KR20130116070A - 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 및 치료적 응용 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 및 치료적 응용 Download PDF

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KR20130116070A
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데이비드 미들미스
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포비어 파마수티칼스
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Abstract

본 발명은 특정한 신규 화합물, 이를 제조하는 방법 및 키나아제-매개 질병을 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.

Description

헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 및 치료적 응용{HETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION}
본 발명은 신규한 화합물, 이를 제조하는 방법 및 증가된 혈관 투과성 (vascular permeability) 또는 혈관신생과 연관된 질병과 같은 티로신 키나아제 조절장애와 관계된 질병을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 선택적인 키나아제 저해제로서 유용한 치환된 트리아졸로피리딘 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 및 키나아제-매개 질병을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 심혈관 질환, 당뇨병, 당뇨병-관련 질환, 염증성 질환, 면역성 질환, 암, 및 망막증, 황반변성 또는 다른 유리체망막 질환과 같은 안질환 등을 포함하는 티로신 키나아제 조절장애와 관계된 질병을 치료 또는 개선하는 것에 관한 것이다.
혈관 밖으로의 체액 및 세포의 통과는 다양한 상황에서 염증, 조직 손상, 수종 및 사망에 중요한 원인이 되는 인자이다. 이들은 허혈성 손상, 독성 쇼크, 화상, 트라우마, 알러지 및 면역 반응을 포함한다. 혈관 투과성은 내피 세포 사이에 세포-세포 점착에 의해 부분적으로 조절된다. 맥관 구조를 연결하는 내피 세포 단일층은 혈액 구획의 온전성을 유지하는 장벽을 형성하나, 조절된 방식으로 가용성 인자 및 백혈구의 통과는 허용한다. 이 과정의 조절 장애는 주변 조직으로의 혈관 유출을 야기하고, 병적 수종 상태와 연관된 염증을 동반한다. 혈관 투과성은 방어적 면역 반응 및 상처 치유에 긍정적으로 기여할 수 있는 미세하게 조정된 기능이나; 다수의 병리학적 상황에서, 조직으로의 면역 세포의 이동 뿐만 아니라 대량 및/또는 만성의 체액 유출은 심각할 수 있으며, 때때로, 생명을 위협하는 결과를 초래할 수도 있다.
황반 영역에 수종을 일으키는 비정상적인 망막 혈관 투과성은 당뇨병성 망막증, 삼출성 황반변성, 망막 혈관 폐색, 및 염증 및 종양 상태와 같은 질병에서 시각 상실의 주된 원인이다. 다양한 질병 과정들이 다른 메커니즘을 통해 혈관 투과성이 증가되도록 유도할 수 있다 하더라도, 사이토카인 VEGF가 혈관 유출의 유도인자로서 주요한 역할을 한다고 알려져 있다. VEGF는 미세혈관 투과성에서 빠르고 가역적인 증가를 자극하는 종양 세포에 의해 분비되는 잠재적 혈관 투과성 인자(VPF)로 처음 언급되었다. 예를 들어, VEGF의 수준 및 VEGF 길항제와 관련된, 허혈성 망막증 및 아마도 또한 삼출성 망막 변성 및 포도막염에서 증가된 혈관 투과성은 노화-관련 황반변성과 같은 신생혈관 안질환에서 망막/황반 수종을 낮추기 위해 성공적으로 사용되어 일부 영향을 받은 환자들에서 시각이 안정 또는 더욱더 개선되게 하였다. VEGF가 혈관 투과성을 유도하는 방식은 최근 밝혀졌으며, 이는 VEGF-유도된 혈관 유출이 Src 원종양유전자 패밀리(Src proto oncogene family)의 세포질 단백질 키나아제 멤버에 의해 매개된다는 것을 보여주고 있다.
단백질 키나아제는 광범위의 다양한 세포 과정 및 세포 기능의 조절 및 유지에 중심적 역할을 한다. 예를 들어, 키나아제 활성은 세포 증식, 활성화, 및/또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다. 현재, 많은 질병이 과반응성 단백질 키나아제-매개의 경로에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응에서 기인하는 것으로 널리 받아들여지고 있다.
Src 키나아제는 수용체 신호전달과 세포 커뮤니케이션에 중요한 역할을 하는 Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck, 및 Blk의 포유류의 여덟 개의 멤버를 포함하는 막-부착된 비수용체-의존성 타이로신 키나아제(membrane-attached non receptor-dependent tyrosine kinases)의 패밀리를 형성한다. 대부분의 Src 키나아제(즉, Src, Fyn, Yes)가 널리 발현되는 반면에, Hck, Blk, 또는 Lck와 같은 패밀리의 특정 멤버는 제한된 발현을 나타낸다. Src 키나아제는 다양한 세포 외 신호를 세포 내 신호전달 경로로 연결하는 막에 부착된 분자 스위치로서 중추적인 역할을 한다. 이는 세포 증식 및 분화 뿐만 아니라 세포 점착 및 이동에 대한 Src 키나아제의 관련에 대한 기초이다.
Src 단백질 수준 및 Src 키나아제 활성이 유방암, 결장암, 췌장암, 특정 B-세포 백혈병 및 림프종, 위장암, 비소세포성 폐암, 방광암, 전립선암 및 난소암, 흑색종 및 육종을 포함하는 인간 암에서 상당히 높아진다는 것은 문서로 잘 입증되고 있다. 따라서, Src의 키나아제 활성의 저해를 통한 신호 차단이 세포의 종양적 변화로 진행하는 일탈적인 경로를 조절하는 효과적인 수단이 된다는 것은 예상되어 왔다.
이와 유사하게, Src-패밀리 키나아제가 면역 세포 수용체의 신호전달 하향에 또한 중요하다는 것이 잘 기록되었다. Lck처럼, Fyn는 T 세포에서 TCR 신호전달과 관계되어 있다. Hck 및 Fgr은 호중구 활성을 유도하는 Fcγ 수용체 신호전달과 관계되어 있다. 또한, Lyn 및 Src는 히스타민 및 다른 알러지 매개체들의 분비를 유도하는 Fcγ 수용체 신호전달에 참여한다. 이러한 발견들은 Src 패밀리 키나아제 저해제가 알러지성 질병 및 천식을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 암시한다.
혈관 투과성에 대한 VEGF의 효과에 준거하여, 몇 가지 보고들은 수종의 발달에 대한 Src 키나아제의 역할을 지지한다. 예를 들어, Fyn이 아닌 Src의 결핍 또는 Src의 차단은 마우스에서 영구적 뇌 허혈 후에 약 55%까지 뇌 수종을 낮췄다. 최근, Src 타이로신 키나아제 저해제, PP1이 수종을 낮추고, 뇌-혈관 장벽(BBB)의 붕괴를 낮추고, VEGF의 발현을 감소시키는 것으로 확인되었다. 이와 유사하게, Scheppke 외 다수는 Src 키나아제가 VEGF- 및 허혈-유도된 망막 혈관 유출의 중요한 매개체라는 것을 보였다.
더 나아가, Src 타이로신 키나아제는 전적으로 혈관 내피세포에서 VEGF 수용체 신호전달을 매개한다. 따라서, 내피세포 또는 전구체에 위치한 VEGF 수용체 또는 다른 성장 인자의 자극으로부터 야기되는 Src 키나아제의 활성은 망막 및 각막 질환에 유해할 수 있고 종양 발달 및 전이에 뚜렷하게 기여하는 반응인, 혈관신생을 촉발한다.
키나아제 매개된 질병, 특히 암의 잠재적 치료로서 키나아제 활성을 조절하거나 또는, 더 구체적으로는 저해하는 몇 종류의 화합물들이 밝혀져 있다.
예를 들어, 국제특허 제WO2001038315호는 사이클린-의존성 키나아제의 저해제로서 아미노퀴나졸린을 개시한다.
국제특허 제WO2008068507호는 암 치료를 위한 Raf 세린/트레오닌 키나아제 저해제로서 피리디닐퀴나졸린을 개시한다.
국제특허 제WO2008079988호는 암과 같은 증식성 질병을 치료하기 위한 PDK1 키나아제 저해제로서 퀴나졸린을 개시한다.
국제특허 제WO2006118256호는 흡입용의 다양한 염증성 질병 및 암의 치료를 위한 p38MAPK 저해제로서 퀴나졸린 유도체를 개시한다.
국제특허 제WO2006039718호는 염증, 암 및 관련 상태를 포함하는 단백질 키나아제에 매개된 질병을 치료하는데 이용하기 위한 아릴 질소-함유 비사이클릭 화합물을 개시한다.
국제특허 제WO2005037285호는 암과 같은 질병의 치료를 위한 Raf 세린/트레오닌 키나아제 저해제로서 2,6-이중 치환된 비사이클릭 헤테로사이클을 개시한다.
국제특허 제WO2009046448호는 퀴나졸린 비사이클의 피리미딘 부분 상에 치환된 아미노퀴나졸린을 갖는 PI3 키나아제 활성 조절제를 개시한다.
국제특허 제WO2009084695호는 2개의 비방향족 치환기에 의해 치환된 아미노퀴나졸린 유도체를 개시한다.
국제특허 제WO2008020203호는 퀴나졸린 비사이클의 페닐 부분 상에서 피리미딘으로 치환되고, B-Raf 저해 활성을 갖는 아미노퀴나졸린 유도체를 개시한다.
미국공개특허 제US20100093698호는 5번 위치에서 치환되고 Syk 키나아제 저해 활성을 갖는 아미노트리아졸로피리딘 유도체를 개시한다.
국제특허 제WO2004065378호는 암, 죽상동맥경화증, 및 재발 협착증과 같은 세포 증식성 질병을 치료하기 위한 cdk4 저해제로서 2-아미노피리딘을 개시한다.
흥미롭게도, 국제특허 제WO2006024034호는 Src 키나아제 패밀리 멤버와 같은, 키나아제를 저해할 수 있는 벤조트리아진 화합물(국제특허 제WO2005096784호) 또는 피리미딘 화합물(국제특허 제WO2006101977호)과 같은, 벤조트리아진, 트리아진, 트리아졸 및 옥사디아졸에서 유래한 헤테로사이클릭 화합물을 개시한다. 그럼에도 불구하고, 이러한 약물들은 친지질성이며 물에 녹지 않는 반면, 다양한 안과학적 질병들(예를 들어, 노화-관련 황반변성, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 수종, 암, 및 녹내장)의 치료에 잠재적으로 유용하다고 주장되고 있다(국제특허 제WO2006133411호 참조). 국제특허 제WO2006133411호의 발명자에 따르면, 물에 녹지 않는(pH 범위 4-8에서 약 0.1 mg/mL 미만의 수용해도) 이러한 약물들은 물과 비교하여 그것을 운반하기 위해 사용되는 리포좀으로의 약물의 높은 분배에 기인하여 높은 효율의 로딩 및 무시해도 될 정도의 유출을 갖기 때문에, 이러한 독특한 특성들은, 특별히 안과적 사용에 있어 특히 유리하다.
국제특허 제WO2010076238호는 src 및 lyn 키나아제에 대해 좋은 IC50을 갖는 단일-치환된 아미노퀴나졸린 유도체를 개시한다.
미국공개특허 제US2005/0245524호에 개시된 Scr 키나아제 저해제는 밝은 적색이고 점안액으로 전달하기에 적합한 제제 중에서 매우 불용성이다. 이러한 두 파라미터는 미국공개특허 제US2005/0245524호에 개시된 화합물에 대한 중요한 문제점을 나타낸다.
눈은 단단하게 보호되는 기관이다. 이 점에 있어서, 안구 후면(back)의 질병을 치료하는 것은 치료적 선택권의 부족에 의한 증거로서 아마도 가장 어렵고 도전적인 신약 개발의 과제일 것이다. 눈에 대한 약물 전달의 가장 편리하고 안전한 형태 중 하나는 점안액인데, 그것은 비침습적이고, 의료적 도움을 필요로 하지 않고 적은 부피의 약물 용액을 필요로 하기 때문이다. 그러나, 국소적 점적에 적합하기 위해서, 분자들은 그들의 분자 표적에 대해 충분히 강해야 되고, 세포 막의 통과를 허용하는 물리-화학적 특성이 나타나야 하며, 그리고 각막에 용액으로 적용되도록 수용성 매질에 충분히 용해성이 있어야 한다. 게다가, 이러한 약물 분자가 결국 시야를 방해할 수 있는 안구 조직의 염색을 방지하기 위해 가능한 무색인 것이 중요하다. 추가적으로, 키나아제들 사이에 다중 교차 반응 때문에, 상기의 약물 분자가 높은 선택도로 표적 키나아제를 저해하는 것이 대단히 바람직하다.
본 발명의 특징은 경쟁 물질과 비교하여 증가된 수용해도를 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은 특히 src 키나아제 저해제로, 매우 강력한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은 예를 들어 혈관 투과성 또는 혈관신생의 증가와 연관되어 있는 질병과 같은 티로신 키나아제 조절장애와 관계된 안 질환을 포함하는, 질병의 치료, 예방 또는 개선을 위해 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은 특히 용액에서 무색 또는 거의 무색인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 특징 및 장점은 일부는 이하 상세한 설명에서 설명되며, 일부는 상세한 설명으로부터 명백해 지거나, 또는 본 발명의 실시에 의해 알게 될 수도 있다. 본 발명의 목적 및 다른 장점은 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에 특히 지적된 요소들과 조합에 의해 인식되고 달성될 것이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 이의 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 아릴, 헤테로사이클로알킬, -N-아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클로알킬이고;
B는 헤테로아릴 또는 아릴이며;
R1 및 R2는 사이클에 연결되고 서로 독립적으로 하기를 나타내고:
-H,
-OH,
할로겐 원자,
-O(C1C6)알킬,
(C1-C6) 알킬,
-(CH2)nOH,
-NH2,
질소 원자가 A에 속한 N-옥시드,
단, A가 헤테로사이클로알킬, -O-아릴, 헤테로아릴 또는 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 경우, R1 및 R2는 모두 수소 원자일 수 있으며;
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 하기이고:
-H,
-(CH2)nOH,
-O(C1C6)알킬,
-(CH2)n-CO-헤테로사이클로알킬,
-OH,
-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-OH,
-(C1-C6) 알킬,
-(CH2)n-헤테로사이클로알킬,
-(CH2)n-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-OH,
-O-(CH2)n-헤테로사이클로알킬,
질소 원자가 B에 속한 N-옥시드,
-O-(CH2)n-CO-헤테로사이클로알킬,
-O-(CH2)n-OH,
-O(C1C6)알킬-NR7R8,
-(C1C6)알킬-NR7R8,
단, A 및 B가 아릴인 경우, R3, R4, 및 R5 중에 적어도 둘은 수소가 아니며;
R6은 H, -O(C1C6)알킬, 또는 (C1C6)알킬이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 (C1C6)알킬이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
X는 N 또는 C이며;
Y는 C 또는 결합이다.
하나의 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 하기 화학식 (I)의 화합물의 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 페닐이고;
B는 페닐, 피리딘, 또는 피리미딘이며;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기를 나타내고:
-H,
-OH,
할로겐 원자,
단, R1 및 R2는 동시에 수소 원자가 아니며;
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 하기이고:
-H,
-(CH2)nOH,
-O(C1C6)알킬,
-(CH2)n-CO-헤테로사이클로알킬,
-OH,
-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-OH,
-(C1-C6) 알킬,
-(CH2)n-헤테로사이클로알킬,
-(CH2)n-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-OH,
-O-(CH2)n-헤테로사이클로알킬,
질소 원자가 B에 속하는 N-옥시드,
-O-(CH2)n-CO-헤테로사이클로알킬,
-O-(CH2)n-OH,
-O(C1C6)알킬-NR7R8,
-(C1C6)알킬-NR7R8,
- 또는 R3 및 R4는 B와 함께 융합된 비사이클(예를 들어, 인돌 또는 벤지미다졸)을 형성하고, 임의로 R5에 의해 치환되며,
단, A 및 B가 아릴인 경우, R3, R4 및 R5 중 적어도 둘은 수소가 아니고;
R6은 H, -O(C1C6)알킬, 또는 (C1C6)알킬이며;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 사이클로알킬을 형성하는 임의로 치환된 (C1C6)알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
X는 N 또는 C이고;
Y는 CH 또는 공유결합이다.
본 발명의 화합물의 이러한 그룹은 하기 화학식 (Ia)에 의해 표현될 수 있다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 임의의 구현예 또는 이의 조합에 따라 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 명세서의 맥락에서, 하기에 정의된 용어들은 각 용어에 대해 다음에서 정의된 의미를 갖는 것으로서 이해되어야 한다:
- "하나의(a)" 및 "하나의(an)"는 문맥이 달리 언급하지 않는 이상, 언급된 화합물 또는 단계의 "적어도 하나(at least one)", "적어도 첫째(at least a first)", "하나 또는 그 이상(one or more)" 또는 "다수(a plurality)"를 의미하는 것으로 사용된다. 더욱 구체적으로, "적어도 하나" 및 "하나 이상"은 하나, 둘 또는 셋에 대해 특히 선호되는, 하나 또는 하나보다 큰 수를 의미한다;
- 본 명세서에 사용된 "및/또는(and/or)"은 "및", "또는" 그리고 "모든(all), 또는 언급된 용어에 관련된 요소들의 임의의 다른 조합"의 의미를 포함한다;
- "약(about)" 또는 "대략(approximately)"은 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더 바람직하게는 5% 이내의 주어진 값 또는 범위를 의미한다;
- 생성물, 조성물 및 방법을 정의할 때 사용되는 "포함하는(comprising)", "함유하는(containing)"은 생성물, 조성물 및 방법이 언급된 화합물 또는 단계를 포함하지만 다른 것을 배재하지도 않는 것을 의미하고자 한다.
- "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 예방 및/또는 치료를 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 치료적 응용에 제한되지 않으며 예방적인 것에 사용될 수 있다. 그러므로, 상태, 질병 또는 증상의 "치료하는" 또는 "치료"는 하기를 포함한다: (i) 상태, 질병 또는 증상에 시달리거나 이들에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 상태, 질병 또는 증상의 임상적 또는 준임상적인 증상을 겪거나 나타나지 않은 대상에서 상태, 질병 또는 증상 발달의 임상적 증상의 출현을 예방 또는 지연시키는 것, (ii) 상태, 질병 또는 증상을 저해, 즉 질환, 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 저지 또는 감소시키는 것, 또는 (iii) 질환을 경감, 즉 상태, 질병 또는 증상, 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 쇠퇴를 야기하는 것;
-"환자" 및 "이를 필요로 하는 대상"은 임의의 동물; 예를 들어, 척추동물, 포유류 종의 구성원을 의미하며, 이에 제한되지 않으나, 가축(예를 들어, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이), 인간을 포함한 영장류를 포함한다. 용어 "환자" 및 "이를 필요로 하는 대상"은 결코 특정 질병 상태에 제한되지 않고, 관심있는 질병이 이미 발병된 환자 및 발병되지 않은 환자 모두를 포함한다.
- "치료적으로 활성인 화합물"은 예를 들어 조직, 동물 또는 인간, 세포 또는 기관의 원하는 생물학적 반응을 끌어내는, 임의의 화합물, 임의로 조성물 중의 임의의 화합물을 의미한다.
- "치료적으로 효과적인 양"은 모든 양의 치료적으로 활성인 화합물 또는 조성물의 임의의 양을 의미한다. - "전구약물"은 비활성 또는 이의 생활성화(bioactivation) 후보다 상당히 적은 활성 형태로 투여된 임의의 화합물을 의미한다. 일단 투여되면, 전구약물은 치료적으로 활성인 화합물(약물)로 생체 내에서 대사된다. 이러한 과정을 생활성화라고 말한다. 이러한 생활성화는 하나 또는 그 이상의 단계로, 즉 하나 이상의 대사물질을 제공함으로써 일어난다. 전구약물은 대개 그 자체로 치료적으로 활성인 화합물이 아니고 생활성화 후에 상응하는 치료적으로 활성인 화합물의 생물학적 반응을 시험관 내에서 대개 이끌어 내지 못한다. 본 발명에 따르면, 생활성화는 특히 각막에서 일어난다. 이는 예를 들어, 챔버를 이용하여 테스트할 수 있다.
- "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 중 임의의 하나를 의미한다;
- "사이클"은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다;
- "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 모노사이클릭 카보사이클을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등을 포함한다;
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 14개의 원자, 예를 들어 5 내지 10개, 또는 5 내지 6개의 원자를 가지고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클로알킬이 하나보다 많은 헤테로원자를 함유하는 경우, 상기 헤테로원자는 동일하거나 다를 수 있다. 치환된 경우, 상기 부분은 탄소 원자 또는 헤테로원자 중 어느 하나에서 치환될 수 있다; 유사하게, 헤테로사이클로알킬은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등이다;
- "부분적으로 포화된 헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하나, 방향족으로 간주되기에 충분하지 않은 이중결합을 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미한다;
- "아릴"은 모노- 및 비사이클릭 방향족 카보사이클을 포함한다. 아릴의 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 포함한다;
- "헤테로아릴"은 각 사이클이 5 내지 10개의 원자, 예를 들어 5 내지 6개의 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노- 또는 비사이클릭 아릴을 의미한다. 헤테로아릴이 하나보다 많은 헤테로원자를 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 다를 수 있다. 치환되는 경우, 상기 부분은 탄소 원자 또는 헤테로원자 중 어느 하나에서 치환될 수 있다; 유사하게, 헤테로아릴은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 피리딘, 인돌, 벤조퓨란, 옥사졸, 트리아졸, 피리미딘, 피라졸, 인다졸, 벤지미다졸 등이다;
- "(C1-C6)"에서, 상기 숫자는 사슬 또는 사이클에 존재하는 원자의 가능한 수를 정의한다;
- "알킬"은 선형 또는 가지형 중 어느 하나의 포화된 지방족기이다. 예를 들어, C1-C6알킬은 선형 또는 가지형 중 어느 하나의, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 탄소화(carbonated) 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 세크부틸, 터트부틸, 펜틸을 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "화합물"은 일반적으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 전구약물을 언급하는 것이다.
본 발명의 주제인 화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 첫 번째 그룹은 하기의 화학식 (Ⅱ)의 화합물이다:
Figure pct00004
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 두 번째 그룹은 하기의 화학식 (Ⅲ)의 화합물이다:
Figure pct00005
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 세 번째 그룹은 하기의 화학식 (Ⅳ)의 화합물이다:
Figure pct00006
본 발명의 화합물 중에서, 네 번째 그룹의 화합물은 페닐 고리의 3번 및 6번 위치에 R1 및 R2를 가진 것이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 다섯 번째 그룹은 하기의 화학식 (Ⅴ)의 화합물이다:
Figure pct00007
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 여섯 번째 그룹은 하기의 화학식 (Ⅵ)의 화합물이다:
Figure pct00008
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 일곱 번째 그룹은 하기의 화학식 (Ⅶ)의 화합물이다:
Figure pct00009
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 여덟 번째 그룹은 하기의 화학식 (Ⅷ)의 화합물이다:
Figure pct00010
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 아홉 번째 그룹은 하기의 화학식 (Ⅸ)의 화합물이다:
Figure pct00011
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 열 번째 그룹은 하기의 화학식 (Ⅹ)의 화합물이다:
Figure pct00012
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 열한 번째 그룹은 하기의 화학식 (XI)의 화합물이다:
Figure pct00013
상기 식에서, R10은 하기이다:
-H,
-(CH2)nOH,
-O(C1C6)알킬,
-(CH2)n-CO-헤테로사이클로알킬,
-OH,
-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-OH,
-(C1-C6) 알킬,
-(CH2)n-헤테로사이클로알킬,
-(CH2)n-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-OH,
-O-(CH2)n-헤테로사이클로알킬,
질소 원자가 B에 속한 N-옥시드,
-O-(CH2)n-CO-헤테로사이클로알킬,
-O-(CH2)n-OH,
-O(C1C6)알킬-NR7R8, 또는
-(C1C6)알킬-NR7R8.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 임의의 구현예 또는 이의 조합에 따라 본 발명에서 정의된 바와 같다.
상기의 화학식으로부터 명백하듯이, R6은 오직 비사이클의 왼쪽 고리에 결합된다.
상기 화학식에서, 화합물의 하나의 그룹은 R1이 OH이고 R2가 할로겐 원자인 화합물이다. 특정한 할로겐 원자는 클로린 또는 플루오린, 특히 클로린이다.
상기 화학식에서, 화합물의 하나의 그룹은 R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 O-알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내는 화합물이다.
상기 화학식에서, 화합물의 하나의 그룹은 R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 -CH2OH, -O-CH2-CH2-헤테로사이클로알킬을 나타내는 화합물이다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬은 임의로 치환된 피롤리딘, 피롤리돈, 피페라진, 또는 모르폴린일 수 있다. 특정한 치환기는 -(C1-C6) 알킬, 및 -(C1-C6)하이드록시알킬이다.
상기 화학식에서, 화합물의 하나의 그룹은 X가 탄소 원자를 나타내고 Y가 CH를 나타내는 화합물이다.
상기 화학식에서, 화합물의 하나의 그룹은 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 결합을 나타내는 화합물이다.
상기 화학식에서, 화합물의 하나의 그룹은 R6이 수소 원자 또는 CH3를 나타내는 화합물이다. R6는 특정한 구현예에서 수소 원자이다.
본 발명의 화합물은 본 명세서의 실시예의 화합물, 특히 하기의 화합물, 및 이의 전구약물을 포함한다:
화합물 1: 4-클로로-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 2: 4-클로로-3-[2-(피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 3: 4-클로로-3-[2-(피리미딘-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 4: 4-클로로-3-[2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 5: 3-[2-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-4-클로로-페놀;
화합물 7: 4-클로로-3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 8: 4-클로로-3-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
화합물 10: 4-클로로-3-(2-{6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
화합물 12: 4-클로로-3-[2-(피리딘-2-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 13: 4-클로로-3-[2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 14: 4-클로로-3-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 16: 3-[2-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-클로로-페놀;
화합물 17: 4-클로로-3-[2-(피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
화합물 18: 4-클로로-3-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 19: 4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-올;
화합물 20: 4-클로로-3-[2-(2-메톡시-피리딘-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 21: 4-클로로-3-[2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
화합물 25: 4-클로로-3-{2-[6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
화합물 26: 4-클로로-3-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
화합물 27: 4-클로로-3-(2-{6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-2-메틸-피리미딘-4-일아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
화합물 28: 4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-메틸-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
화합물 29: 4-클로로-3-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
화합물 30: 4-클로로-3-{2-[3-(2-하이드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
화합물 31: 4-클로로-3-[2-(피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-페놀;
화합물 33: 4-클로로-3-{2-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-4-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
화합물 34: 3-[2-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-4-클로로-페놀;
화합물 35: 3-[2-(3,4-비스-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-4-클로로-페놀;
화합물 36: 4-클로로-3-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
화합물 38: 4-클로로-3-(2-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-4-일아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
화합물 39: 4-클로로-3-{7-메톡시-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
화합물 40: 4-클로로-3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
화합물 41: 4-클로로-3-(2-{4-[2-(1-옥시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
화합물 42: 4-클로로-3-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
화합물 43: 4-클로로-3-[2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
화합물 44: 1-(2-{5-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-피롤리딘-2-온;
화합물 45: 4-클로로-3-{2-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일}-페놀;
화합물 46: 4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-메틸-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일)-페놀;
화합물 47: 4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-하이드록시메틸-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
화합물 48: 벤조산 4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-메틸-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페닐 에스테르;
화합물 49: 벤조산 4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-메틸-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일)-페닐 에스테르;
화합물 50: 4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-하이드록시메틸-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일)-페놀; 및
이들의 임의의 전구약물.
전구약물의 하나의 그룹은 상기 화학식의 화합물의 에스테르, 특히 상기 화학식(여기에서, R1 또는/또는 R2는 -OH임)의 페놀 고리와 벤조산의 에스테르이다. 전구약물의 예는 하기이다:
벤조산 4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-메틸-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페닐 에스테르; 및
벤조산 4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-메틸-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일)-페닐 에스테르.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 분말일 때 흰색 또는 옅은 색을 가지고, 활성 농도에서 수용액일 때 무색이고 투명하다.
본 발명의 화합물은 src 키나아제에 주요하게 작용한다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 src 키나아제 저해제이다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 특정 화합물은 약 15 nM 미만, 유리하게는 약 10 nM 미만, 예를 들어 약 1 nM 미만, 약 0.9 nM 미만, 또는 약 0.5 nM 미만의 Src에 대한 IC50을 갖는다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 수용성 매질을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 적절하게 동물 또는 인간에 투여하였을 때, 부작용, 알러지 또는 다른 원치않는 반응을 초래하지 않는 담체를 말한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, "약학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 담체의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 개시되어 있다. 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 눈에 투여하기 적합한 약학적 조성물로서 통상적인 과정에 따라 제형화된다. 보충적인 활성 성분, 예를 들어 항염증제, 화학요법제, 항암제, 면역조절제, 유전자-기반의 치료 백신, 면역치료 제품, 치료적 항체 및/또는 단백질 키나아제 저해제가 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 경로를 통한 주사를 위해 제형화된다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 함유한 수용액 조성물의 제조는, 현재의 기술 내용으로 비추어 보아, 당업자들의 기술 범위 내에 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 주사가능물질로서, 액체 용액 또는 현탁액 중 어느 하나로서 제조될 수 있고; 주사 전에 액체의 첨가 하에 용액 또는 현탁액을 제조하는데 사용하기에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있으며; 상기 제제들은 또한 유화될 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위해, 특히 안과질환의 치료를 위해 제형화된다. 본 발명의 화합물 및 화합물들을 함유하는 조성물의 제조는, 현재의 기술 내용으로 비추어 보아, 당업자들의 기술 범위 내에 있다. 전형적으로, 국소 투여를 위한 이러한 조성물은 연고, 겔 또는 점안액으로 제조될 수 있다. 국소 안약 조성물은 또한 인 시츄 겔 제형일 수 있다. 이러한 제형은 눈 또는 눈 외부의 누액과 접촉 하에 겔화를 촉진하는 유효 농도로 겔화제를 포함한다. 적합한 겔화제는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 테트라-치환된 에틸렌 디아민 블록 코폴리머와 같은 열경화 폴리머(예, 폴록사민); 폴리카보필; 및 젤란, 카라기난(예, 카파-카라기난 및 아이오타-카라기난), 키토산 및 알긴산 검과 같은 폴리사카라이드를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "인시츄 겔화 가능한"은 눈 또는 눈 외부의 누액과 접촉함으로써 겔을 형성하는 낮은 점도의 액체뿐만 아니라, 눈에 투여함으로써 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성을 나타내는 반유체(semi-fluid) 및 칙소성(thixotropic) 겔과 같이 더욱 점성인 액체를 포함한다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 경구 투여를 위해 제형화된다. 본 발명의 화합물 및 화합물들을 함유하는 조성물의 제조는, 현재의 기술 내용으로 비추어 보아, 당업자들의 기술 범위 내에 있다. 전형적으로, 경구 투여를 위한 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액, 정제, 서방형 캡슐 및 경구 투여를 위한 다른 고형물로 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 종양 내 투여를 위해 제형화된다. 본 발명의 화합물 및 화합물들을 함유하는 조성물의 제조는, 현재의 기술 내용으로 비추어 보아, 당업자들의 기술 범위 내에 있다. 전형적으로, 종양 내 투여를 위한 이러한 조성물은 투여의 다른 경로를 위해 상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 흡입 투여를 위해 제형화된다. 본 발명의 화합물 및 화합물들을 함유하는 조성물의 제조는, 현재의 기술 내용으로 비추어 보아, 당업자들의 기술 범위 내에 있다. 전형적으로, 흡입을 위한 이러한 조성물은 투여의 다른 경로를 위해 상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
또 다른 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 수성의 멸균 안약 현탁액 또는 용액을 형성하기 위한, 안과학적으로 허용가능한 방부제, 점도 증강제, 투과 촉진제, 버퍼, 염화나트륨 및 물과 함께 화합된다. 안약 용액 제형은 생리학적으로 허용가능한 등장성 수성 버퍼 중에 화합물을 용해함으로써 제조될 수 있을 것이다. 또한, 안약 용액은 화합물을 용해시키는 것에 도움이 되는 안과학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함할 수 있다. 더 나아가, 안약 용액은, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 점도를 증가시키기 위한 제제, 및 결막 낭 내 제형의 보유를 향상시키기 위한 제제를 함유할 수 있다. 이에 한정되지 않지만, 젤란 및 잔탄 검을 포함하는 겔화제가 또한 사용될 수 있다. 멸균 안약 연고 제형을 제조하기 위해, 활성 성분이 미네랄 오일, 액체 라놀린, 또는 백색 광유(white petrolatum)와 같은 적합한 비히클 중에서 방부제와 함께 화합될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게는 pH 약 5 내지 8, 및 더 바람직하게는 약 6.5 내지 약 7.5인 국소 안약 현탁액 또는 용액으로 제형화된다. 상기 화합물은 표준적으로 이들 제형 중에 0.001 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.025 내지 2 중량%의 양으로 함유된다. 따라서, 국소적 제공을 위해서 1 내지 2 방울의 이러한 제형이 숙련된 임상의의 재량에 따라 하루에 1 내지 4 회로 눈의 표면에 가해지게 될 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 혈관 투과성 또는 혈관신생과 연관된 질병과 같은 티로신 키나아제 조절장애와 관계된 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에 따르면, 상기 티로신 키나아제 조절장애와 관계된 질병은 증가된 혈관 투과성과 연관된 질병이다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 티로신 키나아제 조절장애와 관계된 질병은 혈관신생과 연관된 질병이다.
특정 구현예에서, 상기 티로신 키나아제 조절장애와 관계된 질병은 src 키나아제 조절장애와 관계된 질병이다.
일 구현예에 따르면, 상기 티로신 키나아제 조절장애와 관계된 질병은 예를 들어 심근경색증, 뇌졸중, 울혈성 심부전증, 허혈 또는 재관류 손상, 트라우마, 암, 수종, 관절염 또는 다른 관절증, 이식 거부, 자가면역 질환, 화상, 급성 또는 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 또는 안과질환, 예를 들어 망막증 또는 유리체망막 질병, 당뇨성 망막증, 당뇨성 황반수종을 포함하는 황반수종, 황반 변성, 녹내장, 혈관 유출 증후군, 염증 질환, 또는 수종으로 이루어지는 군에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 증가된 혈관 투과성과 연관된 안과질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하여 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하는 암에 걸린 대상 또는 걸릴 위험이 있는 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하여 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하는 수종 및/또는 혈관신생에 걸린 대상 또는 걸릴 위험이 있는 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하여 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하는 황반변성에 걸린 대상 또는 걸릴 위험이 있는 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하여 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하는 당뇨성 망막증에 걸린 대상 또는 걸릴 위험이 있는 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하여 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하는 당뇨성 황반수종을 포함하는 황반수종에 걸린 대상 또는 걸릴 위험이 있는 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하여 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하는 녹내장에 걸린 대상 또는 걸릴 위험이 있는 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하여 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하는 망막증에 걸린 대상 또는 걸릴 위험이 있는 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하여 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하는 유리체망막 질병에 걸린 대상 또는 걸릴 위험이 있는 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하여 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하는 염증 질환에 걸린 대상 또는 걸릴 위험이 있는 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 항염증제, 화학요법제, 항종양제, 면역조절제, 유전자-기반의 치료용 백신, 면역치료 제품, 치료용 항체 및/또는 키나아제 저해제와 조합하여, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 손상된 혈관 투과성과 연관된, 안과질환 및 암을 포함하는, 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물의 투여, 특히 안과 적용은 국소 투여가 바람직하다. 그러나, 본 발명은 예를 들어 안내(intraocular) 및 안주위(periocular) 주사, 전신적인 전달(예, 경구 또는 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 투여와 같은 다른 비경구 경로) 또는 종양내 전달을 또한 포함한다는 점에서 국소 전달에 한정되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 약학적으로 유효한 양을 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 및 상기 조성물을 이러한 전달을 필요로 하는 대상의 눈에 전달하는 단계를 포함하는, 안구 후면에 본 발명의 화합물을 전달하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 약학적으로 유효한 양을 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 및 상기 조성물을 이러한 전달을 필요로 하는 대상의 종양에 전달하는 단계를 포함하는, 종양내로 본 발명의 화합물을 전달하는 방법이 제공된다.
본 발명의 조성물, 더욱 구체적으로 안약 조성물 또는 항종양 조성물을 제조하기 위하여, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 당업계에 알려진 바와 같은 비히클에 넣는다. 예를 들면, 스테로이드를 함유한 국소 안약 제형는 미국특허 제5,041,434호에 개시되어 있고, 동시에 고도의 점성 겔을 형성하는 안과 약물 및 고분자량 폴리머의 서방형 안약 제형이 미국특허 제 4,271,143호 및 미국특허 제4,407,792호에 개시되어 있다. 또한, GB 2007091은 카복시비닐 폴리머의 수용액, 수용성 염기성 물질 및 안과 약물을 포함하는 겔 형태의 안약 조성물을 개시한다. 대안적으로, 미국특허 제4,615,697호는 제어 방출 조성물, 및 바이오접착제 및 항염증제와 같은 치료제를 기반으로 하는 사용 방법을 개시하고 있다.
본 발명의 화합물의 투여되는 양 및 본 발명의 방법에 사용되는 조성물 중의 이의 농도는 선택되는 용해제, 전달 시스템 또는 장치, 환자의 임상적 상태, 부작용 및 조성물 내 화합물의 안정성에 따른다. 따라서, 의사는 본 발명의 화합물의 적절한 농도를 함유하는 적절한 조제물를 채택하고 주어진 환자 또는 유사한 타입의 환자에 대한 임상적 경험에 기반하여 투여되는 제형의 양을 선택한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 이의 전구약물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 다수의 합성 경로가 있지만, 모든 것은 합성 유기 화학자에게 알려진 화학에 의존한다. 따라서, 화학식 I로 나타낸 화합물은 문헌에 개시된 절차에 따라 합성될 수 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다. 대표적인 문헌 출처는 "Advanced organic chemistry", 4th Edition (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2nd Edition (Wiley), R. C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd Edition (Pergamon), A. R. Katritzky, 예를 들어, "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev"에 개시된 리뷰 논문, 또는 표준 문헌 검색 온라인에 의해 확인된 일차적 문헌 출처 또는 예를 들어, "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein"과 같은 이차적 출처이다. 본 발명의 화합물은 특정의 대표적인 화합물에 대해 본 명세서의 실시예에서 예시한 것과 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다. 실시예 부분에 설명된 과정, 및 잘 알려진 과정을 사용하여, 당업자는 본 명세서에 개시된 화합물을 제조할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 포장재료 및 상기 포장재료 내에 포함된 조성물을 포함하는 키트가 제공되며, 이때 상기 포장재료는 조성물이 손상된 혈관 투과성과 연관된 질병의 치료에 사용될 수 있다는 것을 표시하는 라벨을 포함하고, 상기 조성물은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 포장재료 및 상기 포장재료 내에 포함된 조성물을 포함하는 키트가 제공되며, 이때 상기 포장재료는 조성물이 손상된 혈관 투과성과 연관된, 심근경색증, 뇌졸중, 울혈성 심부전증, 허혈 또는 재관류 손상, 암, 관절염 또는 다른 관절증, 망막증 또는 유리체망막 질병, 황반 변성, 자가면역 질환, 혈관 유출 증후군, 염증 질환, 부종, 이식 거부, 화상, 또는 급성 또는 성인 호흡곤란 증후군(ARDS)에서 선택된 질병의 치료에 사용될 수 있다는 것을 표시하는 라벨을 포함하고, 상기 조성물은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다.
하나의 특정한 구현예에서, 포장재료 및 상기 포장재료 내에 포함된 조성물을 포함하는 키트가 제공되며, 이때 상기 포장재료는 조성물이 손상된 혈관 투과성과 연관된 안과 질병의 치료에 사용될 수 있다는 것을 표시하는 라벨을 포함하고, 상기 조성물은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 본 발명의 화합물의 하나 또는 그 이상의 전구약물을 포함한다.
당업자는 본 명세서에 개시된 발명이 구체적으로 개시된 것들 외의 변형 및 수정이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변형 및 수정을 포함한다. 본 발명은 또한 명세서에 언급하거나 나타낸 모든 단계, 특징, 제형 및 화합물을 개별적으로 또는 집합적으로 포함하고, 이들 단계 또는 특징의 임의의 모든 조합 또는 임의의 둘 또는 그 이상을 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 구체적인 구현예에 의해 범위가 제한이 되지 않으며, 단지 예시의 목적을 위한 것이다. 기능적으로 동등한 생성물, 제형 및 방법은 확실하게 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 하나 또는 그 이상의 범위의 값(예, 크기, 농도 등)을 포함할 수 있다. 하나의 범위의 값은, 범위를 정의하는 값을 포함하는, 상기 범위 내 모든 값, 및 상기 범위의 경계를 정의하는 값에 근접한 값으로서 동일 또는 실질적으로 동일한 결과를 이끌어내는 범위에 인접한 값을 포함하는 것으로 이해된다.
이하의 실시예는 본 발명의 내용인 화합물의 제조를 설명하기 위해 주어진 것이며 특허청구범위에 대한 어떠한 제한을 암시하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예의 각 화합물의 양성자 자기 공명 스펙트럼은 부여된 구조와 일치한다.
실시예
1 - 화학식 (I)의 화합물의 합성
1.1. 일반적 방법
단계 A - -100 내지 300℃, 가장 바람직하게는 50 내지 150℃, 극성 용매 중에서 1 당량의 임의로 치환된 R1,R2-페닐 보론산에 대한 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 또는 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민의 커플링
Figure pct00014
단계 B - -100 내지 300℃, 가장 바람직하게는 50 내지 150℃, 극성 용매 중에서 1 당량의 임의로 치환된 7-페닐 (R1, R2 치환된)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 또는 6-페닐 (R1, R2 치환된)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민에 대한 (R3, R4, R5)-치환된 브로모-페닐의 커플링
Figure pct00015
화학식 I의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발 물질은 실시예에 개시된 방법, 또는 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York과 같은, 표준 책자)에 개시된 바와 같이, 그 자체로 알려진 방법으로, 엄밀하게는 상기 반응을 위해 알려진 적합한 반응 조건 하에서 제조된다. 또한, 그 자체로 알려져 있는, 변형이 여기에서 사용될 수 있으나, 여기에서 더욱 상세하게는 언급하지 않는다.
또한, 특허청구된 방법에 있어서 출발 물질은, 원하는 경우, 반응 혼합물로부터 이들을 분리하지 않고 인 시츄로 형성할 수 있으나, 대신에 즉시 화학식 I의 화합물로 이들을 추가로 전환시킬 수도 있다. 다른 한편으로, 반응은 순차적으로 수행할 수 있다.
바람직하기로, 상기 화합물의 반응은, 바람직하기로 각각의 반응 조건 하에서 불활성인, 적합한 용매의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매의 예는, 탄화수소, 예를 들어 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예를 들어 트리클로르에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 터트-부탄올; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림); 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 부탄온; 아미드, 예를 들어 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논(NMP); 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 설폭시드, 예를 들어 디메틸 설폭시드(DMSO); 니트로 화합물, 예를 들어 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트; 또는 상기 용매의 혼합물 또는 물과의 혼합물이다. 극성 용매가 일반적으로 바람직하다. 적합한 극성 용매의 예는 염소화 탄화수소, 알코올, 글리콜 에테르, 니트릴, 아미드, 설폭시드, 또는 이의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는 아미드, 특히 디메틸포름아미드(DMF)이다.
상기에서 기술한 바와 같이, 반응 온도는 반응 단계 및 사용된 조건에 따라, 약 -100 내지 300℃ 사이이다.
반응 시간은 일반적으로 각각의 화합물의 반응성과 각각의 반응 조건에 따라, 수분 내지 수일 사이의 범위이다. 적합한 반응 시간은 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 반응 모니터링에 의해 쉽게 결정 가능하다. 상기 주어진 반응 온도에 기초하여, 적합한 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 48 시간 사이의 범위에 있다.
본 명세서에 개시된 모든 반응 단계는 임의로 하나 또는 그 이상의 작업 과정 및/또는 분리 과정을 따를 수 있다. 적합한 이러한 과정은, 예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)와 같은 표준 책자로부터, 당업계에 알려져 있다. 이러한 과정의 예는, 용매의 증발, 증류, 결정화, 분획 결정화, 추출 과정, 세척 과정, 소화(digesting) 과정, 여과 과정, 크로마토그래피, HPLC에 의한 크로마토그래피 및 건조 과정, 특히 진공 및/또는 상승된 온도에서의 건조 과정을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약어 및 약성어 목록:
AcOH 아세트산, anh 무수의, atm 대기, BOC 터트-부톡시카보닐 CDI 1,1'-카보닐 디이미다졸, conc 농축, d 일(day), dec 분해(decomposition), DMAC NN-디메틸아세트아미드, DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(IH)-피리미디논, DMF NN-디메틸포름아미드, DMSO 디메틸설폭시드, DPPA 디페닐포스포릴 아지드, EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, EtOAc 에틸 아세테이트, EtOH 에탄올 (100%), Et2O 디에틸 에테르, Et3N 트리에틸아민, h 시간(hour), MeOH 메탄올, pet. 에테르 페트롤리움 에테르(끓는 점 범위 30-60℃), temp. 온도, THF 테트라하이드로퓨란, TFA 트리플루오로AcOH, Tf 트리플루오로메탄설포닐.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 개시된 단계 A 및 B 및 하기 실시예의 과정에 따라 제조될 수 있다. 모든 제조 방법에서, 모든 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 공지된 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.
1.2. 중간체
모든 제조 방법에서, 모든 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 하기 일반적인 방법에 의해 공지된 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
어느 하나:
Figure pct00016

화합물은 WO2007/095588 (Novartis)에 개시된 과정을 따라, 일반적인 방법으로 제조될 수 있다.
또는:
Figure pct00017
화합물은 J.Heterocyclic Chem.34, 385 (1997)에 개시된 과정을 따라, 일반적인 방법으로 제조될 수 있다.
방법 1:
중간체 1의 합성: 6-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민
40ml DMF/10ml EtOH/10ml H2O의 혼합물 중 2-클로로-5-메톡시-페닐보론산　 (3.38g, 22.5 mmol, 1.5eq), 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 (3.2g, 15 mmol, 1eq) 및 Na2CO3 (6.36g, 60 mmol, 4eq)의 용액에 1.733g (1.5 mmol, 0.1 eq)의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응을 아르곤 하에서 2 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 상온으로 냉각시키고 생성물을 물로 침전시킨 후, 여과시키고, 물, 에테르 및 펜탄으로 세척하여 엷은 황색 분말을 얻었다(3.21 g, 13 mmol, 90% 수율).
Figure pct00018
중간체 2: 7-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일아민은 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민으로부터 출발하여 중간체 1에서 개시한 방법에 따라 합성하였다.
중간체 3의 합성: 3-(2-아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-4- 클로로 -페놀
0℃로 냉각시킨 90 ml의 디클로로메탄 중 5.560g (20.24 mmol, 1eq)의 6-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민의 현탁액에 1M BBr3의 1M 용액 60 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 pH를 pH8로 조정하였다. 침전된 생성물을 여과하고 에테르로 세척한 후 건조시켜 4.856g (19 mmol, 92%)의 흰색 분말을 얻었다.
중간체 4: 3-(2-아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7-일)-4- 클로로 -페놀을 7-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민으로부터 출발하여 중간체 3에서 개시한 방법에 따라 합성하였다.
화합물은 또한 일반적인 방법 2로 제조될 수 있다.
방법 2:
중간체 5의 합성: 6-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -2- 일아민
120ml DMF/30ml EtOH/30ml H2O의 혼합물 중 2-클로로-5-메톡시 보론산　 (14.42g, 77.34 mmol, 1.5eq), 6-브로모-퀴나졸린-2-일아민 (11.55g, 51.56 mmol, 1eq) 및 Na2CO3 (21.86g, 206.23 mmol, 4eq)의 용액에 2.311g (5.16 mmol, 0.1 eq)의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응을 아르곤 하에서 2 시간 동안 환류(100℃)시켰다. 그 다음 상온으로 냉각시키고 생성물을 DCM 및 식염수로 추출하였다. 그 다음, 상기 생성물을 물 및 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 9.010 g (32 mmol, 61%)의 엷은 황색 분말을 얻었다.
Figure pct00019
중간체 6: (6-(2,6-디메틸- 페닐 )- 퀴나졸린 -2- 일아민 )을 중간체 1에서 개시한 방법에 따라 합성하였다.
중간체 7의 합성: 3-(2-아미노- 퀴나졸린 -6-일)-4- 클로로 -페놀
0℃로 냉각시킨 300 ml의 디클로로메탄 중 9.010g (31.53 mmol, 1eq)의 6-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일아민의 현탁액에 1M BBr3의 1M 용액 95 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 상기 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 pH를 pH8로 조정하였다. 침전된 생성물을 여과하고 에테르로 세척한 후 건조시켜 7.596g (27.96 mmol, 89%)의 엷은 황색 분말을 얻었다.
1.3. 본 발명의 화합물
본 발명의 5번 화합물의 합성 - 방법 1
49mg (0.05 mmol, 0.03eq)의 Pd2(dba)3, 16 mg (0.03 mmol, 0.02eq)의 5-(디-터트-부틸-포스파닐)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸일 및 241 mg (4.30 mmol, 2.15 eq)의 KOH에, 3 ml의 터트아밀알코올 및 400 ㎕의 물을 첨가하고, 상기 현탁액을 90℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, 521 mg (2.00 mmol, 1eq)의 3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-클로로-페놀 및 744 mg (3.43 mmol, 1.2eq)의 (3-브로모-5-하이드록시메틸-페닐)-메탄올을 첨가하고, 3ml의 터트아밀 알코올 및 400 ㎕의 물을 추가로 첨가한 후, 상기 혼합물을 10 시간 동안 아르곤 하에 90℃에서 교반하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 식염수로 세척하였다. 그 다음 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 화합물을 메탄올/에테르 중에서 결정화하고 여과한 후 에테르로 세척하였다. 그 다음 ZORBAX, SB-C18 컬럼(21.2mm×100mm, 5㎛)을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. H2O/아세토니트릴 구배(30% 물로부터 95% 아세토니트릴까지)를 사용하여 15 분 동안 50ml/mn의 유속으로 구배를 수행하여 70 mg (0.177 mmol, 9 %)을 얻었다.
알파 에이사(Alfa Aesar)로부터 입수한 5-브로모-이소프탈산 디메틸 에스테르로부터 출발하는 유기 합성의 전통적인 방법을 사용하여 (3-브로모-5-하이드록시메틸-페닐)-메탄올을 합성적으로 얻을 수 있었다. 유기 합성의 전통적인 방법을 사용하여 다른 유도체들을 합성적으로 얻을 수 있었다.
본 발명의 19번 화합물의 합성 - 방법 2
49mg (0.05 mmol, 0.03eq)의 Pd2(dba)3, 16 mg (0.03 mmol, 0.02eq)의 5-(디-터트-부틸-포스파닐)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸일 및 241 mg (4.30 mmol, 2.15 eq)의 KOH에, 3 ml의 터트아밀알코올 및 400 ㎕의 물을 첨가하고, 상기 현탁액을 90℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, 543 mg (2.00 mmol, 1eq)의 3-(2-아미노-퀴나졸린-6-일)-4-클로로-페놀 및 668 mg (2.40 mmol, 1.2eq)의 (3-브로모-5-하이드록시메틸-페닐)-메탄올을 첨가하고, 3ml의 터트아밀 알코올 및 400 ㎕의 물을 추가로 첨가한 후, 상기 혼합물을 10 시간 동안 아르곤 하에 90℃에서 교반하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 식염수로 세척하였다. 그 다음 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 화합물을 메탄올/에테르 중에서 결정화하고 여과한 후 에테르로 세척하였다. 그 다음 ZORBAX, SB-C18 컬럼(21.2mm×100mm, 5㎛)을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. H2O/아세토니트릴 구배(30% 물로부터 95% 아세토니트릴까지)를 사용하여 15 분 동안 50ml/mn의 유속으로 구배를 수행하여 70 mg (0.122 mmol, 6 %)을 얻었다.
또한, 모든 화합물은 분취용 HPLC로 정제할 수 있었다. 본 발명에서는 254 nm에서 모니터링하는 UV 검출기를 장착한 Agilent 1200 시리지 준-분취용을 사용하였다. 화합물은 ZORBAX, SB-C18 컬럼 (21.2mm×100mm, 5㎛) 상에서 정제하였다. H2O/아세토니트릴 구배(5 내지 50% 물의 출발 범위로부터 95% 아세토니트릴까지)를 사용하여 15 분 동안 50ml/mn의 유속으로 전형적으로 구배를 수행하였다.
표 1의 1번 내지 50번 화합물을 상기 기재한 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
본 발명의 화합물의 저해 상수(inhibition constant) 측정
본 명세서에 개시된 스크리닝 및 프로파일링 실험은 Caliper Life Sciences' proprietary LabChip™ technology를 사용하여 수행하였다. 분석 전개, 일차적 스크리닝, 선택적 스크리닝, Structure-Activity Relationships (SARs)의 구현 및 Mechanism of Action (MOA) 조사를 위한 전반적인 약물 개발 과정에서 Caliper LC3000 및 EZ Reader II 기기를 광범위하게 사용하였다. LabChip™ technology는 키나아제, 프로테아제, 포스파타아제, 히스톤 디아세틸라제(HDAC), 포스포디에스테라아제(PDE), 및 아실-트랜스퍼라아제와 같은 효소적 "표적(target)"에 특히 충분하게 적합하다. 상기 기술의 핵심적인 이점은 기질과 생성물의 분리 및 직접적인 측정으로, 더욱 높은 신호 대 잡음비(signal-to-noise ratio) 및 더욱 적은 위양성/위음성 결과(false positive/negative result)를 허용한다. 또한 이러한 직접적인 측정은 관심의 대상이 되는 키나아제 반응과 관련되지 않은 효소적 활성의 확인 및 제거를 허용한다.
일반적:
오프-칩 인큐베이션 모빌러티-시프트 키나아제 분석(off-chip incubation mobility-shift kinase assay)은 형광성 펩티드 기질의 인산화 생성물로의 전환을 측정하기 위하여 마이크로유체 칩을 사용한다. 마이크로티터 플레이트 웰의 반응 혼합물을 모세관 빨대를 통해 칩 상에 주입하면, 여기에서 비인산화 기질과 인산화 생성물이 전기영동에 의해 분리되고 레이저-유도 형광을 통해 검출된다. 시간에 따른 형광 신호의 특징은 반응의 정도를 드러낸다. 인산화 생성물은 비인산화 기질보다 빠르게 칩을 통해 이동하고, 상기 펩티드의 2가지 형태의 신호가 뚜렷한 피크로서 나타난다. Caliper's data analysis software (HTSWA)는 피크 높이를 결정하고, 이로부터 피크 합 대 생성물의 비 P/(P+S) 및 퍼센트 (%) 전환율을 계산한다. 이러한 값을 플레이트 상에 존재하는 대조구 웰 대비 화합물 웰을 비교하는데 사용하여, 화합물의 % 저해 값을 결정한다. % 저해 값을 계산하기 위해 사용된 식은 하기와 같으며, 이때 C100%는 100% 활성 웰의 평균 % 전환율이고 C0%는 0% 활성 웰의 평균 % 전환율이다:
(1-(시료의 % 전환율 - C0%)/(C100%-C0%))*100
구체적:
LC3000 Src 분석
화합물을 100% DMSO 중에 용해시키고 25X 최종적인 원하는 스크리닝 농도로 희석시켰다. 일련의 희석을 수행하여 특정 조사를 위해 지정된 농도를 얻었다. 각 농도의 1(one) ㎕를 384-well Greiner 마이크로티터 플레이트에, 2번 반복으로, 넣었다. 일반적으로, 정제된 키나아제(다양한 공급원), 100 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT (Calbiochem, 2333153), 10 mM MgCl2 (Sigma, M-1028) 또는 10 mM MnCl2 (Sigma, M-1787) (분석 특이(assay specific)), 및 0.002% Brij-35 (Sigma, B4184)를 함유하는 12 ㎕의 효소 버퍼를 각 웰에 첨가하였다. 화합물과 효소가 15 분 동안 미리 인큐베이션되게 하였다. 그 다음, 100 mM HEPES, pH 7.5, 1.5 μM 플루오레세인-표지된 펩티드(관심의 대상이 되는 키나아제에 대해 특이적), ATP (at KM apparent, Sigma, A9187), 및 0.002% Brij-35를 함유하는 12 ㎕의 펩티드/ATP 버퍼를 각 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 일반적으로, 반응을 상온에서 1 내지 1.5 시간 동안 인큐베이션하여, 반응의 선형 범위로 펩티드를 인산화 생성물로 충분하게(15-40%) 전환시켰다. 45 ㎕의 정지 버퍼(Stop Buffer)(20 mM EDTA 함유)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 그 다음 플레이트를 12-sipper LabChip을 사용하여 LabChip 3000 상에서 판독하였다. % 전환율 값 및 % 저해율 값을 개시한 바와 같이 얻었으며 Graphpad Prism Version 4 또는 5.01을 사용하여 화합물의 IC50 커브를 생성하였다. S-자형 용량 반응을 이용한 비선형 커브 피트 - 가변형 경사 피트를 사용하여 IC50 커브를 도시하고 IC50 값 및 언덕경사(hillslope)를 결정하였다.
본 발명의 화합물은 < 200nM의 Src 키나아제에 대한 IC50을 갖는 것으로 나타났다. 바람직한 화합물은 < 100 nM의 Src 키나아제에 대한 IC50을 갖는 것이다.
표 1
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031

본 발명의 모든 화합물은 흰색 또는 엷은 황색 분말이고, 용액 중에서 pH 5 하에 최대 가용화 농도일 때, 용액 중에서 엷은 황색 또는 무색이 되었다.
본 발명의 동일한 화합물에 관한 다른 데이터는 하기와 같다:
표 2
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034

표 2에 기재되지 않은, 전구약물(48번 및 49번 화합물)을 포함하는, 1번 내지 50번 화합물은 유사한 용해도 및 각막 유동률(Corneal flux)을 보였다.
따라서, 상기 기재된 종래 화합물의 불용해성 및 착색의 단점들은 본 발명의 화합물에 의해 해결되었다. 본 발명의 화합물은 무색이며 점안액에 의해 전달하기에 적합한 수용성 제형 중에서 쉽게 용해 가능하다.
실험 - 유싱 챔버(Ussing chamber)
매일의 실험에서 투과율 조사를 위해 유싱 챔버를 사용하였다.
3 mL의 용액을 유싱 챔버의 도너 측에 넣고 3mL의 링거액을 리시버 측에 넣었다. 새롭게 제거된 토끼 각막 조직을 상기 2개의 절반 챔버 사이에 넣었다.
온도는 모든 유동률 조사 동안 37℃로 유지하고, 카보겐(산소/카본산)(95/5)의 지속적인 관류(perfusion)를 통해 산소 처리를 하였다.
토끼를 안락사시키고 6개의 각막을 제거한 후 즉시 사용하였다. 500 ㎕의 리셉터 측 액체를 유싱 챔버로부터 제거하고 새로운 버퍼로 대체하였다. 시료를 즉시 분석하였다(수집 후 10 시간 이내).
100 ㎕의 도너 측 액체를 유싱 챔버로부터 제거하고 대체하지 않았다. 시료를 수집 후 즉시(1 시간 이내) 희석하고 희석 후 10 시간 이내에 분석하였다. HPLC (정지상: C18 (입자 크기: 3 ㎛ 길이: 5 cm, 5 내지 95% ACN/물(0.1 % 포름산)의 구배 이용) 상에서 분석을 수행하였다.
시료화 기간 끝에, 모든 각막을 버렸다.
이러한 프로토콜에 따라, 이러한 수용성 제형 중의 본 발명의 화합물이 각막을 쉽게 횡단하여, 안과적 징후의 치료에 적합한 것으로 입증되었다.
레이저-유도 맥락막 신생혈관화(CNV)의 래트 모델에서의 신생혈관화 저해
본 발명에서는 래트(Brown Norway, 8주령)에서의 맥락막 신생혈관화를 감소시키는 본 발명의 25번 화합물의 국소 투여 효과를 조사하였다
첫째날, 이전에 개시된 바와 같이 부르크 막의 레이저 광응고-유도 열개(rupture)를 통해 CNV를 수행하였다(Edelman and Casto 2000). 광응고 유도를 위해 슬릿 램프(slit lamp)를 통해 아르곤 그린 레이저 조사를 하였다. 각각의 눈에, 6-7 초점의 레이저 스팟을 중심으로부터 2개의 눈의 원반에 대략 동심원으로 가하였다. 그 후 즉시, 희생될 때까지 래트를 일일 2회 국소 용액 6mg/mL(10㎕)로 처리하였다. CNV의 레이저 유도 14일 후, 혈관을 이소렉틴B4로 면역염색시켜 망막 색소 상피-맥락막-공막 플랫-마운트 상에서 시각화하였다.
처리에 대한 CNV 반응의 평가는 레이저 화상 부위에서 CNV를 나타내는 면역염색된 혈관의 캡처 및 면적 측정 후에 수행되었다.
혈관 버딩(budding)의 픽셀 면적을 2명의 훈련된 맹검(masked) 조사자를 통해 추적하고 ㎛2로 전환하였다.
결과
본 발명의 25번 화합물이 대조구에 대비하여 15%까지 CNV를 감소시키는 것을 확인하였으며, 이로써 본 발명의 화합물이 습윤(wet) 노화-관련 황반 변성과 연관된 맥락막의 신생혈관화를 감소시키는데 유용함을 입증하였다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 전구약물:
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    A는 페닐이고;
    B는 페닐, 피리딘, 또는 피리미딘이며;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기를 나타내고:
    -H,
    -OH,
    할로겐 원자,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니며;
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 하기이고:
    -H,
    -(CH2)nOH,
    -O(C1C6)알킬,
    -(CH2)n-CO-헤테로사이클로알킬,
    -OH,
    -헤테로사이클로알킬-(CH2)n-OH,
    -(C1-C6) 알킬,
    -(CH2)n-헤테로사이클로알킬,
    -(CH2)n-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-OH,
    -O-(CH2)n-헤테로사이클로알킬,
    질소 원자가 B에 속하는 N-옥시드,
    -O-(CH2)n-CO-헤테로사이클로알킬,
    -O-(CH2)n-OH,
    -O(C1C6)알킬-NR7R8,
    -(C1C6)알킬-NR7R8,
    - 또는 R3 및 R4는 B와 함께 임의로 R5에 의해 치환된 융합된 비사이클을 형성하며, 단, B가 페닐인 경우, R3, R4 및 R5 중 적어도 둘은 수소가 아니고;
    R6은 H, -O(C1C6)알킬, 또는 (C1C6)알킬이며;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 사이클로알킬을 형성하는 임의로 치환된 (C1C6)알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    X는 N 또는 C이고;
    Y는 CH 또는 공유결합이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00036

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00037

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00038

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00039

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00040

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00041

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00042

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00043

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00044

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00045

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같고, R10은 하기이다:
    -H,
    -(CH2)nOH,
    -O(C1C6)알킬,
    -(CH2)n-CO-헤테로사이클로알킬,
    -OH,
    -헤테로사이클로알킬-(CH2)n-OH,
    -(C1-C6) 알킬,
    -(CH2)n-헤테로사이클로알킬,
    -(CH2)n-헤테로사이클로알킬-(CH2)n-OH,
    -O-(CH2)n-헤테로사이클로알킬,
    질소 원자가 B에 속한 N-옥시드,
    -O-(CH2)n-CO-헤테로사이클로알킬,
    -O-(CH2)n-OH,
    -O(C1C6)알킬-NR7R8, 또는
    -(C1C6)알킬-NR7R8.
  12. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 OH이고 R2가 할로겐 원자인 화합물.
  13. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 O-알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내는 화합물.
  14. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 -CH2OH, -O-CH2-CH2-헤테로사이클로알킬을 나타내는 화합물.
  15. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, X가 탄소 원자를 나타내고 Y가 CH를 나타내거나, 또는 X가 질소를 나타내고 Y가 결합을 나타내는 화합물.
  16. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 원자 또는 CH3를 나타내는 화합물.
  17. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-클로로-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-[2-(피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-[2-(피리미딘-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-[2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    3-[2-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-4-클로로-페놀;
    4-클로로-3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
    4-클로로-3-(2-{6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
    4-클로로-3-[2-(피리딘-2-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-[2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    3-[2-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-클로로-페놀;
    4-클로로-3-[2-(피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-올;
    4-클로로-3-[2-(2-메톡시-피리딘-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-[2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-{2-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
    4-클로로-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-{2-[6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
    4-클로로-3-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
    4-클로로-3-(2-{6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-2-메틸-피리미딘-4-일아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
    4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-메틸-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
    4-클로로-3-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-{2-[3-(2-하이드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
    4-클로로-3-[2-(피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-페놀;
    4-클로로-3-{2-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-4-일아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
    3-[2-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-4-클로로-페놀;
    3-[2-(3,4-비스-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-4-클로로-페놀;
    4-클로로-3-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
    2-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-피라졸-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온;
    4-클로로-3-(2-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-4-일아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
    4-클로로-3-{7-메톡시-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀;
    4-클로로-3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-(2-{4-[2-(1-옥시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
    4-클로로-3-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
    4-클로로-3-[2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-페놀;
    1-(2-{5-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-피롤리딘-2-온;
    4-클로로-3-{2-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일}-페놀;
    4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-메틸-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일)-페놀;
    4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-하이드록시메틸-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페놀;
    벤조산 4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-메틸-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페닐 에스테르;
    벤조산 4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-메틸-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일)-페닐 에스테르;
    4-클로로-3-(2-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-5-하이드록시메틸-페닐아미노}-퀴나졸린-6-일)-페놀; 및
    이들의 임의의 전구약물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 전구약물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 망막/황반 수종, 노화-관련 황반 변성, 허혈-관련 망막 혈관 유출, 당뇨성 망막증, 망막 정맥 폐색, 또는 유리체망막 질환을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 사용.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 Src 키나아제 길항제.
  22. 약제로서 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
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