periférico que involucran receptores mGluRd, in vitro o in vivo, el cual comprende poner en contacto el tejido del cerebro con un agente de la invención. El método de la invención puede comprender un paso adicional dirigido para determinar si el agente de la invención marcó la estructura objetivo. Dicho paso adicional puede ser efectuado observando la estructura objetivo utilizando tomografía de emisión de positrón (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotón individual (SPECT), o cualquier dispositivo que permita la detección de radiaciones radioactivas. Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la invención. A continuación se proporciona una lista de abreviaturas usadas aquí. BOC ter-butoxicarbonilo n-BuLi litio n-butílico DCM diclorometano DMF N,N'-dimetilformamida EDC clorhidrato de 1-etil-343-(dimetilamino)propil]- carbodiimida EtOAc acetato de etilo h horas HCl ácido clorhídrico HOBt hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía de líquido de alta presión min minutos Pf punto de fusión MS espectroscopia de masas MTBE éter metil-ter-butílico Rf factor de retención (Cromatografía de Capa Delgada) Rt tiempo de retención (LC/MS) rt temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Ejemplo: 1 [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-furan-3-il-metanona Una solución de 4-(3-Cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol (0.707 g, 3 mmoles) y ácido furan-3-carboxílico (0.403 g, 3.6 mmoles) en DMF (12 ml) se trató con Et3N (0.d01 ml, 3.6 mmoles) y HOBt (0.405 g, 3 mmoles), y se enfrió 0°C. Se agregó EDC (0.690 g, 3.6 mmoles) y el baño de hielo se removió. Después de agitar durante 4 horas, se agregó 2M NaHCO3 (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2x100 ml). Los extractos combinados se lavaron con O.d M ácido cítrico (1x100 ml) y salmuera (1x100 ml) y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación de los solventes proporcionó un aceite amarillo (1.03 g). La cromatografía sobre SiO2 (EtOAc/cicIohexanol 1:1) proporcionó un aceite incoloro, el cual se cristalizó a partir de Et2O/hexano, lo cual condujo al compuesto del título como cristales blancos (0.64d g, 6d%). P.f.: 93-94°C; MS (LC/MS): 330.3 [M + H]; TLC Rf: 0.49 (EtOAc).
Se preparó el material de partida como se describe más adelante: 4-(3-Cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol Una solución de 1-Cloro-3-etinil-benceno (11.86 g, 86.8 mmoles) en TF (200 ml) se enfrió a -7d°C. En 30 minutes, se agregó una solución de n-BuLi en hexano (1.5 N, 58 ml, 87 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutes a -75°C. Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (17.3 g, 86.8 mmoles) en THF (100 ml) se agregó gota a gota en 4d minutes a -7d°C. El baño de enfriamiento se removió, y cuando la mezcla alcanzó temperatura ambiente, se vació lentamente a una mezcla agitada de agua de hielo (1000 ml) y MTBE (dOO ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con MTBE (2d0 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2d0 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se evaporó para dar éster ter-butílico del ácido 4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico como un aceite amarillo (30.0 g, 100%) que se utilizó sin purificación adicional. Esta amina Boc-protegida (4.1 g, 12.2 mmoles) se disolvió en EtOAc (40 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de 4 N de HCl en dioxano (37. d ml, 1d0 mmoles) en porciones. Después de agitar esta mezcla durante un total de 2 horas a 0°C, se vació en una solución acuosa 2N de K2C03 (7d ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2d ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía del residuo proporcionó 4-(3-cloro-feniietinil)-piperidin-4-ol (1.23 g, 43%) como una espuma de color café. La cristalización a partir de Et2O/hexano produjo cristales amarillo-café. P.f. 9d-103°C.
Siguiendo el mismo procedimiento, se pueden obtener los siguientes compuestos: Ejemplo 1.1: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]- (tetrahidro-furan-3-il)-metanona MS (LC/MS): 334 [M + H] TLC Rf: 0.36 (EtOAc) Ejemplo 1.2: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona TLC Rf: 0.38 (DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1) P.f.: 134-136°C Ejemplo 1.3: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-h¡droxi-piperidin-1-il]-¡soxazol- 5-il-metanona TLC Rf: O.dd (DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1) P.f.: 132-135°C Ejemplo 1.4: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-M]-(1 H-imidazol-2-il)-metanona TLC Rf: 0.31 (DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1 ) P.f.: 75-80°C Ejemplo 1.5: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-furan-2-il-metanona MS (LC/MS): 330 [M + H] TLC Rf: 0.46 (EtOAc) Ejemplo 1.6: [4-(3-Clo ro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-( 5-metil-pirazin-2-il)-metanona MS (LC/MS): 356 [M + H] TLC Rf: 0.27 (EtOAc) Ejemplo 1.7: (6-Cloro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 415 [M + H] TLC Rf: 0.60 (EtOAc) Ejemplo 1.8: Benzofuran-2-il-[4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 380 [M + H] TLC Rf: 0.33 (EtOAc) Ejemplo 1.9: Furan-3-il-(4-hidroxi-4-isoquinolin-4-iletinil-piperidin-1-il)-metanona MS (LC/MS): 347 [M + H] TLC Rf: 0.16 (EtOAc) Eiemplo 1.10: (3-Bencil-3H-imidazol-4-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 420 [M + H] TLC Rf: 0.74 (DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1) Eiemplo 1.11: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-[5-(4-cloro-fenil)-furan-2-il]-metanona MS (LC/MS): 441 [M + H] TLC Rf: 0.26 (EtOAc/hex 1:1) Eiemplo 1.12: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-metanona MS (LC/MS): 382 [M + H] TLC Rf: 0.29 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.13: 2-Benzotriazol-1-il-1-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidrox¡-piperidin-1-il]-etanona MS (LC/MS): 39d [M + H] TLC Rf: 0.26 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.14: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(6-metoxi-furo[2,3-b]piridin-2-il)-metanona MS (LC/MS): 411 [M + H] TLC Rf: 0.48 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.16: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-pi perid i n-1-il]-( 2-metil-furan-3-il)-metanona MS (LC/MS): 344 [M + H] TLC Rf: 0.39 (EtOAc/MeOH 9:1) Eiemplo 1.16: Benzo[1 ,2,d]oxadiazol-5-il-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1- i l]-m etanona MS (LC/MS): 382 [M + H] TLC Rf: 0.35 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.17: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(3,d-dimetil-isoxazol-4-il)-metanona MS (LC/MS): 359 [M + H] TLC Rf: 0.21 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.18: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona MS (LC/MS): 346 [M + H] TLC Rf: 0.26 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.19: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona MS (LC/MS): 346 [M + H] TLC Rf: 0.17 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.20: 1-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-2-(3-metil-isoxazol-d-il)-etanona MS (LC/MS): 359 [M + H] TLC Rf: 0.14 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.21: 2-Benzo[d]isoxazol-3-il-1-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etanona MS (LC/MS): 396 [M + H] TLC Rf: 0.33 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.22: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-quinoxalin-2-ilmetanona MS (LC/MS): 392 [M + H] TLC Rf: 0.24 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.23: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(2,d-d ¡metil-4, 5-dihidro-furan-3-i I )-m etanona MS (LC/MS): 358 [M + H] TLC Rf: 0.25 (EtOAc/ciclohex 1:1) Eiemplo 1.24: Benzooxazol-2-il-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 381 [M + H] TLC Rf: 0.33 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.25: (5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 387 [M + H] TLC Rf: 0.40 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.26: Benzo [1 ,3]dioxol-2-il-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 384 [M + H] TLC Rf: 0.42 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.27: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(3,4-dif luoro-f en i I)- metanona MS (LC/MS): 356 [M + H] TLC Rf: 0.22 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.28: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-oxazol- 5-il-metanona MS (LC/MS): 331 [M + H] TLC Rf: 0.22 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.29: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona MS (LC/MS): 371 [M + H] TLC Rf: 0.22 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.30: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(2-metoxi-piridin-3-il)-metanona MS (LC/MS): 371 [M + H] TLC Rf: 0.24 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.31: [4-(3-Fluoro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-furan- 3-il-metanona MS (LC/MS): 314 [M + H] P.f.: 67-81°C Eiemplo 1.32: [4-(2-Fluoro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-furan- 3-il-metanona MS (LC/MS): 314 [M + H] TLC Rf: 0.26 (EtOAc/ciclohex 1:1) Eiemplo 1.33: [4-(2-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-furan-3-il-metanona MS (LC/MS): 314 [M + H] TLC Rf: 0.26 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.34: [4-(4-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-furan-3-il-metanona MS (LC/MS): 330 [M + H] P.f.: 124-134°C Eiemplo 1.35: [4-(2,4-D ¡f luoro-f eni letini I )-4-h¡droxi-p¡ pendí n-1-¡ I]-furan-3-il-metanona MS (LC/MS): 332 [M + H] P.f.: 80-94°C Eiemplo 1.36: Furan-3-il-[4-hidroxi-4-(3-metoxi-feniletinil)-piperidin- 1-il]-metanona MS (LC/MS): 326 [M + H] P.f.: 83-85°C Eiemplo 1.37: [4-(2,5-Dimetil-feniletinil)-4-hidrox¡-piperidin-1-il]-furan-3-il-metanona MS (LC/MS): 324 [M + H] P.f.: 110-114°C Eiemplo 1.38: [4-(2,3-Difluoro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-furan-3-il-m etanona MS (LC/MS): 332 [M + H] TLC Rf: 0.21 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.39: 3-Fluoro-5-[1-(furan-3-carbonil)-4-hidroxi-piperidin-4-iletinil]-benzonitrilo MS (LC/MS): 339 [M + H] TLC Rf: 0.28 (EtOAc/cicIohex 2:1) Eiemplo 1.40: 3-[1-(Furan-3-carbonil)-4-hidroxi-piperidin-4-iletinil]-benzonitrilo MS (LC/MS): 321 [M + H] TLC Rf: 0.22 (EtOAc/cicIohex 2:1) Eiemplo 1.41: [4-(3,5-Difluoro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-furan-3-il-metanona MS (LC/MS): 332 [M + H] TLC Rf: 0.34 (EtOAc/cicIohex 1:1) Eiemplo 1.42: Furan-3-il-[4-hidroxi-4-(3-trifluorometil-feniletinil)-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 364.5 [M + H] TLC Rf: 0.4d (cidohex/EtOAc 4:1) Eiemplo 1.43: [4-(3, 5-Diclo ro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin- 1 -il]-furan-3-il-metanona MS (LC/MS): 366.3 [M + H] TLC Rf: 0.4 (cidohex/EtOAc 4:1) Eiemplo 1.44: [4-(3-Difluorometoxi-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-furan-3-il-metanona MS (LC/MS): 362.2 [M + H] TLC Rf: 0.55 (EtOAc) Eiemplo 1.45: 5-[1-(Furan-3-carbonil)-4-hidroxi-piperidin-4-iletinil]-nicotinonitrilo MS (LC/MS): 322.2 [M + H] TLC Rf: 0.36 (EtOAc) Eiemplo 1.46: {4-[3-(3-Cloro-fenil)-prop-2-inil]-4-hidroxi-piperidin-1-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-metanona MS (LC/MS): 389 [M + H] TLC Rf: 0.26 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.47: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-((R)-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-il)-metanona MS (LC/MS): 364 [M + H] TLC Rf: 0.19 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.48: [4-(3-Cloro-feniletin¡l)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-((S)-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-il)-metanona MS (LC/MS): 364 [M + H] TLC Rf: 0.19 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.49: (5-Cloro-furan-2-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 363 [M + H] TLC Rf: 0.27 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.50: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona MS (LC/MS): 334 [M + H] TLC Rf: 0.09 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.51: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperid¡n-1 -il]-(S)-tetrahidro-furan-2-il-metanona MS (LC/MS): 334 [M + H] TLC Rf: 0.09 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.62: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-piridin- 4-¡l-metanona MS (LC/MS): 341 [M + H] P.f.: 171-173°C Eiemplo 1.53: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-(3,5- difluoro-piridin-2-il)-metanona MS (LC/MS): 377 [M + H] TLC Rf: 0.19 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.54: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -M]-( 6-metil-piridin-2-il)-metanona MS (LC/MS): 355.3 [M + H] TLC Rf: 0.44 (EtOAc) Eiemplo 1.55: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(d-cloro-piridin-2-il)-metanona MS (LC/MS): 375.3 [M + H] TLC Rf: 0.19 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.56: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(6-cloro-piridin-2-il)-metanona MS (LC/MS): 376.3 [M + H] TLC Rf: 0.13 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.57: (d-Cloro-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)- 4-hidroxipiperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 378.2 [M + H] TLC Rf: 0.21 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.58: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piper¡din-1-¡l]-(d-cloro- 1H-pirrol-2-il)-m etanona MS (LC/MS): 364.3 [M + H] TLC Rf: 0.29 (cidohex/EtOAc 1:1) Eiemplo 1.69: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-metanona MS (LC/MS): 344 [M + H] TLC Rf: 0.22 (EtOAc) Eiemplo 1.60: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(3-fluoro-fenil)-metanona Una solución de TFFH (hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio ( 24.6 mg, 0.093 mmoles)) en DMA (0.23 ml) y DIPEA (36 µl, 0.213 mmoles) se agregó a ácido 3-fluorobenzoico sólido (11.9 mg, 0.085 mmoles) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, se agregó una solución de 4-(3-cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol (21.2 mg, 0.085 mmoles) en DMA (0.43 ml) y la mezcla de reacción cruda se purificó sin tratamiento adicional después de agitar durante 24 horas en un sistema de LC/MS de preparación, produciendo el compuesto del título (17.8 mg, 0.050 mmoles). MS (LC/MS): 358 [M + H] HPLC Rt: 6.78 min (elución de gradiente) Condiciones generales de purificación LC/MS: La mezcla de reacción cruda se inyectó a una columna Waters Atlantis C-18 (dimensiones: 19 x 100 mm, tamaño de partícula: 5µm, tamaño de poro: 100 A) y se eluyó utilizando una velocidad de flujo de gradiente de 15 ml/minuto. El gradiente utilizado es como lo siguiente: 0 min: agua conteniendo 0.1% TFA (96%), acetonitrilo (5%) 1 min: agua conteniendo 0.1% TFA (96%), acetonitrilo (5%) 7 min: agua conteniendo 0.1% TFA (d%), acetonitrilo (95%) 9 min: agua conteniendo 0.1% TFA (5%), acetonitrilo (9d%) Las fracciones se activaron mediante detección MS (ES+ modo) del pico de ion molecular esperado y se midió la absorción UV a 254 nm. Os datos registrados se procesaron utilizando el programa MassLinx 4.0 de Waters.
Siguiendo el mismo procedimiento, se pueden obtener los siguientes compuestos: Eiemplo 1.61: 1 -[4-( 3-Cloro-fen i letinil )-4-hidroxi-piperid in- 1 -il]-2-(2-metoxi-fenil)-etanona MS (LC/MS): 384 [M + H] HPLC Rt: 6.84 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.62: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(4-pirrol-1-il-fenil)-metanona MS (LC/MS): 405 [M + H] HPLC Rt: 7.15 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.63: [4-(3-Cloro-fen¡letinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(1-metil- 1H-indol-2-il)-metanona MS (LC/MS): 393 [M + H] HPLC Rt: 7.30 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.64: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(5-hidroxi-1H-indol-2-il)-metanona MS (LC/MS): 396 [M + H] HPLC Rt: 5.70 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.65: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(2,2-dicloro-1-metilciclopropil)-metanona MS (LC/MS): 386 [M + H] HPLC Rt: 7.12 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.66: éster metílico del ácido 4-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]-benzoico MS (LC/MS): 398 [M + H] HPLC Rt: 6.72 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.67: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-metanona MS (LC/MS): 416 [M + H] HPLC Rt: 6.00 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.68: 1-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-2-(2-trifluorometoxifenil)-etanona MS (LC/MS): 438 [M + H] HPLC Rt: 6.27 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.69: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(4-hidroxi-fenil)-metanona MS (LC/MS): 356 [M + H] HPLC Rt: 5.75 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.70: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(2-hidroxi -fe nil)-m etano na MS (LC/MS): 356 [M + H] HPLC Rt: 5.89 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.71 : 5-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1- carbón i l]-triciclo[2.2.1.0*2, 6*]heptan-3-ona MS (LC/MS): 370 [M + H] HPLC Rt: 5.71 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.72: (4-Amino-5-cloro-2-metoxi-fenil)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 419 [M + H] HPLC Rt: 6.25 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.73: (2-Amino-3-cloro-fenil)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 389 [M + H] HPLC Rt: 6.69 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.74: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(4-hidroxi-3-m etoxi fe nil)-metanona MS (LC/MS): 386 [M + H] HPLC Rt: 6.77 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.75: [4-( 3-Cloro-feniletinil)-4-h id roxi-pi perid in-1 -ilj-(2-fluoro-fenil)-metanona MS (LC/MS): 358 [M + H] HPLC Rt: 6.49 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.76: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(3-dimetilaminofenil)-metanona MS (LC/MS): 383 [M + H] HPLC Rt: 5.10 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.77: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-naftalen-2-ilmetanona MS (LC/MS): 390 [M + H] HPLC Rt: 6.90 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.78: 1-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-4-(1 H-indol-3-il)-butan-1-ona MS (LC/MS): 421 [M + H] HPLC Rt: 6.69 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.79: 4-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -carbonilj-benzonitrilo MS (LC/MS): 365 [M + H] HPLC Rt: 6.25 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.80: [4-(3-CI oro-feni letinil)-4-hidroxi-pipe ridi n-1-il]- pir idin - 2-il-metanona MS (LC/MS): 341 [M + H] HPLC Rt: 5.47 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.81: Adamantan-2-il-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 398 [M + H] HPLC Rt: 7.86 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.82: (3-Amino-pirazin-2-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 357 [M + H] HPLC Rt: 5.43 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.83: (6-Amino-piridin-3-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 356 [M + H] HPLC Rt: 4.55 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.84: 4-Amino-N-{4-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]-fenil}-benzamida MS (LC/MS): 474 [M + H] HPLC Rt: 5.53 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.85: N-{4-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]-fenil}-benzamida MS (LC/MS): 459 [M + H] HPLC Rt: 6.43 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.86: N-{6-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]-benzotiazol-2-il}-acetamida MS (LC/MS): 464 [M + H] HPLC Rt: 5.90 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.87: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona MS (LC/MS): 358 [M + H] HPLC Rt: 6.56 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.88: (5-Bromo-furan-2-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 408 [M + H] HPLC Rt: 6.68 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.89: Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 384 [M + H] HPLC Rt: 6.33 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.90: 1-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-2-tiofen-3-iletanona MS (LC/MS): 360 [M + H] HPLC Rt: 6.36 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.91: éster 4-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -carbonilj-fenílico del ácido acético MS (LC/MS): 398 [M + H] HPLC Rt: 6.30 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.92: (3-Cloro-fenil)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 374 [M + H] HPLC Rt: 6.80 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.93: 1 -[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-4-fenil-butan-1,4-diona MS (LC/MS): 396 [M + H] HPLC Rt: 6.65 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.94: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-piridin- 3-il-metanona MS (LC/MS): 341 [M + H] HPLC Rt: 4.73 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.95: (5-Bromo-piridin-3-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-h¡droxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 419 [M + H] HPLC Rt: 6.19 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.96: (5-Butil-piridin-2-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidrox¡- piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 397 [M + H] HPLC Rt: 6.68 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.97: [4-( 3-Cloro-f eni letin il )-4-h id roxi-pi perid in-1-il]-isoquinolin-1-il-metanona MS (LC/MS): 391 [M + H] HPLC Rt: 6.03 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.98: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-pirazin- 2-il-metanona MS (LC/MS): 342 [M + H] HPLC Rt: 5.68 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.99: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-quinolin- 4-il-metanona MS (LC/MS): 392 [M + H] HPLC Rt: 5.78 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.100: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-quinolin-2-il-metanona MS (LC/MS): 391 [M + H] HPLC Rt: 6.45 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.101: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-metanona MS (LC/MS): 409[M + H] HPLC Rt: 6.86 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.102: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-metanona MS (LC/MS): 401 [M + H] HPLC Rt: 6.64 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.103: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-cinolin- 4-il-metanona MS (LC/MS): 392 [M + H] HPLC Rt: 5.80 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.104: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-quinoxalin-2-il-metanona MS (LC/MS): 392 [M + H] HPLC Rt: 6.39 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.105: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(6-pirrol-1-il-piridin-3-il)-metanona MS (LC/MS): 406 [M + H] HPLC Rt: 6.78 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.106: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-[6- (2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-3-il]-metanona MS (LC/MS): 439 [M + H] HPLC Rt: 6.82 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.107: éster metílico del ácido 6-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hid roxi-p i peridin-1-carbonilJ-nico tínico MS (LC/MS): 399 [M + H] HPLC Rt: 6.03 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.108: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(6-cloro-piridin-3-il)-metanona MS (LC/MS): 375[M + H] HPLC Rt: 6.21 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.109: (2-Cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-[4-(3-cloro-feniletinil)- 4-hidroxipiperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 405 [M + H] HPLC Rt: 6.84 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.110: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]- (1 ,4,5,6-tetrahidrociclopentapirazol-3-il)-metanona MS (LC/MS): 370 [M + H] HPLC Rt: 5.78 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.111: éster isopropílico del ácido 6-[4-(3-Cloro-feniletinil)- 4- hidroxi-piperidin-1-carbonil]-piridin-2- carboxí lico MS (LC/MS): 427 [M + H] HPLC Rt: 6.47 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.112: (R)-3-{2-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-indan-1-ona MS (LC/MS): 408 [M + H] HPLC Rt: 6.32 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.113: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(1-metil-1H-indol-3-il)-metanona MS (LC/MS): 393 [M + H] HPLC Rt: 6.65 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.114: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona MS (LC/MS): 345[M + H] HPLC Rt: 5.93 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.115: Benzof uran-3-il-[4-(3-cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 380 [M + H] HPLC Rt: 6.80 min (elución de gradiente) Ejemplo 1.116: éster metílico del ácido 4-[4-(3-Cloro-fenlletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]-ciclohexanocarboxílico MS (LC/MS): 404 [M + H] HPLC Rt: 6.30 min (elución de gradiente) Ejemplo 1.117: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(1 H-pirrol-3-il)-metanona MS (LC/MS): 329 [M + H] HPLC Rt: 5.53 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.118: 1 -[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-2-(2-metoxifenoxi)-etanona MS (LC/MS): 400 [M + H] HPLC Rt: 6.45 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.119: 1 -{4-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]-fenil}-etanona MS (LC/MS): 382 [M + H] HPLC Rt: 6.19 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.120: [4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-(4-metilaminofenil)-metanona MS (LC/MS): 369 [M + H] HPLC Rt: 5.32 min (elución de gradiente) Eiemplo 1.121: [4-(3-Cloro-feniletinil)-1-(3, 5-d icloro-fenil )-piperidin- 4-ol A una solución de ácido 3,d-diclorofenilborónico (162 mg, 0.85 mmoles, 2 eq), acetato de cobre(ll) (17.0 mg, 0.085 mmoles, 0.2 eq) y tamices moleculares (4A, 0.2 g) en DCM (3 ml)bajo una atmósfera de oxígeno se agregó 4-(3-Cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol (100 mg, 0.42 mmoles, 1 eq). Después de agitar la mezcla de reacción durante 48 horas a 40°C, la solución se filtró y el solvente se evaporó. El material crudo resultante se purificó sobre sílice (Flashmaster, EtOAc/hexano) para proporcionar un producto puro (30 mg, 19 %). MS (LC/MS): 381 [M + H] TLC Rf: 0.35 (EtOAc/hexano 1:1) Siguiendo el mismo procedimiento, se pueden obtener los siguientes compuestos: Eiemplo 1.122: 1-(3-Cloro-fenil)-4-(3-cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol MS (LC/MS): 347 [M + H] TLC Rf: 0.33 (EtOAc/hexano 1:4) Eiemplo 1.123: 1-(4-Cloro-fenil)-4-(3-cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol MS (LC/MS): 347 [M + H] P.f.: 82-86°C Eiemplo 1.124: 1-(2-Cloro-fenil)-4-(3-cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol MS (LC/MS): 347 [M + H] TLC Rf: 0.33 (EtOAc/hexano 1:4) Eiemplo 1.125: 4-( 3-Cloro-f eni I etinil )-1 -(4-trif luorometil-f enil )-pi perid in-4-ol MS (LC/MS): 381 [M + H] P.f.: 113-116ßC Eiemplo 1.126: 3-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-benzonitrilo MS (LC/MS): 337 [M + H] TLC Rf: 0.62 (EtOAc/hexano 1:1) Eiemplo 1.127: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1 -(3-metoxi-fenü)-pi perid in-4-ol MS (LC/MS): 342 [M + H] TLC Rf: 0.66 (EtOAc/hexano 1:1) Eiemplo 1.128: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1-(4-isopropil-fenil)-piperidin-4-ol MS (LC/MS): 354 [M + H] P.f.: 114-119ßC Eiemplo 1.129: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1'-etil-[1 ,3']bipiperidinil-4-ol Una solución de 4-(3-Cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol (70 mg), clorhidrato de 1-etil-3-piperidona (49 mg), triacetoxiborohidruro de Sodio (88.1 mg) y ácido acético (17 µL) en 1 ,2-dicloroetano (15 ml) se agitó durante 18 horas a 25°. La mezcla se distribuyó entre 0.1 M HCl y DCM, las fases se separaron, la fase acuosa se ajustó a un pH de 10 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. La cromatografía proporción 91 mfg del producto deseado (88%). MS (LC/MS): 347 [M + H] TLC Rf: 0.33 (EtOAc/hexano 1:1) Eiemplo 1.130: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ol Una solución de 4-(3-Cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol (69.7 mg), 2-bromopirimidina (40 mg), bis(trimetilsilil)amida de litio (640 µM, 1 M en THF), Pd2(dba)3 (3.42 mg) y 2-(diciclohexil)-bifenilfosfina (2.59 mg) en THF desgasificado (5 ml) se agitó bajo una atmósfera de Ar durante 18 horas a 60°. La mezcla se distribuyó entre 1 M NaHCO3 frío y EtOAc, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. La cromatografía proporcionó 26.8 mg del producto deseado (36%). MS (LC/MS): 314 [M + H] TLC Rf: 0.31 (EtOAc/hexano 1:1) Siguiendo el procedimiento 1.130, se pueden obtener los siguientes compuestos: Eiemplo 1.131: 6,-Cloro-4-(3-cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 348 [M + H] TLC Rf: 0.64 (EtOAc/hexano 1:1) Eiemplo 1.132: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1 '-oxi-3,4,d,6-tetrahidro-2H- [1,2,]bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 329 [M + H] TLC Rf: 0.24 (DCM/MeOH 9:1) Eiemplo 1.133: 4,-Bromo-4-(3-cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 392 [M + H] P.f.: 62-6d°C Eiemplo 1.134: 2'-Bromo-4-(3-cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 392 [M + H] P.f.: 163-156°C Eiemplo 1.136: 4-(3-Clo ro-f eni leti nil)-1-( 3-trif luorometil-f enil )-piperid in-4-ol MS (LC/MS): 380 [M + H] TLC Rf: 0.25 (EtOAc/hexano 1:4) Siguiendo el procedimiento 1.129, se pueden obtener los siguientes compuestos: Eiemplo 1.136: 1-(2-Cloro-bencil)-4-(3-cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol MS (LC/MS): 361 [M + H] TLC Rf: 0.17 (EtOAc/hexano 1:4) Siguiendo el procedimiento 1.130, se pueden obtener los siguientes compuestos: Ejemplo 1.137: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1-o-tolil-piperidin-4-ol MS (LC/MS): 326 [M + H] P.f.: 128-130°C Eiemplo 1.138: 4-(3-Cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,3']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 313 [M + H] P.f.: 124-128°C Eiemplo 1.139: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1-quinoxalin-5-il-piperidin-4-ol MS (LC/MS): 364 [M + H] P.f.: 68-70°C Siguiendo el procedimiento 1.129, se pueden obtener los siguientes compuestos: Eiemplo 1.140: 1 -(5-Cloro-3-metil-1 -fen i 1-1 H-pirazol-4-ilmetil)-4-(3-clorofen i leti n i I )- piperid i n-4-ol MS (LC/MS): 441 [M + H] TLC Rf: 0.45 (EtOAc/hexano 1:1) Eiemplo 1.141: 4-(3-Cloro-feniletlnil)-1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin- 6-ilmetil)- piperidin -4-ol MS (LC/MS): 384 [M + H] TLC Rf: 0.51 (EtOAc/hexano 1:1) Siguiendo el procedimiento 1.130, se pueden obtener los siguientes compuestos: Eiemplo 1.142: 4-(3-Cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 313 [M + H] TLC Rf: 0.42 (EtOAc/hexano 1:1) Ejemplo 1.143: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin- 6-il)-piperidin-4-o! MS (LC/MS): 370 [M + H] TLC Rf: 0.39 (EtOAc/hexano 2:1) Eiemplo 1.144: 1-Benzotiazol-2-il-4-(3-cloro-feniletinil)-piperidin-4-ol MS (LC/MS): 369 [M + H] P.f.: 164-157°C Eiemplo 1.146: 4-(3-Cloro-feniletinil)-5'-fluoro-3,4,d,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 331 [M + H] TLC Rf: 0.32 (EtOAc/hexano 1:1) Eiemplo 1.146: 5'-Cloro-4-(3-cloro-feniletinil)-3,4,d,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 349 [M + H] TLC Rf: 0.44 (EtOAc/hexano 1:1) Eiemplo 1.147: 4-(3-Cloro-feniletinil)-6'-trifluoromet¡l-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 381 [M + H] TLC Rf: 0.47 (EtOAc/hexano 1:1) Eiemplo 1.148: 4-(3-Cloro-feniletinil)-3'-metil-3,4,d,6-tetrahidro-2H- [1,2,]bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 327 [M + H] P.f.: 134-138°C Eiemplo 1.149: 4-(3-Cloro-feniletinil)-6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2,]bipiridin¡l-4-ol MS (LC/MS): 327 [M + H] TLC Rf: 0.46 (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.150: 4,-Cloro-4-(3-cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 349 [M + H] TLC Rf: 0.64 (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.151: 2'-Cloro-4-(3-cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,4']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 349 [M + H] P.f.: 139-142°C Eiemplo 1.162: 4-(3-Cloro-feniletinil)-4'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 381 [M + H} TLC Rf: 0.40 (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.163: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ol MS (LC/MS): 349 [M + H] TLC Rf: 0.38 (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.154: 1-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-6'-il]-etanona MS (LC/MS): 366 [M + H] TLC Rf: 0.36 (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.156: 4-(3-Cloro-feniletinil)-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']b¡piridinil-4-ol MS (LC/MS): 381 [M + H] TLC Rf: 0.45 (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.156: 5'-Cloro-4-(3-cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,3']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 348 [M + H] P.f.: 134-136°C Eiemplo 1.157: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1-(6-cloro-pirazin-2-il)- p i perid i n-4-ol MS (LC/MS): 349 [M + H] TLC Rf: 0.36 (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.168: 4,,6'-Dicloro-4-(3-cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]-bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 382 [M + H] TLC Rf: 0.33 (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.169: 2,,6'-Dicloro-4-(3-cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,4']-bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 382 [M + H] TLC Rf: 0.2d (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.160: 3'-Cloro-4-(3-cloro-feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,4']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 348 [M + H] TLC Rf: 0.30 (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.161: 4-(3-Cloro-feniletinil)-6'-metil-4,-tr¡fluorometil- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 396 [M + H] TLC Rf: 0.50 (EtOAc/hexano 1:2) Eiemplo 1.162: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1-pirimidin-5-il-piperid¡n-4-ol MS (LC/MS): 314 [M + H] P.f.: 173-177ßC Eiemplo 1.163: 4-(3-Cloro-feniletinil)-1-imidazo[1 , 2-a] piridi n-5-i I-piperidin-4-ol MS (LC/MS): 352 [M + H] TLC Rf: O.dO (DCM/MeOH 85:15) Eiemplo 1.164: 4-(3-Cloro-feniletinil)-2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']-bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 327 [M + H] P.f.: 98-102°C Eiemplo 1.165: 4, 4-(3-Cloro-fen i leti nil)-d'-meti 1-3,4, 5, 6-tetrahi dro-2H-[1,3']-bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 327 [M + H] P.f.: 14d-150°C Eiemplo 1.166: 4,4-(3-Cloro-fenilet¡nil)-4'-metil-3,4,d,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-ol MS (LC/MS): 327 [M + H] TLC Rf: 0.47 (EtOAc/hexano 1:1) Eiemplo 2_ (4-ter-Butil-fen¡l)-[3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-ilj-metanona Una solución de 3-(3-Cloro-feniletinil)-piperidin-3-ol (59 mg, 0.25 mmoles) y ácido 4-ter-butil-benzoico (44.5 mg, 0.25 mmoles) en DMF (2 ml) se trató con Et3N (175 ul ml, 1.25 mmoles) y se agregó HOBt (37.5 mg, 0.275 mmoles), y EDC (54 mg, 0.275 mmoles). Después de agitar durante 24 horas, la reacción se disolvió enagua y se extrajo tres veces con éter ter-butil-metílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1M ácido clorhídrico (1X10 ml), NaHCO3 saturado (1X10 ml) y salmuera (1x10 ml) y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación de los solventes proporcionó una espuma amarilla (99 mg). La cromatografía sobre LC-MS de preparación (columna Waters SunFire C18, 19X100mm, 5 um; dividida por masa) con agua ( + 0.1% AcOH)/acetonitrilo ( + 0.1% AcOH) gradiente (0-100% acetonitrilo en 10 min.) y la evaporación de las fracciones proporcionó una espuma blanca (49 mg, 60%). MS (LC/MS): 395.9 [M+] TLC Rf: 0.28 (CicIohexano/EtOAc 60140).
El material de partida se preparó como se describe más adelante: 3-(3-Cloro-feniletinil)-piperidin-3-ol Una solución de 1-cloro-3-etinil-benceno (7.07 g, 50.2 mmoles) en TF (120 ml) se enfrió a -75°C. En 30 minutes, se agregó una solución de n-BuLi en hexano (1.5 N, 58 ml, 87 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutes a -75°C. Se agregó una solución de éster ter-butílico del ácido 3-oxo-piperidin-1-carboxílico (10.0 g, 50.2 mmoles) en THF (60 ml), gota a gota, durante 45 minutes a -75°C. El baño de enfriamiento se removió, y cuando la mezcla alcanzó la temperatura ambiente, se vació lentamente a una mezcla agitada de agua de hielo (1000 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo (250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (250 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se evaporó para propocionar éster ter-butílico del ácido 3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico como un aceite amarillento, la cristalización a partir ciciohexano produjo cristales blancos. P.f. 127.7-129.4°C. Se disolvió esta amina Boc-protegida (12.50 g, 37.2 mmoles) en EtOAc (125 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución 2 N de HCl en éter dietílico (230 ml, 470 mmoles) en una porción. Después de agitar esta mezcla durante un total de 18 horas a temperatura ambiente, el precipitado blanco se filtró y se lavó con éter dietílico.
El sólido blanco se vació a una solución 2N hidróxido de amonio y se extrajo tres veces con acetato de etilo (3X250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se evaporó a un volumen pequeño. Se agregó ciciohexano y el precipitado se filtró y se secó a alto vacío para dar 3-(3-cloro-feniletinil)-piperidin-3-ol (8.51 g, 97%) como cristales blancos. P.f. 113.3-113.8°C.
Siguiendo el procedimiento, se pueden obtener los siguientes compuestos: Ejemplo 2.1 : Benzof uran-2-il-[3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 379.9 [M + ] TLC Rf: 0.26 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.2: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-piridin-4-il-metanona MS (LC/MS): 340.9 [M + ] TLC Rf: 0.07 (CicIohexano/EtOAc 20/80) Eiemplo 2.3: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-(2,6-dicloro-fenil)-metanona MS (LC/MS): 409.8 [M + H] TLC Rf: 0.34 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.4: (4-Amino-5-cloro-2-metoxi-fenil)-[3-(3-cloro-feniletinil)- 3-hidroxipiperidin-1-il]-m etanona MS (LC/MS): 419 [M + ] TLC Rf: 0.21 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.5: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-piridin-3-¡l-metanona MS (LC/MS): 341 [M + H] TLC Rf: 0.07 (CicIohexano/EtOAc 20/80) Eiemplo 2.6: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-(2,4-dicloro-fenil)-metanona MS (LC/MS): 410 [M + H] TLC Rf: 0.27 (CicIohexano/EtOAc 60140) Eiemplo 2.7: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piper¡din-1 -il]-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona MS (LC/MS): 399.9 [M + ] TLC Rf: 0.27 (CicIohexano/EtOAc 20/80) Eiemplo 2.8: [3-(3-Cloro-feniletinil )-3-hid roxi-pi peridin- 1 -i I] -(2, 3-dimetoxi-fenil)-metanona MS (LC/MS): 399.9 [M + ] TLC Rf: 0.12 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.9: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-(2- hidroxi-d-metilfenil)-metanona MS (LC/MS): 369.9 [M + ] TLC Rf: 0.18 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.10: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-(3,4-dimetil-fenil)-metanona MS (LC/MS): 367.9 [M+] TLC Rf: 0.21 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.11: éster 4-[3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-carbonilj-fenílico del ácido acético MS (LC/MS): 398 [M + H] TLC Rf: 0.35 (CicIohexano/EtOAc 20/80) Eiemplo 2.12: (4-Cloro-fenil)-[3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 374 [M + ] TLC Rf: 0.21 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.13: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-(4-iodo-fenil)-metanona MS (LC/MS): 465.8 [M + ] TLC Rf: 0.22 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.14: éster 1-(4-bromo-fenil)-etílico del ácido 3-(3-ctoro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico A una solución de alcohol 4-bromo-alfa-metilbencílico (111 mg, 0.50 mmoles) y Et3N (105 ul ml, 0.56 mmoles) en diclorometano (5 ml) se agregó di-(N-succinimidil)carbonato (169 mg, 0.75 mmoles).
La suspensión se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y después se agregó 3-(3-cloro-feniletinil)-piperidin-3-ol (118 mg, O.dO mmoles) y Et3N (210 ul ml, 1.50 mmoles). La reacción se agitó durante otras dos horas y la solución clara se purificó directamente sobre una columna de vaporización instantánea con ciciohexano/acetato de etilo para dar una resina incolora (58 mg, 25%). MS (LC/MS): 485.8 [M + Na] TLC Rf: 0.33 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Siguiendo el procedimiento 2.14, se pueden obtener los siguientes compuestos: Eiemplo 2.15: éster 1-(4-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido 3-(3- Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico MS (LC/MS): 474 [M-H + Na] TLC Rf: 0.35 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.16: éster 1-(2-clorofenil)-etílico del ácido 3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico MS (LC/MS): 440 [M-H-H + Na] TLC Rf: 0.37 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.17: éster 1-(4-metoxi-fenil)-etílico del ácido 3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico MS (LC/MS): 436 [M-H + Na] TLC Rf: 0.30 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.18: éster 1-o-toliletílico del ácido 3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-piperidin-1-carboxílico MS (LC/MS): 420 [M-H + Na] TLC Rf: 0.38 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Ejemplo 2.19: éster 1-(4-cloro-fenil)-etílico del ácido 3-(3-Cloro-fe niletinil)-3-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico MS (LC/MS): 440 [M-H + Na] TLC Rf: 0.35 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.20: éster 1-p-toliletílico del ácido 3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico MS (LC/MS): 420 [M-H + Na] TLC Rf: 0.37 (CicIohexano/EtOAc 60/40) Eiemplo 2.21: éster metílico del ácido 5-[3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-piperidin-1 -il]-2-nitro -4- trifluorometil-benzoico Una solución de éster metílico del ácido 3-(3-cloro-feniletinil)-piperidin-3-ol (118 mg, 0.50 mmoles) y 5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-benzoico (134 mg, O.dO mmoles) en etanol (2 ml) se agitó en un horno de microondas a 170°C durante 30 minutos.
Después de enfriar la reacción, el solvente se evaporó. El producto crudo resultante se purificó sobre sílice (Flashmaster, EtOAc/cicIohexano) para dar el producto crudo (50 mg, 20 %). MS (LC/MS): 505 [M + Na] TLC Rf: 0.30 (CicIohexano/EtOAc 60/40).
Eiemplo 3: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-furan-2-il-metanona A una solución de éster ter-butílico del ácido 3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico (150 mg, 0.68 mmoles) y ácido furan-2-carboxílico (91.0 mg, 0.81 mmoles, 1.2 eq) en DMF (10 ml) se agregó secuencialmente EDC (143 mg, 0.75 mmoles, 1.1 eq), HOBt (103 mg, 0.75 mmoles, 1.1 eq) y trietilamina (0.47 ml, 3.38 mmoles, 5 eq). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 23 horas, se agregó 1 N HCl acuoso (5 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10% de una solución acuosa de carbonato de hidrógeno (d ml), se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó. El producto crudo resultante se purificó sobre sílice (Flashmaster, EtOAc/hexano) para dar la amida pura (60 mg, 28 %). MS (LC/MS): 316 [M + H] TLC Rf: 0.47 (EtOAc) Los materiales de partida pueden ser preparados como se describe a continuación: i) éster ter-butílico del ácido 3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico A una solución de litio n-butílico (11.6 ml de una solución de 1.6 M en hexano, 19 mmoles, 1.01 eq) en THF (190 ml) a - 70°C bajo argón se le agregó una solución de 1-Cloro-3-etinil-benceno (3.2 ml, 19.2 mmoles, 1.06 eq) en THF (30 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a - 70°C, se agregó una solución de éster ter-butílico de ácido 3-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (2.50 g, 18.3 mmoles, 1 eq) en THF (30 ml) y la mezcla se agitó durante otras 2.5 horas. La solución se diluyó con 10% de una solución de cloruro de amonio acuoso (10 ml) y EtOAc (60 ml). La capa orgánica se lavó con una solución 1N HCl acuoso (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó. El producto crudo resultante se purificó sobre sílice (Flashmaster, EtOAc/hexano) para dar el producto crudo (3.38 g, 57 %). MS (LC/MS): 344 [M + Na] P.f.: 94-104°C ii) 3-(3-Cloro-feniletinil)-plrrolidin-3-ol Se disolvió éster ter-butílico del ácido 3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico (3.3 g, 10.3 mmoles) en 4M HCl en dioxano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se evaporó para dar el producto crudo (2.31 g, 100 %), el cual se utilizó directamente sin purificación adicional. MS (LC/MS): 222 [M + H] P.f.: 153-160°C Siguiendo el mismo procedimiento sintético se pueden hacer los siguientes ejemplos: Eiemplo 3.1 : [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-piridin-2-il-metanona MS (LC/MS): 328 [M + H] TLC Rf: 0.34 (EtOAc) Eiemplo 3.2: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -i l]-f uran-3- ¡l-metanona MS (LC/MS): 316 [M + H] TLC Rf: 0.49 (EtOAc) Eiemplo 3.3: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-quinoxalin-2-il-metanona MS (LC/MS): 378 [M + H] TLC Rf: 0.37 (DCM/metanol = 95/5) Eiemplo 3.4: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-piridin-2-il-metanona MS (LC/MS): 327 [M + H] TLC Rf: 0.33 (EtOAc) Eiemplo 3.5: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il-metanona MS (LC/MS): 327 [M + H] TLC Rf: 0.12 (EtOAc) Eiemplo 3.6: [3-(3-Cloro-f eniletin il )-3-h id roxi-pirrol id i n- 1 -il]-piridin-4-il-metanona MS (LC/MS): 327 [M + H] TLC Rf: 0.12 (EtOAc) Eiemplo 3.7: Benzof uran-2 -i l-[3-(3-cloro-fenilet inil )-3-h id roxi-pirrol idin- 1-il] -met a nona MS (LC/MS): 366 [M + H] TLC Rf: 0.20 (EtOAc) Eiemplo 3.8: 3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-(5-metil-pirazin-2-il)-m etanona MS (LC/MS): 342 [M + H] TLC Rf: 0.22 (EtOAc) Eiemplo 3.9: [3-(3-Clo ro-f eni letin i I )-3-h id roxi-pirrol idin- 1 -i I]- (tetrahidro-furan-3-il)-metanona MS (LC/MS): 320 [M + H] TLC Rf: 0.16 (EtOAc) Eiemplo 3.10: [3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]- (tetrahidro-furan-2-il)-metanona MS (LC/MS): 320 [M + H] TLC Rf: 0.21 (EtOAc) Eiemplo 3.11: Benzo[1 ,3]dioxol-2-il-[3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-metanona MS (LC/MS): 370 [M + H] P.f.: 153-155°C

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1.- Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde: m representa 0 y n representa 1 o m representa 0 y n representa 2 o m representa 1 y n representa 1; P representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5; X representa CH, N; X2 representa un enlace individual o un grupo alcandiilo, opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno o grupos carbonilo o grupos carboniloxi Y1 representa OH e Y2 representa H o Y1 e Y2 forma un enlace; R1 representa halógeno, ciano, nitro, -CHO, alquilo, alcoxi, halógeno-alcoxi, halógeno-alquilo, -C(O)R4, -COOR4 en donde R4 es alquilo o dos substituyentes R4 juntos forman una porción alcandiilo o alquenodiilo; R2 representa un heterociclo no substituido o substitudo, o R2 representa fenilo o fenilo substituido, o R2 representa C(O)R3 en donde R3 representa alquilo, alcoxi o alcoxi substituido, fenilo o fenilo substituido, un heterociclo alifático no substituido o substituido, un heterociclo no substituido o substituido parcialmente saturado conteniendo menos de 12 átomos en el anillo, un heterociclo aromático no substituido o substituido conteniendo menos de 12 átomos en el anillo o R2 representa C(O)R3 en donde R3 representa cicloalquilo no substituido o substituido R2 representa CH2R6, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, en donde R6 representa un heterociclo no substituido o substituido, en forma de base libre o de sal de adición acida. 2.- Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: m representa 0 y n representa 1 ó m representa 0 y n representa 2 ó m representa 1 y n representa 1; p representa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; X representa CH, N; Y1 representa OH e Y2 representa H o Y1 e Y2 forman un enlace; R1 representa halógeno, ciano, nitro, -CHO, alquilo, alcoxi, halógeno-alcoxi, halógeno-alquilo, -C(O)R4, -COOR4 en donde R4 es alquilo o dos substituyentes R1 juntos forman una porción alcanodiilo o alquenodiilo; R2 representa un heterociclo no substituido o substituido, o R2 representa fenilo o fenilo substituido, o R2 representa C(O)R3 en donde R3 representa alquilo, alcoxi o alcoxi substituido, fenilo o fenilo substituido, un heterociclo alifático no substituido o substituido, un heterociclo parcialmente saturado, no substituido o substituido que contiene menos de 12 átomos en el anillo, un heterociclo aromático, no substituido o substituido que contiene menos de 12 átomos en el anillo, o R representa CH2R6, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 en donde R6 representa un heterociclo no substituido o substituido, en forma de base libre o sal de adición de ácido. 3.- Un compuesto de la fórmula (I-I) de acuerdo con la reivindicación 2: en donde m, n, p R1 y R2, son como se definieron en la reivindicación 2, en forma de base libre o forma de sal de adición de ácido. 4.- Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R1 representa cloro y p representa 1. 5.- El trans-isómero de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 6.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1, o una sal del mismo, el cual comprende: i) hacer reacciona un compuesto de la fórmula (II): en donde X2, R2, m, n son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula (lll) en donde X y p son como se definieron anteriormente, en presencia de una a base, dando como resultado compuestos de la fórmula (I) " en donde Y1 representa OH e Y2 representa H; o ii) - en el caso en donde X2 representa un enlace individual - hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde R1, X, m, n y p son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula LG— R2 (V) en donde R2 es como se definió anteriormente y LG representa un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como Br o Cl, opcionalmente en presencia de auxiliares de reacción, opcionalmente en presencia de un diluyente; o iii) - en el caso en donde X2 representa un enlace individual -hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1, X, m, n y p son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VI) HO B— R' HO (V) en donde R2 es como se definió anteriormente, opcionalmente en presencia de auxiliares de reacción, opcionalmente en presencia de un diluyente; o iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1, X, m, n y p son como se definieron anteriormente a través de aminación reductiva con un compuesto de la fórmula (Vil) en donde R2 es como se definió anteriormente, o v) - en el caso en donde represente carbonilo hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1, X, m, n y p son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula (IIX) en donde R2 es como se definió anteriormente, opcionalmente en presencia de auxiliares de reacción, opcionalmente en presencia de un diluyente, y vi) opcionalmente convertir el substituyente X2-R2 en otro substituyente X2-R2 de acuerdo con procedimientos convencionales; y vii) opcionalmente eliminar H2O del compuesto así obtenido, dando como resultado un compuesto de la fórmula (I) en donde Y1 e Y2 forman un enlace, y viii) recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I) en forma de base libre o de sal de adición de ácido. 7.- Un compuesto de la fórmula (IV): en donde R1, X, m, n y p son como se definieron en la reivindicación
1. 8.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) como se definió en la reivindicación 4, o una sal del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (lll): en donde R1 y X son como se definieron en la reivindicación 1 con un compuesto de la fórmula (VI): (VI) en donde m y n son como se definieron anteriormente y PG representa un grupo protector, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un diluyente. 9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para usarse como un farmacéutico. 10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para usarse en la prevención, tratamiento o retraso de progresión de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, del tracto gastro-intestina y urinario y de trastornos del sistema nervioso mediados total o en parte por mGluRd. 11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo o diluyente farmacéutico. 12.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en la prevención, tratamiento o retraso de la progresión de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, del tracto gasto-intestinal y urinario y trastornos del sistema nervioso mediados total o en parte por mGluRd. 13.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de una composición farmacéutica diseñada para la prevención, tratamiento o retraso de la progresión de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, del tracto gastro-intestinal y urinario y de trastornos del sistema nervioso mediados total o en parte por mGluRd. 14.- Un método para tratar trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, y trastornos del sistema nervioso mediados total o en parte por mGluRd, dicho método comprende administrar a un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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