CN113748109B - 羊毛硫氨酸c样蛋白2配体、用所述配体制备的细胞以及使用所述配体的疗法 - Google Patents

羊毛硫氨酸c样蛋白2配体、用所述配体制备的细胞以及使用所述配体的疗法 Download PDF

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Abstract

提供了靶向羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白2途径的化合物。所述化合物可以用于治疗多种病状，包含自身免疫性疾病、炎性疾病、慢性炎性疾病、糖尿病和感染性疾病，如狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、炎性肠病、病毒性疾病和非酒精性脂肪性肝炎。所述化合物还可以用于生成细胞，如免疫细胞，以用于治疗所述病状。

Description

羊毛硫氨酸C样蛋白2配体、用所述配体制备的细胞以及使用 所述配体的疗法
技术领域
本发明涉及疾病和病症的医学治疗领域。更具体地，本发明涉及治疗和预防以下的生物活性化合物类别：炎性和免疫介导的疾病，如炎性肠病、1型糖尿病、狼疮、斯耶格伦综合征、类风湿性关节炎、银屑病和多发性硬化症；以及慢性炎性疾病和病症，如胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病前期、2型糖尿病和肥胖相关炎症等的。
背景技术
羊毛硫氨酸C样蛋白2(LANCL2)(也称为“羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白2”或“羊毛硫氨酸合成酶组分C样蛋白2”)是在各种粘膜(包含呼吸道和GI)的免疫和上皮细胞以及生殖和神经组织中表达的膜受体，所述膜受体可以通过配体的直接结合来控制。从糖尿病的血糖控制和胰岛素敏感性到促进在病毒和细菌感染性疾病中的存活和调节作用再到对炎性肠病中炎症的抑制，LANCL2途径的激活已被证明有益于多种自身免疫性、炎性和代谢性病症。
如炎性肠病(IBD)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、银屑病和多发性硬化症等自身免疫性病症在全世界的发病率正在上升。同时，包含糖尿病前期、2型糖尿病和代谢综合征在内的代谢来源的其它慢性疾病估计困扰着美国近一半的成年人口。在这些病症中，目前的治疗具有轻微的功效，但可能有严重的副作用，如心脏病发作和中风(用于2型糖尿病的TZD)或癌症和感染率增加(用于炎性肠病和其它自身免疫性疾病的生物制剂)，并且总体生活质量没有太大提高。除了终身胰岛素疗法外，1型糖尿病没有获得批准的药品。如多发性硬化症和系统性红斑狼疮等其它疾病在减缓疾病向使需要器官移植和完全生活护理的虚弱身体状况进展方面的选择非常有限。LANCL2途径为这些疾病提供了创新性解决方案，从而使代谢正常化、恢复免疫耐受并抑制了导致这些疾病中的许多疾病的预后恶化的炎症。
脱落酸(“ABA”)是发现的与LANCL2结合的天然化合物之一。在合成有机化学领域中描述了大量的化合物。以下参考文献提供了各种化合物：Diana等人的WO 1997/036866、Sun等人的WO 2006/053109、Kim等人的WO 2006/080821、Nunes等人的WO 2007/019417、Singh等人的WO 2009/067600和WO 2009/067621、Adams等人的WO 2008/079277、Urasoe等人的JP 2008/056615、Stoessel等人的WO 2011/066898、Bassaganya-Riera等人的US2013/0142825以及Bassaganya-Riera等人的美国专利第7,741,367号。已知这些参考文献中描述的化合物中的一些化合物激活LANCL2途径，而其它化合物则不激活。
先前LANCL2靶向性化合物如BT-11高度受限于胃肠道，全身性暴露有限。虽然这种定位可能有利于治疗胃肠道病症和感染，但需要另外类别的基于LANCL2的疗法以不同的药代动力学特性和效力治疗全身性疾病和非GI病症。以下中描述了BT-11和其治疗用途：BassaganyaRiera等人的美国专利9,556,146；Bassaganya-Riera等人的美国专利9,839,635；Bassaganya-Riera等人的美国专利10,028,950；Bassaganya-Riera等人的美国专利10,201,538；Bassaganya-Riera等人的美国专利10,493,072；Bassaganya-Riera等人的美国专利10,682,349；Bassaganya-Riera等人的US 2019/0160100 A1；Bissel等人,2016(Bissel P、Boes K、Hinckley J、Jortner BS、Magnin-Bissel G、Werre SR、Ehrich M、Carbo A、Philipson C、Hontecillas R、Philipson N、Gandour RD、Bassaganya-RieraJ.BT-11的探索性研究：针对克罗恩氏病提出的口服活性治疗剂(Exploratory StudiesWith BT-11:A Proposed Orally Active Therapeutic for Crohn's Disease).《国际毒理学杂志(Int J Toxicol.)》2016年9月；35(5):521-9)；以及Carbo等人,2016(Carbo A、Gandour RD、Hontecillas R、Philipson N、Uren A、Bassaganya-Riera J.N,N-双(苯并咪唑基吡啶甲酰基)哌嗪(BT-11)：用于炎性肠病的基于羊毛硫氨酸合成酶C样2的新型治疗剂(An N,N-Bis(benzimidazolylpicolinoyl)piperazine(BT-11):ANovel LanthionineSynthetase C-Like 2-Based Therapeutic for Inflammatory Bowel Disease).《药物化学杂志(J Med Chem.)》2016年11月23日；59(22):10113-10126)；Leber等人,2018(LeberA、Hontecillas R、Zoccoli-Rodriguez V、Bassaganya-Riera J.BT-11激活LANCL2通过经由免疫代谢机制支持调节性T细胞稳定性来改善IBD(Activation of LANCL2 by BT-11Ameliorates IBD by Supporting Regulatory T Cell Stability ThroughImmunometabolic Mechanisms).《炎性肠病(Inflamm Bowel Dis.)》2018年8月16日；24(9):1978-1991)；Leber等人,2019《国际毒理学杂志》(Leber A、Hontecillas R、Zoccoli-Rodriguez V、Ehrich M,Davis J、Chauhan J、Bassaganya-Riera J.口服羊毛硫氨酸合成酶C样2(LANCL2)激动剂BT-11的非临床毒理学和毒代动力学特征(NonclinicalToxicology and Toxicokinetic Profile of an Oral LanthionineSynthetase C-Like2(LANCL2)Agonist,BT-11)《国际毒理学杂志》2019年3月/4月；38(2):96-109)；Leber等人,2019《免疫学杂志(J Immunol.)》(Leber A、Hontecillas R、Zoccoli-Rodriguez V、Chauhan J、Bassaganya-Riera J.BT-11口服治疗通过增强肠道中的调节性T细胞应答来改善炎性肠病(Oral Treatment with BT-11Ameliorates Inflammatory Bowel Disease byEnhancing Regulatory T Cell Responses in the Gut).《免疫学杂志》2019年4月1日；202(7):2095-2104)；以及Leber等人,2020(Leber A、Hontecillas R、Zoccoli-RodriguezV、Colombel JF、Chauhan J、Ehrich M、Farinola N、Bassaganya-Riera J.用于炎性肠病的口服的肠道限制性羊毛硫氨酸合成酶C样2激动剂研究性新药BT-11的安全性、耐受性和药代动力学特征：一项随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验(The Safety,Tolerability,and Pharmacokinetics Profile of BT-11,an Oral,Gut-Restricted LanthionineSynthetase C-Like 2Agonist Investigational New Drug for Inflammatory BowelDisease:A Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase I Clinical Trial)《炎性肠病》2020年3月4日；26(4):643-652)。
本发明提供了已经通过新型药物化学方法开发并使用计算机内(in silico)、体外和体内技术进行筛选以平衡与LANCL2蛋白选择性地结合的能力与系统生物利用度和效力的化合物。这些化合物可以影响各种疾病病状中的有益应答，所述各种疾病病状包含但不限于自身免疫型疾病、慢性炎性疾病、炎性疾病、代谢性疾病和感染性疾病。
发明内容
本发明提供式Z-Y-Q-Y'化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：
Z是：
Y是：
Q是哌嗪-1,4-二基；2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2,5-二基；2,5-二氮杂双环[2,2,2]辛烷-2,5-二基；1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二基；苯-1,4-二胺-N1,N4-二基；乙烷-1,2-二胺-N1,N2-二基；N1,N2-二烷基乙烷-1,2-二胺-N1,N2-二基；丙烷-1,3-二胺-N1,N3-二基；N1,N3-二烷基丙烷-1,3-二胺-N1,N3-二基；1,4-二氨蒽-9,10-二酮-1,4-二基；经取代的哌嗪-1,4-二基或经取代的C6芳烃-1,4-二胺-N1,N4-二基；
Y'是：
A15与A16之间的---是键或不存在；
A1、A2、A3、A4、A6、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A17、A18、A19、A20、A21和A22各自独立地是C(R3)或N。
A5、A7和A14各自独立地是N(R3)、C(R3)2、O或S；
A15和A16当---是键时各自独立地为N或C(R3)并且当---不存在时各自独立地为N(R3)、C(R3)2、O或S；
R1是任选地含有一个或两个杂原子的任选地经取代的亚烷基、任选地含有一个或两个杂原子的任选地经取代的亚烯基、任选地含有一个或两个杂原子的任选地经取代的亚炔基、氧原子、硫原子或N(R4)；
R2是电子对、氢原子、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的环烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或任选地经取代的非芳香族杂环基；
R3在每种情况下独立地是氢原子、卤素原子、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的环烯基、羟基、羧基、任选地经取代的烷氧基、任选地经取代的烯氧基、任选地经取代的炔氧基、任选地经取代的环烷氧基、任选地经取代的环烯氧基、巯基、任选地经取代的烷硫基、任选地经取代的烯硫基、任选地经取代的炔硫基、任选地经取代的烷基亚磺酰基、任选地经取代的烷基磺酰基、任选地经取代的烷基磺酰氧基、任选地经取代的环烷硫基、任选地经取代的环烷基亚磺酰基、任选地经取代的环烷基磺酰基、任选地经取代的环烷基磺酰氧基、任选地经取代的环烯硫基、任选地经取代的环烯基亚磺酰基、任选地经取代的环烯基磺酰基、任选地经取代的环烯基磺酰氧基、任选地经取代的氨基、酰基、任选地经取代的烷氧基羰基、任选地经取代的烯氧基羰基、任选地经取代的炔氧基羰基、任选地经取代的芳氧基羰基、任选地经取代的氨基甲酰基、任选地经取代的氨磺酰基、氰基、硝基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的芳硫基、任选地经取代的芳基亚磺酰基、任选地经取代的芳基磺酰基、任选地经取代的芳基磺酰氧基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳氧基、任选地经取代的杂芳硫基、任选地经取代的杂芳基亚磺酰基、任选地经取代的杂芳基磺酰基、任选地经取代的杂芳基磺酰氧基或任选地经取代的非芳香族杂环基；并且
R4是氢原子、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的环烷基、酰基、任选地经取代的烷氧基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或任选地经取代的非芳香族杂环基。
在一些版本中，A1是C(R3)。在一些版本中，A1是N。在一些版本中，A2是C(R3)。在一些版本中，A2是N。在一些版本中，A3是C(R3)。在一些版本中，A3是N。在一些版本中，A4是C(R3)。在一些版本中，A4是N。在一些版本中，A5是N(R3)。在一些版本中，A5是O。在一些版本中，A6是C(R3)。在一些版本中，A6是N。在一些版本中，A1、A2和A3是C(R3)；A5是N(R3)；并且A6是N。在一些版本中，A1、A2、A3和A4是C(R3)；A5是N(R3)；并且A6是N。
在一些版本中，Y是：
在一些版本中，A7是N(R3)。在一些版本中，A7是N(R3)，其中所述N(R3)中的所述R3是氢或卤素。在一些版本中，A7是O。在一些版本中，A8是C(R3)。在一些版本中，A8是N。在一些版本中，A9是C(R3)。在一些版本中，A9是N。
在一些版本中，Y是：
在一些版本中，A10是C(R3)。在一些版本中，A10是N。在一些版本中，A11是C(R3)。在一些版本中，A11是N。在一些版本中，A12是C(R3)。在一些版本中，A12是N。在一些版本中，A13是C(R3)。在一些版本中，A13是N。在一些版本中，A11、A12和A13是C(R3)。在一些版本中，A10是N，并且A11、A12和A13是C(R3)；
在一些版本中，Q是哌嗪-1,4-二基或经取代的哌嗪-1,4-二基。在一些版本中，Q是哌嗪-1,4-二基。在一些版本中，Q是经取代的哌嗪-1,4-二基。在一些版本中，经取代哌嗪-1,4-二基是：
在一些版本中，R5和R5'之一或两者独立地为任选地在一到三个位置处被独立地选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的烷基；氧代基；环烷基；烯基；炔基；羟基；任选地在一到三个位置处被独立地选自卤素原子和苯基的取代基取代的烷氧基，所述苯基任选地被一到三个独立地选自卤素原子、烷基、烷氧基、氰基和硝基的取代基取代；任选地在一到三个位置处被独立地选自卤素原子、烷基、烷氧基、氰基和硝基的取代基取代的芳氧基；巯基；烷硫基；卤素原子；硝基；氰基；羧基；烷氧基羰基；酰基；烷基磺酰基；任选地经取代的氨基；任选地经取代的氨基甲酰基；任选地被一到三个独立地选自卤素原子、烷基、烷氧基、氰基和硝基的取代基取代的芳基；任选地在一到三个位置处被独立地选自卤素原子和烷基的取代基取代的杂芳基；以及任选地在一到三个位置处被独立地选自卤素原子和烷基的取代基取代的非芳香族杂环基。在一些版本中，R5和R5'之一或两者独立地是氧代基、羟基或任选地经取代的烷氧基。在一些版本中，R5和R5'之一或两者是氧代基。在一些版本中，R5和R5'各自是氧代基。
在一些版本中，Y'是：
在一些版本中，A14是N(R3)。在一些版本中，A14是N(R3)，其中所述N(R3)中的所述R3是氢或卤素。在一些版本中，A14是O。在一些版本中，---是键，并且A15是C(R3)。在一些版本中，---是键，并且A15是N。在一些版本中，---是键，并且A16是C(R3)。在一些版本中，---是键，并且A16是N。在一些版本中，---不存在，并且A15是C(R3)2。在一些版本中，---不存在，并且A15是N(R3)。在一些版本中，---不存在，并且A16是C(R3)2。在一些版本中，---不存在，并且A16是-C(H)(C1-C3烷基)-。在一些版本中，---不存在，并且A16是N(R3)。在一些版本中，A17是C(R3)。在一些版本中，A17是N。
在一些版本中，Y'是：
在一些版本中，A18是C(R3)。在一些版本中，A18是N。在一些版本中，A19是C(R3)。在一些版本中，A19是N。在一些版本中，A20是C(R3)。在一些版本中，A20是N。在一些版本中，A21是C(R3)。在一些版本中，A21是N。在一些版本中，A22是C(R3)。在一些版本中，A22是N。在一些版本中，A18、A20和A22是C(R3)。在一些版本中，A18、A19、A20、A21和A22是C(R3)。
在一些版本中，A19是N。在一些版本中，A21是N。在一些版本中，A19和A21均是N。在一些版本中，A18、A20和A22是C(R3)，并且A19和A21中之一或两者是N。在一些版本中，A18、A20和A22是C(R3)，并且A19和A21均是N。在一些版本中，A20是C(R3)，并且A20的所述C(R3)上的所述R3是本文针对R3所描述的除氢之外的任何取代基。在一些版本中，A20是C(R3)，并且A20的所述C(R3)上的所述R3是本文针对R3所描述的除氢和卤素之外的任何取代基。在一些版本中，A20是C(R3)，并且A20的所述C(R3)上的所述R3是氰基。在一些版本中，A18、A19、A21、A22各自是CH，A20是C(R3)，并且A20的所述C(R3)上的所述R3是氰基。
在一些版本中，Y'是：
在一些版本中，R2是电子对。在一些版本中，R2是氢原子。
在一些版本中，R1是任选地含有一个或两个杂原子的任选地经取代的亚烷基。在一些版本中，R1是任选地经取代的亚烷基。在一些版本中，R1是任选地经取代的C1、C2或C3亚烷基。在一些版本中，R1是未经取代的C1、C2或C3亚烷基。在一些版本中，R1是未经取代的C1亚烷基。在一些版本中，R1是被一个或多个烷基取代的C1、C2或C3亚烷基。在一些版本中，R1是被一个或两个烷基取代的C1亚烷基。在一些版本中，R1是被两个烷基取代的C1亚烷基。
在一些版本中，Z-Y-Q-Y'是：
在一些版本中，Z-Y-Q-Y'是：
Q是哌嗪-1,4-二基或经取代的哌嗪-1,4-二基；A1、A2、A3、A4、A11、A12、A13、A18、A20和A22是C(R3)；A5是N(R3)；A6和A10是N；并且R1是任选地经取代的亚烷基。
在一些版本中，除非另有定义，否则R3在每种情况下独立地是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、羟基、甲氧基、羧基、乙酰基、三氟甲基、氨基、环烷基、非芳香族杂环基、芳基或杂芳基。
在一些版本中，所述化合物选自：
或前述化合物中的任一种化合物的盐或酯。
上文或本文别处描述的任何版本可以与上文或本文别处描述的任何一个或多个其它非互斥版本组合。
本发明提供了用本文所述的化合物中的任何一种或多种化合物处理动物的病状的方法。所述方法可以包括向动物施用有效量的本文所述的化合物中的一种或多种化合物。所述有效量是指有效治疗所述动物的所述病状的量。所述病状可以包括本文所述的病状中的任何一种或多种病状。在一些版本中，所述病状包括自身免疫性疾病。在一些版本中，所述病状包括炎性疾病。在一些版本中，所述病状包括慢性炎性疾病。在一些版本中，所述病状包括炎性肠病，如溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病。在一些版本中，所述病状包括糖尿病。在一些版本中，所述病状包括感染性疾病。在一些版本中，所述病状包括狼疮，如系统性红斑狼疮。在一些版本中，所述病状包括斯耶格伦综合征。在一些版本中，所述病状包括类风湿性关节炎。在一些版本中，所述病状包括1型糖尿病。在一些版本中，所述病状包括病毒性疾病，如流感、寨卡病毒感染和冠状病毒感染。在一些版本中，所述病状包括非酒精性脂肪性肝炎。
在一些版本中，所述病状包括过度增殖性病症、先天性代谢缺陷、慢性免疫代谢性疾病、器官移植排斥和/或慢性疼痛。在一些版本中，所述过度增殖性病症包括癌症。在一些版本中，所述癌症包括胃肠道癌症。在一些版本中，所述胃肠道癌症包括结直肠癌。在一些版本中，所述过度增殖性病症包括家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatouspolyposis)。在一些版本中，所述先天性代谢缺陷包括糖原贮积病。在一些版本中，所述糖原贮积病包括安德森氏病(Andersen disease)。在一些版本中，所述慢性免疫代谢性疾病包括心血管疾病。在一些版本中，所述心血管疾病包括动脉粥样硬化。在一些版本中，所述慢性免疫代谢性疾病包括高血压。在一些版本中，所述自身免疫性疾病包括癌症免疫疗法诱导的自身免疫性疾病。在一些版本中，所述癌症免疫疗法诱导的自身免疫性疾病包括癌症免疫疗法诱导的风湿性疾病。在一些版本中，所述炎性病症包括急性结肠憩室炎。在一些版本中，所述炎性病症包括辐射诱导的胃肠道炎症。在一些版本中，所述辐射诱导的胃肠道炎症包括放射性直肠炎、放射性肠炎和放射性直肠乙状结肠炎(radiationproctosigmoiditis)中的至少一种。在一些版本中，所述慢性疼痛包括纤维肌痛。
本发明还提供了用本文所述的所述化合物由前体细胞产生制备细胞的方法。所述方法可以包括使所述前体细胞与本文所述的所述化合物中的一种或多种化合物在体外接触以产生所述制备细胞。所述前体细胞可以与一定量的所述化合物接触一定时间，以有效地诱导所述所制备细胞相对于所述前体细胞的化合物依赖性差异。在一些版本中，所述接触包括使所述前体细胞与所述化合物和包括以下中的一种或多种的药剂接触：全反式视黄酸、TGF-β、佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(phorbol myristate acetate)、离子霉素、雷帕霉素和IL-2。在一些版本中，所述前体细胞包括免疫细胞。在一些版本中，所述前体细胞包括白细胞。在一些版本中，所述前体细胞包括选自由外周血单核细胞和固有层单核细胞组成的组的细胞。在一些版本中，所述前体细胞包括T细胞。在一些版本中，所述前体细胞包括原初CD4+T细胞。在一些版本中，所述前体细胞包括Treg细胞。在一些版本中，所述所制备细胞从所述前体细胞分化。在一些版本中，所述化合物依赖性差异包括所述所制备细胞相对于所述前体细胞的基因表达差异。在一些版本中，所述化合物依赖性差异包括以下中的至少一种：IL-10或其直系同源物的表达增加、FOXP3或其直系同源物的表达增加、TNFα或其直系同源物的表达减少、IFNγ或其直系同源物的表达减少、Tbet或其直系同源物的表达减少、Lag3或其直系同源物的表达增加、Socs2或其直系同源物的表达增加、Irf7或其直系同源物的表达增加、P2rx7或其直系同源物的表达增加、Capn3或其直系同源物的表达增加、Ikzf2或其直系同源物的表达增加、Stat5a或其直系同源物的表达增加、Pten或其直系同源物的表达增加、Foxo1或其直系同源物的表达增加、Phlpp1或其直系同源物的表达增加、STAT5a或其直系同源物的磷酸化增加、FOXO1磷酸化或其直系同源物增加以及丙酮酸激酶活性增加。
本发明还提供了分离细胞，所述分离细胞是通过使前体细胞与本文所述的所述化合物中的一种或多种化合物体外接触以产生所述制备细胞而产生的。
本发明还提供了用如本文所述的制备细胞处理动物的病状的方法。所述方法包括以足以处理所述病状的量向所述动物施用所述制备细胞。所述病状可以包括上文或本文别处所述的任何病状。
本发明的目的和优点将通过本发明的优选实施例的结合附图做出的以下详细说明而变得更加充分明显。
附图说明
图1A-1C：以kcal/mol为单位的所选化合物与LANCL2的结合的计算预测。
图2：口服给药10和40mg/kg后BT-63的药代动力学。
图3：CD4+脾细胞中的BT-63活性的免疫学验证。在用浓度为0.1μM、1μM和10μM的BT-63在野生型和LANCL2缺陷细胞中对细胞进行体外处理之后，通过流式细胞术测量IFNγ、TNFα+和IL10+FOXP3+CD4+T细胞的百分比。统计显著性(p<0.05)以星号标记。
图4A和4B：化合物在CD4+脾细胞中的活性。在用浓度为0.1微摩尔、1微摩尔和10微摩尔的BT-63和BT-62对细胞进行体外处理之后，通过流式细胞术测量IFNγ+和FOXP3+CD4+T细胞的百分比(图4A)。在用浓度为0.1微摩尔的BT-104-A、BT-104-B和BT-104-C对细胞进行体外处理之后，通过流式细胞术测量IFNγ+和TNF+CD4+T细胞的百分比(图4B)。统计显著性(p<0.05)以星号标记。
图5：BT-63在T1D的NOD模型中的功效。每天用媒剂或10或20mg/kg BT-63治疗的NOD小鼠的每周血糖和高血糖百分比监测。
图6：BT-63在1型糖尿病(T1D)的NOD模型中的体内免疫作用。在每天口服媒剂或10或20mg/kg BT-63治疗的情况下21周龄时的脾脏IL10产生性细胞与IFNγ产生性细胞之比、脾脏BCL6+IL21+CD4+T辅助细胞和CD4+PD1+T细胞。
图7：T1D的NOD模型中的BT-63的血浆生物标志物评价。在每天口服媒剂或10或20mg/kg BT-63治疗的情况下21周龄时C肽、HbA1c、MCP-1和TNF的血浆浓度。
图8：BT-63在TLR7/9诱导的SLE模型中的功效。口服媒剂或20mg/kg BT-63治疗两周后的血浆双链DNA抗体、尿白蛋白水平、脾脏CD8+IFNγ+和IL6+CD45+细胞。
图9：BT-63在IBD的MDR1a-/-模型中的功效。口服媒剂或20mg/kg BT-63治疗四周后的结肠固有层Th1、Th17、CD25+FOXP3+CD4+Treg以及中性粒细胞。
图10：用BT-63治疗的Mdr1a-/-小鼠的全身炎症的减少。口服媒剂或20mg/kg BT-63治疗四周后的脾脏Th1和CD25+Treg。
图11：BT-63在甲型流感病毒感染小鼠模型中的功效。在每天口服媒剂或20mg/kgBT-63治疗的情况下感染甲型流感(H1N1)后12天内的存活率和疾病活动指数。
图12：BT-63对甲型流感感染的肺部免疫应答的调节。在每天口服媒剂或20mg/kgBT-63治疗的情况下感染后第12天的肺部IL10+CD8+T细胞、肺泡巨噬细胞、CD4+TNF+T细胞和中性粒细胞。
图13：BT-63在SLE的NZB/W F1模型中的功效。在媒剂或20mg/kg BT-63治疗12周内体重相对于基线的变化。口服媒剂或BT-63(20mg/kg)治疗12周后的尿蛋白评分、血浆抗dsDNA抗体和血浆IFN-α浓度。
图14：NZB/W F1模型中对BT-63的免疫应答。口服媒剂或BT-63(20mg/kg)治疗12周后的脾脏CD19+IgD+IgMlo滤泡B细胞、CD138hi CD19loMHCIIlo浆细胞、CXCR3+浆细胞、IL6+CD11b+CD11c+骨髓细胞、CD4+CD25+FOXP3+Treg、CD4+IL21+BCL6+滤泡辅助性T细胞。
图15：与LANCL2结合并且可以用于本文所述的任何方法中的本发明的另外的示例性化合物(BT-104-A、BT-104-B、BT-104-C)。将BT-63中的哌嗪转化为如BT-104-A中存在的哌嗪-2,6-二酮或分别向BT-63中添加如存在于BT-104-B或BT-104-C中的偕-二甲基或腈基用于通过提高BT-63中的亚甲基对酶代谢的抗性来提高目标化合物的系统半衰期。
图16A和16B：非酒精性脂肪性肝炎的CCl4模型中的BT-104-B功效的体内验证。在媒剂和BT-104-B(20mg/kg)治疗的小鼠中每两周注射四氯化碳4周后的肝脏重量(图16A)和纤维化评分(图16B)。统计显著性(P<0.05)以星号标记。
图17A-17C：胶原诱导的关节炎模型中的BT-104-B功效的体内验证。每天口服媒剂或BT-104-B(20mg/kg)治疗4周后胶原诱导的关节炎小鼠脾脏中的IL17+(图17A)、IFNγ+CD4+T细胞(图17B)和TNF+CD11b+CD11c+骨髓细胞(图17C)的百分比。统计显著性(P<0.05)以星号标记。
图18A-18C：SLE的NZB/W F1模型中的BT-104-B功效的体内验证。每天口服媒剂或BT-104-B(20mg/kg)治疗12周后NZB/W F1小鼠脾脏中的IL17+(图18A)、IL21+(图18B)和CD25+FOXP3+CD4+T细胞(图18C)的百分比。统计显著性(P<0.05)以星号标记。
具体实施方式
除非另有说明，否则贯穿本申请使用以下定义：
方差分析(ANOVA)：用于基于变异源将数据集中的整体变异划分为具体组分的算术过程。所述算数过程已用于确定治疗组之间的数值差异是否是统计学显著的。
共轭二烯：含有被单键分离的两个双键的分子。
对映异构体：光学异构体；基于分子使偏振的面顺时针(+)或逆时针(-)旋转的能力对分子的化学分类。
基本上纯的：纯度为至少90重量％，优选地至少95重量％，如至少98重量％、99重量％或约100重量％。
IBD：炎性肠病(IBD)涉及消化道的全部或一部分的慢性炎症。IBD主要包含溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。两者通常都涉及严重的腹泻、疼痛、疲劳和体重减轻。IBD可以使人衰弱，并且有时会导致危及生命的并发症。
溃疡性结肠炎(UC)：UC是在大肠(结肠)和直肠的最内内衬中引起持久的炎症和疮(溃疡)的IBD。
克罗恩氏病：克罗恩氏病是引起消化道内衬的炎症的IBD。在克罗恩氏病中，炎症通常会蔓延深入到受感染组织中。炎症可以涉及消化道的不同区域—大肠、小肠或两者。
IL-10：白介素10(IL-10)，也被称为人细胞因子合成抑制因子(CSIF)，是抗炎细胞因子。在人体内，IL-10由IL10基因编码。
FOXP3：FOXP3(叉头框P3)，也被称为scurfin，是涉及免疫系统反应的蛋白质。作为FOX蛋白家族的成员，FOXP3在调节性T细胞的发育和功能中似乎起着主调节子(转录因子)的作用。
TNF-α：肿瘤坏死因子(TNF、恶病质或恶病质素并且以前被称为肿瘤坏死因子α或TNFα)是涉及全身性炎症的细胞因子，并且是刺激急性期反应的一组细胞因子的成员。
MCP1：单核细胞趋化蛋白-1。CC细胞因子的较早术语，其发现于内皮细胞、巨噬细胞中以及经历冠状动脉旁路手术的患者的血管平滑肌细胞中，对动脉粥样硬化病变的发展至关重要。正式优选的术语现在为趋化因子(C-C基序)配体2。
干扰素γ：干扰素γ是促炎性二聚化可溶性细胞因子，是II型干扰素类别的唯一成员。
白细胞浸润：白细胞浸润是指将白细胞移动或浸润到受损伤组织中以开始修复过程的过程。
1型糖尿病：表征为慢性病状的自身免疫性疾病，其中，胰腺因胰岛内产生胰岛素的β细胞的免疫破坏而产生很少胰岛素至不产生胰岛素。胰岛素缺乏导致可能引起器官损伤、寿命缩短和生活质量下降的慢性高血糖。所述疾病也被称为青少年糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病。
系统性红斑狼疮：免疫系统对核抗原产生反应并形成免疫复合物的自身免疫性疾病，所述复合物可以聚集包含皮肤、关节、肾脏、脑、心脏和心血管系统以及其它器官在内的多个器官系统或对其造成损害。
术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。优选氟原子、氯原子和溴原子。
术语“杂原子”是指氧原子、硫原子和氮原子。
术语“烷基”包含具有一到八个碳原子的一价直链或支链烃基。实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。优选C1-C6烷基。进一步优选C1-C4烷基或C1-C3烷基。当指定了碳数时，意指“烷基”具有所述范围内的所述碳数。
术语“烯基”包含具有二到八个碳原子和一个或多个双键的一价直链或支链烃基。实例包含乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。优选C2-C6烯基。进一步优选C2-C4烯基。
术语“炔基”包含具有二到八个碳原子和一个或多个三键的一价直链或支链烃基。实例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-己炔基、2-庚炔基、2-辛炔基等。优选C2-C6炔基。进一步优选C2-C4炔基。
术语“环烷基”包含具有三到八个碳原子的环烷基。实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选C3-C6环烷基。
术语“环烯基”包含具有三至八个碳原子的环烯基。实例包含环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。优选C3-C6环烯基。
术语“烷氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“烷基”取代的基团。实例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、异己氧基、2-己氧基、3-己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。优选C1-C6烷氧基。进一步优选C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基。当指定了碳数时，意指“烷氧基”具有范围内的所述碳数。
术语“烯氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“烯基”取代的基团。实例包含乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基、2-庚烯氧基、2-辛烯氧基等。优选C2-C6烯氧基。此外，进一步优选C2-C4烯氧基。当指定了碳数时，意指“烯氧基”具有范围内的所述碳数。
术语“炔氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“炔基”取代的基团。实例包含乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、2-己炔氧基、2-庚炔氧基、2-辛炔氧基等。优选C2-C6炔氧基。进一步优选C2-C4炔氧基。当指定了碳数时，意指“炔氧基”具有范围内的所述碳数。
术语“环烷氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“环烷基”取代的基团。实例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。优选C3-C6环烷氧基。当指定了碳数时，意指“环烷氧基”具有范围内的所述碳数。
术语“环烯氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“环烯基”取代的基团。实例包含环丙烯氧基、环丁烯氧基、环戊烯氧基、环己烯氧基、环庚烯氧基和环辛烯氧基。优选C3-C6环烯氧基。当指定了碳数时，意指“环烯氧基”具有范围内的所述碳数。
术语“烷硫基”包含其中硫原子被一个如本文所述的“烷基”取代的基团。实例包含甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、正己硫基、异己硫基、2-己硫基、3-己硫基、正庚硫基、正辛硫基等。优选C1-C6烷硫基。进一步优选C1-C4烷硫基。当指定了碳数时，意指“烷硫基”具有范围内的所述碳数。
术语“烯硫基”包含其中硫原子被一个如本文所述的“烯基”取代的基团。实例包含乙烯硫基、烯丙硫基、1-丙烯硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、2-己烯硫基、2-庚烯硫基、2-辛烯硫基等。优选C2-C6烯硫基。进一步优选C2-C4烷硫基。当指定了碳数时，意指“烯硫基”具有范围内的所述碳数。
术语“炔硫基”包含其中硫原子被一个如本文所述的“炔基”取代的基团。实例包含乙炔硫基、1-丙炔硫基、2-丙炔硫基、2-丁炔硫基、2-戊炔硫基、2-己炔硫基、2-庚炔硫基、2-辛炔硫基等。优选C2-C6炔硫基。进一步优选C2-C4炔硫基。当指定了碳数时，意指“炔硫基”具有范围内的所述碳数。
术语“烷基亚磺酰基”包含其中亚磺酰基被一个如本文所述的“烷基”取代的基团。实例包含甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、2-戊基亚磺酰基、3-戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、异己基亚磺酰基、2-己基亚磺酰基、3-己基亚磺酰基、正庚基亚磺酰基、正辛基亚磺酰基等。优选C1-C6烷基亚磺酰基。进一步优选C1-C4烷基亚磺酰基。
术语“烷基磺酰基”包含其中磺酰基被一个如本文所述的“烷基”取代的基团。实例包含甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、2-戊基磺酰基、3-戊基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基、2-己基磺酰基、3-己基磺酰基、正庚基磺酰基、正辛基磺酰基等。优选C1-C6烷基磺酰基。进一步优选C1-C4烷基磺酰基。
术语“烷基磺酰氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“烷基磺酰基”取代的基团。实例包含甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、正戊基磺酰氧基、异戊基磺酰氧基、2-戊基磺酰氧基、3-戊基磺酰氧基、正己基磺酰氧基、异己基磺酰氧基、2-己基磺酰氧基、3-己基磺酰氧基、正庚基磺酰氧基、正辛基磺酰氧基等。优选C1-C6烷基磺酰基。进一步优选C1-C4烷基磺酰基。
术语“环烷硫基”包含其中硫原子被一个如本文所述的“环烷基”取代的基团。实例包含环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基、环辛硫基等。优选C3-C6环烷硫基。当指定了碳数时，意指“环烷硫基”具有范围内的所述碳数。
术语“环烷基亚磺酰基”包含其中亚磺酰基被一个如本文所述的“环烷基”取代的基团。实例包含环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基和环辛基亚磺酰基被例证。优选地，C3-C6环烷基亚磺酰基。
术语“环烷基磺酰基”包含其中磺酰基被一个如本文所述的“环烷基”取代的基团。实例包含环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基和环辛基磺酰基。优选C3-C6环烷基磺酰基。
术语“环烷基磺酰氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“环烷基磺酰基”取代的基团。实例包含环丙基磺酰氧基、环丁基磺酰氧基、环戊基磺酰氧基、环己基磺酰氧基、环庚基磺酰氧基和环辛基磺酰氧基。优选C3-C6环烷基磺酰氧基。
术语“环烯硫基”包含其中硫原子被一个如本文所述的“环烯基”取代的基团。实例包含环丙烯硫基、环丁烯硫基、环戊烯硫基、环己烯硫基、环庚烯硫基和环辛烯硫基。优选C3-C6环烯硫基。当指定了碳数时，意指“环烯硫基”具有范围内的所述碳数。
术语“环烯基亚磺酰基”包含其中亚磺酰基被一个如本文所述的“环烯基”取代的基团。实例包含环丙烯基亚磺酰基、环丁烯基亚磺酰基、环戊烯基亚磺酰基、环己烯基亚磺酰基、环庚烯基亚磺酰基和环辛烯基亚磺酰基。优选C3-C6环烯基亚磺酰基。
术语“环烯基磺酰基”包含其中磺酰基被一个如本文所述的“环烯基”取代的基团。实例包含环丙烯基磺酰基、环丁烯基磺酰基、环戊烯基磺酰基、环己烯基磺酰基、环庚烯基磺酰基和环辛烯基磺酰基。优选地，优选C3-C6环烯基磺酰基。
术语“环烯基磺酰氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“环烯基磺酰基”取代的基团。实例包含环丙烯基磺酰氧基、环丁烯基磺酰氧基、环戊烯基磺酰氧基、环己烯基磺酰氧基、环庚烯基磺酰氧基和环辛烯基磺酰氧基。优选C3-C6环烯基磺酰氧基。
术语“烷氧基羰基”包含其中羰基被一个如本文所述的“烷氧基”取代的基团。实例包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和正戊氧基羰基。优选C1-C6或C1-C4烷氧基羰基。进一步优选C1-C2烷氧基羰基。
术语“烯氧基羰基”包含其中羰基被一个如本文所述的“烯氧基”取代的基团。实例包含乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丁烯氧基羰基和2-戊烯氧基羰基。优选C2-C6或C2-C4烷氧基羰基。
术语“炔氧基羰基”包含其中羰基被一个如本文所述的“炔氧基”取代的基团。实例包含乙炔氧基羰基、1-丙炔氧基羰基、2-丙炔氧基羰基、2-丁炔氧基羰基和2-戊炔氧基羰基。优选C2-C6或C2-C4炔氧基羰基。
术语“酰基”包含烷基羰基(其中烷基部分是如本文所述的“烷基”)、烯基羰基(其中烯基部分是如本文所述的“烯基”)、炔基羰基(其中炔基部分是如本文所述的“炔基”)、环烷基羰基(其中环烷基部分是如本文所述的“环烷基”)、芳基羰基(其中芳基部分是如本文所述的“芳基”)、杂芳基羰基(其中杂芳基部分是如本文所述的“杂芳基”)以及非芳香族杂环羰基(其中非芳香族杂环基部分是如本文所述的“非芳香族杂环基”)。“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“非芳香族杂环基”可以分别被如本文所述的“任选地经取代的烷基”、“任选地经取代的烯基”、“任选地经取代的炔基”、“任选地经取代的环烷基”、“任选地经取代的芳基”、“任选地经取代的杂芳基”和“任选地经取代的非芳香族杂环基”中例证的取代基取代。酰基的实例包含乙酰基、丙酰基、丁酰基、环己基羰基、苯甲酰基、吡啶羰基等。
术语“任选地经取代的氨基”包含可以被以下中的一个或两个基团取代的氨基：如本文所述的“烷基”、如本文所述的“烯基”、如本文所述的“炔基”、如本文所述的“环烷基”、如本文所述的“环炔基”、如本文所述的“芳基”、如本文所述的“杂芳基”、如本文所述的“酰基”、如本文所述的“烷氧基羰基”、如本文所述的“烯氧基羰基”、如本文所述地“炔氧基羰基”、如本文所述的“烷基磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”和/或“杂芳基磺酰基”。任选地经取代的氨基的实例包含氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、苄氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、甲氧基羰氨基和甲磺酰氨基。优选氨基、甲氨基、二甲氨基、乙基甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基和甲磺酰氨基。
术语“任选地经取代的氨基甲酰基”包含其中任选地经取代的氨基部分是如本文所述的“任选地经取代的氨基”的氨基羰基。任选地经取代的氨基甲酰基的实例包含氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基、N-乙酰基氨基甲酰基和N-甲基磺酰基氨基甲酰基等。优选氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基和N-甲基磺酰基氨基甲酰基等。
术语“任选地经取代的氨磺酰基”包含其中任选地经取代的氨基部分是如本文所述的“任选地经取代的氨基”的氨基磺酰基。任选地经取代的氨磺酰基的实例包含氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-苯基氨磺酰基、N-苄基氨磺酰基、N-乙酰基氨磺酰基和N-甲基磺酰基氨磺酰基等。优选氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N-甲基磺酰基氨磺酰基等。
术语“亚烷基”意指具有一到八个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包含亚甲基、乙烯、1-甲基乙烯、三亚甲基、1-甲基三亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。优选C1-C4或C1-3亚烷基。进一步优选C1-C2亚烷基。
术语“芳基”包含芳香族单环或芳香族稠和环烃。芳基可以在任何可能的位置与如本文所述的“环烷基”、如本文所述的“环烯基”或如本文所述的“非芳香族杂环基”稠合。单环和稠环均可以在任何位置被取代。实例包含苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、四氢萘基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基等。优选苯基、1-萘基和2-萘基。进一步优选苯基。
术语“非芳香族杂环基”包含含有独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子中的一个或多个的5到7元非芳香族杂环或通过稠合所述非芳香族杂环基的两个或多个环而形成的多环。实例包含吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如，3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如，2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉基)、吡唑烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉基)、哌啶基(例如，哌啶代、2-哌啶基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、吲哚啉基(例如，1-吲哚啉基)、异吲哚啉基(例如，异吲哚啉基)、吗啉基(例如，吗啉代、3-吗啉基)等。
术语“杂芳基”包含含有独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子中的一个或多个的5到6元芳香族环。杂芳基可以在任何可能的位置与如本文所述的“环烷基”、如本文所述的“芳基”、如本文所述的“非芳香族杂环基”或其它杂芳基稠合。杂芳基可以在任何位置被取代，无论其是单环还是稠环。实例包含吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、四唑基(例如，1H-四唑基)、噁二唑基(例如，1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、吲嗪基(例如，2-吲嗪基、6-吲嗪基)、异吲哚啉基(例如，2-吲哚啉基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如，3-吲唑基)、嘌呤基(例如，8-嘌呤基)、喹嗪基(例如、2-喹嗪基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、5-喹啉基)、酞嗪基(例如，1-酞嗪基)、萘啶基(例如，2-萘啶基)、喹啉基(例如，2-喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基)、噌啉基(例如，3-噌啉基)、蝶啶基(例如，2-蝶啶基)、咔唑基(例如，2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如，2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如，1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如，1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如，2-苯并咪唑基)、苯并异噁唑基(例如，3-苯并异噁唑基)、苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如，4-苯并噁二唑基)、苯并异噻唑基(例如，3-苯并异噻唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如，3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基)、二苯并噻吩基(例如，2-二苯并噻吩基)和苯并间二氧杂环戊烯基(例如，1,3-苯并间二氧杂环戊烯基)等。
术语“芳氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“芳基”取代的基团。实例包含苯氧基和萘氧基等。
术语“芳硫基”包含其中硫原子被一个如本文所述的“芳基”取代的基团。实例包含苯硫基和萘硫基等。
术语“芳基亚磺酰基”包含其中亚磺酰基被一个如本文所述的“芳基”取代的基团。实例包含苯基亚磺酰基和萘基亚磺酰基等。
术语“芳基磺酰基”包含其中磺酰基被一个如本文所述的“芳基”取代的基团。实例包含苯基磺酰基和萘基磺酰基等。
“芳基磺酰氧基”的实例包含苯基磺酰氧基和萘基磺酰氧基等。
术语“芳氧基羰基”包含其中羰基被一个如本文所述的“芳氧基”取代的基团。实例包含苯氧基羰基、1-萘氧基羰基和2-萘氧基羰基等。
术语“杂芳氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“杂芳基”取代的基团。实例包含吡咯氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、噁唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、哒嗪氧基、四唑氧基、噁二唑氧基、噻二唑氧基、吲嗪氧基、异吲哚啉氧基、吲哚氧基、吲唑氧基、嘌呤氧基、喹嗪氧基、异喹啉氧基、喹啉氧基、酞嗪氧基、萘啶氧基、喹啉氧基、喹唑啉氧基、噌啉氧基、蝶啶氧基、咔唑氧基、菲啶氧基、吖啶氧基、二苯并呋喃氧基、苯并咪唑氧基、苯并异噁唑氧基、苯并噁唑氧基、苯并噁二唑氧基、苯并异噻唑氧基、苯并噻唑氧基、苯并呋喃氧基、苯并噻吩氧基、二苯并噻吩氧基和苯并间二氧杂环戊烯氧基被例证。优选地，呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、噁唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基和哒嗪氧基等。
术语“杂芳硫基”包含其中硫原子被一个如本文所述的“杂芳基”取代的基团。实例包含吡咯硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、咪唑硫基、吡唑硫基、异噻唑硫基、异噁唑硫基、噁唑硫基、噻唑硫基、吡啶硫基、吡嗪硫基、嘧啶硫基、哒嗪硫基、四唑硫基、噁二唑硫基、噻二唑硫基、吲嗪硫基、异吲哚啉硫基、吲哚硫基、吲唑硫基、嘌呤硫基、喹嗪硫基、异喹啉硫基、喹啉硫基、酞嗪硫基、萘啶硫基、喹啉硫基、喹唑啉硫基、噌啉硫基、蝶啶硫基、咔唑硫基、菲啶硫基、吖啶硫基、二苯并呋喃硫基、苯并咪唑硫基、苯并异噁唑硫基、苯并噁唑硫基、苯并噁二唑硫基、苯并异噻唑硫基、苯并噻唑硫基、苯并呋喃硫基、苯并噻吩硫基、二苯并噻吩硫基和苯并间二氧杂环戊烯硫基被例证。优选地，呋喃硫基、噻吩硫基、咪唑硫基、吡唑硫基、异噻唑硫基、异噁唑硫基、噁唑硫基、噻唑硫基、吡啶硫基、吡嗪硫基、嘧啶硫基和哒嗪硫基等。
术语“杂芳基亚磺酰基”包含其中亚磺酰基被一个如本文所述的“杂芳基”取代的基团。实例包含例示的吡咯基亚磺酰基、呋喃基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基、咪唑基亚磺酰基、吡唑基亚磺酰基、异噻唑基亚磺酰基、异噁唑基亚磺酰基、噁唑基亚磺酰基、噻唑基亚磺酰基、吡啶基亚磺酰基、吡嗪基亚磺酰基、嘧啶基亚磺酰基、哒嗪基亚磺酰基、四唑基亚磺酰基、噁二唑基亚磺酰基、噻二唑基亚磺酰基、吲嗪基亚磺酰基、异吲哚啉基亚磺酰基、吲哚基亚磺酰基、吲唑基亚磺酰基、嘌呤基亚磺酰基、喹嗪基亚磺酰基、异喹啉基亚磺酰基、喹啉基亚磺酰基、酞嗪基亚磺酰基、萘啶基亚磺酰基、喹啉基亚磺酰基、喹唑啉基亚磺酰基、噌啉基亚磺酰基、蝶啶基亚磺酰基、咔唑基亚磺酰基、菲啶基亚磺酰基、吖啶基亚磺酰基、二苯并呋喃基亚磺酰基、苯并咪唑基亚磺酰基、苯并异噁唑基亚磺酰基、苯并噁唑基亚磺酰基、苯并噁二唑基亚磺酰基、苯并异噻唑基亚磺酰基、苯并噻唑基亚磺酰基、苯并呋喃基亚磺酰基、苯并噻吩基亚磺酰基、二苯并噻吩基亚磺酰基和苯并间二氧杂环戊烯基亚磺酰基被例证。优选地，呋喃基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基、咪唑基亚磺酰基、吡唑基亚磺酰基、异噻唑基亚磺酰基、异噁唑基亚磺酰基、噁唑基亚磺酰基、噻唑基亚磺酰基、吡啶基亚磺酰基、吡嗪基亚磺酰基、嘧啶基亚磺酰基和哒嗪基亚磺酰基等。
术语“杂芳基磺酰基”包含其中磺酰基被一个如本文所述的“杂芳基”取代的基团。实例包含吡咯基磺酰基、呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡唑基磺酰基、异噻唑基磺酰基、异噁唑基磺酰基、噁唑基磺酰基、噻唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、吡嗪基磺酰基、嘧啶基磺酰基、哒嗪基磺酰基、四唑基磺酰基、噁二唑基磺酰基、噻二唑基磺酰基、吲嗪基磺酰基、异吲哚啉基磺酰基、吲哚基磺酰基、吲唑基磺酰基、嘌呤基磺酰基、喹嗪基磺酰基、异喹啉基磺酰基、喹啉基磺酰基、酞嗪基磺酰基、萘啶基磺酰基、喹啉基磺酰基、喹唑啉基磺酰基、噌啉基磺酰基、蝶啶基磺酰基、咔唑基磺酰基、菲啶基磺酰基、吖啶基磺酰基、二苯并呋喃基磺酰基、苯并咪唑基磺酰基、苯并异噁唑基磺酰基、苯并噁唑基磺酰基、苯并噁二唑基磺酰基、苯并异噻唑基磺酰基、苯并噻唑基磺酰基、苯并呋喃基磺酰基、苯并噻吩基磺酰基、二苯并噻吩基磺酰基和苯并间二氧杂环戊烯基磺酰基等。优选呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡唑基磺酰基、异噻唑基磺酰基、异噁唑基磺酰基、噁唑基磺酰基、噻唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、吡嗪基磺酰基、嘧啶基磺酰基和哒嗪基磺酰基等。
术语“杂芳基磺酰氧基”包含其中氧原子被一个如本文所述的“杂芳基磺酰基”取代的基团。实例包含吡咯基磺酰氧基、呋喃基磺酰氧基、噻吩基磺酰氧基、咪唑基磺酰氧基、吡唑基磺酰氧基、异噻唑基磺酰氧基、异噁唑基磺酰氧基、噁唑基磺酰氧基、噻唑基磺酰氧基、吡啶基磺酰氧基、吡嗪基磺酰氧基、嘧啶基磺酰氧基、哒嗪基磺酰氧基、四唑基磺酰氧基、噁二唑基磺酰氧基、噻二唑基磺酰氧基、吲嗪基磺酰氧基、异吲哚啉基磺酰氧基、吲哚基磺酰氧基、吲唑基磺酰氧基、嘌呤基磺酰氧基、喹嗪基磺酰氧基、异喹啉基磺酰氧基、喹啉基磺酰氧基、酞嗪基磺酰氧基、萘啶基磺酰氧基、喹啉基磺酰氧基、喹唑啉基磺酰氧基、噌啉基磺酰氧基、蝶啶基磺酰氧基、咔唑基磺酰氧基、菲啶基磺酰氧基、吖啶基磺酰氧基、二苯并呋喃基磺酰氧基、苯并咪唑基磺酰氧基、苯并异噁唑基磺酰氧基、苯并噁唑基磺酰氧基、苯并噁二唑基磺酰氧基、苯并异噻唑基磺酰氧基、苯并噻唑基磺酰氧基、苯并呋喃基磺酰氧基、苯并噻吩基磺酰氧基、二苯并噻吩基磺酰氧基和苯并间二氧杂环戊烯基磺酰氧基等被例证。优选地，呋喃基磺酰氧基、噻吩基磺酰氧基、咪唑基磺酰氧基、吡唑基磺酰氧基、异噻唑基磺酰氧基、异噁唑基磺酰氧基、噁唑基磺酰氧基、噻唑基磺酰氧基、吡啶基磺酰氧基、吡嗪基磺酰氧基、嘧啶基磺酰氧基和哒嗪基磺酰氧基等。
术语“芳香族碳环”包含芳香族单环或芳香族稠合碳环。实例包含苯环、萘环和蒽环。优选苯环。
术语“芳香族杂环”包含芳香族单环或芳香族稠合杂环。实例包含吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、异噻唑环、异噁唑环、噁唑环、噻唑环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、四唑环、噁二唑环、噻二唑环、吲嗪环、异吲哚环、吲哚环、吲唑环、嘌呤环、喹嗪环、异喹啉环、喹啉环、酞嗪环、萘啶环、喹啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、咔唑环、菲啶环、吖啶环、二苯并呋喃环、苯并咪唑环、苯并异噁唑环、苯并噁唑环、苯并噁二唑环、苯并异噻唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、二苯并噻吩环和苯并间二氧杂环戊烯环。优选吡啶环、呋喃环和噻吩环。
术语“C1-C6亚烷基”包含具有一到六个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包含-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。优选-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。
术语“任选地含有一个或两个杂原子的任选地经取代的亚烷基”的“任选地含有一个或两个杂原子的亚烷基”包含具有一到六个碳原子、任选地含有一个或两个可以被如本文所述的“烷基”取代的杂原子的直链或支链亚烷基。实例包含-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2O-、-NHCH2-、-N(CH3)CH2-、-N+(CH3)2CH2-、-NHCH2CH2CH2-和-N(CH3)CH2CH2CH2-等。优选-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2O-和-N(CH3)CH2CH2CH2-。
术语“任选地含有一个或两个杂原子的任选地经取代的亚烯基”的“任选地含有一个或两个杂原子的亚烯基”包含具有二到六个碳原子、任选地含有一个或两个可以被如本文所述的“烷基”取代的杂原子的直链或支链亚烯基。实例包含-CH＝CHCH＝CH-、-CH＝CHO-、-OCH＝CH-、-CH＝CHS-、-SCH＝CH-、-CH＝CHNH-、-NHCH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-和-N＝CH-CH＝CH-。优选的是-CH＝CHCH＝CH-、-CH＝CHCH＝N-和-N＝CHCH＝CH-。
“任选地含有一个或两个杂原子的亚炔基”包含具有二到六个碳原子、任选地含有一个或两个可以被如本文所述的“烷基”取代的杂原子的直链或支链亚炔基。实例包含-C≡CCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2C≡CCH2O-、-OCH2C≡CH-、-CH2C≡CCH2S-、-SCH2C≡CH-、-CH2C≡CCH2NH-、-NHCH2C≡CH-、-CH2C≡CCH2N(CH3)-和-N(CH3)CH2C≡CH-。特别优选-CH2C≡CCH2-和-OCH2C≡CH-。
术语“3到8元含氮非芳香族杂环”包含具有如美国专利8,143,285中所述的式中的任何式的环，所述美国专利以全文引用的方式并入本文中。
术语“3到8含氮芳香族杂环”包含含有一个或多个氮原子的3到8元芳香族杂环以及进一步任选地环中的氧原子和/或硫原子。实例包含吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、四唑基(例如，1H-四唑基)、噁二唑基(例如，1,3,4-噁二唑基)和噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)。
术语“含有一个或两个氮原子的4到8元含氮杂环”意指具有如美国专利8,143,285中所述的式中的任何式的环，所述美国专利以全文引用的方式并入本文中。
“任选地经取代的”在本文中与“经取代的或未经取代的”可互换地使用。
在本说明书中，“任选地经取代的烷基”、“任选地经取代的烷氧基”、“任选地经取代的烷硫基”、“任选地经取代的烷基亚磺酰基”、“任选地经取代的烷基磺酰基”、“任选地经取代的烷基磺酰氧基”和“任选地经取代的烷氧基羰基”中的取代基的实例包含环烷基、任选地含有一个或两个杂原子的亚烷基、羟基、氧代基、任选地在一到三个位置处被取代基A取代的烷氧基、巯基、烷硫基、卤素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基甲酰基、酰基、任选地在一到三个位置处被取代基B取代的芳基(例如，苯基)、任选地在一到三个位置处被取代基C取代的杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基)、可以在一到三个位置处被取代基C取代的任选地经取代的非芳香族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基)、任选地在一到三个位置处被取代基B取代的芳氧基(例如，苯氧基)、烷基磺酰基等。上面提到的“任选地经取代的”部分可以在任何可能的位置处被上面提到的取代基中的一到三个取代基取代。
在本说明书中，“任选地经取代的烯基”、“任选地经取代的炔基”、“任选地经取代的烯氧基”、“任选地经取代的炔氧基”、“任选地经取代的烯硫基”、“任选地经取代的炔硫基”、“任选地经取代的烯氧基羰基”、“任选地经取代的炔氧基羰基”、“任选地经取代的环烷基”、“任选地经取代的环烯基”、“任选地经取代的环烷氧基”、“任选地经取代的环烯氧基”、“任选地经取代的环烷硫基”、“任选地经取代的环烯硫基”、“任选地经取代的环烷基亚磺酰基、“任选地经取代的环烯基亚磺酰基”、“任选地经取代的环烷基磺酰基”、“任选地经取代的环烯基磺酰基”、“任选地经取代的环烷基磺酰氧基”、“任选地经取代的环烯基磺酰氧基”、“任选地经取代的烯氧基羰基”、任选地经取代的亚烷基”、“任选地经取代的C1-C6亚烷基”、“任选地含有一个或两个杂原子的任选地经取代的亚烷基”、“任选地经取代的亚烯基”、“任选含有一个或两个杂原子的任选地经取代的亚烯基”、“任选地经取代的亚炔基”和“任选地含有一个或两个杂原子的任选地经取代的亚炔基”中的取代基的实例包含任选地在一到三个位置处被取代基D取代的烷基(如二烷基)、环烷基、羟基、氧代基、任选地在一到三个位置处被取代基A取代的烷氧基、巯基、烷硫基、卤素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基甲酰基、酰基、酰氧基、任选地在一到三个位置处被取代基B取代的芳基(例如，苯基)、任选地在一到三个位置处被取代基C取代的杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基)、任选地在一到三个位置处被取代基C取代的非芳香族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基)、任选地在一到三个位置处被取代基C取代的芳氧基(例如，苯氧基)、烷基磺酰基等。上面提到的“任选地经取代的”部分可以在任何可能的位置处被上面提到的取代基中的一个或多个取代基取代。
在本说明书中，“任选地经取代的芳基”、“任选地经取代的苯氧基”、“任选地经取代的芳氧基”、“任选地经取代的苯硫基”、“任选地经取代的芳硫基”、“任选地经取代的芳基亚磺酰基”、“任选地经取代的芳基磺酰基”、“任选地经取代的芳基磺酰氧基”、“任选地经取代的杂芳基”、“任选地经取代的杂芳氧基”、“任选地经取代的杂芳硫基”、“任选地经取代的杂芳基亚磺酰基”、“任选地经取代的杂芳基磺酰基”、“任选地经取代的杂芳基磺酰氧基”、“任选地经取代的非芳香族杂环基”、“任选地经取代的哌嗪-1,4-二基”、“经取代的哌嗪-1,4-二基”、“任选地经取代的C6芳烃-1,4-二胺-N1,N4-二基”和经取代的C6芳烃-1,4-二胺-N1,N4-二基中的取代基的实例包含任选地在一到三个位置处被取代基D取代的烷基、氧代基、环烷基、烯基、炔基、羟基、任选地在一到三个位置处被取代基A取代的烷氧基、任选地在一到三个位置处被取代基B取代的芳氧基(例如，苯氧基)、巯基、烷硫基、卤素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、酰基、烷基磺酰基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基甲酰基、任选地在一到三个位置处被取代基B取代的芳基(例如，苯基)、任选地在一到三个位置处被取代基C取代的杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基)、任选地在一到三个位置处被取代基C取代的非芳香族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基)等。上面提到的“任选地经取代的”部分可以在任何可能的位置处被上面提到的取代基中的一个或多个取代基取代。
取代基A包含卤素原子和任选地被一到三个选自取代基B的取代基取代的苯基。
取代基B包含卤素原子、烷基、烷氧基、氰基和硝基。
取代基C包含卤素原子和烷基。
取代基D包含卤素原子和烷氧基。
在R2是电子对的化合物中，氧带负电并且可以与阳离子形成盐。
在一些化合物中，A1、A2、A3、A4和A5中的至少1个、至少2个、至少3个上的R3是氢原子或C1-C6烷基。
在本发明的方法的过程中，可以通过多种方式向包含哺乳动物和人在内的动物施用治疗有效量的本发明化合物。虽然在优选实施例中，本发明的化合物是口服、胃肠外或局部施用的，但也设想了其它形式的施用，如通过医用化合物或气溶胶。
对于口服施用，有效量的化合物可以以例如固态、半固态、液态或气态形式施用。具体实例包含片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。然而，所述化合物并不限于这些形式。
为了将本发明的化合物调配成片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂或悬浮剂，优选将化合物与粘合剂、崩解剂和/或润滑剂混合。如果需要，则可以使用已知方法将所得到的组合物与稀释剂、缓冲剂、浸润剂、防腐剂和/或香料混合。粘合剂的实例包含结晶纤维素、纤维素衍生物、玉米淀粉、环糊精和明胶。崩解剂的实例包含玉米淀粉、马铃薯淀粉和羧甲基纤维素钠。润滑剂的实例包含滑石粉和硬脂酸镁。进一步地，也可以使用已经被常规使用的添加剂，如乳糖和甘露醇。
对于肠胃外施用，本发明的化合物可以经直肠或通过注射施用。对于直肠施用，可以使用栓剂。栓剂可以通过将本发明的化合物与在体温下融化但在室温下仍为固体的药学上合适的赋形剂混合来制备。实例包含但不限于可可脂、碳蜡和聚乙二醇。所得到的组合物可以使用本领域已知的方法塑造成任何期望的形式。
对于通过注射的施用，本发明的化合物可以皮下注射、皮内注射、静脉注射或肌内注射。用于此类注射的药物可以借助于通过已知方法将本发明的化合物溶解、悬浮或乳化成如植物油、合成树脂酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇等水性或非水性溶剂中来制备。如果期望的话，还可以添加已经被常规使用的添加剂，如增溶剂、渗透调节剂、乳化剂、稳定剂或防腐剂。虽然没有要求，但优选的是组合物为无菌的或灭菌的。
为了将本发明的化合物调配成悬浮剂、糖浆剂或酏剂，可以使用药学上合适的溶剂。所述溶剂中包含水的非限制性实例。
对于局部施用，局部调配物可以呈凝胶、乳膏、洗剂、液体、乳剂、软膏、喷雾剂、溶液、悬浮液和贴剂形式。局部调配物中的非活性成分例如包含但不限于乳酸月桂酯(润肤剂/渗透增强剂)、二甘醇单乙基醚(润肤剂/渗透增强剂)、DMSO(溶解度增强剂)、硅酮弹性体(流变学/纹理改性剂)、辛酸/癸酸甘油三酯(润肤剂)、辛水杨酯(润肤剂/紫外线过滤剂)、硅酮流体(润肤剂/稀释剂)、角鲨烯(润肤剂)、葵花油(润肤剂)和二氧化硅(增稠剂)。
本发明的化合物也可以与具有其它药学上合适的活性的另外的化合物一起使用，以制备医用药物。在有需要的受试者的治疗中可以使用含有本发明的呈单独化合物或呈组合物的一部分的形式的化合物的药物。
本发明的化合物也可以以气溶胶或吸入剂的形式施用，所述气溶胶或吸入剂通过将所述化合物以液体或细粉末的形式与气体或液体喷雾剂和(如果需要的话)已知的助剂(如发泡剂)一起装入到未加压的容器(如气溶胶容器或雾化器)中制备。例如二氯氟甲烷、丙烷或氮的加压气体可以作为喷雾剂使用。
本发明的化合物可以以药物组合物，如片剂、胶囊剂、溶液剂或乳剂的形式施用给有需要的动物包含哺乳动物和人。本发明还设想了以单剂量或多剂量施用本发明中描述的其它形式的化合物，包含但不限于其酯、其药学上合适的盐、其代谢物、其结构相关的化合物、其类似物和其组合。
本发明的化合物还可以以营养添加剂，以食物或营养保健补充剂的形式施用给有需要的动物。
本文使用的术语“预防”、“治疗”或“改善”以及类似术语包含防治和完全或部分治疗。术语还可以包含减轻症状、改善症状、降低症状的严重性、降低疾病的发生率或患者病状中改善治疗结果的任何其它改变。
本发明所述的化合物优选地以组合物的形式使用和/或施用。合适的组合物优选地为药物组合物、食品或食物补充剂。这些组合物提供了递送化合物的方便形式。本发明的组合物可以包括有效量的用于提高化合物相对于氧化的稳定性或溶解度的抗氧化剂。
在本发明的方法中施用的或用于在本发明的使用中施用的化合物的量为任何合适的量。所述量优选地为1ng/kg体重到20g/kg体重，更优选地在1μg/kg体重到1g/kg体重的范围内，如每天1mg/kg体重到100mg/kg体重的化合物。因此可以调配合适的组合物。生物活性剂给药领域中的技术人员将能够基于已知和众所周知的参数开发针对各种受试者的特定给药方案。
根据本发明的优选组合物为如呈片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、多粒子剂(包含颗粒剂、珠粒、小丸和微囊化粒子)、粉剂、酏剂、糖浆剂、悬浮剂和溶液剂形式的药物组合物。药物组合物通常将包括药学上可接受的稀释剂或载体。药物组合物优选地适于胃肠外或口服施用。可口服施用的组合物可以呈固体或液体形式并且可以采取片剂、粉剂、悬浮剂和糖浆剂等形式。任选地，组合物包括一种或多种调味剂和/或着色剂。通常，治疗组合物和营养组合物可以包括不显著干扰化合物对受试者的作用的任何物质。
适用于在此类组合物中使用的药学上可接受的载体在药学领域中是众所周知的。本发明的组合物可以含有0.01-99重量％的本发明的化合物。本发明的组合物通常以单位剂型制备。优选地，本发明中描述的化合物的单位剂量为0.1mg到2000mg，更优选地50mg到1000mg。这些组合物的制备中使用的赋形剂为本领域中已知的赋形剂。
组合物的产品形式的另外的实例为食品补充剂，如呈包括包封材料的软凝胶或硬胶囊形式，所述包封材料选自由以下组成的组：明胶、淀粉、改性淀粉、如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖等淀粉衍生物。包封材料可以任选地含有交联剂或聚合剂、稳定剂、抗氧化剂、用于保护光敏填料的光吸收剂、防腐剂等。优选地，本发明中描述的化合物的单位剂量为0.1mg到2000mg，更优选地50mg到1000mg。
通常，术语载体在整个本申请中可以用于表示所述的化合物可以与其混合的组合物，其可以是药物载体、食品、营养补充剂或膳食助剂。出于本发明的目的，上述材料可以被视为载体。在本发明的某些实施例中，载体对本发明的化合物具有很少的生物活性或不具有生物活性。
剂量：本发明的方法可以包括向有需要的动物施用治疗有效量的化合物。化合物的有效量取决于所施用的化合物的形式、施用的持续时间、施用的途径(例如，口服或肠胃外)、动物的年龄以及动物(包含哺乳动物和人)的病状。
例如，对治疗或预防动物的1型糖尿病、狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、胃肠道炎症或本文所述的任何其它病状有效的化合物的量的范围可以为1ng/kg/天到20g/kg/天。化合物的优选有效量为50μg/kg/天到5g/kg/天，更优选的剂量为1mg/kg/天到100mg/kg/天。当施用于动物范围为约1天到1000天的时间段、7到300天的优选时间段以及30到90天的最优选时间段时，所述有效量的化合物在治疗或预防动物的1型糖尿病、狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、胃肠道炎症或本文所述的任何其它病状方面是最有效的，由此最有效被定义为对有益应答的诱导的鉴定。化合物的有效量可以超出这些时间段继续，以维持慢性疾病中的有益反应。
在预防免疫系统过度活跃中最有效的化合物的量的范围可以为1ng/kg/天到20g/kg/天，优选剂量为1mg/kg/天到100mg/kg/天。
当有效量的本发明化合物以营养、治疗、医学或兽医组合物形式施用时，食品或营养保健产品的优选剂量的范围为约0.01wt/wt％到2.0wt/wt％。
在某些其它实施例中，本发明提供了本文所述的化合物在治疗和预防1型糖尿病、狼疮、IBD和GI道炎症中的用途。
另外，通常，本发明涉及对全身性炎症的抑制或激活，其中相关组成部分包含胰腺、脾脏、肺、心脏、中枢神经系统、关节、肝脏、肾脏或在GI道中，其中相关组成部分包含食道、胃、小肠、盲肠、大肠和直肠。所述作用是由化合物暴露于身体中的各种细胞类型而产生的，所述暴露诱导生物作用。细胞可以包含来自GI道组织的那些细胞、免疫细胞(即，巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞)、胰岛细胞、内皮细胞、神经元或上皮细胞。在某些实施例中，本发明提供了用本发明的化合物例如作为膳食补充剂来治疗受试者以减轻或预防与1型糖尿病、狼疮或炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎有关的炎症。
在实践时，本发明的方法可以是借助于使用如上述的任何可接受的形式通过任何可接受的施用途径向受试者施用化合物，并且允许受试者的身体通过自然过程将化合物分布到靶细胞。如上所述，施用同样可以通过直接注射到含有靶细胞(即，待治疗的细胞)的部位(例如，器官、组织)。
此外，施用可以遵循任何数量的方案。因此，施用可以包括实验化合物的单剂量或单次给药，或在一定时间段内的多剂量或多次给药。因此，治疗可以包括重复施用步骤一次或多次，直到达到期望的结果为止。在某些实施例中，治疗可以继续延长的时间段，如数周、数月或数年。给药方案优选地可以需要施用化合物每天6次到每周一次，更优选的方案是每天三次到每天一次。本领域的技术人员完全能够基于本领域已知的参数容易地开发针对个体的合适的给药方案。本发明化合物的给药量可以用于本发明的这些实施例的方法中。为了治疗1型糖尿病、狼疮或IBD，优选的是，以约10ng/天到10g/天的量施用化合物。
要施用的量将根据受试者、疾病或病症的阶段、受试者的年龄、受试者的一般健康以及医学领域的技术人员已知和常规考虑的各种其它参数而变化。一般而言，将施用足够量的化合物，以便使胰腺、GI道或全身的炎症量发生可检测变化。炎症的减轻可以与受试者经历的疼痛程度、胰岛素、抗核抗原抗体、血液中的TNFα或C反应蛋白水平、血液中的调节性T细胞百分比或粪便中的钙卫蛋白浓度有关。本文公开了合适的量，并且另外合适的量可以由本领域的技术人员在没有过度或过多实验的情况下基于本文所公开的量而标识。
应显而易见的是，本发明提供了用于在接触细胞，如在治疗受试者的细胞中使用的LANCL2结合化合物疗法。以上讨论集中于将本发明的化合物用作组合物的一部分以供在通常被视为药物或医疗环境中使用。
本发明描述的用于治疗自身免疫性疾病(包含1型糖尿病、系统性红斑狼疮、IBD、斯耶格伦综合征和本文中所述的其它病状)的化合物可以调配成药物、营养组合物、功能性食品组合物或饮食辅助物，如上文更详细描述的。
作为通过直接施用化合物来治疗病状的方法的替代方案或除了所述方法之外，可以用从具有化合物的前体细胞产生的制备细胞来治疗病状。
术语“前体细胞”在本文中通常用于指作为起始细胞的任何细胞，所述起始细胞经处理以产生制备细胞。细胞可以是产生制备细胞的分化谱系中的具有例如全能性、多能性或单能性的细胞上游，如干细胞、祖细胞或“前体细胞”(如所述术语在本领域中用于指干细胞与分化细胞之间的中间体)，但不一定必须如此。因此，在一些版本中，由前体细胞产生制备细胞涉及将前体细胞分化成制备细胞。在其它版本中，由前体细胞产生制备细胞仅涉及诱导如基因表达变化等变化。
制备细胞可以通过使前体细胞与本发明的化合物中的一种或多种化合物在体外接触而由前体细胞产生，以由此产生制备细胞。术语“体外”和“离体”与“体内”形成对照，可互换使用，并且是指在活有机体之外的状态。
本发明的前体和/或制备细胞可以包括免疫细胞。示例性免疫细胞包含粒细胞、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞等。示例性粒细胞包含嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。
本发明的前体和/或制备细胞可以包括白血细胞(白细胞)。示例性白血细胞包含嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞(嗜酸细胞)、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞。
本发明的前体和/或制备细胞可以包括外周血单核细胞(PBMC)或固有层单核细胞(LPMC)。示例性PBMC和LPMC包含淋巴细胞(T细胞、B细胞、NK细胞)和单核细胞。
本发明的前体和/或制备细胞可以包括T细胞。T细胞分为两大类：CD8+T细胞或CD4+T细胞，基于细胞表面存在哪种蛋白。T细胞执行多种功能，包含杀死感染细胞和活化或募集其它免疫细胞。CD8+T细胞也称为细胞毒性T细胞或细胞毒性淋巴细胞(CTL)。所述细胞对于识别和除去病毒感染细胞和癌细胞至关重要。主要的CD4+T细胞亚群是原初CD4+T细胞、TH1细胞、TH2细胞、TH17细胞和Treg细胞，其中“TH”是指“T辅助细胞”原初CD4+T细胞是不分化为任何TH1细胞、TH2细胞、TH17细胞和Treg细胞中的任何细胞的T细胞。调节性T细胞(Treg)监测并抑制其它T细胞的活性。所述细胞阻止不利的免疫活化并且保持耐受性，或保持阻止针对身体自身细胞和抗原的免疫反应。在一些版本中，前体细胞包括原初CD4+T细胞，并且制备细胞包括Treg细胞。
由前体细胞产生制备细胞可以包括接触本发明的一定量的一种或多种组合物，并且持续有效诱导制备细胞中相对于前体细胞的化合物依赖性差异的时间。如本文所使用的，“化合物依赖性差异”是指制备细胞相对于前体细胞的由使前体细胞与本发明的一个或多个化合物接触引起的差异。化合物依赖性差异可以通过在存在或不存在本发明的一种或多种化合物的情况下使细胞与培养基接触来测定，其中化合物依赖性差异是仅在存在本发明的一种或多种化合物的情况下细胞与培养基接触的情况下出现的特性。化合物依赖性差异可能不仅是种类上的差异，还可能是程度上的差异。
制备细胞中的化合物依赖性差异可以包含基因表达的差异。除非另有明确说明，“基因表达”在本文中广泛用于指任何或所有转录或转译。因此，基因表达的差异可以是mRNA产生的差异、蛋白产生的差异或两者都有。除非另有明确说明，否则具有差异表达的基因可在本文中通过参考从基因(例如，FOXP3)产生的蛋白或通过参考基因本身(例如，Lag3)来鉴定。在本发明的各个版本中，基因表达的化合物依赖性差异可以包括以下中的一个或多个：IL-10或其直系同源物表达增加、FOXP3或其直系同源物表达增加、TNFα或其直系同源物表达减少、IFNγ或其直系同源物表达减少、Tbet或其直系同源物的表达减少、Lag3或其直系同源物的表达增加、Socs2或其直系同源物的表达增加、Irf7或其直系同源物的表达增加、P2rx7或其直系同源物的表达增加、Capn3或其直系同源物的表达增加、Ikzf2或其直系同源物的表达增加、Stat5a或其直系同源物的表达增加、Pten或其直系同源物的表达增加、Foxo1或其直系同源物的表达增加和/或Phlpp1或其直系同源物的表达增加。直系同源物可以包含动物物种中的直系同源物。直系同源物可以包含哺乳动物物种中的直系同源物。直系同源物(如上述小鼠基因的直系同源物)可以包含灵长类动物中的直系同源物。直系同源物(如上述小鼠基因的直系同源物)可以包含人中的直系同源物。
制备细胞中的化合物依赖性差异可以包含其它可检测的差异，如STAT5a或其直系同源物的磷酸化的增加、FOXO1磷酸化或其直系同源物的增加和/或丙酮酸激酶活性的增加。
在产生制备细胞时，前体细胞与化合物接触的量可以为约100nM、约10nM、约1nM或更少到约1μM、约10μM、约100μM、约1mM或更多。前体细胞可以与化合物接触约12小时、6小时、1小时、约30分钟或更短到约24小时、约48小时、约72小时或更长的时间。
在一些版本中，PBMC或LPMC大部分与本发明的化合物接触。PBMC或LPMC可以从动物中分离出来。在一些版本中，PBMC或LPMC的亚型，如T细胞可以从PBMC或LPMC中分离出来，并且然后与本发明的化合物接触。在一些版本中，PBMC或LPMC与本发明的化合物接触，并且然后细胞亚型，如T细胞或T细胞的特定类型从其中分离出来。用于分离PBMC、LPMC和其亚型的方法是本领域已知的。参见例如，Majowicz等人.2012(Majowicz A,van der Marel S,teVelde AA,Meijer SL,Petry H,van Deventer SJ,Ferreira V.在体外用PMA/离子霉素和抗CD3活化的鼠CD4+CD25-细胞获取调节功能并改善体内实验性结肠炎。《BMC胃肠病学(BMC Gastroenterol)》.2012年12月3日；12:172)以及Canavan等人20016(Canavan JB,ScottàC, A,Goldberg R,Elder MJ,Shoval I,Marks E,Stolarczyk E,LoJW,Powell N,Fazekasova H,Irving PM,Sanderson JD,Howard JK,Yagel S,Afzali B,MacDonald TT,Hernandez-Fuentes MP,Shpigel NY,Lombardi G,Lord GM.研发体外扩增的CD45RA+调节性T细胞作为克罗恩氏病的过继细胞疗法。《肠道(Gut.)》2016年4月；65(4):584-94)。例如，可以用抗CD3抗体和抗CD28抗体分离PMBC的亚群。抗CD3抗体和抗CD28抗体可以以抗CD3/抗CD28珠的形式提供，如来自赛默飞世尔科技公司(ThermoFisherScientific)(马萨诸塞州沃尔瑟姆)的人T活化剂CD3/CD28 />
产生制备细胞可以包括由前体细胞中分化制备细胞。例如，制备细胞(如Treg细胞)可以由前体细胞(如原初CD4+T细胞)中分化。这种分化可以包括使前体细胞与除了本发明化合物中的一种或多种化合物之外的分化因子接触。各种分化因子可以包含全反式视黄酸、TGF-β、佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(phorbol myristate acetate)、离子霉素、雷帕霉素和/或IL-2。在一些版本中，分化可以包括相对于前体细胞中的部分扩大制备细胞中的Treg细胞的比例。
本发明的前体细胞和/或制备细胞可以是分离细胞。术语“分离”或“纯化”意指从其原始环境，例如自然环境中除去的材料。当材料以浓度高于或低于在一个或多个纯化步骤之前存在的浓度存在于特定组合物中时，所述材料据称为“纯化”。
用本发明的制备细胞治疗病状可以包括以足以治疗病状的量向动物施用细胞。制备细胞可以使用化合物的上述任何途径或方法，包含肠胃外或肠内进行施用。肠胃外施用的非限制性形式包含注射或输注。制备细胞可以直接注射或输注到血流或身体的其它部分中。肠内施用的非限制性形式包含口服和直肠给药，使得制备细胞进入胃肠道。制备细胞对经处理的动物(即，从取自制备细胞用于处理的同一动物中的细胞产生的动物)可以是自体的，或者经处理的动物(即，从制备细胞用于处理的不同动物产生的动物)是异源的。如上所述制备的细胞可以用于治疗本文所述的病状中的任何病状的方法。示例性病状包含肠道炎症。肠道炎症的示例性类型包含炎性肠病。炎性肠病的示例性类型包含克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
在本发明的一个实施例中，治疗免疫代谢疾病的方法包括在不造成目前可获得的治疗(即他汀类、抗生素、皮质类固醇、阿霉素、甲氨蝶呤)中常见的可辨别的副作用，如显著的体重增加、全身免疫抑制(systemic immune suppression)、库欣样外观(cushingoidappearance)、骨质减少/骨质疏松症、细胞毒性或胰腺炎的情况下进行治疗。也就是说，已经发现，与未接受治疗的其它类似受试者相比，至少部分通过影响一些细胞中的LANCL2和/或其它免疫代谢性途径的表达和/或活化而提供治疗效果的根据本发明的治疗方法提供了有益效果，而不会在正在治疗的受试者中例如通过流体滞留而造成体重显著增加。
如此，本发明的免疫代谢方法可以通过影响免疫细胞的代谢来提供用于减轻炎症的治疗。所述方法可以全身性(即，在整个受试者身体内)或局部(例如，在施用部位或炎性细胞部位，包含但不限于T细胞和巨噬细胞)减轻炎症。在通过免疫代谢治疗或预防炎症中，可以观察到的一种影响是葡萄糖代谢的转变。具体地，所述转变可以是乳酸从丙酮酸产生向进入到与免疫炎症作用相关的三羧酸循环中转变。更具体地，这种代谢的改变可能与CD4+CD25+FOXP3+或其它调节性CD4+T细胞相对于效应CD4+T细胞(如IL17+Th17细胞或IFNγ+Th1细胞)的比例增加相关联。另一个观察到的影响可能是由厌氧代谢减少和免疫检查点途径增加的组合引起的细胞增殖减少。治疗性触发的代谢转变的另一个影响可能是由脂肪酸加工和储存的改变引起的炎症趋化因子(如MCP-1、IL-8或CXCL9)的表达降低。因此，所述方法还可以被认为是影响或改变向其施用治疗的受试者的免疫反应，由此阻断炎症、疾病和病理的方法。
本发明提供了抑制GI道炎症的方法，其中相关组分包含胃、小肠、大肠和直肠。
本发明提供了治疗或预防受试者患有IBD，或以其它方式预防健康个体(可能具有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎遗传倾向)发展IBD的方法。所述方法还可能涉及治疗患有缓解型IBD的患者。根据本发明，术语“患有IBD的受试者”用于指患有显示IBD典型的一种或多种临床症状的疾病或病症的受试者(例如，动物、人)。通常，根据本发明此方面的治疗或预防方法包括向受试者施用一定量的化合物或细胞疗法，所述一定量的化合物或细胞疗法对治疗或预防IBD的一种或多种症状或临床表现或对预防一种或多种此类症状或表现的发展是有效的。
因此，根据本发明的方法，本发明可以提供治疗IBD、与肠道感染相关联的炎症和与自身免疫性疾病相关联的炎症的方法。治疗方法可以是预防性方法。在某些实施例中，所述方法是治疗IBD、与肠内感染相关联的炎症和与自身免疫性疾病相关联的炎症的方法。在其它实施例中，所述方法是预防IBD的方法。在实施例中，所述方法是预防缓解形式的IBD变得活跃的方法。在仍其它实施例中，所述方法是改善患有IBD、与肠内感染相关联的炎症和与自身免疫性疾病相关联的炎症的受试者的健康状态的方法。引起胃肠道感染的生物体包含但不限于大肠杆菌(Escherichia coli)、志贺氏菌属(Shigella)、沙门氏菌属(Salmonella)、致病性弧菌属(Vibrios)、空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、小肠结肠耶尔森氏菌(Yersinaenterocolitica)、弓形虫(Toxoplasma gondii)、痢疾变形虫(Entamoeba histolytica)和蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种保护受试者的健康、器官和/或组织免于患有IBD、与肠道感染相关的炎症和与自身免疫性疾病相关联的炎症，或有发展IBD、与肠道感染相关联的炎症和与自身免疫性疾病相关联的炎症的风险的方法。
在本发明的一个实施例中，治疗IBD的方法包括在不造成目前可获得的IBD治疗(即皮质类固醇、肿瘤坏死因子α抑制剂)中常见的可辨别的副作用，如显著的体重增加、全身免疫抑制、库欣样外观、骨质减少/骨质疏松症或胰腺炎的情况下治疗IBD。也就是说，已经发现，与未接受治疗的其它类似受试者相比，至少部分通过影响一些细胞中的LANCL2的表达和/或活化而提供治疗效果的根据本发明的治疗方法提供了有益效果，而不会在正在治疗的受试者中例如通过流体滞留而造成体重显著增加。
如此，本发明的方法可以提供减轻炎症的方法。所述方法可以全身性(即，在整个受试者身体内)或局部(例如，在施用位点或包含但不限于T细胞和巨噬细胞的炎性细胞位点)减轻炎症。在根据本发明的方法治疗或预防炎症中，可以看到的一个影响是浸润肠的血液单核细胞或巨噬细胞和淋巴细胞的数量减少。另一个影响可能是调节性免疫细胞群，如CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞的增加，或淋巴细胞或巨噬细胞调节特性增加(例如，白细胞介素4(IL-4)或IL-10增加或TNF-α和IL-6减少)。另一个作用可以是炎性基因和/或粘附分子的存在减少。因此，所述方法还可以被认为是影响或改变向其施用治疗的受试者的免疫反应的方法。受试者可能患有炎性肠病或T细胞的免疫调节或细胞粘附分子的下调是期望结果的另一种病状。
本发明还提供了用本文所述的化合物或细胞治疗感染性疾病的方法。此类感染性疾病的非限制性实例包含病毒感染、细菌感染和真菌感染。
病毒感染的非限制性实例包含来自以下的感染：腺病毒科中的病毒，如腺病毒；疱疹病毒科中的病毒，如单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、水痘-带状疱疹病毒、艾巴氏病毒、人巨细胞病毒、人疱疹病毒和8型；乳头瘤病毒科中的病毒，如人乳头瘤病毒；多瘤病毒科中的病毒，如BK病毒和JC病毒；痘病毒科中的病毒，如天花；肝病毒科中的病毒，如乙型肝炎病毒；细小病毒科中的病毒，如人博卡病毒和细小病毒B19；星状病毒科中的病毒，如人星状病毒；杯状病毒科中的病毒，如诺沃克病毒；微小核糖核酸病毒科中的病毒，如柯萨奇病毒、甲型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒；冠状毒科中的病毒，如冠状病毒；黄病毒科中的病毒，如丙型肝炎病毒、寨卡病毒、黄热病病毒、登革热病毒和西尼罗病毒；披膜病毒科中的病毒，如风疹病毒；肝炎病毒科中的病毒，如戊型肝炎病毒；逆转录病毒科中的病毒，如人免疫缺陷病毒(HIV)；正粘病毒科中的病毒，如流感病毒；砂粒病毒科中的病毒，如瓜纳瑞托病毒、胡宁病毒、拉沙病毒、马丘波病毒和萨比亚病毒(sabiávirus)；布尼雅病毒科中的病毒，如克里米亚-刚果出血热病毒；丝状病毒科中的病毒，如埃博拉病毒和马尔堡病毒；副粘病毒科属中的病毒，如麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒和尼帕病毒；弹状病毒科中的病毒，如狂犬病病毒；未分类的病毒，如丁型肝炎病毒；以及呼肠孤病毒科中的病毒，如轮状病毒、环状病毒、科罗拉多壁虱热病毒(coltivirus)和版纳病毒(banna virus)；等。
细菌感染的非限制性实例包含除了以下之外还用上述细菌的感染：炭疽杆菌、蜡样芽孢杆菌、百日咳杆菌、伯氏疏螺旋体、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、犬布鲁氏菌(Brucella canis)、羊布鲁氏菌(Brucella melitensis)、猪布鲁氏菌空肠弯曲菌(Brucella suis Campylobacter jejuni Chlamydia pneumoniae)、肺炎衣原体、沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、肉毒梭菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis)、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、嗜肺军团菌、问号钩端螺旋体(Leptospirainterrogans)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎支原体、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、绿脓杆菌、立克次氏体、伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、宋内志贺氏菌(Shigellasonnei)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、梅毒螺旋体、霍乱弧菌、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)以及来自上述生物属的其它物种。
真菌感染的非限制性实例包含用以下的感染：引起曲霉病的曲霉属真菌，如烟曲霉菌；引起芽生菌病的芽生菌属真菌，如皮肤芽生菌；引起念珠菌病的念珠菌属真菌，如白色念珠菌；引起球孢子菌病(谷热病)的球孢子菌属真菌；引起隐球菌病的隐球菌属真菌，如新隐球菌(Cryptococcus neoformans)和加氏隐球菌(Cryptococcus gattii)；引起癣菌病的皮肤真菌；引起真菌性角膜炎的真菌，如镰刀菌(Fusarium)物种、曲霉(Aspergillus)物种和念珠菌(Candida)物种；引起组织胞浆菌病的组织胞浆菌属真菌，如荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)；引起毛霉菌病的毛霉目真菌；酵母属真菌，如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)；引起肺囊虫肺炎的肺囊虫属真菌，如耶氏肺孢子虫(Pneumocystis jirovecii)；以及引起孢子丝菌病的孢子丝菌属真菌，如申克孢子丝菌(申克孢子丝菌)。
本发明还提供了用本文所述的化合物或细胞治疗过度增殖性病症的方法。过度增殖性病症包含涉及细胞不受控制生长的病状，如癌症或涉及肿瘤、腺瘤或息肉生长的病状。过度增殖性病症的非限制性实例包含结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(PAP)、喉癌、甲状腺癌、胃癌、胃肠道癌、胰腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞白血病、肝细胞癌、胃肠间质瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增生性病症、高嗜酸细胞综合征、肥大细胞增多症等。
本发明还提供了用本文所述的化合物或细胞治疗先天性代谢缺陷的方法。先天性代谢缺陷的非限制性实例包含威尔逊病、安德森病或其它糖原贮积病、胱氨酸尿(Cystinuria)、法布里病(Fabry disease)、成人发病的瓜氨酸血症II型(adult-onsetcitrullinemia type II)、泽尔韦格氏综合征(Zellweger syndrome)、支链酮酸尿症(branched-chain ketoaciduria)、莱施-奈恩综合征(Lesch-Nyhan syndrome)、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、范科尼-比克尔病(Fanconi-Bickel disease)、冯-吉尔克氏病(von Gierke's disease)、遗传性果糖不耐受、苯丙酮尿症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency)等。
本发明还提供了用本文所述的化合物或细胞治疗慢性免疫代谢疾病的方法。慢性免疫代谢疾病的非限制性实例包含心血管疾病，如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、肺心病、心内膜炎、心肌炎和高血压。
本发明还提供了用本文所述的化合物或细胞治疗自身免疫性疾病，如炎性自身免疫性疾病的方法。自身免疫性疾病的非限制性实例包含炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、狼疮、系统性狼疮、斯耶格伦综合征、类风湿性关节炎、1型糖尿病、银屑病、多发性硬化症和癌症免疫疗法诱导的自身免疫性疾病等。癌症免疫疗法诱导的自身免疫性疾病的非限制性实例包含癌症免疫疗法诱导的风湿性疾病。
本发明还提供了用本文所述的化合物或细胞治疗慢性炎性疾病的方法。慢性炎性疾病的非限制性实例包含代谢综合征、肥胖症、糖尿病前期、心血管疾病和2型糖尿病等。
本发明还提供了用本文所述的化合物或细胞来治疗炎性病症如急性结肠憩室炎、辐射诱导的胃肠道炎症以及肝脏炎症的方法，所述肝脏炎症包含但不限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。辐射诱导的胃肠道炎症的非限制性实例包含放射性直肠炎、放射性肠炎和放射性乙状结肠炎。
本发明还提供了用本文所述的化合物或细胞治疗糖尿病的方法，所述糖尿病包含1型糖尿病、2型糖尿病和其它类型的糖尿病。术语“糖尿病(diabetes/diabetesmellitus)”用于涵盖受试者患有高血糖(即，高血糖)的代谢紊乱。高血糖病状有各种病因，如胰腺未产生足够的胰岛素，或者细胞对所产生的胰岛素没有反应。存在若干种公认的糖尿病亚型。1型糖尿病由身体完全不能产生胰岛素或身体不能产生足够的胰岛素来表征。2型糖尿病通常由胰岛素耐受性，一种细胞不能正确使用胰岛素的病状引起的。2型糖尿病有时伴有胰岛素缺乏。妊娠糖尿病在没有糖尿病病史的孕妇出现高血糖时发生。较不常见的糖尿病形式包含先天性糖尿病(由于与胰岛素分泌相关的遗传缺陷导致)、囊性纤维化相关的糖尿病、由高剂量糖皮质激素诱导的类固醇糖尿病以及若干种形式的单基因糖尿病(包含年轻人的成年型糖尿病)。单基因糖尿病涵盖由(与导致高血糖的更复杂的多基因病因相比)单个常染色体显性基因突变导致的若干种遗传形式的糖尿病。
本发明还提供了用本文所述的化合物或细胞治疗慢性疼痛的方法。慢性疼痛疾病的非限制性实例包含纤维肌痛、神经损伤、偏头痛、背痛、腹痛等。
本发明还提供了用本文所述的化合物或细胞治疗另外病状的方法。这些病状包含慢性炎性疾病，如慢性肉芽肿病、移植物抗宿主病和肿瘤坏死因子受体相关联的周期性综合征；肌肉萎缩，如肌萎缩性侧索硬化、杜兴肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、脊柱侧凸和进行性肌肉萎缩；以及其它病状。
在一方面，本发明提供了用本文所述的化合物或细胞来治疗自身免疫性炎性疾病的方法。自身免疫性炎性疾病的非限制性实例包含炎性肠病(IBD)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、银屑病和多发性硬化症等。
本发明还提供了治疗或改善被诊断患有系统性红斑狼疮的受试者的症状或预防遗传上易患系统性红斑狼疮的受试者的疾病发展的方法。可以用本发明治疗的狼疮的症状和适应症包含但不限于狼疮肾炎、中枢神经系统炎症、头痛、巩膜炎、视神经炎、发烧、动脉硬化、冠状动脉疾病、关节痛和面颊疹。本发明还提供了治疗另外形式的狼疮的方法，所述另外形式的狼疮包含皮肤狼疮(盘状狼疮)、药物诱导的狼疮和新生儿狼疮。
可以用本文所述的方法治疗的病状包含在以下中的任何一个中被描述为能够用BT-11治疗的任何病状：Bassaganya-Riera等人的美国专利9,556,146；Bassaganya-Riera等人的美国专利9,839,635；Bassaganya-Riera等人的美国专利10,028,950；Bassaganya-Riera等人的美国专利10,201,538；Bassaganya-Riera等人的美国专利10,493,072；Bassaganya-Riera等人的美国专利10,682,349；Bassaganya-Riera等人的US 2019/0160100 A1；Bissel等人,2016(Bissel P、Boes K、Hinckley J、Jortner BS、Magnin-Bissel G、Werre SR、Ehrich M、Carbo A、Philipson C、Hontecillas R、Philipson N、Gandour RD、Bassaganya-Riera J.BT-11的探索性研究：针对克罗恩氏病提出的口服活性治疗剂《国际毒理学杂志》2016年9月；35(5):521-9)；以及Carbo等人,2016(Carbo A、Gandour RD、Hontecillas R、Philipson N、Uren A、Bassaganya-Riera J.N,N-双(苯并咪唑基吡啶甲酰基)哌嗪(BT-11)：用于炎性肠病的基于羊毛硫氨酸合成酶C样2的新型治疗剂《药物化学杂志》2016年11月23日；59(22):10113-10126)；Leber等人,2018(Leber A、Hontecillas R、Zoccoli-Rodriguez V、Bassaganya-Riera J.BT-11激活LANCL2通过经由免疫代谢机制支持调节性T细胞稳定性来改善IBD《炎性肠病》2018年8月16日；24(9):1978-1991)；Leber等人,2019《国际毒理学杂志》(Leber A、Hontecillas R、Zoccoli-RodriguezV、Ehrich M,Davis J、Chauhan J、Bassaganya-Riera J.口服羊毛硫氨酸合成酶C样2(LANCL2)激动剂BT-11的非临床毒理学和毒代动力学特征《国际毒理学杂志》2019年3月/4月；38(2):96-109)；Leber等人,2019《免疫学杂志》(Leber A、Hontecillas R、Zoccoli-Rodriguez V、Chauhan J、Bassaganya-Riera J.BT-11口服治疗通过增强肠道中的调节性T细胞应答来改善炎性肠病《免疫学杂志》2019年4月1日；202(7):2095-2104)；以及Leber等人,2020(Leber A、Hontecillas R、Zoccoli-Rodriguez V、Colombel JF、Chauhan J、Ehrich M、Farinola N、Bassaganya-Riera J.用于炎性肠病的口服的肠道限制性羊毛硫氨酸合成酶C样2激动剂研究性新药BT-11的安全性、耐受性和药代动力学特征：一项随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验《炎性肠病》2020年3月4日；26(4):643-652)。
无论是否明确描述，本文所述的要素和方法步骤可以以任何组合使用。
除非由所引用的组合的上下文另有说明或明确暗示相反，否则如本文所使用的方法步骤的所有组合可以以任何顺序执行。
如本文所使用的，除非内容另外明确指出，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”、和“所述(the)”包含复数指示物。
如本文所使用的数字范围旨在包含所述范围内所含有的每个数字和数字子集，无论是否具体公开。进一步地，这些数值范围应被解释为对涉及所述范围内的任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，从1到10的公开内容应被解释为支持2到8、3到7、5到6、1到9、3.6到4.6、3.5到9.9等范围。
本文引用的所有专利、专利出版物和同行评审出版物(即，“参考文献”)以相同的程度通过引用明确并入本文，其程度如同具体且独立地指示每个独立的参考值通过引用并入。在本公开与并入的参考文献之间存在冲突的情况下，应以本公开为准。
应当理解，本发明不限于本文展示和描述的部件的特定构造和布置，而是包含落入权利要求范围内的其如此修改的形式。
实例
分子建模
实例1：LANCL2配体的分子建模
使用先前描述的LANCL2配体，包含脱落酸和NSC61610，确定了LANCL2上的主要小分子结合口袋的存在。基于亲密家族同源物LANCL1的晶体结构将这些配体对接到LANCL2的同源模型结构上以建立重要的结合残基。
化合物生成.根据鉴定的残基和预测的生化相互作用，生成针对高亲和力LANCL2配体的结构(图1)。使用WebMo生成结构并对结构进行化学优化。以.pdb格式生成结构文件，并且借助于Gasteiger方法通过计算电荷来将结构文件转化为.pdbqt格式。使用AutoDockVina来对接结构以使用一定大小(21x 21x 21埃)的长方体搜索网格确认所定义的结合口袋中的结合亲和力，以提供预测的结合亲和力和配体构象。相对于配体的分子量来归一化结合亲和力。选择顶部配体以进一步检查结合姿势。
分析.通过最小化总分子间能、总内能和扭转自由能，按照被归一化为分子量的表示最有利的结合姿势的最低所预测结合亲和力对化合物进行初步排名。然后基于与LANCL2上的关键结合残基的有利距离对化合物进行优先化。
结果.根据虚拟筛选和生成的化合物(图1)，含有哌嗪的不对称小分子BT-63提供的充分结合亲和力大于ABA(阳性对照)的预测亲和力。除了结合之外，BT-63还提供了有利的口服药物特性和低安全性问题。小化学型内的类似分子提供了几乎相等的亲和力，但化学性质略有修改。这些小分子包含BT-64、BT-65、BT-95、BT-96和BT-99。同时，分子的另一侧(BT-71、-72、-73、-74、-75)的变化导致结合亲和力有类似的小变化。对此分子家族的分子建模支持所包含的化学型具有LANCL2结合性质的说法。
药物化学
实例2A：BT-63的合成
可以通过五步法来合成BT-63(2-(4-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)-1-苯乙酮)。将硫粉添加到苯-1,2-二胺和2,6-二甲基吡啶的混合物中，然后加热至160℃。用甲醇稀释反应混合物，过滤并在减压下蒸发以获得2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑。将二氧化硒添加到2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑在吡啶中的溶液中，并加热至110℃。将来自反应混合物的溶剂在减压下蒸发，并将所得粗制品用乙酸乙酯提取。过滤干燥固体并在真空下干燥，以获得6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸。在0℃下将DIPEA添加到哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-溴-1-苯基乙酮在DCM中的溶液中并搅拌。用冰水稀释反应混合物并分离有机层以获得4-(2-氧代-2-苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在0℃下将含4N HCl的1,4-二噁烷添加到4-(2-氧代-2-苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在DCM中的溶液中并在室温下搅拌。蒸发溶剂以获得呈灰白色固体的1-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙酮.HCl。将HATU添加到6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸、1-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙酮.HCl和DIPEA在DMF中的溶液中并搅拌。将反应混合物稀释并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过Grace纯化系统在硅胶40μm柱上使用甲醇-二氯甲烷作为洗脱液对所获得粗制品进行纯化以获得2-(4-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)-1-苯乙酮。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.98(s,1H),8.37(d,J＝8.00Hz,1H),8.10(t,J＝8.00Hz,1H),7.99(d,J＝6.80Hz,2H),7.72(d,J＝8.40Hz,1H),7.65-7.48(m,5H),7.28-7.18(m,2H),3.95(s,2H),3.74(t,J＝4.80Hz,2H),3.45(t,J＝4.80Hz,2H),2.68(t,J＝4.80Hz,2H),2.55(t,J＝4.80Hz,2H)。
实例2B：BT-104-A的合成
可以通过六步法来合成BT-104-A(2-(4-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1苯基丙-1-酮)。
将二甲基-2,6-吡啶羧酸酯在甲醇中搅拌并冷却至10到20℃。将氢氧化钾缓慢添加到反应物质中并搅拌6小时。反应完成后，蒸发溶剂以获得2,6-吡啶二甲酸单甲酯。
将2,6-吡啶二甲酸单甲酯在正甲基吡咯烷酮中搅拌并冷却至10到20℃。将DIPEA、EDC.HCl和HOBt依次添加到反应混合物中。添加溶剂后，添加苯-1,2-二胺并搅拌24小时。反应完成后，蒸发溶剂以获得6-(甲氧基羰基)吡啶-2-(2'-氨基乙酰苯胺)。
将6-(甲氧基羰基)吡啶-2-(2'-氨基乙酰苯胺)在乙酸中搅拌15分钟。将反应物质加热至60-65℃并搅拌16小时。反应完成后，蒸发溶剂以获得6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基吡啶甲酸酯。
将6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基吡啶甲酸酯添加到含氢氧化锂的THF/水中并搅拌7小时。反应完成后，蒸发溶剂以获得6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸。
将甲醇钠添加到2-溴-2-甲基-1-苯基丙-1-酮在干甲醇中的溶液中并在40℃下加热4小时。在甲苯中提取粗产物。将哌嗪添加到粗产物中并回流16小时。反应完成后，在减压下蒸发溶剂以获得2-甲基-1-苯基-2-(哌嗪-1-基)丙-1-酮。
将含6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸的TEA添加到2-甲基-1-苯基-2-(哌嗪-1-基)丙-1-酮在THF中的溶液中并搅拌10分钟。添加含T3P的乙酸乙酯并搅拌6小时。反应完成后，在减压下蒸发溶剂。纯化产物以获得2-(4-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1苯基丙-1-酮(BT-104-A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,2H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,1H),7.59(d,J＝6.4Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.30(m,2H),3.88(br s,2H),3.53(t,J＝4.80Hz,2H),2.77(t,J＝4.80Hz,2H),2.57(t,J＝4.80Hz,2H),1.37(s,6H)。
实例2C：BT-104-B的合成
可以通过六步法来合成BT-104-B(4-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酰基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)哌嗪-2,6-二酮)。
将二甲基-2,6-吡啶羧酸酯在甲醇中搅拌并冷却至10到20℃。将氢氧化钾缓慢添加到反应物质中并搅拌6小时。反应完成后，蒸发溶剂以获得2,6-吡啶二甲酸单甲酯。
将2,6-吡啶二甲酸单甲酯在正甲基吡咯烷酮中搅拌并冷却至10到20℃。将DIPEA、EDC.HCl和HOBt依次添加到反应混合物中。添加溶剂后，添加苯-1,2-二胺并搅拌24小时。反应完成后，蒸发溶剂以获得6-(甲氧基羰基)吡啶-2-(2'-氨基乙酰苯胺)。
将6-(甲氧基羰基)吡啶-2-(2'-氨基乙酰苯胺)在乙酸中搅拌15分钟。将反应物质加热至60-65℃并搅拌16小时。反应完成后，蒸发溶剂以获得6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基吡啶甲酸酯。
将6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基吡啶甲酸酯添加到含氢氧化锂的THF/水中并搅拌7小时。反应完成后，蒸发溶剂以获得6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸。
将含哌嗪-2,6-二酮的TEA添加到6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸在THF中的溶液中并搅拌10分钟。然后添加含T3P的乙酸乙酯并搅拌2小时。反应完成后，用乙酸乙酯提取反应混合物并用水洗涤以获得1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酰基)-哌嗪-2,6-二酮。
将含2-溴-1-苯基乙-1-酮的DIPEA添加到1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酰基)-哌嗪-2,6-二酮在干DCM:DMF中的溶液中并搅拌2小时。反应完成后，用乙酸乙酯提取反应混合物并用水洗涤。干燥并纯化材料以获得4-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酰基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)哌嗪-2,6-二酮(BT-104-B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.88(s,1H),8.46(d,J＝7.60Hz,1H),8.20(t,J＝8.00Hz,1H),8.07(d,J＝8.00Hz,2H),7.84(d,J＝7.60Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.60-7.56(m,3H),7.30-7.24(m,2H),5.25(s,2H),4.86(d,J＝4.40Hz,4H)。HPLC纯度：98.82％；MS：m/z 452.26(M-H)。
受体结合
实例3：与LANCL2的表面等离子共振结合
介绍
当针对治疗靶标设计新的小分子配体时，虚拟筛选和计算机内实验是用于鉴定所关注的支架并对其进行优先化的有价值的手段。为了验证这些发现，存在许多体外方法来确定小分子对所关注的蛋白质的亲和力。一种特定方法是表面等离子共振，所述表面等离子共振能够通过使配体的悬浮液在固定化的纯化蛋白之上流动来评估稳态结合。此方法用于评价前瞻性LANCL2配体。
方法
LANCL2的产生和纯化.将LANCL2克隆到大肠杆菌中，在毕赤酵母(Pichiapastoris)中扩增和转染。将毕赤酵母铺板到腺嘌呤选择性培养基上。选择稳定的经过转染的菌落，并且使其在YPD肉汤中在30℃下在240RPM摇动下生长24小时。使用了起始培养物来接种含有生物素并且用磷酸钾缓冲的基础培养基(1％酵母提取物、2％蛋白胨、1％山梨糖醇、2％酵母氮基)。在30℃下、在240RPM下，将接种的基础培养基温育48小时。然后通过离心使毕赤酵母沉淀，并且重悬于含有生物素并且用磷酸钾缓冲的表达培养基(1％山梨糖醇、2％酵母氮基)中。每天通过添加甲醇来诱导培养物以用于蛋白质产生，并且在28℃下、在240RPM下温育，持续总共4天。温育之后，通过离心使细胞沉淀，并且通过超声使其裂解。使用固定金属亲和力色谱通过快速蛋白液相色谱(AktaPrime)对重组LANCL2蛋白进行纯化。以1mL等分试样对蛋白质的级分进行洗脱，并且针对LANCL2含量进行评价。
表面等离子共振.使用Biacore T200来评价与LANCL2蛋白的结合。将蛋白质固定在CM5传感器芯片上。在pH 4.0的10mM乙酸钠缓冲液中对LANCL2进行稀释，并且使用标准胺偶联化学法将其固定到流动池上，达到约3700RU的水平。基于固定的反应值，计算理论Rmax值。所述Rmax值假定1:1的相互作用机理。对结合到固定蛋白上的所有分析物执行过夜动力学。在运行缓冲液+1％DMSO的存在下执行动力学实验。将所有溶液的流速维持在50μL/分钟。分析物浓度为0μM、2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM。
结果
BT-63以2.74μM的KD与LANCL2蛋白结合。表面等离子共振验证了所描述Markush结构的此分子家族与LANCL2的预测结合。相比之下，除了BT-63中的哌嗪与羰基之间有亚甲基外与BT-63相同的分子BT-62的KD为18.0μM。亚甲基的添加提高了针对LANCL2的亲和力，其中KD的范围与LANCL2靶向治疗剂BT-11的范围类似。
实验研究
实例4：BT-63的药代动力学
介绍
除了诱导免疫作用之外，药物化合物还必须以足够的浓度到达体内的区室以提供治疗益处。进一步地，需要对药代动力学进行早期评价以确定期望的施用途径。
方法
通过口服强饲含有BT-63的甲基纤维素溶液向C57BL/6小鼠口服给药10和40mg/kg的BT-63。强饲后，在治疗后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时收集血液。通过离心从血液中收集血浆。从血浆中提取BT-63并通过LC-MS/MS进行定量。
结果
口服BT-63(10mg/kg)导致最大血浆浓度为585ng/mL，并且曲线下暴露面积为1055小时*纳克/毫升(图2)。口服给药40mg/kg导致最大血浆浓度(4465ng/mL)以及暴露(11552ng/mL)急剧增加。结果表明BT-63作为口服治疗小分子是可行的。基于这些结果，与其它LANCL2靶向化合物如BT-11相比，BT-63是生物利用度高的化合物。应注意，在相同口服剂量下，BT-63在小鼠体内的最大血浆浓度相比于BT-11增加了>100倍(10mg/kg剂量时为4.9ng/mL)。
实例5：CD4+T细胞免疫作用的鉴定
介绍
对许多自身免疫性疾病的发病机制而言重要的是CD4+T辅助细胞的功能障碍。这些细胞在维持个体的健康、放大免疫反应和促进体内平衡中是重要的。然而，在自身免疫性和炎性疾病的情况下，CD4+T辅助细胞可能变得过度活跃，在不存在刺激的情况下被激活或无法解决炎症。在这些场景下，可以减轻或预防炎症的疗法为用于疾病管理的有价值的治疗。为此，验证了此细胞类型中LANCL2结合配体BT-63、BT-104-A(参见图15)、BT-104-B(参见图15)和BT-104-C(参见图15)的功能治疗潜力。
方法
细胞培养.从C57BL/6小鼠中切除脾脏，并在野生型和LANCL2缺陷状态下进行评估。在显微镜载玻片的磨砂端之间压碎脾脏并过滤，以提供细胞悬浮液。通过低渗裂解对红细胞进行裂解。将其余细胞洗涤并过滤。基于阴性选择使用磁性分选，将CD4+T细胞富集在悬浮液中。收集细胞并将其铺板在涂覆有抗CD3的96孔板内，并在0微摩尔、0.1微摩尔、1微摩尔和10微摩尔的BT-63或者0.1微摩尔的BT-104A、BT-104B或BT-104C存在的情况下培养48小时。在培养的最后6小时期间，用佛波醇12-肉豆蔻酸脂-13-乙酸酯(PMA)和离子霉素刺激细胞。
免疫学分析.从96孔板收集细胞，并用抗体的混合物对细胞染色，以用于通过流式细胞术进行免疫表型。收集培养物上清液，并针对细胞因子浓度通过细胞术微珠阵列对其进行测定。在BD FACS Celesta上捕获数据，并使用FacsDiva对数据进行分析。
结果
BT-63降低了野生型细胞培养中IFNγ产生性和TNFα产生性CD4+T细胞的比例，并增加了IL10+FOXP3+CD4+T细胞的比例(图3)。在不存在LANCL2的情况下，这些作用消失。根据炎性细胞因子的下调，这些结果表明BT-63可以充当LANCL2的激活剂。鉴于LANCL2缺陷细胞的活性丧失，BT-63具有通过LANCL2途径占优势的机制作用。结合计算机内和体外结合结果，通过LANCL2途径的作用可能是与LANCL2直接结合的结果。
另外，与BT-62相比，BT-63提供了更大的免疫作用(图4A)。虽然BT-63显著增加了FOXP3+细胞并显著减少了IFNγ+细胞，但BT-62在测试浓度下未引起任何变化。因此，哌嗪与羰基之间的亚烷基接头对于更高的LANCL2结合亲和力和更高的免疫功效来说至关重要。
观察到BT-104-A、BT-104-B和BT-104-C显著减少了IFNγ+CD4+T细胞的比例，其中BT-104-A和BT-104-B也显著减少了TNFα+CD4+T细胞(图4B)。在这三种化合物中，观察到BT-104-B对IFNγ+细胞具有最大的数值效应，并且观察到BT-104-A对TNFα+细胞具有最大的数值效应，但是观察到的唯一统计差异与媒剂有关。
实例6：BT-63在T1D的NOD小鼠模型中的用途
介绍
1型糖尿病(T1D)是其中免疫系统破坏产生胰岛素的胰腺细胞从而需要通过注射或泵进行终生胰岛素疗法的自身免疫性疾病。在目前的治疗下，血糖控制较为困难，从而导致长时间的高血糖和葡萄糖代谢失调，这导致器官损伤和并发症(失明、肾衰竭、心血管疾病、四肢丧失)。目前，没有治疗被批准用于预防发病时的疾病进展(即，恢复对糖尿病相关抗原的免疫耐受以允许胰腺β细胞再生长)，并且极少数治疗被批准用于协助血糖控制。LANCL2是有助于免疫应答、细胞代谢和细胞存活的有效力受体。在这种三重机制下，LANCL2是T1D急性和长期维持性疗法的有吸引力靶标。
方法
NOD模型.在此研究中使用非肥胖糖尿病(NOD)ShiLt小鼠。NOD小鼠有许多基因突变实现与T1D相关的高血糖和胰腺病理自发发作。小鼠在9周龄时进入实验并被监测12个周期。通过口服强饲每天用媒剂、10mg/kg BT-63或20mg/kg BT-63来治疗小鼠。每周一次从尾静脉收集血样，以通过血糖仪测试葡萄糖浓度。12周后将小鼠安乐死，以收集血液和器官进行免疫学测试。
治疗施用。在0.5％甲基纤维素(12-15cP)溶液中制备BT-63。使用的剂量为10或20mg/kg，每天一次递送。每周对小鼠称重以更新剂量调配物。根据每个性别的平均体重计算剂量。通过口胃强饲0.2mL体积的剂量递送口服剂量。
免疫学分析.通过心脏穿刺将血液收集到肝素化管中。离心后分离血浆，并通过Luminex评估与T1D发展有关的细胞因子和激素。将脾脏切除、粉碎并过滤以提供细胞悬浮液。将红细胞裂解。在96孔板中在连续活染色中用细胞外(CD45、CD3、CD4、CD8、CD19、NK1.1、CD25、F4/80、CD11b、Gr1、CX3CR1、CD64)和细胞内(Tbet、BCL6、FOXP3、IFNγ、IL21、IL10)抗体的混合物对细胞进行标记，为流式细胞术做准备。在BD FACS Celesta上捕获数据，并使用FacsDiva对数据进行分析。
结果
口服BT-63防止发展高血糖。从19周龄到实验结束，用BT-63治疗的小鼠具有显著较低的血糖水平(图5)。与媒剂治疗组相比，20mg/kg组的高血糖小鼠百分比降低了50％，而10mg/kg和20mg/kg剂量组中21周龄时的HbA1c均降低。在脾脏中，口服BT-63增加了CD4+IL10+与CD4+IFNγ+之比，同时减少了T滤泡辅助(Tfh)细胞(BCL6+IL21+)并增加了PD1+CD4+T细胞(图6)。BT-63还增加了胰岛素和C肽的血浆水平，并降低了MCP-1和TNF(图7)。数据支持BT-63作为T1D的预防和恢复疗法。
实例7：BT-63在TLR诱导的SLE小鼠模型中的用途
介绍
系统性红斑狼疮(SLE)是可能对肾脏、心血管系统和关节造成损害的系统性自身免疫性疾病。由于自身耐受性，标准细胞凋亡导致核抗原生成，所述核抗原在非患SLE个体中没有免疫应答的情况下进行加工。然而，在SLE中，免疫系统对这些抗原作出应答，从而生成针对双链DNA(sDNA)和其它核抗原的抗体，所述抗体形成免疫复合物，所述免疫复合物可以沉积在全身并引起不必要的免疫应答。目前用类固醇、生物制剂和其它免疫抑制剂来治疗疾病，这极有可能产生有害的副作用并削弱身体的免疫系统。通过LANCL2激活配体进行治疗可以恢复免疫耐受并减少自身靶向抗体的产生。
方法
雷西莫特(resiquimod)模型.在1:3乙醇:丙酮混合物中制备雷西莫特，以向每只小鼠提供85微克的雷西莫特。将雷西莫特溶液充分混合并每周三次涂抹在C57BL6小鼠的耳朵上，为期2周。每天监测小鼠的疾病体征。
治疗施用。在0.5％甲基纤维素(12-15cP)溶液中制备BT-63。使用的剂量为20mg/kg，每天一次递送。每周对小鼠称重以更新剂量调配物。根据每个性别的平均体重计算剂量。通过口胃强饲0.2mL体积的剂量递送口服剂量。
免疫学分析.通过心脏穿刺将血液收集到EDTA管中。离心后分离血浆并通过ELISA测定抗dsDNA抗体。收集尿液以用于测定白蛋白含量以测试肾功能。将脾脏切除、粉碎并过滤以提供细胞悬浮液。将红细胞裂解。在96孔板中在连续活染色中用细胞外(CD45、CD3、CD4、CD8、CD19、NK1.1、CD25、F4/80、CD11b、Gr1、CX3CR1、CD64)和细胞内(Tbet、BCL6、FOXP3、IFNγ、IL6、IL10)抗体的混合物对细胞进行标记，为流式细胞术做准备。在BD FACSCelesta上捕获数据，并使用FacsDiva对数据进行分析。
结果
口服BT-63在治疗2周后降低了血浆中抗dsDNA抗体的浓度，并降低了尿白蛋白含量，从而产生了特定于SLE的发病机制的两个益处(图8)。脾脏内存在的免疫学差异的形式为IFNγ+CD8+T细胞和IL6+细胞减少，从而表明炎症下降。
实例8：BT-63在IBD的慢性模型中的用途
介绍
克罗恩氏病和溃疡性结肠炎是伴有零星时期的未解决的炎性耀斑从而导致对肠粘膜的进行性损伤的慢性疾病。小鼠中的Mdr1a的丧失会损害上皮细胞正确加工和排出废产物的能力，从而导致自发性结肠炎。这些小鼠的结肠炎是慢性的，并渗透在肠的整个层中。因此，Mdr1a-/-模型是用于测试长期施用治疗剂对降低的疾病严重程度的诱导和维持的理想模型。
与可以生成免疫受损小鼠的其它疾病遗传模型不同，Mdr1a-/-小鼠具有免疫活性，其中缺失反而影响排出分子并阻止细胞应激的细胞能力。废物和细胞副产物的累积导致上皮细胞生命周期失调并且炎性细胞因子和趋化因子的分泌增加。因此，所述积累导致慢性和自发性疾病发作，其中主要起始事件发生在上皮内。另外，MDR1基因是新出现的IBD风险等位基因并且影响对基于糖皮质激素的治疗的应答性。BT-63在不存在此基因的情况下提供治疗功效的能力是在存在遗传异常的情况下的稳健性的重要指示，并且指示在手术保留背景下人翻译的能力。
方法
MDR1a-/-模型。缺乏MDR1a的小鼠自发发展了结肠炎。MDR1a-/-在6周龄时开始接受BT-63治疗(口服，20mg/kg)，并且继续治疗直到10周龄为止。每周对小鼠称重并评分。
治疗施用。在0.5％甲基纤维素(12-15cP)溶液中制备BT-63。使用的剂量为20mg/kg，每天一次递送。每周对小鼠称重以更新剂量调配物。根据每个性别的平均体重计算剂量。通过口胃强饲0.2mL体积的剂量递送口服剂量。
流式细胞术.将结肠收集到含有胶原酶(300U/mL)和DNase(50U/mL)的RPMI/FBS缓冲液中，以用于消化。在37℃下在搅动下将组织消化，持续60分钟。通过100μm过滤器将所得细胞悬浮液过滤、离心(300×g，8分钟)，并在新鲜的RPMI中洗涤。在过滤所产生的单个细胞悬浮液之后，由覆盖到70％Percoll溶液上的Percoll梯度的含细胞的40％Percoll对免疫细胞进行纯化。离心之后，收集中间相并洗涤以获得富集的结肠固有层细胞级分。在96孔板中，在连续的活的染色中，用细胞外抗体(CD45、CD3、CD4、CD8、CD19、NK1.1、CD25、F4/80、CD11b、Gr1、CX3CR1、CD64)和细胞内抗体(Tbet、RORγT、FOXP3、IFNγ、IL17、IL10)的混合物对细胞进行标记。使用具有FACSDiva软件的FACS Celesta流式细胞仪获取数据。
结果
口服BT-63治疗减少了Mdr1a-/-小鼠的疾病活性。此结肠炎模型中的疾病活性是体重减轻、直肠出血的存在和严重度、粪便稠度、疼痛症状和小鼠的总体行为的汇总评分。BT-63在整个激发过程中降低了疾病活性，其中在第四周治疗时观察到最大降低了90％。在结肠固有层内，BT-63显著改变了免疫细胞比例(图9)。具体地，BT-63降低了负责结肠粘膜中的炎症的三个主要细胞亚群Th1、Th17和中性粒细胞的比例。结肠中调节性CD4+CD25+T细胞的比例增加。同时，在BT-63治疗后，脾脏Th1细胞减少，而脾脏CD25+Treg增加(图10)。BT-63在高度转化的IBD小鼠模型中的功效突出了BT-63作为用于CD和UC的口服治疗剂的用途。
实例9：BT-63在模型病毒感染中的功效
特异性配体激活LANCL2可以调节免疫应答、阻止病毒的进入或复制过程以减轻病毒负担并促进局部组织的修复和内稳态。为了验证BT-63的功效，将使用流感病毒感染小鼠模型。
方法
小鼠模型.通过异氟烷吸入对八至十周龄的野生型C57BL/6小鼠进行麻醉。以350pfu/小鼠的激发滴度使小鼠鼻内感染甲型流感(H1N1)[37]。每天通过管饲以20mg/kg的剂量用BT-63口服治疗小鼠。在12天内每天对小鼠进行称重并评分。在第12天将小鼠安乐死，以通过流式细胞术测量肺部的免疫应答。
流式细胞术.将肺部切成小块，并收集到含有胶原酶(300U/mL)和DNA酶(50U/mL)的RPMI/FBS/CaCl2缓冲液中，以用于消化。将使组织在37℃下在搅动下消化60到90分钟。将使所得细胞悬浮液过滤通过100μm滤网、离心(300x g，8分钟)，并在新鲜的RPMI中洗涤。将通过低渗裂解对红细胞进行裂解并通过过滤取出。将洗涤细胞并将其铺板，以用于流式细胞术染色。在96孔板中在连续活染色中将用细胞外(CD45、CD3、CD4、CD8、CD19、NK1.1、CD25、F4/80、CD11b、CD11c、Gr1、CX3CR1、CD64、SiglecF、Ly6C)和细胞内(Tbet、RORγT、FOXP3、IFNγ、IL6、IL10、IFNb)抗体的混合物对细胞进行标记。将使用FACS Celesta流式细胞仪和FACSDiva软件获取数据。
结果
口服BT-63阻止死亡并减少流感相关症状的出现(图11)。与经过媒剂治疗的动物相比，BT-63显著降低了从感染后第3天到感染后第12天的疾病活动指数。另外，与媒剂相比，BT-63将存活率增加50％以上。在免疫学上，BT-63在感染后第12天增加了肺中的IL10+CD8+T细胞和肺泡巨噬细胞(图12)。这两种细胞类型先前已经被表征为肺部病毒感染恢复过程中的重要细胞。进一步地，经过BT-63治疗的小鼠的肺中与组织损伤相关的细胞类型TNFα+CD4+T细胞和中性粒细胞的比例减少。总之，数据证实了BT-63在病毒感染中的保护作用。
实例10：用于治疗炎性疾病的体外治疗CD4+T细胞
BT-63通过免疫代谢信号传导来改变体外细胞表型图谱和体内免疫应答。具体地，BT-63使CD4+T细胞成型以增加FOXP3的表达、增加抑制能力并且增加这些调节性细胞在炎性病状中的稳定性。因此，用BT-63离体处理的细胞的过继转移有益于治疗炎性疾病和CD4+T细胞应答不足的病症，如炎性肠病、移植物抗宿主病和本文所述的其它疾病。
方法
可以通过磁性分选从小鼠脾脏中分离出原初CD4+T细胞。可以将分离的细胞温育在Treg分化培养基中在抗CD3/抗CD28涂覆的96孔板中。Treg分化培养基可以是补充有胎牛血清、HEPES、青霉素/链霉素、L-谷氨酰胺和分化剂的伊思考夫氏改良的杜氏培养基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium，IMDM)培养基(赛默飞世尔科技公司)。Treg分化剂可以是10nM全反式视黄酸和5ng/mL TGF-β。可以进行比较在加入和不加入10ng/mL IL-2或IL-12的情况下Treg分化培养基中的分化的另外的实验。在测定前，可以在分化培养基中将细胞与媒剂、10nM或100nM BT-63一起温育48小时。在测定前，可以用PMA和离子霉素刺激细胞6小时。
在转移实验中，可以通过磁性分选来粉碎并富集供体脾脏以获得CD4+级分。可以通过FACSAria细胞分选仪来分选CD4+CD45RBhiCD25-(Teff)细胞和CD4+CD45RBloCD25+(Tregg)细胞。可以在媒剂或BT-63(100nM)存在的情况下将分离的Treg培养12小时。可以将分离的Teff在媒剂中培养12小时。基于指示的实验组，Rag2-/-受体小鼠可以通过腹膜内注射接受来自媒剂或BT-63治疗组的4x 105个Teff细胞和1x 105个Treg细胞。可以每周对小鼠进行称重并评分，直到转移后5周进行安乐死。
可以将结肠固有层淋巴细胞和所培养细胞铺板在96孔板(6x 105个细胞/孔)中，并进行加工以通过如先前所述的流式细胞术进行免疫表型分析。简而言之，可以将细胞与针对以下细胞外标志物的荧光染料缀合抗体一起温育：CD45、CD4、CD3、CD25、CD8。可以将需要二次染色的样品与二次抗体或链霉亲和素缀合荧光染料一起温育。然后可以将样品固定并透化。可以将细胞与针对以下细胞内标志物的抗体一起温育：Tbet、IFNγ、IL10、FOXP3、IL17、RORγT。可以用BD FACS Celesta流式细胞仪获取数据并且使用FACS Diva软件(BDPharmingen公司)对数据进行分析。
结果
鉴于CD25+FOXP3+调节性CD4+T细胞对BT-63的功效的重要性，旨在确认BT-63对其分化和在炎性病状中保留表型的能力的直接作用。可以根据上述方法在存在或不存在IL-2的情况下在体外将原初CD4+T细胞分化为Treg。预测到，在不存在IL-2的情况下BT-63治疗(100nM)将显著增加CD25+FOXP3+亚型的建立，这种差异将通过添加IL-2而进一步加重。预测到，在低至10nM的浓度下，在不存在IL-2的情况下，BT-63将诱导显著更多的CD25+FOXP3+细胞。预测到，在这些分化病状下，将仅观察到低水平的混合CD25+Tbet+亚型，并且这将在统计学上部被BT-63改变。预测到，BT-63将在经过IL-12处理的样品中保留显著较高水平的CD25+FOXP3+细胞。这将与在不存在BT-63的情况下在经过IL-12处理的样品中CD25+FOXP3+细胞的抑制形成对比。添加IL-12还将诱导所有组中的CD25+Tbet+细胞的增加，但是BT-63将提供针对此混合亚群的剂量依赖性保护。
为了鉴定在体内由BT-63调节的信号传导途径，将从在10周龄时出现结肠炎的经过媒剂和BT-63治疗的Mdr1a-/-小鼠中分离结肠CD4+T细胞。在CD4+T细胞中，口服BT-63治疗将产生对IL-2信号传导途径的两个成员Stat5a和Foxo1的显著更高表达。同时，Pten和Phlpp1的表达将增加。在体外，在基础Treg分化培养基中以及在补充有IL-2或IL-12的Treg分化培养基中，在经过BT-63处理的样品中将以更大的比率对STAT5a进行磷酸化。FOXO1将会在基础Treg分化培养基和含有IL-2的Treg分化培养基两者中都受到类似影响，但在含有IL-12的Treg分化培养基中不受影响。细胞还将在存在用于PTEN(SF1670)或STAT5(STAT5i)的抑制剂的情况下分化。在含有IL-2或IL-12两者的Treg分化培养基中，添加STAT5i将阻止BT-63对CD25+FOXP3+细胞和CD25+Tbet+细胞产生作用。相比之下，SF1670将阻止BT-63对含有IL-2的培养基中的CD25+Tbet+细胞产生作用。
Rag2-/-小鼠缺乏成熟的T淋巴细和B淋巴细胞。因此，这些小鼠未能发展自身耐受性、微生物体内稳态和总体免疫调节的机制。将原初CD4+T细胞转移到Rag2-/-小鼠中通过离体扩增转移的细胞并且以类似于活动炎性自身免疫性疾病中经历的炎症表型的方式分化成炎症表型来诱导由缺少这些机制引起的肠道炎症，包含但不限于炎性肠病。假设用BT-63离体处理的调节性细胞的转移将赋予受体动物内稳态和免疫调节机制。
用BT-63(100nM)离体处理的Treg的过继转移将减少总体疾病严重程度并且将提供免疫益处的维持直至转移后5周的测试极限持续时间。除了疾病的总体改善之外，用BT-63离体处理Treg还将导致结肠固有层细胞的表型改变。在经过BT-63处理的Treg组中，IFNγ产生性和IL-17+RORγT+CD4+T细胞将减少。同时，CD25+Treg将增加，从而表明稳定性增加并且用作调节性细胞的建立者群的能力增加。进一步地，与IL-2/STAT5信号传导轴的相互作用将促进细胞因子和趋化因子微环境中产生增强所转移细胞的作用的重要变化。
这些结果将表明，当在体内施用时，BT-63对免疫细胞的作用将在离体处理免疫细胞时被复制。我们预测，向动物施用本发明的制备细胞将对治疗炎性疾病如IBD之外的本文所述的病状中的任何病状有效。
实例11：BT-63在SLE的基因小鼠模型中的用途
介绍
系统性红斑狼疮(SLE)是可能对肾脏、心血管系统和关节造成损害的系统性自身免疫性疾病。SLE是遗传因素的复杂相互作用的结果，所述结果导致主要表现为自身抗体的生成的免疫性疾病。旨在捕捉这些复杂因素的一个临床前模型是NZB/W F1模型。NZB和NZW小鼠的F1杂交导致小鼠具有进行性严重程度的自身免疫。这种自身免疫与人SLE有许多共同特征，包含产生抗核抗体的生成、肾脏损伤和升高的I型干扰素应答。
方法
NZB/W F1模型.基于基线尿蛋白水平将二十四周龄雌性NZB/W F1小鼠随机分为媒剂或BT-63治疗组(n＝10)。每天口服施用20mg/kg的BT-63，持续12周。每周对小鼠称重以更新剂量调配物。根据平均体重计算剂量。
免疫学分析.通过心脏穿刺将血液收集到EDTA管中。离心后分离血浆并通过ELISA测定抗dsDNA抗体和IFN-α。收集尿液以测定蛋白质含量以测试肾功能。将脾脏切除、粉碎并过滤以提供细胞悬浮液。将红细胞裂解。在96孔板中在连续活染色中用细胞外(CD45、CD3、CD4、CD8、CD19、CD138、CD25、MHCII、CD11b、CD11c、CXCR3、IgD、IgM)和细胞内(BCL6、FOXP3、IL21、IL6、IL10)的混合物对细胞进行标记，为流式细胞术做准备。在BD FACS Celesta上捕获数据，并使用FacsDiva对数据进行分析。
结果
口服施用的BT-63阻止小鼠体重减轻并防止蛋白尿评分从基线开始恶化(图13)。经过BT-63治疗的小鼠在36周龄(治疗12周)时血浆抗dsDNA和IFN-α水平降低。BT-63治疗导致脾脏中的滤泡B细胞和浆细胞适度减少，特别是狼疮的主要致病亚群CXCR3+浆细胞。然而，相对于媒剂，观察到IL6+骨髓细胞、CD25+FOXP3+调节性CD4+T细胞和IL21+BCL6+滤泡辅助性T细胞减少更多(图14)。
实例12：BT-104-B在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型中的用途
介绍
NASH是全世界有超过1.4亿人患有的进行性慢性肝病，其中仅美国每年的医疗总费用就超过80亿美元。目前没有批准用于NASH的治疗剂。虽然是可逆病状，但未能有效治疗NASH则会导致更高的肝癌、肝衰竭和心脏死亡风险。在大量肝脏和肝外因素下，NASH是复杂疾病。然而，许多正在开发的治疗剂未能解决所有三个主要的失调领域，包含代谢因素、炎性因素和纤维化因素。
方法
WD诱导的模型.向C57BL/6小鼠施用每两周0.5μL/g CCl4的腹膜内注射以诱导脂肪性肝炎，持续4周。注射2周后，每天以治疗方式对小鼠进行治疗。通过口服强饲用BT-104-B(20mg/kg)或媒剂对照进行治疗。根据平均体重计算剂量。
分析.切除肝脏并称重。将肝脏切片切除并储存在缓冲福尔马林中以用于天狼星红染色或快速冷冻以进行纤维化评估。通过经由显微镜检查对天狼星红染色的肝脏进行评分来评估纤维化的严重程度。
结果
口服BT-104-B在治疗2周后降低了肝脏重量(图16A)和纤维化评分(图16B)，从而表明在NASH的背景下改善肝脏炎症和纤维化的能力。
实例13：BT-104-B在类风湿性关节炎小鼠模型中的用途
介绍
类风湿性关节炎(RA)引起导致活动性丧失和剧烈疼痛的严重关节炎症。滑膜炎症的基础免疫学是复杂的，涉及滑膜的骨髓细胞、T细胞、成纤维细胞和其它结构细胞的相互作用。TNF和IL-6的高表达对RA发病机制具有重要性，另外还有IL-1β、IL-12、IL-17、IL-21、IL-23、MCP1和TGF-β的贡献。这些细胞因子可能共同导致关节内衬的白细胞募集、骨重塑、血管翳形成、氧化应激和增生。
方法
模型.通过在尾部的基部皮内注射200μg在完全弗氏佐剂中乳化的鸡胶原蛋白对六周龄C57Bl/6小鼠进行免疫。每天用20mg/kg的BT-104-B或媒剂治疗小鼠，持续四周。
免疫学分析.从小鼠中切除脾脏。将组织粉碎并过滤以提供细胞悬浮液。将红细胞裂解。在96孔板中在连续活染色中用细胞外(CD45、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD11c)和细胞内(IFNγ、IL17、TNF)抗体的混合物对细胞进行标记，为流式细胞术做准备。在BD FACSCelesta上捕获数据，并使用FACSDiva对数据进行分析。
结果
与媒剂处理对照相比，口服BT-104-B显著降低了患有胶原诱导的关节炎的小鼠脾脏中IL-17+CD4+T细胞(图17A)、IFNγ+CD4+T细胞(图17B)和TNF+CD11b+CD11c+骨髓细胞(图17C)的比例。这表明BT-104-B和相关化合物能够治疗类风湿性关节炎。
实例14：BT-104-B在SLE的基因小鼠模型中的用途
介绍
系统性红斑狼疮(SLE)是可能对肾脏、心血管系统和关节造成损害的系统性自身免疫性疾病。SLE是遗传因素的复杂相互作用的结果，所述结果导致主要表现为自身抗体的生成的免疫性疾病。旨在捕捉这些复杂因素的一个临床前模型是NZB/W F1模型。NZB和NZW小鼠的F1杂交导致小鼠具有进行性严重程度的自身免疫。这种自身免疫与人SLE有许多共同特征，包含抗核抗体的生成、肾脏损伤和升高的I型干扰素应答。
方法
NZB/W F1模型.基于基线尿蛋白水平将二十四周龄雌性NZB/W F1小鼠随机分为媒剂或BT-104-B治疗组。每天施用20mg/kg的BT-104-B，持续12周。每周对小鼠称重以更新剂量调配物。根据平均体重计算剂量。
免疫学分析.将脾脏切除、粉碎并过滤以提供细胞悬浮液。将红细胞裂解。在96孔板中在连续活染色中用细胞外(CD45、CD3、CD4、CD8、CD25)和细胞内(IL21、IL17、FOXP3)抗体的混合物对细胞进行标记，为流式细胞术做准备。在BD FACS Celesta上捕获数据，并使用FACSDiva对数据进行分析。
结果
与媒剂处理对照相比，口服BT-104-B显著降低了NZB/W F1小鼠脾脏中IL-17+CD4+T细胞(图18A)和IL21+CD4+T细胞(图18B)的比例，同时显著增加了CD25+FOXP3+CD4+T细胞(图18C)的比例。这表明BT-104-B和相关化合物能够治疗SLE。

Claims (26)

1.一种式Z-Y-Q-Y'化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z-Y-Q-Y′是：
Q是：
A1、A2、A3、A11、A12、A13、A18、A20和A22各自独立地是C(R3)；
A4、A6、A10、A19和A21各自独立地是C(R3)或N；
A5是N(R3)、C(R3)2、O或S；
R1是任选地经一个或多个C1-C6烷基取代的C1、C2或C3亚烷基；并且
R3在每种情况下独立地是氢原子、C1-C6烷基或氰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A5是N(R3)；并且
A6是N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是未经取代的C1、C2或C3亚烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是未经取代的C1亚烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被一个或多个C1-C6烷基取代的C1、C2或C3亚烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被一个或两个C1-C6烷基取代的C1亚烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A19和A21之一或两者是N。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中A20上的R3是氰基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3在每种情况下独立地为氢原子或C1-C6烷基，除了A20上的R3是氢、C1-C6烷基或氰基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A4是C(R3)；
A5是N(R3)；
A6和A10是N；并且
R3在每种情况下独立地为氢原子或C1-C6烷基，除了A20上的R3是氢、C1-C6烷基或氰基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1是未经取代的C1、C2或C3亚烷基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R1是未经取代的C1亚烷基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中R1是被一个或多个C1-C6烷基取代的C1、C2或C3亚烷基。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中R1是被一个或两个C1-C6烷基取代的C1亚烷基。
15.根据权利要求10所述的化合物，其中A19和A21之一或两者是N。
16.根据权利要求10所述的化合物，其中A20上的所述R3是氰基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是任选地被一个或两个C1-C6烷基取代的C1的亚烷基；和
R3在每种情况下独立地是氢原子或C1-C6烷基，除了A20上的R3为氢、C1-C6烷基或氰基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中每个R3是氢，除了A20上的R3是氢或氰基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中
A4是C(R3)；
A5是N(R3)；以及
A6和A10各自是N。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中每个R3是氢，除了A20上的R3是氢或氰基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
22.化合物，其具有以下结构：
或前述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物在制备用于治疗病状的药物组合物中的用途，其中所述病状包括狼疮、斯耶格伦综合征、类风湿性关节炎、1型糖尿病、银屑病、炎性肠病、病毒性疾病和非酒精性脂肪性肝炎中的至少一种。
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