CN103140480A - 杂环化合物、它们的制备和它们的治疗应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一些新化合物、它们的制备方法和治疗或改善激酶介导的障碍的方法。

Description

杂环化合物、它们的制备和它们的治疗应用
技术领域
本发明涉及一些新化合物、它们的制备方法和治疗或改善牵涉酪氨酸激酶失调的障碍的方法，所述障碍为例如与血管渗透性增加或血管发生有关的障碍。更具体地，本发明涉及用作选择性激酶抑制剂的取代的三唑并吡啶化合物、所述化合物的制备方法和治疗、预防或改善激酶介导的障碍的方法。具体地，所述方法涉及治疗或改善牵涉酪氨酸激酶失调的障碍，包括心血管疾病、糖尿病、糖尿病相关障碍、炎症性疾病、免疫障碍、癌症和眼部疾病例如视网膜病变、黄斑变性或其它玻璃体视网膜疾病等。
背景技术
多种情况下，流质和细胞从血管的流出是炎症、组织损害、水肿和死亡的重要贡献因素。这些情况包括局部缺血性损伤、中毒性休克、烧伤、创伤、变应反应和免疫反应。血管渗透性部分受内皮细胞间细胞-细胞粘附的调节。作为脉管系统衬里的单层内皮细胞形成维持血液流体隔室(blood fluidcompartment)的屏障，但以调节方式允许可溶因子和白细胞通过。该过程的失调导致血管渗漏进入周围组织，这伴随着与病理性水肿病症有关的炎症。血管渗透性是一种精细调节的功能，其可积极导致保护性免疫应答和伤口愈合；然而，在多数病理情况下，流质大量和/或长期渗漏以及免疫细胞迁移到组织中可能具有严重且有时会危及生命的后果。
黄斑区中导致水肿的异常视网膜血管渗透是以下疾病中失明的主要原因，所述疾病为例如糖尿病性视网膜病、渗出性黄斑变性、视网膜血管闭塞和炎症及肿瘤性病症。尽管多种疾病过程可通过不同机理导致血管渗透性增加，但已知细胞因子VEGF作为血管渗漏诱导物发挥重要作用。VEGF最初被描述为由肿瘤细胞分泌的有效的血管渗透性因子(VPF)，其刺激微血管渗透快速且可逆增加。血管渗透性在诸如局部缺血性视网膜病变(也可能是渗出性黄斑变性和葡萄膜炎)中的增加与VEGF水平相关，并且VEGF拮抗剂已被成功用于在新生血管性眼部疾病例如黄斑变性中降低视网膜/黄斑水肿，在一小组患者中使视敏度稳定或甚至使其增强。近年来，已揭示了VEGF诱导血管渗透性的方式并且经证明，VEGF-诱导的血管渗漏是由Src原癌基因家族的胞质蛋白激酶成员介导的。
蛋白激酶在多种细胞过程和细胞功能的调节和维持中发挥重要作用。例如，激酶活性用作调节细胞增殖、激活和/或分化的分子开关。现在已普遍承认，多种疾病是由异常细胞应答(由过度活跃蛋白激酶-介导的途径引发的)引起的。
Src激酶形成膜附着非受体依赖性酪氨酸激酶家族，在哺乳动物中所述激酶包括八个成员:Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk，它们在受体信号传导和细胞通信中具有重要作用。尽管大多数Src激酶被广泛表达(即，Src、Fyn、Yes)，但所述家族的一些成员例如Hck、Blk或Lck表现出受限表达。Src激酶作为膜附着分子开关发挥关键作用，其将多种细胞外线索与细胞内信号传导途径关联。这是Src激酶参与细胞增殖和分化以及细胞粘附和迁移的基础。
已充分证明的是，Src蛋白水平和Src激酶活性在人类癌症中显著升高，所述癌症包括乳癌、结肠癌、胰腺癌、某些B-细胞白血病和淋巴瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、前列腺癌和卵巢癌、黑色素瘤和肉瘤。因此，人们推测通过抑制Src的激酶活性来阻断信号传导将是调节驱使细胞肿瘤转变的异常途径的有效手段。
类似地，已充分证明的是，Src-家族激酶对于免疫细胞受体下游的信号传导也是重要的。与Lck一样也，Fyn参与在T细胞的TCR信号传导中。Hck和Fgr参与Fcγ受体的信号传导中，导致嗜中性粒细胞激活。Lyn和Src也参与在Fcγ受体的信号传导中，导致组胺和其它变应性介质的释放。这些发现暗示，Src家族激酶抑制剂可用于治疗变应性疾病和哮喘。
根据VEGF对血管渗透性的影响，数篇报道支持Src激酶在水肿发展中的作用。例如，在小鼠中，Src(而非Fyn)缺失或阻断Src使永久性脑缺血后的脑水肿降低约55%。最近，人们发现PP1(一种Src酪氨酸激酶抑制剂)减少水肿、减少血脑屏障(BBB)破坏和降低VEGF的表达。类似地，Scheppke等人已证明，Src激酶是VEGF-诱导的视网膜血管渗漏和局部缺血-诱导的视网膜血管渗漏的重要介质。
此外，在血管内皮细胞中，Src酪氨酸激酶完全介导VEGF受体信号传导。因此，刺激位于内皮细胞或祖细胞上的VEGF受体或其它生长因子导致Src激酶激活，而所述Src激酶激活引发血管发生，在视网膜疾病和角膜疾病中，这可能是一种有害应答并且该应答明显导致了肿瘤恶化和转移性迁移。
已披露了调节或更具体地抑制激酶活性的数类化合物，它们是激酶介导的障碍特别是癌症的潜在治疗剂。
例如，WO2001038315描述了氨基喹唑啉，其为细胞周期蛋白-依赖性激酶的抑制剂。
WO2008068507描述了吡啶基喹唑啉，其为用于治疗癌症的Raf丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。
WO2008079988描述了喹唑啉，其为用于治疗增殖性疾病例如癌症的PDK1激酶抑制剂。
WO2006118256描述了喹唑啉衍生物，其为用于吸入并用于治疗各种炎症性疾病和癌症的p38MAPK抑制剂。
WO2006039718描述了芳基含氮二环化合物，其用于治疗蛋白激酶-介导的疾病，包括炎症、癌症和相关病症。
WO2005037285描述了2,6-二取代的二环杂环，其为用于治疗障碍例如癌症的Raf丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。
WO2009046448描述了PI3激酶活性调节剂，其在喹唑啉二环的嘧啶部分上具有取代的氨基喹唑啉。
WO2009084695描述了被两个非芳族取代基取代的氨基喹唑啉衍生物。
WO2008020203描述了在喹唑啉二环的苯基部分上被吡啶取代的氨基喹唑啉衍生物，其具有B-Raf抑制活性。
US20100093698描述了在5-位被取代的氨基三唑并吡啶衍生物，其具有Syk激酶抑制活性。
WO2004065378描述了2-氨基吡啶，其为用于治疗细胞增殖性障碍例如癌症、动脉粥样硬化和再狭窄的cdk4抑制剂。
令人感兴趣的是，WO2006024034描述了衍生自苯并三嗪、三嗪、三唑和噁二唑的杂环化合物，例如苯并三嗪化合物(WO2005096784)或嘧啶化合物(WO2006101977)，它们可抑制激酶例如Src激酶家族的成员。然而，尽管这些药物对于治疗各种眼科疾病(例如，年龄相关黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、癌症和青光眼)如所声称的那样有用但它们是亲脂性的并且是水不溶性的(参见WO2006133411)。根据WO2006133411的发明人，这些具体的性质是特别有利的，特别是对于眼科用途，因为这些在水中不溶的药物(在pH4-8范围内，水溶解度小于约0.1mg/mL)具有高负载效率(efficiency of loading)和可忽略的渗漏(这是由于与水相比，所述药物高度分配到用于递送它们的脂质体中)。
WO2010076238描述了单取代的氨基喹唑啉衍生物，其具有抗src和lyn激酶的优良IC50。
US2005/0245524中描述的Src激酶抑制剂为亮红色并且在适于通过滴眼剂递送的制剂中是非常不可溶的。这两个参数代表了US2005/0245524中披露的化合物的重要缺点。
眼睛是一个需要严格保护的器官。在这方面而言，治疗眼后部疾病(disease of the back-of-the-eye)可能是药物递送最困难和最具挑战的任务，治疗手段的匮乏证明了这一点。向眼部进行药物递送最方便且最安全的形式之一为滴眼剂，这是因为滴眼剂不是侵入性的，不需要医学辅助并且需要小体积药物溶液。然而，为了适于局部滴入法，分子必须对它们的分子靶标足够有效、必须具有允许穿过细胞膜的理-化性质和必须在水性介质中足够可溶从而能被以溶液形式应用到角膜上。此外，重要的是所述药物分子尽可能为无色的以防止眼组织着色，眼组织着色最终可能妨碍视觉。此外，由于激酶间的多交叉反应性，还非常期望所述药物分子以高度选择性抑制定向激酶。
发明内容
本发明的一个特征是提供与竞争药物相比水溶解度增加的新化合物。
本发明另一个特征是提供高效化合物特别是作为src激酶抑制剂的高效化合物。
本发明另一个特征是提供用于治疗、预防或改善牵涉酪氨酸激酶失调的障碍(例如与血管渗透性增加或血管发生有关的障碍)包括眼科障碍的化合物。
本发明另一个特征是提供无色或几乎无色，特别是在溶液中无色或几乎无色的化合物。
将在下面的说明书部分描述本发明的其它特征和优点，并且一部分内容由于所述描述而变得显而易见或可通过实施本发明而获知。将通过元素和组合，特别是在说明书和随附权利要求中指出的元素和组合来实现并完成本发明的目的和其它优点。
本发明涉及下面的通式化合物及其前药:
Figure BDA00002850299300051
其中
A为芳基、杂环烷基、-N-芳基、–O-芳基、杂芳基或部分饱和的杂环烷基；
B为杂芳基或芳基；
R1和R2连接在环上并且彼此独立地表示:
-H，
-OH，
卤素原子，
-O(C1-C6)烷基，
(C1-C6)烷基，
-(CH2)nOH，
-NH2，
N-氧化物，其中所述氮原子属于A，
条件是仅当A为杂环烷基、–O-芳基、杂芳基或部分取代的杂环烷基时，R1和R2可都为氢原子；
R3、R4和R5彼此独立地为：
-H，
-(CH2)nOH，
-O(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-杂环烷基，
-OH，
-杂环烷基-(CH2)n-OH，
-(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-杂环烷基，
-(CH2)n-杂环烷基-(CH2)n-OH，
-O-(CH2)n-杂环烷基，
N-氧化物，其中所述氮原子属于B，
-O-(CH2)n-CO-杂环烷基，
-O-(CH2)n-OH，
-O(C1-C6)烷基-NR7R8，
-(C1-C6)烷基-NR7R8，
条件是当A和B为芳基时，R3、R4和R5中的至少两个不是氢；
R6为H、–O(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基；
R7和R8彼此独立地为H或(C1-C6)烷基；
n为1、2或3；
X为N或C；和
Y为C或键。
根据一个实施方案，本发明涉及式(I)化合物及式(I)化合物的前药:
Figure BDA00002850299300061
其中
A为苯基；
B为苯基、吡啶基或嘧啶基，
R1和R2彼此独立地表示:
-H，
-OH，
卤素原子，
条件是R1和R2不同时为氢原子；
R3、R4和R5彼此独立地为：
-H，
-(CH2)nOH，
-O(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-杂环烷基，
-OH，
-杂环烷基-(CH2)n-OH，
-(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-杂环烷基，
-(CH2)n-杂环烷基-(CH2)n-OH，
-O-(CH2)n-杂环烷基，
N-氧化物，其中所述氮原子属于B，
-O-(CH2)n-CO-杂环烷基，
-O-(CH2)n-OH，
-O(C1-C6)烷基-NR7R8，
-(C1-C6)烷基-NR7R8，
-或者R3和R4与B一起形成任选被R5取代的稠合二环(例如，吲哚或苯并咪唑)，
条件是当A和B为芳基时，R3、R4和R5不是氢；
R6为H,–O(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基；
R7和R8彼此独立地为H或任选取代的(C1-C6)烷基，所述任选取代的(C1-C6)烷基任选形成环烷基；
n为1、2或3；
X为N或C；和
Y为CH或共价键。
本发明的该组化合物可由下面的式(Ia)表示:
Figure BDA00002850299300071
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本发明中根据任意实施方案或它们的组合所定义。
在本说明书的上下文中，下面定义的术语应当被理解为具有每个术语后所定义的含义:
-除非上下文另有说明，“一个”或“一种”用于表示“至少一个(种)”、“至少第一个(种)”、“一或多个(种)”或“多个(种)”所提及的化合物或步骤。更具体地，“至少一个(种)”和“一或多个(种)”是指一个或大于一个的数目，特别优选的是一、二或三个(种)；
-在本申请任何地方使用的"和/或"包括以下含义："和"、"或"和"由所述术语连接的元素的所有或任意其它组合"；
-"约"或"大约"是指给定值或范围的20%内，优选10%内和更优选5%内；
-当"包含(comprising)"、“含有(containing)”用于定义产品、组合物和方法时，其预期是指所述产品、组合物和方法包括所提及的化合物或步骤，但不排除其它化合物或步骤；
-"处置(treatment)"或“治疗(treating)”包括预防和/或治疗。因此，本发明的组合物和方法不限于治疗应用并且可用在预防应用中。因此，"治疗"或"处置"状态(state)、障碍或病症包括:(i)预防或延迟在受试者中发展的状态、障碍或病症的临床症状的出现，所述受试者可能患有或易患有所述状态、障碍或病症但还未经历或表现出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状，(ii)抑制所述状态、障碍或病症，即阻止所述疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展或减慢所述发展，或者(iii)缓解所述疾病，即，使所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状消退；
-"患者"和“有此需要的受试者”预期是指任意动物；例如脊椎动物(哺乳类动物的一员)并且包括但不限于家畜(例如，牛、猪、羊、马、狗和猫)、灵长动物包括人。术语"患者"、“有此需要的受试者”绝不限于特定的疾病状态，其既包括已发展成所关注疾病的患者也包括未患病患者。
-“治疗活性化合物”是指会引起例如组织、动物或人、细胞或器官所需生物应答的任意化合物(任选在组合物中)。
-“治疗有效量”是指治疗活性化合物或组合物的任意量。
-“前药”是指以无活性形式或活性明显低于其生物激活后的活性的形式给药的任意化合物。一旦给药，所述前药体内代谢成治疗活性化合物(药物)。该过程被称为生物激活。该生物激活分一步或多步发生，即通过提供一种或多种代谢物来发生。前药本身通常不是治疗活性化合物并且在体外通常不会引发相应治疗活性化合物生物激活后的生物应答。根据本发明，生物激活尤其在角膜中发生。这可用例如尤斯灌流室(Ussing chambers)来测试。
-“卤素”是指氟、氯、溴或碘中的任意一种；
-“环”是指环烷基、杂环烷基、部分取代的杂环烷基、芳基或杂芳基；
-“环烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和单环碳环。单环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基等；
-“杂环烷基”是指饱和单-或二环杂环，其具有3至14个原子，例如5至10个原子或5至6个原子，并且包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。如果所述杂环烷基含有不止一个杂原子，则所述杂原子可为相同或不同的。当被取代时，所述部分可在碳原子或在杂原子上被取代；类似地，所述杂环烷基可通过碳原子或杂原子与分子的剩余部分连接。杂环烷基的实例为吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等；
-“部分饱和的杂环烷基”是指包含至少一个双键但所包含的双键数不足以使其被认为是芳香性的杂环烷基；
-“芳基”包括单-和二环芳族碳环。芳基的实例包括苯基、萘-1-基、萘-2-基；
-“杂芳基”是指芳族单-或二环芳基，其中每个环包含5至10个原子，例如5至6个原子，并且包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。如果所述杂芳基含有不止一个杂原子，则所述杂原子可为相同或不同的。当被取代时，所述部分可在碳原子或在杂原子上被取代；类似地，所述杂芳基可通过碳原子或杂原子与分子的剩余部分连接。杂芳基的实例为吡啶、吲哚、苯并呋喃、噁唑、三唑、嘧啶、吡唑、吲唑、苯并咪唑等；
-在“(C1-C6)”中，所述数字定义了在所述链或所述环中存在的原子的可能数目；
-“烷基”为饱和脂肪族基团，其为直链或支链的。例如，C1-C6烷基表示包含1至6个碳原子的直链或支链碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基。
本申请的术语“化合物”大体上是指式I化合物或其药用前药。
作为本发明主题的式(I)化合物包括第一组化合物，其为下面的式(II)化合物:
Figure BDA00002850299300101
式(I)化合物包括第二组化合物，其为下面的式(III)化合物:
Figure BDA00002850299300102
式(I)化合物包括第三组化合物，其为下面的式(IV)化合物:
Figure BDA00002850299300103
本发明化合物包括第四组化合物，其为在苯环的3和6位具有R1和R2的那些化合物。
式(I)化合物包括第五组化合物，其为下面的式(V)化合物:
Figure BDA00002850299300104
式(I)化合物包括第六组化合物，其为下面的式(VI)化合物:
Figure BDA00002850299300105
式(I)化合物包括第七组化合物，其为下面的式(VII)化合物:
Figure BDA00002850299300106
式(I)化合物包括第八组化合物，其为下面的式(VIII)化合物:
Figure BDA00002850299300111
式(I)化合物包括第九组化合物，其为下面的式(IX)化合物:
Figure BDA00002850299300112
式(I)化合物包括第十组化合物，其为下面的式(X)化合物:
式(I)化合物包括第是一组化合物，其为下面的式(XI)化合物:
Figure BDA00002850299300114
其中R10为:
-H,
-(CH2)nOH,
-O(C1-C6)烷基,
-(CH2)n-CO-杂环烷基,
-OH,
-杂环烷基-(CH2)n-OH,
-(C1-C6)烷基,
-(CH2)n-杂环烷基,
-(CH2)n-杂环烷基-(CH2)n-OH,
-O-(CH2)n-杂环烷基,
N-氧化物，其中所述氮原子属于B,
-O-(CH2)n-CO-杂环烷基,
-O-(CH2)n-OH,
-O(C1-C6)烷基-NR7R8，或者
-(C1-C6)烷基-NR7R8.
在上述式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本发明中根据任意实施方案或其组合所定义。
从上面结构式可看出，R6仅与所述二环左侧的环相连。
在上述式中，一组化合物为其中R1为OH和R2为卤素原子的那些化合物。具体的卤素原子为氯或氟，并且特别是氯。
在上述式中，一组化合物为其中R3、R4和R5彼此独立地表示O-烷基或羟基烷基的那些化合物。
在上述式中，一组化合物为其中R3、R4和R5彼此独立地表示–CH2OH、-O-CH2-CH2-杂环烷基的那些化合物。例如，所述杂环烷基可为任选取代的吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪或吗啉。具体的取代基为-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)羟基烷基。
在上述式中，一组化合物为其中X表示碳原子和Y表示CH的那些化合物。
在上述式中，一组化合物为其中X表示氮和Y表示键的那些化合物。
在上述式中，一组化合物为其中R6表示氢原子或CH3的那些化合物。在具体的实施方案中，R6为氢原子。
本发明化合物包括本申请实施例的那些化合物，特别是以下化合物和它们的前药:
化合物1:4-氯-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物2:4-氯-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物3:4-氯-3-[2-(嘧啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物4:4-氯-3-[2-(5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物5:3-[2-(3,5-二-(羟基甲基)-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-4-氯-苯酚
化合物7:4-氯-3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物8:4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚
化合物10:4-氯-3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚
化合物12:4-氯-3-[2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物13:4-氯-3-[2-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物14:4-氯-3-[2-(6-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物16:3-[2-(3,5-二-(羟基甲基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4-氯-苯酚
化合物17:4-氯-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚
化合物18:4-氯-3-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物19:4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-醇
化合物20:4-氯-3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物21:4-氯-3-[2-(5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚
化合物25:4-氯-3-{2-[6-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚
化合物26:4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚
化合物27:4-氯-3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚
化合物28:4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚
化合物29:4-氯-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚
化合物30:4-氯-3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚
化合物31:4-氯-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-苯酚
化合物33:4-氯-3-{2-[2-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-吡啶-4-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚
化合物34:3-[2-(3,5-二-(羟基甲基)-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-4-氯-苯酚
化合物35:3-[2-(3,4-二-(羟基甲基)-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-4-氯-苯酚
化合物36:4-氯-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚
化合物38:4-氯-3-(2-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚
化合物39:4-氯-3-{7-甲氧基-2-[4-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-苯基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚
化合物40:4-氯-3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚
化合物41:4-氯-3-(2-{4-[2-(1-氧基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚
化合物42:4-氯-3-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚
化合物43:4-氯-3-[2-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚
化合物44:1-(2-{5-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-吡咯烷-2-酮
化合物45:4-氯-3-{2-[1-(2-羟基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚
化合物46:4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯酚
化合物47:4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-羟基甲基-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚
化合物48:苯甲酸4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯基酯
化合物49:苯甲酸4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯基酯
化合物50:4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-羟基甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯酚；
和它们的任意前药。
一组前药为上述各式化合物的酯，并且特别是苯甲酸与上述式的苯酚环(其中R1/或R2为–OH)的酯。前药的实例为:
苯甲酸4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯基酯；和
苯甲酸4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯基酯。
根据另一个实施方案，本发明化合物当为粉末形式时为白色的或浅色的，并且当为具有活性浓度的水溶液时，所述溶液为无色或透明的。
本发明化合物主要作用于src激酶。
根据另一个实施方案，本发明化合物为src激酶抑制剂。
根据另一个实施方案，本发明的具体化合物针对Src具有小于约15nM的IC50，有利地小于约10nM，例如小于约1nM，小于约0.9nM或甚至是小于约0.5nM的IC50。
另一个实施方案提供组合物，其包含一种或多种本发明化合物和药用载体或水性介质。
本申请使用的术语“药用的”是指当给药于动物(或在适当的情况下给药于人)时，不产生不利的、变应性的或其它不期望反应的载体。本申请使用的“药用载体”包括溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等中的任一种或全部。就药物活性物质使用所述载体是本领域公知的。适当的药物载体的实例描述在"Remington's Pharmaceutical Sciences"by E.W.Martin中。在具体的实施方案中，将本发明化合物根据常规操作配制成适于给药至眼部的药物组合物。也可将补充活性成分例如抗炎剂、化学治疗剂、抗癌剂、免疫调节剂、基于基因的治疗性疫苗(gene-based therapeuticvaccine)、免疫治疗产品、治疗性抗体和/或激酶抑制剂加入到所述组合物中。
根据一个实施方案，将本发明化合物配制成用于胃肠外给药，例如配制成用于通过静脉内、肌内、皮下或甚至腹膜内注射给药。鉴于本发明披露的内容，制备含有本发明一种或多种化合物的含水组合物在本领域技术人员的技术范围内。通常，可将所述组合物制备成液体溶液或混悬液形式的注射剂；也可制备成适用于在注射前加入液体就制备成溶液或混悬液的固体形式；并且所述制剂也可被乳化。
根据一个具体的实施方案，可将本发明化合物配制为用于局部给药本发明化合物，特别是用于治疗眼科障碍。鉴于本发明披露的内容，制备含有本发明一种或多种化合物的组合物在本领域技术人员的技术范围内。通常，可将所述用于局部给药的组合物按软膏剂、凝胶剂或滴眼剂形式制备。所述局部眼科组合物可进一步为原位凝胶制剂。这样的制剂包含胶凝剂，所述胶凝剂的浓度为当与眼或与眼外部中的泪液接触时其有效促进凝胶。适当的胶凝剂包括但不限于热固性聚合物例如环氧乙烷和环氧丙烷的四-取代乙二胺嵌段共聚物(例如，泊洛沙胺(poloxamine))；聚卡波菲；和多糖例如胞外多糖、角叉菜胶(例如，κ-角叉菜胶和ι-角叉菜胶)、壳聚糖和海藻胶。本申请使用的短语"原位可凝胶的”不仅包括与眼或与眼外部的泪液接触时即形成凝胶的低粘度液体，而且包括更粘稠的液体例如半流体和触变凝胶，当给药至眼部时，所述更粘稠的液体表现出粘度大量增加或凝胶硬化。
根据另一个实施方案，可将本发明化合物配制成用于口服给药本发明化合物。鉴于本发明披露的内容，制备含有本发明一种或多种化合物的组合物在本领域技术人员的技术范围内。通常，可将所述口服给药组合物按用于口服给药的液体溶液剂或混悬剂、片剂、定时释放胶囊剂和其它固体形式来制备。
根据另一个实施方案，可将本发明化合物配制成用于瘤内给药本发明化合物。鉴于本发明披露的内容，制备含有本发明一种或多种化合物的组合物在本领域技术人员的技术范围内。通常，可如上就其它给药途径所披露的那样制备所述用于瘤内给药的组合物。
根据另一个实施方案，可将本发明化合物配制成用于吸入给药本发明化合物。鉴于本发明披露的内容，制备含有本发明一种或多种化合物的组合物在本领域技术人员的技术范围内。通常，可如上就其它给药途径所披露的那样制备所述用于吸入给药的组合物。
根据另一个具体实施方案，本发明化合物将与眼科可接受的防腐剂、粘度增强剂、渗透促进剂、缓冲剂、氯化钠和水组合以形成无菌含水眼科混悬剂或溶液剂。可通过以下方式制备眼科溶液制剂：将化合物溶解在生理学可接受的等渗含水缓冲液中。进一步，所述眼科溶液可包括眼科可接受的表面活性剂以帮助溶解所述化合物。此外，所述眼科溶液可含有用来增加粘度的试剂例如羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，从而提高所述制剂在结膜囊中的停留。也可使用胶凝剂，包括但不限于胞外多糖和黄原胶。为了制备无菌眼可软膏制剂，可在适当的媒介物例如矿物油、液体羊毛脂或白蜡膏中将活性成分与防腐剂组合。优选将所述化合物配制成局部用眼科混悬剂或溶液剂，pH为约5至8，更优选为约6.5至约7.5。所述化合物将通常以0.001wt%至5wt%的量含在这些制剂中，但优选的量是0.025wt%至2wt%。因此，对于局部应用，根据熟练医师的慎重考虑，将1至2滴这些制剂递送至眼睛表面，每天1至4次。
在另一个实施方案中，其提供治疗牵涉酪氨酸激酶失调的障碍例如与血管渗透性增加或血管发生有关的障碍的方法，包括向需要所述治疗的受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物。
根据一个实施方案，所述牵涉酪氨酸激酶失调的障碍为与血管渗透性增加有关的障碍。
根据另一个实施方案，所述牵涉酪氨酸激酶失调的障碍为与血管发生有关的障碍。
在具体的实施方案中，所述牵涉酪氨酸激酶失调的障碍为与src激酶失调有关的障碍。
根据一个实施方案，所述牵涉酪氨酸激酶失调的障碍选自例如心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、缺血性损伤或再灌注损伤、创伤、癌症、水肿、关节炎或其它关节病、移植物排斥、自身免疫性疾病、烧伤或急性呼吸窘迫综合征或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)或眼科障碍例如视网膜病或玻璃体视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿包括糖尿病性黄斑水肿、黄斑变性、青光眼、血管渗漏综合征、炎症性疾病或水肿。
在另一个实施方案中，其提供治疗与血管渗透性增加有关的眼科障碍的方法，包括向需要所述治疗的受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物。
在另一个实施方案中，其提供治疗患有癌症或处于患有癌症风险中的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物，从而治疗所述受试者。
在另一个实施方案中，其提供治疗患有水肿和/或血管发生或处于患有水肿和/或血管发生的风险中的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物，从而治疗所述受试者。
在另一个实施方案中，其提供治疗患有黄斑变性或处于患有黄斑变性风险中的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物，从而治疗所述受试者。
在另一个实施方案中，其提供其提供治疗患有糖尿病性视网膜病或处于患有糖尿病性视网膜病风险中的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物，从而治疗所述受试者。
在另一个实施方案中，其提供其提供治疗患有黄斑水肿或处于患有黄斑水肿风险中的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物，从而治疗所述受试者。
在另一个实施方案中，其提供其提供治疗患有青光眼或处于患有青光眼风险中的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物，从而治疗所述受试者。
在另一个实施方案中，其提供其提供治疗患有视网膜病或处于患有视网膜病风险中的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物，从而治疗所述受试者。
在另一个实施方案中，其提供其提供治疗患有玻璃体视网膜病或处于患有玻璃体视网膜病风险中的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物，从而治疗所述受试者。
在另一个实施方案中，其提供其提供治疗患有炎症性疾病或处于患有炎症性疾病风险中的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物，从而治疗所述受试者。
在另一个实施方案中，其提供治疗与血管渗透性缺陷(compromisedvascular permeability)有关的障碍包括眼科障碍和癌症的方法，包括向需要所述治疗的受试者给药治疗与以下药物组合的有效量的本发明一种或多种化合物：抗炎剂、化学治疗剂、抗癌剂、免疫调节剂、基于基因的治疗性疫苗、免疫治疗产品、治疗性抗体和/或蛋白激酶抑制剂。
优选通过局部给药来给药本发明化合物(特别是用于眼科应用)。然而，本发明并不限于局部递送，因为其也包括例如眼内和眼周注射、全身递送(例如，口服或其它胃肠外途径例如皮下给药、肌内给药、静脉内给药)或瘤内递送。
在另一个实施方案中，其提供向眼后部递送本发明化合物的方法，所述方法包括制备包含药物有效量的至少一种本发明化合物的组合物并向需要所述递送的受试者递送所述组合物。
在另一个实施方案中，其提供瘤内递送本发明化合物的方法，所述方法包括制备包含药物有效量的至少一种本发明化合物的组合物并向需要所述递送的受试者的肿瘤递送所述组合物。
为了制备本发明组合物，并且更具体地制备眼科用组合物或抗肿瘤组合物，将治疗有效量的本发明的一种或多种化合物放置在本领域已知的媒介物中。例如，含有类固醇的局部用眼科制剂披露在US5,041,434中，而眼科药物和形成高粘度凝胶的高分子量聚合物的持续释放眼科制剂已披露在US4,271,143和US4,407,792中。此外，GB2007091描述了凝胶形式的眼科组合物，其包含羧乙烯基聚合物、水溶性碱性物质和眼科药物的水溶液。可选择地，US4,615,697披露了控释组合物和基于生物粘合剂和治疗剂例如抗炎剂的使用方法。
本发明化合物的使用量及其在本发明方法中使用的组合物中的浓度依赖于所选的溶解剂、递送系统或设备、患者的临床病症、副反应和所述化合物在所述组合物中的稳定性。因此，医师采用含有适当浓度本发明化合物的适当制剂并选择所制剂的给药量，依赖于针对给定患者或针对类似类型患者的临床经验。
在另一个实施方案中，其提供制备本发明一种或多种化合物或其前药的方法。
存在多条制备本发明化合物的合成路线，但全部依赖于有机合成化学家已知的化学知识。因此，可根据文献中描述的操作和本领域技术人员公知的操作合成由式I表示的化合物。典型的文献资料为“Advanced organicchemistry”,第4版(Wiley),J March,“Comprehensive Organic Transformation”,第2版(Wiley),R.C.Larock,“Handbook of Heterocyclic Chemistry”,第2版(Pergamon),A.R.Katritzky)，综述文章例如在“Synthesis”,“Acc.Chem.Res.”,“Chem.Rev”中发现的文章，或由在线标准文献检索鉴定的原始文献资料或来自二次文献资料例如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”的文献。可通过与本申请实施例中就某些代表性化合物所举例说明的那些方法类似的方法合成本发明化合物。本领域技术人员可利用实施例部分描述的操作和公知的操作制备本申请披露的化合物。
在另一个实施方案中，其提供试剂盒，所述试剂盒包括包装材料和装在所述包装材料中的组合物，其中所述包装材料包括标签，所述标签指明所述组合物可用于治疗与血管渗透性缺陷有关的障碍，并且其中所述组合物包含一种或多种本发明化合物。
在另一个实施方案中，其提供试剂盒，所述试剂盒包括包装材料和装在所述包装材料中的组合物，中所述包装材料包括标签，所述标签指明所述组合物可用于治疗与血管渗透性缺陷有关的障碍，并且其中所述组合物包含一种或多种本发明化合物，所述障碍选自心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、缺血性损伤或再灌注损伤、癌症、关节炎或其它关节病、视网膜病或玻璃体视网膜病、黄斑变性、自身免疫性疾病、血管渗漏综合征、炎症性疾病、水肿、移植物排斥、烧伤或急性呼吸窘迫综合征或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。
在一个具体的实施方案中，其提供试剂盒，所述试剂盒包括包装材料和装在所述包装材料中的组合物，其中所述包装材料包括标签，所述标签指明所述组合物可用于治疗与血管渗透性缺陷有关的眼科障碍，并且其中所述组合物包含一种或多种本发明化合物或一种或多种本发明化合物的前药。
本领域技术人员应当理解的是，容许对本申请描述的本发明进行改变和修饰，所述改变和修饰不同于本申请具体说明的那些。本发明包括所有所述改变和修饰。本发明还包括说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、制剂和组合物，并且包括所述步骤或特征的任意和所有组合或所述步骤或特征中的任意两个或多个。
本发明的范围不受本申请描述的具体实施方案所限，所述具体实施方案仅预期用于举例说明目的。功能性等同产物、制剂和方法明确地在本申请描述的本发明范围内。
本申请描述的方法可包括一个或多个数值范围(例如，大小、浓度等)。一个数值范围应被理解为包括所述范围内的所有数值，包括定义所述范围的值和与所述范围相邻的值，所述“与所述范围相邻的值”得到的结果与紧邻定义所述范围边界的值所得的结果相同或基本相同。
给出以下实施例用来说明作为本发明主题的化合物的制备，但不应被理解为暗含对所述权利要求的任意限制。每个实施例化合物的质子核磁共振与所归属的结构一致。
具体实施方式
实施例
1-合成通式(I)化合物
1.1.一般方法
步骤A-在极性溶剂中和在-100至300°C，最优选在50-150°C，使7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺或6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺与1当量任选取代的R1,R2-苯基硼酸偶联
Figure BDA00002850299300211
步骤B–在极性溶剂中和在-100°C至300°C，最优选50-150°C，使(R3,R4,R5)-取代的溴-苯与1当量任选取代的7-苯基(R1,R2取代的)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺或6-苯基(R1,R2取代的)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺偶联
Figure BDA00002850299300212
式I化合物以及用于制备它们的起始物质是通过实施例中描述的方法制备的或通过本身已知的如文献(例如，在标准操作中，例如Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],GeorgThieme Verlag,Stuttgart；Organic Reactions,John Wiley&Sons,Inc.,New York)中描述的方法制备的，更准确的说，是在已知的并且适于所述反应的条件下制备的。本申请也可使用本身已知的变化形式，但本申请未对所述变化形式进行更详细描述。
如果需要，也可原位形成用于所述方法的起始物质，即不将它们从反应混合物中分离出来而是将它们立即进一步转变成式I化合物。另一方面，可逐步进行所述反应。
优选地，所述化合物的所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂优选在各自反应条件下为惰性的。适当溶剂的实例为烃例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚例如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物或所述溶剂与水的混合物。通常优选的是极性溶剂。适当的极性溶剂的实例为氯代烃、醇、二醇醚、腈、酰胺和亚砜或它们的混合物。更优选的为酰胺特别是二甲基甲酰胺(DMF)。
如上所述，反应温度在约-100°C至300°C之间，取决于反应步骤和所使用的条件。
反应时间通常在几分钟至数天范围内，取决于各化合物的反应性和各自的反应条件。适当的反应时间可容易地通过本领域已知的方法例如反应监测来确定。基于上面给出的反应温度，适当的反应时间通常在10分钟至48小时范围内。
在本申请所述的每个反应步骤后可任选进行一种或多种后处理操作和/或分离操作。适当的所述操作是本领域已知的，例如来自标准操作如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart的操作。所述操作的实例包括但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、萃取操作、洗涤操作、蒸煮操作(digesting procedure)、过滤操作、色谱法、通过HPLC进行的色谱法和干燥操作，特别是真空干燥操作和/或高温干燥操作。
缩写和缩略语的列举:
AcOH：乙酸；anh：无水的；atm：大气压；BOC：叔丁氧羰基；CDI：1,1'-羰基二咪唑；conc：浓的；d：天；dec：分解；DMAC：N,N-二甲基乙酰胺；DMPU：1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(IH)-嘧啶酮；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；DPPA：叠氮化磷酸二苯酯；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇(100%)；Et2O：乙醚；Et3N：三乙胺；h：小时；MeOH：甲醇；pet.Ether：石油醚(沸点范围为30-60°C)；temp.：温度；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；Tf：三氟甲磺酰基。
可根据下面的步骤A和B(上面披露的)和实施例制备本发明的通式I化合物。在所有制备方法中，所有起始物质是已知的并可容易地由已知的起始物质来制备。
1.2.中间体
在所有制备方法中，所有起始物质都是已知的或可通过以下一般方法由已知的起始物质来制备，
一种方法为:
Figure BDA00002850299300231
可按照WO2007/095588(Novartis)中描述的以下操作通过一般方法来制备所述化合物。
或者:
Figure BDA00002850299300232
可按照J.Heterocyclic Chem.34,385(1997)中描述的以下操作通过一般方法来制备所述化合物。
方法1:
合成中间体1:6-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺
向2-氯-5-甲氧基-苯基硼酸(3.38g,22.5mmol,1.5eq)、6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(3.2g,15mmol,1eq)和Na2CO3(6.36g,60mmol,4eq)于40mlDMF/10ml EtOH/10ml H2O的混合物中的溶液中加入1.733g(1.5mmol,0.1eq)四(三苯基膦)钯。使反应混合物在氩气中回流2小时。然后将其冷却降至室温并用水使产物析出，过滤，用水、乙醚和戊烷冲洗得到浅黄色粉末(3.21g,13mmol,90%收率)。
Figure BDA00002850299300241
中间体2:7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺，已根据就中间体1所披露的方法从7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺开始合成所述化合物7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺。
合成中间体3:3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氯-苯酚
向5.560g(20.24mmol,1eq)6-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺于90ml二氯甲烷中的冷却至0°C的悬浮液中小心加入60ml浓度为1M的1M BBr3溶液。将溶液搅拌2小时。然后通过加入饱和NaHCO3溶液将pH调整至pH8。过滤析出的产物并用乙醚洗涤，干燥得到4.856g(19mmol,92%)白色粉末。
中间体4:3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-氯-苯酚，已根据就所中间体3披露的方法从7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺开始合成3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-氯-苯酚。
也可通过一般方法2制备所述化合物。
方法2:
合成中间体5:6-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺
向2-氯-5-甲氧基硼酸(14.42g,77.34mmol,1.5eq)、6-溴-喹唑啉-2-基胺(11.55g,51.56mmol,1eq)和Na2CO3(21.86g,206.23mmol,4eq)于120mlDMF/30ml EtOH/30ml H2O的混合物中的溶液中加入2.311g(5.16mmol,0.1eq)四(三苯基膦)钯。将反应混合物在氩气中回流(100°C)2小时。然后将其冷却降至室温并通过DCM和盐水萃取产物。然后用水和乙醚洗涤产物，然后干燥得到9.010g(32mmol,61%)浅黄色粉末。
Figure BDA00002850299300242
中间体6:(6-(2,6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基胺)，已根据就中间体1所披露的方法合成6-(2,6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基胺。
合成中间体7:3-(2-氨基-喹唑啉-6-基)-4-氯-苯酚
向9.010g(31.53mmol,1eq)6-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺于300ml二氯甲烷中的冷却至0°C的悬浮液中小心加入95ml浓度为1M的1MBBr3溶液。将溶液搅拌16小时。然后通过加入饱和NaHCO3溶液将pH调整至pH8。过滤析出的产物并用乙醚洗涤得到7.596g(27.96mmol,89%)浅黄色粉末。
1.3.本发明化合物
合成本发明化合物5–方法1
向49mg(0.05mmol,0.03eq)Pd2(dba)3、16mg(0.03mmol,0.02eq)5-(二叔丁基-膦烷基)-1',3'，5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑和241mg(4.30mmol,2.15eq)KOH中加入3ml四戊基醇和400μl水，将悬浮液在90°C搅拌10分钟。然后加入521mg(2.00mmol,1eq)3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氯-苯酚和744mg(3.43mmol,1.2eq)(3-溴-5-羟基甲基-苯基)-甲醇，然后加入另外3ml四戊基醇和400μl水，将混合物在氩气中在90°C搅拌10小时。将所述化合物用乙酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤。然后将用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。将所述化合物在甲醇/乙醚中结晶并过滤，用乙醚洗涤。然后将其通过制备性HPLC(使用ZORBAX,SB-C18柱(21,2mmx100mm,5μm))来纯化。用H2O/乙腈梯度(从30%水至95%乙腈)进行梯度洗脱，流速为50ml/mn，历时15分钟，得到70mg(0.177mmol,9%)。
可用有机合成经典方法从5-溴-间苯二甲酸二甲基酯(从Alfa Aesar购买)开始合成得到(3-溴-5-羟基甲基-苯基)-甲醇。其它衍生物可用有机合成经典方法合成得到。
合成本发明化合物19–方法2
向49mg(0.05mmol,0.03eq)Pd2(dba)3、16mg(0.03mmol,0.02eq)5-(二叔丁基-膦烷基)-1',3'，5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑和241mg(4.30mmol,2.15eq)KOH中加入3ml四戊基醇和400μl水，将悬浮液在90°C搅拌10分钟。然后加入543mg(2.00mmol,1eq)3-(2-氨基-喹唑啉-6-基)-4-氯-苯酚和668mg(2.40mmol,1.2eq)(3-溴-5-羟基甲基-苯基)-甲醇，然后加入另外3ml四戊基醇和400μl水，将混合物在氩气中在90°C搅拌10小时。将所述化合物用乙酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。将所述化合物在甲醇/乙醚中结晶并过滤，用乙醚洗涤。然后将其通过制备性HPLC纯化(使用ZORBAX,SB-C18柱(21,2mmx100mm,5μm))。用H2O/乙腈梯度(从30%水至95%乙腈)进行梯度洗脱，流速为50ml/mn，历时15分钟，得到70mg(0.122mmol,6%)。
所有化合物也可通过制备性HPLC来纯化。我们已使用带有UV检测器(在254nM监测)的Agilent1200系列Semi-prep。在ZORBAX,SB-C18柱(21,2mmx100mm,5μm)上纯化化合物。通常用H2O/乙腈梯度(从范围为5至50%的水开始至95%乙腈)进行梯度洗脱，流速为50ml/mn，历时15分钟。
按与上述相似的方式制备表1的化合物1-50。
测量本发明化合物的抑制常数
用Caliper Life Sciences'proprietary LabChipTM技术进行本申请描述的筛选和性能实验(profiling experiment)。Caliper LC3000和EZ Reader II设备广泛用在整个药物研发过程中用于检测开发、初级筛选、选择性筛选、构效关系(SARs)生成和作用机理(MOA)研究。所述LabChipTM技术尤其适于酶性‘靶标’例如激酶、蛋白酶、磷酸酶、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、磷酸二酯酶(PDE)和酰基转移酶。所述技术的重要益处是分离和直接测量底物和产物，其允许较高的信号-对-噪音比和较少的假阳性/阴性结果。该直接测量也允许识别和消除与感兴趣的激酶反应无关的酶活性。
一般测定:
所述芯片外孵育迁移率变换激酶测定使用微管流体芯片来测量荧光肽底物向磷酸化产物的转化。将来自一个微量滴定板孔的反应混合物通过毛细吸管引到所述芯片上，在所述芯片上，通过电泳将非磷酸化底物与磷酸化产物分离并通过激光诱发的荧光进行检测。荧光信号随时间的标记图揭示了反应程度。所述磷酸化产物比非磷酸化底物更快地转移通过所述芯片，并且来自所述两种形式肽的信号显示为不同的峰。Caliper’s数据分析软件(HTSWA)确定峰高度，由所述高度计算产物与和峰(peak sum)的比(P/(P+S))和转化率(%)。该值用于比较所述板上存在的化合物孔与对照孔，从而确定所述化合物的抑制%。用于计算抑制%的公式如下所示，其中C100%为100%活性孔的平均转化%，和C0%为0%活性孔的平均转化%:
(1-(样品转化%-C0%)/(C100%-C0%))*100
具体测定:
LC3000Src测定
将化合物溶解在100%DMSO中并稀释至25X最终所需筛选浓度。进行连续稀释以获得用于具体研究的特定浓度。将每种浓度各1μL一式两份转移至384-孔Greiner微量滴定板中。大体上，将12μL酶缓冲液(不同供应商)(含有纯化酶、100mM HEPES(pH7.5)、1mM DTT(Calbiochem,2333153)、10mM MgCl2(Sigma,M-1028)或10mM MnCl2(Sigma,M-1787)(测定特异性的)和0.002%Brij-35(Sigma,B4184))加至每个孔中。使化合物和酶预孵育15分钟。然后向每个孔中加入12μL肽/ATP缓冲液(含有100mM HEPES(pH7.5)、1.5μM荧光素标记的肽(对感兴趣的酶为特异性的)、ATP(在表观KM,Sigma,A9187)和0.002%Brij-35)以引发反应。大体上，将反应混合物在室温孵育1–1.5小时以在线性反应范围内获得肽向磷酸化产物的充足(15-40%)转化。加入45μL终止缓冲液(含有20mM EDTA)终止反应。然后在LabChip3000上用12-吸管LabChip读板。如所述那样获得转化%值和抑制%值，并用Graphpad Prism(4或5.01版本)生成化合物的IC50曲线。用使用S形剂量应答-变量斜率拟合的非线性曲线拟合来绘制IC50曲线并确定IC50值和坡斜率(hillslope)。
经证明，本发明化合物抗Src激酶的IC50<200nM。优选的化合物为抗Src激酶的IC50<100nM的那些化合物。
Figure BDA00002850299300281
Figure BDA00002850299300291
Figure BDA00002850299300301
Figure BDA00002850299300311
Figure BDA00002850299300351
Figure BDA00002850299300361
Figure BDA00002850299300371
本发明的所有化合物为白色或浅黄色粉末，并且在溶液中变为浅黄色或无色，其中当在溶液中时，其在pH5具有最大溶解浓度。
关于本发明化合物的其它数据如下:
表2
化合物1至50(包括前药(化合物48和49)(未列在表2中)显示相似的溶解性和角膜流通量。
因此，本发明化合物已解决上述现有技术化合物具有的不溶性和染色问题。本发明化合物既是无色的又易溶于适于通过滴眼剂递送的含水制剂中。
实验性–尤斯灌流室
在每个实验日，用尤斯灌流室进行渗透研究。
将3mL溶液放置在尤斯灌流室的供体侧中和将3mL林格溶液放置在受体侧中。将新取出的兔角膜组织放在所述两个半室之间。
在整个流通量研究过程中将温度维持在37°C并通过连续灌注Carbogen((氧气/二氧化碳)(95/5))提供氧合。
将兔安乐死，取出6个角膜并立即使用。从尤斯灌流室中移出500μL受体侧液体并用新鲜缓冲液置换。立即分析样品(小于收集后10小时)。
从尤斯灌流室中移出100μL供体侧液体并且不进行置换。收集后立即(小于1小时)稀释样品并在小于稀释后10小时进行分析。在HPLC(固定相:C18(粒径:3μm，长度:5cm，使用5至95%ACN/水(0.1%甲酸)的梯度))上进行分析。
在采样期结束时，弃去所有角膜。
根据该方案，已证明在这些含水制剂中的本发明化合物容易通过角膜，从而使它们适于治疗眼科适应症。
在激光诱发的脉络膜新生血管(CNV)的大鼠模型中抑制新血管形成
我们研究了局部给药本发明化合物25在大鼠中降低脉络膜新生血管中的效力(棕色挪威大鼠(Brown Norway),8周龄)。
第一天，如在先所述，通过激光光凝固法诱发的Bruch’s膜破裂来进行CNV(Edelman and Casto2000)。为了诱发光凝固法，通过裂隙灯发出氩绿激光照射。在每只眼中，在距离中心约两个视神经盘处集中施加6-7个激光焦斑。之后将大鼠立即用局部溶液6mg/mL(10μL)处理，每天两次，然后处死。在激光诱发CNV后的14天，通过用异凝集素B4免疫染色使被平置固定的视网膜色素上皮-脉络膜-巩膜上的血管可视。
在激光烧伤处获取代表CNV的经免疫染色的血管，测量所述经免疫染色的血管的面积，之后评价针对处理的CNV应答。
由2名受过训练的不知情研究人员对血管芽的像素面积进行描绘并转化成μm2。
结果
已发现，与对照相比，本发明的化合物25使CNV减少15%，从而提供证据证明本发明化合物用于减少与湿性年龄相关黄斑变性(wet age-relatedmacular degeneration)有关的脉络膜新生血管。

Claims (22)

1.式(I)化合物或其前药:
Figure FDA00002850299200011
其中
A为苯基，
B为苯基、吡啶基或嘧啶基，
R1和R2彼此独立地表示:
-H，
-OH，
卤素原子，
条件是R1和R2不同时为氢；
R3、R4和R5彼此独立地为：
-H，
-(CH2)nOH，
-O(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-杂环烷基，
-OH，
-杂环烷基-(CH2)n-OH，
-(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-杂环烷基，
-(CH2)n-杂环烷基-(CH2)n-OH，
-O-(CH2)n-杂环烷基，
N-氧化物，其中所述氮原子属于B，
-O-(CH2)n-CO-杂环烷基，
-O-(CH2)n-OH，
-O(C1-C6)烷基-NR7R8，
-(C1-C6)烷基-NR7R8，
-R3和R4与B一起形成任选被R5取代的稠合二环，
条件是当B为苯基时，R3、R4和R5中的至少两个不是氢；
R6为H、–O(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基；
R7和R8彼此独立地为H或任选形成环烷基的任选取代的(C1-C6)烷基；
n为1、2或3；
X为N或C；和
Y为CH或共价键。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
Figure FDA00002850299200021
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
Figure FDA00002850299200023
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
Figure FDA00002850299200024
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
Figure FDA00002850299200031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
Figure FDA00002850299200032
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
Figure FDA00002850299200033
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义，并且其中R10为
-H，
-(CH2)nOH，
-O(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-杂环烷基，
-OH，
-杂环烷基-(CH2)n-OH，
-(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-杂环烷基，
-(CH2)n-杂环烷基-(CH2)n-OH，
-O-(CH2)n-杂环烷基，
N-氧化物，其中所述氮原子属于B，
-O-(CH2)n-CO-杂环烷基,
-O-(CH2)n-OH，
-O(C1-C6)烷基-NR7R8，或
-(C1-C6)烷基-NR7R8。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为OH和R2为卤素原子。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3、R4和R5彼此独立地表示O-烷基或羟基烷基。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3、R4和R5彼此独立地表示-CH2OH和-O-CH2-CH2-杂环烷基。
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中X表示碳原子和Y表示CH，或其中X表示氮，和Y表示键。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6表示氢原子或CH3。
17.前述权利要求中任一项的化合物或其前药，所述化合物选自:
4-氯-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
4-氯-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
4-氯-3-[2-(嘧啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
4-氯-3-[2-(5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
3-[2-(3,5-二-(羟基甲基)-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-4-氯-苯酚；
4-氯-3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚；
4-氯-3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚；
4-氯-3-[2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
4-氯-3-[2-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
4-氯-3-[2-(6-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
3-[2-(3,5-二-(羟基甲基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4-氯-苯酚；
4-氯-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚；
4-氯-3-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-醇；
4-氯-3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
4-氯-3-[2-(5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚；
4-氯-3-{2-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚；
4-氯-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
4-氯-3-{2-[6-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚；
4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚；
4-氯-3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚；
4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚；
4-氯-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚；
4-氯-3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚；
4-氯-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-苯酚；
4-氯-3-{2-[2-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-吡啶-4-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚；
3-[2-(3,5-二-(羟基甲基)-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-4-氯-苯酚；
3-[2-(3,4-二-(羟基甲基)-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-4-氯-苯酚；
4-氯-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚；
2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮；
4-氯-3-(2-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚；
4-氯-3-{7-甲氧基-2-[4-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-苯基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-苯酚；
4-氯-3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚；
4-氯-3-(2-{4-[2-(1-氧基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚；
4-氯-3-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚；
4-氯-3-[2-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚；
1-(2-{5-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-吡咯烷-2-酮；
4-氯-3-{2-[1-(2-羟基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚；
4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯酚；
4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-羟基甲基-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯酚；
苯甲酸4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯基酯；
苯甲酸4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯基酯；
4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-羟基甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯酚。
18.药物，特征在于其包含权利要求1-17中任一项的式(I)化合物。
19.药物组合物，特征在于其包含权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或式(I)化合物的前药，以及还包含至少一种药用赋形剂。
20.权利要求1-17中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗、预防或改善以下疾病的药物中的用途：视网膜/黄斑水肿、年龄相关的黄斑变性、局部缺血相关的视网膜血管渗漏、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞或玻璃体视网膜病。
21.如权利要求1-17中所定义的式(I)的Src激酶拮抗剂。
22.权利要求1-17中任一项的式(I)化合物，用作药物。
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