ES2335134T3 - Derivados de acetileno. - Google Patents

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ES2335134T3 ES06724540T ES06724540T ES2335134T3 ES 2335134 T3 ES2335134 T3 ES 2335134T3 ES 06724540 T ES06724540 T ES 06724540T ES 06724540 T ES06724540 T ES 06724540T ES 2335134 T3 ES2335134 T3 ES 2335134T3
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Ralf Glatthar
Thomas J. Troxler
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Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1 representa hidrógeno y R2 representa un heterociclo no sustituido o sustituido que tiene 3-11 átomos en el anillo y 1 - 4 heteroátomos; los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O, S, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Oxo (=O), Hidroxi, Halógeno, Amino, Nitro, Ciano, Alquilo C1-4, Alcoxi C1-4, Alcoxialquilo C1-4, Alcoxicarbonilo C1-4, Alcoxicarbonilalquilo C1-4, Halogenoalquilo C1-4, Arilo C6-10, Halógeno-Arilo C6-10, Ariloxi C6-10, Arilo C6-10-alquilo C1-4, o R1 representa hidrógeno y R2 representa fenilo o fenilo sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Hidroxi, Amino, Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo C1-4, Alcoxi C1-4, Alcoxialquilo C1-4, Alcoxicarbonilo C1-4, Alcoxicarbonilalquilo C1-4, Halogenoalquilo C1-4, Arilo C6-10, Halógeno-Arilo C6-10, Ariloxi C6-10, Arilo C6-10-alquilo C1-4, o R1 representa hidrógeno y R2 representa C(O)R21 en donde R21 representa alquilo C1-4 no sustituido o sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, nitro, amino, hidroxi, Arilo C6-10, Halógeno-Arilo C6-10, Alquilo C1-4-Arilo C6-10, Alcoxi C1-4-Arilo C6-10, Halogenoalquilo C1-4-Arilo C6-10; o R21 representa alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, nitro, amino, hidroxi, Arilo C6-10, Halógeno-Arilo C6-10, Alquilo C1-4-Arilo C6-10, Alcoxi C1-4-Arilo C6-10, Halogenoalquilo C1-4-Arilo C6-10; o R21 representa heterociclo no sustituido y sustituido que tiene 3-11 átomos en el anillo y 1-4 heteroátomos, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O, S, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Oxo (=O), Hidroxi, Halógeno, Amino, Nitro, Ciano, Ciano, Alquilo C1-4, Alcoxi C1-4, Alcoxialquilo C1-4, Alcoxicarbonilo C1-4 Alcoxicarbonilalquilo C1-4, Halogenoalquilo C1-4, Arilo C6-10, Halógeno-Arilo C6-10, C6-10 Ariloxi, Arilo C6-10-alquilo C1-4; o R21 representa fenilo no sustituido o sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Hidroxi, Amino, Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo C1-4, Alcoxi C1-4, Alcoxialquilo C1-4, Alcoxicarbonilo C1-4, Alcoxicarbonilalquilo C1-4, Halogenoalquilo C1-4, Arilo C6-10, Halógeno-Arilo C6-10, Ariloxi C6-10, Arilo C6-10-alquilo C1-4; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno forman heterociclo no sustituido y sustituido que tiene 3-11 átomos en el anillo y 0-3 heteroátomos adicionales; los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O, S; los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Oxo (=O), Hidroxi, Halógeno, Amino, Nitro, Ciano, Alquilo C1-4, Alcoxi C1-4, Alcoxialquilo C1-4, Alcoxicarbonilo C1-4, Alcoxicarbonilalquilo C1-4, Halogenoalquilo C1-4, Arilo C6-10, Halógeno-Arilo C6-10, Ariloxi C6-10, Arilo C6-10-alquilo C1-4; R3 representa halógeno o alquilo (C1-4); n representa 1; R4 representa OH y R5 y R6 representan H en forma de base libre o de sal de adición ácida.

Description

Derivados de acetileno.
La presente invención se relaciona con derivados de acetileno novedosos, su preparación, su uso como productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Más particularmente la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
en donde R^{1} representa hidrógeno y
R^{2} representa un heterociclo no sustituido o sustituido que tiene 3-11 átomos en el anillo y 1-4 heteroátomos; los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O, S, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Oxo (=O), Hidroxi, Halógeno, Amino, Nitro, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Alcoxialquilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilalquilo C_{1-4}, Halogenoalquilo C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, o
R^{1} representa hidrógeno y
R^{2} representa fenilo o fenilo sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Hidroxi, Amino, Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Alcoxialquilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilalquilo C_{1-4}, Halogenoalquilo C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}; o
R^{1} representa hidrógeno y
R^{2} representa C(O)R^{21} en donde
R^{21} representa alquilo C_{1-4} no sustituido o sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, nitro, amino, hidroxi, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Alquilo C_{1-4}-Arilo C_{6-10}, Alcoxi C_{1-4}-Arilo C_{6-10}, Halogenoalquilo C_{1-4}-Arilo C_{6-10}; o
R^{21} representa alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, nitro, amino, hidroxi, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Alquilo C_{1-4}-Arilo C_{6-10}, Alcoxi C_{1-4}-Arilo C_{6-10}, Halogenoalquilo C_{1-4}-Arilo C_{6-10}; o
R^{21} representa heterociclo no sustituido y sustituido que tiene 3-11 átomos en el anillo y 1-4 heteroátomos, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O, S, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Oxo (=O), Hidroxi, Halógeno, Amino, Nitro, Ciano, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Alcoxialquilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilalquilo C_{1-4}, Halogenoalquilo C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}; o
R^{21} representa fenilo no sustituido o sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Hidroxi, Amino, Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Alcoxialquilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilalquilo C_{1-4}, Halogenoalquilo C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}; o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno forman heterociclo no sustituido y sustituido que tiene 3-11 átomos en el anillo y 0-3 heteroátomos adicionales; los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O, S; los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Oxo (=O), Hidroxi, Halógeno, Amino, Nitro, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Alcoxialquilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilalquilo C_{1-4}, Halogenoalquilo C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4};
R^{3} representa alquilo (C_{1-4}), o halógeno,
n representa 1,
R^{4} representa OH y
R^{5} y R^{6} representan H
en forma de base libre o de sal de adición ácida.
La WO 03/047581 describe derivados de acetileno que tiene actividad antagonística mGluR5.
En la presente especificación, las siguientes definiciones se aplicarán si no se da otra definición específica:
"Alquilo" representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso-, sec- o terc-butilo, con preferencia particular dada a metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo.
"Alcandiilo" representa un grupo alcandiilo de cadena recta o cadena ramificada unido por dos átomos de Carbono diferentes a la molécula, preferiblemente representa un alcadiinilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada; por ejemplo, metandiil (-CH_{2}-), 1,2-etanodiil (-CH_{2}-CH_{2}-), 1,1-etanodiil (-CH(CH_{3})-), 1,1-, 1,2-, 1,3-propanediilo y 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanediilo, con preferencia particular dada a metandiilo, 1,1-etanodiilo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanediilo,
1,4-butanediilo. Cada parte alquilo de "alcoxi", "alcoxialquilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxicarbonilalquilo" y "halogenoalquilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición mencionada anteriormente de "alquilo".
"Alquenilo" representa un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada, preferiblemente alquenilo C_{2-6}, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, etc. y preferiblemente representa alquenilo C_{2-4}.
"Alquendiilo" representa un grupo alquendiilo de cadena recta o cadena ramificada unido por dos átomos de carbono diferentes a la molécula, preferiblemente representa un alcandiilo C_{2-6} de cadena recta o cadena ramificada; por ejemplo, -CH=CH-, -CH=C(CH_{3})-, -CH=CH-CH_{2}-, -C(CH_{3})=CH-CH_{2}-, -CH=C(CH_{3})-CH_{2}-, -CH=CH-C(CH_{3})H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH_{3})=CH-CH=CH-, -CH=C(CH_{3})-CH=CH-, con preferencia particular dada a -CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-.
"Alquinilo" representa un grupo alquinilo de cadena recta o cadena ramificada, preferiblemente alquinilo C_{2-6}, por ejemplo, etenilo, propargilo, 1-propinilo, isopropenilo, 1- (2- o 3) butinilo, 1- (2- o 3) pentenilo, 1- (2- o 3) hexenilo, etc., preferiblemente representa alquinilo C_{2-4} y particular y preferiblemente representa etinilo.
"Arilo" representa un grupo hidrocarburo aromático, preferiblemente un grupo hidrocarburo aromático C_{6-10}; por ejemplo fenilo, naftilo, especialmente fenilo.
"Aralquilo" denota un "Arilo" unido a un "Alquilo" (ambos como se definió anteriormente) uno representa, por ejemplo bencilo, -metilbencilo, 2-feniletilo, -dimetilbencilo, especialmente bencilo.
"Heterociclo" representa un sistema de anillo saturado, parcialmente saturado o aromático que contienen por lo menos un heteroátomo. Preferiblemente, los heterociclos consisten de 3 a 11 átomos en el anillo de los cuales 1-3 átomos en el anillo son heteroátomos. Los heterociclos pueden estar presentes como un sistema de anillo único o como sistemas de anillo bicíclicos o tricíclicos; preferiblemente como sistema de anillo único o como sistema de anillo benz hibridado. Los sistemas de anillo bicíclico o tricídico se pueden formar mediante hibridación de dos o más anillos, mediante un átomo de puente, por ejemplo Oxígeno, azufre, nitrógeno o mediante un grupo puente, por ejemplo alcandediilo o alquenediilo. Se puede sustituir un Heterociclo por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Oxo (=O), Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo, Alcandiilo, Alquenodiilo, Alcoxi, Alcoxialquilo, Alcoxicarbonilo, Alcoxicarbonilalquilo, Halogenoalquilo, Arilo, Ariloxi, Arilalquilo. Ejemplos de grupos funcionales heterocíclicos son: pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazlolidina, isotiazol, istotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina, pterina, y los heterociclos benz-hibridados correspondientes, por ejemplo indol, isoindol, cumarina, cumaronecinolina, isoquinolina, cinnolina y similares.
"Heteroátomos" son átomos diferentes de Carbono e Hidrógeno, preferiblemente Nitrógeno (N), Oxígeno (O) o azufre (S).
"Halógeno" representa Flúor, Cloro, Bromo o lodo, preferiblemente representa Flúor, Cloro o Bromo y particular y preferiblemente representa Cloro.
Los compuestos de fórmula (I) existen en forma libre o de sal de adición ácida. En esta especificación, a menos que se indique de otra forma, la frase tal como "compuestos de fórmula (I)" se debe entender que abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo forma de base libre o de sal de adición ácida. También se incluyen, las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de fórmula (I), tales como picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando es aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto se prefieren.
A causa de los átomos de carbono asimétricos ellos pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I) y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, que incluyen las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. Los compuestos preferidos de fórmula (I) tienen configuración trans con respecto a R^{4} y N.
Los sustituyentes preferidos, rangos preferidos de valores numéricos o rangos preferidos de los radicales presentes en la fórmula (I) y los compuestos intermedios correspondientes se definen adelante.
R^{3} particular y preferiblemente representa Flúor, Cloro, metilo.
R^{2} particular y preferiblemente representa un heterociclo no sustituido, sencillo o sustituido dos veces que tiene 5 - 9 átomos en el anillo y 1 - 3 heteroátomos; los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O; los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Halógeno, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}.
R^{2} particular y preferiblemente representa un fenilo no sustituido, sencillo o sustituido dos veces, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Halógeno, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, fenilo, halogenofenilo, feniloxi, bencilo, fenilletilo.
R^{21} particular y preferiblemente representa alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Halógeno, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}.
R^{21} particular y preferiblemente representa alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Halógeno, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}.
R^{21} particular y preferiblemente representa un heterociclo sencillo o sustituido dos veces que tiene 5-9 átomos en el anillo y 1 - 3 heteroátomos, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O; los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Halógeno, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}.
R^{21} particular y preferiblemente representa un fenilo sencillo o sustituido dos veces, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Halógeno, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, fenilo, halogenofenilo, feniloxi, bencilo, feniletilo.
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno particular y preferiblemente forman adicionalmente un heterociclo sencillo o sustituido dos veces que tiene 5 - 9 átomos en el anillo y 0 - 2 heteroátomos adicionales; los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O; los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Halógeno, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}.
R^{2} muy particular y preferiblemente representa clorfenilo o diclorfenilo
R^{21} muy particular y preferiblemente representa metoxi, terc-butiloxi.
R^{21} muy particular y preferiblemente representa furilo, benzfuranilo, piridilo.
Las definiciones del radical preferido o adicional anteriormente mencionado aplican a los productos finales de la fórmula (I) y también, corresponden, a los materiales de partida o intermedios requeridos en cada caso para la preparación. Estas definiciones de radical se pueden combinar entre sí a voluntad, es decir, incluyendo las combinaciones entre los rangos preferidos dados. Pueden no aplicar las definiciones individuales, adicionales.
Se da preferencia de acuerdo con la invención a los compuestos de la fórmula (I) que contienen una combinación de los significados mencionados anteriormente según se prefiera.
Se da particular preferencia de acuerdo con la invención a los compuestos de la fórmula (I) que contienen una combinación de los significados listados anteriormente según se prefiera particularmente.
Se da muy particular preferencia de acuerdo con la invención a los compuestos de la fórmula (I) que contienen una combinación de los significados listados anteriormente según se prefiera muy particularmente.
Un grupo preferido adicional compuestos de fórmula (I) son compuestos en donde R^{3} está en la posición meta.
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En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales, que comprende la etapa de
a) para la producción de un compuesto de fórmula (I) en donde R^{4} es hidroxi, R^{5} y R^{6} son hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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2 
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (III)
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3 
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en donde R^{3} y n son como se definió anteriormente, o
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b) para la producción de un compuesto de fórmula (I) en donde i) R^{4} representa hidroxi, R^{1} representa hidrógeno y R^{2} representa un heterociclo no sustituido o sustituido o ii) R^{1} representa hidrógeno y R^{2} representa arilo o arilo sustituido, mediante aminación reductora de un compuesto de fórmula (IV)
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4 
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en donde R^{6}, R^{5}, R^{3}, n son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (V)
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5 
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en donde R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente, o
c) para la producción de un compuesto de fórmula (I) en donde R^{4} representa hidroxi, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo no sustituido o sustituido, mediante ciclocondensación de un compuesto de fórmula (VI)
6
y recuperar el compuesto resultante de fórmula (I) en forma de base libre o de sal de adición ácida.
La reacción de los procesos a) y b) y c) se pueden efectuar de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
La reacción de los procesos b) se desarrolla en la presencia de un agente de reducción, tal como un alcalialquilo, metalhidruro o un borohidruro, preferiblemente un borohidruro tal como borohidruro triacetoxi de sodio.
Un compuesto así obtenido de fórmula (I) se puede convertir en otro compuesto de fórmula (I) de acuerdo con métodos convencionales.
Generalmente, los materiales de partida para fabricar los compuestos de fórmula (I) se conocen o se obtienen de acuerdo con procesos conocidos.
Se obtienen los compuestos de fórmula (IV) al hacer reaccionar un compuesto de fórmula
7
en donde R^{3}, n son como se definió anteriormente con una fórmula
8
en donde R^{6}, R^{5}, son como se definió anteriormente y O* representa el oxígeno de un grupo carbonilo que se protege, por ejemplo mediante acetalformación.
Las siguientes consideraciones aplican a las etapas de reacción individual descritas anteriormente:
a) Uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, se pueden necesitar para ser protegido en los materiales de partida al proteger los grupos. Los grupos protectores empleados pueden ya estar presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales concernientes contra las reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, para remoción, típicamente por solvólisis, reducción, fotólisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que ellos no están presentes en los productos finales. Los especialistas conocen, o pueden establecer fácilmente, que grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionas aquí anteriormente y adelante. La protección de tales grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de remoción se describen por ejemplo en los trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "AminosAuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
b) Se pueden producir las sales de adición ácidas producidas a partir de las bases libres en forma conocida, y viceversa. Se pueden obtener los compuestos de fórmula (I) en forma ópticamente pura a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos, por ejemplo HPLC con matriz quiral. Alternativamente, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros.
c) Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se por medios de métodos de separación adecuados. Se pueden separar la mezclas diastereoméricas por ejemplo en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de disolvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tomar lugar en el nivel del compuesto de partida o en un compuesto de fórmula I en sí mismo. Se pueden separar los enantiómeros a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sal con un enantiómero-ácido quiral puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
d) Los diluyentes adecuados para llevar a cabo lo anteriormente descrito son especialmente disolventes orgánicos inertes. Esto incluye, en particular, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos, o aromáticos, opcionalmente halogenados, tales como, por ejemplo, bencina, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, dioxano, tetrahidrofurano o etilenglicol dimetil éter o etilenglicol dietil éter; cetonas, tales como acetona, butanona o metil isobutil cetona; nitrilos, tales como acetonitrilo propionitrilo o butironitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, n-metil-formanilida, n-metil-pirrolidona o triamida hexametilfosfórica; ésteres, tales como acetato de metilo o acetato de etilo, sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido, alcoholes, tales como metanol, etanol, n o i-propanol, etilenglicol monometil éter, etilenglicol monoetil éter, dietielenglicol monometil éter, dietilenglicol monoetil éter. Adicionalmente, se pueden mezclar las mezclas de los diluyentes. Dependiendo de los materiales de partida, las condiciones reacción y auxiliares, pueden ser adecuados agua o diluyentes que consisten de agua. También es posible utilizar un material de partida como diluyente simultáneamente.
e) Se pueden variar las temperaturas de reacción dentro de un rango relativamente amplio. En general, se llevan a cabo los procesos a temperaturas entre 0ºC y 150ºC, preferiblemente entre 10ºC y 120ºC. Se pueden variar las reacciones de desprotonación dentro de un rango relativamente amplio. En general, se llevan a cabo a temperaturas entre -150ºC y +50ºC, preferiblemente entre -75ºC y 0ºC.
f) Las reacciones se llevan a cabo generalmente bajo presión atmosférica. Sin embargo, también es posible llevar a cabo los procesos de acuerdo con la invención bajo presión elevada o reducida - en general entre 0.1 bar y 10
bar.
g) Se emplean generalmente materiales de partida en cantidades aproximadamente equimolares. Sin embargo, también es posible utilizar un exceso relativamente grande de uno de los componentes. La reacción se lleva a cabo generalmente en un diluyente adecuado en la presencia de un auxiliar de reacción, y la mezcla de reacción generalmente se agita a la temperatura requerida durante un número de horas.
h) Se lleva a cabo el trabajo mediante métodos habituales (cf. Los Ejemplos de Preparación).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, aquí en adelante denominadas como agentes de la invención, exhiben propiedades farmacológicas valiosas y son útiles por lo tanto como productos farmacéuticos.
En particular, los agentes de la invención exhiben una modulación marcada y selectiva, especialmente antagonística, una acción en los receptores de glutamato metabotrópico humano (mGluRs). Esto se puede determinar in vitro por ejemplo en receptores de glutamato metabotrópico humano, especialmente subtipos acoplados a PLC de los mismos tal como mGluR5, utilizando diferentes procedimientos similares, por ejemplo, medición de la inhibición de la elevación inducida por agonista de la concentración de Ca^{2+} intracelular de acuerdo con L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, páginas 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, páginas 58-63 (1996) o mediante la determinación en que medida la elevación inducida por el agonista del recambio de inositolfosfato se inhibe según se describe por T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, páginas 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, páginas 58-63 (1996) y referencias citadas aquí. El aislamiento y la expresión de subtipos de mGluR humanos se describen en la Patente Estadounidense No. 5,521,297. los agentes seleccionados de la invención muestran valores IC_{50} para la inhibición de la elevación inducida por agonista (por ejemplo glutamato o quiscualato) concentración de Ca^{2+} intracelular o el recambio de inositol fosfato inducido por agonista (por ejemplo glutamato o quiscualato), medido en células recombinantes que expresan hmGluR5a de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 \muM.
Los agentes de la invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, del tracto gastrointestinal y urinario y de los trastornos del sistema nervioso mediados completamente o en parte por mGluR5.
Los trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica son por ejemplo epilepsia, isquemias cerebrales, especialmente isquemias agudas, enfermedades isquémicas de los ojos, espasmos musculares tales como espasticidad local o general, trastornos de la piel, trastornos de obesidad y, en particular, convulsiones o dolor.
Los trastornos del tracto gastrointestinal incluyen íleo postoperatorio, trastornos gastrointestinales funcionales (FGID) como por ejemplo dispepsia funcional (FD), enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), síndrome del intestino irritable (IBS), distensión abdominal funcional, diarrea funcional, constipación crónica, alteraciones funcionales de las vías biliares, así como también otras afecciones de acuerdo con Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II.
Los trastornos del Tracto Urinario comprenden afecciones asociadas con dolor y/o incomodidad del tracto urinario y la vejiga hiperactiva (OAB).
Los trastornos del sistema nervioso mediados completamente o en parte por mGluR5 son por ejemplo procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, tal como enfermedad de Parkinson, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y síndrome de X frágil, enfermedades psiquiátricas tales como esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor, escabiosis y abuso de drogas. Los trastornos relacionados con la ansiedad incluyen trastornos de pánico, ansiedad social, trastornos obsesivos compulsivos (OCD), trastornos de estrés postraumático (ATSD), trastornos de ansiedad generalizada (GAD), fobias.
La utilidad de los agentes de la invención en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados se puede confirmar en un rango de pruebas estándar que incluyen aquellas indicadas adelante: La actividad de los agentes de la invención en la ansiedad se puede demostrar en modelos estándar tales como la hipertermia inducida por estrés en ratones [cf. A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261]. En dosis de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg p.o., los agentes seleccionados de la invención invierten la hipertermia inducida por estrés.
En dosis de aproximadamente 4 a aproximadamente 50 mg/kg p.o., los agentes seleccionados de la invención muestran retroceso de hiperalgesia inducido por adyuvante completo de Freund (FCA) [cf. J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992) and C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)].
Para todas las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada por supuesto variará dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el anfitrión, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la afección a ser tratada. Sin embargo, en general, se indican resultados satisfactorios en animales al ser obtenidos en una dosificación diaria de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg en peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 5 a 1500 mg, preferiblemente aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg del compuesto administrado convenientemente en dosis divididas hasta 4 veces al día o en forma de liberación sostenida.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la invención para uso como un producto farmacéutico, por ejemplo en el tratamiento de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, y de trastornos del sistema nervioso mediados completamente o en parte por mGluR5.
La invención también proporciona el uso de un agente de la invención, en el tratamiento de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, y de trastornos del sistema nervioso mediados completamente o en parte por mGluR5.
Adicionalmente la invención proporciona el uso de un agente de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica diseñada para el tratamiento de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, y de trastornos del sistema nervioso mediados completamente o en parte por mGluR5.
En un aspecto adicional la invención se relaciona con un método para tratar trastornos mediados completamente o en parte por mGluR5, tal método comprende administrar a un organismo de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención.
Más aún la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con uno o más portadores farmacéuticos o uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son composiciones para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (seres humanos y animales) que comprende una dosis efectiva del ingrediente farmacológico activo solo o junto con una cantidad significativa de un portador farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, peso corporal, edad y condición individual, datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad a ser tratada y el modo de administración.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampollas, frascos, supositorios, grageas, comprimidos o cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo por medio de procesos de disolución, liofilización, mezclado, granulación o confección convencionales.
Los agentes preferidos de la invención incluyen la base libre 4-(3-Cloro-fenilamino)-1-(3-cloro-feniletinil)-ciclohexanol o forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
El 4-(3-Cloro-fenilamino)-1-(3-cloro-feniletinil)-ciclohexanol inhibe el recambio de inositol fosfato inducido por quiscualato en células que expresan hmGluR5 con una concentración IC_{50} de 4000 nM.
Adicionalmente, los agentes etiquetados con isótopo apropiadamente de la invención exhiben propiedades valiosas como agentes de etiqueta histopatológica, agentes formadores de imagen y/o biomarcadores, aquí en adelante "marcadores", para el etiquetado selectivo del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 (receptor mGlu5). Más particularmente los agentes de la invención son útiles marcadores para etiquetar los receptores mGlu5 centrales y periféricos in vitro o in vivo. En particular, los compuestos de la invención que se etiquetan isotópicamente de forma apropiada son útiles como marcadores PET. Tales marcadores PET se etiquetan con uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de ^{11}C, ^{13}N, ^{15}O, ^{18}F.
Los agentes de la invención son por lo tanto útiles, por ejemplo, para determinar los niveles de ocupación del receptor de un fármaco que actúa en el receptor mGlu5, o para propósitos de diagnóstico para enfermedades que resultan de un desequilibrio o disfunción de receptores mGlu5, y para monitoreas la eficacia de las farmacoterapias de tales enfermedades.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un agente de la invención para uso como un marcador para neuroimagen.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición para etiquetar las estructuras del cerebro y del sistema nervioso periférico que involucran los receptores mGlu5 in vivo y in vitro que comprende un agente de la invención.
En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para etiquetar las estructuras del cerebro y del sistema nervioso periférico que involucran los receptores mGlu5 in vivo y in vitro que comprende poner en contacto tejido cerebral con un agente de la invención.
El método de la invención puede comprender una etapa adicional con el fin de determinar si el agente de la invención etiqueta la estructura objetivo. Dicha etapa adicional se puede efectuar al observar la estructura objetivo utilizando tomografía de emisión de positrón (PET) o tomografía por emisión de fotón único (SPECT), o cualquier dispositivo que permite la detección de radiaciones radioactivas.
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la invención. Una lista de abreviaturas utilizadas se da adelante.
BOC
terc-butoxicarbonilo
n-BuLi
n-butillitio
DCM
diclorometano
DMF
N,N'-dimetilformamida
EDC
clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil)-carbodiimida
EtOAc
acetato de etilo
H
horas
HCl
ácido clorhídrico
HOBt
hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
Min
minutos
Pf
punto de fusión
MS
espectroscopia de masa
MTBE
metil-terc-butiléter
Rf
factor de retención (Cromatografía de Capa Delgada)
Ta
temperatura ambiente
Rt
tiempo de retención
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
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Ejemplo 1
Éster de metilo de ácido trans-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico y éster de metilo de ácido cis-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico
A una solución de n-butil litio (5.5 ml de solución 1.6 M en hexano, 8.76 mmol, 1.0 eq) en THF (10 ml) a -70ºC bajo argón se agrega una solución de 1-Cloro-3-etinil-benceno (1.22 g, 8.76 mmol, 1.0 eq) en THF (7 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a -70ºC se agrega una solución de éster de metilo de ácido (4-oxo-ciclohexil)-carbámico (1.50 g, 8.76 mmol, 1 eq) en THF (7 ml) y la mezcla se agita durante otros 30 min. La solución se diluye con 10% de solución de cloruro de amonio acuosa (3 ml) y EtOAc (5 ml). La capa orgánica se lava con solución de HCl acuosa 1 N (3 x 5 ml) se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora. La mezcla obtenida de isómeros cis/trans se puede separar sobre sílice (Flashmaster, EtOAc/hexano) para proporcionar isómeros únicos en una proporción 1:1 (0.45 g, 17%).
trans-isómero:
MS (LC/MS): 330 [M+H]
TLC Rf: 0.42 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
cis-isómero:
MS (LC/MS): 330 [M+Na]
TLC Rf: 0.45 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el mismo procedimiento, se obtienen los siguientes compuestos:
Ejemplo 1.1
Éster de metilo de ácido trans-[4-(4-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico y éster de metilo de ácido cis-[4-(4-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico
trans-isómero:
MS (LC/MS): 330 [M+Na]
TLC Rf: 0.37 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
cis-isómero:
MS (LC/MS): 330 [M+Na]
TLC Rf: 0.43 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.2
Éster de butilo de ácido cis-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico y éster de butilo de ácido trans-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico
A una solución de n-butil litio (3.7 ml de solución 1.6 M en hexano, 5.90 mmol, 1.01 eq) en THF (60 ml) a -70ºC bajo argón se agrega una solución de 1-Cloro-3-etinil-benceno (0.83 g, 6.05 mmol, 1.04 eq) en THF (20 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a -70ºC se agrega una solución de éster de butilo de ácido (4-oxo-ciclohexil)-carbámico (1.24 g, 5.81 mmol, 1 eq) en THF (20 ml) y la mezcla se agita durante otras 10 h. La solución se diluye con 10% de solución de cloruro de amonio acuosa (50 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lava con solución de HCl acuosa 1 N (3 x 20 ml) se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora. La mezcla obtenida de isómeros cis/trans se puede separar sobre sílice (Flashmaster, EtOAc/hexano) para proporcionar isómeros únicos en una proporción cis/trans de 10:1 (1.12 g, 55%).
cis-isómero:
MS (LC/MS): 372 [M+Na]
TLC Rf: 0.60 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
trans-isómero:
MS (LC/MS): 372 [M+Na]
TLC Rf: 0.23 (EtOAc/hexano = 1/2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.3
[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-amida de ácido cis-furano-3-carboxílico
A una solución de éster de butilo de ácido cis-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico (92 mg, 0.26 mmol) en DCM (2 ml) a 0ºC se agrega una solución 4 N de HCl en dioxano (0.5 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h a ta, el disolvente se evapora para proporcionar la amina cruda como su sal de clorhidrato. Este material se disuelve en DCM (3 ml) y se agrega ácido furano-3-carboxílico (35.0 mg, 0.31 mmol, 1.2 eq), seguido por EDC (61 mg, 0.31 mmol, 1.2 eq), HOBt (43 mg, 0.31 mmol, 1.2 eq) y trietilamina (0.11 ml, 1.30 mmol, 5 eq). Después de agitar a ta durante 23 h, se agrega HCl acuoso 1 N (2 ml) y la solución se extrae con EtOAc (3 x 7 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con 10% de solución de hidrógeno carbonato acuosa (3 ml) se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora. El producto crudo resultante se purifica sobre sílice (Flashmaster, EtOAc/hexano) para proporcionar amida pura (23 mg, 25%).
MS (LC/MS): 366 [M+Na]
TLC Rf: 0.40 (EtOAc/hexano = 1/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento 1.3. se obtienen los siguientes compuestos:
Ejemplo 1.4
[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxiciclohexil]-amida de ácido trans-furano-3-carboxílico
MS (LC/MS): 344 [M+H]
TLC Rf: 0.19 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.5
[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxiciclohexil]-amida de ácido cis-benzofurano-2-carboxílico
MS (LC/MS): 416 [M+Na]
TLC Rf: 0.55 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.6
[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-amida de ácido cis-furano-2-carboxílico
MS (LC/MS): 366 [M+Na]
TLC Rf: 0.33 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.7
[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxiciclohexil]-amida de ácido cis-piridina-2-carboxílico
MS (LC/MS): 377 [M+Na]
TLC Rf: 0.32 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.8
cis-N-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-nicotinamida
MS (LC/MS): 355 [M+H]
TLC Rf: 0.06 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.9
cis-n-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-isonicotinamida
MS (LC/MS): 355 [M+H]
TLC Rf: 0.75 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-ciclohexanol
Una solución de 4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexanona (70 mg, 0.281 mmol), 3-amino-5-metilpirazol (27.3 mg, 0.281 mmol) y ácido acético (0.016 ml, 0.281 mmol) en 1,2-Dicloroetano (15 ml) se trata con borohidruro de triacetoxi sodio (83.5 mg, 0.394 mmol) y se agita durante 21 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con bicarbonato de sodio y solución salina, se seca (Na2SO4) y el disolvente e evapora. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice proporciona una mezcla cis/trans 1:1 del compuesto del título como un polvo amorfo (26.2 mg, 28%).
MS (LC/MS): 330 [M+H].
TLC Rf: 0.08/0.16 (MeOH/DCM/Et_{3}N = 94/5/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el material de partida como se describe adelante
i) 8-(3-Cloro-feniletinil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol
Se disuelve 1-Cloro-3-etinil-benceno (2.7 ml, 19.2 mmol) en THF (250 ml) y se enfría a -70ºC. Se agrega una solución de n-BuLi en hexanos (11.6 ml, 1.6 M, 19.0 mmol) dentro de 0.5 h y la solución se agita durante una hora adicional a esta temperatura. Se agrega una solución de 1,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (2.5 g, 18.3 mmol) en THF (30 ml) en forma de gota dentro de 30' y la mezcla de reacción se agita durante otras 5 h. Después de calentar hasta t o ta, se agrega EtOAc y la mezcla se lava con bicarbonato de sodio acuso y solución salina, se seca y se evapora para proporcionar un aceite naranja (8.43 g). La cromatografía sobre gel de sílice proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (4.63 g, 86%).
ii) 4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexanona
Una solución de 8-(3-Cloro-feniletinil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (4.6 g, 15.7 mmol) y p-TsOH (598 mg) en acetona (50 ml) se agita a 45ºC durante 24 h. La dilución con EtOAc, el lavado con bicarbonato de sodio acuso y solución salina, el secado y evaporación de los disolventes proporciona el producto crudo que se purifica sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título puro (1.18 g, 30%).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el mismo procedimiento, se pueden obtener los siguientes compuestos:
Ejemplo 2.1
3-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexilamino]-dihidro-furano-2-ona
MS (LC/MS): 356 [M+Na]
TLC Rf: 0.45/0.55 (MeOH/DCM = 95/5)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.2
4-(3-Cloro-fenilamino)-1-(3-cloro-feniletinil)-ciclohexanol
MS (ESI-MS): 360 [M]
TLC Rf: 0.58 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.3
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-(3-metoxi-fenilamino)-ciclohexanol
MS (LC/MS): 356 [M+H]
TLC Rf: 0.36/0.48 (EtOAc/hexanos = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.4
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-(1H-pirazol-3-ilamino)-ciclohexanol
MS (LC/MS): 316 [M+H]
TLC Rf: 0.67/0.75 (MeOH/DCM = 5/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.5
4-(4-Cloro-fenilamino)-1-(3-cloro-feniletinil)-ciclohexanol
MS (LC/MS): 360 [M]
TLC Rf: 0.53 (EtOAc/hexano = 1/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.6
4-(3,5-Dicloro-fenilamino)-1-(3-cloro-feniletinil)-ciclohexanol
MS (LC/MS): 394 [M+H]
Pf: 145-149ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.7
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-morfolin-4-il-ciclohexanol
MS (LC/MS): 320 [M+H]
TLC Rf: 0.08/0.08 (MeOH/DCM = 95/5)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.8
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-ciclohexanol
MS (LC/MS): 347 [M+H]
LC Rf: 0.06/0.14 (MeOH/DCM/Et_{3}N = 94/5/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.9
4-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-1-(3-Cloro-feniletinil)-ciclohexanol
MS (LC/MS): 359 [M+H]
TLC Rf: 0.07/0.14 (MeOH/DCM/Et_{3}N = 94/5/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.10
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-ciclohexanol
MS (LC/MS): 334 [M+H]
TLC Rf: 0.50/0.50 (MeOH/DCM/Et_{3}N = 94/5/1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.11
trans-1-(3-Cloro-feniletinil)-4-imidazol-1-il-ciclohexanol
Una solución de trans-4-amino-1-(3-Cloro-feniletinil)-ciclohexanol (75 mg, 0.3 mmol) en agua (1.4 ml) se acidifica con ácido fosfórico a pH = 2.0. Se agregan dioxano (0.6 ml), paraformaldehído (27 mg, 0.3 mmol) y glioxal (40% solución ac., 0.034 ml, 0.3 mmol) y la mezcla se calienta a 80º. Se agrega cloruro de amonio (19 mg, 0.3 mmol) y se continúa calentando durante 9 h. Se agrega más paraformaldehído (27 mg, 0.3 mmol), glioxal (0.034 ml, 0.3 mmol) y cloruro de amonio (19 mg, 0.3 mmol) y se continúa calentando durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se basifica con 30% de NaOH. La extracción con EtOAc, el secado de los extractos orgánicos con Na2SO4 y la evaporación de los disolventes proporciona 75 mg de un producto crudo, que se purifica mediante TLC preparativo utilizando EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1 como fase móvil para proporcionar trans-1-(3-Clorofeniletinil)-4-imidazol-1-il-ciclohexanol puro (15 mg, 17%).
MS (LC/MS): 301 [MH+],TLC Rf: 0.42 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1).

Claims (6)

1. Un compuesto de fórmula (I)
11
en donde
R^{1} representa hidrógeno y
R^{2} representa un heterociclo no sustituido o sustituido que tiene 3-11 átomos en el anillo y 1 - 4 heteroátomos; los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O, S, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Oxo (=O), Hidroxi, Halógeno, Amino, Nitro, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Alcoxialquilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilalquilo C_{1-4}, Halogenoalquilo C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, o
R^{1} representa hidrógeno y
R^{2} representa fenilo o fenilo sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Hidroxi, Amino, Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Alcoxialquilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilalquilo C_{1-4}, Halogenoalquilo C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, o R^{1} representa hidrógeno y
R^{2} representa C(O)R^{21} en donde
R^{21} representa alquilo C_{1-4} no sustituido o sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, nitro, amino, hidroxi, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Alquilo C_{1-4}-Arilo C_{6-10}, Alcoxi C_{1-4}-Arilo C_{6-10}, Halogenoalquilo C_{1-4}-Arilo C_{6-10}; o
R^{21} representa alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, nitro, amino, hidroxi, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Alquilo C_{1-4}-Arilo C_{6-10}, Alcoxi C_{1-4}-Arilo C_{6-10}, Halogenoalquilo C_{1-4}-Arilo C_{6-10}; o
R^{21} representa heterociclo no sustituido y sustituido que tiene 3-11 átomos en el anillo y 1-4 heteroátomos, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O, S, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Oxo (=O), Hidroxi, Halógeno, Amino, Nitro, Ciano, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Alcoxialquilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilo C_{1-4} Alcoxicarbonilalquilo C_{1-4}, Halogenoalquilo C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, C_{6-10} Ariloxi, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}; o
R^{21} representa fenilo no sustituido o sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Hidroxi, Amino, Halógeno, Nitro, Ciano, Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Alcoxialquilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilalquilo C_{1-4}, Halogenoalquilo C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4}; o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno forman heterociclo no sustituido y sustituido que tiene 3-11 átomos en el anillo y 0-3 heteroátomos adicionales; los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O, S; los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de Oxo (=O), Hidroxi, Halógeno, Amino, Nitro, Ciano,
Alquilo C_{1-4}, Alcoxi C_{1-4}, Alcoxialquilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilo C_{1-4}, Alcoxicarbonilalquilo C_{1-4}, Halogenoalquilo C_{1-4}, Arilo C_{6-10}, Halógeno-Arilo C_{6-10}, Ariloxi C_{6-10}, Arilo C_{6-10}-alquilo C_{1-4};
R^{3} representa halógeno o alquilo (C_{1-4});
n representa 1;
R^{4} representa OH y
R^{5} y R^{6} representan H
en forma de base libre o de sal de adición ácida.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de
Éster de metilo de ácido trans-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico;
Éster de metilo de ácido cis-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico;
Éster de metilo de ácido trans-[4-(4-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico;
Éster de metilo de ácido cis-[4-(4-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico;
[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-amida de ácido cis-furano-3-carboxílico;
[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-amida de ácido trans-furano-3-carboxílico;
[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-amida de ácido cis-benzofurano-2-carboxílico;
[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-amida de ácido cis-furano-2-carboxílico;
[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-amida de ácido cis-Piridina-2-carboxílico;
cis-N-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-nicotinamida;
cis-n-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-isonicotinamida;
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-ciclohexanol;
3-[4-(3-Cloro-feniletinil)-4-hidroxi-ciclohexilamino]-dihidro-furano-2-ona;
4-(3-Cloro-fenilamino)-1-(3-Cloro-feniletinil)-ciclohexanol;
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-(3-metoxi-fenilamino)-ciclohexanol;
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-(1H-pirazol-3-ilamino)-ciclohexanol;
4-(4-Cloro-fenilamino)-1-(3-cloro-feniletinil)-ciclohexanol;
4-(3,5-Dicloro-fenilamino)-1-(3-cloro-feniletinil)-ciclohexanol;
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-morfolin-4-il-ciclohexanol;
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-ciclohexanol;
4-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-1-(3-Cloro-feniletinil)-ciclohexanol;
1-(3-Cloro-feniletinil)-4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-ciclohexanol; y
trans-1-(3-Cloro-fenifetinil)-4-imidazol-1-il-ciclohexanol.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en forma de base libre o de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para uso como un producto farmacéutico.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en forma de base libre o de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para uso en la prevención, tratamiento o retrazo de la progresión de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, y de trastornos del sistema nervioso mediados completamente o en parte por mGluR5.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en forma de base libre o de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador farmacéutico o diluyente.
6. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en forma de base libre o de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de una composición farmacéutica diseñada para la prevención, tratamiento o retrazo de la progresión de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señal glutamatérgica, del tracto gastrointestinal y urinario y de trastornos del sistema nervioso mediados completamente o en parte por mGluR5.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
PE20060437A1 (es) * 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) * 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
PL3209655T3 (pl) 2014-10-24 2020-12-28 Landos Biopharma, Inc. Leczenie oparte na białku 2 podobnym do syntetazy lantioniny C
CA3083442A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Landos Biopharma, Inc. Therapies with lanthionine c-like protein 2 ligands and cells prepared therewith
BR112022002387A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Landos Biopharma Inc Composto da fórmula z-y-q-y' ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991064A (en) * 1975-01-17 1976-11-09 Warner-Lambert Company Benzonaphthyridines
AU679045B2 (en) * 1993-03-18 1997-06-19 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazole derivatives
AU6215594A (en) * 1993-03-18 1994-10-11 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
US5521297A (en) * 1993-06-04 1996-05-28 Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Nucleic acids encoding human metabotropic glutamate receptors
EP0757686A1 (en) * 1994-04-28 1997-02-12 MERCK SHARP & DOHME LTD. Benzofuran derivatives as d 4? receptor antagonists
US5830901A (en) * 1994-08-10 1998-11-03 Merch Sharp & Dohme Ltd Tetrahydropyridinylmethyl derivatives of pyrrolo 2,3-B!pyridine
US5688798A (en) * 1995-10-10 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine compounds
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US6806279B2 (en) * 2001-12-17 2004-10-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small-molecule inhibitors of interleukin-2
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds

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