KR101718596B1

KR101718596B1 - 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 제조방법, 약물조성물 및 용도

Info

Publication number: KR101718596B1
Application number: KR1020147018028A
Authority: KR
Inventors: 홍 리우; 지아 리; 지앤 리; 진야 리; 지안 왕; 민보우 소; 지에 리앤; 휴아리아 지앙; 카이씨엔 췐
Original assignee: 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈; 시젠 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2011-12-01
Filing date: 2012-10-23
Publication date: 2017-03-21
Also published as: WO2013078765A1; EP2786998A4; CN103130819B; EP2786998B1; CA2857537A1; US9045491B2; RU2014126341A; CA2857537C; JP5968455B2; JP2015500211A; US20140323466A1; KR20140123041A; RU2624021C2; EP2786998A1; CN103130819A

Abstract

본 발명은 구조 일반식이 식(I)과 같은 신형의 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 및 그 제조방법, 약물조성물과 그 약리용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 DPPIV(디펩티딜 펩티다아제 IV)에 매우 좋은 억제작용이 있고, 비교적 강한 DPPIV 억제제로서, 체내의 GLP-1 의 함량을 간접적으로 제고시킴으로써, 체내의 일련의 생리작용을 일으켜 2 형당뇨병을 치료하는 것을 목적으로 하는 작용을 하므로 새로운 당뇨병 치료 약물로 개발될 가능성이 있다.

Description

티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 제조방법, 약물조성물 및 용도{THIENYL[3,2-D]PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUNDS, PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USE THEREOF}

본 발명은 약물화학 및 약물치료학 분야에 관한 것으로서, 구체적으로는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물(thienyl [3,2-d]pyrimidin-4-one compounds), 그 제조방법, 이러한 화합물을 포함하는 약물조성물 및 용도에 관한 것이다.

당뇨병은 흔히 볼 수 있는 대사성질병의 일종이다. 그 특징은 바로 금식상태 또는 경구투여방식으로 당분 내성시험을 진행할 시 이상적으로 높은 혈장혈당농도와 고혈당증을 나타내는 것에 있다. 세계위생조직은 당뇨병의 임상형식에 따라 1 형과 2 형으로 분류하였고 대다수의 당뇨병환자들은 2 형 당뇨병(T2DM)에 속한다. 2 형당뇨병은 또한 비인슐린 의존성 당뇨병으로 불리우는 바, 관상동맥성질병, 중풍, 고혈압, 신장병, 말초혈관계질환, 신경성질환과 망막병과 같은 매우 높은 혈관합병증을 가지고 있다. 이러한 대사성질병은 이미 공중위생문제로 되었다. 세계위생조직의 조사에 따르면, 전 세계의 약 1.94 억의 당뇨병환자수는 2030 년에 가서 3.66 억으로 증가될 것이다. 췌장 β-세포가 인슐린을 분비하도록 촉진하는 것은 T2DM 을 치료하는 주요한 수단이다. 그러나, 치료작용을 할 수 있는 것 외에 저혈당, 체중증가, 심혈관의 병적반응과 β-세포의 사망 등과 같은 일정한 부작용을 일으키기도 한다.

연구에 따르면, 당화헤모글로빈(glycosylated hemoglobin)A1c(HbA1c)당 1％ 낮아지면 T2DM 환자의 합병증은 35％ 낮아진다. 따라서, 합병증과 불량한 부작용을 어떠한 방식으로 감소시키는 가는 이미 2 형당뇨병을 치료하는 주요한 방향으로 되었다. 임상검증을 거친 당뇨병을 치료하는 대상(target)으로는 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor)α/γ, 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1, glucagon-like peptide-1)과 디펩티딜 펩티다아제 IV(Dipeptidyl peptidase IV, DPPIV, DPP4) 등이 있다. 그러나, DPPIV 억제제는 이미 2 형당뇨병을 치료하는 하나의 새로운 선택으로 되었고 단독 또는 혼합하여 투여하는 지를 불문하고 DPPIV 억제제는 여전히 지금까지에 있어서 비교적 안전하고 효과적인 약물이다.

디펩티딜 펩티다아제 IV(DPPIV, T-세포항원 CD26 으로도 칭함)는 이합체의 형식으로 존재하는 일종의 높은 특이성의 세린 프로테아제(serine protease)이다. 이는 두가지 상태 즉 766 개의 아미노산을 포함하고 신장, 장융상벽, 세포막, 간세포, 혈관내피, T 세포, B 세포와 자살성세포에 널리 분포된 막관통단백질과, 용해상태로 혈장에 존재하는 것을 포함한다. DPPIV 의 가장 중요한 효소작용은 펩티드사슬 N 말단의 알라닌(alanine) 또는 프롤린(proline)을 함유하는 폴리펩티드(polypeptide)를 가수분해시키는 것으로서 예를 들면 GLP-1 을 가수분해시키는 것이다. DPPIV 의 활성을 억제하면 체내의 GLP-1 의 함량이 간접적으로 증가되어 체내의 일련의 생리작용을 일으켜 2 형당뇨병을 치료하는 목적에 달하게 된다.

현재, 임상적으로 가장 많이 이용하는 약물은 GLP-1 에 관련된 항 2 형당뇨병약으로서, 예를 들면 (a) DPPIV 에 내성을 가지는 GLP-1 동질체, (b) 소분자 GLP-1 수용체 작용제(receptor agonist) 및 (c) DPPIV 억제제이다. DPPIV 억제제는 일종의 새로운 경구투여식 항당뇨병약으로서, 인크레틴(Incretin) 호르몬의 신속한 분해를 저지할 수 있고, 식후 GLP-1 의 수준을 제고하며 독소와 부작용이 작고 효과가 좋은 바, 근래의 연구에 따르면 단독으로 치료 또는 기타 항당뇨병약과 혼합하여 사용하는 지를 불문하고 DPPIV 억제제는 당화헤모글로빈 A1c 수준을 저하시키는 것이 가능하다. 또한, 저혈당이 발생할 위험성이 매우 작아 더욱더 많은 제약기업의 주목을 받고 있다.

DPPIV 억제제의 연구는 이미 비교적 큰 돌파를 얻었고, 현재 출시된 약물로는 머크(Merck)사의 시타글립틴(Sitagliptin), 노바티스(Novartis)사의 빌다글립틴(Vildagliptin), 브리스톨마이어스스큅(Bristol-Myers Squibb)사의 삭사글립틴(Saxagliptin), 다께다(Takeda)사의 알로그립틴(alogliptin)과 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)사의 리나글립틴(linagliptin) 등이 있다. 세린 프로테아제는 기타 패밀리가 더 있으므로 DPPIV 억제제의 디자인에 있어서 우선 그 선택적 문제를 고려하여 기타 독소와 부작용을 일으키는 것을 피면해야 한다. 따라서, DPPIV 억제제에 대한 연구는 여전히 매우 큰 도전이다.

본 발명은 DPPIV 억제 활성을 갖는, 구조 일반식이 하기의 식(I)와 같은 신형의 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 6, 7 로 치환되는 2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘(2,4-dimethoxy thienyl [3,2-d] pyrimidin)을 원료로 하여 신형의 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물을 합성하는 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.

본 발명은 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물을 포함하는 약물조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.

본 발명은 상기 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물이 당뇨병을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.

본 발명에 따른 화합물은 비펩타이드계 소분자 DPPIV 억제제로서, DPPIV 의 활성을 억제함으로써 체내의 GLP-1 의 함량을 간접적으로 제고시켜 체내의 일련의 생리작용을 일으켜 2 형당뇨병을 치료하는 것을 목적으로 하는 작용을 하는 것이 가능하다. 따라서, 2 형당뇨병을 치료하는 새로운 약물로 개발될 가능성이 있다.

여기서,

n 는 1∼3 의 정수이고,

R₁, R₂ 는 동일하거나 다르며, 다를 경우 수소이고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CBr₂H, CCl₂H, CF₂H, 시아노기(cyano group), CF₃, 알데히드기(aldehyde group), (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,

, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀,

이며, 여기서,

R₁, R₂ 는 비필수적으로 연결되어 C3∼C6 알킬렌기(alkylene group)를 형성하고;

m 는 0∼3 의 정수이며;

R₆, R₇ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기(hydrocarbon radical), C3∼C7 환상 탄화수소기(cyclic hydrocarbon radical), C1∼C3 알콕시기(alkoxy group), 4∼7 원 헤테로 고리기(heterocyclic radical), C1∼C4 알킬 아실기(alkyl acyl group) RCO, C5∼C7 아릴 아실기(aryl acyl group) ArCO, C1∼C4 알킬 설포닐기(alkyl sulfonyl group) RSO₂, C5∼C7 아릴 설포닐기(aryl sulfonyl group) ArSO₂, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌(aryl acyl methylene), 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌(heteroaryl acyl methylene), 벤질기(benzyl group), 피리딘 디메틸렌(pyridine dimethylene), C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되며; 여기서, 상기 C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기는 비필수적으로 하나 또는 다수의 메틸 설포닐기(methylsulfonyl group), 시클로프로필기(cyclopropyl group), 히드록시(hydroxy), C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기(alkoxycarbonyl group), 에폭시프로판(propylene oxide group)으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되고; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 비필수적으로 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체되거나, 또는 상기 헤테로 고리기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기(nitro group), 아미노기(amino group), 히드록시기(hydroxyl group), 히드록시 메틸기(hydroxymethyl group), 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 트리플루오로메톡시기(trifluoromethoxy group), 카르복실기(carboxyl group), C1∼C4 알콕시기, C1∼C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기(mercapto group), C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 아릴기 또는 벤질기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되고; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 비필수적으로 페닐기(phenyl group) 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합되거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며;

R₈은 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기, C3∼C7 환상 탄화수소기로부터 선택되고;

R₉, R₁₀ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소,

,

, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기, C3∼C7 환상 탄화수소기, C4∼C7 헤테로 고리기, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되며; 여기서, 상기 C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기는 비필수적으로 하나 또는 다수의 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되고; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 비필수적으로 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체되거나, 또는 비필수적으로 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되고; 상기 아릴기 또는 벤질기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 비필수적으로 페닐기 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합되거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며;

P 는 0∼2 의 정수이고;

R_1l, R₁₂, R₁₃ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기, C3∼C7 환상 탄화수소기, 페닐기 또는 벤질기로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐기 또는 벤질기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되고;

은 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 더 포함하고, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 비필수적으로 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체되며, 또한,비필수적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기(acylamino group), 카르복실레이트기(carboxylate group), C1∼C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기, C1∼C4 알콕시기와 히드록시 아미노기(hydroxyamino group) 중으로부터 선택되는 1∼5 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

R₃ 은 NR₁₄R₁₅ 또는

로부터 선택되고, 여기서 R₁₄, R₁₅ 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기 및 히드로카르빌옥시기(hydrocarbyloxy group), C3∼C7 환상 탄화수소기, C1∼C6 탄화수소 아미노기(hydrocarbon amino group), C1∼C6 탄화수소 아미노 히드록시기(hydrocarbon amino hydroxyl group), C1∼C6 탄화수소 아미딘기(hydrocarbon amidine group), C1∼C6 탄화수소 구아니딘기(hydrocarbon guanidine group), 벤질기, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기이며, 또한, 상기 헤테로아릴기는 산소, 황, 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 비필수적으로 페닐기 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합되거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기, C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 1∼4 개의 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 더 포함하고, 또한, 수소, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기, 카르복실레이트기, C1-C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기, 아미딘기(amidine group), 구아니딘기(guanidine group)와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼5 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

R₄, R₅ 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1-C4 알콕시기, 메르캅토기, C1-C4 아실기, C1-C4 설포닐기, C1-C4 설포닐 아미노기(sulfonyl amino group), 아미노 아실기(aminoacyl group) 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 설포닐기이고;

상기의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본 발명의 식 (I) 화합물의 바람직한 실시형태는 하기의 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 및 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:

상기 n 는 1 이고;

상기 R₁, R₂ 는 동일하거나 다르며, 다를 경우 수소이고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CBr₂H, CCl₂H, CF₂H, 시아노기, CF₃, 알데히드기, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,

, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀,

일 수 있고, 여기서,

R₁, R₂ 는 비필수적으로 연결되어 C3∼C6 알킬렌기를 형성하고;

m 는 0∼3 의 정수이며;

R₆, R₇ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C7 시클로알킬기(cycloalkyl group), C1∼C3 알콕시기, 4∼7 원 헤테로 고리기, C1∼C4 알킬 아실기 RCO, C5∼C7 아릴 아실기 ArCO, C1∼C4 알킬 설포닐기 RSO2, C5∼C7 아릴 설포닐기 ArSO2, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 비필수적으로 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며, 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 상기 아릴기 또는 벤질기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 비필수적으로 페닐기 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합되거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며;

R8 은 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기로부터 선택되고;

R9, R10 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소,

,

, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C7 시클로알킬기, 4∼7 원 헤테로 고리기, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 비필수적으로 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시 치환, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 비필수적으로 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체되거나, 상기 헤테로 고리기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 아릴기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되는 것이 가능하고; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 비필수적으로 페닐기 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합되거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며;

p 는 0∼2 의 정수이고;

R_1l, R₁₂, R₁₃ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C7 시클로알킬기, 페닐기 또는 벤질기로부터 선택되고, 상기 페닐기 또는 벤질기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 더 포함하며, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 비필수적으로 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체되고, 또한, 비필수적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기, 카르복실레이트기, C1-C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기, C1∼C4 알콕시기와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼5 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

R3 은 NR14R15 또는

로부터 선택되고, 여기서 R14, R15 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 알콕시기, C3∼C7 시클로알킬기, C1∼C6 알킬 아미노기, C1∼C6 알킬 아미노 히드록시기(alkyl amino hydroxyl group), C1∼C6 알킬 아미딘기(alkyl amidine group), C1∼C6 알킬 구아니딘기(alkyl guanidine group), 벤질기, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기이고, 또한, 상기 헤테로아릴기는 산소, 황, 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며, 비필수적으로 페닐기 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합되거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기, C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 1∼4 개의 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 더 포함하며, 또한, 수소, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기, 카르복실레이트기, C1-C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기, 아미딘기, 구아니딘기와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼5 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

R₄, R₅ 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1-C4 알콕시기, 메르캅토기, C1-C4 아실기, C1-C4 설포닐기, C1-C4 설포닐 아미노기, 아미노 아실기 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 설포닐기이며;

상기의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본 발명 식 (I) 화합물의 다른 바람직한 실시형태는 하기의 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 및 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며; 여기서:

n=1 이고;

상기 R₁, R₂ 는 동일하거나 다르며, 다를 경우 수소이고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CBr₂H, CCl₂H, CF₂H, 시아노기, CF₃, 알데히드기, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_kNR₆R₇,

, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀,

일 수 있고, 여기서,

m 는 0∼3 의 정수이며;

R₆, R₇ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C5 시클로알킬기, C1∼C3 알콕시기, 4∼7 원 헤테로 고리기, C1∼C3 알킬 아실기 RCO, C5∼C7 아릴 아실기 ArCO, C1∼C3 알킬 설포닐기 RSO2, C5∼C7 아릴 설포닐기 ArSO2, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 비필수적으로 하나 또는 다수의 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 아릴기 또는 벤질기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기에 의해 치환되며; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고;

R₈ 은 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C5 시클로알킬기로부터 선택되며;

R₉, R₁₀ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소,

,

, C1∼C5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C7 시클로알킬기, 4∼7 원 헤테로 고리기, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 비필수적으로 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며, 또한, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 비필수적으로 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체되거나, 상기 헤테로 고리기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기와 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 아릴기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기와 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되는 것이 가능하고; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며;

P 는 0-2 의 정수이고;

R_1l, R₁₂, R₁₃ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C7 환상 탄화수소기, 페닐기 또는 벤질기로부터 선택되고, 상기 페닐기 또는 벤질기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 더 포함하며, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 비필수적으로 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체되고, 또한, 비필수적으로 수소, C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, C1-C4 알콕시 카르보닐기와 C1∼C4 알콕시기로부터 선택되는 1∼2 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

R₃ 은 NR₁₄R₁₅ 또는

로부터 선택되고, 여기서 R₁₄, R₁₅ 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 알콕시기, C3∼C5 시클로알킬기, C1∼C3 알킬 아미노기, C1∼C3 알킬 아미노히드록시기, C1∼C3 알킬 아미딘기, C1∼C3 알킬 구아니딘기, 벤질기, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기이며, 또한, 상기 헤테로아릴기는 산소, 황, 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 1∼4 개의 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 더 포함하며, 또한, 수소, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기, 카르복실레이트기, C1-C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기, 아미딘기, 구아니딘기와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼3 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

R₄, R₅ 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1-C4 알콕시기, 메르캅토기, C1-C4 아실기, C1-C4 설포닐기, C1-C4 설포닐 아미노기, 아미노 아실기 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 설포닐기이며;

상기의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본 발명 식 (I) 화합물의 다른 바람직한 실시형태는 하기의 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 및 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:

상기 R₃ 은 NR₁₀(CH₂)_kNH₂, NR₁₀(CH₂)_kOH, NR₁₀(CH₂)_kNHCNHNH₂, NR₁₀(CH₂)_kCNHNH₂ 또는 NR₁₀(CH₂)_kNHOH 이고;

여기서, k 는 0∼4 의 정수이며;

n, R₁, R₂, R₄∼R₁₅ 에 대한 정의는 상기와 같다.

상기 R₃ 은

이고;

여기서,

는 아지리딘기(aziridine group), 아제티딘기(azetidine group), 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 피퍼리딜기(piperidyl group), 아제파닐기(azepanyl group), 몰포리닐기(morpholinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 호모피페라지닐기(homopiperazinyl group), 티오몰포리닐기(thiomorpholinyl group), 에피티오(epithio)가 술폭시드(sulfoxide) 또는 설폰(sulphone)에 의해 대체되는 티오몰포리닐기, 이미다졸리디닐기(imidazolidinyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 헥사히드로피리미딘기(hexahydropyrimidine group)이고, 또한, 1∼3 개의 수소, C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기, 카르복실레이트기, 메르캅토기, 아미딘기, 구아니딘기와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼3 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

n, R₁, R₂, R₄∼R₁₅ 에 대한 정의는 상기와 같다.

본 발명 식 (I) 화합물의 네번째 바람직한 실시형태는 하기의 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 및 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:

상기 R₃ 은

이고, 또한 수소, 시아노기, 아미노기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 아미딘기, 구아니딘기, 카르복실 에스테르기(carboxyl ester group)와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼3 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

n, R₁, R₂,

, R4∼R15 에 대한 정의는 상기와 같다.

본 발명 식 (I) 화합물의 네번째 바람직한 실시형태는 하기의 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 및 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:

n=1 이고;

R₁, R₂ 는 동일하거나 다르며, 다를 경우 수소이고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CBr₂H, CCl₂H, CF₂H, 시아노기, CF₃, 알데히드기, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,

, (CH₂) _mCOOR₈, CONR₉R₁₀,

이며, 여기서,

m 는 0∼3 의 정수이고;

R₆, R₇ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C5 시클로알킬기, C1∼C3 알콕시기, 4∼6 원 헤테로 고리기, C1∼C3 알킬 아실기 RCO, C5∼C7 아릴 아실기 ArCO, 벤질기, C5∼C7 아릴 Ar 로부터 선택되고; 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 비필수적으로 메틸 설포닐기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 헤테로 고리기는 하나의 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 포함하고;

R₈ 은 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기로부터 선택되며;

R₉, R₁₀ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소,

,

, C1∼C5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C6 시클로알킬기, 4∼6 원 헤테로 고리기, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 비필수적으로 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼2 개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 아릴기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기와 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되는 것이 가능하며; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼2 개의 헤테로 원자를 포함하고;

P 는 0-2 의 정수이고;

R_1l, R₁₂, R₁₃ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 페닐기 또는 벤질기로부터 선택되고, 상기 페닐기 또는 벤질기는 비필수적으로 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 히드록시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며;

는 아지리딘기, 아제티딘기, 피롤리디닐기, 피퍼리딜기, 아제파닐기, 몰포리닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 티오몰포리닐기, 에피티오가 술폭시드 또는 설폰에 의해 대체되는 티오몰포리닐기, 이미다졸리디닐기, 피라지닐기, 헥사히드로피리미딘기 또는

이고, 또한, 비필수적으로 수소, C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 히드록시기와 C1-C4 알콕시 카르보닐기로부터 선택되는 1∼2 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

R4, R5 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 메톡시기(methoxy group), 에톡시기(ethoxy group) 또는 아미노 아실기이고;

상기의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;

R3 에 대한 정의는 상기와 같다.

n=1 이고,

R₁, R₂ 는 동일하거나 다르며, 다를 경우 수소이고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (CH₂) _mCOOR₈, CONR₉R₁₀,

이며, 여기서,

m 는 0∼3 의 정수이고;

R8 은 수소 또는 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기로부터 선택되며;

R9, R10 은 동일하거나 다르며, 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C6 시클로알킬기, C4∼C6 헤테로 고리기, 페닐기 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 비필수적으로 C1∼C3 알콕시 카르보닐기에 의해 치환되며; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 포함하며;

는 피롤리디닐기, 피퍼리딜기, 몰포리닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 또는 티오몰포리닐기이고, 또한, 비필수적으로 수소, C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 히드록시기와 C1-C4 알콕시 카르보닐기로부터 선택되는 1∼2 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

R₃ 은 피롤리디닐기, 피퍼리딜기, 몰포리닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기또는 티오몰포리닐기이고, 또한, 시아노기, 아미노기 또는 히드록시기에 의해 치환되며;

R4, R5 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 시아노기 또는 히드록시기이다.

본 발명 식 (I) 화합물의 네번째 바람직한 실시형태는 하기의 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 및 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것이 바람직하고, 여기서:

R₁, R₂ 는 동일하거나 다르며, 다를 경우 수소이고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀,

이며, 여기서,

m 는 0 이고;

R₉, R₁₀ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시클로프로필기, 테트라히드로피란-4-일(tetrahydropyran-4-yl) 또는 피리딜기(pyridyl group)로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 비필수적으로 C1∼C3 알콕시 카르보닐기에 의해 치환되며;

는 피퍼리딜기이고, 또한, 비필수적으로 수소, C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 히드록시기와 C1-C4 알콕시 카르보닐기로부터 선택되는 1∼2 개의 라디칼기에 의해 치환되며;

R₃ 은 피롤리디닐기, 피퍼리딜기, 몰포리닐기 또는 피페라지닐기이고, 또한, 시아노기, 아미노기 또는 히드록시기에 의해 치환되며;

본 발명에 따른 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 및 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 구체적으로 하기의 화합물로부터 선택되는 하나인 것이 바람직하다.

본 발명은 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 및 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 하고, 여기서 R₁, R₂, R₄, R₅ 에 대한 정의는 상기와 같다. 구체적으로:

구조식 F 를 갖는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 및 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 합성은 2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘(2,4-dimethoxy thienyl[3,2-d]pyrimidine), 7-브로모-2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘(7- bromo-2,4-dimethoxy thienyl[3,2-d]pyrimidine)과 7-메틸-2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘(7-methyl-2,4-dimethoxy thienyl[3,2-d]pyrimidine)을 원료로 하여 6,7 위치에서 치환기, 염소화, 가수분해, 벤질 치환 및 아민 치환반응을 거쳐 제조된다.

합성법은 하기의 반응식과 같고:

구체적인 합성단계는 하기와 같고:

1) 6,7-치환-티에닐[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 화합물(6,7-substituted-thienyl[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione compounds) B1, B2 와 B3 의 합성:

2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘, 7-브로모-2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘 또는 7-메틸-2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘을 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 치환 테트라히드로푸란 또는 에틸에테르(ethyl ether) 중에 용해시키고, -78℃에서 15-30 분 교반한 후, 1∼3 당량의 2.5M n-부틸리튬(n-butyllithium)의 n-헥산(n-hexane) 용액을 적가하고, -78℃를 유지하면서 1∼2 시간 교반한 후, 합성할 치환기 시약(F 시약, 요오드 시약, 붕산 시약, N,N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide) 등)을 적가하고, 이후, 계속하여 15-30 분 교반한 후 실온에서 1 시간 교반하고, 반응액을 NH₄Cl포화용액 중에 넣고, 유기용매로 추출하며, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 6,7-치환-2,4 디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘계 화합물 A1, A2 또는 A3 을 얻으며;

6,7-치환-2,4 디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘계 화합물 A1, A2 또는 A3 을 유기산(organic acid) 중에 용해시키고, 4 당량의 요오드화물을 첨가하여 1∼5 시간 환류 교반한 후, 반응액을 얼음물 중에 넣어 30 분 교반하여 대량의 고체를 석출하고, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 6,7-치환-티에닐[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 화합물 B1 또는 B2 를 얻으며;

구체적인 합성법은 하기와 같고:

;

2) 6,7-치환-2,4-디클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘(6,7-substituted-2,4-dichloro thienyl[3,2-d]pyrimidine)계 화합물 C 의 합성:

6,7-치환-티에닐[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 화합물 B1, B2 또는 B3 을 옥시 삼염화인(phosphorus oxychloride) 중에 용해시켜 2∼18 시간 환류한 후, 반응액을 얼음물 중에 넣은 후, 30 분 교반하여 대량의 고체를 석출하고, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 6,7-치환-2,4-디클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘계 화합물 C 를 얻으며;

합성법은 하기와 같고:

;

3) 6,7-치환-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물(6,7-substituted-2-chloro thienyl[3,2-d]pyrimidine-4-one compounds)D 의 합성:

6,7-치환-2,4-디클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘계 화합물 C 를 유기용매 중에 용해시키고 질소가스 보호하에 적당량의 알칼리성 수용액을 첨가하여 실온에서 2∼18 시간 교반한 후, 반응액으로부터 유기용매를 증발시키고 교반하여 pH 값이 중성으로 조절될 때까지 산을 첨가하여 대량의 고체를 석출하며, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 6,7-치환-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 D 를 얻으며;

구체적인 합성법은 하기와 같고:

;

4) 6,7-치환-3-치환 벤질-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 E 의 합성:

6,7-치환-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 D 를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(ethylene glycol dimethyl ether)와 디메틸포름아미드(DMF, dimethylformamide)의 혼합용매 중에 용해시키고, -10∼5℃에서 60％의 NaH 를 첨가한 후, 무수 브롬화리튬(lithium bromide anhydrous)을 첨가하고, 치환 벤질 브로마이드(benzyl bromide) 또는 벤질 클로라이드(benzyl chloride)를 첨가하여 40∼100℃에서 4∼18 시간 반응시키고, 냉각후 적당량의 물을 첨가하여 대량의 고체를 석출하며, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 6,7-치환-3-치환 벤질-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 E 를 얻으며;

구체적인 합성법은 하기와 같고:

;

5) 6,7-치환-3-치환 벤질-2-치환 아미노 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 F 의 합성:

6,7-치환-3-치환 벤질-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 E 를 유기용매 중에 용해시키고, 1∼4 당량 염기를 첨가한 후,

를 첨가하여 60∼130℃에서 1∼16 시간 반응시켜, 추출, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 6,7-치환-3-치환 벤질-2-치환 아미노 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 F 를 얻으며;

구체적인 합성법은 하기와 같다.

상기의 제조방법에 있어서, 각 단계에 사용되는 산은 초산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 포름산( formic acid)일 수 있는 유기산 또는 염산(hydrochloric acid), 황산(sulfuric acid) 또는 인산(phosphoric acid)일 수 있는 무기산일 수 있고; 염기는 탄산나트륨(sodium carbonate), 탄산칼륨(potassium carbonate), 탄산세슘(cesium carbonate), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 인산칼륨(potassium phosphate), 인산 이수소칼륨(Potassium dihydrogen phosphate), 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화리튬(lithium hydroxide) 및 수산화칼륨(potassium hydroxide)으로부터 선택되는 무기 염기(inorganic base) 또는 트리에틸아민(triethylamine), 피리딘(pyridine), 디아자바이시클로(DBU, diazabicyclo) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, N,N-diisopropylethylamine)으로부터 선택되는 유기염기(organic base)일 수 있으며; 단계 3)과 단계 5) 중의 유기용매는 테트라히드로푸란(THF, tetrahydrofuran), 아세토나이트릴(acetonitrile), 아세톤(acetone), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 알코올류(alcohols), 에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 (DMSO, dimethyl sulfoxide)로부터 선택되는 것이 가능하고; 단계 1)에서, 상기 F 시약은 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST, diethylaminosulphur trifluoride)일 수 있고, 요오드 시약은 요오드 또는 N-요오도석신이미드(NIS, N-iodosuccinimide)일 수 있으며; 붕산 시약은 트리에틸 보레이트(triethyl borate)일 수 있다.

본 발명의 다른 실시형태는 당뇨병을 치료하는 약물조성물에 관한 것으로서, 상기 약물조성물은 식(I)로 표시되는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바, 이는 체내치료에 이용하는 것이 가능하고, 또한 생체적합성이 있다. 상기 약물조성물은 투여경로별로 여러가지 형식으로 제조되는 것이 가능하다. 본 발명의 약물조성물은 당뇨병을 치료하는데 이용되는 것이 가능하다.

본 발명에서 제공되는 약용조성물은 여러가지 형식일 수 있고, 예를 들면 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액상, 현탁액과 에어로졸 등이며, 또한, 적합한 고체 또는 액체의 담체 또는 희석액과 적합한 주사 또는 점적 주사를 위한 소독기 중에 존재하는 것이 가능하다. 상기 약용조성물은 부취제(odorant), 향미제 등을 포함하는 것도 가능하고, 이의 이상적인 비례는 식(I) 화합물이 활성성분으로서 총 중량비의 65％이상을 차지하고, 나머지 부분은 총 중량비의 0.5∼40％를 차지하거나, 또는 1∼20％인 것이 더욱 좋거나, 또는 1∼10％인 것이 가장 좋은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석액 또는 용액 또는 염용액인 것이다.

상기의 구조식(I)의 화합물은 사람과 동물을 포함한 포유동물에 대해 임상적으로 사용하는 것이 가능하고, 입, 코, 피부, 폐 또는 위장관 등 투여경로를 통하는 것이 가능한 바, 경구투여가 더욱 바람직하다. 일일량은 0.01∼20Omg/kg 체중인 것이 바람직하고, 한번에 복용하거나, 또는 0.01∼100mg/kg 체중으로 나누어서 복용한다. 어느 복용방법이든지를 막론하고 개인의 최적 투여량은 구체적인 치료에 따라 정해야 한다. 일반적으로, 적은 투여량으로부터 시작하고 가장 적합한 투여량을 찾을 때까지 투여량을 점차 증가시킨다.

식(I) 화합물은 DPPIV 의 활성에 대한 억제를 통해 체내의 GLP-1 의 함량을 간접적으로 제고시켜 체내의 일련의 생리작용을 일으킴으로써 2 형당뇨병을 치료하는 것을 목적으로 하는 작용을 하게 된다.

도 1∼도 6 은 본 발명의 실시예에서 1 차투여후, ICR 마우스 혈장 중 디펩티딜 펩티다아제 IV 활성을 표시한 도면이다.
도 7∼도 10 은 본 발명의 실시예에서 1 차투여후, 경구투여 포도당 내성곡선 및 곡선하면적을 표시한 도면이다.
도 11∼도 12 는 본 발명의 실시예에서 다중 투여량의 DC291009 를 1 차투여후, 경구투여 포도당 내성 곡선 및 곡선하면적을 표시한 도면이다.
도 13 은 본 발명의 실시예에서 랫트에게 DC291407 를 위장관 투여와 정맥주사 투여한 후, 대사물 M1 의 혈장 농도-시간 곡선를 표시한 도면으로서, 여기서 A 는 랫트에게 20mg/kg DC291407 를 위관장 투여한 후, 대사물 M1 의 혈장 농도-시간 곡선이며, B 는 10mg/kg DC291407 를 정맥주사한 후, 대사물 M1 의 혈장 농도-시간 곡선이다.

하기의 실시예에서, 예를 들어 본 발명에 대해 더 설명할 것이다. 이러한 실시예는 다만 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 그 어떠한 형태로도 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 실시예에 있어서의 모든 파라미터 및 그외의 설명은 별도의 설명이 없는 한, 모두 질량을 설명의 근거로 한 것이다.

샘플의 분석 데이터는 하기의 기기에 의해 측정된다. 핵자기공명은 GEMINI-300 형, Bruker AMX-400 형과 INVOA-600 형 핵자기공명기에 의해 측정되는 바, 테트라메틸실란(TMS, tetramethylsilane)을 내부표준(internal standard)으로 하고, 화학적이동 단위는 ppm 이고, 결합상수 단위는 Hz 이며; 질량 스펙트럼은 Finnigan MAT-711 형, MAT-95 와 LCQ-DECA 형 질량분석기 및 IonSpec 4.7 Tesla 질량분석기에 의해 측정된다.

칼럼크로마토그래피는 실리카겔 200-300 메쉬(칭다오 해양 화학공업 공장에서 생산)를 사용하고; 박층크로마토그래피(TLC, thin layer chromatography) 실리카겔판은 옌타이 화학공업 공장에서 생산한 HSGF-254 형 박층크로마토그래피 프리케스트판이며; 석유에테르(petroleum ether) 비등범위는 60-90℃ 이고; 자외선 램프, 요드비색법을 사용한다. 별도의 설명이 없는 한, 하기의 실시예에서 사용되는 통상적인 시약, 약품은 모두 중국의약그룹으로부터 구매된 것이다. 실험에서 사용되는 시약 및 용매는 모두 반응의 구체적 상황에 따라 처리된다.

실시예 1: 화합물 1 의 합성

합성법:

합성 화합물 1-2:

화합물 1-1(2g, 10.2mmol)을 50ml 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 질소가스보호하에 -78℃에서 15 분 교반한 후, 6.1ml 2.5M(15.3mmol)의 n-부틸리튬의 n-헥산 용액을 적가하여 -78℃를 유지하고, 1 시간 교반한 후, N-플루오로 벤젠 설폰이미드(NFSI, N-Fluorobenzenesulfonimide), 6.42g, 20.4mmol)의 테트라히드로푸란(10ml)용액을 적가하고, -78℃에서 15 분 교반한 후 실온에서 30 분 교반하며, 50ml 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출하며, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 백색 고체 1.56g 을 얻는다.

백색 고체를 빙초산(glacial acetic acid) 40ml 중에 용해시키고, NaI(4.3g, 29mmol)을 첨가하여, 80℃에서 2 시간 반응시킨 후, 반응액을 얼음물 중에 넣어 30 분 교반하여 대량의 고체를 석출하고, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 1-2(1.34g)을 얻는 바, 수율은 71％이고, MS 는 187.0[M+H]+이다.

합성 화합물 1-3:

화합물 1-2(1.34g, 7.2mmol)를 20ml 옥시 삼염화인 중에 용해시키고, 환류하면서 밤을 새운 후, 반응액을 200ml 얼음물 혼합물 중에 넣어 30 분(min) 교반하여 대량의 고체를 석출하고, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 1-3(1.12g)을 얻는 바, 수율은 69.7％이고, MS 는 224.9[M+H]+이다.

합성 화합물 1-4:

화합물 1-3(1.12g, 5.0mmol)을 20ml 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 25ml1M 의 수산화나트륨 용액을 첨가하며, 질소가스 보호하에 교반하면서 밤을 새운 후, 테트라히드로푸란을 증발시키고 1M 의 염산용액을 첨가하여 pH 값을 7 까지 조절하여 대량의 고체를 석출하고 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 1-4(0.97g)를 얻는 바, 수율은 95％이고 MS 는 206.9[M+H]⁺이다.

합성 화합물 1-5:

40ml(체적비 2:1)의 화합물 1-4(0.97g, 4.75mmol)를 디메톡시에탄(DME, dimethoxyethane)과 디메틸포름아미드의 혼합용매 중에 용해시키고, 0℃에서 60％의 NaH(0.247g, 6.18mmol)를 첨가하고 30 분 교반한 후, 1g 무수 브롬화리튬을 첨가하고 실온에서 15 분 교반한 후, 2-시아노벤질 브로마이드(2-cyanobenzyl bromide) 1g 을 첨가하고, 70℃에서 반응하면서 밤을 새우며, 100ml 물을 첨가하여 대량의 고체를 석출하고 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 1-5(1.37g)를 얻는 바, 수율은 90％이고, MS 는 322.0[M+H]⁺이다.

합성 화합물 1-6:

화합물 1-5(1.37g, 4.3mmol)를 1,4-디옥산 중에 용해시키고, (R)-3Boc 아미노피페리딘(0.946g, 4.73mmol)을 첨가하고, 1.5ml N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 첨가한 후, 120℃에서 1 시간 교반하여 에틸아세테이트로 추출하고, 용매를 회전건조시키며, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 1-6(1.87g)을 얻는 바, 수율은 90％이고, MS 는 484.0[M+H]⁺이다.

합성 화합물 1:

화합물 1-6(1.87g, 3.87mmol)을 디클로로메탄(DCM, dichloromethane) 40ml 중에 용해시키고, 15ml 트리플루오로아세트산(TFA)을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하며, 용매를 회전건조시키고, 잔류물을 50ml 에틸아세테이트 중에 용해시켜 탄산칼륨포화용액으로 세척하고, 염화나트륨포화용액으로 세척하며, 용매를 회전건조시키고, 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄: CH₃OH=5:1) 분리를 통해 화합물1(1.32g)을 얻는 바, 수율은 90％이고, MS 는 384.1[M+H]⁺。 ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.20(1H, d, J=8.2), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2) .

실시예 2: 화합물 2 의 합성

화합물 2-1 로 실시예 1 중의 1-1 을 대체하고, 합성방법은 실시예 1 을 참조하여 화합물 2 를 얻는 바, MS 는 384.1[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2), 7.75(1H, d, J=8.2).

실시예 3: 화합물 3 의 합성

N-브로모석신이미드(NBS, N-bromosuccinimide)로 실시예 1 1-2 합성에 사용되는 N-플루오로 벤젠 설폰이미드를 대체하고, 그외는 실시예 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 3 을 얻는 바, MS 는 446.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.14(1H, s), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 4: 화합물 4 의 합성

합성법:

4-2 의 합성:

4-1(4g)과 요소(10g)를 100ml 가지형 플라스크(eggplant type flask) 중에 놓고 균일하게 혼합한 후, 180℃까지 가열하여 4 시간 반응시키고, 100ml 물을 첨가하여 대량의 고체를 석출하며, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 4-2(3.5g)를 얻는 바, 수율은 81.7％이고, MS 는 169.0[M+H]⁺이다.

4-3 의 합성:

3.5g 4-2 를 60ml 빙초산 중에 용해시키고 브로민(bromine)6.66g 을 첨가하여 24 시간 환류시킨 후, 반응액을 얼음물 중에 넣어 대량의 고체를 석출하고, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 4-3(4.1g)을 얻는 바, 수율은 80％이고, MS 는 248.9[M+H]⁺이다.

4-4 내지 화합물 4 의 합성은 실시예 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 4 를 얻는 바, MS 는 446.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2), 7.68(1H, s).

실시예 5: 화합물 5 의 합성

요오드로 실시예 1 의 1-2 합성에 사용되는 N-플루오로 벤젠 설폰이미드를 대체하고, 그외는 실시예 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 5 를 얻는 바, MS 는 492.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.16(1H, s), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2) .

실시예 6: 화합물 6 의 합성

합성법:

6-2 의 합성:

1-1(2g, 10.2mmol)을 100ml CCl₄ 중에 용해시키고, 비스(트리플루오로아세톡시)아이오도벤젠([bis(trifluoroacetoxy)iodo]benzene)(5.2g, 12.2mmol), 요오드(5.7g, 22.4mmol)를 첨가하여 실온에서 교반하면서 밤을 새우고, 용매를 회전건조시키고, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 7-2(1.2g)를 얻는 바, 수율은 36.7％이고, MS 는 322.9 [M+H]⁺이다.

6-3 내지 6 의 합성은 실시예 1 을 참조하여 화합물 6 을 얻는 바, MS 는 492.0 [M+H⁺]이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2), 7.69(1H, s).

실시예 7: 화합물 7 의 합성

합성법:

7-2 의 합성

7-1(2g, 10.2mmol)을 100ml CCl₄ 중에 용해시키고, 비스(트리플루오로아세톡시)아이오도벤젠(5.2g, 12.2mmol), 요오드(5.7g, 22.4mmol)를 첨가하여 실온에서 교반하면서 밤을 새우며, 용매를 회전건조시키고, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 7-2(1.2g)를 얻는 바, 수율은 36.7％이고, MS 는 322.9 [M+H]⁺이다.

7-3 의 합성:

7-2(1.2g, 3.72mmol)를 N-메틸-2-피롤리돈(NMP, N-methyl-2-pyrrolidone)과 디메틸포름아미드의 혼합용매 중(25ml, 1:1)에 용해시키고, 10％ CuI, 10％ 페난트롤린(phenanthroline), 불화칼륨(KF, potassium fluoride)(0.42g, 0.745mmol)을 첨가하여 60℃에서 24 시간 반응시켜 추출, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 7-3(0.68g)을 얻는 바, 수율은 69％이고, MS 는 265.0[M+H]⁺이다.

7-4 내지 화합물 7 의 합성은 실시예 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 7 을 얻는 바, MS 는 434.1[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2), 7.76(1H, s).

실시예 8: 화합물 8 의 합성

합성법:

8-2 의 합성:

8-2 의 합성은 화합물 4-2 의 합성을 참조한다.

8-3 의 합성:

8-2(10g, 59.5mmol)를 30ml 0℃의 황산과 질산의 혼합액 중(1:1)에 첨가하고, 0℃를 유지하면서 30 분 반응시킨 후, 실온에서 2 시간 교반하고, 반응액을 얼음물 중에 넣어 30 분 교반하여 대량의 고체를 석출하며, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 8-3 (6.8g)을 얻는 바, 수율은 53.6％이고, MS 는 213.9[M+H]⁺이다.

8-4 의 합성:

8-3(6.8g, 31.9mmol)을 40ml 벤젠 포스포릴 클로라이드(benzene phosphoryl chloride) 중에 용해시키고 180℃에서 4 시간 반응시킨 후, 반응액을 얼음물 중에 넣어 30 분 교반하여 대량의 고체를 석출하며, 흡인 여과, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 8-4(3g)를 얻는 바, 수율은 39.3％이고, MS 는 238.9[M+H]⁺이다.

8-5 내지 화합물 8 의 합성은 실시예 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 8 을 얻는 바, MS 는 400.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.15(1H, s), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 9: 화합물 9 의 합성

합성법:

화합물 9 의 합성은 화합물 8 의 합성을 참조하여 화합물 9 를 얻는 바, MS 는 400.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2), 7.68(1H, s).

실시예 10 : 화합물 10 의 합성

합성법:

화합물 10 의 합성은 화합물 8 의 합성을 참조하여 화합물 10 을 얻는 바, MS 는 434.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 11: 화합물 11 의 합성

합성법:

화합물 11-2 의 합성:

11-1(1g, 4.9mmol)을 무수 메탄올(absolute methanol)30 중에 용해시키고, 4 당량의 NaOMe 를 첨가하여 2 시간 환류하여 반응시킨후, 30ml 물을 첨가하여 대량의 고체를 석출하며, 흡인 여과를 통해 11-2(0.95g)를 얻는 바, 수율은 99％이고, MS 는 197.1[M+H]⁺이다.

아이오딘화메틸(methyl iodide)로 N-플루오로 벤젠 설폰이미드를 대체하고, 화합물 1-2 의 합성을 참조하여 화합물 11-3 을 얻는다.

화합물 11-7 의 합성은 화합물 1-5 의 합성을 참조한다.

화합물 11-8 의 합성:

화합물 11-7(500mg, 1.6mmol)을 20ml 사염화탄소(carbon tetrachloride) 중에 용해시키고, 1.5 당량의 N-브로모석신이미드(NBS), 촉매량의 과산화벤조일(benzoyl peroxide)을 첨가하고 환류시켜 밤을 새워 반응시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 물세척, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 11-8(250mg)을 얻는 바, 수율은 40％이고, MS 는 393.9[M+H]⁺이다.

화합물 11-9 의 합성:

상기 화합물 11-8 을 아세토나이트릴 중에 용해시키고, 2eq 의 초산 나트륨(sodium acetate), 촉매량의 18 크라운 에테르(18 crown ether)을 첨가하여 5 시간 환류시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 물세척, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 백색 고체(화합물 11-9, 170mg)를 얻는 바, 수율은 72％이고, MS 는 374.1[M+H]⁺이다.

화합물 11-10 의 합성:

화합물 1-6 의 합성을 참조한다.

화합물 11-11 의 합성:

화합물 11-10(200mg, 0.372mmol)을 메탄올(methanol) 중에 용해시키고, 2 당량의 10％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 10 분 교반한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 증발 건조를 통해 폼상 고체 11-11(180mg)을 얻는 바, 수율은 98％이고, MS 는 496.2[M+H]⁺이다.

화합물 11-12 의 합성:

11-11(180mg)을 20ml 아세톤 중에 용해시키고, 아이스 배스(ice bath)조건하에 2.7M 의 존스(Jones) 시약 2.5 당량을 적가한 후 실온에서 1 시간 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물세척, 증발 건조를 통해 폼상 고체(화합물 11-12, 166mg)를 얻는 바, 수율은 90％이고, MS 는 510.2[M+H]⁺이다.

화합물 11-13 의 합성:

화합물 11-12(166mg)을 20 톨루엔(toluene) 중에 용해시키고, 1.5 당량의 디페닐포스포릴아자이드(diphenylphosphoryl azide)를 첨가하여 1 시간 환류시킨 후, 5ml 물을 첨가하여 계속하여 1 시간 환류시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 화합물 11-13(109mg)을 얻는 바, 수율은 70％이고, MS 는 481.2[M+H]⁺이다.

화합물 11-14 의 합성:

화합물 11-13(109mg)을 5ml 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 1.5 당량의 아이오딘화메틸, 2 당량의 탄산세슘을 첨가하여 실온에서 교반하면서 밤을 새운 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 물세척, 증발 건조를 통해 화합물 11-14(96mg)를 얻는 바, 수율은 85％이고, MS 는 495.2[M+H]⁺이다.

화합물 11 의 합성은 화합물 1 의 합성을 참조하여 화합물 11 을 얻는 바, MS 는 395.1[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.73(3H, s), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 6.50(1H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 12: 화합물 12 의 합성

아이오딘화에틸(ethyl iodide)로 아이오딘화메틸을 대체하고, 화합물 11 의 합성을 참조하여 화합물 12 를 얻는 바, MS 는 409.1[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.14(3H, t), 1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.75(2H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 6.50(1H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 13: 화합물 13 의 합성

아이오도벤젠(iodobenzene)으로 아이오딘화메틸을 대체하는 동시에 반응액에 촉매량 Pd₂(dba)₃(트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)), Xantphos(4,5-비스-디페닐 포스파닐-9,9-디메틸-9H-크산텐(4,5-bis(diphenylphosphanyl)-9,9-dimethyl-9H-xanthene))과 2 당량 CsCO₃ 을 첨가하고, 화합물 11 의 합성을 참조하여 화합물 13 을 얻는 바, MS 는 457.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 6.60(1H, s), 7.03(9H, m).

실시예 14: 화합물 14 의 합성

벤질 브로마이드로 아이오딘화메틸을 대체하고, 화합물 11 의 합성을 참조하여 화합물 14 를 얻는 바, MS 는 470.1[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl3): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 4.98(2H, s), 5.52(2H, s), 6.60(1H, s), 7.03(9H, m).

실시예 15: 화합물 15 의 합성

합성법:

화합물 15-1 의 합성:

화합물 11-11(200mg)을 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 1.1 당량의 메탄설포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride), 1.2 당량의 트리에틸아민을 첨가하여 실온에서 30 분 교반한 후, 2M 메틸아민의 테트라히드로푸란용액을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물세척, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 15-1(164 mg)을 얻는 바, 수율은 80％이고, MS 는 509.2 [M+H]⁺이다.

15 의 합성은 실시예 1 중 화합물 1 의 합성을 참조하여 화합물 15 를 얻는 바, MS 는 409.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.78(3H, s), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 3.52(2H, s), 5.52(2H, s), 6.50(1H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 16: 화합물 16 의 합성

디메틸아민 히드로 클로라이드(dimethylamine hydrochloride)로 메틸아민 테트라히드로푸란(methylamine tetrahydrofuran)용액을 대체하고, 화합물 15 의 합성방법을 참조하여 화합물 16 을 합성하는 바, MS 는 423.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.78(6H, s), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 3.52(2H, s), 5.52(2H, s), 6.50(1H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 17: 화합물 17 의 합성

벤질아민으로 메틸아민 테트라히드로푸란용액을 대체하고, 화합물 15 의 합성방법을 참조하여 화합물 17 을 합성하는 바, MS 는 485.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 3.52(2H, s), 4.98(2H, s), 5.52(2H, s), 6.60(1H, s), 7.03(9H, m).

실시예 18: 화합물 18 의 합성

합성법:

화합물 18 의 합성은 실시예 11 의 합성방법을 참조하여 화합물 18 을 얻는 바, MS 는 395.1[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.73(3H, s), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.15(1H, s), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 19: 화합물 19 의 합성

실시예 18 의 합성방법을 참조하여 화합물 19 를 얻는 바, MS 는 409.1[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.14(3H, t), 1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.70(2H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.15(1H, s), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 20: 화합물 20 의 합성

실시예 18 의 합성방법을 참조하여 화합물 20 을 얻는 바, MS 는 470.1[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 4.98(2H, s), 5.52(2H, s), 7.13(10H, m).

실시예 21: 화합물 21 의 합성

O-클로로 벤질 브로마이드(O-chloro benzyl bromide)로 O-시아노 벤질 브로마이드(O -cyano benzyl bromide)를 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여, 화합물 21 을 얻는 바, MS 는 455.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.13(1H, d, J=5.6), 7.21(1H, t, J=5.6), 7.36(1H, t, J=5.6), 7.52(1H, d, J=4.8), 7.68(1H, s).

실시예 22: 화합물 22 의 합성

4-클로로벤질 브로마이드(4-chlorobenzyl bromide)로 O-시아노 벤질 브로마이드를 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 22 를 얻는 바, MS 는 455.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.3(4H, m), 7.70(1H, s).

실시예 23: 화합물 23 의 합성

4-메톡시벤질 브로마이드(4-methoxybenzyl bromide)로 O-시아노 벤질 브로마이드를 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 23 을 얻는 바, MS 는 451.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 3.62(3H, s), 5.52(2H, s), 6.8(2H, d, J=3.6), 7.2(2H, d, J=3.6), 7.70(1H, s).

실시예 24: 화합물 24 의 합성

4-메틸벤질 브로마이드(4-methylbenzyl bromide)로 O-시아노 벤질 브로마이드를 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 24 는 얻는 바, MS 는 435.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl3): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.34 (3H, s), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.1(4H, m), 7.80(1H, s).

실시예 25: 화합물 25 의 합성

2-Boc 아미노 에틸아민으로 R-3Boc 아미노피페리딘을 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 25 를 얻는 바, MS 는 406.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ2.76(2H, t), 3.1(2H, t), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2), 7.68(1H, s).

실시예 26: 화합물 26 의 합성

R-3Boc 아미노피롤리딘(aminopyrrolidine)으로 R-3Boc 아미노피페리딘을 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 26 을 얻는 바, MS 는 432.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.69(1H, m), 1.94(1H, m), 2.52(1H, m), 2.65(1H, m), 2.75(2H, m), 3.1(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2), 7.68(1H, s).

실시예 27: 화합물 27 의 합성

합성법:

27-1 로 실시예 4 중의 4-1 을 대체하고, 화합물 27-2, 27-3, 27-4, 27-5, 27-6, 27 는 각각 화합물 4-2, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 27 을 얻는 바, MS 는 420.1[M+H]⁺이다. ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.69-7.60 (m, 2H), 7.52-7.31 (m, 2H), 5.56-5.52 (m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 3H), 3.02-2.85 (m, 5H), 2.74-2.68 (m, 3H), 2.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 3H).

실시예 28: 화합물 28 의 합성

합성법:

화합물 28 의 합성은 11-11 을 원료로 하고, 화합물 1-6 을 참조하여 반응하여 1 을 얻고, 합성하여 화합물 28 을 얻는 바, MS 는 396.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 3.89(2H, s), 5.52(2H, s), 6.50(1H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 29: 화합물 29 의 합성

2 아미노에탄올(2 aminoethanol)로 R-3Boc 아미노피페리딘을 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 29 를 얻는 바, MS 는 406.9[M+H]⁺이다.

실시예 30: 화합물 30 의 합성

N¹ 메틸 N²BOC 에틸렌디아민(ethylenediamine)으로 R-3Boc 아미노피페리딘을 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 30 을 얻는 바, MS 는 420.0[M+H]⁺이다.

실시예 31: 화합물 31 의 합성

터트-부틸[(2-아닐리노)에틸]카바메이트(tert-butyl[(2-anilino)ethyl]carbamate)로 R-3Boc 아미노피페리딘을 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 31 을 얻는 바, MS 는 482.0[M+H]⁺이다.

실시예 32: 화합물 32 의 합성

R-3-Boc 아미노 시클로헵틸 아민(amino cycloheptylamine)으로 R-3Boc 아미노피페리딘을 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 32 를 얻는 바, MS 는 460.0[M+H]⁺이다.

실시예 33: 화합물 33 의 합성

에틸 3-피페리딘 카르복실레이트(ethyl 3-piperidinecarboxylate)로 R-3Boc 아미노피페리딘을 대체하고, 화합물 4 의 합성방법을 참조하여 화합물 33 를 얻는 바, MS 는 503.0[M+H]⁺이다.

실시예 34: 화합물 34 의 합성

34-2 로 1-2 를 대체하고, 화합물 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 34 를 얻는 바, MS 는 464.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03(1H, d, J=8), 7.31(1H, t, J=8), 7.46(1H, t, J=8), 7.62(1H, d, J=7.2).

실시예 35: 화합물 35 의 합성

35-2 로 1-2 를 대체하고, 화합물 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 35 를 얻는 바, MS 는 523.9[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.59(2H, s), 7.08(1H, d, J=8), 7.36(1H, t, J=8), 7.42(1H, t, J=8), 7.67(1H, d, J=7.2).

실시예 36: 화합물 36 의 합성

36-2 로 1-2 를 대체하고, 화합물 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 36 을 얻는 바, MS 는 418.0[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.59(2H, s), 7.04(1H, d, J=8), 7.33(1H, t, J=8), 7.40(1H, t, J=8), 7.61(1H, d, J=7.2).

실시예 37: 화합물 37 의 합성

37-2 로 1-2 를 대체하고, 화합물 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 37 을 얻는 바, MS 는 402.1[M+H]⁺이다. ¹H-NMR(400Hz, CDCl₃): δ1.25(1H, m), 1.67(1H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, m), 2.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 5.59(2H, s), 7.07(1H, d, J=8), 7.35(1H, t, J=8), 7.42(1H, t, J=8), 7.65(1H, d, J=7.2).

실시예 38: 화합물 38 의 합성

합성법:

38-1 의 합성:

화합물 11-12(100mg)를 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 1.5 당량의 아이오딘화메틸, 2 당량의 탄산세슘을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물세척, 증발 건조를 통해 38-1 조제품 100mg 을 얻는다.

38 의 합성은 화합물 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 38 을 얻고, ¹H-NMR (CDCl₃-d₃): δ=7.761(s, 1H), 7.610(d, 1H), 7.493(t, 1H), 7.320(t, 1H), 7180(d,1H), 5.500(quartet, 2H), 3.895(s,3H), 3.680(d,2H), 3.355(m,1H), 3.010(m,2H), 2.150(m, 1H), 1.894(m,2H), 1.644(m, 1H); LC-MS m/z 424.1 [M+H]⁺이다.

실시예 39: 화합물 39 의 합성

합성법:

화합물 11-12(100mg, 0.237mmol)를 염산 에틸에테르 20ml 중에 용해시키고 실온에서 1 시간 교반한 후, 증발 건조를 통해 화합물 39(70mg)를 얻는 바, 수율은 80％이고, MS 는 410.1[M+H]⁺이다.

실시예 40: 화합물 40 의 합성

합성법:

화합물 11-12(100mg)를 10ml 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1.5 당량의 시클로프로필 아민(cyclopropylamine), 2 당량의 EDCI, 3.5 당량의 HOBt, 촉매량의 DMAP 를 첨가하여 실온에서 교반하면서 밤을 새운 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 화합물 40-1(75mg)을 얻는 바, 수율은 70％이고, MS 는 549.2[M+H]⁺이다.

화합물 40 의 합성은 화합물 1 의 합성의 마지막 단계를 참조하여 화합물 40 을 얻는 바, MS 는 449.2[M+H]⁺이다.

실시예 41: 화합물 41 의 합성

벤질아민으로 화합물 40 합성 중의 시클로프로필 아민을 대체하고, 화합물 40 의 합성을 참조하여 화합물 41 을 얻는 바, MS 는 499.2[M+H]⁺이다.

실시예 42: 화합물 42 의 합성

아닐린(aniline)으로 화합물 40 합성 중의 시클로프로필 아민을 대체하고, 화합물 40 의 합성을 참조하여 화합물 41 을 얻는 바, MS 는 485.1[M+H]⁺이다.

실시예 43: 화합물 43 의 합성

합성법:

화합물 28 의 합성을 참조하여 화합물 43 을 얻는다. ¹H NMR(CDCl₃): δ 7.64(m, 2H), 7.52(t, J=7.6HZ, 1H), 7.37(t, J=7.6HZ, 1H), 7.23(m, 1H), 5.25-5.72(m, 2H), 4.72(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.31(m, 3H), 1.95(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.56(m, 1H); LC-MS m/z 396.1 [M+H]⁺.

실시예 44: 화합물 44 의 합성

합성법:

화합물 39 의 합성방법을 참조하여 화합물 44 를 얻는 바, MS 는 410.1[M+H]⁺이다.

실시예 45: 화합물 45 의 합성

합성법:

45-1 의 합성:

화합물 18-10(100mg)을 20ml 아세토나이트릴 중에 용해시키고, 1.5 당량의 디-터트-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate), 1.5 당량의 탄산암모늄(ammonium carbonate), 1.5 당량의 피리딘을 첨가하여 실온에서 교반하면서 밤을 새운 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 1M 염산세척, 물세척, 증발 건조, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 백색 폼상고체 45-1(80mg)을 얻는 바, 수율은 81％이고, MS 는 509.1[M+H]⁺이다.

화합물 45 의 합성은 화합물 1 의 합성방법을 참조하여 화합물 45 를 얻는 바, MS 는 409.1[M+H]⁺이다.

실시예 46: 화합물 46 의 합성

합성법:

피리딘 2 메틸렌 아민(pyridine 2 methylene amine)을 화합물 40 합성 중의 시클로프로필 아민으로 대체하고, 화합물 40 의 합성방법을 참조하여 화합물 46 을 얻는 바, MS 는 450.1[M+H]⁺이다.

실시예 47: 화합물 47 의 합성

아닐린을 화합물 46 합성 중의 피리딘 2 메틸렌 아민으로 대체하고, 화합물 46 의 합성을 참조하여 화합물 47 을 얻는 바, MS 는 484.2[M+H]⁺이다.

실시예 48: 화합물 48 의 합성

벤질아민을 화합물 46 합성 중의 피리딘 2 메틸렌 아민으로 대체하고, 화합물 46 의 합성을 참조하여 화합물 48 을 얻는 바, MS 는 499.2[M+H]⁺이다.

실시예 49: 화합물 49 의 합성

3-브로모메틸-2 시아노 벤조산(3-bromomethyl-2 cyano benzoic acid)을 화합물 7 합성 중의 2 브로모메틸 시안화페닐(2 bromomethyl benzyl cyanide)로 대체하고, 화합물 7 의 합성을 참조하여 화합물 49 를 얻는 바, MS 는 478.1[M+H]⁺이다.

실시예 50: 화합물 50 의 합성

3-브로모메틸-2 시아노 벤즈아마이드(3-bromomethyl-2 cyano benzamide)로화합물 7 합성 중의 2 브로모메틸 시안화페닐을 대체하고, 화합물 7 의 합성을 참조하여 화합물 50 을 얻는 바, MS 는 477.1[M+H]⁺이다.

실시예 51: 화합물 51 의 합성

2-브로모메틸-5-히드록시 시안화페닐(2-bromomethyl-5-hydroxy benzyl cyanide)로 화합물 7 합성 중의 2 브로모메틸 시안화페닐를 대체하고, 화합물 7 의 합성을 참조하여 화합물 51 을 얻는 바, MS 는 450.1[M+H]⁺이다.

실시예 52: 화합물 52 의 합성

4-Boc 피페라진(piperazine)으로 화합물 7 합성 중의 R-3Boc 아미노피페리딘을 대체하고, 화합물 7 의 합성을 참조하여 화합물 52 를 얻는 바, MS 는 420.1[M+H]⁺이다.

실시예 53: 화합물 53 의 합성

53-2 로 27-2 를 대체하고, 화합물 27 의 합성방법을 참조하여 화합물 53 을 얻는 바, MS 는 406.2[M+H]⁺이다.

실시예 54: 화합물 54 의 합성

메틸 4-피페리딘 카르복실레이트(methyl 4-piperidinecarboxylate)로 화합물 18 합성 중의 메틸아민 테트라히드로푸란용액을 대체하고, 화합물 18 의 합성을 참조하여 화합물 54 를 얻는 바, MS 는 521.2[M+H]⁺이다.

실시예 55: 화합물 55 의 합성

모르폴린(morpholine)으로 화합물 18 합성 중의 메틸아민 테트라히드로푸란용액을 대체하고, 화합물 18 의 합성을 참조하여 화합물 55 를 얻는 바, MS 는 465.2[M+H]⁺이다.

실시예 56: 화합물 56 의 합성

합성법:

화합물 18-8 을 얻은 후, 화합물 1 의 합성을 참조하여 화합물 56 를 얻는 바, MS 는 465.2[M+H]⁺이다.

실시예 57: 화합물 57 의 합성

합성법:

화합물 57 의 합성은 화합물 38 의 합성을 참조하여 화합물 57 을 얻는 다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.52(s, 1H), 7.65(dd, J=7.6HZ, 1H), 7.50(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.18(d, J=8HZ, 1H), 5.25-5.72(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.39(m, 2H), 3.22(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.57(m, 1H); LC-MS m/z 424.1 [M+H]+.

실시예 58: 화합물 58 의 합성

에틸 글리시네이트(ethyl glycinate)로 화합물 46 합성 중의 피리딘 2 메틸렌 아민을 대체하고, 46 의 합성방법을 참조하여 화합물 58 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.55(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.12(m, 1H), 5.43(m, 2H), 4.20(m, 4H), 3.20(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.35(m, 1H), 1.26(m, 3H); LC-MS m/z 495.2 [M+H]+.

실시예 59: 화합물 59 의 합성

발린 메틸 에스테르(valine methyl ester)로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 59 를 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 9.42(d, J=8.8HZ, 1H), 8.61(s, 1H), 7.66(dd, J=7.6HZ, 1H), 7.53(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.16(d, J=8HZ, 1H), 5.55(m, 2H), 4.88(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.55(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.01(m, 6H); LC-MS m/z 523.2 [M+H]+.

실시예 60: 화합물 60 의 합성

에탄올아민(ethanolamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 60 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.57(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.17(m, 1H), 5.43(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.3(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.52(m, 1H); LC-MS m/z 453.2 [M+H]+.

실시예 61: 화합물 61 의 합성

메틸아민 히드로 클로라이드(methylamine hydrochloride)로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 61 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.56(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.17(m, 1H), 5.45(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.86(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.491(m, 1H); LC-MS m/z 423.2 [M+H]+.

실시예 62: 화합물 62 의 합성

타이로신 메틸 에스테르(tyrosine methyl ester)로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 62 를 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 9.32(m, 1H), 8.57(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.75(m, 4H), 5.30(m, 3H), 3.73(m, 3H), 3.20(m, 6H), 2.86(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.44(m, 1H); LC-MS m/z 587.2 [M+H]+.

실시예 63: 화합물 63 의 합성

디메틸아민 히드로 클로라이드로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 63 을 얻는 바, MS 는 437.2 [M+H]+이다.

실시예 64: 화합물 64 의 합성

4-메틸 벤질아민(4-methyl benzylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 64 를 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 9.19(m, 1H), 8.62(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.15(m, 3H), 5.49(s, 2H), 4.60(d, J=6.4HZ, 2H), 3.02(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.55(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.33(m, 1H); LC-MS m/z 499.2 [M+H]+.

실시예 65: 화합물 65 의 합성

시클로프로필 아민으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 65 를 얻는 바, MS 는 449.2 [M+H]+이다.

실시예 66: 화합물 66 의 합성

2-페닐 메틸 글리시네이트(2-phenyl methyl glycinate)로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 66 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 9.85(d, J=6.6HZ, 1H), 8.58(s, 1H), 7.64(d, J=7.8HZ, 1H), 7.50(m, 3H), 7.35(m, 4H), 7.16(m, J=6.9HZ, 1H), 5.54(m, 2H), 5.29(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.46(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.85(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.55(m, 2H); LC-MS m/z 557.2 [M+H]+.

실시예 67: 화합물 67 의 합성

페닐알라닌 메틸 에스테르(phenylalanine methyl ester)로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 67 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 9.31(m, 1H), 8.62(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.29(m, 5H), 7.07(m, 2H), 5.46(m, 2H), 5.28(m, 1H), 3.79(m, 3H), 3.22(m, 4H), 3.02(m, 1H), 2.91(m, 2H), 1.92(m, 3H), 1.47(m, 1H); LC-MS m/z 571.2 [M+H]+.

실시예 68: 화합물 68 의 합성

4-트리플루오로메틸 벤질아민(4-trifluoromethyl benzylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 68 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 9.31(m, 1H), 8.62(m, 1H), 7.51(m, 6H), 7.35(m, 1H), 7.14(m, 1H), 5.50(m, 2H), 4.75(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.66(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.36(m, 1H); LC-MS m/z 567.2 [M+H]+.

실시예 69: 화합물 69 의 합성

모르폴린으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 69 를 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ7.91(s, 1H), 7.62(d, J=7.6HZ, 1H), 7.53(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.23(d, J=7.6HZ, 1H), 5.50(m, 2H), 3.6(m, 11H), 3.07(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.61(m, 1H); LC-MS m/z 479.2 [M+H]+.

실시예 70: 화합물 70 의 합성

4-메틸피페라진(4-methyl piperazine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 70 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 7.96(s, 1H), 7.59(d, J=7.6HZ, 1H), 7.51(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.24(d, J=8.0HZ, 1H), 5.40(m, 2H), 3.30(m, 10H), 3.07(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.62(m, 1H); LC-MS m/z 492.2 [M+H]+.

실시예 71: 화합물 71 의 합성

에틸아민 히드로 클로라이드(ethylamine hydrochloride)로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 71 을 얻는 바, MS 는 437.2 [M+H]⁺이다.

실시예 72: 화합물 72 의 합성

이소프로필아민(isopropylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 72 를 얻는 바, MS 는 451.2 [M+H]⁺이다.

실시예 73: 화합물 73 의 합성

시클로프로판 메틸아민(cyclopropane methylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 73 을 얻는 바, MS 는 463.2 [M+H]⁺이다.

실시예 74: 화합물 74 의 합성

2-메톡시 에틸아민(2-methoxy ethylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 74 를 얻는 바, MS 는 467.2 [M+H]⁺이다.

실시예 75: 화합물 75 의 합성

3-메톡시 프로필아민(3-methoxy propylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 75 를 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.98(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.16(m, 1H), 5.54(s, 2H), 3.52(m, 4H), 3.41(m, 1H), 3.34(m, 3H), 3.21(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.36(m, 1H); LC-MS m/z 481.2 [M+H]+.

실시예 76: 화합물 76 의 합성

피롤리딘(pyrrolidine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 76 을 얻는 바, MS 는 463.2 [M+H]⁺이다.

실시예 77: 화합물 77 의 합성

n-부틸아민(n-butylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 77 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.84(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.16(m, 1H), 5.56(s, 2H), 3.50(m, 3H), 3.20(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.63(m, 3H), 1.45(m, 3H), 0.96(m, 3H); LC-MS m/z 465..2 [M+H]+.

실시예 78: 화합물 78 의 합성

이소아밀아민(isoamylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 78 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.85(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.16(m, 1H), 5.55(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.15(m, 2H), 2.91(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.40(m, 1H), 0.95(m, 6H); LC-MS m/z 479..2 [M+H]+.

실시예 79: 화합물 79 의 합성

이소부틸아민(isobutylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 79 를 얻는 바, MS 는 465.2 [M+H]+이다.

실시예 80: 화합물 80 의 합성

시클로헥실아민(cyclohexylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 80 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.82(d, J=8.1HZ, 1H), 8.58(s, 1H), 7.66(d, J=7.5HZ, 1H), 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.14(d, J=7.5HZ, 1H), 5.55(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.05(m, 4H), 1.75(m, 4H), 1.45(m, 3H), 1.25(m, 3H); LC-MS m/z 491..2 [M+H]+.

실시예 81: 화합물 81 의 합성

4-아미노헥사히드로피란(4-aminohexahydropyran)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 81 을 얻는 바, MS 는 493.2 [M+H]+이다.

실시예 82: 화합물 82 의 합성

3-아미노메틸 프로필렌 옥시드(3-aminomethyl propylene oxide)로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 82 를 얻는 바, MS 는 479.2 [M+H]⁺이다.

실시예 83: 화합물 83 의 합성

합성법:

화합물 83-1 의 합성:

화합물 45-1(100mg)을 8ml 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 1.2 당량의 트리클로로 트리아진(trichloro triazine)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 물세척, 증발 건조를 통해 조제품 83-1(95mg)을 얻는다.

화합물 83 의 합성은 화합물 1 의 합성을 참조하여 화합물 83 을 얻는 바, MS 는 391.1 [M+H]+이다.

실시예 84: 화합물 84 의 합성

합성법:

화합물 18-11 을 얻은 후, 화합물 1 의 합성을 참조하여 화합물 84 를 얻는 바, MS 는 381.1 [M+H]+이다.

실시예 85: 화합물 85 의 합성

화합물 85-1 의 합성:

화합물 18-11(100mg)을 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 1.1 당량의 메탄설포닐클로라이드, 1.2 당량의 트리에틸아민을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 물세척, 증발 건조를 통해 화합물 85-1 조제품(crude product)100mg 를 얻는다.

85 의 합성은 화합물 1 의 합성을 참조하여 화합물 85 를 얻는 바, MS 는 459.1 [M+H]+이다.

실시예 86: 화합물 86 의 합성

아세틸 클로라이드(acetyl chloride)로 화합물 85-1 합성 중의 메탄 설포닐클로라이드를 대체하고, 화합물 85 의 합성을 참조하여 화합물 86 을 얻는 바, MS 는 423.2[M+H]+이다.

실시예 87: 화합물 87 의 합성

합성법:

S-3-히드록시테트라히드로푸란(S-3-hydroxytetrahydrofuran)으로 화합물 15-1 합성 중의 메틸아민 테트라히드로푸란용액을 대체하고, 화합물 15 의 합성을 참조하여 화합물 87 을 얻는 바, MS 는 466.2[M+H]⁺이다.

실시예 88: 화합물 88 의 합성

알라닌 에틸 에스테르(alanine ethyl ester)로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 88 을 얻는 바, MS 는 509.2 [M+H]⁺이다.

실시예 89: 화합물 89 의 합성

아미노 부틸산 에틸에스테르(amino-butyric acid ethyl ester)로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 89 를 얻는 바, MS 는 523.2 [M+H]⁺이다.

실시예 90: 화합물 90 의 합성

2-메틸설포닐 에틸아민(2-methylsulfonyl ethylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 90 을 얻는 바, MS 는 515.2 [M+H]⁺이다.

실시예 91: 화합물 91 의 합성

프롤린 메틸 에스테르(proline methyl ester)로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 91 을 얻는 바, MS 는 521.2 [M+H]⁺이다.

실시예 92: 화합물 92 의 합성

S-2-카르보닐-4-아미노 테트라히드로푸란(S-2-carbonyl-4-amino tetrahydrofuran)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 92 를 얻는 바, MS 는 493.2 [M+H]+이다.

실시예 93: 화합물 93 의 합성

3-히드록시 프로필아민(3-hydroxy propylamine)으로 화합물 58 합성 중의 에틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 58 의 합성을 참조하여 화합물 93 을 얻는 바, MS 는 467.2 [M+H]+이다.

실시예 94: 화합물 94 의 합성

벤질 알코올(benzyl alcohol)로 15-1 합성 중의 메틸아민 테트라히드로푸란용액을 대체하고, 화합물 15 의 합성을 참조하여 화합물 94 를 얻는 바, MS 는 486.2[M+H]+이다.

실시예 95: 화합물 95 의 합성

모르폴린으로 15-1 합성 중의 메틸아민 테트라히드로푸란용액을 대체하고, 화합물 15 의 합성을 참조하여, 화합물 95 를 얻는 바, MS 는 465.2[M+H]+이다.

실시예 96: 화합물 96 의 합성

합성법:

화합물 96 의 합성은 화합물 56 의 합성을 참조하여 화합물 96 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.632(d, 1H), 7.482(t, 1H), 7.327(t, 1H), 7.167(s, 1H), 7.080(d,1H), 5.515 (quartet, 2H), 5.267(s,2H), 3.365(t,1H), 3.204(s,1H), 3.055(m,1H), 2.893(m, 1H), 2.357(m,1H), 2.108(s, 3H), 2.022(m,1H), 1.781(m,1H), 1.576(m,2H); LC-MS m/z 438.2[M+H]+.

실시예 97: 화합물 97 의 합성

합성법:

화합물 97 의 합성은 화합물 45 의 합성을 참조하여 화합물 97 을 얻는 바, MS 는 409.1[M+H]⁺이다.

실시예 98: 화합물 98 의 합성

합성법:

화합물 98-1 의 합성:

11-7(1g)을 사염화탄소 중에 용해시키고, 2.5 당량의 NBS(N-브로모석신이미드), 촉매량의 과산화벤조일을 첨가하여 환류시켜 밤을 새운 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 물세척, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 화합물 98-1(740mg)을 얻는 바, 수율은 51％이고, MS 는 471.8[M+H]+이다.

화합물 98 의 합성은 화합물 1 의 합성을 참조하여 화합물 98 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.603(m, 1H), 7.499(m, 1H), 7.369(s, 1H), 7.324(t, 1H), 7.184(d, 1H), 6.820(m, 1H), 5.485(quartet, 2H),5.293(s,1H), 3.594(m, 2H), 3.270(m, 1H), 3.022(m, 1H), 2.908(m,2H), 2.105(m, 1H), 1.825(m, 2H), 1.603(m,1H); LC-MS m/z 538.0[M+H]+.

실시예 99: 화합물 99 의 합성

메틸 글리시네이트(methyl glycinate)로 화합물 40 합성 중의 시클로프로필 아민을 대체하고, 화합물 40 의 합성을 참조하여 화합물 99 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.756(s, 1H), 7.630(d, 1H), 7.537(t, 1H), 7.368(t, 1H), 7.218(d, 1H), 5.442(quartet, 2H), 4.114(s, 2H), 3.730(s, 3H), 3.590(d, 1H), 3.493(d, 1H), 3.323(d, 1H), 3.180(m, 2H), 2.958(m, 1H), 2.096(s,1H), 1.820(d,1H), 1.690(d.1H); LC-MS m/z 481.2[M+H]+.

실시예 100: 화합물 100 의 합성

발린 메틸 에스테르로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 100 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.812(s, 1H), 7.540(d, 1H), 7.469(t, 1H), 7.277(t, 1H), 7.194(d, 1H), 5.450(quartet, 2H), 4.593(quartet, 1H), 3.723(s, 3H), 3.608(d, 1H), 3.344(d, 1H), 3.000(m, 2H), 2.280(m, 1H), 2.100(s,1H), 1.880(d,1H), 1.910(m,1H); 1.797(s,1H), 0.980(t,6H), 0.900(d,1H); LC-MS m/z 523.2 [M+H]+.

실시예 101: 화합물 101 의 합성

타이로신 메틸 에스테르로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 101 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.580(d, 1H), 7.548(s, 1H), 7.479(t, 1H), 7.315(t, 1H), 7.258(s, 1H), 7.153(d,1H), 6.940(d,2H), 6.710(d,2H), 5.400(quartet, 2H), 4.861(quartet, 1H), 3.711(s, 3H), 3.495(d, 1H), 3.410(s, 1H), 3.200(m, 2H), 3.100(m, 2H), 2.946(m,1H), 2.028(s,1H), 1.742(s,2H); 1.600(s,1H); LC-MS m/z 587.2 [M+H]+.

실시예 102: 화합물 102 의 합성

페닐알라닌 메틸 에스테르로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 102 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.733(s, 1H), 7.540(d, 1H), 7.439(t, 1H), 7.214(m, 7H), 5.410(quartet, 2H), 4.930(quartet, 1H), 3.677(s, 3H), 3.620(d, 2H), 3.390(s, 1H), 3.210(m, 2H), 3.007(s, 1H), 2.941(s,1H), 2.071(s,1H), 1.947(s,1H); 1.771(s,1H), 1.538(s,1H); LC-MS m/z 571.2[M+H]+.

실시예 103: 화합물 103 의 합성

4-트리플루오로메틸 벤질아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 103 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.792(s, 1H), 7.528(d, 1H), 7.445(m, 5H), 7.260(t, 1H),7.154(d,1H), 5.354(quartet, 2H), 4.549(s, 2H), 3.518(s, 2H), 3.340(s.1H), 3.014(s, 1H), 2.889(s, 1H), 2.009(s, 1H), 1.830(s, 1H), 1.717(s,1H), 1.532(s,1H); LC-MS m/z 567.2[M+H]+.

실시예 104: 화합물 104 의 합성

메틸아민 히드로 클로라이드로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 104 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.684(s, 1H), 7.625(d, 1H), 7.530(t, 1H), 7.363(t, 1H), 7.210(d, 1H), 5.440(quartet, 2H), 3.587(d, 1H), 3.471(m, 1H), 3.305(m, 1H), 3.177(m,2H), 2.912(s,3H), 2.105(d, 1H), 1.789(m, 1H), 1.680(m,2H); LC-MS m/z 423.2[M+H]+.

실시예 105: 화합물 105 의 합성

디메틸아민 히드로 클로라이드로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 105 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.600(d, 1H), 7.484(t, 1H), 7.403(s, 1H), 7.314(t, 1H), 7.161(d, 1H), 5.490(quartet, 2H), 3.538(d, 2H), 3.279(m, 1H), 3.140(d, 6H), 3.026(s,1H), 2.948(t,1H), 2.069(s, 1H), 1.850(s, 2H), 1.600(m,1H); LC-MS m/z 437.2[M+H]+.

실시예 106: 화합물 106 의 합성

시클로프로판 메틸아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 106 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.710(s, 1H), 7.650(d, 1H), 7.535(t, 1H), 7.374(t, 1H), 7.170(d, 1H), 5.487(quartet, 2H), 3.450(d, 2H), 3.274(d, 2H), 3.160(s, 1H), 2.987(m,1H), 2.902(t,1H), 2.036(s, 1H), 1.794(s, 1H), 1.667(m,1H), 1.553(d,1H), 1.084(s,1H), 0.540(m,2H), 0.278(m,2H); LC-MS m/z 463.2[M+H]+.

실시예 107: 화합물 107 의 합성

피롤리딘으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 107 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.620(d, 1H), 7.529(s, 1H), 7.492(t, 1H), 7.327(t, 1H), 7.121(d, 1H), 5.495(t, 2H), 3.740(t, 3H), 3.450(d, 1H), 3.264(m, 1H), 3.084(d,1H), 2.962(t,1H), 2.872(m,1H), 2.864(t, 1H), 1.970(m, 5H), 1.790(m,1H), 1.600(m,2H); LC-MS m/z 463.2[M+H]+.

실시예 108: 화합물 108 의 합성

피페리딘(piperidine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 108 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.644(d, 1H), 7.504(t, 1H), 7.344(t, 1H), 7.310(s, 1H), 7.116(d, 1H), 5.523(quartet, 2H), 3.630(s, 4H), 3.390(d, 1H), 3.249(s, 1H), 3.088(d,1H), 2.940(m,2H), 2.013(m,1H), 1.824(s, 1H), 1.650(d, 8H); LC-MS m/z 477.2[M+H]+.

실시예 109: 화합물 109 의 합성

2-플루오로 벤질아민(2-fluoro benzylamine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 109 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.632(s, 1H), 7.572(d, 1H), 7.453(t, 1H), 7.385(t, 1H), 7.298(t, 1H), 7.192(m,1H), 7.094(t,1H), 7.035(t,1H), 6.966(t,1H), 5.542 (t, 2H), 4.595(d, 2H), 3.436(d, 1H), 3.253(s, 1H), 3.012(m, 2H), 2.815(d,1H), 1.991(s,1H), 1.719(s,1H), 1.566(s, 2H); LC-MS m/z 517.2[M+H]+.

실시예 110: 화합물 110 의 합성

2-클로로 벤질아민(2-chloro benzylamine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 110 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.666(s, 1H), 7.584(d, 1H), 7.440(m, 2H), 7.308(m, 2H), 7.179(m, 2H), 7.105(d,1H), 5.442 (t, 2H), 4.635(d, 2H), 3.409(d, 1H), 3.203(s, 1H), 3.052(d, 1H), 2.928(t,1H), 2.824(t,1H), 1.967(s,1H), 1.717(s, 1H), 1.532(m,2H); LC-MS m/z 533.1[M+H]+.

실시예 111: 화합물 111 의 합성

2-메톡시 에틸아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 111 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.590(d, 2H), 7.458(t, 1H), 7.303(t, 1H), 7.058(d, 1H), 5.421 (s, 2H), 3.497(m,3H), 3.309(m, 5H), 3.040(m, 2H), 2.755(m, 2H), 1.927(m, 1H), 1.710(m, 1H), 1.589(m, 1H), 1.341(m, 1H); LC-MS m/z 467.2[M+H]+.

실시예 112: 화합물 112 의 합성

3-메톡시 프로필아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 112 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.695(d, 1H), 7.646(s, 1H), 7.568(t, 1H), 7.411(t, 1H), 7.178(d,1H), 5.525 (s, 2H), 3.567(m,5H), 3.406(m, 3H), 3.169(m, 2H), 2.903(m, 2H), 2.045(m,1H), 1.918(m,2H), 1.816(m,1H), 1.699(m,1H), 1.481(m, 1H); LC-MS m/z 481.2[M+H]+.

실시예 113: 화합물 113 의 합성

에틸아민 히드로 클로라이드로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 113 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.697(t, 2H), 7.570(t, 1H), 7.568(t, 1H), 7.413(t, 1H), 7.175(d,1H), 5.521 (s, 2H), 3.416(m,3H), 3.157 (m, 2H), 2.889(m, 2H), 2.040(m,1H), 1.811(m,1H), 1.682(m,1H), 1.445(m,1H), 1.270(s, 3H); LC-MS m/z 437.2 [M+H]+.

실시예 114: 화합물 114 의 합성

1,1-디옥소티오모르폴린(1,1-dioxothiomorpholine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 114 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.664(d, 1H), 7.542(t, 1H), 7.422(s, 1H), 7.384(t, 1H), 7.172(d,1H), 5.495 (t, 2H), 4.192(s,4H), 3.425(d, 1H), 3.079(m,5H), 2.903(m, 3H), 2.021(m,1H), 1.811(m,1H), 1.670(m,1H), 1.491(m,1H); LC-MS m/z 527.1 [M+H]+.

실시예 115: 화합물 115 의 합성

이소프로필아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 115 를 얻는 바, MS 는 451.2[M+H]+이다.

실시예 116: 화합물 116 의 합성

이소부틸아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 116 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.713(s, 1H), 7.555(d, 1H), 7.473(t, 1H), 7.296(t, 1H), 7.158(d,1H), 5.426 (t, 2H), 3.576(d,1H), 3.482(s, 1H), 3.201(m,3H), 3.020(m, 1H), 2.854(m,1H), 2.82(m,1H), 1.905(m,1H), 1.762(s,2H), 1.583(s,1H), 0.915(d,6H); LC-MS m/z 465.2[M+H]+.

실시예 117: 화합물 117 의 합성

n-부틸아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 117 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.713(s, 1H), 7.564(d, 1H), 7.483(t, 1H), 7.307(t, 1H), 7.183(d,1H), 5.434 (quartet, 2H), 3.577(m,2H), 3.373(m, 3H), 3.044(m,1H), 2.898(m, 1H), 2.092(s,1H), 1.833(d,2H), 1.587(m,3H), 1.354(m,2H), 0.881(t,3H); LC-MS m/z 465.2[M+H]+.

실시예 118: 화합물 118 의 합성

모르폴린으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 118 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.620(d, 1H), 7.505(t, 1H), 7.368(s, 1H), 7.340(t, 1H), 7.172(d,1H), 5.498 (quartet, 2H), 3.721(s,8H), 3.486(m, 2H), 3.197(m,1H), 3.064(m, 1H), 2.954(m,1H), 2.058(m,1H), 1.821(m,2H), 1.616(m,1H); LC-MS m/z 479.2[M+H]+.

실시예 119: 화합물 119 의 합성

시클로헥실아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 119 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.673(s, 1H), 7.568(d, 1H), 7.483(t, 1H), 7.304(t, 1H), 7.169(d,1H), 5.446 (quartet, 2H), 3.864(s,1H), 3.540(m, 2H), 3.261(m,1H), 3.026(s, 1H), 2.877(m,1H), 2.060(m,1H), 1.948(s,2H), 1.789(m,4H), 1.610(d,2H), 1.338(m,4H), 1.162(m,1H); LC-MS m/z 491.2[M+H]+.

실시예 120: 화합물 120 의 합성

3-트리플루오로메틸 벤질아민(3-trifluoromethyl benzylamine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 120 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.693(s, 1H), 7.597(s, 1H), 7.520(d, 2H), 7.425(t, 2H), 7.332(t,1H), 7.284(d,1H), 7.140(d,2H), 5.368 (m, 2H), 4.576(s,1H), 3.522(s,2H), 3.292(s, 1H), 2.987(s,1H), 2.853(s, 1H), 2.010(s,1H), 1.761(d,1H), 1.519(s,1H); LC-MS m/z 567.2[M+H]+.

실시예 121: 화합물 121 의 합성

이소아밀아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 121 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.673(s, 1H), 7.572(d, 1H), 7.483(t, 1H), 7.310(t, 1H), 7.168(d,1H), 5.442 (quartet, 2H), 3.501(m,2H), 3.410(quartet,2H), 3.219(s, 1H), 3.047(s,1H), 2.872(s, 1H), 2.067(s,1H), 1.773(s,2H), 1.610(m,2H), 1.500(quartet,2H), 0.890(d,6H); LC-MS m/z 479.2[M+H]+.

실시예 122: 화합물 122 의 합성

4-메틸 벤질아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 122 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.645(s, 1H), 7.520(d, 1H), 7.420(t, 1H), 7.264(t, 1H), 7.194(d,2H), 7.110(d,1H), 7.010(d,2H), 5.390 (quartet, 2H), 4.469(s,2H), 3.482(m,2H), 3.244(m, 1H), 2.936(s,1H), 2.828(s, 1H), 2.218(s,3H), 2.004(s,1H), 1.738(m,2H), 1.510(s,1H); LC-MS m/z 513.2[M+H]+.

실시예 123: 화합물 123 의 합성

2-히드록시 에틸아민(2-hydroxy ethylamine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 123 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.580(d, 2H), 7.459(t, 1H), 7.288(t, 1H), 7.080(d, 1H), 5.400 (quartet, 2H), 3.669(m,2H), 3.452(m,2H), 3.317(m, 1H), 3.094(m,2H), 2.845(quartet, 2H), 1.923(m,1H), 1.705(s,1H), 1.575(m,1H), 1.401(m,1H); LC-MS m/z 453.2[M+H]+.

실시예 124: 화합물 124 의 합성

4-히드록시메틸 피페리딘(4-hydroxymethyl piperidine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 124 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.690(d, 1H), 7.580(m, 1H), 7.417(t, 1H), 7.328(s, 1H), 7.231(d,1H), 5.524 (quartet,2H), 4.130(quartet,1H), 3.794(s,5H), 3.500(m,1H), 3.354(m,1H), 3.164(m,1H), 3.068(quartet,1H), 2.940(t, 1H), 2.106(m,1H), 1.856(m,4H), 1.680(m,2H), 1.271(m,3H); LC-MS m/z 507.2 [M+H]+.

실시예 125: 화합물 125 의 합성

L-프롤린 메틸 에스테르로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 125 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.600(d, 2H), 7.490(m, 1H), 7.321(t, 1H), 7.139(d, 1H), 5.484 (t, 2H), 4.637(quartet,1H), 3.900(m,2H), 3.735(s,3H), 3.535(d,1H), 3.392(m, 1H), 3.084(m,2H), 2.917(t, 1H), 2.280(m,1H), 2.078(m,4H), 1.800(m,1H), 1.623(m,2H); LC-MS m/z 521.2[M+H]+.

실시예 126: 화합물 126 의 합성

2-메틸설포닐 에틸아민으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 126 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.705(s, 1H), 7.680(d, 1H), 7.570(t, 1H), 7.402(t, 1H), 7.221(d,1H), 5.494 (quartet, 2H), 3.918(t,2H), 3.452(m,4H), 3.377(m,1H), 3.171(m,2H), 3.057(s, 3H), 3.078(d,1H), 1.849(m, 1H), 1.696(m,2H); LC-MS m/z 515.1 [M+H]+.

실시예 127: 화합물 127 의 합성

S-2-카르보닐-4-아미노 테트라히드로푸란으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 127 을 얻는 바, MS 는 493.2 [M+H]+이다.

실시예 128: 화합물 128 의 합성

L-프롤리놀(L-prolinol)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 128 을 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.638(d, 1H), 7.554(s, 1H), 7.510(t, 1H), 7.348(t, 1H), 7.145(d,1H), 5.494 (quartet, 2H), 4.402(s,1H), 3.736(m,5H), 3.410(d,1H), 3.289(s,1H), 3.137(m, 1H), 3.000(m,2H), 2.068(m, 3H), 1.834(m,3H), 1.633(s,2H); LC-MS m/z 493.2[M+H]+.

실시예 129: 화합물 129 의 합성

에틸 4-피페리딘 카르복실레이트(ethyl 4-piperidine carboxylate)로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 129 를 얻는다. 1H-NMR (CDCl3-d3): δ=7.628(d, 1H), 7.500(t, 1H), 7.337(m, 2H), 7.145(d,1H), 5.506 (quartet, 2H), 4.143(quartet,2H), 3.454(m,2H), 3.373(s,1H), 3.093(m,4H), 2.934(m,1H), 2.590(m, 1H), 2.009(m,3H), 1.743(m, 5H), 1.251(t,3H); LC-MS m/z 549.2206[M+H]+.

실시예 130: 화합물 130 의 합성

2-메틸설포닐 에틸아민으로 15-1 합성 중의 메틸아민 테트라히드로푸란용액을 대체하고, 화합물 15 의 합성을 참조하여 화합물 130 을 얻는 바, MS 는 501.2[M+H]+이다.

실시예 131: 화합물 131 의 합성

2-메톡시 에탄올(2-methoxy ethanol)로 15-1 합성 중의 메틸아민 테트라히드로푸란용액을 대체하고, 화합물 15 의 합성을 참조하여 화합물 131 을 얻는 바, MS 는 454.2[M+H]+이다.

실시예 132: 화합물 132 의 합성

시클로프로필 아민으로 15-1 합성 중의 메틸아민 테트라히드로푸란용액을 대체하고, 화합물 15 의 합성을 참조하여 화합물 132 를 얻는 바, MS 는 435.2[M+H]+이다.

실시예 133: 화합물 133 의 합성

4-톨루엔 설포닐 클로라이드(4-toluene sulfonyl chloride)로 85 합성 중의 메탄설포닐클로라이드를 대체하고, 화합물 85 의 합성을 참조하여 화합물 133 을 얻는 바, MS 는 535.2[M+H]+이다.

실시예 134: 화합물 134 의 합성

브로모아세토페논(bromoacetophenone)으로 11 합성 중의 아이오딘화메틸을 대체하고, 화합물 11 의 합성을 참조하여 화합물 134 를 얻는 바, MS 는 499.2[M+H]+이다.

실시예 135: 화합물 135 의 합성

합성법:

화합물 135-1 의 합성 :

화합물 11-11(100mg)을 10ml 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1.1 당량의 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 물세척, 증발 건조용매, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해화합물 135-1(80mg)을 얻는 바, 수율은 80％이고, MS 는 494.2[M+H]⁺이다.

화합물 135-2 의 합성:

화합물 135-1(80mg)을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 질소가스 보호하에 -78℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드를 첨가하여 실온까지 천천히 승온시켜 교반하면서 밤을 새우며, 반응액을 포화 아이스 탄산수소나트륨(ice sodium bicarbonate)용액 중에 넣어 15 분 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 물세척, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 화합물 135-2(56mg)를 얻는 바, 수율은 67％, MS 는 516.2[M+H]⁺이다.

135 의 합성은 화합물 1 의 합성을 참조하여 화합물 135 를 얻는 바, MS 는 416.1[M+H]⁺이다.

실시예 136: 화합물 136 의 합성

합성법:

화합물 136 의 합성은 화합물 135 의 합성을 참조하여 화합물 136 을 얻는다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.05(s, 1H), 7.66(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.36(m, 1H), 6.85-7.13(m, 2H), 5.52(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.62(m, 2H); LC-MS m/z 416.1 [M+H]+.

실시예 137: 화합물 137 의 합성

합성법:

3,3 디플루오로 아제티딘(3,3 difluoro azetidine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 137 을 얻는 바, LC-MS m/z 485.1 [M+H]+이다.

실시예 138: 화합물 138 의 합성

합성법:

3,3 디플루오로 테트라히드로 피롤리딘(3,3 difluoro tetrahydro pyrrolidine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 138 을 얻는 바, LC-MS m/z 499.2[M+H]+이다.

실시예 139: 화합물 139 의 합성

합성법:

4,4 디플루오로 피페리딘(4,4 difluoro piperidine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 139 를 얻는 바, LC-MS m/z 513.2[M+H]+이다.

실시예 140: 화합물 140 의 합성

합성법:

3,3 디플루오로 피페리딘(3,3 difluoro piperidine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 140 을 얻는 바, LC-MS m/z 513.2[M+H]+이다.

실시예 141: 화합물 141 의 합성

합성법:

4-플루오로 피페리딘(4-fluoro piperidine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 141 을 얻는 바, LC-MS m/z 495.2[M+H]+이다.

실시예 142: 화합물 142 의 합성

합성법:

3-플루오로 아제티딘(3-fluoro azetidine)으로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 142 를 얻는 바, LC-MS m/z 467.2[M+H]+이다.

실시예 143: 화합물 143 의 합성

합성법:

알라닌 에틸 에스테르로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 143 을 얻는 바, LC-MS m/z 509.2[M+H]+이다.

실시예 144: 화합물 144 의 합성

합성법:

아미노 부틸산 에틸에스테르로 화합물 99 합성 중의 메틸 글리시네이트를 대체하고, 화합물 99 의 합성을 참조하여 화합물 143 을 얻는 바, LC-MS m/z 523.2[M+H]+이다.

실험 실시예

실시예 1: 체외활성실험

선별방법: 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV) 활성선별, 디펩티딜 펩티다아제 7(DPP 7 ), 디펩티딜 펩티다아제 8(DPP 8) 활성선별 및 디펩티딜 펩티다아제 9(DPP 9) 활성선별.

기기: 마이크로플레이트리더(퍼킨엘머(PerkinElmer)사, USA).

재료: 본 실험실에서 바큐로바이러스발현시스템 Bac-to-Bac(GIBCO사로부터 구매)을 이용하여 통상적인 실험기술에 따라 프로테아제 디펩티딜 펩티다아제 IV 세포외 단편(aa29-766)을 발현 및 정제하여 얻은 인간 유래 디펩티딜 펩티다아제 IV; 본 실험실에서 바큐로바이러스발현시스템 Bac-to-Bac(GIBCO사로부터 구매)을 이용하여 통상적인 실험기술에 따라 곤충세포로부터 발현하여 얻은 인간 유래 디펩티딜 펩티다아제 8; 본 실험실에서 바큐로바이러스발현시스템 Bac-to-Bac(GIBCO 사로부터 구매)을 이용하여 통상적인 실험기술에 따라 곤충세포로부터 발현하여 얻은 인간 유래 디펩티딜 펩티다아제 9; GL Biochem (Shanghai) 사에서 합성한 기질 Ala-Pro-AMC.

활성 테스트 원리: 디펩티딜 펩티다아제 IV, 디펩티딜 펩티다아제 8 및 디펩티딜 펩티다아제 9 가 특이적으로 기질 Ala-Pro-AMC 를 가수분해하여 산물 AMC 를 생성하는 것이 가능하고, AMC 가 355nm 의 자외선을 통하여 여기되어 460nm 의 발사광을 생성하며, 동태적 측정단위시간내에 460nm 파장부분에서 형광값을 선형변화시켜 디펩티딜 펩티다아제 IV 활성을 산출해낸다. 실험과정에서 시타글립틴(CAS: 486460-32-6, 기존기술에 기반하여 통상적인 실험기술에 따라 합성, 참조문헌: Journal of Medicinal Chemistry 48 (2005) 141-151.), 양성약 알로글립틴(3mg/kg, CAS: 850649-62-6 기존기술에 기반하여 통상적인 실험기술에 따라 합성, 참조문헌: Journal of Medicinal Chemistry 50 (2007) 2297-2300.), 양성약 LAF237(15mg/kg, 빌다글립틴, CAS: 274901-16-5 기존기술에 기반하여 통상적인 실험기술에 따라 합성, 참조문헌: Journal of Medicinal Chemistry 46 (2003) 2774-2789.)을 대조 화합물로 사용한다.

샘플처리: 샘플을 DMSO 으로 용해시키고, 저온에서 보존하며, DMSO 의 최종 체계 중의 농도가 활성을 검출하는 데 영향을 주지 않는 범위내로 제어된다.

단일농도를 1 차 선별한 조건하에, 예를 들면 20μg/mL, 샘플의 활성을 테스트한다. 일정조건하에 활성을 나타내는 샘플에 대해, 예를 들면 억제율％Inhibition 이 50 을 초과한 경우, 활성투여량 의존관계를 테스트하는 바, 즉 IC50 값을 취하고, 샘플활성에 의해 샘플농도를 비선형 시뮬레이션하여 얻으며, 산출에 사용되는 소프트웨어는 Graphpad Prism 4 이고, 시뮬레이션에 사용되는 모델은 sigmoidal dose-response(varible slope)이며, 대다수의 억제제 선별모델에 대해서는, 시뮬레이션 곡선 하부와 상부를 0 과 100 으로 설정한다. 일반적으로, 매 샘플은 테스트과정에서 모두 중복홀(n≥2)을 설치하고, 결과에서 표준편차(SD, Standard Deviation) 또는 표준오차(SE, Standard Error)로 나타낸다.

실험결과:

화합물 활성결과를 표 1 에 나타내어, 본 발명 화합물이 매우 좋은 DPPIV 억제활성이 있다는 것을 보여준다.

표 1. 화합물 체외활성 검출결과

N.I.는 억제작용이 없음(No Inhibition)을 나타낸다.

실시예 2: 체내 디펩티딜 펩티다아제 IV 활성을 억제하는 데 대한 연구

동물: ICR 마우스 (8-10 주령, 성별: 수컷, 체중 25g-30g, 상해스래크 실험동물센터(SLRC shanghai laboratory animal center)로부터 구매).

단계: ICR 마우스를 굶주려 밤을 새운 후, 경구투여방식으로 피험화합물(3 mg/kg), 양성약 알로글립틴(3mg/kg), 양성약 LAF237(15mg/kg)을 주입하고; 아울러, 용매군을 블랭크 대조군으로 하여 각각 경구투여전, 투여후 30, 60, 2h, 4h, 6h, 8h 및 240h 내에 마우스 안와 정맥총으로부터 채혈하고, 응고 방지제 처리된 Eppendorf 관(상해기중산업유한회사(Shanghai Qizhong Industrial Corporation Limited))을 가하여, 원심분리후 혈장을 취하여 디펩티딜 펩티다아제 IV 활성을 측정한다.

결과: 디펩티딜 펩티다아제 IV 체외활성과 선택적인 테스트 결과에 따라, 총 23 개의 화합물을 선정하여 ICR 마우스 체내 디펩티딜 펩티다아제 IV 활성실험을 진행하고, 실험결과는 도 1, 도 2, 도 3, 도 4, 도 5 와 도 6 에 도시된 바와 같다. 1 차투여후, DC 계열 유도체가 ICR 마우스 혈장 디펩티딜 펩티다아제 IV 활성을 현저하게 저하시키는 것이 가능하고, 여기서 11 개 화합물 DC291004, DC291005, DC291009, DC291010, DC291402, DC291405, DC291407, DC291408, DC291411, DC291041 및 DC291422(3 mg)의 체내 혈당강하 능력과 출시된 약물알로글립틴(3 mg)의 체내 혈당강하 효과가 상당하여, 출시된 약물빌다글립틴(LAF237, 15 mg)보다 우수하다.

실시예 3: 체내 혈당강하 작용

1 차 경구투여후, 정상적인 ICR 마우스에 대해 급성 혈당강하 작용을 한다.

동물: ICR 마우스(8-10 주령, 성별: 수컷, 체중 25-30g, 상해스래크 실험동물센터로부터 구매).

단계:

1. 실험 이틀전 동물 섭취상황을 기록하고, 매 동물의 일당 섭취량을 산출한다.

2. 동물을 굶주려 밤을 새운다(일당 섭취량의 1/3을 먹임, 약 2g).

3. 이튿날 혈당을 측정하고, 혈당에 따라 동물을 무작위로 4 군으로 나누어 군당 8 마리가 있도록 하는 바, 각각 용매 대조군(0.5％메틸셀룰로오스(MC, methyl cellulose)), 화합물 테스트군(3mg/kg), 양성약 알로글립틴 대조군(3mg/kg), 양성약 LAF237 대조군(15mg/kg)이다.

4. 위장관 투여(1 마리/분(min)) 6 hr 후 혈당을 측정하고, 체중에 따라 포도당(2.5 g/kg)위관장 투여하며, 당 투여후 30min, 60min, 90min, 120min 일 때의 혈당값을 모니터링한다.

결과: ICR 마우스 혈장 중 디펩티딜 펩티다아제 IV 체내 활성 테스트 결과에 따라 총 20 개의 화합물을 선정하여 ICR 마우스 체내 경구투여 포도당 내성(OGTT) 실험을 진행하고, 실험결과는 도 7, 도 8, 도 9, 도 10, 도 11 및 도 12 에 도시된 바와 같다. 1 차투여후, DC 계열 유도체가 투여량에 의존하여 ICR 마우스 의 포도당 내성을 현저하게 개선하는 것이 가능하고, 여기서 7 개의 화합물 DC291004, DC291009, DC291402, DC291407, DC291411, DC291034 및 DC291036 의 체내 혈당강하 능력과 출시된 약물알로글립틴의 체내 혈당강하 효과는 상당하다(도 7∼도 10). 아울러, 다중 투여량의 화합물 DC291009 와 DC291407 을 1 차투여한 경구투여 포도당 내성실험을 진행하고, 그 결과, 화합물 DC291009 와 DC291407 의 체내 혈당강하 능력과 출시된 약물알로글립틴의 체내 혈당강하 효과는 상당하다는 것을 발견하였다(도 11∼도 12).

실시예 4: 안전성 평가연구 실험방법

수컷 정상 ICR 마우스, 체중 28-34g(상해스래크 실험동물센터로부터 구매), 무작위한 체중설계에 따라 모델군과 투여군으로 나누어, 군당 4 마리가 있도록 한다. 군으로 나눈 후, 동일시간내에 각 화합물을 투여량 100mg/kg 에 따라 1 차로 위관장 투여하고, 그후, 각 군 마우스에 대해 연속적으로 1 주일을 관찰하여 마우스의 섭취량과 체중을 모니터링한다. 실험결과는 하기와 같다.

표 2. 1 차투여가 정상 ICR 마우스 체중(g)에 대한 영향

*p＜0.05 은 모델군에 해당됨.

표 2 에 따르면, 정상 대조군에 비해, ICR 마우스는 DC291407(100mg/kg)을 2 일동안 1 차투여받은 후, 체중이 바로 대조군에 비해 통계학적으로 유의적인 차이(p＜0.05)를 보이기 시작하고, 투여후 7 일(즉, 실험 종료시까지)까지 지속하였으나, 이 기간에는 체중이 지속적으로 하강하지 않고 30.0g 정도를 유지하였으며, 정상 대조군 및 기타 투여군 체중과 큰 차이가 나지 않았기에 DC291407 이 체중에 영향을 주지 않을 것으로 추측한다. 기타 각 군과 정상 대조군은 통계학적으로 유의적인 차이가 없다.

표 3. 1 차투여가 정상 ICR 마우스의 섭취량(g . 일^-1 . 케이지^-1)에 대한 영향

표 3 에 따르면, 약물투여량이 크기 때문에 투여 1 일후 각 군 마우스 섭취량이 현저하게 줄어들고, 그후, 바로 회복하기 시작하며 투여 7 일후에야 기본적으로 투여전 수준으로 회복한다는 것을 알 수 있다.

표 4. 1 차투여가 정상 ICR 마우스의 중요한 장기지수(％)에 대한 영향

*p＜0.05 는 모델군에 해당됨.

표 4 에 따르면, 7 일 투여후 각 군의 투여받은 ICR 마우스의 간장지수와 비장지수는 모두 어느 정도 상승하였으나, DC29147 군의 비장지수가 정상 대조군과 통계학적으로 차이를 보이는 것 외, 기타 각 군은 모두 통계학적으로 차이를 보이지 않고; DC291407 과 DC291004 군의 신장지수가 정상 대조군과 차이가 크지 않고, DC291411 과 DC291009 군의 신장지수가 정상 대조군에 비해 조금 낮으나, 모두 통계학적으로 차이를 보이지 않는 다는 것을 알 수 있다.

실험결론

시험결과에 따르면, DC291407(100mg/kg)을 투여한 후, 투여 2 일부터 7 일까지의 체중이 정상 대조군에 비해 통계학적으로 차이를 보이나, 그 값과 각 군이 차이가 크지 않아 실제적 의의가 없을 것이고; 투여 7 일 후, 비장지수가 정상 대조군에 비해 현저하게 상승하나, 그 값도 기타 각 군과 차이가 크지 않아 생물학적 의의도 현저하지 않으며; 기타 각 투여군 DC291004(100mg/kg), DC291009(100mg/kg) 및 DC291411(100mg/kg)은 투여 7 일후, 정상 대조군에 비해 체중과 장기지수가 모두 통계학적으로 차이를 보이지 않고, 간장지수와 비장지수가 조금 상승한다. 종합해보면, DC291407, DC291004, DC291009 및 DC291411 은 본 실험과정에서 비교적 현저한 급성 독성을 구현하지 않았다.

실시예 5: 약물동력학 연구

LC-MS/MS 법을 이용하여 위장관 투여방식과 정맥주사 투여방식으로 DC291407 을 투여한 후의 랫트의 대사물 M1(4071001), 대사물 M2(407002)와 대사물 M3(407003)의 혈장 중의 농도를 측정한다.

도 13 에 도시된 바와 같이, 건강한 Sprague-Dawley(SD) 랫트(상해스래크 실험동물센터로부터 구매)에 20mg/kg DC291407 을 위관장 투여한 후, 혈장에는 주로 가수분해 대사물 M1(구체적으로, DC291407 탈메틸화 산물)이 존재하고, 그외, 투여 1h 내 시점 샘플에서 비교적 낮은 농도의 M2(구체적으로, 아세틸화의 M1)(20ng/ml 보다 낮음)가 검출되었으며, 혈장에서 원형 화합물과 대사물 M3(구체적으로, 아세틸화의 DC291407)이 검출되지 않았다.

정맥주사로 10mg/kg DC291407 을 랫트에 투여한 후, 혈장에는 주로 가수분해대사물 M1 이 존재하고, 이 밖에, 비교적 낮은 농도의 원형 화합물과 M2 를 더 검출하는 것이 가능하고, 혈장에서 대사물 M3 가 검출되지 않았다.

투여량 표준화를 거친 후, 대사물 M1 의 AUC 로 산출하면 위관장 투여방식으로 랫트에 20mg/kg DC291407 를 투여한 후의 절대 생물학적 이용도는 22.1％이다.

사용되는 LC/MS/MS 기기는 애질런트(Agilent)사의 6460 삼단계 사중극자형(Triple Quadrupole) LC-MS 이다.

구체적인 투여방법은 하기와 같다.

수컷, 체중 180-220g 인 건강한 Sprague-Dawley(SD) 랫트 6 마리를, 무작위로 2 군으로 나누어 각각 위관장 투여방식과 정맥주사 투여방식으로 피험 화합물을 투여하는 바, 구체적인 안배는 하기 표와 같다.

6.7％DMSO/6.7％트윈 80/86.6％생리 식염수로 배합된다.

시험전 12h 동안 금식하고, 자유로이 물을 마신다. 투여 2h 후, 통일적으로 음식을 섭취한다. 채혈시각 및 샘플처리:

위관장 투여: 투여후 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 24 h;

정맥 투여: 투여후 5min, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 24h; 상기 설정시점에 랫트 안구 정맥총을 통해 정맥혈 0.3ml 을 추출하여 헤파린화 시험관에 넣은 후, 11000rpm 로 5min 동안 원심분리하여 혈장을 분리시키고 -20℃의 냉장고에서 냉동시킨다.

표 5 위관장 투여방식으로 랫트에 20mg/kg DC291407 를 투여한 후의 대사물 M1 의 혈장농도(ng/mL)

BLQ: 측정방법보다 낮은 검출하한(Below the lower quantification).

표 6 위관장 투여방식으로 랫트에 20mg/kg DC291407 을 투여한 후의 대사물 M2 의 혈장농도(ng/mL)

표 7 정맥주사 투여방식으로 랫트에 10mg/kg DC291407 을 투여한 후의 원형화합물의 혈장농도(ng/mL)

표 8 정맥주사 투여방식으로 랫트에 10mg/kg DC291407 을 투여한 후의 대사물 M1 의 혈장농도(ng/mL)

표 9 정맥주사 투여방식으로 랫트에 10mg/kg DC291407 을 투여한 후의 대사물 M2 의 혈장농도(ng/mL)

표 10 위관장 투여방식으로 랫트에 20mg/kg DC291407 을 투여한 후의 대사물 M1 의 약동학 파라미터

표 11 정맥주사 투여방식으로 랫트에 10mg/kg DC291407 을 투여한 후의 원형 약물의 약동학 파라미터

표 12 정맥주사 투여방식으로 랫트에 10mg/kg DC291407 을 투여한 후의 대사물 M1 의 약동학 파라미터

표 5∼표 12 에 따르면, 하기와 같은 것을 알 수 있다.

위관장 투여방식으로 랫트에 20mg/kg DC291407 을 투여한 후, 혈장에는 주로 가수분해 대사물 M1 이 존재하고, 이 밖에, 1h 투여내 시각 샘플에서 비교적 낮은 농도의 M2(20ng/ml 보다 낮음)가 검출되고, 혈장에서는 원형 화합물과 대사물 M3 이 검출되지 않았다. 정맥주사투여 방식으로 랫트에 10mg/kg DC291407 을 투여한 후, 혈장에는 주로 가수분해 대사물 M1 이 존재하고, 이 밖에, 비교적 낮은 농도의 원형 화합물과 M2 를 검출하는 것이 가능하며, 혈장에서는 대사물 M3 이 검출되지 않았다.

투여량 표준화를 거친 후, 대사물 M1 의 AUC 로 산출하면 위관장 투여방식으로 랫트에 20mg/kg DC291407 을 투여한 후의 절대 생물학적 이용도는 22.1％이고, 반감기는 5.63 시간이며, AUC 는 9860ng·h/mL 이다.

Claims

구조식 I 로 표시되는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물(thienyl[3,2-d] pyrimidin-4-one compounds):

여기서:
n 는 1∼3 의 정수이고;
R₁은 수소, 시아노기(cyano group),(CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,
, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
R₂은 수소, 할로겐, 시아노기(cyano group), (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,
, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이며,
R₁이 수소인 경우, R₂는 시아노기, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
m 는 0∼3 의 정수이며;
R₆, R₇ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기(hydrocarbon radical), C3∼C7 환상 탄화수소기(cyclic hydrocarbon radical), C1∼C3 알콕시기(alkoxy group), 4∼7 원 헤테로 고리기(heterocyclic radical), C1∼C4 알킬 아실기(alkyl acyl group) RCO, C5∼C7 아릴 아실기(aryl acyl group) ArCO, C1∼C4 알킬 설포닐기(alkyl sulfonyl group) RSO₂, C5∼C7 아릴 설포닐기(aryl sulfonyl group) ArSO₂, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌(aryl acyl methylene), 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌(heteroaryl acyl methylene), 벤질기(benzyl group), 피리딘 디메틸렌(pyridine dimethylene), C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되며; 여기서, 상기 C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 메틸 설포닐기(methylsulfonyl group), 시클로프로필기(cyclopropyl group), 히드록시(hydroxy), C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기(alkoxycarbonyl group), 에폭시프로판(Epoxypropane)으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체될 수 있거나, 또는 상기 헤테로 고리기는 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기(nitro group), 아미노기(amino group), 히드록시기(hydroxyl group), 히드록시 메틸기(hydroxymethyl group), 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 트리플루오로메톡시기(trifluoromethoxy group), 카르복실기(carboxyl group), C1∼C4 알콕시기, C1∼C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기(mercapto group), C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고; 상기 아릴기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 페닐기(phenyl group) 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합되거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고;
R₈ 은 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기, C3∼C7 환상 탄화수소기로부터 선택되고;
R₉, R₁₀ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소,
,
, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기, C3∼C7 환상 탄화수소기, C4∼C7 헤테로 고리기, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되며; 여기서, 상기 C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체될 수 있거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고; 상기 아릴기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 페닐기 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합될 수 있거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;
P 는 0∼2 의 정수이고;
R_1l, R₁₂, R₁₃ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소기, C3∼C7 환상 탄화수소기, 페닐기 또는 벤질기로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 더 포함하며, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체될 수 있고, 또한 수소, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기(acylamino group), 카르복실레이트기(carboxylate group), C1-C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기, C1∼C4 알콕시기와 히드록시 아미노기(hydroxyamino group)로부터 선택되는 1∼5 개의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;
R₃ 은 NR₁₄R₁₅ 또는
로부터 선택되고, 여기서 R₁₄, R₁₅ 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄의포화 또는 불포화 탄화수소기 및 히드로카르빌옥시기(hydrocarbyloxy group), C3∼C7 환상 탄화수소기, C1∼C6 탄화수소 아미노기(hydrocarbon amino group), C1∼C6 탄화수소 아미노 히드록시기(hydrocarbon amino hydroxyl group), C1∼C6 탄화수소 아미딘기(hydrocarbon amidine group), C1∼C6 탄화수소 구아니딘기(hydrocarbon guanidine group), 벤질기, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기이며, 또한, 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황, 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 페닐기 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합될 수 있거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기, C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 더 포함하고, 또한, 수소, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기, 카르복실레이트기, C1-C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기, 아미딘기(amidine group), 구아니딘기(guanidine group)와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼5 개의 라디칼기에 의해 치환되며;
R₄, R₅ 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1-C4 알콕시기, 메르캅토기, C1-C4 아실기, C1-C4 설포닐기, C1-C4 설포닐 아미노기(sulfonyl amino group), 아미노 아실기(aminoacyl group) 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 설포닐기이고;
상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 일반식 I 에서:
n 는 1 이고;
R₁은 수소, 시아노기(cyano group),(CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,
, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
R₂은 수소, 할로겐, 시아노기(cyano group), (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,
, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이며,
R₁이 수소인 경우, R₂는 시아노기, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
m 는 0∼3 의 정수이며;
R₆, R₇ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C7 시클로알킬기(cycloalkyl group), C1∼C3 알콕시기, 4∼7 원 헤테로 고리기, C1∼C4 알킬 아실기 RCO, C5∼C7 아릴 아실기 ArCO, C1∼C4 알킬 설포닐기 RSO₂, C5∼C7 아릴 설포닐기 ArSO₂, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 아릴기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 페닐기 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합될 수 있거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;
R8 은 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기로부터 선택되고;
R9, R10 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소,
,
, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C7 시클로알킬기, 4∼7 원 헤테로 고리기, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체되거나, 또는 상기 헤테로 고리기는 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고; 상기 아릴기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되는 것이 가능하고; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 페닐기 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합될 수 있거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기와 C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;
p 는 0∼2 의 정수이고;
R_1l, R₁₂, R₁₃ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C7 시클로알킬기, 페닐기 또는 벤질기로부터 선택되고, 상기 페닐기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 더 포함하며, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체될 수 있고, 또한 수소, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기, 카르복실레이트기, C1-C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기, C1∼C4 알콕시기와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼5 개의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;
R3 은 NR14R15 또는
로부터 선택되고, 여기서 R14, R15 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 알콕시기, C3∼C7 시클로알킬기, C1∼C6 알킬 아미노기, C1∼C6 알킬 아미노 히드록시기(alkyl amino hydroxyl group), C1∼C6 알킬 아미딘기(alkyl amidine group), C1∼C6 알킬 구아니딘기(alkyl guanidine group), 벤질기, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기이고, 또한, 상기 헤테로아릴기는 산소, 황, 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며, 페닐기 또는 C5∼C7 헤테로아릴기에 의해 병합될 수 있거나, 할로겐, C1∼C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1∼C4 알콕시기, 메르캅토기, C1∼C4 아실기, C5∼C7 아릴 Ar 으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 더 포함하며, 또한, 수소, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기, 카르복실레이트기, C1-C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기, 아미딘기, 구아니딘기와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼5 개의 라디칼기에 의해 치환되며;
R₄, R₅ 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1-C4 알콕시기, 메르캅토기, C1-C4 아실기, C1-C4 설포닐기, C1-C4 설포닐 아미노기, 아미노 아실기 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 설포닐기이며;
상기의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 일반식 I 에서:
n=1 이고;
R₁은 수소, 시아노기(cyano group),(CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,
, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
R₂은 수소, 할로겐, 시아노기(cyano group), (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,
, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이며,
R₁이 수소인 경우, R₂는 시아노기, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
m 는 0∼3 의 정수이며;
R₆, R₇ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C5 시클로알킬기, C1∼C3 알콕시기, 4∼7 원 헤테로 고리기, C1∼C3 알킬 아실기 RCO, C5∼C7 아릴 아실기 ArCO, C1∼C3 알킬 설포닐기 RSO₂, C5∼C7 아릴 설포닐기 ArSO₂, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 하나 또는 다수의 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 아릴기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있으며; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하고;
R₈ 은 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C5 시클로알킬기로부터 선택되며;
R₉, R₁₀ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소,
,
, C1∼C5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C7 시클로알킬기, 4∼7 원 헤테로 고리기, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며, 또한, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체될 수 있거나, 또는 상기 헤테로 고리기는 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기와 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며; 상기 아릴기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기와 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되는 것이 가능하고; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며;
P 는 0-2 의 정수이고;
R_1l, R₁₂, R₁₃ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C7 환상 탄화수소기, 페닐기 또는 벤질기로부터 선택되고, 상기 페닐기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 더 포함하며, 상기 헤테로 고리기에서 메틸렌은 카르보닐기 또는 설포닐기에 의해 대체될 수 있고, 또한 수소, C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, C1-C4 알콕시 카르보닐기와 C1∼C4 알콕시기로부터 선택되는 1∼2 개의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;
R₃ 은 NR₁₄R₁₅ 또는
로부터 선택되고, 여기서 R₁₄, R₁₅ 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 알콕시기, C3∼C5 시클로알킬기, C1∼C3 알킬 아미노기, C1∼C3 알킬 아미노히드록시기, C1∼C3 알킬 아미딘기, C1∼C3 알킬 구아니딘기, 벤질기, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기이고, 또한, 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황, 질소로부터 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 포함하며;

는 3-7 원 질소 함유 헤테로 고리기이고, 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 더 포함하며, 또한, 수소, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기, 카르복실레이트기, C1-C4 알콕시 카르보닐기, 메르캅토기, 아미딘기, 구아니딘기와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼3 개의 라디칼기에 의해 치환되고;
R₄, R₅ 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, C1-C4 알콕시기, 메르캅토기, C1-C4 아실기, C1-C4 설포닐기, C1-C4 설포닐 아미노기, 아미노 아실기 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 설포닐기이며;
상기의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 3 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 일반식 I 에서:
상기 R₃ 은 NR₁₀(CH₂)_kNH₂, NR₁₀(CH₂)_kOH, NR₁₀(CH₂)_kNHCNHNH₂, NR₁₀(CH₂)_kCNHNH₂ 또는 NR₁₀(CH₂)_kNHOH 이고;
여기서, k 는 0∼4 의 정수이며;
n, R₁, R₂, R₄∼R₁₅ 에 대한 정의가 제 3 항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 일반식 I 에서:
상기 R₃ 은
이고;
여기서
는 아지리딘기(aziridine group), 아제티딘기(azetidine group), 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 피퍼리딜기(piperidyl group), 아제파닐기(azepanyl group), 몰포리닐기(morpholinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 호모피페라지닐기(homopiperazinyl group), 티오몰포리닐기(thiomorpholinyl group), 에피티오(epithio)가 술폭시드(sulfoxide) 또는 설폰(sulphone)에 의해 대체되는 티오몰포리닐기, 이미다졸리디닐기(imidazolidinyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group) 또는 헥사히드로피리미딘기(hexahydropyrimidine group)이고, 또한, 수소, C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 아실 아미노기, 카르복실레이트기, 메르캅토기, 아미딘기, 구아니딘기와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼3 개의 라디칼기에 의해 치환되며;
n, R₁, R₂, R₄∼R₁₅ 에 대한 정의가 제 3 항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 5 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 일반식 I 에서:
상기 R₃ 은
이고, 또한, 수소, 시아노기, 아미노기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 아미딘기, 구아니딘기, 카르복실 에스테르기(carboxyl ester group)와 히드록시 아미노기로부터 선택되는 1∼3 개의 라디칼기에 의해 치환되며;
n, R₁, R₂,
, R₄∼R₁₅에 대한 정의가 제 5 항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 일반식 I 에서:
n=1 이고,
R₁은 수소, 시아노기(cyano group),(CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,
, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
R₂은 수소, 할로겐, 시아노기(cyano group), (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇,
, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이며,
R₁이 수소인 경우, R₂는 시아노기, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
m 는 0∼3 의 정수이고;
R₆, R₇ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C5 시클로알킬기, C1∼C3 알콕시기, 4∼6 원 헤테로 고리기, C1∼C3 알킬 아실기 RCO, C5∼C7 아릴 아실기 ArCO, 벤질기, C5∼C7 아릴 Ar 로부터 선택되고; 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 메틸 설포닐기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 포함하고;
R₈ 은 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기로부터 선택되며;
R₉, R₁₀ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소,
,
, C1∼C5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C6 시클로알킬기, 4∼6 원 헤테로 고리기, C5∼C7 아릴 아실 메틸렌, 5∼7 원 헤테로아릴 아실 메틸렌, 벤질기, 피리딘 디메틸렌, C5∼C7 아릴 Ar 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 메틸 설포닐기, 시클로프로필기, 히드록시기, C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시 카르보닐기, 에폭시프로판으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼2 개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 아릴기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 히드록시기, 히드록시 메틸기, 트리플루오로메틸기와 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환되며; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1∼2 개의 헤테로 원자를 포함하고;
P 는 0-2 의 정수이고;
R_1l, R₁₂, R₁₃ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 페닐기 또는 벤질기로부터 선택되고, 상기 페닐기 또는 벤질기는 할로겐, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 히드록시기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;

는 아지리딘기, 아제티딘기, 피롤리디닐기, 피퍼리딜기, 아제파닐기, 몰포리닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 티오몰포리닐기, 에피티오가 술폭시드 또는 설폰에 의해 대체되는 티오몰포리닐기, 이미다졸리디닐기, 피라지닐기, 헥사히드로피리미딘기 또는
이고, 또한 수소, C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 히드록시기와 C1-C4 알콕시 카르보닐기로부터 선택되는 1∼2 개의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;
R4, R5 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 메톡시기(methoxy group), 에톡시기(ethoxy group) 또는 아미노 아실기이고;
상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
R3 에 대한 정의가 제 4 항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 일반식 I 에서:
n=1 이고,
R₁은 수소, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
R₂은 수소, 할로겐, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이며,
R₁이 수소인 경우, R₂는 시아노기, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
m 는 0∼3 의 정수이고;
R8 은 수소 또는 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기로부터 선택되며;
R9, R10 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C3∼C6 시클로알킬기, C4∼C6 헤테로 고리기, 페닐기 또는 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 C1∼C3 알콕시 카르보닐기에 의해 치환될 수 있으며; 상기 헤테로 고리기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 헤테로아릴기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 포함하며;

는 피롤리디닐기, 피퍼리딜기, 몰포리닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 또는 티오몰포리닐기이고, 또한 수소, C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 히드록시기와 C1-C4 알콕시 카르보닐기로부터 선택되는 1∼2 개의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;
R₃ 은 피롤리디닐기, 피퍼리딜기, 몰포리닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기또는 티오몰포리닐기이고, 또한 시아노기, 아미노기 또는 히드록시기에 의해 치환되며;
R4, R5 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 시아노기 또는 히드록시기인 것을 특징으로 하는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 일반식 I 에서:
R₁은 수소, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
R₂은 수소, 할로겐, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이며,
R₁이 수소인 경우, R₂는 시아노기, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는
이고,
m 는 0 이고;
R8 은 수소 또는 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기로부터 선택되며;
R₉, R₁₀ 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시클로프로필기, 테트라히드로피란-4-일(tetrahydropyran-4-yl) 또는 피리딜기(pyridyl group)로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1∼C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 C1∼C3 알콕시 카르보닐기에 의해 치환될 수 있고;

는 피퍼리딜기이고, 또한 수소, C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐, 히드록시기와 C1-C4 알콕시 카르보닐기로부터 선택되는 1∼2 개의 라디칼기에 의해 치환될 수 있으며;
R₃ 은 피롤리디닐기, 피퍼리딜기, 몰포리닐기 또는 피페라지닐기이고, 또한, 시아노기, 아미노기 또는 히드록시기에 의해 치환되며;
R4, R5 는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 시아노기 또는 히드록시기인 것을 특징으로 하는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 일반식 I 에서:
R₁또는 R₂는 (CH₂)mOR₆, (CH₂)NR₆R₇,
, (CH₂)mCOOR₈, CONR₉R₁₀, 또는 인 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물(thienyl[3,2-d] pyrimidin-4-one compounds)은 하기와 같은 화합물 중의 하나임을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 11 항에 있어서,
티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물(thienyl[3,2-d] pyrimidin-4-one compounds)은 화합물 28, 38, 40, 43-45, 55-58, 60-61, 67, 70-75, 77, 79, 86, 88-90, 92-94, 96, 104, 106, 108, 109, 111, 113 그리고 115-129 중의 어느 하나인 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
구조식 F 로 표시되는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 있어서;

여기서, R₁, R₂, R₄, R₅에 대한 정의는 제 1 항에 기재된 바와 같으며;
2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘(2,4-dimethoxy thienyl[3,2-d]pyrimidine), 7-브로모-2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘(7-bromo-2,4-dimethoxy thienyl[3,2-d]pyrimidine)과 7-메틸-2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘(7-methyl-2,4-dimethoxy thienyl[3,2-d]pyrimidine)을 원료로 하여 6,7 위치에서 치환기, 염소화, 가수분해, 벤질 치환 및 아민 치환반응을 거쳐 하기의 단계를 통해 제조되고;

1) 6,7-치환-티에닐[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 화합물(6,7-substituted-thienyl[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione compounds) B1, B2 와 B3 의 합성:
2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘, 7-브로모-2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘 또는 7-메틸-2,4-디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘을 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 치환 테트라히드로푸란 또는 에틸에테르(ethyl ether) 중에 용해시키고, -78℃에서 15-30 분 교반한 후, 1∼3 당량의 2.5M n-부틸리튬(n-butyllithium)의 n-헥산(n-hexane) 용액을 적가하고, -78℃을 유지하면서 계속하여 1∼2 시간 교반한 후, 합성할 치환기 시약을 적가하고, 이후, 계속하여 15-30 분 교반한 후 실온에서 1 시간 교반하고, 반응액을 NH₄Cl 포화용액 중에 넣고, 유기용매로 추출하며, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 6,7-치환-2,4 디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘계 화합물 A1, A2 또는 A3 을 얻으며;
여기서 적가되는 치환기 시약은 F 시약, 요오드 시약, 붕산 시약, N,N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide) 시약, 그리고 그 조합으로 이루어지는 군에서 선택되며;
6,7-치환-2,4 디메톡시 티에닐[3,2-d]피리미딘계 화합물 A1, A2 또는 A3 을 유기산(organic acid) 중에 용해시키고, 4 당량 요오드화물을 첨가하여 1∼5 시간 환류 교반한 후, 반응액을 얼음물 중에 넣어 30 분 교반하여 고체를 석출하고, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 6,7-치환-티에닐[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 화합물 B1 또는 B2 를 얻으며;
구체적인 합성법은

이며;
2) 6,7-치환-2,4-디클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘계 화합물(6,7-substituted-2,4-dichloro thienyl[3,2-d]pyrimidine)C 의 합성:
6,7-치환-티에닐[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 화합물 B1, B2 또는 B3 을 옥시 삼염화인(phosphorus oxytrichloride) 중에 용해시켜 2∼18 시간 환류한 후, 반응액을 얼음물 중에 넣은 후, 30 분 교반하여 고체를 석출하고, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 6,7-치환-2,4-디클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘계 화합물 C 를 얻으며;
합성법은

이며;
3) 6,7-치환-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물(6,7-substituted-2-chloro thienyl[3,2-d]pyrimidine-4-one compounds)D 의 합성:
6,7-치환-2,4-디클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘계 화합물 C 를 유기용매 중에 용해시키고, 질소가스 보호하에 알칼리성 수용액을 첨가하여 실온에서 2∼18 시간 교반한 후, 반응액으로부터 유기용매를 증발시키고 교반하여 pH 값이 중성으로 조절될때까지 산을 첨가하여 고체를 석출하며, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 6,7-치환-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 D 를 얻으며;
구체적인 합성법은

이며;
4) 6,7-치환-3-치환 벤질-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 E 의 합성;
6,7-치환-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 D 를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(ethylene glycol dimethyl ether)와 디메틸포름아미드(dimethylformamide)의 혼합용매 중에 용해시키고, -10∼5℃에서 60％의 NaH 를 첨가한 후, 무수 브롬화리튬(lithium bromide anhydrous)을 첨가하고, 치환 벤질 브로마이드(benzyl bromide) 또는 벤질 클로라이드(benzyl chloride)를 첨가하여 40∼100℃에서 4∼18 시간 반응시키고, 냉각후 물을 첨가하여 고체를 석출하며, 흡인 여과, 물세척, 건조를 통해 산물인 6,7-치환-3-치환 벤질-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 E 를 얻으며;
구체적인 합성법은

이며;
5) 6,7-치환-3-치환 벤질-2-치환 아미노 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 F 의 합성:
6,7-치환-3-치환 벤질-2-클로로 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 E 를 유기용매 중에 용해시키고, 1∼4 당량 염기를 첨가한 후,
를 첨가하여, 60∼130℃에서 1∼16 시간 반응시켜, 추출, 칼럼크로마토그래피에 의한 분리를 통해 6,7-치환-3-치환 벤질-2-치환 아미노 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 F 를 얻으며;
구체적인 합성법은

인 것을 특징으로 하는 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
제 1 항에 기재된 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고, 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 치료용 약학 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 당뇨병은 2형 당뇨병인 당뇨병 치료용 약학 조성물.