CN104109147B - 羟基脒基苯类衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式（I）所示的一种羟基脒基苯类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的用途，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种通式（I）所示的一种羟基脒基苯类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的用途。
背景技术
胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种主要由肠道L 细胞产生的激素，属于一种肠促胰岛素 (incretin)。其生理作用是促进胰脏胰岛β-细胞的胰岛素分泌，抑制胰脏胰岛α-细胞分泌胰高血糖素， 还可以通过中枢神经系统抑制食欲。所以 GLP-1 的生理作用有助于糖尿病的治疗，是控制血糖和与糖尿病密切相关的内源性物质。由于 GLP-1 在血液中容易被二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解，半衰期只有数分钟。这样，研究DPP-4抑制剂以维持GLP-1血液中水平，成为治疗2 型糖尿病的一个途径。
武田公司解析了 DPP-4 与十肽复合物晶体结构，揭示出底物与酶结合的特异性和水解过程的结构特征 (Aertgeerts K， et al. Protein Sci，2004，13: 412)。
二肽基肽酶-4(DPP-4)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N一末端二肽酶，尽管DPP-4对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T一细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用。
最近，有研究表明DPP-4可以阻止胰升糖素样肽(GLP) -1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36) NH2降解为无活性的GLP-1 NH2。由于生理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPP-4降解GLP-1后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而缩短了对GLP-1的生理反应。而DPP-4抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPP-4灭活，极大的提高GLP-1的生理活性(5～10倍)，由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，DPP-4抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病的治疗起到很好的作用。
DPP-4抑制剂是近年2型糖尿病领域的研究热点。目前已上市的五种DPP-4抑制剂包括阿格列汀（alogliptin），利格列汀（linagliptin），沙格列汀（saxagliptin），西他列汀（sitagliptin）和维格列汀（vildagliptin）。这些小分子抑制剂对DPP-4具有高度的亲和力，其半数抑制浓度（IC50）为纳摩尔级。其中，阿格列汀、利格列汀和西他列汀通过非共价键与DPP-4酶催化区域结合。相反，沙格列汀则通过共价键形成酶-抑制剂复合物，而后者的生成和分解速度均非常缓慢，故即使是原药已从循环系统清除后仍对DPP-4具有抑制作用。这类口服降糖药物（其构-效关系及重要的药效/药动学性质已有报道）具有良好的耐受性、安全性及临床疗效，可能特别适于轻、中度空腹高血糖症老年患者的治疗。
本发明的目的是提供一种新的具有抑制DPP-4活性并且可用于糖尿病或类似疾病的治疗或缓解性药物的化合物。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，利用羟基脒基碱性弱，在生理pH条件下以非质子化的形式存在而增强药物在胃肠道的吸收，同时由于改造而得到的和二肽基肽酶-4氢键结合力增强的意想不到的效果，由此完成了本发明。
本发明的目的是通过以下措施实现的：
本发明的目的在于提供通式（Ⅰ）所示一种羟基脒基苯类衍生物或其药用盐：
其中：
R1选自氢原子或氟原子；
R2选自甲基、甲苯基或取代的甲苯基、邻甲苯甲腈基、间甲苯甲酸甲酯基、2-甲基噻吩基或氰基取代的2-甲基噻吩基；
R3选自氢原子或甲酰基、乙酰基。
优选R1为氢原子或氟原子，R3为氢原子。
本发明的另一目的是提供实施本发明的最佳形式化合物：
化合物I1 化合物I2
化合物I3 化合物I4
化合物I5 化合物I6
本发明的又一目的是提供实施本发明的最佳形式化合物中化合物I1～I6的可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、富马酸盐。
以上述通式（I）表示的本发明一种羟基脒基苯类衍生物或其药用盐，特别是最佳形式化合物I1～I6，可以以水合物或溶剂物的形式存在，无论哪一种都包含在本发明范围之内。作为获得的溶剂物的溶剂，有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚等。
本发明的再一目的是提供实施本发明化合物的一般制造方法，包括：
其中R1、R2、R3的定义同权利要求1。
上述的制造方法，只表示制造本发明的通式（Ⅰ）化合物的方法之一例。本发明化合物的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明化合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此加以适当的修改，就能制造出包括在上述通式（Ⅰ）的化合物或它们的盐。
本发明提供了一种药物组合物，含有治疗有效剂量的一种羟基脒基苯类衍生物或其药用盐，及药学上可以接受的载体或赋形剂。
可通过口腔、外用、眼内、鼻内、胃肠道外、静脉内、肌肉内、皮下和任何其它合适途径施用本发明的化合物及组合物，施用的剂量可视年龄、疾病的临床阶段和程度，或个体的遗传因素、部位、重量、同时治疗的种类，病理或恶性状况的性质而定。可以胶囊、片剂、溶液、混悬液、软胶囊等用于口服形式，溶液、混悬液与脂肪乳剂等无菌液体形式注射给药，优选用任何惰性载体与合适的增溶剂，如盐水或磷酸盐缓冲液，或其它化合物中使用的本发明具有合适溶解性的载体，如乙醇、丙酮或DMSO。
特别考虑，可用新的本发明基于一种羟基脒基苯类衍生物或其药用盐制备药物组合物。就此，药物组合物含有本发明新颖化合物和药学上可接受的载体。本领域一般技术人员不需要试验即可确定施用本发明的化合物或衍生物的剂量和途径。
本发明的又再一目的是提供实一种羟基脒基苯类衍生物或其药用盐制备药物组合物在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明也提供一种体外抑制二肽基肽酶Ⅳ催化活性的方法，其中包括将所述的二肽基肽酶Ⅳ与通式（Ⅰ）中任何一项所述的化合物或盐接触。
本发明的优点在于：
本发明化合物口服给药后，它们具有基于高于氰基官能团未经修饰的相应的二肽基肽酶Ⅳ催抑制剂的至少5倍，优选10倍以上的生物利用度。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]
甲基]-N-羟基脒基苯（化合物I1）的制备
在2L三口圆底烧瓶中，安装电动搅拌器、温度计，向其中加入156g碳酸钠，
用156ml水溶解，待其溶解后，加入阿格列汀339g，盐酸羟胺84g和无水乙醇1500ml，在85℃～90℃下搅拌20小时，反应完毕，过滤，浓缩至干，用甲醇和丁酮重结晶，得白色粉末状固体，过滤，真空50℃干燥，301g，收率80.9%，HPLC含量98.3%。
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：
δ：1.43～1.53（m，2H）；1.61～1.82（m，2H）；2.0（s，1H）；2.63～2.65（m，2H）；2.94～2.98（m，2H）；3.17（s，3H）；3.07～3.31（m，2H）；4.5（s，1H）；5.58（s，2H）；7.22～7.33（m，4H）。
MS:m/z （M+）372（100%），329，315，313。
实施例2：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶
基]甲基]-N-羟基脒基-4-氟苯（化合物I2）的制备
用实施例1相同的方法，使用曲格列汀代替阿格列汀，合成了目标化合物。
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：
δ：1.43～1.52（m，2H）；1.62～1.82（m，2H）；2.1（s，1H）；2.65～2.67（m，2H）；2.95～2.99（m，2H）；3.19（s，3H）；3.12～3.34（m，2H）；4.6（s，1H）；5.61（s，2H）；7.22～7.31（m，3H）。
MS:m/z （M+）390（100%），347，334，332。
实施例3：化合物I3的制备
用实施例1相同的方法，使用阿格列汀中间体与邻溴甲基羟脒基苯反应，合
成了目标化合物。
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：
δ：1.42～1.50（m，2H）；1.60～1.79（m，2H）；2.3（s，1H）；2.66～2.69（m，2H）；2.90～2.94（m，2H）；3.18（s，2H）；3.24（s，3H）；3.07～3.31（m，2H）；4.5（s，1H）；5.58（s，2H）；7.20～7.39（m，8H）。
MS:m/z （M+）473（100%）。
实施例4：化合物I4的制备
用实施例1相同的方法，使用曲格列汀中间体与邻溴甲基羟脒基苯反应，合
成了目标化合物。
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：
δ：1.41～1.51（m，2H）；1.61～1.83（m，2H）；2.2（s，1H）；2.67～2.69（m，2H）；2.90～2.94（m，2H）；3.23（s，3H）；3.19～3.38（m，2H）；4.7（s，1H）；5.66（s，2H）；7.21～7.36（m，7H）。
MS:m/z （M+）491（100%）。
实施例5：化合物I5的制备
用实施例1相同的方法，使用阿格列汀中间体与邻溴甲基羟脒基苯及1-溴甲基-2
氰基-噻吩反应，合成了目标化合物。
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：
δ：1.40～1.46（m，2H）；1.54～1.63（m，2H）；2.5（s，1H）；2.61～2.66（m，2H）；2.98～3.03（m，2H）；3.19（s，2H）；3.32（s，3H）；3.06～3.44（m，2H）；4.7（s，1H）；5.63（s，2H）；7.18～7.56（m，5H）。
MS:m/z （M+）479（100%）。
实施例6：化合物I6的制备
用实施例1相同的方法，使用曲格列汀中间体与邻溴甲基羟脒基苯及1-溴甲基-2
氰基-噻吩反应，合成了目标化合物。
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：
δ：1.44～1.47（m，2H）；1.55～1.67（m，2H）；2.8（s，1H）；2.60～2.69（m，2H）；2.98～3.07（m，2H）；3.23（s，2H）；3.36（s，3H）；3.09～3.47（m，2H）；4.9（s，1H）；5.70（s，2H）；7.10～7.71（m，5H）。
MS:m/z （M+）497（100%）。
实施例7：化合物I1苯甲酸的制备
53g化合物I1和500ml乙醇加入到1000ml三口烧瓶中，搅拌，控制温度75℃～80℃加入27g苯甲酸，搅拌反应20min，反应完毕，冷却至0℃～5℃，搅拌过夜，析出结晶，过滤，固体用冷的乙醇洗涤，干燥得白色结晶性粉末55g，收率89.2%。HPLC（归一法）含量99.3%。
实施例8：化合物I2苯甲酸的制备
用实施例7相同的方法，使用化合物I2替代化合物I1，合成了目标化合物。
HPLC（归一法）含量99.1%。
生物活性测定:
DPP-4抑制活性的测定
下面的方法是用来测定本发明化合物抑制DPP-4酶活性的能力。每个化合物的抑制率或半抑制浓度IC50（把酶活性抑制至50%时所测化合物的浓度）是以固定量的酶混合底物及不同浓度的待测化合物来测定的。
材料和方法：材料：a、白色96孔板(BMG)。
b、Tris缓冲液：制备100mL 2mM的Tris缓冲液，将0.0242g Tris溶解于约90mLdH20中，用HCl和NaOH调节pH到8. 0，最后加dH20至100mL。
c、DPP-4酶，溶解于Tris缓冲液中至2mM。
d、DPP-4-G1oTM底物，溶解于dH20中至1mM。
e、DPP-4-Glo.缓冲液。
F、荧光素检测试剂。
G、DMSO
H、dH20
操作方法：按以下操作顺序进行：
1、解冻DPP-4-Glo.使用前缓冲并平衡到室温。
2、使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。
3、悬浮DPP-4-Glo，在底物中加入超纯水轻微混合均匀后，制成1mM的底物。
4、将荧光素检测试剂放入茶色瓶中，加入DPP-4-Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解。
5、用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。
6、每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2uL，在反面对照合空白对照中加入2 ul DMSO。
7、在每个试管中加入46 u L Tr i s缓冲液，在空白对照中加入48 u L Tr i s缓冲液。
8、在反面对照和测试样的每个试管中加入2 u L DPP-4酶。
9、振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-well平板上。
10、混合底物和DPP-4-Glo.比例为1:49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。
11、在每个96-well平板孔中加入50 u L DPP-4-Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。
12、用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时。
13、记录发光。
抑制率定义:[l一(S-B)/(N-B) ] * 100%
S：样品
B：空白对照
N：反面对照
IC50值
| 化合物编号 | IC50（DPP-4） |
| 阿格列汀 | 7nmol/L |
| 曲格列汀 | 10nmol/L |
| 实施例1化合物 | 0.03nmol/L |
| 实施例2化合物 | 0.07 nmol/L |
| 实施例3化合物 | 0.26 nmol/L |
| 实施例4化合物 | 0.31 nmol/L |
| 实施例5化合物 | 0.09 nmol/L |
| 实施例6化合物 | 0.14 nmol/L |
结论：本发明的化合物，通过改善其它列汀类化合物与酶的氢键结合力得到的活性明显优于原化合物。
Claims (9)
1.一种羟基脒基苯类衍生物，其特征在于：由以下通式(Ⅰ)所示的化合物或其药用盐：
其中：
R1选自氢原子或氟原子；
R2选自甲基；
R3选自氢原子或甲酰基、乙酰基。
2.根据权利要求1所述的一种羟基脒基苯类衍生物，或其可药用盐，其特征在于：R1为氢原子或氟原子，R3为氢原子。
3.一种羟基脒基苯类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的化合物是以下结构：
4.权利要求1～3任一项所述的一种羟基脒基苯类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、富马酸盐。
5.权利要求1或3的一种羟基脒基苯类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：
其中R1、R2、R3的定义同权利要求1或3中相应位置的基团定义。
6.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1～4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可以接受的载体或赋形剂。
7.根据权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
8.一种体外抑制二肽基肽酶Ⅳ催化活性的方法，其中包括将所述的二肽基肽酶Ⅳ与权利要求1～4中任何一项所述的化合物或盐接触。
9.根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
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