TW202207919A - 脂肪性肝疾患的治療用醫藥 - Google Patents

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雪岡日出男
島崎淳行
濱田忠輝
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Abstract

本發明提供具有優良ACC2選擇性抑制作用，不會伴隨血漿三酸甘油酯上升或血小板濃度之降低等副作用，而用於脂肪性肝疾患，尤其非酒精性脂肪肝疾患之治療及/或預防的醫藥組成物。
一種用於治療及/或預防脂肪性肝疾患的醫藥組成物，其含有式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-11-0001-1
(式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基，
R2為氫原子或鹵素，
R3為鹵素，
環A為式：
Figure 110118449-A0202-11-0001-2
所示之基，
-L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-等，
R4為烷基或鹵烷基，
R5為烷基羰基或胺甲醯基。)。

Description

脂肪性肝疾患的治療用醫藥
本發明係有關用於治療及/或預防脂肪性肝疾患，尤其非酒精性脂肪肝疾患的新穎醫藥組成物。
肝疾患為世界中的主要死因。肝疾患可因感染、傷害；暴露於藥物或毒性化合物、酒精、食物中的雜質；以及血液中之正常物質的異常蓄積、自體免疫過程、基因缺損(血鐵沉積症(hemochromatosis)等)或未知之原因(可複數)而引起。肝疾患一般根據疾患之期間，分類為急性或慢性。
脂肪性肝疾患為在肝臟內的中性脂肪蓄積，引起肝損傷之疾患的總稱。肝臟之組織中，伴隨脂肪滴之肝細胞占30%以上的情況被稱為脂肪肝。
脂肪肝為肝臟內中性脂肪蓄積的狀態，由於肝臟內之脂肪蓄積為非進行性(可逆性)變化，若將病因除去，則肝臟內之脂肪蓄積回復正常。然而，若脂肪之蓄積進行，產生肝功能損傷，則有時會發展成肝硬化或肝癌。飲酒引起之酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis；ASH)為脂肪肝之典型例。
另一方面，亦有幾乎不攝取酒精之人會發生脂肪肝的情況，此稱為非酒精性脂肪肝疾患(nonalcoholic fatty liver disease：NAFLD)。NAFLD中之嚴重者，稱為 非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steato-hepatitis：NASH)。研判NASH為肝硬化或肝癌之重要原因。
酒精性及非酒精性兩者之肝炎的組織影像類似，正研究肝臟內之氧化壓力等共通的發病機制。
若依據美國肝臟協會，超出20%之人口患有非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。如果不及時治療，則NAFLD會發展成非酒精性脂肪肝炎(NASH)而引起嚴重之不良影響。再者，NASH在未治療之情況，有導致肝纖維化、肝硬化症、肝衰竭、或肝細胞癌的可能性。在美國約有1600萬成人患有NASH，其中大約50%患有NASH相關的進行性肝纖維化(交聯狀纖維化或肝硬化)。根據這些數據，預計到2020年NASH將成為肝移植的主要指標。NASH的特徵在於脂肪症的存在以及其他特性，包含肝細胞性變性(氣球狀、馬洛氏小體(Mallory hyaline))、發炎性細胞浸潤及進行性纖維化之發展。
現今沒有被核准用於治療NASH的療法，也沒有使NASH患者中的纖維化及/或脂肪症減低的療法。因此，仍然需要提供治療肝疾患或肝疾患之症狀用的新穎有效藥劑。
專利文獻1中，記載非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及/或原發性膽汁性肝硬化之治療及/或預防方法，該方法包含將含有二十碳五烯酸或此等之衍生物的醫藥組成物投與至需要其之對象。據報導，奧貝膽酸(obeticholic acid)是一種半合成膽汁酸，為作用於核內受體FXR(farnesoid X receptor)的促效劑，已在歐美申請用於NASH所引發的纖維化。
ACC為將乙醯輔酶A羧化為丙二醯輔酶A的酵素，參與脂肪酸之代謝。ACC方面，存在2個同功型(isoform)，亦即乙醯輔酶A羧化酶1(以下，稱為ACC1)及ACC2。
ACC2主要在心臟或骨骼肌表現，藉由ACC2產生之丙二醯輔酶A抑制肉鹼棕櫚醯基轉移酶I(CPT-I)，而抑制脂肪酸之氧化。
在ACC2缺損小鼠中，因心臟或骨骼肌中的丙二醯輔酶A量降低，引起持續的脂肪酸氧化，儘管食餌量增加，仍見到體重減少。再者，亦報導ACC2缺損小鼠藉由高脂肪/高碳水化物之餌的投與，獲得對所誘發之糖尿病或肥胖的耐性。
從以上之見識，暗示ACC2參與糖尿病或肥胖症等疾患，其抑制劑成為抗糖尿病藥或抗肥胖藥。
另一方面，由於ACC1缺損小鼠在胎兒期具致死性，故期望在不抑制ACC1下，抑制ACC2的選擇性抑制劑。
專利文獻2及3方面，記載使用對ACC1及ACC2兩者具有抑制活性之噻吩并嘧啶衍生物，治療非酒精性脂肪肝疾患的方法。例如，以下所示之化合物，已知被稱為菲耳索科司塔特(firsocostat)(ACC1/2之雙重抑制劑)，適用於非酒精性脂肪性肝炎等。菲耳索科司塔特係被設計成通過轉運子(transporter)而被肝臟選擇性地攝取。
Figure 110118449-A0202-12-0003-7
關於菲耳索科司塔特，於2019年12月16日發表48週之第II期ATLAS試驗的頭條成績。第II期ATLAS試驗係以NASH誘導的進行性纖維化(F3-F4)患者為對象而進行的隨機、雙盲、安慰劑對照實驗，其中評價使用30mg之西羅非可色耳(cilofexor)(選擇性非類固醇系FXR作動藥)、20mg之菲耳索科司塔特(firsocostat)、及18mg之西倫色耳替卜(selonsertib)(ASK1抑制藥)的單獨療法及2劑併用療法的安全性及有效性。其結果，據報導，有效性之主要評價項目，即NASH未惡化且達成1階段以上之纖維化之改善之患者的比率，在任一治療方案(regimen)，均未見到統計學上有意義的增加。據報導，在先前實施之為期12週的第II期試驗，投與菲耳索科司塔特之NAFLD患者中，血漿三酸甘油酯濃度上升。血漿三酸甘油酯濃度之上升，在投與其他ACC1/2之雙重抑制劑，即MK-4074，的NAFLD患者中亦有報導。已知血漿三酸甘油酯濃度之上升使心血管事件之發生增加，據報導就NASH患者之死亡原因而言，最多者為心血管事件。NAFLD為心血管病之獨立風險因子，據報導隨著病情發展成NASH，心血管疾病的風險增大。報導在ATLAS試驗中，在併用菲耳索科司塔特及西羅非可色耳(cilofexor)的NASH患者中，血漿三酸甘油酯濃度上升。
在專利文獻4中，記載ACC1/2之雙重抑制劑。例如，已知以下所示之化合物，為PF-05175157(ACC1/2之雙重抑制劑)，藉由對健康者之反覆投與，使血小板濃度降低。
Figure 110118449-A0202-12-0004-8
據報導，此係通過抑制骨髓之ACC1而抑制脂肪酸合成，從而導致血小板的生成降低之故。
在專利文獻5及6中，記載特異地抑制ACC2之苯并咪唑衍生物，然而未記載其在非酒精性脂肪肝疾患之治療及/或預防上有效。
如以上所述，具有ACC2選擇性抑制作用而可用於非酒精性脂肪肝疾患之治療及/或預防的醫藥組成物尚未為人所知。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]美國申請公開公報2014/187633號
[專利文獻2]國際公開第2013/071169號
[專利文獻3]國際公開第2016/112305號
[專利文獻4]國際公開第2011/058474號
[專利文獻5]國際公開第2015/056782號
[專利文獻6]國際公開第2016/159082號
本發明之課題，為提供具有優良ACC2選擇性抑制作用，不會伴隨血漿三酸甘油酯上升或血小板濃度降低等副作用，而可用於脂肪性肝疾患、尤其非酒精性脂肪肝疾患之治療及/或預防的醫藥組成物。
本發明人等為解決前述課題，重覆檢討之結果，發現專利文獻5及6所記載之具有ACC2選擇性抑制作用的化合物中，特定之化合物(ACC2之選擇性高，且代謝安定性優良的化合物)在非酒精性脂肪肝疾患之治療及/或預防上有效，且不會伴隨血漿三酸甘油酯上升或血小板濃度降低等副作用，於是完成本發明。本發明之ACC2選擇性抑制劑，可避免ACC1抑制所致之副作用，而抑制全身之ACC2。其結果，本發明之ACC2選擇性抑制劑，與ACC1/2之雙重抑制劑及如菲耳索科司塔特(firsocostat)之肝臟選擇性ACC1/2之雙重抑制劑不同，不引起血小板降低，不使血漿三酸甘油酯濃度上升，可發揮胰島素抗性改善，以及基於全身之ACC2抑制的代謝改善作用。本發明係關於下列項目。
(1)
一種用於治療及/或預防脂肪性肝疾患之醫藥組成物，其含有式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0006-9
 (式中，
R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
R2為氫原子或鹵素；
R3為鹵素；
環A為式：
Figure 110118449-A0202-12-0007-10
 所示之基；
-L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-(其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
Figure 110118449-A0202-12-0007-11
所示之基鍵結。)；
R4為烷基或鹵烷基；
R5為烷基羰基或胺甲醯基。)。
(2)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中R1為非芳香族碳環式基。
(3)如上述項目(1)或(2)記載之醫藥組成物，其中R2為氫原子。
(4)如上述項目(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物，其中環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0007-12
(5)如上述項目(1)至(4)中任一項記載之醫藥組成物，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
(6)如上述項目(1)至(5)中任一項記載之醫藥組成物，其中R4為烷基。
(7)如上述項目(1)至(6)中任一項記載之醫藥組成物，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
(8)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽為選自下式構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0008-13
(9)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中前述脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
(10)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中前述脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
(11)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
(12)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
(13)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
(14)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中前述醫藥組成物之投與，不會伴隨血漿三酸甘油酯上升之副作用。
(15)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中前述醫藥組成物之投與，不會伴隨心血管疾患之副作用。
(16)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中前述醫藥組成物之投與，可改善胰島素抗性。
(17)如上述項目(1)記載之醫藥組成物，其中前述醫藥組成物之投與，不會伴隨血小板濃度降低之副作用。
(18)一種脂肪性肝疾患之治療及/或預防方法，其包含將式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的有效量，投與至需要脂肪性肝疾患之治療及/或預防之個體的步驟，其中該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0009-14
 (式中，
R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
R2為氫原子或鹵素；
R3為鹵素；
環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0010-15
-L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-(其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
Figure 110118449-A0202-12-0010-16
所示之基鍵結。)；
R4為烷基或鹵烷基；
R5為烷基羰基或胺甲醯基。)。
(19)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中R1為非芳香族碳環式基。
(20)如上述項目(18)或(19)記載之治療及/或預防方法，其中R2為氫原子。
(21)如上述項目(18)至(20)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0010-17
(22)如上述項目(18)至(21)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
(23)如上述項目(18)至(22)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中R4為烷基。
(24)如上述項目(18)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
(25)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0011-18
(26)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中前述脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
(27)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中前述脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
(28)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
(29)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
(30)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
(31)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨血漿三酸甘油酯上升之副作用。
(32)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨心血管疾患之副作用。
(33)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中藉由式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與，可改善胰島素抗性。
(34)如上述項目(18)記載之治療及/或預防方法，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨血小板濃度降低之副作用。
(35)一種式(I)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽的用途，其係用於製造脂肪性肝疾患之治療及/或預防用醫藥，其中該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0013-19
(式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
R2為氫原子或鹵素；
R3為鹵素；
環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0013-20
-L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-(其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
Figure 110118449-A0202-12-0013-21
所示之基鍵結。)；
R4為烷基或鹵烷基；
R5為烷基羰基或胺甲醯基。)。
(36)如上述項目(35)記載之用途，其中R1為非芳香族碳環式基。
(37)如上述項目(35)或(36)記載之用途，其中R2為氫原子。
(38)如上述項目(35)至(37)中任一項記載之用途，其中環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0013-22
(39)如上述項目(35)至(38)中任一項記載之用途，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
(40)如上述項目(35)至(39)中任一項記載之用途，其中R4為烷基。
(41)如上述項目(35)至(40)中任一項記載之用途，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
(42)如上述項目(35)記載之用途，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，係選自下式構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0015-23
(43)如上述項目(35)記載之用途，其中前述脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
(44)如上述項目(35)記載之用途，其中前述脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
(45)如上述項目(35)記載之用途，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
(46)如上述項目(35)記載之用途，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
(47)如上述項目(35)記載之用途，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
(48)如上述項目(35)記載之用途，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨血漿三酸甘油酯上升之副作用。
(49)如上述項目(35)記載之用途，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨心血管疾患之副作用。
(50)如上述項目(35)記載之用途，其中藉由式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與，可改善胰島素抗性。
(51)如上述項目(35)記載之用途，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨血小板濃度降低之副作用。
(52)一種醫藥組成物，其含有：
式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽；及
選自奧貝膽酸(obeticholic acid)、索馬魯肽(semaglutide)、及瑞美替隆(resmetirom)所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽；
其中該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0016-24
(式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
R2為氫原子或鹵素；
R3為鹵素；
環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0017-25
-L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-(其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
Figure 110118449-A0202-12-0017-26
所示之基鍵結。)；
R4為烷基或鹵烷基；
R5為烷基羰基或胺甲醯基。)。
(53)一種醫藥組成物，其含有與式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽併用而投與用之藥物，該藥物係選自奧貝膽酸、索馬魯肽、及瑞美替隆所構成之群組中的至少一種化合物，其中該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0017-27
(式中，各記號具有與上述項目(52)中者相同的意義。)。
(54)一種醫藥組成物，其含有與選自奧貝膽酸、索馬魯肽、及瑞美替隆所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽併用而投與用的藥物，該藥物為式(I)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0018-28
(式中，各記號具有與上述項目(52)中者相同的意義。)。
(55)如上述項目(52)至(54)中任一項記載之醫藥組成物，其中R1為非芳香族碳環式基。
(56)如上述項目(52)至(55)中任一項記載之醫藥組成物，其中R2為氫原子。
(57)如上述項目(52)至(56)中任一項記載之醫藥組成物，其中環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0018-29
(58)如上述項目(52)至(57)中任一項記載之醫藥組成物，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
(59)如上述項目(52)至(58)中任一項記載之醫藥組成物，其中R4為烷基。
(60)如上述項目(52)至(59)中任一項記載之醫藥組成物，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
(61)如上述項目(52)至(54)中任一項記載之醫藥組成物，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0019-30
(62)如上述項目(52)至(54)中任一項記載之醫藥組成物，其係用於治療及/或預防脂肪性肝疾患。
(63)如上述項目(62)記載之醫藥組成物，其中前述脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
(64)如上述項目(62)記載之醫藥組成物，其中前述脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
(65)如上述項目(62)記載之醫藥組成物，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
(66)如上述項目(62)記載之醫藥組成物，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
(67)如上述項目(62)記載之醫藥組成物，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
(68)一種脂肪性肝疾患之治療及/或預防方法，其係將式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽；及選自奧貝膽酸、索馬魯肽、及瑞美替隆所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽組合而投與，其中該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0020-31
(式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
R2為氫原子或鹵素；
R3為鹵素；
環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0021-32
-L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-(其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
Figure 110118449-A0202-12-0021-33
所示之基鍵結。)；
R4為烷基或鹵烷基；
R5為烷基羰基或胺甲醯基。)。
(69)如上述項目(68)記載之治療及/或預防方法，其中R1為非芳香族碳環式基。
(70)如上述項目(68)或(69)記載之治療及/或預防方法，其中R2為氫原子。
(71)如上述項目(68)至(70)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0021-34
(72)如上述項目(68)至(71)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
(73)如上述項目(68)至(72)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中R4為烷基。
(74)如上述項目(68)至(73)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
(75)如上述項目(68)記載之治療及/或預防方法，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽為選自下式構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0022-35
(76)如上述項目(68)記載之治療及/或預防方法，其中前述脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
(77)如上述項目(68)記載之治療及/或預防方法，其中前述脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
(78)如上述項目(68)記載之治療及/或預防方法，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
(79)如上述項目(68)記載之治療及/或預防方法，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
(80)如上述項目(68)記載之治療及/或預防方法，其中前述脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
(1A)一種用於治療或預防非酒精性脂肪肝疾患之醫藥組成物，其含有式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，其中該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0023-36
(式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
R2為氫原子或鹵素；
R3為鹵素；
環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0023-37
-L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-(其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
Figure 110118449-A0202-12-0024-38
所示之基鍵結。)；
R4為烷基或鹵烷基；
R5為烷基羰基或胺甲醯基。)。
(2A)如上述項目(1A)記載之醫藥組成物，其中R1為非芳香族碳環式基。
(3A)如上述項目(1A)或(2A)記載之醫藥組成物，其中R2為氫原子。
(4A)如上述項目(1A)至(3A)中任一項記載之醫藥組成物，其中環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0024-39
(5A)如上述項目(1A)至(4A)中任一項記載之醫藥組成物，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
(6A)如上述項目(1A)至(5A)中任一項記載之醫藥組成物，其中R4為烷基。
(7A)如上述項目(1A)至(6A)中任一項記載之醫藥組成物，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
(8A)如上述項目(1A)記載之醫藥組成物，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0025-40
(9A)如上述項目(1A)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
(10A)如上述項目(1A)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
(11A)如上述項目(1A)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
(12A)如上述項目(1A)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
(13A)如上述項目(1A)記載之醫藥組成物，其中不會因前述醫藥組成物之投與而隨血漿三酸甘油酯上升之副作用。
(14A)如上述項目(13A)記載之醫藥組成物，其中不會因前述醫藥組成物之投與而伴隨心血管疾患之副作用。
(15A)如上述項目(1A)記載之醫藥組成物，其中藉由前述醫藥組成物之投與，可改善胰島素抗性。
(16A)如上述項目(1A)記載之醫藥組成物，其中不會因前述醫藥組成物之投與而伴隨血小板濃度降低之副作用。
(17A)一種醫藥組成物，其含有：
式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，及
選自奧貝膽酸、索馬魯肽、及瑞美替隆所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽，
其中式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0026-41
(式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
R2為氫原子或鹵素；
R3為鹵素；
環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0027-42
-L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-(其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
Figure 110118449-A0202-12-0027-43
所示之基鍵結。)；
R4為烷基或鹵烷基；
R5為烷基羰基或胺甲醯基。)。
(18A)一種醫藥組成物，其含有與式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽併用而投與用之藥物，該藥物係選自奧貝膽酸、索馬魯肽、及瑞美替隆所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽；
其中該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0027-44
(式中，各記號具有與上述項目(17A)中者相同的意義。)。
(19A)一種醫藥組成物，其含有與選自奧貝膽酸、索馬魯肽、及瑞美替隆所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽併用而投與用之藥物，該藥物為式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0028-45
(式中，各記號具有與上述項目(17A)中者相同的意義。)。
(20A)如上述項目(17A)至(19A)中任一項記載之醫藥組成物，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0028-46
(21A)如上述項目(17A)至(20A)中任一項記載之醫藥組成物，其係用於治療或預防非酒精性脂肪肝疾患。
(22A)如上述項目(21A)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
(23A)如上述項目(21A)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
(24A)如上述項目(21A)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
(25A)如上述項目(21A)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
(26A)一種非酒精性脂肪肝疾患之治療及/或預防方法，其係將式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽；及
選自奧貝膽酸、索馬魯肽、及瑞美替隆所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽組合而投與，
其中該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0029-47
(式中，各記號具有與上述項目(17A)中者相同的意義。)。
(27A)如上述項目(26A)記載之治療及/或預防方法，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0030-48
(28A)如上述項目(26A)或(27A)記載之治療及/或預防方法，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
(29A)如上述項目(26A)或(27A)記載之治療及/或預防方法，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
(30A)如上述項目(26A)或(27A)記載之治療及/或預防方法，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
(31A)如上述項目(26A)或(27A)記載之治療及/或預防方法，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
(1B)一種用於治療或預防非酒精性脂肪肝疾患之醫藥組成物，其含有式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，其中該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0031-49
(式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
R2為氫原子或鹵素；
R3為鹵素；
環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0031-50
-L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-(其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
Figure 110118449-A0202-12-0031-51
所示之基鍵結。)；
R4為烷基或鹵烷基；
R5為烷基羰基或胺甲醯基。)。
(2B)如上述項目(1B)記載之醫藥組成物，其中R1為非芳香族碳環式基。
(3B)如上述項目(1B)或(2B)記載之醫藥組成物，其中R2為氫原子。
(4B)如上述項目(1B)至(3B)中任一項記載之醫藥組成物，其中環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0032-52
(5B)如上述項目(1B)至(4B)中任一項記載之醫藥組成物，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
(6B)如上述項目(1B)至(5B)中任一項記載之醫藥組成物，其中R4為烷基。
(7B)如上述項目(1B)至(6B)中任一項記載之醫藥組成物，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
(8B)如上述項目(1B)記載之醫藥組成物，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽：
Figure 110118449-A0202-12-0033-53
(9B)如上述項目(1B)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
(10B)如上述項目(1B)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
(11B)如上述項目(1B)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
(12B)如上述項目(1B)記載之醫藥組成物，其中前述非酒精性脂肪肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
(13B)如上述項目(1B)記載之醫藥組成物，其中不會因前述醫藥組成物之投與而伴隨血漿三酸甘油酯上升之副作用。
(14B)如上述項目(13B)記載之醫藥組成物，其中不會因前述醫藥組成物之投與而伴隨心血管疾患之副作用。
(15B)如上述項目(1B)記載之醫藥組成物，其中藉由前述醫藥組成物之投與，可改善胰島素抗性。
(16B)如上述項目(1B)記載之醫藥組成物，其中不會因前述醫藥組成物之投與而伴隨血小板濃度降低之副作用。
本發明之含有式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的醫藥組成物，達到「在脂肪性肝疾患、尤其非酒精性脂肪肝疾患之治療及/或預防上有效」的優良效果。又，不會伴隨血漿三酸甘油酯上升或血小板濃度之降低等副作用，具有高安全性。再者，本發明之式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，藉由與對非酒精性脂肪肝疾患顯示有效性且作用機制不同的其他醫藥組成物(例如，奧貝膽酸等)組合，達到比分別單獨使用時更佳的優良效果。
圖1展示在將化合物I-12投與至超高脂肪膽鹼欠缺甲硫胺酸減量飼料給餌小鼠時的天狼星紅(Sirius Red)陽性面積率。
圖2展示在將化合物I-13投與至超高脂肪膽鹼欠缺甲硫胺酸減量飼料給餌小鼠時的天狼星紅(Sirius Red)陽性面積率。
圖3展示在將化合物I-12投與至超高脂肪膽鹼欠缺甲硫胺酸減量飼料給餌小鼠時的肝臟三酸甘油酯量。
圖4展示在將化合物I-13投與至超高脂肪膽鹼欠缺甲硫胺酸減量飼料給餌小鼠時的肝臟三酸甘油酯量。
圖5展示在將化合物I-12投與至超高脂肪膽鹼欠缺甲硫胺酸減量飼料給餌小鼠時的血漿3-羥基酪酸濃度。
圖6展示在將化合物I-13投與至超高脂肪膽鹼欠缺甲硫胺酸減量飼料給餌小鼠時的血漿3-羥基酪酸濃度。
圖7展示在將化合物I-12投與至超高脂肪膽鹼欠缺甲硫胺酸減量飼料給餌小鼠時的血漿三酸甘油酯濃度。
圖8展示在將化合物I-13投與至超高脂肪膽鹼欠缺甲硫胺酸減量飼料給餌小鼠時的血漿三酸甘油酯濃度。
圖9展示在將化合物I-12投與至高脂肪飼料負荷脂肪肝自然發病小鼠時的天狼星紅陽性面積率。
圖10展示在將化合物I-13投與至高脂肪飼料負荷脂肪肝自然發病小鼠時的天狼星紅陽性面積率。
圖11展示在將化合物I-12投與至高脂肪飼料負荷脂肪肝自然發病小鼠時的肝臟三酸甘油酯量。
圖12展示在將化合物I-13投與至高脂肪飼料負荷脂肪肝自然發病小鼠時的三酸甘油酯量。
圖13展示在將化合物I-12投與至高脂肪飼料負荷脂肪肝自然發病小鼠時的血漿3-羥基酪酸濃度。
圖14展示在將化合物I-13投與至高脂肪飼料負荷脂肪肝自然發病小鼠時的血漿3-羥基酪酸濃度。
圖15展示在將化合物I-12投與至高脂肪飼料負荷脂肪肝自然發病小鼠時的血漿三酸甘油酯濃度。
圖16展示在將化合物I-13投與至高脂肪飼料負荷脂肪肝自然發病小鼠時的血漿三酸甘油酯濃度。
圖17展示在將化合物I-13投與至高脂肪飼料負荷脂肪肝自然發病小鼠時的血紅素A1c濃度。
[用於實施發明之型態]
以下，說明本說明書中所用的各術語之意義。各術語只要無特別聲明，在單獨地使用的情況，或與其他術語組合而使用的情況，均以相同之意義使用。
「構成」之術語，意指只具有構成要件。
「包含」之術語，意指不限定構成要件，未排除未記載之要素。
以下，關於本發明，展示實施型態並加以說明。在整個說明書中，只要未特別述及，單數形之表現應被理解成亦包含其複數形之概念。因此，單數形之冠詞 (例如，英語之情況的「a」、「an」、「the」等)，只要未特別述及，應被理解成亦包含其複數形之概念。
又，在本說明書中所使用的術語，只要未特別述及，亦應被理解成以上述領域通常所用之意義使用。因此，只要無其他定義，本說明書中所使用的全部專門術語及科學技術術語，具有與本發明所屬之領域之技術領域人士一般可理解者相同的意義。在有矛盾之情況，以本說明書(包含定義)為優先。
「鹵素」包含氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。尤其以氟原子及氯原子為較佳。
「烷基」包含碳數1至15，較佳為碳數1至10，更佳為碳數1至6，進一步更佳為碳數1至4之直鏈或分枝狀的烴基。例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。
就「烷基」之較佳型態而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基。就更佳型態而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基。就特佳型態而言，可列舉甲基。
「鹵烷基」意指上述「烷基」之1個以上之任何氫原子經上述「鹵素」取代的基。例如，可列舉單氟甲基、單氟乙基、單氟丙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、單氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基、1,1,1-三氟丙-2-基等。
「烷基羰基」意指上述「烷基」與羰基鍵結之基。例如，可列舉甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、三級丁基羰基、異丁基羰基、二級丁基羰基、戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等。就「烷基羰基」之較佳型態 而言，可列舉甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基等。就更佳型態而言，可列舉甲基羰基。
「芳香族碳環式基」意指單環或2環以上之環狀芳香族烴基。例如，可列舉苯基、萘基、蒽基、菲基等。
就「芳香族碳環式基」之較佳型態而言，可列舉苯基。
「芳香族碳環」意指從上述「芳香族碳環式基」衍生之環。
「非芳香族碳環式基」意指單環或2環以上之環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。2環以上之「非芳香族碳環式基」，亦包含將上述「芳香族碳環式基」中的環稠合在單環或2環以上之非芳香族碳環式基者。
再者，「非芳香族碳環式基」亦包含如以下方式形成架橋之基、或螺環的基。
Figure 110118449-A0202-12-0038-54
就單環之非芳香族碳環式基而言，以碳數3至16為較佳，更佳為碳數3至12，進一步更佳為碳數3至6，特佳為碳數3至4。例如，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。
就2環以上之非芳香族碳環式基而言，以碳數8至20為較佳，更佳為碳數8至16。例如，可列舉二氫茚基、茚基、苊基、四氫萘基、茀基等。
「非芳香族碳環」意指從上述「非芳香族碳環式基」衍生之環。
「芳香族雜環式基」意指環內具有1個以上任意選自O、S及N之相同或相異雜原子的單環或2環以上之芳香族環式基。
2環以上之芳香族雜環式基，亦包含在單環或2環以上之芳香族雜環式基上，與上述「芳香族碳環式基」之環稠合者，任何環均可具有鍵結鍵。
就單環之芳香族雜環式基而言，以5至8員為較佳，更佳為5員或6員。就5員芳香族雜環式基而言，例如，可列舉吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異
Figure 110118449-A0202-12-0039-143
唑基、
Figure 110118449-A0202-12-0039-144
唑基、
Figure 110118449-A0202-12-0039-145
二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。就6員芳香族雜環式基而言，例如，可列舉吡啶基、嗒
Figure 110118449-A0202-12-0039-146
基、嘧啶基、吡
Figure 110118449-A0202-12-0039-147
基、三
Figure 110118449-A0202-12-0039-148
基等。
就2環之芳香族雜環式基而言，以8至10員為較佳，更佳為9員或10員。例如，可列舉吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚啶基、喹啉基、異喹啉基、
Figure 110118449-A0202-12-0039-149
啉基、呔
Figure 110118449-A0202-12-0039-150
基、喹唑啉基、
Figure 110118449-A0202-12-0039-151
啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異
Figure 110118449-A0202-12-0039-152
唑基、苯并
Figure 110118449-A0202-12-0039-153
唑基、苯并
Figure 110118449-A0202-12-0039-154
二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡
Figure 110118449-A0202-12-0039-155
并嗒
Figure 110118449-A0202-12-0039-156
基、
Figure 110118449-A0202-12-0039-157
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
就3環以上之芳香族雜環式基而言，以13至15員為較佳。例如，可列舉咔唑基、吖啶基、
Figure 110118449-A0202-12-0039-158
基、啡噻
Figure 110118449-A0202-12-0039-159
基、啡
Figure 110118449-A0202-12-0039-160
噻基、啡
Figure 110118449-A0202-12-0039-161
基、二苯并呋喃基等。
「芳香族雜環」意指從上述「芳香族雜環式基」衍生之環。
「非芳香族雜環式基」意指環內具有1個以上任意選自O、S及N之相同或相異雜原子的單環或2環以上之非芳香族環式基。2環以上之非芳香族雜環式基，可在單環或2環以上之非芳香族雜環式基，與上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」、及/或「芳香族雜環式基」中的各個環稠合者，再者，亦包含在單環或2環以上之非芳香族碳環式基，與上述「芳香族雜環式基」中的環稠合者，任何環均可具有該鍵結鍵。
再者，「非芳香族雜環式基」亦包含如以下方式架橋之基、或形成螺環之基。
Figure 110118449-A0202-12-0040-55
就單環之非芳香族雜環式基而言，以3至8員為較佳，更佳為5員或6員。
就3員非芳香族雜環式基而言，例如，可列舉硫環丙基、氧環丙基、氮丙啶基。就4員非芳香族雜環式基而言，例如，可列舉氧雜環丁基、氮雜環丁基。就5員非芳香族雜環式基而言，例如，可列舉氧硫雜環戊基、四氫噻唑基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、四氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氧雜環戊基、二氧雜環戊烯基、硫雜環戊基等。就6員非芳香族雜環式基而言，例如，可列舉二
Figure 110118449-A0202-12-0040-162
烷基、二噻環己基、哌啶基、哌
Figure 110118449-A0202-12-0040-163
基、
Figure 110118449-A0202-12-0040-164
啉基、N-
Figure 110118449-A0202-12-0040-165
啉基、硫
Figure 110118449-A0202-12-0040-166
啉基、N-硫
Figure 110118449-A0202-12-0040-167
啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫
Figure 110118449-A0202-12-0040-168
基、四氫嗒
Figure 110118449-A0202-12-0040-169
基、六氫嘧啶基、二
Figure 110118449-A0202-12-0040-170
基、硫代哌喃基、噻
Figure 110118449-A0202-12-0040-171
基等。就7員非芳香族雜環式基而言，例如，可列舉六氫氮呯基、四氫二氮呯基、氧雜環庚基。
就2環以上之非芳香族雜環式基而言，以8至20員為較佳，更佳為8至10員。例如，可列舉吲哚啉基、異吲哚啉基、
Figure 110118449-A0202-12-0040-172
基、異
Figure 110118449-A0202-12-0040-173
基等。
「非芳香族雜環」意指從上述「非芳香族雜環式基」衍生之環。
脂肪性肝疾患為中性脂肪在肝臟內蓄積而引起肝損傷之疾患的總稱。先前以酒精為原因者居多，然而最近無飲酒習慣而肥胖的人等增加。將無關此種明確的飲酒史，而在肝組織所見，類似酒精性肝損傷之肝脂肪沉積為特徵的肝損傷，稱為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)，可藉由組織診斷、或影像診斷發現脂肪肝，為排除酒精性肝損傷等其他肝疾患的病態。NAFLD係藉由肝細胞中脂肪之蓄積而賦予特徵，經常與代謝症候群之一部分型態(例如，2型真性糖尿病、胰島素抗性、高脂血症、高血壓)相關。由於食用富含碳水化物及高脂肪之飲食的消費，此疾患之發病率變得越來越普遍。一部分NAFLD患者會發展成非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
屬於脂肪性肝疾患之亞型的NASH，為比NAFLD更嚴重之病態。其以最後將導致大囊泡性脂肪肝(macrovesicular steatosis)、肝細胞之腫脹變性(balloon degeneration)及/或肝臟之瘢痕化(亦即，纖維化)的發炎為特徵。被診斷為NASH之患者，將進行至肝臟纖維化階段及最終發展成肝硬化。目前對於末期肝硬化NASH患者的處置為肝移植。
肝纖維化係在幾乎所有類型之慢性肝疾患中所引起的細胞外基質蛋白質(包含膠原)的過剩蓄積。進行性肝纖維化將導致肝硬化、肝衰竭及門脈高壓，而經常需要肝移植。
隨著肝纖維化的進行，肝細胞之周圍將被纖維化包圍，而進展成肝硬化。若肝硬化進展，會出現浮腫、腹水、黃疸等症狀，若併發食道胃靜脈瘤等消化道的病變，有時亦會發生吐血等。又，伴隨肝纖維化進展，也容易發生肝癌。
肝細胞癌在源自肝臟之癌中最為常見，通常發生於肝臟有重度瘢痕(肝硬化)的患者。據報導，進行性肝纖維化及肝硬化患者於5年內，發生肝癌之頻率為5-30%。
酒精性肝疾患(alcoholic liver disease；ALD)包含脂肪肝(alcoholic fatty liver；AFL)、酒精性肝炎(alcoholic steatohepatitis；ASH)、重症型酒精性肝 炎(severe alcoholic hepatitis；SAH)、肝纖維化(alcoholic liver fibrosis)、肝硬化等廣泛疾患。
根據本發明之化合物，由於具有優良ACC2選擇性抑制作用，在作為ALD之治療劑及/或預防劑上亦有用。
下列展示式(I)所示的化合物中之R1、R2、R3、R4、R5、L1及環A的較佳型態。就式(I)所示之化合物而言，可列舉下列所示之具體例之全部組合的型態。
R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基。
R1較佳為非芳香族碳環式基。
R1更佳為單環之非芳香族碳環式基，特佳為環丙基或環丁基。
就R1之其他較佳型態而言，較佳可列舉2,2-二氟乙基。
R2為氫原子或鹵素。
R2較佳為氫原子或氟原子。
R2更佳為氫原子。
R3為鹵素。
R3較佳為氟原子或氯原子。
R3更佳為氟原子。
R4為烷基或鹵烷基。
R4較佳為烷基。
R4更佳為甲基。
就R4之其他較佳型態而言，較佳可列舉單氟甲基。
R5為烷基羰基或胺甲醯基。
R5較佳為甲基羰基或胺甲醯基。
環A為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0043-56
環A較佳為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0043-57
環A更佳為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0043-58
環A進一步更佳為下式所示之基：
Figure 110118449-A0202-12-0043-59
-L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-(其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
Figure 110118449-A0202-12-0043-60
所示之基鍵結。)
-L1-較佳為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
就式(I)所示的化合物而言，尤其以下列所示之化合物，或其製藥上可容許之鹽為較佳。
Figure 110118449-A0202-12-0044-61
本發明之用於治療及/或預防非酒精性脂肪肝疾患的醫藥組成物，其特徵為含有式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，作為有效成分，其中該式(I)如下：
Figure 110118449-A0202-12-0045-63
(式中，各記號具有與前述者相同的意義。)。
本發明中所用的具有ACC2抑制作用之化合物，為式(I)所示的化合物、其製藥上可容許之鹽、或彼等之溶劑合物。
式(I)所示的化合物，可依照周知之方法，例如，國際公開第2015/056782號及國際公開第2016/159082號記載之方法合成。
式(I)所示的化合物，不限定於特定之異構物，包含全部可能之異構物(例如，酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非鏡像異構物、光學異構物、旋轉異構物等)、消旋體或彼等之混合物。
式(I)所示的化合物之一個以上之氫、碳及/或其他原子，可分別被氫、碳及/或其他原子之同位素取代。就此種同位素之例而言，分別包含如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl之氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。式(I)所示的化合物，亦包含此種經同位素取代之化合物。該經同位素取代之化合物，在作為醫藥品上亦有用，包含式(I)所示的化合物之全部放射性標記物。又，用於製造該「放射性標記物」之「放射性標記方法」，亦包含於本發明，該「放射性標記物」，在作為代謝藥物動態研究、結合測定之研究及/或診斷之工具上有用。
式(I)所示的化合物之放射性標記物，可依照該技術領域中周知之方法製備。例如，式(I)所示之氚標記化合物，可藉由使用氚之觸媒脫鹵反應，在式(I)所示之特定化合物中導入氚而製備。此方法包含在適當之觸媒，例如Pd/C 存在下，鹼存在下或不存在下，使式(I)所示的化合物經適當鹵素取代而得的前驅體與氚氣體反應。用於製備氚標記化合物之其他適當方法，可參照“物理及生醫科學中之同位素(Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences)，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年)”。14C-標記化合物可藉由使用具有14C碳之原料而製備。
就式(I)所示的化合物之製藥上可容許之鹽而言，例如，可列舉式(I)所示的化合物，與鹼金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如，鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如，鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如，三甲基胺、三乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸所形成之鹽，或與無機酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)、及有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、扁桃酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、酞酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)所形成之鹽。此等鹽可依照通常進行之方法形成。
本發明之式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，在形成溶劑合物(例如，水合物等)、共結晶及/或結晶多形的情況，本發明亦包含其之各種溶劑合物、共結晶及結晶多形。「溶劑合物」可對式(I)所示的化合物，與任何數之溶劑分子(例如，水分子等)配位。藉由將式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽放置於大氣中，吸收水分，有附著吸附水的情況，或形成水合物的情況。又，藉由將式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽進行再結晶，有形成結晶多形的情況。「共結晶」意指式(I)所示的化合物或鹽與相對分子(counter molecule)存在於同一晶格內，亦可包含任何數目之相對分子。
本發明之式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，有形成前藥(protodrug)的情況，本發明亦包含其各種前藥。前藥為具有可化學或代謝分解之基團的本發明化合物之衍生物，其藉由加溶劑分解，或於生理學條件下，在活體中形成具藥學活性之本發明化合物的化合物。前藥包含在活體內之生理條件下，被酵素氧化、還原、水解等，而變換為式(I)所示之化合物的化合物，或藉由胃酸等水解，變換為式(I)所示之化合物的化合物等。選擇適當之前藥衍生物的方法及製造之方法，記載於例如“前藥設計(Design of Prodrugs)，Elsevier,Amsterdam,1985”。前藥有時本身具有活性。
根據本發明之化合物，由於具有優良的ACC2選擇性抑制作用，所以在作為脂肪性肝疾患，尤其非酒精性脂肪肝疾患之治療劑及/或預防劑上有用。非酒精性脂肪肝疾患不限定於非酒精性脂肪肝炎(NASH)，本發明之化合物在作為因NASH引起之肝纖維化、肝硬化或肝細胞癌(HCC)的治療劑及/或預防劑上亦有用。
再者，本發明化合物具備作為醫藥之有用性，較佳為具有下述之任一種，或複數種優良的特徵。
a)對CYP酵素(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)之抑制作用弱。
b)顯示高生物可用性(bioavailability)、適度清除性(clearance)等良好的藥物動態。
c)代謝安定性高。
d)對於CYP酵素(例如，CYP3A4)，在本說明書記載之測定條件的濃度範圍內，未呈現不可逆之抑制作用。
e)不具有致突變性。
f)心血管系統之風險低。
g)顯示高溶解性。
h)不會伴隨血漿三酸甘油酯上升之副作用。
i)不會伴隨心血管疾患之副作用。
j)可改善胰島素抗性。
k)不會伴隨血小板濃度降低之副作用。
l)藉由將本發明化合物，與對非酒精性脂肪肝疾患顯示有效性而作用機制不同的其他醫藥組成物(例如，奧貝膽酸(obeticholic acid)等)組合，可達到比個別單獨使用時更優良的效果，再者，可減低該化合物之投與量。
本發明之醫藥組成物可藉由經口方式、非經口方式之任一種方法投與。就非經口投與之方法而言，可列舉經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、點眼、點耳、陰道內投與等。
經口投與之情況，依照常法，只要製備成內用固體製劑(例如，錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、薄膜劑等)、內用液劑(例如，懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬汁劑、酒精劑、芳香水劑、萃取劑、煎劑、酊劑等)等通常所用的任一種劑型而投與即可。錠劑可為糖衣錠、薄膜被覆錠、腸溶性被覆錠、緩釋錠、片錠、舌下錠、口腔錠、可咀嚼錠或口腔內崩散錠，散劑及顆粒劑可為乾糖漿，膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。
在非經口投與之情況，適合以注射劑、點滴劑、外用劑(例如，點眼劑、點鼻劑、點耳劑、氣溶膠劑、吸入劑、沖洗劑、注入劑、塗布劑、含嗽劑、浣腸劑、軟膏劑、硬膏劑、果凍劑、乳膏劑、貼附劑、貼片劑、外用散劑、栓劑 等)等通常所用的任一種劑型投與。注射劑可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。
對本發明化合物之有效量，視需要與適合其劑型之賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑混合，可形成醫藥組成物。再者，該醫藥組成物亦可藉由適當地變更本發明化合物之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑，形成兒童用、老人用、重症患者用或手術用之醫藥組成物。例如，兒童用醫藥組成物，可投與至新生兒(出生後未滿4週)、乳兒(出生後4週至小於1歲)、幼兒(1歲以上小於7歲)、兒童(7歲以上小於15歲)或15歲至18歲之患者。例如，老人用醫藥組成物可投與至65歲以上之患者。
本發明之醫藥組成物的投與量，期望考慮患者之年齡、體重、疾病之種類或程度、投與途徑等而設定，然而在經口投與之情況，通常為0.05至100mg/kg/日，較佳為0.1至10mg/kg/日之範圍內。在非經口投與之情況，隨著投與途徑而大不相同，然而通常為0.005至10mg/kg/日，較佳為0.01至1mg/kg/日之範圍內。只要將其分為1日1次至數次投與即可。
本發明之式(I)：
Figure 110118449-A0202-12-0049-64
(式中，各記號與前述者相同意義。)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，以該化合物之作用增強或該化合物之投與量減低等為目的，可與FXR促效劑、GLP1受體促效劑、TH β受體促效劑、MGAT2抑制劑、DGAT抑制劑、PPAR促效劑、FGF21及、對FGF21施加修飾的藥劑組合而使用。例如，可與選自奧貝 膽酸、索馬魯肽(semaglutide)、及瑞美替隆(resmetirom)構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽(以下，稱為併用藥劑)組合而使用。此時，本發明化合物與併用藥劑之投與時期並無限定，可將此等對投與對象，同時地或連續地投與，亦可安排時間差而投與。再者，本發明化合物與併用藥劑，可作為包含各個活性成分的2種以上之製劑投與，亦可作為包含彼等活性成分之單一製劑投與。
就式(I)所示的化合物而言，尤其以下列所示之化合物、或其製藥上可容許之鹽為較佳。
Figure 110118449-A0202-12-0051-65
併用藥劑之投與量，可依照臨床上所用之用量作為基，而適當地選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比，可依據投與對象、投與途徑、對 象疾患、症狀、組合等而適當地選擇。例如，在投與對象為人類的情況，相對於本發明化合物1重量份，使用0.01至100重量份之併用藥劑即可。
奧貝膽酸為半合成膽汁酸，為對核內受體FXR(farnesoid X receptor)之促效劑。以下，展示奧貝膽酸之化學構造式。
Figure 110118449-A0202-12-0052-66
在歐美，已經上市，作為原發性膽汁性膽管炎治療藥。又，適用於非酒精性脂肪肝炎(NASH)等非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)的開發亦正在進行中。
索馬魯肽為人類升糖素(glucagon)樣肽-1(GLP-1)類似物，已推出作為2型糖尿病治療藥。又，正在開發適用於非酒精性脂肪肝炎(NASH)的皮下注射劑。
瑞美替隆為具有甲狀腺荷爾蒙受體β(THR-β)選擇性促效劑作用的低分子化合物。以下，展示瑞美替隆之化學構造式。
Figure 110118449-A0202-12-0052-67
在歐美，正為適用於非酒精性脂肪肝炎(NASH)等而進行開發。
[實施例]
以下列舉實施例及試驗例，進一步詳細地說明本發明，然而本發明不受此等限定。
1：重組人類ACC2之製備
藉由人類腎臟cDNA資料庫(Clontech公司)選殖編碼人類ACC2蛋白質(從N末端27胺基酸殘基至2458胺基酸殘基)之cDNA，於5’末端導入His-tag序列後，插入pFastBac1(Invitrogen公司)。依照Bac-to-Bac桿狀病毒表現系統(Invitrogen公司)之規程，製作重組桿狀病毒後，使Sf-9細胞感染，表現人類ACC2蛋白質。將回收之細胞破碎，以過濾器過濾後，付諸於Ni親和性層析及陰離子交換層析。回收包含人類ACC2蛋白質的部分，得到重組人類ACC2。
製備例2：重組人類ACC1之製備
藉由人類肝臟cDNA資料庫(BioChain公司)選殖編碼人類ACC1蛋白質(從N末端1胺基酸殘基至2346胺基酸殘基)的cDNA，在3’末端導入myc標籤及His-tag序列後，插入pIEXBAC3(Novagen公司)中。依照FlashBACGOLD(Oxford Expression Technologies公司)之規程，製作重組桿狀病毒後，使Sf-9細胞感染，表現人類ACC1蛋白質。將回收之細胞破碎，以過濾器過濾後，付諸於Ni親和性層析及陰離子交換層析。將包含人類ACC1蛋白質的部分回收，得到重組人類ACC1。
試驗例1：人類ACC1及ACC2抑制活性之測定
將藉由上述之製備例所得到的重組人類ACC1及重組人類ACC2，於檢定緩衝液(50mM HEPES-KOH(pH 7.4)、10mM氯化鎂、6至10mM檸檬酸鉀、4mM還原型麩胱甘肽、1.5mg/ml牛血清白蛋白)中進行1小時預培育(pre-incubation)。繼而，在分注0.2μL之各個本發明化合物溶液(DMSO)的384孔微培養盤中，添加預培育之酵素溶液5μL及基質溶液(50mM HEPES-KOH(pH 7.4)、1mM ATP、0.8mM乙醯基CoA、25至50mM碳酸氫鉀)5μL，離心、振動後，在濕潤箱中， 於室溫培育1至3小時。培育後，藉由EDTA之添加，停止酵素反應，然後，於MALDI靶板(target plate)上，與CHCA(α-氰基-4-羥基桂皮酸)基質共結晶，使用基質支援雷射脫離離子化-飛行時間型質量分析計(MALDI-TOF MS)，以反射器負模式(reflector negative mode)進行測定。檢測基質之乙醯基CoA(AcCoA)與屬於反應產物之丙二醯基CoA(MalCoA)的脫質子化離子，使用各個信號強度，算出變成丙二醯基CoA或琥珀醯基CoA之變換率，即Intensity of[MalCoA-H]-/(Intensity of[MalCoA-H]-+Intensity of[AcCoA-H]-)。從於各化合物濃度的酵素反應之抑制率算出50%抑制濃度(IC50值)。再者，檢定緩衝液中之檸檬酸鉀濃度、基質溶液中之碳酸氫鉀濃度及培育時間，視所使用之每批酵素，於上述之濃度或反應時間內進行調整。
將試驗例1之結果，展示於下。
Figure 110118449-A0202-12-0054-68
試驗例2：代謝安定性試驗
使市售之匯集(pooled)人類肝微粒體與本發明化合物反應一定時間，藉由反應樣本與未反應樣本之比較，算出殘存率，評價本發明化合物於肝中代謝的程度。
在包含人類肝微粒體(0.5mg蛋白質/mL)的0.2mL之緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化鉀、10mmol/L氯化鎂)中，於1mmol/L NADPH存在下，在37℃反應0或30分鐘(氧化反應)。反應後，在甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100μL中添加反應液50μL，並混合，以3000rpm離心15分鐘。其離心上清液中之本發明化合物，藉由LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS定量，以0分反應時之化合物量當作100%，計算反應後之本發明化合物的殘存量。
將試驗例2之結果展示於下。
Figure 110118449-A0202-12-0055-69
試驗例3：組織移行性試驗
對於8週齡、雄性之Crl：CD(SD)大鼠，於其未絕食下，將本發明化合物以0.5mg/mL/kg之用量進行靜脈內投與，投與30分鐘後，在麻醉下，藉由從腹部大動脈採集全部血，使其放血死亡。然後，摘出肝臟及肌肉，以蒸餾水製備25%之均質物。另一方面，所得到之血液進行離心處理，形成血漿。然後，在組織均質物樣本中以1：1添加對照血漿，另在血漿樣本中以1：1添加對照組織均質物，使用LC/MS/MS測定各個樣本。以所得到的測定時之面積比(組織/血漿)，作為組織Kp值。化合物I-12在肝臟中為6.10，在肌肉中為1.29，化合物I-13在肝臟中為4.06，在肌肉中為0.918。因此，本發明化合物具有在活體中，分布於肝臟及肌肉的特性。
試驗例4：肝臟及肌肉中之丙二醯基CoA濃度評價試驗
使8週齡、雄性之BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb/Jcl小鼠進行4小時絕食後，將本發明化合物以0.3至6mg/5mL/kg之用量進行經口投與，投與2小時後，於麻醉下，藉由從腹部大靜脈採集全部血，使其放血死亡。然後，摘出肝臟及肌肉，以均質緩衝液(蒸餾水：60%過氯酸：85%磷酸=43：5：2)製備9%之均質物。以LC/MS/MS定量組織中的丙二醯基CoA濃度。化合物I-12及化合物I-13均使肝臟、肌肉之丙二醯基CoA濃度，以依存於化合物投與量之方式降低。
Figure 110118449-A0202-12-0057-70
試驗例5：對超高脂肪膽鹼欠缺甲硫胺酸減量飼料給餌小鼠之肝纖維化進展的效果
對6週齡、雄性之C57BL/6JJcl小鼠以超高脂肪膽鹼欠缺甲硫胺酸減量飼料(60kcal%脂肪含量，使用豬脂(lard)，膽鹼欠缺，甲硫胺酸減量(0.1%))給餌，同時將本發明化合物以成為3至45mg/kg/10mL之投與量的條件懸浮於媒液(0.5%甲基纖維素水溶液)，進行8週經口反覆投與(b.i.d.)。在反覆投與期間中從尾靜脈進行採血，測定血漿中之生化學參數。投與8週後，於麻醉下進行腹部大靜脈採血後，摘取肝臟。對從摘取之肝臟製成的石蠟包埋切片施行天狼星紅染色。藉由天狼星紅陽性面積率求取肝臟中的纖維化進展之程度，並評價。
在化合物I-12為30mg/kg之投與量中，天狼星紅陽性面積率與媒液投與群比較，為有意義的低值。將結果示於圖1及表4。
Figure 110118449-A0202-12-0058-73
化合物I-13在45mg/kg之投與量中，天狼星紅陽性面積率與媒液投與群比較，為有意義之低值。將結果示於圖2及表5。
Figure 110118449-A0202-12-0058-74
化合物I-12為10、30mg/kg之投與量，化合物I-13為45mg/kg之投與量，肝臟中之三酸甘油酯量與媒液投與群比較，為有意義之低值。將結果示於圖3、4及表6、7。
Figure 110118449-A0202-12-0059-75
Figure 110118449-A0202-12-0059-76
化合物I-12、化合物I-13投與群一起與媒液投與群比較，血漿中之3-羥基酪酸的濃度為高值，在肝臟之脂肪酸氧化亢進。將結果示於圖5、6及表8、9。
Figure 110118449-A0202-12-0060-77
Figure 110118449-A0202-12-0060-78
化合物I-12、化合物I-13投與群一起與媒液投與群比較，血漿中三酸甘油酯濃度為低值。將結果示於圖7、8及表10、11。
Figure 110118449-A0202-12-0060-79
Figure 110118449-A0202-12-0061-80
投與化合物I-13時，未見到肝臟之Srebf1及Fas之上升，然而肝臟中之新穎脂肪合成的亢進未受刺激。將肝臟中之基因表現量展示如下。
Figure 110118449-A0202-12-0061-81
試驗例6：對高脂肪飼料負荷脂肪肝自然發病小鼠之肝臟纖維化進展的效果
對8週齡、雄性之FLS．B6-Lep<ob>/Shi小鼠以高脂肪飼料(60kcal%脂肪含量、使用酥脆油(shortening)，含有2%膽固醇及8.7%果糖)給餌，同時將本發明化合物以成為5.5至60mg/kg/5mL之投與量的條件，懸浮於0.5%MC水溶液中，進行4週經口反覆投與(b.i.d.)。在反覆投與期間中從尾靜脈進行採血，測定血漿中之生化學參數。投與4週後，在麻醉下進行腹部大靜脈採血後，摘取肝 臟。對從摘取之肝臟製成的石蠟包埋切片施行天狼星紅染色。藉由天狼星紅陽性面積率求取肝臟中的纖維化進展之程度，並進行評價。
在化合物I-12為5.5mg/kg之投與量中，天狼星紅陽性面積率與媒液投與群比較，為有意義之低值。將結果示於圖9及表13。
Figure 110118449-A0202-12-0062-82
在化合物I-13為30、45、60mg/kg之投與量中，天狼星紅陽性面積率與媒液投與群比較，為有意義之低值。將結果示於圖10及表14。
Figure 110118449-A0202-12-0062-83
化合物I-12、化合物I-13，均未見到肝臟中之三酸甘油酯量與媒液投與群的有意義差異。將結果示於圖11、12及表15、16。
Figure 110118449-A0202-12-0063-84
Figure 110118449-A0202-12-0063-85
化合物I-12、化合物I-13與媒液投與群比較，血漿中之3-羥基酪酸的濃度均顯示高值傾向。將結果示於圖13、14及表17、18。
Figure 110118449-A0202-12-0063-86
Figure 110118449-A0202-12-0064-87
化合物I-12、化合物I-13，均未見到血漿中三酸甘油酯濃度與媒液投與群之有意義差異。將結果示於圖15、16及表19、20。
Figure 110118449-A0202-12-0064-88
Figure 110118449-A0202-12-0064-89
藉由化合物I-13之投與，可見到抑制血紅素A1c上升的傾向。將結果示於圖17及表21。
Figure 110118449-A0202-12-0065-90
試驗例7：對血小板數之影響
對6週齡、雄性之Crl：CD(SD)大鼠，於未絕食下，將本發明化合物以成為50至600mg/kg/day之投與量的條件，懸浮於0.5%甲基纖維素溶液中，進行4日之經口反覆投與。在投與開始第5日，於麻醉下從腹部大靜脈採血，並採集血漿。藉由自動血球計數裝置評價血漿中的血小板數。
化合物I-12、化合物I-13在用於評價之投與量範圍內，均未影響SD大鼠之血小板數。將試驗例7之結果展示如下。
Figure 110118449-A0202-12-0066-91
Figure 110118449-A0202-12-0066-92
試驗例8：在小鼠中與奧貝膽酸(obeticholic acid)的併用效果試驗
對8週齡、雄性之FLS.B6-Lep<ob>/Shi小鼠，以高脂肪飼料(脂肪含量：60kcal%，使用酥脆油，含有2%膽固醇及8.7%果糖)給餌，同時將本發明化合物以成為30mg/kg/5mL之投與量的條件懸浮於0.5% MC水溶液中，進行10週的經口反覆投與(b.i.d)。奧貝膽酸係以成為10mg/kg/5mL之投與量的條件懸浮於0.5% MC水溶液中，並進行10週的經口反覆投與(q.d)。再者，亦設置本發明化 合物30mg/kg/5mL之經口反覆投與(b.i.d)和奧貝膽酸10mg/kg/5mL之經口反覆投與(q.d)的併用群。在反覆投與期間中，從尾靜脈進行採血，測定血漿中之生化學參數及纖維化標記。投與10週後，於麻醉下進行腹部大靜脈採血，然後摘取肝臟。對從摘取之肝臟製成的石蠟包埋切片施行天狼星紅染色。藉由天狼星紅陽性面積率求取肝臟中的纖維化進展之程度，並進行評價。
其結果，藉由將本發明化合物與奧貝膽酸併用，可見到比個別單獨使用時更強的纖維化標記及纖維化進展之抑制。
試驗例9：小鼠中的與索馬魯肽(semaglutide)或瑞美替隆(resmetirom)之併用效果試驗
對雄性之C57BL6/J小鼠，以高脂肪飼料及果糖進行最長32週給餌後，將本發明化合物以成為最高投與量30mg/kg/5mL的條件懸浮於0.5% MC水溶液中，進行最長12週的經口反覆投與(b.i.d)。索馬魯肽係以最高30nmol/kg/5mL之投與量反覆皮下投與(q.d)，瑞美替隆係以最高之投與量3mg/kg/5mL進行最長12週的經口反覆投與(q.d)。再者，亦設置本發明化合物30mg/kg/5mL之經口反覆投與(b.i.d)與索馬魯肽或瑞美替隆的併用群。在反覆投與期間中從尾靜脈進行採血，測定血漿中之生化學參數。反覆投與終了後，在麻醉下進行腹部大靜脈採血後，摘取肝臟。對從摘取之肝臟製成的石蠟包埋切片施行天狼星紅染色。藉由天狼星紅陽性面積率求取肝臟中的纖維化進展之程度，並進行評價。
試驗例10：CYP抑制試驗
使用市售之匯集人類肝微粒體，以人類主要CYP5分子物種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型基質代謝反應，即7-乙氧基試鹵靈(7-ethoxyresorufin)之O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)之甲基-羥基化(CYP2C9)、美芬 妥英(mephenytoim)之4’-羥基化(CYP2C19)、右美沙芬(dextromethorphan)之O-脫甲基化(CYP2D6)、特芬那定(terfenadine)之羥基化(CYP3A4)作為指標，評價藉由本發明化合物抑制各種代謝物生成量的程度。
反應條件如以下所述：基質：0.5μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/LS-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特芬那定(CYP3A4)；反應時間：15分；反應溫度：37℃；酵素、匯集的人類肝微粒體的濃度：0.2mg蛋白質/mL；本發明化合物濃度：1、5、10、20μmol/L(4點)。
在96孔培養盤中，在50mmol/L Hepes緩衝液中，將5種基質之各個、人類肝微粒體及本發明化合物按照上述組成添加，添加屬於輔酵素之NADPH，開始進行指標之代謝反應。於37℃，反應15分鐘後，藉由添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液，使反應停止。進行3000rpm、15分鐘之離心後，將離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)以螢光多標識計數器(multi-label counter)或LC/MS/MS定量，將甲苯磺丁脲羥基化物(CYP2C9代謝物)、美芬妥英-4’-羥基化物(CYP2C19代謝物)、右美沙芬(CYP2D6代謝物)、特芬那定醇體(CYP3A4代謝物)以LC/MS/MS定量。
將在反應溶液中只添加溶解化合物用之溶劑，即DMSO，來代替本發明化合物者作為對照(100%)，算出殘存活性(%)，並藉由使用濃度及抑制率，以邏輯模式(logistic model)逆推算，算出IC50。
試驗例11：CYP3A4螢光MBI試驗
CYP3A4螢光MBI試驗，為藉由代謝反應調查本發明化合物對CYP3A4抑制之增強的試驗。藉由CYP3A4酵素(大腸菌表現酵素)，將7-苄基氧基三氟甲基 香豆素(7-BFC)脫苄基化，產生發出螢光的代謝物7-羥基三氟甲基香豆素(7-HFC)。以7-HFC生成反應作為指標，評價CYP3A4抑制。
反應條件如下述：基質：5.6μmol/L7-BFC；預反應時間：0或30分；反應時間：15分；反應溫度：25℃(室溫)；CYP3A4含量(大腸菌表現酵素)：預反應時62.5pmol/mL，反應時6.25pmol/mL(10倍稀釋時)；本發明化合物濃度：0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6點)。
在96孔培養盤中，按照上述之預反應組成，添加於K-Pi緩衝液(pH7.4)中之酵素、本發明化合物溶液，作為預反應液；以用基質及K-Pi緩衝液稀釋1/10的方式將其一部分移至另外的96孔培養盤中，添加屬於輔酵素之NADPH，開始指標反應(無預反應)；進行設定時間之反應後，藉由添加乙腈/0.5mol/L Tris(參羥基胺基甲烷)=4/1(V/V)，使反應停止。又在殘餘之預反應液中，添加NADPH，開始預反應(有預反應)，於設定時間預反應後，以用基質及K-Pi緩衝液稀釋成1/10的方式將其一部分移至在另外的培養盤中，開始指標反應。設定時間之反應後，藉由添加乙腈/0.5mol/L Tris(參羥基胺基甲烷)=4/1(V/V)，使反應停止。將分別進行各種指標反應之培養盤藉由螢光培養盤判讀儀測定屬於代謝物的7-HFC之螢光值。(Ex=420nm、Em=535nm)。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要變更。
以在反應系統中只添加溶解本發明化合物用之溶劑DMSO者，作為對照(100%)，算出本發明化合物以各種濃度添加時的殘存活性(%)，並藉由使用濃度及抑制率，以邏輯模式(logistic model)逆推算，算出IC50。將IC50值之差為5μmol/L以上的情況當作(+)，為3μmol/L以下之情況當作(-)。
試驗例12：CYP3A4(MDZ)MBI試驗
關於本發明化合物對CYP3A4之抑制的試驗，係從起因於本發明化合物對於代謝反應之抑制作用的增強，來評價基於反應機制之抑制(mechanism based inhibition)(MBI)能力的試驗。使用匯集的人類肝微粒體，以咪達唑崙(midazolam)(MDZ)之1-羥基化反應作為指標，評價CYP3A4抑制。
反應條件如下述。基質：10μmol/L MDZ；預反應時間：0或30分；基質代謝反應時間：2分；反應溫度：37℃；匯集的人類肝微粒體之濃度：預反應時0.5mg/mL，反應時0.05mg/mL(10倍稀釋時)；本發明化合物預反應時之濃度：1、5、10、20μmol/L(4點)。
在96孔培養盤中，按照上述之預反應組成，添加於K-Pi緩衝液(pH7.4)中之匯集人類肝微粒體、本發明化合物溶液，作為預反應液，以包含基質之K-Pi緩衝液稀釋1/10的方式將其一部分移至另外的96孔培養盤中，添加屬於輔酵素之NADPH，開始指標反應(預反應0分鐘)，設定時間之反應後，藉由添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液，使反應停止。又在殘餘之預反應液中，添加NADPH，開始預反應(預反應30分鐘)，於設定時間預反應後，以用包含基質之K-Pi緩衝液稀釋成1/10的方式將其一部分移至另外的培養盤中，開始指標反應。設定時間之反應後，藉由添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液，使反應停止。將分別進行各種指標反應之培養盤以3000rpm、15分鐘之離心後，藉由LC/MS/MS定量離心上清液中的1-羥基化咪達唑崙。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要變更。
以在反應液中只添加溶解化合物用之溶劑DMSO來代替本發明化合物者，作為對照(100%)，算出將本發明化合物以各種濃度添加時之殘存活性(%)，並藉由使用濃度及抑制率，以邏輯模式(logistic model)逆推算，算出IC。以 預培育0分鐘之IC/預培育30分鐘之IC當作轉移IC(Shifted IC)值，若轉移IC為1.5以上則為「陽性」，若轉移IC為1.0以下，則為「陰性」。
試驗例13：BA試驗
經口吸收性之檢討實驗材料及方法
(1)使用動物：使用小鼠或大鼠。
(2)飼育條件：使小鼠或大鼠自由攝取固體飼料及滅菌自來水。
(3)投與量、分群之設定：以設定之投與量進行經口投與及靜脈內投與。如以下之方法設定群。(每種化合物之投與量有變更)
經口投與2至60μmol/kg或1至30mg/kg(n=2至3)
靜脈內投與1至30μmol/kg或0.5至10mg/kg(n=2至3)
(4)投與液之製備：經口投與係以溶液或懸浮液投與。靜脈內投與係於溶解後投與。
(5)投與方法：經口投與係藉由經口探測管(sonde)強制地對胃內投與。靜脈內投與係藉由附有注射針的注射器從尾靜脈投與。
(6)評價項目：經時地採血，使用LC/MS/MS測定血漿中本發明化合物濃度。
(7)統計解析：關於血漿中本發明化合物濃度隨時間之變化，藉由動差(moment)解析法，算出血漿中濃度時間曲線下面積(AUC)，從經口投與群及靜脈內投與群之投與量比及AUC比，算出本發明化合物之生物可用性(BA)。
再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要變更。
試驗例14：清除性(clearance)評價試驗
實驗材料及方法
(1)使用動物：使用SD大鼠。
(2)飼育條件：使SD大鼠自由攝取固體飼料及滅菌自來水。
(3)投與量、分群之設定：依照靜脈內投與所設定之投與量投與。如下之方法設定群。
靜脈內投與1μmol/kg(n=2)
(4)投與液之製備：使用二甲基亞碸/丙二醇=1/1溶劑溶解後投與。
(5)投與方法：藉由附有注射針之注射器從尾靜脈投與。
(6)評價項目：經時地採血，使用LC/MS/MS測定血漿中本發明化合物濃度。
(7)統計解析：關於血漿中本發明化合物濃度隨時間的變化，藉由動差(moment)解析法算出全身清除性(CLtot)。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要變更。
試驗例15：波動安姆測試(Fluctuation Ames Test)
評價本發明化合物之致突變性。
將冷凍保存之鼠傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接種於10mL液體營養培養基(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)，在37℃進行10小時振盪前培養。TA98株係將7.70至8.00mL之菌液離心(2000×g、10分鐘)，除去培養液。將菌懸浮在與離心所用之菌液相同容量的MicroF緩衝液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25g/L、MgSO4‧7H20：0.1g/L)中，添加於120mL之暴露培養基(Exposure medium)(包含生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL之MicroF緩衝液)中。TA100株係將3.10至3.42mL之菌液添加於120至130mL之暴露培養基中，製備試驗菌液。將本發明化合物DMSO溶液(從最高用量50mg/mL以2至3倍公比進行數階段稀釋)、作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照的溶液各12μL， 與試驗菌液588μL(於代謝活性化條件的試驗菌液498μL與S9mix90μL的混合液)混合，於37℃進行90分鐘之振盪培養，其中作為陽性對照的溶液如下：於非代謝活性化條件，針對TA98株的50μg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、針對TA100株的0.25μg/mL之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液；於代謝活性化條件，針對TA98株的40μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液、針對TA100株的20μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液。將暴露於本發明化合物的菌液460μL，與2300μL之指示培養基(Indicator medium)(包含生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL之MicroF緩衝液)混合，以各50μL分注於48孔/用量微培養盤的孔中，於37℃進行3日之靜置培養。包含藉由胺基酸(組胺酸)合成酵素基因之突變而獲得增殖能力之菌的孔，由於藉由pH變化從紫色變成黃色，計算每1用量之48孔中變為黃色的菌增殖孔數目，與陰性對照群比較，並評價。致突變性為陰性者以(-)表示，為陽性者以(+)表示。
再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要變更。
試驗例16：hERG試驗
本試驗以評價本發明化合物之心電圖QT間隔延長風險為目的，使用表現human ether-a-go-go related gene(hERG)通道的CHO細胞，來檢討本發明化合物對於在心室再極化過程中扮演重要角色之延遲整流K+電流(IKr)的作用。
使用全自動膜片箝制(patch clamp)系統(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，藉由全細胞(whole cell)膜片箝制法，將細胞保持於-80mV之膜電位，賦予-50mV之洩漏電位後，記錄賦予+20mV之去極化刺激2秒，再賦予-50mV之再極化刺激2秒時所誘發的IKr。以將二甲基亞碸調整為0.1%之細胞外液(NaCl：145mmol/L、 KCl：4mmol/L、CaCl2：2mmol/L、MgCl2：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine ethanesulfonic acid；4-(2-羥基乙基)-1-哌
Figure 110118449-A0202-12-0074-174
乙磺酸)：10mmol/L、pH=7.4)當作媒液，將媒液及使本發明化合物以目標濃度溶解的細胞外液分別於室溫條件下，施用於細胞7分鐘以上。使用解析軟體(QPatch Assay software；Sophion Bioscience A/S)，以於保持膜電位的電流值為基準，從所得到之IKr計測最大尾電流(tail current)的絕對值。再者，算出施用本發明化合物後之最大尾電流對施用媒液後之最大尾電流，作為抑制率，評價本發明化合物對IKr之影響。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要變更。
試驗例17：安姆(Ames)試驗
藉由以鼠傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhimurium)TA98株、TA100株、TA1535株、TA1537株及大腸菌(Escherichia coli)WP2uvrA株作為試驗菌株之安姆(Ames)試驗，評價本發明化合物之致突變性。在本發明化合物之DMSO溶液0.1mL中，於代謝活性化條件下混入0.5mL之S9mix，於非代謝活性化條件下混入0.5mL之磷酸緩衝液與0.1mL之試驗菌液，與2mL之含有組胺酸及生物素、或色胺酸之疊層用軟瓊脂一起疊層於最少葡萄糖瓊脂平板上。同時，對於陰性對照物質(DMSO)及陽性對照物質(2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺、疊氮化鈉、9-胺基吖啶、或2-胺基蒽)，亦以同樣方式實施。在37℃進行48小時培養後，計算所出現的回復突變菌落數，並與陰性對照群比較進行評價。將回復突變菌落數以濃度依存方式增加，且成為陰性對照群之菌落數之2倍以上的情況，判斷為陽性(+)。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要變更。
試驗例18：光溶血試驗
使本發明化合物以目標濃度溶解，在微培養盤上，與從羊脫纖維血製備之0.1至0.0008%濃度的紅血球浮游液(2.5v/v%)混合，使用紫外線螢光燈(GL20SE燈、三共電氣及FL20S-BLB燈，Panasonic)，進行UVA及UVB區域的光照射(10J/cm2，290至400nm)。採集光照射終了後之混合液，進行離心。採集離心後之上清液並移至微培養盤後，測定上清液之吸光度(540或630nm)，根據吸光度進行判定。將於540及630nm之吸光度分別作為活體膜損傷(光溶血率%)及脂質膜過氧化(產生變性血紅素)的指標。將光溶血率小於10%，且於630nm之吸光度的變化量小於0.05之情況當作(-)，將光溶血率為10%以上或於630nm之吸光度的變化量為0.05以上之情況當作(+)。
試驗例19：P-gp基質試驗
在單層培養人類MDR1表現細胞或母細胞之Transwell(註冊商標，CORNING公司)的單側添加本發明化合物，使其反應一定時間。對於MDR1表現細胞及母細胞，算出從頂端(Apical)至底側面(Basolateral)方向(A→B)及從底側面(Basolateral)至頂端(Apical)方向(B→A)之膜透過係數，算出MDR1表現細胞與母細胞之流出比(Efflux Ratio)(ER；B→A及A→B之膜透過係數之比)值。比較MDR1表現細胞與母細胞之流出比(Efflux Ratio)(ER值)，判斷本發明化合物是否為P-gp基質。
試驗例20：溶解性試驗
本發明化合物之溶解度，係於添加1%DMSO之條件下決定。藉由DMSO製備10mmol/L之化合物溶液。將2μL之本發明化合物溶液分別添加於198μL之JP-1液、JP-2液。在室溫振盪1小時後，將混液抽吸過濾。將濾液以甲醇/水=1/1(V/V)或乙腈/甲醇/水=1/1/2(V/V/V)稀釋10或100倍，藉由絕對校正線法， 使用LC/MS或固相萃取(SPE)/MS，測定濾液中濃度。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要變更。
JP-1液之組成，如下所述。
在2.0g之氯化鈉、7.0mL之鹽酸中加水，調成1000mL。
JP-2液之組成，如下所述。
將3.40g之磷酸二氫鉀及3.55g之無水磷酸氫二鈉溶於水中，調成1000mL，然後在其1容量中，加水1容量。
試驗例21：粉末溶解度試驗
在適當容器中適量加入本發明化合物，於各容器中分別添加JP-1液(在2.0g之氯化鈉、7.0mL之鹽酸中加水，成為1000mL)、JP-2液(將3.40g之磷酸二氫鉀及3.55g之無水磷酸氫二鈉溶於水中，調成1000mL，然後在其1容量中添加水1容量)、20mmol/L牛膽酸鈉(TCA)/JP-2液(在1.08g之TCA中添加JP-2液，調成100mL)各200μL。在添加試驗液後全量溶解的情況，適當地追加本發明化合物。密閉，於37℃振動1小時後過濾，在100μL之各濾液中添加100μL之甲醇，進行2倍稀釋。稀釋倍率係視需要變更。確認是否無氣泡及析出物，密閉並振動。藉由絕對校正線法，使用HPLC，定量本發明化合物。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要變更。
試驗例22：目視溶解性試驗
在微量試驗管3支中各秤取化合物約5mg，添加各種媒液(注射用水、生理食鹽水注射液、0.5%葡萄糖液)，至化合物濃度成為20%。以渦流攪拌後，藉由目視確認有無溶解。若溶解，則當作於該媒液之溶解度>20%。在彼等試驗液中進一步添加各媒液(注射用水、生理食鹽水注射液、葡萄糖液)，製備化合物濃度 10%之試驗液，以渦流攪拌後，藉由目視確認有無溶解。若溶解則將於該媒液之溶解度當作20%至10%。以同樣方式試驗至5%濃度、2.5%濃度、1%濃度為止，在以1%濃度仍未溶解的情況，當作於其媒液之溶解度<1%。測定1%濃度之試驗液的pH，並記錄。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑可視需要變更。
試驗例23：pKa測定(毛細管電泳法(capillary electrophoresis法，CE法)之測定方法)
藉由使用毛細管區帶電泳(capillary zone electrophoresis)技術之手法，係將包含電解質之緩衝液中，利用各試料成分之自由泳動的分離方法。
在充填調至pH2.5至11.5之緩衝液的熔融矽石毛細管中，注入化合物溶液後，若對毛細管施加高電壓(Inlet側+，Outlet側-)，則化合物以反映緩衝液pH之離子化狀態的速度(+投入之化合物快速，-投入之化合物遲緩)移動。將此化合物之移動時間與中性分子(DMSO)之移動時間的差，相對於pH作圖，進行擬合(fitting)，算出pKa。將測定條件展示於下。
使用裝置：Beckman P/ACE系統MDQ PDA
泳動液：pH2.5至11.5緩衝液(含有10vol% MeOH)
樣本溶液：空白DMSO 10μL+注用水90μL混合
樣本10mM DMSO儲液4μL+DMSO 6μL+注用水90μL
(方法)
毛細管：熔融矽石毛細管(BECKMAN COULTER，內徑50μm，全長30.2cm，有效長度20.0cm)
外加電壓：10kV(331V/cm)
外加空氣壓：0.7psi
毛細管溫度：25℃
電滲透流標記：DMSO
檢測：紫外部多波長吸光檢測(測定波長：215nm、238nm)
試料注入：加壓法(0.5psi，5sec)
以下所示之製劑例不過為例示者，並非意圖對發明之範圍予以任何限定。
本發明之化合物可藉由任何先前之途徑，作為醫藥組成物投與，尤其經腸(例如經口)，例如以錠劑或膠囊劑之型態投與，或非經口，例如以注射液劑或懸浮劑之型態投與，或局部地，例如以沖洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑之型態投與，或以經鼻型態或栓劑型態投與。同時包含至少1種藥學上可容許之載劑或稀釋劑，及游離型態或藥學上可容許之鹽之型態的本發明化合物之醫藥組成物，可依照先前之方法，藉由混合、造粒或被覆法而製造。例如，就經口用組成物而言，可形成含有賦形劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑等及有效成分等的錠劑、顆粒劑、膠囊劑。又，就注射用組成物而言，可形成溶液劑或懸浮劑，可滅菌，又，亦可含有保存劑、安定化劑、緩衝化劑等。
[產業上之可利用性]
研判本發明之非酒精性脂肪肝疾患之治療及/或預防方法、及其所用的治療用醫藥組成物，係藉由將活性成分之式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的設定量投與至非酒精性脂肪肝疾患之患者，顯示優良治療效果。又，由於藉由式(I)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽的投與，未見到血漿三酸甘油酯上升或血小板濃度降低等副作用，可極安全地施用，亦適於長期間之投與， 故本發明之治療及/或預防方法及治療用醫藥組成物，為極優良的治療及/或預防方法及治療用醫藥組成物。
Figure 110118449-A0202-11-0003-6

Claims (80)

  1. 一種用於治療及/或預防脂肪性肝疾患之醫藥組成物，其含有式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，其中該式(I)如下：
    Figure 110118449-A0202-13-0001-93
    式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
    R2為氫原子或鹵素；
    R3為鹵素；
    環A為式：
    Figure 110118449-A0202-13-0001-94
    所示之基；
    -L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-，其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
    Figure 110118449-A0202-13-0001-95
    所示之基鍵結；
    R4為烷基或鹵烷基；
    R5為烷基羰基或胺甲醯基。
  2. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中R1為非芳香族碳環式基。
  3. 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中R2為氫原子。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之醫藥組成物，其中環A為下式所示之基，
    Figure 110118449-A0202-13-0002-96
  5. 如請求項1至4中任一項所述之醫藥組成物，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之醫藥組成物，其中R4為烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之醫藥組成物，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
  8. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽，
    Figure 110118449-A0202-13-0003-97
  9. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
  10. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  11. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
  12. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
  13. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
  14. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中不會因為該醫藥組成物之投與而伴隨血漿三酸甘油酯上升之副作用。
  15. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中不會因為該醫藥組成物之投與而伴隨心血管疾患之副作用。
  16. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中藉由該醫藥組成物之投與，可改善胰島素抗性。
  17. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中不會因該醫藥組成物之投與而伴隨血小板濃度降低之副作用。
  18. 一種脂肪性肝疾患之治療及/或預防方法，其包含將式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽之有效量，投與至需要脂肪性肝疾患之治療及/或預防之個體的步驟，其中該式(I)如下：
    Figure 110118449-A0202-13-0004-98
    式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
    R2為氫原子或鹵素；
    R3為鹵素；
    環A為下式所示之基，
    Figure 110118449-A0202-13-0005-99
    -L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-，其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
    Figure 110118449-A0202-13-0005-100
    所示之基鍵結；
    R4為烷基或鹵烷基；
    R5為烷基羰基或胺甲醯基。
  19. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中R1為非芳香族碳環式基。
  20. 如請求項18或19所述之治療及/或預防方法，其中R2為氫原子。
  21. 如請求項18至20中任一項所述之治療及/或預防方法，其中環A為下式所示之基，
    Figure 110118449-A0202-13-0005-101
  22. 如請求項18至21中任一項所述之治療及/或預防方法，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
  23. 如請求項18至22中任一項所述之治療及/或預防方法，其中R4為烷基。
  24. 如請求項18至23中任一項所述之治療及/或預防方法，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
  25. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽，
    Figure 110118449-A0202-13-0006-102
    Figure 110118449-A0202-13-0007-103
  26. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中該脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
  27. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中該脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  28. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
  29. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
  30. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
  31. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨血漿三酸甘油酯上升之副作用。
  32. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨心血管疾患之副作用。
  33. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中藉由式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與，可改善胰島素抗性。
  34. 如請求項18所述之治療及/或預防方法，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨血小板濃度降低之副作用。
  35. 一種式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽之用途，其係用於製造脂肪性肝疾患之治療及/或預防用醫藥，其中該式(I)如下：
    Figure 110118449-A0202-13-0008-104
    式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
    R2為氫原子或鹵素；
    R3為鹵素；
    環A為下式所示之基，
    Figure 110118449-A0202-13-0008-105
    -L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-，其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
    Figure 110118449-A0202-13-0008-106
    所示之基鍵結；
    R4為烷基或鹵烷基；
    R5為烷基羰基或胺甲醯基。
  36. 如請求項35所述之用途，其中R1為非芳香族碳環式基。
  37. 如請求項35或36所述之用途，其中R2為氫原子。
  38. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中
    環A為下式所示之基，
    Figure 110118449-A0202-13-0009-107
  39. 如請求項35至38中任一項所述之用途，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
  40. 如請求項35至39中任一項所述之用途，其中R4為烷基。
  41. 如請求項35至40中任一項所述之用途，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
  42. 如請求項35所述之用途，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽，
    Figure 110118449-A0202-13-0010-108
  43. 如請求項35所述之用途，其中該脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
  44. 如請求項35所述之用途，其中該脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  45. 如請求項35所述之用途，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
  46. 如請求項35所述之用途，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
  47. 如請求項35所述之用途，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
  48. 如請求項35所述之用途，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨血漿三酸甘油酯上升之副作用。
  49. 如請求項35所述之用途，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨心血管疾患之副作用。
  50. 如請求項35所述之用途，其中藉由式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與，可改善胰島素抗性。
  51. 如請求項35所述之用途，其中不會因式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽的投與而伴隨血小板濃度降低之副作用。
  52. 一種醫藥組成物，其含有：
    式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，及
    選自奧貝膽酸(obeticholic acid)、索馬魯肽(semaglutide)、及瑞美替隆(resmetirom)所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽；
    其中該式(I)如下：
    Figure 110118449-A0202-13-0011-110
    式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
    R2為氫原子或鹵素；
    R3為鹵素；
    環A為下式所示之基，
    Figure 110118449-A0202-13-0012-111
    -L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-，其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
    Figure 110118449-A0202-13-0012-112
    所示之基鍵結；
    R4為烷基或鹵烷基；
    R5為烷基羰基或胺甲醯基。
  53. 一種醫藥組成物，其含有與式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽併用而投與所用的藥物，該藥物係選自奧貝膽酸、索馬魯肽、及瑞美替隆所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽；
    其中式(I)如下：
    Figure 110118449-A0202-13-0012-113
    式中，各記號具有與在請求項52中所記載者相同的意義。
  54. 一種醫藥組成物，其含有與選自奧貝膽酸、索馬魯肽、及瑞美替隆所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽併用而投與所用的藥物，該藥物為式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，其中式(I)如下：
    Figure 110118449-A0202-13-0013-114
    式中，各記號具有與在請求項52中所記載者相同的意義。
  55. 如請求項52至54中任一項所述之醫藥組成物，其中R1為非芳香族碳環式基。
  56. 如請求項52至55中任一項所述之醫藥組成物，其中R2為氫原子。
  57. 如請求項52至56中任一項所述之醫藥組成物，其中
    環A為下式所示之基，
    Figure 110118449-A0202-13-0013-115
  58. 如請求項52至57中任一項所述之醫藥組成物，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
  59. 如請求項52至58中任一項所述之醫藥組成物，其中R4為烷基。
  60. 如請求項52至59中任一項所述之醫藥組成物，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
  61. 如請求項52至54中任一項所述之醫藥組成物，其中式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽，
    Figure 110118449-A0202-13-0014-116
  62. 如請求項52至54中任一項所述之醫藥組成物，其係用於治療及/或預防脂肪性肝疾患。
  63. 如請求項62所述之醫藥組成物，其中該脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
  64. 如請求項62所述之醫藥組成物，其中該脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  65. 如請求項62所述之醫藥組成物，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
  66. 如請求項62所述之醫藥組成物，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
  67. 如請求項62所述之醫藥組成物，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
  68. 一種脂肪性肝疾患之治療及/或預防方法，其係將式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽，及選自奧貝膽酸、索馬魯肽、及瑞美替隆所構成之群組中的至少一種化合物或其製藥上可容許之鹽予以組合而投與；
    其中式(I)如下：
    Figure 110118449-A0202-13-0015-117
    式中，R1為鹵烷基或非芳香族碳環式基；
    R2為氫原子或鹵素；
    R3為鹵素；
    環A為下式所示之基，
    Figure 110118449-A0202-13-0016-118
    -L1-為-O-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)-(CF2)-或-(CF2)-(CH2)-，其中，左側之鍵結鍵與環A鍵結，右側之鍵結鍵與式：
    Figure 110118449-A0202-13-0016-119
    所示之基鍵結；
    R4為烷基或鹵烷基；
    R5為烷基羰基或胺甲醯基。
  69. 如請求項68所述之治療及/或預防方法，其中
    R1為非芳香族碳環式基。
  70. 如請求項68或69所述之治療及/或預防方法，其中
    R2為氫原子。
  71. 如請求項68至70中任一項所述之治療及/或預防方法，其中環A為下式所示之基，
    Figure 110118449-A0202-13-0016-120
  72. 如請求項68至71中任一項所述之治療及/或預防方法，其中-L1-為-O-(CH2)-或-(CH2)2-。
  73. 如請求項68至72中任一項所述之治療及/或預防方法，其中R4為烷基。
  74. 如請求項68至73中任一項所述之治療及/或預防方法，其中R5為甲基羰基或胺甲醯基。
  75. 如請求項68所述之治療及/或預防方法，其中
    式(I)所示的化合物或其製藥上可容許之鹽為選自下式所構成之群組中的化合物或其製藥上可容許之鹽，
    Figure 110118449-A0202-13-0017-121
  76. 如請求項68所述之治療及/或預防方法，其中該脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝疾患(NAFLD)。
  77. 如請求項68所述之治療及/或預防方法，其中該脂肪性肝疾患為非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  78. 如請求項68所述之治療及/或預防方法，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝纖維化。
  79. 如請求項68所述之治療及/或預防方法，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝硬化。
  80. 如請求項68所述之治療及/或預防方法，其中該脂肪性肝疾患為由NASH引起的肝細胞癌(HCC)。
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