JP2023542908A - カルボニル複素環系化合物及びその使用 - Google Patents

カルボニル複素環系化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、それはランチオニンシンターゼＣ様タンパク質２経路を標的とする化合物とすることができ、感染性疾患、自己免疫性疾患、糖尿病及び慢性炎症性疾患を含むさまざまな状態の治療に使用されることができる。【化１】TIFF2023542908000483.tif26170

Description

発明の詳細な説明
本出願は出願日が２０２０年９月１８日である中国特許出願２０２０１０９８９３０２１、出願日が２０２１年２月１０日である中国特許出願２０２１１０１８４７８９０の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本発明は、カルボニル複素環系化合物及びその使用に関する。
［背景技術］
ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）（「ランチオニンシンターゼＣ様タンパク質２」又は「ランチオニンシンターゼコンポーネントＣ様タンパク質２」とも呼ばれる）は、発現される免疫細胞、消化管、ニューロン、精巣、及び膵臓のシグナル伝達経路タンパク質である。ＬＡＮＣＬ２経路を活性化させて、インスリン感受性を高め、様々な自己免疫、炎症、及び代謝状態に関連する炎症を軽減する。マウスにおけるインビボ及びインビトロ試験の結果により、対照群と比較して、この経路を標的とする化合物を使用すると、グルコース耐糖能試験においてグルコースレベルを２倍に低下させ、且つ処方ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ、Ｂｒｅｎｔｆｏｒｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を提供し、有効な治療法であるが、顕著な副作用がある。ＬＡＮＣＬ２経路を標的とすることで、腸の炎症も９０％減少し、且つそれに対応して病変の数も４倍減少する。前記経路のこの試験の結果と、他の検証結果は、いくつかの文章で言及されている。
自己免疫関連炎症のカテゴリーでは、現在、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性狼瘡、関節リウマチ、１型糖尿病、乾癬、多発性硬化症などの自己免疫疾患のパンデミックが存在する。メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、心血管疾患、２型糖尿病などの慢性代謝性炎症性疾患のパンデミックもある。現在の治療法は適度に効果的であるが、高価で深刻な副作用がある。自己免疫疾患の最も効果的な治療（例えば、抗ＴＮＦ抗体）の投与経路は、ＩＶ又は皮下注射によるものであるため、診療所／外科への通院と頻繁なモニタリングが必要である。ＬＡＮＣＬ２のユニークな作用機序は、抗ＴＮＦ抗体と同等の効果を持ちながら、副作用や高コストのない経口投与治療薬を提供する。炎症性及び自己免疫疾患の全体的な流行性を考えると、ＬＡＮＣＬ２経路は何百万人もの患者に大きな影響を与える可能性がある。
アブシジン酸（「ＡＢＡ」）は、最初のスクリーニング中にＬＡＮＣＬ２に結合することが発見された天然化合物である。
有機合成化学の分野では、数多くの化合物が記載されている。様々な化合物は、以下の参考文献によって提供される：ＤｉａｎａらによるＷ０１９９７／０３６８６６、ＳｕｎらによるＷＯ２００６／０５３１０９、ＫｉｍらによるＷＯ２００６／０８０８２１、ＮｕｎｅｓらによるＷＯ２００７／０１９４１７、ＳｉｎｇｈらによるＷＯ２００９／０６７６００とＷＯ２００９／０６７６２１、ＡｄａｍｓらによるＷＯ２００８／０７９２７７、ＵｒａｓｏｅらによるＪＰ２００８／０５６６１５、ＳｔｏｅｓｓｅｌらによるＷＯ２０１１／０６６８９８、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－ＲｉｅｒａらによるＵＳ２０１３／０１４２８２５及びＢａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらによる米国特許７７４１３６７。国際特許出願ＷＯ２０１６０６４４４５には、感染症、自己免疫疾患、糖尿病、及び慢性炎症性疾患を含むさまざまな状態を治療するために使用できる、ランチオニンシンターゼＣ様タンパク質２経路を標的とする化合物が開示されている。
これらの参考文献に記載されている化合物の一部はＬＡＮＣＬ２経路を活性化するが、
他は活性化しないことが知られている。ＬＡＮＣＬ２経路の新規リガンドを開発して、治療を個々の疾患に合わせて特別に調整し、且つ潜在的にその有効性を最大化できるようにする必要がある。
［発明の概要］
本発明が解決しようとする技術的課題は、先行技術におけるランチオニンシンターゼＣ様タンパク質２に基づく治療薬の欠如を克服するために、カルボニル複素環系化合物及びその使用を提供することである。本発明により提供されるカルボニル複素環系化合物は、ランチオニンシンターゼＣ様タンパク質２経路を標的とする化合物であり、前記化合物はＬＡＮＣＬ２タンパク質に結合し、且つ様々な疾患状態において有益な応答を達成することができ、代謝性と感染性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、及び慢性炎症性疾患などを含むさまざまな状態の治療に使用されることができる。
本発明は、以下の技術的解決策により、上記の技術的問題を解決する。
本発明は、式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023542908000002
ここで、Ａは、
Figure 2023542908000003
 又は－ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ又はＣ６－１８アリールであり、
Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｑは、
Figure 2023542908000004
 であり、
Ｚ１－Ｌ１－は、
Figure 2023542908000005
 （即ち、Ｌ１は連結結合である）又は
Figure 2023542908000006
 （ｑ末端は、カルボニルに接続されていることを表す）であり、
「＊」を有する炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを表し、
環Ｑ１（
Figure 2023542908000007
 ）は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル、６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキル、又は６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には１～３個のＮ原子が含まれ、
Ｍは、
Figure 2023542908000008
 、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、５～１０員のヘテロシクロアルケニル、オキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はＲ５により置換された５～１０員のシクロアルキルであり、前記６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールのヘテロ原子、前記Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールのヘテロ原子、５～１０員のヘテロシクロアルケニルのヘテロ原子及びオキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニルのヘテロ原子は、独立してＮ、Ｓ及びＯのうちの一つ又は複数であり、数は独立して１、２又は３個であり、Ｒ３の数は１、２又は３個であり（ｃ末端は、表されるＣ＝Ｏに接続されていることを表す）、
Ｇは、Ｓ又はＯであり、
Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃは、独立して
Figure 2023542908000009
 、－ＯＲ８、Ｃ６－１４アリール又はＨであり、
Ｙ３、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ５ａ、Ｙ５ｂ及びＹ５ｃは、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｒ６は、ハロゲンであり、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ６－１４アリールであり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ６－１４アリール又はハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその溶媒和物の塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、以下、本発明のいくつかの好ましい実施形態において記載されている。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
Figure 2023542908000010
 は、
Figure 2023542908000011
 であり、例えば、
Figure 2023542908000012
 であり、また例えば、
Figure 2023542908000013
 である（ａ末端は、Ａに接続された位置を表す）。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２が独立してＣ６－１８アリールである場合、前記Ｃ６－１８アリールは、フェニル、ナフチル、フェナントリル又はアントラセニルであり、例えばフェニルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｑ１が６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルである場合、前記６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルは６～８員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、１又は２個のＮ原子を含み（例えば、カルボニルに接続されたＮ原子及びＺ１以外の環原子はいずれも炭素である）、さらに５員のＮヘテロシクロアルキルと３員のシクロアルキルとが縮合したヘテロシクロアルキル、又は５員のＮヘテロシクロアルキルと５員のＮヘテロシクロアルキルとが縮合したヘテロシクロアルキルであってもよく、例えば
Figure 2023542908000014
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｑ１が６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルである場合、前記６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルは、７～１１員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、１又は２個のＮ原子を含み（例えば、スピロ［５，５］ウンデカンヘテロシクロアルキル、スピロ［５，４］デカンヘテロシクロアルキル、スピロ［４，４］ノナンヘテロシクロアルキル又はスピロ［３，３］ヘプタンヘテロシクロアルキル）、さらに９～１１員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであってもよく、１又は２個のＮ原子を含み（例えば、カルボニルに接続されたＮ原子及びＺ１ａ以外の環原子はいずれも炭素である）、またさらにアザスピロ［５，５］ウンデカンヘテロシクロアルキル、アザスピロ［５，４］デカンヘテロシクロアルキル又はアザスピロ［４，４］ノナンヘテロシクロアルキルであってもよく、例えば
Figure 2023542908000015
 、（また例えば
Figure 2023542908000016
 である）、
Figure 2023542908000017
 （また例えば
Figure 2023542908000018
 である）、
Figure 2023542908000019
 である（ｂ末端は、
Figure 2023542908000020
 に接続されていることを表す）。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｑ１が６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルである場合、前記６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルは、７員
の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、１～２個のＮ原子を含み（例えば、カルボニルに接続されたＮ原子及びＺ１以外の環原子はいずれも炭素である）、例えば、
Figure 2023542908000021
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｙ３、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ及びＹ５ｂは、独立してＣＨ又はＮである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３の数は、１、２又は３個であり、例えば、１又は２個である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｍが
Figure 2023542908000022
 である場合、
Figure 2023542908000023
 は、
Figure 2023542908000024
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｍが
Figure 2023542908000025
 である場合、
Figure 2023542908000026
 は、
Figure 2023542908000027
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｍが
Figure 2023542908000028
 である場合、
Figure 2023542908000029
 は、
Figure 2023542908000030
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えばメチルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、例えばＦ又はＣｌである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｍが
Figure 2023542908000031
 である場合、
Figure 2023542908000032
 は、
Figure 2023542908000033
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｍが
Figure 2023542908000034
 である場合、
Figure 2023542908000035
 は、
Figure 2023542908000036
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｍが
Figure 2023542908000037
 である場合、
Figure 2023542908000038
 は、
Figure 2023542908000039
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｍが６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール又はＲ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールである場合、前記６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールは、独立して９～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールであり、ヘテロ原子はＮ及び／又はＳであり、数は１又は２個であり（例えば、５員のＮヘテロアリールとフェニルとが縮合したヘテロシクロアリール、６員のＮヘテロアリールとフェニルとが縮合したヘテロシクロアリール、５員のＮヘテロアリールと６員のＮヘテロアリールとが縮合したヘテロシクロアリールである）、例えば、インドリル（
Figure 2023542908000040
 ）、キノリニル（
Figure 2023542908000041
 ）、イソインドリル（
Figure 2023542908000042
 ）、又はイミダゾピリジル（
Figure 2023542908000043
 ）である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ４がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えばメチルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、ＭがＲ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールである場合、前記Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールは、
Figure 2023542908000044
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｍが５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はオキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニルである場合、前記５～１０員のヘテロシクロアルケニルは６員のヘテロシクロアルケニルであり、ヘテロ原子はＮであり、数は２個であり、例えば
Figure 2023542908000045
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｍがオキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニルである場合、前記オキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニルは
Figure 2023542908000046
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、ＭがＲ５により置換された４～１０員のシクロアルキルである場合、前記４～１０員のシクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、例えばシクロヘキシルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５がＣ６－１４アリール又はハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールである場合、前記Ｃ６－１４アリールは独立して、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントリルであり、例えばフェニルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５がハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールである場合、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、例えばＣｌである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５がハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールである場合、前記ハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールは、クロロフェニルであり、例えば
Figure 2023542908000047
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、ＭがＲ５により置換された４～１０員のシクロアルキルである場合、前記Ｒ５により置換された４～１０員のシクロアルキルは
Figure 2023542908000048
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して
Figure 2023542908000049
 である場合、
Figure 2023542908000050
 は、
Figure 2023542908000051
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して
Figure 2023542908000052
 である場合、
Figure 2023542908000053
 は
Figure 2023542908000054
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ６がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、例えばＦである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して
Figure 2023542908000055
 である場合、
Figure 2023542908000056
 は
Figure 2023542908000057
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して
Figure 2023542908000058
 である場合、
Figure 2023542908000059
 は
Figure 2023542908000060
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ７がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えばメチルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して
Figure 2023542908000061
 である場合、
Figure 2023542908000062
 は
Figure 2023542908000063
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立してＣ６－１４アリールである場合、前記Ｃ６－１４アリールは独立して、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントリルであり、例えばフェニルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ８がＣ６－１４アリールである場合、前記Ｃ６－１４アリールは独立して、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントリルであり、例えばフェニルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して以下の構造から選択される：
ＮＯ２、
Figure 2023542908000064
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
Figure 2023542908000065
 は、
Figure 2023542908000066
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方はＨであり、他方はＣ６－１４アリールである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｙ２はＣＨである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル又は６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｑ１は６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000067
 であり、例えば、Ｑは、
Figure 2023542908000068
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000069
 であり、例えば、Ｑは
Figure 2023542908000070
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｑ１は６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000071
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｑ１は６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000072
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
Figure 2023542908000073
 は、
Figure 2023542908000074
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｑは、
Figure 2023542908000075
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
Figure 2023542908000076
 は、
Figure 2023542908000077
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
Figure 2023542908000078
 は、
Figure 2023542908000079
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
Figure 2023542908000080
 は
Figure 2023542908000081
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
Figure 2023542908000082
 は
Figure 2023542908000083
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ａは
Figure 2023542908000084
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ａは
Figure 2023542908000085
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
ここで、Ａは、
Figure 2023542908000086
 又は－ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ又はＣ６－１８アリールであり、
Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｑは
Figure 2023542908000087
 であり、
Ｚ１－Ｌ１－は、
Figure 2023542908000088
 であり、
「＊」を有する炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを表し、
環Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル、６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキル、又は６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には１～３個のＮ原子が含まれ、
Ｍは、
Figure 2023542908000089
 、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、５～１０員のヘテロシクロアルケニル、オキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はＲ５により置換された５～１０員のシクロアルキルであり、前記６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールのヘテロ原子、前記Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールのヘテロ原子、５～１０員のヘテロシクロアルケニルのヘテロ原子及びオキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニルのヘテロ原子は、独立してＮ、Ｓ及びＯのうちの一つ又は複数であり、数は独立して１、２又は３個であり、
Ｇは、Ｓ及びＯであり、
Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃは、独立して
Figure 2023542908000090
 、－ＯＲ８、Ｃ６－１４アリール又はＨであり、
Ｙ５、Ｙ５ａ及びＹ５ｃは、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｒ６は、ハロゲンであり、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ６－１４アリールであり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ６－１４アリール又はハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ａは、
Figure 2023542908000091
 又は－ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ又はＣ６－１８アリールであり、
Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｑは
Figure 2023542908000092
 であり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000093
 であり、
「＊」を有する炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを表し、
環Ｑ１（
Figure 2023542908000094
 ）は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル又は６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には１～３個のＮ原子が含まれ、
Ｍは、
Figure 2023542908000095
 、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、５～１０員のヘテロシクロアルケニル、オキソにより置
換された５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はＲ５により置換された５～１０員のシクロアルキルであり、
Ｇは、Ｓ及びＯであり、
Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃは、独立して
Figure 2023542908000096
 、－ＯＲ８、Ｃ６－１４アリール又はＨであり、
Ｙ５、Ｙ５ａ及びＹ５ｂは、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｒ６は、ハロゲンであり、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ６－１４アリールであり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ６－１４アリール又はハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
ここで、Ａは
Figure 2023542908000097
 であり、
Ｙ２はＣＨであり、
Ｑは
Figure 2023542908000098
 であり、
Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000099
 であり、
環Ｑ１は、５員のＮヘテロシクロアルキルと３員のシクロアルキルとが縮合したヘテロシクロアルキル（例えば
Figure 2023542908000100
 であり、ｅ末端は
Figure 2023542908000101
 に接続されている）又はスピロ［５，５］ウンデカンヘテロシクロアルキル（例えば
Figure 2023542908000102
 ）であり、
Ｍは、
Figure 2023542908000103
 又は６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールであり、
Ａ’及びＡ１ｂは、独立して
Figure 2023542908000104
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
Ａは、
Figure 2023542908000105
 又は－ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ又はＣ６－１４アリールであり、
Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｑは
Figure 2023542908000106
 であり、
Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000107
 であり、
環Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には１～２個のＮ原子が含まれ、
Ｍは、
Figure 2023542908000108
 、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、５～１０員のヘテロシクロアルケニル、オキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はＲ５により置換された４～１０員のシクロアルキルであり、
ＧはＳであり、
Ａ’及びＡ１ｃは、独立して
Figure 2023542908000109
 －ＯＲ８、Ｃ６－１４アリール又はＨであり、
Ｙ５、Ｙ５ａ及びＹ５ｂは、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｒ６は、ハロゲンであり、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ６－１４アリールであり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ６－１４アリール又はハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、
Ａは
Figure 2023542908000110
 又は－ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ又はＣ６－１４アリールであり、
Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｑは
Figure 2023542908000111
 であり、
Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000112
 であり、
環Ｑ１は、６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には２個のＮ原子が含まれ、
Ｍは、
Figure 2023542908000113
 、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、５～１０員のヘテロシクロアルケニル、オキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はＲ５により置換された４～１０員のシクロアルキルであり、
Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃは、独立して
Figure 2023542908000114
 であり、
Ｙ５及びＹ５ｂは、独立してＣＨ又はＮである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物は、式Ｉ－１で表された通りであり、
Figure 2023542908000115
ここで、Ａは、
Figure 2023542908000116
 であり、
Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｑは、
Figure 2023542908000117
 であり、
Ｚ１－Ｌ１－は、
Figure 2023542908000118
 （即ち、Ｌ１は連結結合である）又は
Figure 2023542908000119
 （ｑ末端は、カルボニルに接続されていることを表す）であり、
環Ｑ１（
Figure 2023542908000120
 ）は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル、６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキル、又は６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には１～３個のＮ原子が含まれ、
Ｙ３及びＹ４は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ａ’は、
Figure 2023542908000121
 又はＮＯ２であり、
Ｙ５は、ＣＨ又はＮであり、
「＊」を有する炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを表す。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Figure 2023542908000122
 は、
Figure 2023542908000123
 であり、例えば
Figure 2023542908000124
 であり、また例えば
Figure 2023542908000125
 である。（ａ末端は、Ａに接続された位置を表す）
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Ｑ１が６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルである場合、前記６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルは、６～８員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、１～２個のＮ原子を含み（例えば、カルボニルに接続されたＮ原子及びＺ１以外の環原子はいずれも炭素である）、例えば、
Figure 2023542908000126
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Ｑ１が６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルである場合、前記６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルは、９～１１員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、１～２個のＮ原子を含み（例えば、カルボニルに接続されたＮ原子及びＺ１以外の環原子はいずれも炭素である）、例えば
Figure 2023542908000127
 （また例えば
Figure 2023542908000128
 である）、
Figure 2023542908000129
 （また例えば
Figure 2023542908000130
 である）又は
Figure 2023542908000131
 である（ｂ末端は、左側のカルボニルに接続されていることを表す）。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Ｑ１が６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルである場合、前記６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルは、７員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、１～
２個のＮ原子を含み（例えば、カルボニルに接続されたＮ原子及びＺ１以外の環原子はいずれも炭素である）、例えば、
Figure 2023542908000132
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Figure 2023542908000133
 は、
Figure 2023542908000134
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Ａ’が
Figure 2023542908000135
 である場合、
Figure 2023542908000136
 は、
Figure 2023542908000137
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Ａ‘は、以下の構造から選択される：
ＮＯ２、
Figure 2023542908000138
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
ＡはＡ’と同じであり、
及び／又は、
Figure 2023542908000139
 は
Figure 2023542908000140
 と同じである（Ｍが
Figure 2023542908000141
 である場合）。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Figure 2023542908000142
 は、
Figure 2023542908000143
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Ｑは、以下の構造から選択される：
Figure 2023542908000144
 （ｂ末端は、Ｂに接続されていることを表す）。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Figure 2023542908000145
 は、以下の構造から選択される：
Figure 2023542908000146
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
Ａ’は、
Figure 2023542908000147
 又はＮＯ２であり、例えば
Figure 2023542908000148
 である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
ここで、Ａは、
Figure 2023542908000149
 であり、
Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、例えば、
Figure 2023542908000150
 は、
Figure 2023542908000151
 であり、
Ｑは
Figure 2023542908000152
 であり、Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル、６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキル、又は６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000153
 であり、或いは、Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000154
 であり、
Ｙ３及びＹ４は、独立してＣＨ又はＮであり、例えば、
Figure 2023542908000155
 は、
Figure 2023542908000156
 であり、
Ａ’は、
Figure 2023542908000157
 又はＮＯ２であり、
Ｙ５は、ＣＨ又はＮである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
ここで、Ａは、
Figure 2023542908000158
 であり、
Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｑは
Figure 2023542908000159
 であり、Ｑ１は、独立して６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル、又は６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000160
 であり、或いは、Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000161
 であり、
Ｙ３及びＹ４は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ａ’は、
Figure 2023542908000162
 又はＮＯ２であり、
Ｙ５は、ＣＨ又はＮである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
ここで、Ａは、
Figure 2023542908000163
 であり、
Figure 2023542908000164
 は、
Figure 2023542908000165
 であり、
Ｑは
Figure 2023542908000166
 であり、Ｑ１は独立して６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000167
 であり、
Figure 2023542908000168
 は、
Figure 2023542908000169
 であり、
Ａ’は、
Figure 2023542908000170
 又はＮＯ２であり、
Ｙ５は、ＣＨ又はＮである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩における特定の基は、以下に定義された通りであり（言及されていない基は、本願のいずれか一つの形態に記載されるものと同じである）、
ここで、Ａは、
Figure 2023542908000171
 であり、
Figure 2023542908000172
 は、
Figure 2023542908000173
 であり、
Ｑは
Figure 2023542908000174
 であり、Ｑ１は独立して６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
Figure 2023542908000175
 であり、
Figure 2023542908000176
 は、
Figure 2023542908000177
 であり、
Ａ’は、
Figure 2023542908000178
 又はＮＯ２である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物は、以下の群から選択される：


Figure 2023542908000179
Figure 2023542908000180
Figure 2023542908000181
Figure 2023542908000182
本発明において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩は、一つ又は複数のキラル炭素原子を有するため、分離して、純粋なエナンチオマー、又はラセミ体、又は混合異性体などの光学的に純粋な異性体を得ることができる。純粋な単一異性体は、塩へのキラル結晶化、又はキラル分取カラム分離などの当技術分野の分離方法によって得ることができる。
本発明において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩に立体異性体が存在する場合、単一の立体異性体又はそれらの混合物（例えば、ラセミ体）の形態で存在してもよい。「立体異性体」という用語は、シス－トランス異性体又は光学異性体を意味する。これらの立体異性体は、不斉合成法又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、ロータリークロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない）によって分離、精製及び富化することができ、また他のキラル化合物との結合形成（化学的結合など）や塩形成（物理的結合など）によるキラル分割により得ることができる。「単一の立体異性体」という用語は、本発明の化合物の一つの立体異性体の質量含有率が全立体異性体に対して９５％以上であることを意味する。
本発明に記載の式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩は、化学分野における周知の方法と同様の方法を含む方法によって合成することができ、そのステップ及び条件は、当技術分野における同様の反応のステップ及び条件、特に、
本明細書の説明に従って合成することができる。出発原料は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈなどの商業的供給源から入手するか、又は当業者に周知の方法（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ、Ｒｅａｘｙｓ オンラインデータベースから入手可能）を使用して容易に製造することができる。
式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩の製造に必要な原料又は試薬は、市販されているか、又は当技術分野で既知の合成方法によって製造される。本発明の化合物は、以下の実験部分に記載される方法のように、遊離塩基又は酸を付加した塩として製造することができる。薬学的に許容される塩という用語は、本明細書で定義される薬学的に許容される塩を指し、且つ親化合物のすべての効果を有する。薬学的に許容される塩は、有機塩基の適切な有機溶媒に対応する酸を加え、常法に従って処理することにより調製することができる。
塩形成の例としては、塩基付加塩について、水性媒体中でアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（例えば、エトキシド若しくはメトキシド）又は適切なアルカリ性有機アミン（例えば、ジエタノールアミン、コリン若しくはＮ－メチルグルカミン）を用いて適切な酸性陽子を有する本発明の化合物を処理することにより、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム若しくはリチウムなど）又はアルカリ土類金属（アルミニウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛若しくはビスマスなど）の塩を製造することができる。
或いは、酸付加塩について、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸形成塩、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、ピルビン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、桂皮酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はトリメチル酢酸等の有機酸形成塩が挙げられる。
本発明において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩は、すでに製造された前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩によって、当技術分野における従来の方法を採用して周辺修飾されて、他の前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。
一般に、本発明の化合物は、本発明に記載の方法によって製造することができ、特に明記しない限り、置換基の定義は式Ｉに示された通りである。
本発明はまた、上記のような式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩、及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物において、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩の使用量は、治療有効量であってもよい。
前記薬学的に許容される担体（医薬補助剤）は、医薬製造の分野で広く使用されているものであってもよい。補助剤は、主に安全で安定かつ機能的な医薬組成物を提供するために使用され、被験者が投与後の活性成分を所望の速度で溶出させる方法、又は被験者が組成物の投与後の活性成分の効果的に吸収されることを促進する方法をさらに提供することができる。前記医薬補助剤は、不活性充填剤であってもよく、又は当該組成物の全体的なｐＨ値の安定化、又は組成物の活性成分の分解の防止などの特定の機能を提供することができる。前記医薬補助剤は、結合剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、接着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害
剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤、甘味料のうちの一つ又は複数を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、開示された内容に応じて、当業者に公知の任意の方法を用いて製造することができる。例えば、従来の混合、溶解、造粒、乳化、粉砕、封入、包埋又は凍結乾燥工程が挙げられる。
本発明に記載の医薬組成物は、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、眼科、直腸、局所又は非経口（注入、注射、インプラント、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）を含む任意の形態で投与することができる。本発明の医薬組成物はまた、制御又は遅延放出製剤（例えば、リポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固体経口製剤の例としては、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の例としては、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所製剤の例としては、乳剤、ゲル化剤、軟膏剤、クリーム剤、パッチ、ペースト、フォーム、ローション、ドロップ、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与の製剤の例としては、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁することができる乾燥製剤、注射用懸濁液、及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の例としては、点眼液及び他の眼科用製剤、鼻腔スプレー又は吸入剤などのエアロゾル、非経口投与に適した液体剤形、座薬及びトローチ剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）アゴニストの製造における、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩又は上記の医薬組成物の使用を提供する。前記使用において、前記ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）アゴニストは、哺乳動物の生体内で使用することができる。また、生体外でも使用でき、主に実験用途として、例えば、標準サンプル又は対照サンプルとして比較を提供するか、又は当該技術分野の通常の方法に従ってキットを作成し、ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）の活性化効果の迅速な検出を提供する。
本発明はまた、薬物の製造における、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩又は上記の医薬組成物の使用を提供する。前記薬物は、ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）に関連する疾患を予防及び／又は治療するために使用される薬物であってもよい。前記ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）に関連する疾患は、自己免疫性、慢性炎症性、慢性代謝性及び感染性疾患のうちの一つ又は複数であってもよい。
本発明はまた、薬物の製造における、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記薬物は、自己免疫性、慢性炎症性、慢性代謝性又は感染性疾患を予防及び／又は治療するために使用される薬物であってもよい。
本発明の別の態様は、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記のそれを含む医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）に関連する疾患を予防及び／又は治療するための方法に関する。
本発明の別の態様は、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩又は上記の医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、自己免疫性、慢性炎症性又は感染性疾患を予防及び／又は治療するための方法に関する。
本発明の別の態様は、前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩又は上記の医薬組成物を含む、ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）に使用される薬物に関する。
上記の自己免疫疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（潰瘍性結腸炎及び／又はクローン病を含む）、全身性狼瘡、関節リウマチ、１型糖尿病、乾癬、多発性硬化症であってもよい。
上記の慢性代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、心血管疾患、及び２型糖尿病であってもよい。
上記の感染性疾患は、インフルエンザ感染などのウイルス性疾患であってもよい。
第二態様において、本発明は、カルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその使用をさらに提供する。
具体的には、本発明は、カルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、前記カルボニル複素環系化合物は、以下の群から選択される：


Figure 2023542908000183
Figure 2023542908000184
本発明は、上記（第二態様）に記載のカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩、及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物において、前記カルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩の使用量は、治療有効量であってもよい。
本発明はまた、ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）アゴニストの製造における、上記（第二態様）に記載のカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩又は上記の医薬組成物の使用を提供する。前記使用において、前記ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）アゴニストは、哺乳動物の生体内で使用することができる。また、生体外でも使用でき、主に実験用途として、例えば、標準サンプル又は対照サンプル
として比較を提供するか、又は当該技術分野の常法に従ってキットを作成し、ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）の活性化効果の迅速な検出を提供する。
本発明はまた、薬物の製造における、上記（第二態様）に記載のカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩又は上記の医薬組成物の使用を提供する。前記薬物は、ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）に関連する疾患を予防及び／又は治療するために使用される薬物であってもよい。前記ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）に関連する疾患は、自己免疫性、慢性炎症性、慢性代謝性及び感染性疾患のうちの一つ又は複数であってもよい。
本発明はまた、薬物の製造における、上記（第二態様）に記載のカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記薬物は、自己免疫性、慢性炎症性、慢性代謝性又は感染性疾患を予防及び／又は治療するために使用される薬物であってもよい。
本発明はまた、上記（第二態様）に記載のカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記のそれを含む医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）に関連する疾患を予防及び／又は治療するための方法を提供する。
本発明はまた、上記（第二態様）に記載のカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩又は上記の医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、自己免疫性、慢性炎症性又は感染性疾患を予防及び／又は治療するための方法を提供する。
本発明はまた、上記（第二態様）に記載のカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩又は上記の医薬組成物を含む、ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）に使用される薬物を提供する。
上記の自己免疫疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（潰瘍性結腸炎及び／又はクローン病を含む）、全身性狼瘡、関節リウマチ、１型糖尿病、乾癬、多発性硬化症であってもよい。上記の慢性代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、心血管疾患、及び２型糖尿病であってもよい。上記の感染性疾患は、インフルエンザ感染などのウイルス性疾患であってもよい。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物のいずれか一つ又は複数を用いて動物の状態を治療する方法を提供する。前記方法は、本明細書に記載の化合物の一つ又は複数の有効量を動物に投与することを含む。前記状態は、感染性疾患、自己免疫疾患、糖尿病及び慢性炎症性疾患からなる群より選択することができる。いくつかの方法では、感染性疾患は、インフルエンザ感染などのウイルス性疾患を含む。いくつかの方法では、自己免疫疾患は、潰瘍性結腸炎及び／又はクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）を含む炎症性腸疾患などの自己免疫炎症性疾患を含む。いくつかの方法では、糖尿病は、１型糖尿病及び２型糖尿病からなる群より選択される。いくつかの方法では、慢性炎症性疾患はメタボリックシンドロームを含む。いくつかの方法では、前記方法は、ＬＡＮＣＬ２活性の増加、炎症の軽減、及び／又は抗炎症効果の増加に有効な量の化合物を投与することを含む。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物のいずれか一つ又は複数を用いて動物の状態を治療するために使用される化合物を提供する。そのような使用のための化合物には、本明細書に記載の化合物のいずれかが含まれる。使用は、本明細書に記載の化合物のうちの一つ又は複数の有効量を動物に投与することを含むことができ、ここで、状態は、感染性疾患、自己免疫疾患、糖尿病及び慢性炎症性疾患からなる群より選択される。いくつかのタ
イプでは、感染性疾患は、インフルエンザ感染などのウイルス性疾患を含む。いくつかのタイプでは、自己免疫疾患は、潰瘍性結腸炎及び／又はクローン病を含む炎症性腸疾患などの自己免疫炎症性疾患を含む。いくつかのタイプでは、糖尿病は、１型糖尿病及び２型糖尿病からなる群より選択される。いくつかのタイプでは、慢性炎症性疾患はメタボリックシンドロームを含む。いくつかのタイプでは、化合物は、ＬＡＮＣＬ２活性の増加、炎症の軽減、及び／又は抗炎症効果の増加に有効的である。
「薬学的に許容される」という用語は、塩、溶媒、補助剤などが一般に無毒で安全であり、患者の使用に適していることを意味する。前記「患者」は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と、比較的非毒性の薬学的に許容される酸とから調製される塩を意味する。
「治療」とは、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味し、（１）疾患を予防する、即ち、臨床的疾患の症状が発症しないようにすること、（２）疾患を阻害する、即ち、臨床的疾患の発症を阻止すること、（３）疾患を軽減する、即ち、臨床的症状の消退を引き起こすこと、を含む。
「有効量」とは、治療を必要とする患者に化合物を投与する場合、その量は（ｉ）関連疾患を治療するのに十分であること、（ｉｉ）特定疾患又は状態の一つ又は複数の症状を軽減、改善、又は除去すること、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定疾患又は状態の一つ又は複数の症状の発症を遅延させることを意味する。当該量に対応する前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩、又は上記のような医薬組成物の量は、例えば、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする患者の特徴（例えば体重）などの因子に応じて変化するが、それでも当業者によって通常に決定することができる。
本発明に記載の「予防」とは、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクを低減することを意味する。
本発明に記載の「医薬組成物」とは、本発明の化合物又はその塩の一つ又は複数と、当技術分野で一般的に受け入れられている生物学的に活性な化合物を生物（例えばヒト）の担体に送達するための製剤を指す。医薬組成物の目的は、生物への投与送達を容易にすることである。
「薬学的に許容される担体」という用語は、活性成分と同時投与され、且つ活性成分の投与を容易にする物質を指し、中国国家食品医薬品監督管理局（ＳＦＤＡ）により承認された許容可能なヒト又は動物（例えば家畜）用の任意の流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類及び各種デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
本発明に記載の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、膏剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、座薬、注射剤、吸入剤、ゲル化剤、ミクロスフェア及びエアロゾルなどの固体、半固体、液体又は気体製剤に調製することができる。
本発明に記載の医薬組成物は、通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製造法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などの当技術分野で周知の方法によって製造することができる。
本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物の投与経路は、経口、直腸、経粘膜、経腸投与、又は局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内
、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内投与が含まれるが、これらに限定されない。好ましい投与経路は経口投与である。
経口投与の場合、当該医薬組成物は、活性化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と混合することによって調製することができる。これらの担体は、患者への経口投与のために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル化剤、スラリー、懸濁剤などに調製することを可能にすることができる。例えば、経口投与のための医薬組成物は、活性成分を一つ又は複数の固体担体と混合し、必要に応じて得られる混合物を造粒し、必要に応じて少量の賦形剤を添加して混合物又は顆粒に加工して錠剤又は錠剤コアを形成することにより錠剤を得ることができる。錠剤コアは、オプションの腸溶性に適したコーティング材料と組み合わせて、生体（例えばヒト）の吸収により有利なコーティング製剤の形態に加工することができる。
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の定義を適用するはずである。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表のＣＡＳ版、及び『化学と物理学のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ）』、第７５版、１９９４年と一致する。また、有機化学の一般原則は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌの「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、 Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及びＭｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ と Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈの「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００７の記載に参考することができ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、安定な構造部分及び化合物を提供するために、当業者によって基及びその置換基を選択することができる。置換基を従来の化学式で左から右に表記する場合、構造式を右から左に表記した場合の化学的に等価な置換基も当該置換基に含まれる。
本明細書で定義されるいくつかの化学基の前には、当該基に存在する炭素原子の総数を示すために簡略化記号が付けられている。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、合計１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、以下に定義されるアルキル基を意味する。簡略化表記における炭素原子の総数には、前記基の置換基に存在し得る炭素は含まれない。
本明細書において、０～４、１～４、１～３などの置換基で定義される数値範囲は、当該範囲内の整数を示し、例えば１～６は１、２、３、４、５、６である。
上記に加えて、本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下に示される意味を有する。
「含む」という用語は自由な表現である、即ち、本発明で特定される内容を含むが、他の内容を排除するものではない。
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基により置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含むことを意味する。
一般に、「置換された」という用語は、所与の構造中の一つ又は複数の水素原子が特定の置換基で置換されていることを意味する。さらに、当該基が一つ以上の前記置換基で置換されている場合、前記置換基は互いに独立している、即ち、前記一つ以上の置換基は互いに異なっていてもよく、同じであってもよい。特に明記しない限り、置換基は、置換基の各置換可能な位置で置換されてもよい。所与の構造式の二つ以上の位置が特定の基から選択される一つ又は複数の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同じ又は異なっ
て置換されてもよい。
「一つ（個）又は複数（個）」又は「一つ（個）又は二つ（個）以上」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上を意味し、例えば、１、２、３、４、又は５である。
本出願において、基又は別の基の一部として、特に明記しない限り、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子基のみから構成される飽和単環式、多環式又は架橋炭素環式置換基を意味し、且つそれは、任意の適切な炭素原子を介した単結合による分子の残りの部分に連結されていてもよく、多環式の場合、それは縮合環式結合又はスピロ環式結合（即ち、炭素原子における二つのジェミナル水素がアルキレンで置換されている）のスピロ環式系又は架橋環式系であってもよい。
本出願において、基又は別の基の一部として、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、２～１１個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子からなる安定な３員～１６員の飽和環状基を意味する。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式（「単環式ヘテロシクロアルキル」）であってもよく、二環式、三環式又は多環式の環系であってもよく、それは融合された（縮合環）、架橋された（架橋環）又はスピロされた（スピロ環）環系（例えば、二環式環系（「二環式ヘテロシクロアルキル」））を含むことができる。ヘテロシクロアルキル二環式の環系は、一つ又は二つの環に一つ又は複数のヘテロ原子を含むことができ、且つ飽和である。
本明細書で使用される「部分」「構造部分」「化学部分」「基」「化学基」という用語は、分子内の特定のセグメント又は官能基を意味する。化学部分は、一般に、分子に埋め込まれた、又は結合した化学的実体であると考えられている。
列挙された置換基が、一般式に含まれるが具体的に言及されていない化合物にどの原子を介して結合するかを示さない場合、当該置換基はその原子のいずれかを介して結合することができる。置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
列挙された基の中に置換基を有することが明示されていない場合、このような基は置換されていないのみを意味する。例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」の前に「置換又は無置換」の限定がない場合、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」自体又は「無置換Ｃ１～Ｃ４アルキル」のみを意味する。
本発明の各部には、連結置換基が記載されている。当該構造が明らかに連結基を必要とする場合、当該基について列挙されたマーカッシュ変数は連結基として理解されるべきである。例えば、当該構造が連結基を必要とし、且つ当該変数のマーカッシュ基の定義が「アルキル」又は「アリール」を挙げている場合、当該「アルキル」又は「アリール」がそれぞれ連結したアルキレン基又はアリーレン基を表すことが理解されるべきである。
いくつかの具体的な構造において、アルキル基が連結基として明確に示されている場合、当該アルキル基は連結したアルキレン基を表し、例えば、基「ハロ－Ｃ１－Ｃ６アルキル」におけるＣ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキレン基と理解されるべきである。
特に明記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、請求される保護カテゴリーが属する分野の標準的な意味を有する。ある用語に対して複数の定義がある場合は、ここで定義することを基準とする。
特に明記しない限り、本明細書で使用される「一種」などの単数形は、複数の指示対象
を含むことを理解されるべきである。さらに、「含む」という用語は閉じた限定ではなく、開いた限定である、即ち、本発明で特定される内容を含むが、他の内容を排除するものではない。
特に明記しない限り、本発明は質量分析、元素分析の伝統的な方法を採用し、各ステップ及び条件は、当技術分野における従来の操作ステップ及び条件を参照することができる。
特に明記しない限り、本発明は、分析化学、有機合成化学と光学の標準命名及び標準実験室のステップと技術を採用する。場合によっては、標準技術は、化学合成、化学分析、発光デバイスの性能検出に使用される。
また、他の方法で明示しない限り、本発明で採用される「…独立して」という記載方法は広義に理解されるべきであり、記載された各個体間が互いに独立しており、独立して同じ又は異なる具体的な基であってもよいことを意味する。より詳細には、「…独立して」という記載方法は、異なる基において、同じ記号間で表される特定のオプション同士が互いに影響しないこと、同じ基において、同じ記号間で表される特定のオプション同士が互いに影響しないことも意味することができる。
当業者は、当分野で使用される慣例によれば、本願に記載の基の構造式で使用される「
Figure 2023542908000186
 」は、対応する基が、当該部位を介して化合物中の他のフラグメント、基と連結されていることを意味することを理解することができる。
前記好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
本発明の正の進歩的な効果は下記の通りである：本発明により提供されるカルボニル複素環系化合物は、ランチオニンシンターゼＣ様タンパク質２経路を標的とする化合物であり、前記化合物は感染性疾患、自己免疫疾患、糖尿病及び慢性炎症性疾患を含むさまざまな状態の治療に使用されることができる。
化合物Ｌ７－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ８－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ１２－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ１７－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ２２－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ２８－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ２９－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ３０－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ３２－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ３７－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ４４－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 化合物Ｌ５６－ＬＡＮＣＬ２の結合曲線である。 マウスの体重変化及びＤＡＩスコア（化合物Ｌ３０、化合物Ｌ５６及び対照群）であり、ここで、Ａ）は体重変化データ曲線であり、Ｂ）はＤＡＩスコアデータである。 マウス結腸の重量と長さの比の変化（化合物Ｌ３０、化合物Ｌ５６及び対照群）であり、ここで、Ａ）は結腸の重量と長さの比であり、Ｂ）は結腸の長さであり、Ｃ）は結腸の重量である。 腸の形態である（化合物Ｌ３０、化合物Ｌ５６及び対照群）。 マウスの体重変化及びＤＡＩスコア（化合物Ｌ１１、化合物Ｌ２５、化合物Ｌ８４、化合物Ｌ７７、化合物Ｌ１０１、化合物Ｌ１０、化合物Ｌ２３及び対照群）であり、ここで、Ａ）は体重変化データ曲線であり、Ｂ）はＤＡＩスコアデータである。 マウスの下痢と血便スコア（化合物Ｌ１１、化合物Ｌ２５、化合物Ｌ８４、化合物Ｌ７７、化合物Ｌ１０１、化合物Ｌ１０、化合物Ｌ２３及び対照群）であり、ここで、Ａ）はマウスの下痢変化であり、Ｂ）は血便状況の変化である。 マウス結腸の重量と長さの比の変化（化合物Ｌ１１、化合物Ｌ２５、化合物Ｌ１０及び対照群）であり、ここで、Ａ）は結腸の長さであり、Ｂ）は結腸の重量であり、Ｃ）は結腸の重量と長さの比である。 腸の形態である（化合物Ｌ１１、化合物Ｌ１０及び対照群）。
以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれた。
実施例１：６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（３－（３－（３－（イミダゾールアゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ピコリンアミド（Ｌ－１）
Figure 2023542908000187
一、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸メチルの合成
Figure 2023542908000188
室温で、２－アミノピリジン（１．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、３－アセチルギ酸メチル（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン５０ｍＬに溶解させ、反応液を加熱して一晩還流させ、反応が終了するまでＬＣ－ＭＳでモニターした。減圧濃縮した後、水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により
分離精製し、白色固体（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を得て、収率は５２％であった。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋１］＋：２５３．０９
二、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸の合成
Figure 2023542908000189
室温で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸メチル（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．８８ｇ、３７ｍｍｏｌ）をエタノールと水（ｖ／ｖ＝１０：１）２０ｍＬに溶解させ、加熱還流し、反応が終了するまでＬＣ－ＭＳでモニターした。反応液を減圧濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体（１．６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を得て、収率は９０％であった。ＬＣ－ＭＳ：２３８．０７。
三、Ｎ、Ｎ’－（１，２－アニリン）ビス（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンズアミドの合成
Figure 2023542908000190
氷浴下で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ｏ－フェニレンジアミン（０．０２４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１５ｍｇ、２．７μｍｏｌ）を得て、収率は５．４％ であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ９．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９３ - ７．８７ （ｍ， ２Ｈ），
７．６６ - ７．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２０ - ７．０８ （ｍ， ４Ｈ），
６．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２：６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（３－（３－（３－（イミダゾールアゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ピコリンアミド（Ｌ－２）
Figure 2023542908000191
氷浴下で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ピコリンアミド（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（２０ｍｇ、３７μｍｏｌ）を得て、収率は７．４％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ １４．５０ （ｓ，
１Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ - ７．９
８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ - ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．１２
（ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， １Ｈ）．
実施例３：（９－（３－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（３－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン（Ｌ－３）
Figure 2023542908000192
氷浴下で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－６－イル）ピコリンアミド（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（３０ｍｇ、５０μｍｏｌ）を得て、収率は１０％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ １０．５３ （ｓ，
１Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ - ７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｄ
， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４
（ｓ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ４Ｈ）， １．７４ （ｓ， ４Ｈ）， １．５８ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例４：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（３－（イミダゾールアゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン（Ｌ－４）
Figure 2023542908000193
氷浴下で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル）メタノン（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（２５ｍｇ、４６μｍｏｌ）を得て、収率は９％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ １０．８０ （ｄ，
Ｊ ＝ ２３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ - ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ３Ｈ），
７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ - ７．６２ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６
（ｓ， １Ｈ）， ６．８５ - ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ - ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ - ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｓ，
２Ｈ）．
実施例５：Ｎ－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノ
イル）ピペリジン－４－イル）－３－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンズアミド（Ｌ－５）
Figure 2023542908000194
一、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023542908000195
氷浴下で、６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリン酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（０．９２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を８０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によりオフホワイトの固体（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を得て、収率は７３％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。
二、６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（４－アミノピペリジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2023542908000196
氷浴下で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、飽和１，４－ジオキサンの塩酸溶液（２ｍＬ、８ｍｍ
ｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をそのまま次の反応に用いた。収率は＞９０％であった。ＬＣ－ＭＳ：３２１［Ｍ＋１］＋
Ｎ－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジニル）ピペリジン－４－イル）－３－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンズアミドの合成
Figure 2023542908000197
三、氷浴下で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（４－アミノピペリジン－１－イル）メタノン（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１５ｍｇ、２７μｍｏｌ）を得て、収率は５．５％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ １１．８７ （ｓ，
１Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ - ７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０ - ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ - ７．
１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ - ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ），
１．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例６：６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（１－（３－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピロリジン－３－イル）ピコリンアミド（Ｌ－６）
Figure 2023542908000198
氷浴下で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ピコリンアミド（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１８ｍｇ、３４μｍｏｌ）を得て、収率は５．５％であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．６４ - ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８
（ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ - ７．６７ （ｍ， ７Ｈ
）， ７．６２ - ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ - ７．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ - ５．３
４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ - ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ - ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例７：Ｎ，Ｎ’－（１，２－フェニレン）ビス（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリンアミド）（Ｌ－７）
Figure 2023542908000199
一、６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリン酸の合成
Figure 2023542908000200
ピリジン２，６－ジカルボン酸（５ｇ、２１．９１９ｍｍｏｌ）をｏ－フェニレンジアミン（３．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のプロピレングリコール（１００ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を２４時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。反応液に氷水（５０ｍＬ）を加え、褐色固体を攪拌析出させ、沈殿を集めて熱メタノールに溶解させ、溶液を活性炭でろ過した。得られた濾液をゆっくり蒸発させて溶媒を除去し、６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－）ピコリン酸を得た。収率は５２％であった。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋１］＋：２４０．１
二、Ｎ，Ｎ’－（１，２－フェニレン）ビス（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリンアミド）の合成
Figure 2023542908000201
氷浴下で、６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－）ピコリン酸（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ｏ－フェニレンジアミン（０．０２４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（３０ｍｇ、５．４μｍｏｌ）を得て、収率は１１％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５５０．９８， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １１．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ -
７．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６７ - ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３
（ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．０９ （
ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例８：Ｎ，Ｎ’－（シクロヘキサン－１，２－ジイル）ビス（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリンアミド）（Ｌ－８）
Figure 2023542908000202
Ｎ，Ｎ’－（シクロヘキサン－１，２－ジイル）ビス（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリンアミド）
操作はＬ－７と同様であり、シクロヘキサン－１，２－ジアミンはＳｉｎｏｐｈａｒｍ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５５７．２６ ， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ - １．３７ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例９：（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）ビス（（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン）（Ｌ－９）
Figure 2023542908000203
一、ｔｅｒｔ－ブチル９－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023542908000204
氷浴下で、６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－）ピコリン酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（０．９２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を８０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によりオフホワイトの固体（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を得て
、収率は７３％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６。
二、（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタノンの合成
Figure 2023542908000205
氷浴下で、ｔｅｒｔ－ブチル９－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、飽和１，４－ジオキサンの塩酸溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をそのまま次の反応に用いた。収率は＞９０％であった。ＬＣ－ＭＳ：３７６［Ｍ＋１］＋ 。
三、（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）ビス（（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン）の合成
Figure 2023542908000206
氷浴下で、６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－）ピコリン酸（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（３，９－ジアザスピロ［５．５］ワンデカン－３－イル）メタノン（０．０８９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を得て、収率は１４．３％であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５９８．１ ， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．５， １７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．３８ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （
ｓ， ５Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６７．９ Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例１０：（テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジイル）ビス（（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イ
ル）メタノン）（Ｌ－１０）
Figure 2023542908000207
一、ｔｅｒｔ－ブチル５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ｔｅｒｔ－ヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2023542908000208
氷浴下で、６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－）ピコリン酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．９２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を８０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によりオフホワイトの固体（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を得て、収率は７３％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４。
二、（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成
Figure 2023542908000209
氷浴下で、ｔｅｒｔ－ブチル５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ｔｅｒｔ－ヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボ
キシレート（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、飽和１，４－ジオキサンの塩酸溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をそのまま次の反応に用いた。収率は＞９０％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４。
三、（テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジイル）ビス（（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イル）メタノン）の合成
Figure 2023542908000210
操作はＬ－９と同様であった。
（テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジイル）ビス（（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イル）メタノン）
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５５５．６１ ， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４９ - ８．２９ （ｍ， ３Ｈ），
８．２３ - ８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０３ - ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ - ７．５４ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ - ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ - ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ - ３．５５ （ｍ， ８Ｈ），
３．２７ - ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１１：Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）－６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジンカルボキサミド（Ｌ－１１）
Figure 2023542908000211
一、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）カルバメートの合成
Figure 2023542908000212
氷浴下で、６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－）ピコリン酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）カルバメート（０．９２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を８０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によりオフホワイトの固体（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を得て、収率は７３％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。
二、（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル）メタノンの合成
Figure 2023542908000213
氷浴下で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）カルバメート（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、飽和１，４－ジオキサンの塩酸溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をそのまま次の反応に用いた。収率は＞９０％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１。
三、Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）－６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 2023542908000214
操作はＬ－９と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５４１．２０ ， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．７， ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８ - ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．４５ - ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ - ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ９Ｈ）， １．６０ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１２：（２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，５－ジイル）ビス（（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン）（Ｌ－１２）
Figure 2023542908000215
（２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，５－ジイル）ビス（（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン）
操作はＬ－７と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５４１．５９， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ -
７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ - ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６
（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１３：Ｎ，Ｎ’－（１，２－フェニレン）ビス（２－モルホリノピリミジン－４－カルボキサミド）（Ｌ－１３）
Figure 2023542908000216
一、２－モルホリンピリミジン－４－カルボン酸の合成
２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌ及びジオキサン１５ｍｌに溶解させ、モルホリン２ｍｌを加え、反応液を７０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過した。固体を２０ｍｌの水に溶解させ、１Ｎの塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、溶液をジクロロメタン／メタノール＝１０：１（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して５８０ｍｇの白色固体を得て、収率は８７．９％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２１０．０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３-３．８３ （ｍ， ４Ｈ） ， ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）．
二、Ｎ，Ｎ’－（１，２－フェニレン）ビス（２－モルホリノピリミジン－４－カルボキサミド）の合成
２－モルホリノピリミジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を２ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９７ｍｇ、０．７２）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８５ｍｇ、１．４３４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０分間攪拌した後、ｏ－フェニレンジアミン（２５．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃で１６時間攪拌した。反応液に１０ｍｌの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、得られた生成物をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶液でスラリー化し、ろ過し、固体をメタノールで洗浄し、乾燥させ、目的物２３ｍｇの白色固体を得て、収率は９．８１％であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９１．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．６
９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例１４：Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）－２－モルホリノピリミジン－４－カルボキサミド（Ｌ－１４）
Figure 2023542908000217
Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）－２－モルホリノピリミジン－４－カルボキサミド
２－モルホリノピリミジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を２ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９７ｍｇ、０．７２）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８５ｍｇ、１．４３４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０分間攪拌した後、（６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル）－［６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－２－ピリジル］メタノン（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、目的物３８ｍｇの白色固体を得て、収率は３１．１４％であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１１．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝１３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ - ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．８Ｈｚ， ９Ｈ），
２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１５：９－（６－（１－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（２－モルホリノピリミジン－４－イル）メタノン（Ｌ－１５）
Figure 2023542908000218
９－（６－（１－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（２－モルホリノピリミジン－４－イル）メタノン
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５６７．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ），
６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０－３．７６ （ｍ，
１２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７５－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９－１．５７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１６：（５－（６－（１－（１－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－モルホリノピリミジンブチル－４－イル）メタノン（Ｌ－１６）
Figure 2023542908000219
（５－（６－（１－（１－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－モルホリノピリミジンブチル－４－イル）メタノン
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５２５．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６０ - ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．
００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２，８．７， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．２５ - ３．５６ （ｍ， １６Ｈ）， ３．２１ - ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１７：Ｎ，Ｎ’－（シクロヘキサン－１，２－ジイル）ビス（２－モルホリノピリミジン－４－カルボキサミド）（Ｌ－１７）
Figure 2023542908000220
Ｎ，Ｎ’－（シクロヘキサン－１，２－ジイル）ビス（２－モルホリノピリミジン－４－カルボキサミド）
操作はＬ－７と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９７．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ -７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６（ｓ， ２Ｈ）， ３．８２-３．８０ （ｍ， １６Ｈ）
， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例１８：（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル）（２－モルホリノピリミジン－４－イル）メタノン（Ｌ－１８）
Figure 2023542908000221
（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル）（２－モルホリノピリミジン－４－イル）メタノン
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１１．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６７ - ８．４１ （ｍ， ２Ｈ），
８．０６ - ７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ -７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ - ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ - ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ - ３．４１ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１１ - １．９８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１９：（Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル］ピペリジン－４－イル）－２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｌ－１９）
Figure 2023542908000222
一、２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボン酸
２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をジオキサ
ン１５ｍｌに溶解させ、アニリン（８８１ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、２０ｍｌの水と１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、反応液を酢酸エチルで２回抽出した（２０ｍｌ×２）。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化し、固体をろ過し、乾燥させ、５００ｍｇの白色固体を得て、収率は７３．６７％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２１６．０。
二、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023542908000223
氷浴下で、６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－）ピコリン酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（０．９２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を８０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によりオフホワイトの固体（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を得て、収率は７３％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。
三、（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（４－アミノピペリジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2023542908000224
氷浴下で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、飽和１，４－ジオキサンの塩酸溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をそのまま次の反応に用いた。収率は＞９０％であった。ＬＣ－ＭＳ：３２１［Ｍ＋１］＋ 。
四、（Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル］ピペリジン－４－イル）－２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサ
ミド
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１９．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６ - ７．５８ （ｍ， ５
Ｈ）， ７．４０ - ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０８ - ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ - ４
．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ - ３
．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， １Ｈ）， １．７２－１．７９ （ｍ， １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２０：（Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ピペリジン－４－イル］－３－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（Ｌ－２０）
Figure 2023542908000225
一、３－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
１，３－シクロヘキサンジカルボン酸（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とｏ－フェニレンジアミン（６２８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解させ、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．４３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で１６時間撹拌した。反応液に５０ｍｌの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。水相を濃縮して３ｇの黒色油状物を得て、油状物を２０ｍｌの酢酸に溶解させ、５５℃で４時間攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物１．３ｇを得て、収率は９３％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２４５．０。
二、（Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ピペリジン－４－イル］－３－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１９．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．７， ０．９ Ｈｚ，３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ
， １Ｈ），４．０５ - ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝
１３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ - ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９
（ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ９．６Ｈｚ， １Ｈ），
２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ - ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４
- ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．
６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．１， ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６ - １．４５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２１：Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ピペリジン－４－イル］－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｌ－２１）
Figure 2023542908000226
一、２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボン酸
ピリジン－２－アミン（５３４ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解させ、２０℃で６０％ＮａＨ（２２７ｍｇ、５．６７６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で１時間撹拌した。２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで下げ、２０ｍＬの水を加え、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ＝５に酸性化した後、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解させ、１０分間攪拌し、ろ過し、濃縮して、黄色固体８０ｍｇを得て、収率は１９．５％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２１７．０。
二、（Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ピペリジン－４－イル］－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５２０．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５，９．１， ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２８ - ７．２
５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ - ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ，
Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ - ４．１３ （ｍ， １Ｈ），３
．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ），
２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ），２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２２：（Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ピペリジン－４－イル］－２－モルホリノピリミジン－４－カルボキサミド（Ｌ－２２）
Figure 2023542908000227
（Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ピペリジン－４－イル］－２－モルホリノピリミジン－４－カルボキサミド
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１３．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ - ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ - ７．３２ （ｍ，
３Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝１０．９， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ - ３．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３４ （ｔ
， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ，
Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ - １．６３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２３：Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）－２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｌ－２３）
Figure 2023542908000228
Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）－２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１７．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６１ - ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８
．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８（ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３
（ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７
（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７（ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７
（ｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２４：（５－（６－（１－（１－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン（Ｌ－２４）
Figure 2023542908000229
（５－（６－（１－（１－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５３１．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６０ - ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．
０２ - ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．
１ Ｈｚ， ２Ｈ），７．７５ - ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ - ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．
２７ - ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６，６．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５－３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８－３．６８ （ｍ，４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例２５：（Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｌ－２５）
Figure 2023542908000230
（Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１８．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１
（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５，４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ - ８．０８ （
ｍ， ２Ｈ）， ８．０７－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， ２Ｈ），
７．４０ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ），７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ，
Ｊ ＝ １１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ -２．０５
（ｍ， ２Ｈ）．
実施例２６：（（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン（Ｌ－２６）
Figure 2023542908000231
（（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン
２－（２－ピリジルアミノ）ピリミジン－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０分間攪拌した後、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル－［６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－２－ピリジ
ル］メタノン（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの水を加え、ろ過し、得られた固体を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、白色固体１５ｍｇを得て、収率は１５．２５％であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５３２．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３－８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２- ８．２２
（ｍ， １Ｈ）， ８．１９ - ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ - ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ - ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ
， Ｊ ＝ １４．８， ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８４－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ - ３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１７ - ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２７：（９－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン（Ｌ－２７）
Figure 2023542908000232
（９－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン
操作はＬ－２６と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５７３．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ - ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２－７．
５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ - ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ４Ｈ），１．７
２ - １．３１ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例２８：６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）ピリジンアミド（Ｌ－２８）
Figure 2023542908000233
６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）ピリジンアミド
操作はＬ－２６と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５０５．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ - ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１ - ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），
４．７２ - ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－３．５４ （ｍ， ４Ｈ），
２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ），２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２９：６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（１－（２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）ピコリンアミド（Ｌ－２９）
Figure 2023542908000234
６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（１－（２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）ピコリンアミド
操作はＬ－２６と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５０６．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３３．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ - ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ - ８．００ （ｍ， ３Ｈ），７．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．３，４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ -
７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ - ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９－４．０１ （ｍ
， １Ｈ）， ４．０２ - ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ - ２．１２ （
ｍ， ２Ｈ）．
実施例３０：Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリンアミド（Ｌ－３０）
Figure 2023542908000235
Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリンアミド
操作はＬ－５と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４３．２２ ， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ - ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ４Ｈ）
， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ -
７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝
１３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．４， １１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５６．４， １３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例３１：Ｎ－（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）－１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミド（Ｌ－３１）
Figure 2023542908000236
Ｎ－（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）－１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
操作はＬ－５と同様であった。
４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アニリンはＢｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５４．２３ ， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．５０ - ８．３４ （ｍ， １Ｈ），
８．１９ - ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ２８．４， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ - ３．８７ （ｍ， ４
Ｈ）， ３．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ - ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４４ - ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３２：Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピロリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジンアミド（Ｌ－３２）
Figure 2023542908000237
Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピロリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジンアミド
操作はＬ－６と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５２９．５， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｄ，
Ｊ ＝ ２３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ２２．０， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ - ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．
３６ - ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５８．９， １６．７ Ｈｚ，
４Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．９， １８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ - １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄｔ， Ｊ
＝ １４．２， １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例３３：シクロヘキサン－１，４－ジイルビス（（５－（４－ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン）（Ｌ－３３）
Figure 2023542908000238
シクロヘキサン－１，４－ジイルビス（（５－（４－ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン）
操作はＬ－８と同様であった。
２－（４－ニトロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールはＢｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝６０３．２１， １Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．００ - ３．６
５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６５ - ３．２７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１５ （ｄ，
Ｊ ＝ ３４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ -
１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．９， １３．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４５ - １．２０ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例３４：１，４－フェニレンビス（（５－（４－ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン）（Ｌ－３４）
Figure 2023542908000239
１，４－フェニレンビス（（５－（４－ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン）
操作はＬ－８と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５９７．２１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ８．０１ - ７．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６１ - ６．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２８ - ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ - ３．５１ （ｍ，
８Ｈ）， ３．５１ - ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ - ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ - ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例３５：１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－Ｎ－（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド（Ｌ－３５）
Figure 2023542908000240
１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－Ｎ－（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
操作はＬ－６と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５７８．３１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ - ７．２５
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３０．４， １５．７， ６．８
Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１６ - ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７０ （ｓ，
４Ｈ）， ３．２７ - ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ），
２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ５Ｈ）．
実施例３６：ピペラジン－１，４－ジイルビス（（３－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン）（Ｌ－３６）
Figure 2023542908000241
氷浴下で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．２８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ピペラジン（０．０４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）を得て、収率は４．５％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０８ - ８．００ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１ （ｓ， ２Ｈ），
７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ - ７．４６ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８９．９ Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例３７：６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（１－（３－ニトロベンジル）ピロリジン－３－イル）ピコリンアミド（Ｌ－３７）
Figure 2023542908000242
氷浴下で、ｍ－ニトロ安息香酸（０．０８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ピコリンアミド（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により
オフホワイトの固体（１５ｍｇ、３２μｍｏｌ）を得て、収率は６．８％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７。
実施例３８：Ｎ－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペリジン－４－イル）－３－ニトロベンズアミド（Ｌ－３８）
Figure 2023542908000243
氷浴下で、（６－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（４－アミノピペリジン－１－イル）メタノン（０．０８８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ｍ－ニトロ安息香酸（０．０４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１１ｍｇ、３２μｍｏｌ）を得て、収率は８．６％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１。
実施例３９：（１－（３－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピロリジン－２－イル）（５－（４－ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成（Ｌ－３９）
Figure 2023542908000244
氷浴下で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．２４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、２－（４－ニトロフェニル）－５－プロリルオクタヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１６ｍｇ、μｍｏｌ）を得て、収率は７．２％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．２０ - ７．
９９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ - ７．４５ （ｍ，
２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ -
６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６２ - ３．０６
（ｍ， ８Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４０：（９－（３－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（３－ニトロフェニル）メタノン（Ｌ－４０）
Figure 2023542908000245
氷浴下で、ｍ－ニトロ安息香酸（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタドン（０．０９３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１７ｍｇ、μｍｏｌ）を得て、収率は１２．９％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ １０．７４ （ｓ，
１Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ - ８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ - ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ - ３．７４ （ｍ，
４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例４１：（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（３－ニトロフェニル）メタノンの合成（Ｌ－４１）
Figure 2023542908000246
氷浴下で、ｍ－ニトロ安息香酸（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン（０．０８３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１７ｍｇ、μｍｏｌ）を得て、収率は１２．９％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ １１．５８ （ｓ，
１Ｈ）， ８．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ - ７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｍ ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ
， １Ｈ）， ４．０９ - ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ - ３．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４２：Ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－２－（アニリノ）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｌ－４２）
Figure 2023542908000247
一、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023542908000248
氷浴下で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（０．９２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を８０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によりオフホワイトの固体（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を得て、収率は７３％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。
二、（４－アミノピペリジン－１－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノンの合成
Figure 2023542908000249
氷浴下で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、飽和１，４－ジオキサンの塩酸溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をそのまま次の反応に用いた。収率は＞９０％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１。
三、Ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－２－（アニリノ）ピリミジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2023542908000250
氷浴下で、２－（アニリノ）ピリミジン－４－カルボン酸（０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、（４－アミノピペリジン－１－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン（０．０８９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を得て、収率は１４．３％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ - ７．
４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ，２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４３：Ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－２－（アニリノ）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｌ－４３）
Figure 2023542908000251
一、ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2023542908000252
氷浴下で、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）安息香酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（０．９８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を８０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によりオフホワイトの固体（１．２６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を得て、収率は７２％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３。
二、（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノンの合成
Figure 2023542908000253
氷浴下で、ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、飽和１，４－ジオキサンの塩酸溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をそのまま次の反応に用いた。収率は＞９０％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３。
三、Ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－２－（アニリノ）ピリミジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2023542908000254
氷浴下で、２－（アニリノ）ピリミジン－４－カルボン酸（０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン（０．０９２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）を得て、収率は８．４％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ - ７．３６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２７ - ６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ - ３．
４０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０１ （ｄ， ２Ｈ）．
実施例４４：Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）－６－（フェニルアミノ）ピリジンアミド（Ｌ－４４）
Figure 2023542908000255
一、６－（フェニルアミノ）ピコリン酸
６－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジオキサンに溶解させ、アニリン（８２６ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４２４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン（５３６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７．５４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９５℃、窒素保護下で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮して黄色固体を得た。固体を１５ｍｌのテトラヒドロフラン、１０ｍｌのメタノール及び１５ｍｌの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（１．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで３回抽出した（２０ｍｌ×３）。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２０ｍｌ×３）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝１に中和し、固体を濾過し、乾燥させ、５００ｍｇの白色固体を得て、収率は２５．２％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２１５．０。
二、Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）－６－（フェニルアミノ）ピリジンアミド
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１６．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ - ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ - ７．５４
（ｍ， ５Ｈ），７．４５ - ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９２ （ｍ， ２Ｈ），
４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ - ２．０５ （ｍ，
２Ｈ）．
実施例４５：（９－（６－（１－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン（Ｌ－４５）
Figure 2023542908000256
（９－（６－（１－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５７２．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ - ７．５３ （ｍ，６Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ），
７．２９ - ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．９１ - ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ，Ｊ
＝ ２８．２， ２１．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６２ - ３．４７ （ｍ， ４Ｈ
）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．８ Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例４６：（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン（Ｌ－４６）
Figure 2023542908000257
（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５３０．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２- ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２３ - ６．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２５ - ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２０ - ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４７：Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ピペリジン－４－イル］－６－（フェニルアミノ）ピリジンアミド（Ｌ－４７）
Figure 2023542908000258
Ｎ－（１－（１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル
）ピペリジン－４－イル］－６－（フェニルアミノ）ピリジンアミド
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１８．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ - ７．５７ （ｍ，４Ｈ）， ７．５６ - ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ - ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４ - ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４
（ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ - ４．１７（ｍ， １Ｈ
）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５（ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．７， １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４８：Ｎ－（６－（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（Ｌ－４８）
Figure 2023542908000259
操作はＬ－１４と同様であった。
６－アセトアミドピコリン酸はＢｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９６．２ ， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ - ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４１
．３， １９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ - ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７
．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．６， ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２４ - ３
．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ - ３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （
ｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝
１５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５０：Ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－２－（アニリノ）ピリジン－４－カルボキサミド（Ｌ－５０）
Figure 2023542908000260
Ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－２－（アニリノ）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
氷浴下で、２－（アニリノ）ピリジン－４－カルボン酸（０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させ、０．５時間攪拌した後、（４－アミノピペリジン－１－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン（０．０８９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１８ｍｇ、３４μｍｏｌ）を得て、収率は１２．８％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ - ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８
．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ - ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ - ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ - ７．０８ （
ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ - ６．９４ （ｍ， １Ｈ
）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ - ４．
１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ - ３．０８ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， ２Ｈ）．
実施例５１：Ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－２－（アニリノ）ピリジン－４－カルボキサミド（Ｌ－５１）
Figure 2023542908000261
Ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－２－（アニリノ）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
氷浴下で、２－（アニリノ）ピリジン－４－カルボン酸（０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解さ
せ、０．５時間攪拌した後、（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン（０．０９２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌を続けた後、室温に戻して一晩反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりオフホワイトの固体（１６ｍｇ、３０μｍｏｌ）を得て、収率は１１．２％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．０９ （ｔｄ，
Ｊ ＝ ２０．１， １８．０， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ
＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５３．５， ７．３
Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２
- ７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９９ - ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ - ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ - ３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０６ - ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５２：Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）－６－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリジンアミド（Ｌ－５２）
Figure 2023542908000262
一、６－（ピリジン－２－イルアミノ）ピコリン酸メチル
６－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジオキサンに溶解させ、２－アミノピリジン（８７１ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４２４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン（５３６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７．５４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９５℃、窒素保護下で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮して黄色固体を得た。固体を１５ｍｌのテトラヒドロフラン、１０ｍｌのメタノール及び１５ｍｌの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．９４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで３回抽出した（２０ｍｌ×３）。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２０ｍｌ×３）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝１に中和し、水相を濃縮して固体を得て、固体を５０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加え、２０℃で２時間撹拌し、濾過し、濃縮し、４６０ｍｇの白色固体を得て、収率は２３．０％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２１６．０。
二、Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル－６－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド
操作はＬ－５１と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１７．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ - ８．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ - ７．５６ （ｍ， ６Ｈ），７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ - ６．８
８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．８， １２．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ
＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ - ２．０６（ｍ， ２Ｈ）．
実施例５３：（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル）メタノン（Ｌ－５３）
Figure 2023542908000263
（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル）メタノン
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５３１．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４６ - ８．３５ （ｍ， １Ｈ），
８．２７ - ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ - ６．６６ （ｍ， １１Ｈ）， ４．３１ - ３．５３（ｍ， ８Ｈ）， ３．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．
３， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例５４：（５－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル）メタノン（Ｌ－５４）
Figure 2023542908000264
（５－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル）メタノン
操作はＬ－１４と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５３１．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝２１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ - ７．４７ （ｍ
， ５Ｈ）， ７．４０ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｔ， Ｊ
＝ ８．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３５．３，１４．７， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１１ - ３．４１ （ｍ， ８Ｈ），
３．１７ - ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５５：（５－（６－（１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン（Ｌ－５５）
Figure 2023542908000265
操作はＬ－５３と同様であった。
（５－（６－（１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５５４．６３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ -
７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ - ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６
（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５６：６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（Ｌ－５６）
Figure 2023542908000266
６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリン酸２（１５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍｌ）を加え、一緒に室温で１５分間撹拌した。次に、（４－アミノピペリジン－１－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン１（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を室温条件下で１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた固体を薄層クロマトグラフィーで２回分離し（ジクロロメタン：
メタノール＝１０：１）、白色固体８ｍｇを得て、収率は２４％であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．０，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ），
８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ - ７．３１ （ｍ，
２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例５７：（４－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）（６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン（Ｌ－５７）
Figure 2023542908000267
化合物１～２は実施例４２のＢｏｃ脱保護の操作と同様であり、化合物２～Ｌ－５７の操作はＬ－５６と同様であった。
（４－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）（６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．９，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ - ７．６７ （ｍ， ２Ｈ），
７．６０ - ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１，
３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．１ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ -
３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ -
２．０２ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例５８：（２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２，９－ジイル）ビス（６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン（Ｌ－５８）
Figure 2023542908000268
操作はＬ－４３と同様であった。
２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２はＢｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
（２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２，９－ジイル）ビス（６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９７．１，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ - ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２
１ - ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ - ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ - ７．６８ （ｍ，
２Ｈ）， ７．６４ - ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝
６．６， ３．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２９ - ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４
．２３ - ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２，
６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６８ -
３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ - １．８３
（ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６
- １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ
）．
実施例５９：（２，８－ジアザ［４．５］デカン－２，８－ジイル）ビス（６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン（Ｌ－５９）
Figure 2023542908000269
操作はＬ－４３と同様であった。
２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２はＢ
ｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
（２，８－ジアザ［４．５］デカン－２，８－ジイル）ビス（６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝ ５８３．１，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４５ - ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．
３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ - ８．０
９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．８， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ - ７．３１ （ｍ， ３Ｈ），
７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６６ - ３．５８ （ｍ， ２Ｈ），
２．０８ - １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６，
４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６０：（７－（６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ニコチノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）（６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン（Ｌ－６０）
Figure 2023542908000270
操作はＬ－４３と同様であった。
２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２はＢｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
（７－（６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ニコチノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）（６－（１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９．１，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ７．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝
１０．２， ７．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ - ７．７２ （ｍ，
２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ５．６， ３
．０， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２０ - ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ - ３．
７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ - ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ - ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ７．１ Ｈｚ，
２Ｈ）．
実施例４９：ＢＴ－１１
Figure 2023542908000271
ＢＴ－１１は、ＣＮ１０７１０８５７３Ａの実施例２を参照して製造した。
実施例６１：（８－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デック－２－イル）（６－（アニリノ）ピリジン－２－イル）メタノン（化合物Ｌ－６１）
Figure 2023542908000272
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４０ （ｄｄｄ，
Ｊ ＝ １１．２， ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｔ， Ｊ
＝ １３．７， ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６ - ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）
， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ -
７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２
（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １６．２， ７．３， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ６．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ - ６
．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ - ３．９１ （ｍ， １Ｈ），３．９５ - ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ８．０ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．６４ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝
１１．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ），２．０３ - １．９１ （ｍ， ２Ｈ），
１．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １２．１， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例６２：（８－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デック－２－イル）（２－（アニリノ）ピリミジン－４－イル）メタノン（化合物Ｌ－６２）
Figure 2023542908000273
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６１ - ８．５
６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｔ， Ｊ＝ １０．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．７４ - ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．６５ - ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔｔ， Ｊ
＝ ７．０，２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ - ７．２３ （ｍ， ２Ｈ），
７．０５ - ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ - ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．６， ６．２， ５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ - ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ - ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ - １．９６ （ｍ
， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ，２Ｈ）， １．６７ - １．６０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６３：（９－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イル）（６－（アニリノ）ピリジン－２－イル）メタノン（化合物Ｌ－６３）
Figure 2023542908000274
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７．７。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ - ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．
４８ - ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．
２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｔ
， Ｊ ＝７．４， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ - ３．８１ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．８６ - ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ - ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ，３Ｈ）．
実施例６４：（９－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イル）（２－（アニリノ）ピリミジン－４－イル）メタノン（化合物Ｌ－６４）
Figure 2023542908000275
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝ ５７２．９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５８ （ｄ， Ｊ
＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ - ８．３６ （ｍ， １．５Ｈ）， ８
．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ），８．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．４ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ７．７２ - ７．６８ （ｍ， ２Ｈ），
７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ -
７．５４ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．３３（ｔｑ， Ｊ ＝ ７．５， ２．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ - ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．８，
９．６， ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ
＝ １６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６５：（７－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノン－２－イル）（６－（アニリノ）ピリジン－２－イル）メタノン（化合物Ｌ－６５）
Figure 2023542908000276
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４９ - ８．４
２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ - ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ - ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．４， １．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１- ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ - ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．２
， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝１１．７， ６．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ - ３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２４ - ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６６：（７－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイ
ル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノン－２－イル）（４－（アニリノ）ピリミジン－２－イル）メタノン（化合物Ｌ－６６）
Figure 2023542908000277
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．６２ - ８．
５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ - ８．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０１ - ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ - ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－
７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ - ７．６１
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．６， １．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６ - ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ - ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ - ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ - ３．６８ （ｍ，６Ｈ）， ３．６９ - ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ - １．８８ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例６７：Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｌ－６７）
Figure 2023542908000278
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２０ （ｓ， １Ｈ）， １１．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ - ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．
５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ８．３，
７．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２，１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９
（ｓ， １Ｈ）．
実施例６８：Ｎ－（３－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）キノリン－２－カルボキサミド（化合物Ｌ－６８）
Figure 2023542908000279
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．１８ （ｓ， １Ｈ），
９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ - ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ - ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ - ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ - ７．２２
（ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， １Ｈ）．
実施例６９：（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（キノリン－２－イル）メタノン（化合物Ｌ－６９）
Figure 2023542908000280
（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキノリン－２－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、淡黄色固体（１５ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４８８．９；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ - ８．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ - ８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ - ７．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３８ - ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ - ３．５６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例７０：（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（６－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（化合物Ｌ－７０）
Figure 2023542908000281
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９１．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９１ （ｓ， １Ｈ）， １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．７， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ - ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ - ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ２０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ - ３．５６ （
ｍ， ８Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７１：（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－メチル－１Ｈ－インドール－３）－イル）メタノン（化合物Ｌ－７１）
Figure 2023542908000282
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝ ４９１．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ），
８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５１ - ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ - ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ - ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ - ３．５４ （ｍ， ６Ｈ），
３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， １Ｈ）．
実施例７２：（９－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（６－（アニリノ）ピリジン－２－イル）メタノン（化合物Ｌ－７２）
Figure 2023542908000283
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３３．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ - ７．５４ （ｍ， ５Ｈ），
７．４５ - ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ５Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ），
１．６３ （ｓ， ５Ｈ）．
実施例７３：（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）ビス（（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン）（化合物Ｌ－７３）
Figure 2023542908000284
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ／２＝２９８．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ -
７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ - ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５
（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ４Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）．
実施例７４：（テトラヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジイル）ビス（（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン）（化合物Ｌ－７４）
Figure 2023542908000285
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５５３．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．７， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ - ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ２９．２， ２０．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２５．５， ８．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．０， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．８ Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．０５ - ３．５０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２４ - ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７５：（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン（化合物Ｌ－７５）
Figure 2023542908000286
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３５１．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ - ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ - ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５
（ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６
（ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ - ２．５１ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例７６：（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物Ｌ－７６）
Figure 2023542908000287
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３５２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例７７：６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（３－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ベンゾイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ピコリンアミド（化合物Ｌ－７７）
Figure 2023542908000288
一、３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）安息香酸メチル
ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）における２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（１．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（３－メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（０．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液を８０℃で４時間攪拌した。反応を乾燥するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、白色固体の３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）安息香酸メチル（１．０ｇ、７４．３％）を得た。
二、３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）安息香酸
３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）安息香酸メチル（５４ｍｇ、０．２ｍｍ
ｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に貯蔵し、ＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１時間攪拌した。反応を乾燥まで濃縮して粗生成物を得て、そのまま次の反応に使用した。
三、６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（３－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ベンゾイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ピコリンアミド
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５５７．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ - ８．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１３ - ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ - ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｔ
ｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ - ７．４
７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ - ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ - ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例７８：（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）ビス（（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン）（化合物Ｌ－７８）
Figure 2023542908000289
一、ｔｅｒｔ－ブチル９－（２－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（式２で表される化合物）及び２－フェニルアミノピリミジン－４－カルボン酸（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（式１で表される化合物）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を加え、５分間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を１７５ｍｇの褐色固体として得て、収率は９８．５８％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４５２．０。
二、（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル９－（２－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を３ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸ジオ
キサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥させて粗生成物を１３６ｍｇの褐色固体として得て、収率は９９．８７％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３５２．０。
三、（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）ビス（（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン）
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５４９．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３６
- ７．２６ （ｍ，４Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１，５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７７ - １．５７ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例７９：２－（フェニルアミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－７９）
Figure 2023542908000290
一、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（式２で表される化合物）及び２－フェニルアミノピリミジン－４－カルボン酸（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（式１で表される化合物）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を加え、５分間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を１８５ｍｇの褐色固体として得て、収率は９３．２１％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９８．０。
二、（４－アミノピペリジン－１－イル）（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を３ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥させて粗生成物を１３８ｍｇの褐色固体として得て、収率は９９．７０％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２９８．０。
三、２－（フェニルアミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９５．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ - ７．６
０ （ｍ， ４Ｈ），７．４１ - ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０４ （ｄｔ，
Ｊ ＝ ２０．０， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ），４．２６
- ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ - ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ - ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ - ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ - ２．０８ （ｍ， １Ｈ），２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．０
Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ - １．６３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例８０：（９－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン（化合物Ｌ－８０）
Figure 2023542908000291
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５４８．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ９．４， ６．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ＝ １２．４， ７．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２６．９， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６１ - ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ - １．５０ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例８１：６－（フェニルアミノ）－Ｎ－（１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（化合物Ｌ－８１）
Figure 2023542908000292
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９４．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝１８．９， ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄｔ， Ｊ
＝ ２４．３， ７．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０７ - ６．９６ （ｍ， ３Ｈ
）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝
１３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．９，
４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ），
３．４３ - ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６，
３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ - ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ -
１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ - １．６０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例８２：（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（（（４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン（化合物Ｌ－８２）
Figure 2023542908000293
一、２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸
２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン１５ｍｌに溶解させ、ｐ－フルオロアニリン（８８１ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、２０ｍｌの水と１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、反応液を酢酸エチルで２回抽出した（２０ｍｌ×２）。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化し、固体をろ過し、乾燥させ、５００ｍｇの白色固体を得て、収率は６７．９８％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋
＝２３４．０。
二、（５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（（（４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン
２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル－［６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－２－ピリジル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（式４で表される化合物）及び２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、目的物２０ｍｇの白色固体を得て、収率は３０．３９％であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５４９．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３９．８， ２１．６， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ - ７．５４ （ｍ， ６Ｈ），
７．４９ - ７．３０ （ｍ，２Ｈ）， ７．２６ - ６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ - ３．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１２ - ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例８３：（テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－
ジイル）ビス（（２－フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン）（化合物Ｌ－８３）
Figure 2023542908000294
一、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（式２で表される化合物）及び２－フェニルアミノピリミジン－４－カルボン酸（１０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（式１で表される化合物）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（４４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を加え、５分間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を１８０ｍｇの褐色固体として得て、収率は９３．３１％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４１０．０。
二、（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を３ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（３ｍＬ、４ Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて粗生成物を１２０ｍｇの褐色固体として得て、収率は８８．２４％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３１０．０。
三、（テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジイル）ビス（（２－フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン）
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５０７．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６ - ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７
．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．５， ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３０．７， ７．３Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０３ - ６．７９ （ｍ，
４Ｈ）， ３．９３ - ３．４６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７
．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例８４：（２－（フェニルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－８４）
Figure 2023542908000295
一、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（式２で表される化合物）及び２－フェニルアミノピリミジン－４－カルボン酸（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）（式１で表される化合物）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（４８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を加え、５分間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を１８０ｍｇの褐色固体として得て、収率は９０．２８％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３９６．０。
二、Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）－２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を３ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて粗生成物を１２０ｍｇの褐色固体として得て、収率は８９．２７％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２９６．０。
三、（２－（フェニルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ６－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９３．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０－８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１－６．９７ （３， ３Ｈ）， ４．０４ - ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．
３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６
（ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例８５：（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンピペラジン－１，４－ジイルビス（（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－
４－イル）メタノン（化合物Ｌ－８５）
Figure 2023542908000296
一、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（式２で表される化合物）及び２－フェニルアミノピリミジン－４－カルボン酸（１１５ｍ、０．５４ｍｍｏｌ）（式１で表される化合物）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を加え、５分間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を１９０ｍｇの褐色固体として得て、収率は９２％であった。ＬＣ－
ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３８４．０。
二、（（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を３ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥させて粗生成物を１３９ｍｇの褐色固体として得て、収率は９９．０１％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２８４．０。
三、（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンピペラジン－１，４－ジイルビス（（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル））メタノン）
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４８１．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７４ - ８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ
＝ ２０．８， ７．４ Ｈｚ，４Ｈ）， ７．５０ - ７．２１ （ｍ， ４Ｈ），
７．１３ - ６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７６．７
， ３７．７ Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例８６：ピペラジン－１，４－ジイルビス（（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン）（化合物Ｌ－８６）
Figure 2023542908000297
一、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（式２で表される化合物）及び６－（フェニルアミノ）ピコリン酸（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（式１で表される化合物）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を加え、５分間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を１９０ｍｇの褐色固体として得て、収率は９２％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３８３．０。
二、（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を３ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥させて粗生成物を１３９ｍｇの褐色固体として得て、収率は９９．１２％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２８３．０。
三、ピペラジン－１，４－ジイルビス（（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン）
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４７９．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ - ７．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ
＝ ４４．９， ７．５ Ｈｚ，４Ｈ）， ７．０３ - ６．７０ （ｍ， ６Ｈ），
３．８３ - ３．４４ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例８７：（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２，６－ジイル）ビス（（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノン）（化合物Ｌ－８７）
Figure 2023542908000298
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５ （ｄｄ， Ｊ
＝ ７．９， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７． ８， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．４６ - ４．３９ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例８８：３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物Ｌ－８８）
Figure 2023542908000299
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝ ５４２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １２．９， ７．２ Ｈｚ，４Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｑ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３５ - ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝
９．１， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ
＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例８９：３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）ベンズアミド（化合物Ｌ－８９）
Figure 2023542908000300
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ６．７， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６- ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ -
７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．４， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ - ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ３．８３ - ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２
．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０（ｑ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例９０：３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３，１，０］ヘキサ－６－イル）ベンズアミド（化合物Ｌ－９０）
Figure 2023542908000301
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝ ５１５．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｑ， Ｊ ＝
５．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０，７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７７ - ３．
６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例９１：６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（３－（（１，４－ジオキシ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－４－メチルベンゾイル）－３－アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン－６－イル）ピコリンアミド（化合物Ｌ－９１）
Figure 2023542908000302
一、３－アミノ－４－メチル－安息香酸（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ナフタレン－１，４－ジオン（１．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（０．２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を乾燥まで濃縮し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で再結晶させ、乾燥させて、赤色固体の３－［（１，４－ジオキシ－２－ナフチル）アミノ］－４－メチル－安息香酸（２ｇ、６６％）を得た。
二、操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝６０９．３；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ - ８．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ
， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２５．１， ７．４， １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ - ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２
Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝
１２．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ - ２．１２ （ｍ， １Ｈ），
２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例９２：（９－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノン（化合物Ｌ－９２）
Figure 2023542908000303
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋／２ ＝２８０．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８
．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ - ７．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ - ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２
（ｓ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２７
（ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４８．３ Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例９３：６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（３－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ピコリンアミド（化合物Ｌ－９３）
Figure 2023542908000304
一、（３－メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、反応を室温で１６時間撹拌した。反応を乾燥まで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色固体の３－（４－メチルイミダゾール－１－イル）安息香酸メチル（１ｇ、４６％）を得た。
二、３－（４－メチルイミダゾール－１－イル）安息香酸メチル（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応液にＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で２時間撹拌した。反応を乾燥まで濃縮して、そのまま次の反応に使用した。
三、操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５０４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ - ８．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ - ７．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ - ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２
．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６
Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例９４：（９－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタノン（化合物Ｌ－９４）
Figure 2023542908000305
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝６１２．３；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ - ８．１６
（ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， ５．２， １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．０２ - ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ - ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ - ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｄｄｄ，
Ｊ ＝ ８．３， ７．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ - ７．３３
（ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ），
３．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ４Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４８．３ Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例９５：２－（（５－（９－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）－２－メチルフェニル）アミノ）ナフタレン－１，４－ジオン（化合物Ｌ－９５）
Figure 2023542908000306
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝６６４．３；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．６，
７．３， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ - ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４３ - ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ - ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５７．２ Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例９６：３－（４－（９－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）
ベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）ベンズアミド）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物Ｌ－９６）
Figure 2023542908000307
一、３－アミノチオフェン－２－カルボキサミド（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、３－クロロカルボニル安息香酸メチル（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応を乾燥まで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：５０）により溶出し、黄色固体の３－［（２－カルバモイル－３－チエニル）カルバモイル］安息香酸メチル（１ｇ、３３％）を得た。
二、３－［（２－カルバモイル－３－チエニル）カルバモイル］安息香酸メチル（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５日間撹拌した。反応を乾燥まで濃縮し、粗生成物に水（５ｍＬ）を加え、１Ｎ希塩酸でｐＨ＝５を調整し、ろ過して、３－［（２－カルバモイル－３－チエニル）カルバモイル］安息香酸（９０ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。
三、操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝６４７．３；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ - ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ - ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ - ７．５６ （ｍ，
４Ｈ）， ７．４４ - ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ - ６．９３ （ｍ，
２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．０ Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例９７：（（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）（９－（２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタノン（化合物Ｌ－９７）
Figure 2023542908000308
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４８２．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０，１４．７， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２９．４， ２１．０， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ -
７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．７， ８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１８ - ６．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ - ３．４６ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例９８：（（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）（９－（２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタノン（化合物Ｌ－９８）
Figure 2023542908000309
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５５０．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ
＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ），
７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ），
７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８（ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ - ３．
６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｄ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７３ - １．５２ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例９９：（Ｎ－（１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｅ１００１２４－０８１）（化合物Ｌ－９９）
Figure 2023542908000310
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９５．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝
８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝
８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２
（ｄｄ，Ｊ ＝ １４．３， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ - ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （
ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝１３．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．３２ - ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝
１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ），
３．１１-３．０３ （ｍ， １Ｈ），２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３８．８， １
０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９-１．５６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１００：（テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジイル）ビス（（６－フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン）（化合物Ｌ－１００）
Figure 2023542908000311
一、ｔｅｒｔ－ブチル５－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（式２で表される化合物）及び６－（フェニルアミノ）ピコリン酸（１０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（式１で表される化合物）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（４４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を加え、５分間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を１９０ｍｇの褐色固体として得て、収率は９８．９６％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４０９．０。
二、（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（６－（フェ
ニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル５－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を３ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥させて粗生成物を１５０ｍｇの褐色固体として得て、収率は９４．３８％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３０９．０。
三、（テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジイル）ビス（（６－フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン）
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５０５．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．４
Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ - ７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０８ （ｄｄｄ
， Ｊ ＝ １２．８， ９．９，５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ - ６．７３
（ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．７， ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９１ - ３．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９８ （ｓ，２Ｈ
）．
実施例１０１：６－（フェニルアミノ）－Ｎ－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６イル）ピコリンアミド（化合物Ｌ－１０１）
Figure 2023542908000312
一、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（６－（フェニルアミノ）ピリジンカルボニルアミノ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（Ｅ１００１２４－０６７）
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（式２で表される化合物）及び６－（フェニルアミノ）ピコリン酸（１０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（式１で表される化合物）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（４８１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を加え、５分間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を１９８ｍｇの褐色固体として得て、収率は９９．６％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／
ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３９５．０。
二、Ｎ－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６イル
）－６－（フェニルアミノ）ピコリンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（６－（フェニルアミノ）ピリジンカルボニルアミノ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を３ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥させて粗生成物を１４８ｍｇの褐色固体として得て、収率は９９．１％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２９５．０。
三、６－（フェニルアミノ）－Ｎ－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６イル）ピコリンアミド
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９１．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ - ７
．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ - ７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２１ - ７．０８ （ｍ， ３Ｈ），７．０３ - ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （
ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７６ - ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ
＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１０２：（５－（６－（フェニルアミノ）ピリジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）メタノン（化合物Ｌ－１０２）
Figure 2023542908000313
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５０６．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ - ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ - ７．４２ （ｍ， ３Ｈ），７．３６ - ６．７１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．０１ - ３．４６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１１ - ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１０３：２－（フェニルアミノ）－Ｎ－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（６－（フェニルアミノ）ピリジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１０３）
Figure 2023542908000314
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９２．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ - ７．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １
６．２， ４．８ Ｈｚ，５Ｈ）， ７．０８ - ６．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．
２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７２ - ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．
３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ - １．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１０４：Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）チオフェン－２－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンズアミド（化合物Ｌ－１０４）
Figure 2023542908000315
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝ ４９４．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ - ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｔ，
Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ，
Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ - ２．６１ （ｍ， １Ｈ），
２． ４５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１０５：３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－フェノキシニコチンアミド）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）ベンズアミド（化合物Ｌ－１０５）
Figure 2023542908000316
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ - ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ
＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７- ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．８８ - ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝
１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１０６：Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（１Ｈ－インダゾール－３－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンズアミド（化合物Ｌ－１０６）
Figure 2023542908000317
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝ ４６３．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ
＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７（ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ），
８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ -
７．７５ （ｍ，１Ｈ）， ７．６５ - ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ - ７．４１ （ｍ， １Ｈ），
７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ），
４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ - ４．００
（ｍ， １Ｈ）， ３．７０ - ３．６２（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ
）， １．９７ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１０７：４－ブトキシ－Ｎ－（１－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物Ｌ－１０７）
Figure 2023542908000318
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７．３。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ - ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．
９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ -７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ
＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ - ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５
（ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， １Ｈ）， １．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），１．５０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８， ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０２ - ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１０８：（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）（キノリン－３－イル）メタノン（化合物Ｌ－１０８）
Figure 2023542908000319
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４６３．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ - ７．８
０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ - ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ
， Ｊ ＝ ６．０， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７２．４Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例１０９：（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）（４－メチルピリジン－３－イル）メタノン（化合物Ｌ－１０９）
Figure 2023542908000320
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４２７．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７８ - ８．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．
０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．５ Ｈｚ， ３Ｈ），７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ - ３．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１０：（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）（１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン（化合物Ｌ－１１０）
Figure 2023542908000321
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４５２．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，
３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ - ７
．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ - ３．５８ （
ｍ，８Ｈ）．
実施例１１１：６－（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物Ｌ－１１１）
Figure 2023542908000322
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４３２．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ - ７
．６０ （ｍ， ３Ｈ），７．４１ - ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ - ３．６１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１１２：（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）（チオフェン－２－イル）メタノン（化合物Ｌ－１１２）
Figure 2023542908000323
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４１８．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ - ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ - ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ - ３．６７ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例１１３：（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）ビス（（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン）（化合物Ｌ－１１３）
Figure 2023542908000324
一、ｔｅｒｔ－ブチル９－（６－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（式２で表される化合物）及び６－（フェニルアミノ）ピコリン酸（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（式１で表される化合物）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（６６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を加え、５分間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を２２０ｍｇの褐色固体として得て、収率は６９．７３％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４５１．０。
二、（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル９－（６－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を５ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（５ｍＬ、４Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥させて粗生成物を１１５ｍｇの褐色固体として得て、収率は９８．５６％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３５１．０。
三、（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）ビス（（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン）
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５４７．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ - ７
．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ - ７．３３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１１ （
ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ３．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９６．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．７５ - １．５１ （ｍ，
８Ｈ）．
実施例１１４：６－（フェニルアミノ）－Ｎ－（１－（６－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）ピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（化合物Ｌ－１１４）
Figure 2023542908000325
一、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（１４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（式２で表される化合物）及び６－（フェニルアミノ）ピコリン酸（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（式１で表される化合物）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸
濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（６６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を加え、５分間攪拌し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を２３０ｍｇの褐色固体として得て、収率は８２．３４％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３９７．０。
二、（４－アミノピペリジン－１－イル）（６－（フェニルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（式３で表される化合物）を５ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（５ｍＬ、４Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥させて粗生成物を１１０ｍｇの褐色固体として得て、収率は９８．１０％であった。ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２９７．０。
三、６－（フェニルアミノ）－Ｎ－（１－（６－（６－（フェニルアミノ）ピコリノイル）ピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９３．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ - ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７
．７２ - ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４，
８．０ Ｈｚ， ８Ｈ），７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．４， ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ，１Ｈ）， ３．３７ - ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２８
．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１１５：３－（４－（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンズアミド）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物Ｌ－１１５）
Figure 2023542908000326
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５７９．８；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８１ - ７．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝
１６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例１１６：２－（（５－（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－２－メチルフェニル）アミノ）ナフタレン－１，４－ジオン（化合物Ｌ－１１６）
Figure 2023542908000327
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５９６．８；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロフォルム－ｄ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ -
７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ５Ｈ）， ７．５５ - ７．１９
（ｍ， ７Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１７：（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタノン（化合物Ｌ－１１７）
Figure 2023542908000328
操作は、実施例８２の化合物Ｌ－８２の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４１９．９；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ - ７．５４ （ｍ， ６Ｈ），
７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ - ３．４８
（ｍ， ８Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１８：４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－Ｎ－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物Ｌ－１１８）
Figure 2023542908000329
３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルアニリン（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応を乾燥まで濃縮して、そのまま次の反応に使用した。
［６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－２－ピリジル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、２－（３－イソシアナトフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応を乾燥まで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、黄色固体の４－［６－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボニル］－Ｎ－（３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（３５ｍｇ、３２％）を得た。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋／２ ＝２７２．０；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４７ - ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）
， ８．２０ - ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ），
７．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ - ７．２９ （ｍ， ５Ｈ），
６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例１１９：１，３－ビス（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）ウレア（化合物Ｌ－１１９）
Figure 2023542908000330
操作は、実施例１１８の化合物Ｌ－１１８の製造と同様であった。
ＬＣ－ ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ／２＝２２３．０；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８，
１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ - ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．１
Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１２０：（５－（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノンの合成（化合物Ｌ－１２０）
Figure 2023542908000331
一、（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩の合成
操作：原料のｔｅｒｔ－ブチル５－（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート５４０ｍｇを反応フラスコに入れ、４０ｍＬのメタノールを加え、攪拌し、２０ｍＬの４Ｍ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液を加え、室温で一晩撹拌した。翌日、ＬＣ－ＭＳは反応が終了することを示した。減圧下で直接濃縮して溶媒を除去した。１００％の収率で５００ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．９。
二、（５－（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノンの合成
操作：原料の（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩６０ｍｇ（１ｅｑ）を反応フラスコに入れ、２ｍＬの無水ＤＭＦを加え、原料の１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸２６．２５ｍｇ（１ｅｑ）を加え、攪拌して１０３．２ｍｇ（５０％ＥＡ溶液、１．５ｅｑ）のＴ３Ｐ及び８３．７ｍｇ（３ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、３０℃で一晩撹拌し、翌日、ＬＣ－ＭＳは反応が終了することを示した。後処理：反応液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、攪拌し、ジクロロメタンを加えて５０ｍｌ×３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥まで濾過・濃縮し、得られた残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝０－－－５％）により精製して生成物を得て、次いで厚層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝９５：５）により精製して、純粋な生成物３２．５ｍｇを得た。収率は４１．９％であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４６ - ８．３
７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ - ７．８
１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ - ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ - ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ - ３．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１７ （ｔｔｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．３， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１２１：６－（５－（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリ
ノイル）オクタヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル）－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成（化合物Ｌ－１２１）
Figure 2023542908000332
操作：原料の（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩６０ｍｇ（１ｅｑ）を反応フラスコに入れ、２ｍＬの無水ＤＭＦを加え、原料の６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピリダジン－３－カルボン酸２３．０４ｍｇ（１ｅｑ）を加え、攪拌して１０３．２ｍｇ（５０％ＥＡ溶液、１．５ｅｑ）のＴ３Ｐ及び８３．７ｍｇ（３ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、３０℃で一晩撹拌し、翌日、ＬＣ－ＭＳは反応が終了することを示した。後処理：反応液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、攪拌し、ジクロロメタンを加えて５０ｍｌ×３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥まで濾過・濃縮し、得られた残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝０－－－５％）により精製して生成物を得て、次いで厚層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝９５：５）により精製して、純粋な生成物１９．６ｍｇを得た。収率は２６．４％であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４２ （ｄｄｄ，
Ｊ ＝ ７．９， ４．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ - ７．８２ （ｍ， １Ｈ），
７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝
４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ - ３．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１２
（ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， １２．４， ４．０， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．９１ - ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ - ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１２２：（５－（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（キノリン－３－イル）メタノンの合成（化合物Ｌ－１２２）
Figure 2023542908000333
操作：原料の（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩６０ｍｇ（１ｅｑ）を反応フラスコに入れ、２ｍＬの無水ＤＭＦを加え、原料のキノリン－３－カルボン酸２８．０８ｍｇ（１ｅｑ）を加え、攪拌して１０３．２ｍｇ（５０％ＥＡ溶液、１．５ｅｑ）のＴ３Ｐ及び８３．７ｍｇ（３ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、３０℃
で一晩撹拌し、翌日、ＬＣ－ＭＳは反応が終了することを示した。後処理：反応液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、攪拌し、ジクロロメタンを加えて５０ｍｌ×３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥まで濾過・濃縮し、得られた残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝０－－－５％）により精製して生成物を得て、次いで厚層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝９５：５）により精製して、純粋な生成物４１．８ｍｇを得た。収率は５２．８％であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．０４ （ｄ， Ｊ
＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ - ７．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３２．４， ７．
４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０４ （ｍ，
２Ｈ）， ３．９６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １３．６， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ - ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ - ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１２３：（５－（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（４－メチルピリジン－３－イル）メタノンの合成（化合物Ｌ－１２３）
Figure 2023542908000334
操作：原料の（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩６０ｍｇ（１ｅｑ）を反応フラスコに入れ、２ｍＬの無水ＤＭＦを加え、原料の４－メチルニコチン酸２２．２ｍｇ（１ｅｑ）を加え、攪拌して１０３．２ｍｇ（５０％ＥＡ溶液、１．５ｅｑ）のＴ３Ｐ及び８３．７ｍｇ（３ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、３０℃で一晩撹拌し、翌日、ＬＣ－ＭＳは反応が終了することを示した。後処理：反応液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、攪拌し、ジクロロメタンを加えて５０ｍｌ×３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥まで濾過・濃縮し、得られた残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝０－－－５％）により精製して生成物を得て、次いで厚層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝９５：５）により精製して、純粋な生成物４９．１ｍｇを得た。収率は６７％であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ
＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ - ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１
４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ - ７．８
１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ - ７．２９ （ｍ，
３Ｈ）， ４．２５ - ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ - ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ - ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝
２９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２４：（５－（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メタノンの合成（化合物Ｌ－１２４）
Figure 2023542908000335
操作：原料の（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩８０ｍｇ（１ｅｑ）を反応フラスコに入れ、２ｍＬの無水ＤＭＦを加え、原料の３－クロロ－４－フルオロ安息香酸３７．７６ｍｇ（１ｅｑ）を加え、攪拌して１３７．６ｍｇ（５０％ＥＡ溶液、１．５ｅｑ）のＴ３Ｐ及び１１１．６ｍｇ（３ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、３０℃で一晩撹拌し、翌日、ＬＣ－ＭＳは反応が終了することを示した。後処理：反応液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、攪拌し、ジクロロメタンを加えて５０ｍｌ×３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥まで濾過・濃縮し、得られた残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝０－－－５％）により精製して生成物を得て、次いで厚層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝９５：５）により精製して、純粋な生成物５５ｍｇを得た。収率は５１．８８％であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｑ， Ｊ
＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ - ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７
３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５，
６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３２．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．６， ７．７， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ - ３．３５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１１ - ２．９０ （ｍ，
２Ｈ）．
実施例１２５：（５－（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－メチルキノリン－６－イル）メタノンの合成（化合物Ｌ－１２５）
Figure 2023542908000336
操作：原料の（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩８０ｍｇ（１ｅｑ）を反応フラスコに入れ、２ｍＬの無水ＤＭＦを加え、原料の２－メチルキノリン－６－カルボン酸４０．４８ｍｇ（１ｅｑ）を加え、攪拌して１３７．６ｍｇ（５０％ＥＡ溶液、１．５ｅｑ）のＴ３Ｐ及び１１１．６ｍｇ（３ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、３０℃で一晩撹拌し、翌日、ＬＣ－ＭＳは反応が終了することを示した。後処理：
反応液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、攪拌し、ジクロロメタンを加えて５０ｍｌ×３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥まで濾過・濃縮し、得られた残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝０－－－５％）により精製して生成物を得て、次いで厚層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝９５：５）により精製して、純粋な生成物７０ｍｇを得た。収率は６４．５％であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ - ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ - ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２９．９， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８
（ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｑ， Ｊ
＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ - ３．４７ （ｍ， ８Ｈ
）， ３．１２ - ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ - ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１２６：（５－（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（４－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル）メタノンの合成（化合物Ｌ－１２６）
Figure 2023542908000337
操作：原料の（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩８０ｍｇ（１ｅｑ）を反応フラスコに入れ、２ｍＬの無水ＤＭＦを加え、原料の４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸５１．６ｍｇ（１ｅｑ）を加え、攪拌して１３７．６ｍｇ（５０％ＥＡ溶液、１．５ｅｑ）のＴ３Ｐ及び１１１．６ｍｇ（３ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、３０℃で一晩撹拌し、翌日、ＬＣ－ＭＳは反応が終了することを示した。後処理：反応液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、攪拌し、ジクロロメタンを加えて５０ｍｌ×３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥まで濾過・濃縮し、得られた残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝０－－－５％）により精製して生成物を得て、次いで厚層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝９５：５）により精製して、純粋な生成物５３ｍｇを得た。収率は４４．２％であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９３ （ｄ， Ｊ
＝ ２２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ - ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ - ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄｄ，
Ｊ ＝ ３０．５， １６．０， ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．１６ - ３．３
３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１１ - ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ，
Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ - １．７０ （ｍ， ４Ｈ），
１．６１ - １．３９ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１２７：（５－（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（［１，１’－ビフェニル］－４－イル］）メタノンの合成（化合物Ｌ－１２７）
Figure 2023542908000338
操作：原料の（６－（１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（ヘキサヒドロピロール［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩８０ｍｇ（１ｅｑ）を反応フラスコに入れ、２ｍＬの無水ＤＭＦを加え、原料の［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸４３ｍｇ（１ｅｑ）を加え、攪拌して１３７．６ｍｇ（５０％ＥＡ溶液、１．５ｅｑ）のＴ３Ｐ及び１１１．６ｍｇ（３ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、３０℃で一晩撹拌し、翌日、ＬＣ－ＭＳは反応が終了することを示した。後処理：反応液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、攪拌し、ジクロロメタンを加えて５０ｍｌ×３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥まで濾過・濃縮し、得られた残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝０－－－５％）により精製して生成物を得て、次いで厚層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝９５：５）により精製して、純粋な生成物３２ｍｇを得た。収率は２８．８％であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ ／ ｚ： （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ - ７．７０ （ｍ， ４
Ｈ）， ７．７０ - ７．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝
２５．７， １３．０， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ - ３．３６ （ｍ， ８Ｈ）， ３
．１３ - ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）．
受容体結合実例：ＬＡＮＣＬ２結合実例
１．実験材料
１．１試薬材料
リガンド：ＬＡＮＣＬ２
ランニングバッファー：２０ｍＭ ＭＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｐ２０、ｐＨ６．５、１％ ＤＭＳＯ。
１．２装置設備
装置名称：Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ２００
チップタイプ：ＣＭ５（２９－１４９６－０３）
２．実験方法
２．１リガンドカップリング
ＬＡＮＣＬ２タンパク質を固定化し、ｐＨ４．０の酢酸ナトリウム溶液を用いてタンパク質を５０μｇ／ｍｌに希釈する。
注入条件：ＥＤＣ／ＮＨＳの混合液を用いてＣＭ５チップ表面を、流速１０μＬ／ｍｉｎ、注入時間４２０ｓで活性化する。その後、ＬＡＮＣＬ２注入を流速５μＬ／ｍｉｎ、注入時間２０００ｓで行い、各回のリガンドカップリング量は約１８００ＲＵである。最後に、エタノールアミンを用いてチップ表面をブロックし、エタノールアミン注入を流速１０μＬ／ｍｉｎ、注入時間４２０ｓで行う。
カップリングバッファ：２０ｍＭ ＭＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｐ２０、ｐＨ６．５。
２．２実験条件
分析対象：すべての低分子化合物のサンプル分析物を５０μＭの濃度から０．７８μＭの濃度に２倍希釈し、最後に１％ＤＭＳＯを含む化合物溶液とする。
低分子化合物の注入条件：流速３０μＬ／ｍｉｎ、結合時間６０ｓ、解離時間３００ｓ。
ランニングバッファー：２０ｍＭ ＭＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｐ２０、ｐＨ６．５、１％ ＤＭＳＯ。
サンプルチャンバー温度：２５℃、分析温度：２５℃。
方法
ＬＡＮＣＬ２－低分子相互作用の動力学的測定。ＢＩＡＣＯＲＥ Ｓ２００は、低分子ＢＴ－１１及びＬ－１～６０（分析物）とＬＡＮＣＬ２（リガンド）との結合動力学的パラメータの測定に使用される。データは、用量依存的な（５～８滴定ポイント）方法で三重に生成され、結合モデル（ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）、コンフォメーションシフトなど）、リアルタイムの会合と解離定数、及び平衡解離定数を決定するために分析される。ＳＰＲ技術により、特定のＬＡＮＣＬ２－ファイトケミカル相互作用の検証が可能になり、また、結合メカニズムと結合速度のゴールドスタンダードへの洞察が深まる。実験は、カルボキシメチルポリグルコース（ＣＭ５）センサーチップ上にＬＡＮＣＬ２をアミンカップリング共有結合により行われる。ＢＩＡＣＯＲＥ Ｓ２００Ｔ２００評価ソフトウェア（バージョン１）を用いてデータを分析し、１：１結合モデルを用いて親和性結合定数（ＫＤ）を決定する。
結果
本発明の化合物は、ＬＡＮＣＬ２と強く結合する。ＬＡＮＣＬ２タンパク質への化合物の結合を確認するために、ＢＩＡＣＯＲＥ Ｓ２００装置でＳＰＲ分析を実行する。分子間相互作用を検出するための光学的手法であるＳＰＲを使用して、ＬＡＮＣＬ２とそのリガンド（被験化合物）との間の結合親和性を測定する。精製した組換えＬＡＮＣＬ２タンパク質をＢＩＡＣＯＲＥセンサーチップに固定化し、マイクロ流体システムの装置を用いてタンパク質表面に低分子を注入する。タンパク質との小さな結合に対応するチップ表面の総質量の変化を測定する。一連の低分子濃度を注入することで、ＬＡＮＣＬ２に結合した被験化合物の結合シグナル、解離シグナル、化合物の定常結合親和性、及び異なる濃度での化合物の結合シグナル曲線を計算することができる（親和性がうまく計算できなかった本開示の化合物の一部については、異なる濃度でのそれらの結合シグナル曲線は、化合物が結合活性を有するという証拠として本開示に置かれる）。結合センサーグラムは、非常に速い会合速度と解離速度を有する典型的な低分子タンパク質相互作用を示す。これらの迅速な相互作用は、機器の技術的能力を超えている。したがって、信頼できる会合速度定数（ｋａ）及び解離速度定数（ｋｄ）は決定されていない。平衡解離定数（Ｋｄ）は、リガンドの特定のタンパク質との結合の親和性度など、リガンドとタンパク質との間の親和性を記述するためによく使用される。リガンド－タンパク質の親和性は、水素結合、静電相互作用、疎水性力、ファンデルワールス力など、二つの分子間の非共有結合分子間相互作用の影響を受ける。化合物濃度に対する平衡結合レベルをプロットするで、各相互作
用の定常状態の親和性（Ｋｄ）を測定することができる。本発明の化合物は、ＬＡＮＣＬ２タンパク質と良好な結合性を有し、そして本発明の一部の化合物（Ｌ－２、Ｌ－９、Ｌ－１１、Ｌ－１５、Ｌ－２５、Ｌ－４０、Ｌ－５２、Ｌ－７７、Ｌ－８９、Ｌ－９５、Ｌ－９６、Ｌ－１０６）は、陽性参照化合物ＢＴ－ｌｌよりも結合活性が優れている。
具体的なデータは以下の表に示された通りである。
Figure 2023542908000339
Figure 2023542908000340
Figure 2023542908000341
Figure 2023542908000342
Figure 2023542908000343
Figure 2023542908000344
ＫＤ（Ｍ）は結合力（単位：ｍｏｌ）を表す。Ｒｍａｘ（ＲＵ）は最大結合力を表す。Ｎ／Ａは結合活性がないことを表す。「／」は、試験結果に従ってＫＤを計算するのが不便であることを表し、この部分は結合曲線の形でその結合活性を示し、図は異なる濃度での化合物の結合シグナル強度を示す。ａは溶解性が悪いことを表す。一部の化合物の結合曲線を図１～図１２に示す。
マウスにおけるＴＮＢＳ誘発腸炎に対する本発明の化合物の緩和効果に関する研究（一）
１．研究の背景
ＩＢＤは自己免疫疾患群に属し、クローン病と潰瘍性結腸炎に分けることができる。このプロジェクトでは、クローン病を治療するための薬物を開発するために、マウスにおけるＴＮＢＳ誘発結腸炎モデルを使用してクローン病を模擬し、対応する化合物の有効性を評価する。
２．研究の目的
このプロジェクトは、マウスにおけるＴＮＢＳ誘発結腸炎に対する代表的な化合物の緩和効果をテストすることを目的としている。
３．試薬
Figure 2023542908000345
４．装置
Figure 2023542908000346
５．実験方法
５．１化合物の溶解と保存
Ｌ５６の調製方法：適量のＬ５６化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）＋５％（１０％安息香酸ナトリウム）を加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
Ｌ３０の調製方法：適量のＬ３０化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）＋５％（１０％安息香酸ナトリウム）を加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
メサ（メサラミン）の調製方法：適量のメサラミン（セレック）化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒０．５％ＣＭＣ－Ｎａを加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
５．２化合物の投与経路と頻度
体重約１８ｇ、８～１０週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス５６匹を、６つのモデル群、一つのＳｈａｍ対照群を含む７つの群にランダムに分ける。投与は１日目に開始し、７日目に終了し、化合物を１日１回調製し、具体的な投与経路と投与頻度は表１、化合物調製と投与量は表２に示された通りである。
Figure 2023542908000347
Figure 2023542908000348
５．３マウスにおけるＴＮＢＳ誘発腸炎モデルの構築
０日目に、体重約１８～２０ｇのＢａｌｂ／ｃマウスを０．２５ｍＬの１．２５％アベルチンで麻酔する。モデル群のマウスに、１５０μＬの１％ＴＮＢＳ溶液（最終濃度５０％エタノール）を直腸灌流する。Ｓｈａｍ対照群のマウスに、０日目に５０％エタノールを直腸灌流する。
５．４マウス結腸組織の固定
マウスの結腸を撮影し、長さを測定し、内容物を除去した後に体重を測定し、次いで、各マウスの結腸の１／２で縦方向に切断し、スイスロール（Ｓｗｉｓｓ－ｒｏｌｌ）の方法で統一方向にカールさせ、中性パラホルムアルデヒドに入れて固定化する。
５．５ＤＡＩスコア基準
ＤＡＩスコアは３つの部分で構成され、体重変化、糞便及び血便の混合スコアリングの方法を採用し、具体的なＤＡＩスコア基準は表３に示された通りである。実験全体を通して、すべてのマウスのＤＡＩスコアは、スコアのスケールの一貫性を確保するために同じ人によって行われる。
Figure 2023542908000349
５．６結腸組織病理学スコア基準
マウス結腸組織病理学スコアは５つの部分で構成され、具体的なスコア基準は表４に示された通りである。病理学スコアは、臨床病理学プラットフォームの専門病理医によって二重盲検法で実施される。
Figure 2023542908000350
５．７統計学的分析
実験データはＡＮＯＶＡ法を用いて統計学的分析を行い、陽性薬メサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）群、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ３０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。
６．結果と分析
６．１マウスの体重変化とＤＡＩスコア
１０日間（１日目～８日目）の各群におけるマウスの体重データを収集し、対応するＤＡＩスコアを行い、データの分析は二元配置分散分析（ｔｗｏ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）方法を採用する。図１３Ａのデータから、Ｖｅｈｉｃｌｅ群、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群と比較して、メサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）群のマウスの体重の減少が有意に緩まり、Ｌ３０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群のマウスは、Ｖｅｈｉｃｌｅ群のマウスと比較して、５日目～８日目の体重の減少が有意に緩まることがわかった。図１３ＢのＤＡＩスコアデータからも、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、Ｌ３０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、メサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）群のマウスのＤＡＩスコアが明らかにより低いことがわかった。体重変化とＤＡＩスコアを組み合わせた結果、Ｌ３０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）は、ＴＮＢＳ誘発結腸炎によるマウスの体重減少を効果的に緩和できることがわかった。
注：図１３において、モデル群及びその他の群のマウスの体重変化及び疾患活動性指数の統計学的分析を二元配置分散分析方法により行う。モデル群と比較して、Ｓｈａｍ群は＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１であり、メサラジン群は＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００５、＃＃＃＃ｐ＜０．０００１であり、Ｌ５６ ５０ｍｇ／ｋｇ群は＾ｐ＜０．０５、＾＾ｐ＜０．０１、＾＾＾ｐ＜０．００５、＾＾＾＾ｐ＜０．０００１であり、Ｌ３０ ５０ｍｇ／ｋｇ群は＄ｐ＜０．０５、＄＄ｐ＜０．０１、＄＄＄ｐ＜０．００５、＄＄＄＄ｐ＜０．０００１である。二元配置分散分析はＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ方法を採用して多群比較を行う。
６．２マウス結腸の重量と長さの比の変化
一般に、炎症は結腸の短縮及び結腸重量の増加をもたらす。図１４Ａのデータにより、Ｖｅｈｉｃｌｅ群のマウスと比較して、Ｌ３０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、メサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）群のマウスの結腸の重量と長さの比が明らかにより低く、統計的に有意な差があることが分かった。図１４Ｂのデータにより、Ｖｅｈｉｃｌｅ群のマウスと比較して、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、メサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）群のマウスの結腸が明らか
により長いことがわかった。図１４Ｃのデータにより、Ｖｅｈｉｃｌｅ群のマウスと比較して、Ｌ３０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、メサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）群のマウスの結腸がより低く、Ｓｈａｍ群のマウスの結腸の重量に近いことがわかった。これらのデータはさらに、Ｌ３０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）は、マウスのＴＮＢＳ誘発性結腸炎を大幅に緩和できることを示す。
注：図１４において、モデル群及び他の群のマウス結腸の重量と長さの比の統計学的分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）方法を採用する。モデル群と比較して、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１であり、一元配置分散分析はＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ法を採用して多群比較を行う。
６．３マウス結腸組織のＨＥ染色と病理学的スコア
そして、７つの群のマウスの結腸組織をＨＥ染色し、病理医によってスコアリングされる。Ｖｅｈｉｃｌｅ群のマウスと比較して、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、メサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）群のマウスの結腸組織の病理学的スコアは低く、統計的に有意な差がある。さらに、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）はＴＮＢＳモデルマウスにおける腸炎の発生を効果的に緩和できることを示す。
結論
インライフ実験及び病理学的分析からのデータを組み合わせた結果、Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）は、マウスにおけるＴＮＢＳ誘発性腸炎を効果的に緩和することができることがわかった。
腸の形態を図１５に示す（Ｓｈａｍ群＆Ｖｅｈｉｃｌｅ群、メサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）群＆Ｌ５６（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群及びＬ３０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群。
マウスにおけるＴＮＢＳ誘発腸炎に対する本発明の化合物の緩和効果に関する研究（二）
１．研究の背景
ＩＢＤは自己免疫疾患群に属し、クローン病と潰瘍性結腸炎に分けることができる。このプロジェクトでは、クローン病を治療するための薬物を開発するために、マウスにおけるＴＮＢＳ誘発結腸炎モデルを使用してクローン病を模擬し、対応する化合物の有効性を評価する。
２．研究の目的
このプロジェクトは、マウスにおけるＴＮＢＳ誘発結腸炎に対する代表的な化合物の緩和効果をテストすることを目的としている。
３．試薬
Figure 2023542908000351
４．装置
Figure 2023542908000352
５．実験方法
５．１化合物の溶解と保存
ＢＴ－１１の調製方法：適量のＢＴ１１化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒０．５％ＣＭＣ－Ｎａを加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
Ｌ１１の調製方法：適量のＬ１１化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒０．５％ＣＭＣ－Ｎａを加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
Ｌ２５の調製方法：適量のＬ２５化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒０．５％ＣＭＣ－Ｎａを加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１
日１回調製する。
Ｌ８４の調製方法：適量のＬ８４化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒０．５％ＣＭＣ－Ｎａを加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
Ｌ７７の調製方法：適量のＬ７７化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒０．５％ＣＭＣ－Ｎａを加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
Ｌ１０１の調製方法：適量のＬ１０１化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の塩化ナトリウム注射液（生理食塩水）を加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
Ｌ１０の調製方法：適量のＬ１０化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒０．５％ＣＭＣ－Ｎａを加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
Ｌ２３の調製方法：適量のＬ２３化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒０．５％ＣＭＣ－Ｎａを加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
メサ（メサラミン）の調製方法：適量のメサラミン（セレック）化合物を褐色サンプル瓶に秤量し、一定量の溶媒０．５％ＣＭＣ－Ｎａを加え、１分間ボルテックスし、超音波で溶解を促進する。化合物を１日１回調製する。
５．２化合物の投与経路と頻度
体重約１８ｇ、８～１０週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス６０匹を、１１のモデル群、一つのＳｈａｍ対照群を含む１２の群にランダムに分ける。投与は１日目に開始し、７日目に終了し、化合物を１日１回調製し、具体的な投与経路と投与頻度は表１、化合物調製と投与量は表２に示された通りである。
Figure 2023542908000353
Figure 2023542908000354
５．３マウスにおけるＴＮＢＳ誘発腸炎モデルの構築
０日目に、体重約１８～２０ｇのＢａｌｂ／ｃマウスを０．２５ｍＬの１．２５％アベルチンで麻酔する。モデル群のマウスに、１５０μＬの１％ＴＮＢＳ溶液（最終濃度５０％エタノール）を直腸灌流する。Ｓｈａｍ対照群のマウスに、０日目に５０％エタノールを直腸灌流する。
５．４マウス結腸組織の固定
マウスの結腸を撮影し、長さを測定し、内容物を除去した後に体重を測定し、次いで、各マウスの結腸の１／２で縦方向に切断し、スイスロール（Ｓｗｉｓｓ－ｒｏｌｌ）の方法で統一方向にカールさせ、中性パラホルムアルデヒドに入れて固定する。
５．５マウス結腸新鮮組織の収集
結腸組織の残りの１／２を１／２に沿って縦方向に切断し、二つのチューブに分割し、液体窒素で急速冷凍し、－８０℃で保存し、ライアイスで輸送し、その後の実験に使用する。
５．６マウス腸間膜リンパ節の収集
マウス腸間膜リンパ節を採取し、４℃で保存し、すべてのサンプルが採取された後、フロー分析のためにすぐにクライアントに転送される。
５．７ＤＡＩスコア基準
ＤＡＩスコアは３つの部分で構成され、体重変化、糞便及び血便の混合スコアリングの方法を採用し、具体的なＤＡＩスコア基準は表３に示された通りである。実験全体を通して、すべてのマウスのＤＡＩスコアは、スコアのスケールの一貫性を確保するために同じ人によって行われる。
Figure 2023542908000355
５．８統計学的分析
実験データはＡＮＯＶＡ法を用いて統計学的分析を行い、他の群とＶｅｈｉｃｌｅ（ＰＯ，ＱＤ）群のデータはＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ検定によって複数の群のデータを比較し、＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１，＊＊＊ｐ＜０．００５，＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。
６．結果と分析
６．１マウスの体重変化とＤＡＩスコア
１０日間（１日目～８日目）の各群におけるマウスの体重データを収集し、対応するＤＡＩスコアを行い、データの分析は二元配置分散分析方法を採用する。図１６Ａのデータにより、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、９つの被験化合物群のマウスのうち、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群及びＬ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群のマウスは、体重減少が明らかに緩まることがわかった。Ｌ８４（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群及びＢＴ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群のみのマウスの体重減少が、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して明らかな緩和は見られない。他の５つの被験化合物はすべて、マウスの体重減少を緩和するのに有意な効果があるが、Ｌ１１及びＬ１０ほど有意ではない。図１６ＢのＤＡＩスコアデータによりも、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、９つの被験化合物群のマウスのうち、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群及びＬ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群のマウスは、ＤＡＩスコアが明らかにより低いことがわかった。他の７つの被験化合物はすべて、ＤＡＩスコアの改善に有意な効果があるが、Ｌ１１及びＬ１０ほど有意ではない。体重変化とＤＡＩスコアを組み合わせた結果、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）及びＬ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）は、ＴＮＢＳ誘発結腸炎によるマウスの体重減少を効果的に緩和できることがわかった。さらに興味深いことに、Ｌ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）は陽性薬メサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）の有効性に匹敵する。
６．２マウスの下痢と血便のスコア
同様に、二元配置分散分析方法を使用して、別々の下痢と血便スコアを分析する。図１７Ａにより、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、９つの被験化合物群のマウスのうち、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群及びＬ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群のマウスは、下痢が明らかに緩まることがわかった。他の７つの被験化合物はすべて、腸炎のマウスの下痢を改善する有意な効果があるが、Ｌ１１及びＬ１０ほど有意ではない。図１７Ｂにより、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、９つの被験化合物群のマウスのうち、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群及びＬ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群のマウスは、血便が明らかに緩まることがわかった。他の７つの被験化合物はすべて、腸炎のマウスの血便を改善する有意な効果があるが、Ｌ１１及びＬ１０ほど有意ではない。したがって、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）及びＬ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）は、ＴＮＢＳ
モデルマウスの下痢及び血便の症状をよく緩和できることがわかった。
６．３マウス結腸の重量と長さの比の変化
一般に、炎症は結腸の短縮及び結腸重量の増加をもたらす。サンプル収集の最後に、有意な有効性を有するＬ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ２５（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群のマウスを選択して結腸を撮影し、長さと体重を測定した。図１８Ｃのデータにより、Ｖｅｈｉｃｌｅ群のマウスと比較して、Ｌ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ２５（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群及びメサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）群のマウスの結腸の重量と長さの比が明らかにより低く、統計的に有意な差があることが分かった。図１８Ａのデータにより、Ｖｅｈｉｃｌｅ群のマウスと比較して、Ｌ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ２５（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群のマウスの結腸が明らかにより長いことがわかった。図１８Ｂのデータにより、Ｖｅｈｉｃｌｅ群のマウスと比較して、Ｌ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ２５（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）群及びメサラミン（ＰＯ、１００ｍｐｋ、ＱＤ）群のマウスの結腸がより低いことがわかった。これらのデータはさらに、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）及びＬ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）は、ＴＮＢＳ腸炎マウスの炎症発生を大幅に緩和できることを示す。
７．結論
インライフ実験のデータを組み合わせた結果、Ｌ１１（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）及びＬ１０（ＰＯ、５０ｍｐｋ、ＢＩＤ）は、マウスにおけるＴＮＢＳ誘発性腸炎を効果的に緩和することができることがわかった。
腸の形態を図１９に示す。
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (11)

  1. 式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023542908000356
     （ここで、Ａは、
    Figure 2023542908000357
     又は－ＮＲ１Ｒ２であり、
    Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ又はＣ６－１８アリールであり、
    Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｑは、
    Figure 2023542908000358
     であり、
    Ｚ１－Ｌ１－は、
    Figure 2023542908000359
     であり、
    「＊」を有する炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを表し、
    環Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル、６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキル、又は６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には１～３個のＮ原子が含まれ、
    Ｍは、
    Figure 2023542908000360
     、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、５～１０員のヘテロシクロアルケニル、オキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はＲ５により置換された５～１０員のシクロアルキルであり、前記６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールのヘテロ原子、前記Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールのヘテロ原子、５～１０員のヘテロシクロアルケニルのヘテロ原子及びオキソにより置換された５～１０
    員のヘテロシクロアルケニルのヘテロ原子は、独立してＮ、Ｓ及びＯのうちの一つ又は複数であり、数は独立して１、２又は３個であり、Ｒ３の数は１、２又は３個であり、ｃ末端は、表されるＣ＝Ｏに接続されていることを表し、
    Ｇは、Ｓ又はＯであり、
    Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃは、独立して
    Figure 2023542908000361
     、－ＯＲ８、Ｃ６－１４アリール又はＨであり、
    Ｙ３、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ５ａ、Ｙ５ｂ及びＹ５ｃは、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｒ６は、ハロゲンであり、
    Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ６－１４アリールであり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル又はハロゲンであり、
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ５は、Ｃ６－１４アリール又はハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールである。）
  2. Figure 2023542908000362
     は、
    Figure 2023542908000363
     であり、ａ末端はＡに接続された位置を表し、
    及び／又は、Ｑ１が６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルである場合、前記６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルは６～８員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、１～２個のＮ原子を含み、さらに５員のＮヘテロシクロアルキルと３員のシクロアルキルとが縮合したヘテロシクロアルキル、又は５員のＮヘテロシクロアルキルと５員のＮヘテロシクロアルキルとが縮合したヘテロシクロアルキルであってもよく、例えば、
    Figure 2023542908000364
     であり、
    及び／又は、Ｑ１が６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルである場合、前記６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルは、７～１１員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、１又は２個のＮ原子を含み、さらに９～１１員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであってもよく、１又は２個のＮ原子を含み、またさらにアザスピロ［５，５］ウンデカンヘテロシクロアルキル、アザスピロ［５，４］デカンヘテロシクロアルキル又はアザスピロ［４，４］ノナンヘテロシクロアルキルであってもよく、例えば、
    Figure 2023542908000365
     であり、
    及び／又は、Ｑ１が６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルである場合、前記６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルは、７員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、例えば、
    Figure 2023542908000366
     であり、
    及び／又は、Ｍが
    Figure 2023542908000367
     である場合、
    Figure 2023542908000368
     は、
    Figure 2023542908000369
     であり、
    及び／又は、Ｍが
    Figure 2023542908000370
     である場合、
    Figure 2023542908000371
     は
    Figure 2023542908000372
     であり、
    及び／又は、Ｍが
    Figure 2023542908000373
     である場合、
    Figure 2023542908000374
     は
    Figure 2023542908000375
     であり、
    及び／又は、Ｍが
    Figure 2023542908000376
     である場合、
    Figure 2023542908000377
     は
    Figure 2023542908000378
     であり、
    及び／又は、Ｍが６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール又はＲ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールである場合、前記６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールは、独立して９～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールであり、ヘテロ原子はＮ及び／又はＳであり、数は１又は２個であり、例えば、インドリル、キノリニル、イソインドリル又はイミダゾピリジルであり、
    及び／又は、Ｍが５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はオキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニルである場合、前記５～１０員のヘテロシクロアルケニルは６員のヘテロシクロアルケニルであり、ヘテロ原子はＮであり、数は２個であり、例えば
    Figure 2023542908000379
     であり、
    及び／又は、ＭがＲ５により置換された４～１０員のシクロアルキルである場合、前記４～１０員のシクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、例えばシクロヘキシルであり、
    及び／又は、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して
    Figure 2023542908000380
     である場合、
    Figure 2023542908000381
     は、
    Figure 2023542908000382
     であり、
    及び／又は、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して
    Figure 2023542908000383
     である場合、
    Figure 2023542908000384
     は
    Figure 2023542908000385
     であり、
    及び／又は、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して
    Figure 2023542908000386
     である場合、
    Figure 2023542908000387
     は
    Figure 2023542908000388
     であり、
    及び／又は、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立してＣ６－１４アリールである場合、前記Ｃ６－１４アリールは独立して、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントリルであり、
    及び／又は、Ｒ６がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、例えばＦであり、
    及び／又は、Ｒ７がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えばメチルであり、
    及び／又は、Ｒ８がＣ６－１４アリールである場合、前記Ｃ６－１４アリールは独立して、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントリルであり、例えばフェニルであり、
    及び／又は、Ｒ３がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えばメチルであり、
    及び／又は、Ｒ３がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、例えばＦ又はＣｌであり、
    及び／又は、Ｒ４がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えばメチルであり、
    及び／又は、Ｒ５がＣ６－１４アリール又はハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールである場合、前記Ｃ６－１４アリールは独立して、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントリルであり、例えばフェニルであり、
    及び／又は、Ｒ５がハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールである場合、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、例えばＣｌであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. ＭがＲ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールである場合、前記Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールは、
    Figure 2023542908000389
     であり、
    及び／又は、Ｍがオキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニルである場合、前記オキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニルは
    Figure 2023542908000390
     であり、
    及び／又は、ＭがＲ５により置換された４～１０員のシクロアルキルである場合、前記Ｒ５により置換された４～１０員のシクロアルキルは
    Figure 2023542908000391
     であり、
    及び／又は、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して
    Figure 2023542908000392
     である場合、
    Figure 2023542908000393
     は
    Figure 2023542908000394
     であり、
    及び／又は、Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃが独立して
    Figure 2023542908000395
     である場合、
    Figure 2023542908000396
     は
    Figure 2023542908000397
     であることを特徴とする、請求項２に記載の式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１及びＲ２の一方はＨであり、他方はＣ６－１４アリールであり、
    及び／又は、Ｙ２はＣＨであり、
    及び／又は、Ｑ１が６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルである場合、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000398
     であり、或いは、Ｑ１が６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルである場合、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000399
     であり、
    及び／又は、Ｑ１が６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルである場合、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000400
     であり、
    及び／又は、Ｑ１が６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルである場合、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000401
     であり、
    及び／又は、Ａ’は、
    Figure 2023542908000402
     又はＮＯ２であり、
    及び／又は、ＡはＡ’と同じであり、
    及び／又は、
    Figure 2023542908000403
     は
    Figure 2023542908000404
     と同じであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Figure 2023542908000405
     は、
    Figure 2023542908000406
     であり、さらに
    Figure 2023542908000407
     であってもよく、
    及び／又は、Ｑは、
    Figure 2023542908000408
     であり、さらに
    Figure 2023542908000409
     であってもよく、
    及び／又は、
    Figure 2023542908000410
     は、
    Figure 2023542908000411
     であり、さらに
    Figure 2023542908000412
     であってもよく、
    及び／又は、
    Figure 2023542908000413
     は、
    Figure 2023542908000414
     であり、
    及び／又は、
    Figure 2023542908000415
     は、
    Figure 2023542908000416
     であり、
    及び／又は、
    Figure 2023542908000417
     は、
    Figure 2023542908000418
     であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物が、以下のいずれか一つのスキームである：
    スキーム１：
    Ａは、
    Figure 2023542908000419
     又は－ＮＲ１Ｒ２であり、
    Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ又はＣ６－１８アリールであり、
    Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｑは
    Figure 2023542908000420
     であり、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000421
     であり、
    「＊」を有する炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを表し、
    環Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル又は６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には１～３個のＮ原子が含まれ、
    Ｍは、
    Figure 2023542908000422
     、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、５～１０員のヘテロシクロアルケニル、オキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はＲ５により置換された５～１０員のシクロアルキルであり、
    Ｇは、Ｓ及びＯであり、
    Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃは、独立して
    Figure 2023542908000423
     、－ＯＲ８、Ｃ６－１４アリール又はＨであり、
    Ｙ５、Ｙ５ａ及びＹ５ｂは、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｒ６は、ハロゲンであり、
    Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ６－１４アリールであり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル又はハロゲンであり、
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ５は、Ｃ６－１４アリール又はハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールであり、
    スキーム２：
    Ａは、
    Figure 2023542908000424
     であり、
    Ｙ２はＣＨであり、
    Ｑは、
    Figure 2023542908000425
     であり、
    Ｚ１－Ｌ１－は、
    Figure 2023542908000426
     であり、
    環Ｑ１は、５員のＮヘテロシクロアルキルと３員のシクロアルキルとが縮合したヘテロシクロアルキル又はスピロ［５，５］ウンデカンヘテロシクロアルキル（例えば
    Figure 2023542908000427
     ）であり、
    Ｍは、
    Figure 2023542908000428
     又は６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリールであり、
    Ａ’及びＡ１ｂは、独立して
    Figure 2023542908000429
     であり、
    スキーム３：
    Ａは、
    Figure 2023542908000430
     又は－ＮＲ１Ｒ２であり、
    Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ又はＣ６－１４アリールであり、
    Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｑは、
    Figure 2023542908000431
     であり、
    Ｚ１－Ｌ１－は、
    Figure 2023542908000432
     であり、
    環Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には１又は２個のＮ原子が含まれ、
    Ｍは、
    Figure 2023542908000433
     、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、５～１０員のヘテロシクロアルケニル、オキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はＲ５により置換された４～１０員のシクロアルキルであり、
    ＧはＳであり、
    Ａ’及びＡ１ｃは、独立して
    Figure 2023542908000434
     －ＯＲ８、Ｃ６－１４アリール又はＨであり、
    Ｙ５、Ｙ５ａ及びＹ５ｂは、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｒ６は、ハロゲンであり、
    Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ６－１４アリールであり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル又はハロゲンであり、
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ５は、Ｃ６－１４アリール又はハロゲンにより置換されたＣ６－１４アリールであり、
    スキーム４：
    Ａは、
    Figure 2023542908000435
     又は－ＮＲ１Ｒ２であり、
    Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ又はＣ６－１４アリールであり、
    Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｑは、
    Figure 2023542908000436
     であり、
    Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000437
     であり、
    環Ｑ１は、６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には２個のＮ原子が含まれ、
    Ｍは、
    Figure 2023542908000438
     、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、Ｒ４により置換された６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアリール、５～１０員のヘテロシクロアルケニル、オキソにより置換された５～１０員のヘテロシクロアルケニル又はＲ５により置換された４～１０員のシクロアルキルであり、
    Ａ’、Ａ１ａ、Ａ１ｂ及びＡ１ｃは、独立して
    Figure 2023542908000439
     であり、
    Ｙ５及びＹ５ｂは、独立してＣＨ又はＮであり、
    スキーム５：
    前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物は、式Ｉ－１で表された通りであり、
    Figure 2023542908000440
     ここで、Ａは、
    Figure 2023542908000441
     であり、
    Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｑは、
    Figure 2023542908000442
     であり、
    Ｚ１－Ｌ１－は、
    Figure 2023542908000443
     であり、
    環Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル、６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキル、又は６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｑ１には１～３個のＮ原子が含まれ、
    Ｙ３及びＹ４は、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ａ’は、
    Figure 2023542908000444
     又はＮＯ２であり、
    Ｙ５はＣＨ又はＮであり、
    「＊」を有する炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを表し、
    スキーム６：
    Ａは、
    Figure 2023542908000445
     であり、
    Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｑは
    Figure 2023542908000446
     であり、Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル、６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキル、又は６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000447
     であり、或いは、Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000448
     であり、
    Ｙ３及びＹ４は、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ａ’は、
    Figure 2023542908000449
     又はＮＯ２であり、
    Ｙ５は、ＣＨ又はＮであり、
    スキーム７：
    Ａは、
    Figure 2023542908000450
     であり、
    Ｙ１及びＹ２は、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｑは
    Figure 2023542908000451
     であり、Ｑ１は、独立して６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキル、又は６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000452
     であり、或いは、Ｑ１は、６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000453
     であり、
    Ｙ３及びＹ４は、独立してＣＨ又はＮであり、
    Ａ’は、
    Figure 2023542908000454
     又はＮＯ２であり、
    Ｙ５は、ＣＨ又はＮであり、
    スキーム８：
    Ａは、
    Figure 2023542908000455
     であり、
    Figure 2023542908000456
     は、
    Figure 2023542908000457
     であり、
    Ｑは
    Figure 2023542908000458
     であり、Ｑ１は独立して６～１０員の縮合環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000459
     であり、
    Figure 2023542908000460
     は、
    Figure 2023542908000461
     であり、
    Ａ’は、
    Figure 2023542908000462
     又はＮＯ２であり、
    Ｙ５は、ＣＨ又はＮであり、
    スキーム９： Ａは、
    Figure 2023542908000463
     であり、
    Figure 2023542908000464
     は、
    Figure 2023542908000465
     であり、
    Ｑは
    Figure 2023542908000466
     であり、Ｑ１は独立して６～１２員のスピロ環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000467
     であり、
    Figure 2023542908000468
     は、
    Figure 2023542908000469
     であり、
    Ａ’は、
    Figure 2023542908000470
     又はＮＯ２であり、
    スキーム１０：
    Ａは、
    Figure 2023542908000471
     であり、
    Figure 2023542908000472
     は、
    Figure 2023542908000473
     であり、
    Ｑは
    Figure 2023542908000474
     であり、Ｑ１は６～１０員の架橋環式のヘテロシクロアルキルであり、Ｚ１－Ｌ１－は
    Figure 2023542908000475
     であり、
    Figure 2023542908000476
     は、
    Figure 2023542908000477
     であり、
    Ａ’は、
    Figure 2023542908000478
     であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物が、以下の群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩。

    Figure 2023542908000479
    Figure 2023542908000480
    Figure 2023542908000481
    Figure 2023542908000482
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物又はその薬学的に許容される塩、及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  9. ランチオニンＣ様タンパク質２アゴニストの製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩、又は請求項８に記載の医薬組成物の使用。
  10. 薬物の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるカルボニル複素環系化合物、その薬学的に許容される塩、又は請求項８に記載の医薬組成物の使用であって、前記薬物は、ランチオニンＣ様タンパク質２に関連する疾患を予防及び／又は治療するために使用される薬物であってもよく、及び／又は、前記薬物は、自己免疫性、慢性炎症性、慢性代謝性又は感染性疾患を予防及び／又は治療するために使用される薬物であってもよい、使用。
  11. 前記ランチオニンＣ様タンパク質２に関連する疾患は、自己免疫性、慢性炎症性、慢性代謝性及び感染性疾患のうちの一つ又は複数であり、
    及び／又は、前記自己免疫性疾患は、炎症性腸疾患、全身性狼瘡、関節リウマチ、１型糖尿病、乾癬、多発性硬化症であり、
    及び／又は、前記慢性代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、心血管疾患及び２型糖尿病であり、
    及び／又は、前記感染性疾患はウイルス性疾患であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
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