JP2015500211A - チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン系化合物、その製造方法、医薬品組成物および用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の一つの目的は、構造の一般式が下述式(I)で示されるDPPIV阻害活性を有する新規なチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、6,7置換の2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンを原料として新規なチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物を合成する方法を提供することである。
本発明のまた一つの目的は、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物を含む医薬品組成物を提供することである。
本発明に係る化合物は、非ペプチド系小分子DPPIV阻害薬として有用で、DPPIVの活性を阻害し、間接に体内のGLP-1の含有量を上げることで、体内の一連の生理作用を引き起こし、2型糖尿病を治療する目的作用を果たす。そのため、新しい2型糖尿病の治療薬として有望である。
nは、1〜3の整数である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれる。ここで、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基である。
本発明の式(I)の化合物の一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、
前述nは、1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基である。
本発明の式(I)の化合物のもう一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、
n=1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)kNR6R7、
mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C3アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基である。
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
ここで、
前述R3は、NR10(CH2)kNH2、NR10(CH2)kOH、NR10(CH2)kNHCNHNH2、NR10(CH2)kCNHNH2またはNR10(CH2)kNHOHである。
ここで、kは、0〜4の整数である。
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、上述の通りである。
本発明の式(I)の化合物のさらに一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
前述R3は、
ここで、
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、上述の通りである。
本発明の式(I)の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
前述R3は、
n、R1、R2、
本発明の式(I)の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
n=1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
ここで、mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれ、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウおよび窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含む。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、メトキシ基、エトキシ基、またはアミノアシル基である。
R3の定義は、上述の通りである。
本発明の式(I)の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ、[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、
n=1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
ここで、mは、0〜3の整数である。
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれる。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、フェニル基あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含む。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含む。
R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換されている。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である。
好ましくは、本発明の式(I)の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
ここで、mは0である。
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれる。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラン-4-イル基あるいはピリジル基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよい。
R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基あるいはピペラジル基で、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換されている。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である。
本発明にかかるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、具体的に、下述の化合物から選ばれる一つであることが好ましい。
1)6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2およびB3の合成
2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、あるいは7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンをテトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフランまたはエチルエーテルに溶解させ、-78℃で15〜30分間撹拌した後、1〜3当量の2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を滴下し、-78℃に保ったままで1〜2時間撹拌を続けた後、合成しようとする置換基試薬(F試薬、ヨウ素試薬、ホウ酸試薬、N,N-ジメチルホルムアミドなど)を滴下し、滴下終了後撹拌を15〜30分間続けた後、室温にして1時間撹拌し、反応液をNH4Cl飽和溶液に入れ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を得る。
6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を有機酸に溶解させ、4当量のヨウ化物を入れ、1〜5時間還流撹拌し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1あるいはB2を得る。
6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2、あるいはB3を塩化ホスホリルに溶解させ、2〜18時間還流し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを得る。
合成スキームは以下の通りである。
6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを有機溶媒に溶解させ、窒素保護で適量の塩基の水溶液を入れ、室温で2〜18時間撹拌し、反応液を蒸発除去した後、撹拌下で酸を入れてpH値を中性にし、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンDを得る。
具体的な合成スキームは以下の通りである。
6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物DをエチレングリコールジメチルエーテルとDMFの混合溶媒に溶解させ、-10〜5℃で60%のNaHを入れた後、無水臭化リチウムを入れ、さらに置換の臭化ベンジルまたは塩化ベンジルを入れ、40〜100℃で4〜18時間反応させ、冷却後適量の水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを得る。
6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを有機溶媒に溶解させ、1〜4当量の塩基を入れ、
式(I)の化合物は、DPPIVの活性を抑制し、間接に体内のGLP-1の含有量を上げることで、体内の一連の生理作用を起こし、2型糖尿病を治療する目的を果たす。
以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものだけで、何らかに本発明を制限することがない。実施例における全てのパラメーターおよび他の説明は、別途に説明しない限り、いずれも質量に基づいたものである。
化合物1-1(2g、10.2mmol)を50mlのTHFに溶解させ、窒素保護下で-78℃で15分間撹拌した後、6.1mlの2.5M(15.3mmol)のn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を滴下し、-78℃に保ったままで1時間撹拌した後、NFSI(N-フルオロベンゼンスルホンイミド)(6.42g、20.4mmol)のTHF(10ml)溶液を滴下し、-78℃で15分間撹拌した後、室温にして30分間撹拌し、50mlの飽和塩化アンモニウムを入れ、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体1.56gを得た。
白色固体を氷酢酸40mlに溶解させ、NaI(4.3g、29mmol)を入れて80℃で2時間反応させ、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-2(1.34g)を得て、収率が71%であった。MS:187.0[M+H]+。
化合物1-2(1.34g、7.2mmol)を20mlの塩化ホスホリルに溶解させ、一晩還流し、反応液を200mlの氷水混合物に入れ、30min撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-3(1.12g)を得て、収率が69.7%であった。MS:224.9[M+H]+。
化合物1-3(1.12g、5.0mmol)を20mlのTHFに溶解させ、25mlの1Mの水酸化ナトリウム溶液を入れ、窒素保護下で一晩撹拌し、THFを蒸発して除去し、1Mの塩酸溶液を入れてpH値を7に調節し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-4(0.97g)を得て、収率が95%であった。MS:206.9[M+H]+。
化合物1-4(0.97g、4.75mmol)をDMEとDMFの混合溶媒40ml(体積比2:1)に溶解させ、0℃で60%のNaH(0.247g、6.18mmol)を入れ、30分間撹拌した後、1gの無水臭化リチウムを入れ、室温にして15分間撹拌し、さらに2-シアノ臭化ベンジル1gを入れ、70℃で一晩反応させ、100mlの水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-5(1.37g)を得て、収率が90%であった。MS:322.0[M+H]+。
化合物1-5(1.37g、4.3mmol)を1,4-ジオキサンに溶解させ、(R)-3Bocアミノピペリジン(0.946g、4.73mmol)を入れ、1.5mlのDIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)を入れ、120℃で1時間撹拌し、酢酸で抽出し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物1-6(1.87g)を得て、収率が90%であった。MS:484.0[M+H]+。
化合物1-6(1.87g、3.87mmol)をDCM 40mlに溶解させ、15mlのTFAを入れ、室温で4時間撹拌し、溶媒を回転乾燥し、残留物を50mlの酢酸エチルに溶解させ、炭酸カリウムの飽和溶液で洗浄し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して(DCM:CH3OH=5:1)化合物1(1.32g)を得て、収率が90%であった。MS:384.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ1.25(1H,m),1.67(1H,m),1.76(1H,m),1.96(1H,m),2.67(1H,m),2.88(2H,m) ,3.21(1H,m),3.39(1H,m),5.52(2H,s) ,7.03(1H,d,J=8) ,7.20(1H,d,J=8.2),7.31(1H,t,J=8),7.46(1H,t,J=8) , 7.62(1H,d,J=7.2) 。
化合物4-1(4g)と尿素(10g)を100mlナスフラスコに入れ、均一に混合した後、180℃に加熱して4時間反応させ、100mlの水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物4-2(3.5g)を得て、収率が81.7%であった。MS:169.0[M+H]+。
3.5gの化合物4-2を60mlの氷酢酸に溶解させ、臭素6.66gを入れ、24時間還流し、反応液を氷水に入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物4-3(4.1g)を得て、収率が80%であった。MS:248.9[M+H]+。
化合物4-4から化合物4までの合成は実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物4を得た。MS:446.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ1.25(1H,m),1.67(1H,m),1.76(1H,m),1.96(1H,m),2.67(1H,m),2.88(2H,m) ,3.21(1H,m),3.39(1H,m),5.52(2H,s) ,7.03(1H,d,J=8) , 7.31(1H,t,J=8),7.46(1H,t,J=8) , 7.62(1H,d,J=7.2) , 7.68(1H,s) 。
化合物1-1(2g、10.2mmol)を100mlのCCl4に溶解させ、ビス(トリフルオロアセチルオキシ)ヨードベンゼン(5.2g、12.2mmol)、ヨウ素(5.7g、22.4mmol)を入れ、室温で一晩撹拌し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物7-2(1.2g)を得て、収率が36.7%であった。MS:322.9 [M+H]+。
化合物6-3から化合物6までの合成は実施例1を参照し、合成して化合物6を得た。MS:492.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ1.25(1H,m),1.67(1H,m),1.76(1H,m),1.96(1H,m),2.67(1H,m),2.88(2H,m) ,3.21(1H,m),3.39(1H,m),5.52(2H,s) ,7.03(1H,d,J=8),7.31(1H,t,J=8),7.46(1H,t,J=8),7.62(1H,d,J=7.2),7.69(1H,s) 。
化合物7-1(2g、10.2mmol)を100mlのCCl4に溶解させ、ビス(トリフルオロアセチルオキシ)ヨードベンゼン(5.2g、12.2mmol)、ヨウ素(5.7g、22.4mmol)を入れ、室温で一晩撹拌し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物7-2(1.2g)を得て、収率が36.7%であった。MS:322.9 [M+H]+。
化合物7-2(1.2g、3.72mmol)をNMPとDMFの混合溶媒(25ml、1:1)に溶解させ、10%CuI、10% o-フェナントロリン、KF(0.42g、0.745mmol)を入れ、60℃で24時間反応させ、抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物7-3(0.68g)を得て、収率が69%であった。MS:265.0 [M+H]+。
化合物7-4から化合物7までの合成は実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物7を得た。MS:434.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ1.25(1H,m),1.67(1H,m),1.76(1H,m),1.96(1H,m),2.67(1H,m),2.88(2H,m) ,3.21(1H,m),3.39(1H,m),5.52(2H,s),7.03(1H,d,J=8),7.31(1H,t,J=8),7.46(1H,t,J=8),7.62(1H,d,J=7.2) ,7.76(1H,s)。
化合物8-2の合成は化合物4-2の合成を参照する。
化合物8-2(10g、59.5mmol)を30mlの0℃の硫酸と硝酸の混合液(1:1)に入れ、0℃に保ったまま30分間反応させた後、室温にして2時間撹拌し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物8-3(6.8g)を得て、収率が53.6%であった。MS:213.9[M+H]+。
化合物8-3(6.8g、31.9mmol)を40mlの塩化フェニルホスホン酸に溶解させ、180℃で4時間反応させ、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物8-4(3g)を得て、収率が39.3%であった。MS:238.9[M+H]+。
化合物8-5から化合物8までの合成は実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物8を得た。MS:400.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ1.25(1H,m),1.67(1H,m),1.76(1H,m),1.96(1H,m),2.67(1H,m),2.88(2H,m) ,3.21(1H,m),3.39(1H,m),5.52(2H,s),7.03(1H,d,J=8) ,7.15(1H,s),7.31(1H,t,J=8),7.46(1H,t,J=8),7.62(1H,d,J=7.2)。
化合物11-1(1g、4.9mmol)を無水メタノール30mlに溶解させ、4当量のNaOMeを入れ、2時間還流し、反応させた後、30mlの水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過して化合物11-2(0.95g)を得て、収率が99%であった。MS:197.1[M+H]+。
NFSIをヨードメタンに替え、化合物1-2の合成を参照し、化合物11-3を得た。
化合物11-7の合成は、化合物1-5の合成を参照する。
化合物11-7(500mg、1.6mmol)を20mlの四塩化炭素に溶解させ、1.5当量のNBS(N-ブロモスクシンイミド)、触媒量の過酸化ベンゾイルを入れ、一晩還流し、反応させた後、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物11-8(250mg)を得て、収率が40%であった。MS:393.9 [M+H]+。
上述化合物11-8をアセトニトリルに溶解させ、2eqの酢酸ナトリウム、触媒量の18-クラウンを入れ、5時間還流し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体(化合物11-9、170mg)を得て、収率が72%であった。MS:374.1 [M+H]+。
化合物1-6の合成を参照する。
化合物11-10(200mg、0.372mmol)をメタノールに溶解させ、2当量の10%水酸化ナトリウム水溶液を入れ、10分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、蒸発して乾燥し、泡沫状固体11-11(180mg)を得て、収率が98%であった。MS:496.2 [M+H]+。
化合物11-11(180mg)を20mlのアセトンに溶解させ、氷浴で2.7Mのジョーンズ試薬2.5当量を滴下し、滴下後室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、泡沫状固体(化合物11-12、166mg)を得て、収率が90%であった。MS:510.2 [M+H]+。
化合物11-12(166mg)を20mlのトルエンに溶解させ、1.5当量のジフェニルリン酸アジドを入れ、1時間還流し、5mlの水を入れ、さらに1時間還流し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物11-13(109mg)を得て、収率が70%であった。MS:481.2 [M+H]+。
化合物11-13(109mg)を5mlのDMFに溶解させ、1.5当量のヨードメタン、2当量の炭酸セシウムを入れ、室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物11-14(96mg)を得て、収率が85%であった。MS:495.2 [M+H]+。
化合物11の合成は化合物1の合成を参照し、合成して化合物11を得た。MS:395.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ1.25(1H,m),1.67(1H,m),1.76(1H,m),1.96(1H,m),2.67(1H,m),2.73(3H,s),2.88(2H,m),3.21(1H,m),3.39(1H,m),5.52(2H,s),6.50(1H,s),7.03(1H,d,J=8),7.31(1H,t,J=8),7.46(1H,t,J=8),7.62(1H,d,J=7.2)。
化合物11-11(200mg)をテトラヒドロフランに溶解させ、1.1当量のメタンスルホニルクロリド、1.2当量のトリエチルアミンを入れ、室温で30分間撹拌した後、2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を入れ、室温で4時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物15-1(164mg)を得て、収率が80%であった。MS:509.2 [M+H]+。
化合物15の合成は実施例1における化合物1の合成を参照し、合成して化合物15を得た。MS:409.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ1.25(1H,m),1.67(1H,m),1.76(1H,m),1.96(1H,m),2.67(1H,m),2.78(3H,s),2.88(2H,m) ,3.21(1H,m),3.39(1H,m),3.52(2H,s),5.52(2H,s) ,6.50(1H,s),7.03(1H,d,J=8),7.31(1H,t,J=8),7.46(1H,t,J=8),7.62(1H,d,J=7.2)。
化合物11-12(100mg)をDMFに溶解させ、1.5当量のヨードメタン、2当量の炭酸セシウムを入れ、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物38-1の粗製品100mgを得た。
化合物38の合成は、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物38を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ= 7.761(s, 1H), 7.610(d, 1H), 7.493(t, 1H), 7.320(t, 1H), 7180(d,1H), 5.500(quartet, 2H), 3.895(s,3H), 3.680(d,2H), 3.355(m,1H), 3.010(m,2H), 2.150(m, 1H), 1.894(m,2H), 1.644(m, 1H); LC-MS m/z 424.1 [M+H]+。
化合物40の合成は化合物1の合成の最後の工程を参照し、化合物40を得た。MS:449.2[M+H]+。
化合物18-10(100mg)を20mlのアセトニトリルに溶解させ、1.5当量の二炭酸ジ-t-ブチル、1.5当量の炭酸アンモニウム、1.5当量のピリジンを入れ、室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、1M塩酸で洗浄し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色の泡沫状固体45-1(80mg)を得て、収率が81%であった。MS:509.1 [M+H]+。
化合物45の合成は化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物45を得た。MS:409.1[M+H]+。
化合物45-1(100mg)を8mlのDMFに溶解させ、1.2当量のトリクロロトリアジンを入れ、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物83-1の粗製品(95mg)を得た。
化合物83の合成は化合物1の合成を参照し、化合物83を得た。MS:391.1[M+H]+。
化合物18-11(100mg)をテトラヒドロフランに溶解させ、1.1当量のメタンスルホニルクロリド、1.2当量のトリエチルアミンを入れ、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物85-1の粗製品100mgを得た。
化合物85の合成は化合物1の合成を参照し、化合物85を得た。MS:459.1[M+H]+。
化合物11-7(1g)を四塩化炭素に溶解させ、2.5当量のNBS(N-ブロモスクシンイミド)、触媒量の過酸化ベンゾイルを入れ、一晩還流し、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離し、化合物98-1(740mg)を得て、収率が51%であった。MS:471.8 [M+H]+。
化合物98の合成は化合物1の合成を参照し、化合物98を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ= 7.603(m, 1H), 7.499(m, 1H), 7.369(s, 1H), 7.324(t, 1H), 7.184(d, 1H), 6.820(m, 1H), 5.485(quartet, 2H),5.293(s,1H), 3.594(m, 2H), 3.270(m, 1H), 3.022(m, 1H), 2.908(m,2H), 2.105(m, 1H), 1.825(m, 2H), 1.603(m,1H); LC-MS m/z 538.0[M+H]+。
化合物11-11(100mg)を10mlの塩化メチレンに溶解させ、1.1当量のデス・マーチン酸化剤を入れ、室温で2時間撹拌し、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離し、化合物135-1(80mg)を得て、収率が80%であった。MS:494.2[M+H]+。
化合物135-1(80mg)を塩化メチレンに溶解させ、窒素保護下で-78℃でジエチルアミノ三フッ化硫黄を入れ、ゆっくり室温に温度を上昇させ、一晩撹拌し、反応液を飽和氷炭酸水素ナトリウムに入れ、15分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離し、化合物135-2(56mg)を得て、収率が67%であった。MS:516.2[M+H]+。
化合物135の合成は化合物1の合成を参照し、化合物135を得た。MS:416.1[M+H]+。
化合物99の合成におけるグリシンメチルを3,3-ジフルオロアゼチジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物137を得た。LC-MS m/z 485.1 [M+H]+。
化合物99の合成におけるグリシンメチルを3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物138を得た。LC-MS m/z 499.2 [M+H]+。
化合物99の合成におけるグリシンメチルを4.4-ジフルオロピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物139を得た。LC-MS m/z 513.2 [M+H]+。
化合物99の合成におけるグリシンメチルを3,3-ジフルオロピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物140を得た。LC-MS m/z 513.2 [M+H]+。
化合物99の合成におけるグリシンメチルを4-フルオロピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物141を得た。LC-MS m/z 495.2 [M+H]+。
化合物99の合成におけるグリシンメチルを3-フルオロアゼチジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物142を得た。LC-MS m/z 467.2 [M+H]+。
化合物99の合成におけるグリシンメチルをアラニンエチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物143を得た。LC-MS m/z 509.2 [M+H]+。
化合物99の合成におけるグリシンメチルをアミノ酪酸エチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物143を得た。LC-MS m/z 523.2 [M+H]+。
実験例1:体外活性実験
スクリーニング方法:ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)活性スクリーニング、ジペプチジルペプチダーゼ7(DPP 7)、ジペプチジルペプチダーゼ8活性スクリーニング(DPP 8)およびジペプチジルペプチダーゼ9(DPP 9)活性スクリーニング。
装置:マイクロプレートリーダー(PerkinElmer, USA)。
材料:ヒト由来DPP IV、本実験室でバキュロウイルス発現システムBac-to-Bac(GIBCO社から購入)によって通常の実験技術に従って発現し、精製して得たプロテアーゼDPP IVの細胞外断片(aa29-766)。ヒト由来DPP 8、本実験室でバキュロウイルス発現システムBac-to-Bac(GIBCO社から購入)によって通常の実験技術に従って昆虫細胞において発現して得たもの。ヒト由来DPP 9、本実験室でバキュロウイルス発現システムBac-to-Bac(GIBCO社から購入)によって通常の実験技術に従って昆虫細胞において発現して得たもの。基質Ala-Pro-AMC、GL Biochem (Shanghai) Ltd.によって合成されたもの。
最初のスクリーニングにおいて、単一の濃度条件、例えば20μg/mLで、サンプルの活性を測定した。一定の条件で活性を表したサンプルに対し、例えば抑制率%Inhibitionが50よりも大きい場合、活性と投与量の依存関係、即ちIC50値を測定し、サンプルの活性をサンプルの濃度に対して非線形フィットを行って得られ、計算用のソフトウエアはGraphpad Prism 4で、フィット用のモデルはsigmoidal dose-response (varible slope)で、多くの阻害剤のスクリーニングモデルでは、フィット曲線の底部と頂部を0と100とした。一般的に、各サンプルは測定においていずれも複数の穴(n≧2)を設け、結果では標準偏差(Standard Deviation、SD)または標準誤差(Standard Error、SE)で示す。
化合物の活性の結果は、表1の通り、本発明の化合物は優れたDPPIV抑制活性を有することを示す。
動物:ICRマウス(8-10週齡、性別:雄、体重25g-30g、上海SLAC実験動物中心から購入)。
手順:ICRマウスを一晩禁食させ、被験化合物(3mg/kg)、陽性薬物であるアログリプチン(3mg/kg)、陽性薬物であるLAF237(15mg/kg)を経口投与し、同時に、溶媒群を空白対照とし、それぞれ経口投与前、投与後30、60、2h、4h、6h、8hと240hでマウスの眼窩叢静脈から採血し、抗凝固薬で処理されたEppendorf管(旗衆実業(上海)有限公司)に入れ、遠心した後血漿を取り、DPPIV活性を測定した。
結果:DPP IV体外活性と選択性の測定結果によって、合計23種の化合物を選択してICRマウス体内DPP IV活性実験を行い、実験結果を図1、図2、図3、図4、図5及び図6に示す。単回投与後、DC系誘導体は、ICRマウスの血漿DPP IV活性を顕著に低下させ、中でも、DC291004、DC291005、DC291009、DC291010、DC291402、DC291405、DC291407、DC291408、DC291411、DC291041及びDC291422(3 mg)の11種の化合物は、体内血糖降下機能が市販薬のアログリプチン(3mg)と同等で、市販薬のビルダグリプチン(LAF237、15mg)よりも優れた。
単回経口投与による正常ICRマウスにおける急性血糖降下作用
動物:ICRマウス(8-10週齡、性別:雄、体重25-30g、上海SLAC実験動物中心から購入)。
手順:
1、実験前の2日の動物の摂食状況を記録し、各動物の毎日の摂食量を算出した。
2、動物を一晩禁食させた(毎日の食量の1/3、約2g)。
3、2日目に血糖を測定し、血糖によって動物を無作為に8匹ずつ、4群に分けた。それぞれ溶媒対照群(0.5%メチルセルロース、MC)、化合物テスト群(3mg/kg)、陽性薬物アログリプチン対照群(3mg/kg)、陽性薬物LAF237対照群(15mg/kg)とした。
4、胃灌流投与(1匹/min)し、6hr後血糖を測定し、体重に応じてブドウ糖(2.5g/kg)を胃灌流投与し、糖投与後30min、60min、90min、120minの時の血糖値を測定した。
結果:ICRマウスの血漿中DPP IV体内活性の測定結果によって、合計20種の化合物を選択してICRマウス体内の経口ブドウ糖負荷(OGTT)実験を行い、実験結果を図7、図8、図9、図10、図11及び図12に示す。単回投与後、DC系誘導体は、投与量に依存してICRマウスの耐糖能を顕著に改善し、中でも、DC291004、DC291009、DC291402、DC291407、DC291411、DC291034及びDC291036の7種の化合物は、体内血糖降下機能が市販薬のアログリプチンと同等であった(図7〜10)。同時に、化合物DC291009及びDC291407の複数の投与量の単回投与の経口ブドウ糖負荷実験を行ったところ、化合物DC291009及びDC291407は、体内血糖降下機能が市販薬のアログリプチンと同等であった(図11〜12)。
体重28-34gの雄の正常ICRマウス(上海SLAC実験動物中心から購入)を、無作為体重設計によってモデル群と投与群に4匹ずつ分けた。群分け後、同じ時刻に各化合物を100mg/kgの投与量で1回胃灌流投与し、そのご各群を連続で1週間観察し、マウスの摂食量と体重を測定した。
実験結論
実験結果では、DC291407(100mg/kg)を投与した後、投与後2日から7日の体重はいずれも正常対照群に対して有意差があったが、その値は各群と差が大きくないので、実際に無意義の可能性がある。そして、投与7日後、脾臓指数が正常対照群に対して顕著に高くなったが、その値も他の各群と差が大きくないので、生物学意義が顕著ではない。他の各投与群DC291004(100mg/kg)、DC291009(100mg/kg)及びDC291411(100mg/kg)では、投与後の7日中正常対照群に対し、体重と臓器指数はいずれも有意差がなく、肝臓指数と脾臓指数はすこし高くなった。このように、DC291407、DC291004、DC291009及びDC291411は、本実験でいずれも顕著な急性毒性が現れなかった。
LC-MS/MS法で測定したラットのDC291407の胃灌流と静脈注射による投与後の代謝物M1(4071001)、代謝物M2(407002)及び代謝物M3(407003)の血漿中濃度
図13に示すように、健康Sprague-Dawley(SD)ラット(上海SLAC実験動物中心から購入)にDC291407を20mg/kg胃灌流投与した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1(具体的にDC291407の脱メチル産物)で、さらに投与後1h内にサンプルに比較的に低濃度のM2(具体的にアセチル化されたM1)(20ng/mlよりも低い)が検出され、血漿中に元の化合物と代謝物M3(具体的にアセチル化されたDC291407)が検出されなかった。
ラットにDC291407を10mg/kg静脈注射した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1で、さらに比較的に低濃度の元の化合物とM2が検出され、血漿中に代謝物M3が検出されなかった。
投与量を標準化した後、代謝物M1のAUCで計算すると、ラットにDC291407を20mg/kg胃灌流投与した後の絶対生物的利用能が22.1%である。
使用されたLC/MS/MS装置は、アジレント社の6460トリプル四重極LC/MSシステムである。
体重180-220 gの雄の健康Sprague-Dawley(SD)ラット6匹を無作為に2群に分け、それぞれ胃灌流および静脈注射によって被験化合物を投与したが、具体的に以下の表に示す。
試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。
採血の時点およびサンプルの処理:
胃灌流投与:投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0および24h。
静脈投与:投与後5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24h。以上の設定した時点でラットの眼球後静脈叢から静脈血0.3mlを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、11000 rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍した。
ラットに胃灌流によって20 mg/kgのDC291407を投与した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1で、さらに投与後1h内にサンプルに比較的に低濃度のM2(20ng/mlよりも低い)が検出され、血漿中に元の化合物と代謝物M3が検出されなかった。ラットにDC291407を10mg/kg静脈注射した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1で、さらに比較的に低濃度の元の化合物とM2が検出され、血漿中に代謝物M3が検出されなかった。
投与量を標準化した後、代謝物M1のAUCで計算すると、ラットにDC291407を20mg/kg胃灌流投与した後の絶対生物的利用能が22.1%で、半減期が5.63時間で、AUCが9860 ng・h/mLである。
Claims (16)
- 構造式Iで示されるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
nは、1〜3の整数であり、
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよいが、異なる場合、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、ここで、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R3は、NR14R15または
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。) - 一般式Iにおいて、
nは1であり、
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
ここで、
R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R3は、NR14R15または
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、
ことを特徴とする、請求項1に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式Iにおいて、
n=1であり、
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)kNR6R7、
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C3アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基で置換されてもよく前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく
R3は、NR14R15または
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である)
ことを特徴とする、請求項2に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式Iにおいて、
前述R3は、NR10(CH2)kNH2、NR10(CH2)kOH、NR10(CH2)kNHCNHNH2、NR10(CH2)kCNHNH2またはNR10(CH2)kNHOHであり、
ここで、
kは、0〜4の整数であり、
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、請求項3に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項3に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式Iにおいて、
前述R3は、
ここで、
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、請求項3に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項3に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式Iにおいて、
前述R3は、
n、R1、R2、
ことを特徴とする、請求項5に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式Iにおいて、
n=1であり、
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
ここで、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれ、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウおよび窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、メトキシ基、エトキシ基、またはアミノアシル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
R3の定義は、請求項4または5に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項3に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式Iにおいて、
n=1であり、
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
ここで、
mは、0〜3の整数であり、
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、フェニル基あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、
R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換され、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である、
ことを特徴とする、請求項7に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式Iにおいて、
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
ここで、
mは0であり、
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラン-4-イル基あるいはピリジル基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよく
R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基あるいはピペラジル基であり、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換され、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である、
ことを特徴とする、請求項8に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 以下の化合物の一つである、請求項1に記載の構造一般式Iで示されるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
- 2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、および7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンを原料として、6,7-位で置換基、塩化、加水分解、ベンジル置換およびアミン置換の反応を経て、以下に示されるプロセスで製造する、ことを特徴とする、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。
1)6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2およびB3の合成
2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、あるいは7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンをテトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフランまたはエチルエーテルに溶解させ、-78℃で15〜30分間撹拌した後、1〜3当量の2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を滴下し、-78℃に保ったままで1〜2時間撹拌を続けた後、合成しようとする置換基試薬を滴下し、滴下終了後撹拌を15〜30分間続けた後、室温にして1時間撹拌し、反応液をNH4Cl飽和溶液に入れ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を得て、
6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を有機酸に溶解させ、4当量のヨウ化物を入れ、1〜5時間還流撹拌し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1あるいはB2を得て、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2、あるいはB3を塩化ホスホリルに溶解させ、2〜18時間還流し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを得て、
合成スキームは以下の通りであり、
6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを有機溶媒に溶解させ、窒素保護で適量の塩基の水溶液を入れ、室温で2〜18時間撹拌し、反応液を蒸発除去した後、撹拌下で酸を入れてpH値を中性にし、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンDを得て、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物DをエチレングリコールジメチルエーテルとDMFの混合溶媒に溶解させ、-10〜5℃で60%のNaHを入れた後、無水臭化リチウムを入れ、さらに置換の臭化ベンジルまたは塩化ベンジルを入れ、40〜100℃で4〜18時間反応させ、冷却後適量の水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを得て、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを有機溶媒に溶解させ、1〜4当量の塩基を入れ、
具体的な合成スキームは以下の通りである。
- 前述酸は、有機酸または無機酸であり、前述有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸であり、前述無機酸は、塩酸、硫酸またはリン酸であり、
前述塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムから選ばれる無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機塩基であり、
工程1)で滴下される前述試薬は、F試薬、ヨウ素試薬、ホウ酸試薬およびN,N-ジメチルホルムアミドから選ばれ、ここで、F試薬は、ジエチルアミノ三フッ化硫黄であり、ヨウ素試薬は、ヨウ素またはN-ヨードスクシンイミドであり、ホウ酸試薬は、ホウ酸トリエチルであり、
工程3)および5)における前述有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、1,4-ジオキサン、アルコール類、エチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドから選ばれる、
ことを特徴とする請求項11に記載の方法。 - 治療有効量の一種または複数種の請求項1〜10のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、且つさらに薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物。
- DPPIV阻害薬の製造における請求項1〜10のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 糖尿病を治療する医薬品の製造における請求項1〜10のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前述糖尿病は、2型糖尿病である、ことを特徴とする請求項14に記載の使用。
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