KR20230013126A - 지방성 간질환의 치료용 의약 - Google Patents

지방성 간질환의 치료용 의약 Download PDF

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아쓰유키 시마자키
다다테루 하마다
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시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
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Abstract

우수한 ACC2 선택적 저해 작용을 갖고, 혈장 트라이글리세라이드 상승 또는 혈소판 농도의 저하 등의 부작용을 수반하지 않는, 지방성 간질환, 특히 비알코올성 지방간질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물을 제공한다.
식(I):
Figure pct00111

(식(I) 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
R3은 할로젠이고,
환 A는, 식(II):
Figure pct00112

로 표시되는 기이고,
-L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2- 등이고,
R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 지방성 간질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물.

Description

지방성 간질환의 치료용 의약
본 발명은, 지방성 간질환, 특히 비알코올성 지방간질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 새로운 의약 조성물에 관한 것이다.
간질환은, 전 세계에서 주요한 사인이다. 간질환은, 감염, 상해, 약물 또는 독성의 화합물, 알코올, 음식 중의 불순물에 대한 폭로, 및 혈액 중의 정상적인 물질의 비정상적인 축적, 자기면역 과정, 유전자 결손(헤모크로마토시스 등) 또는 미지의 원인(복수 가능)에 의해 야기될 수 있다. 간질환은, 질환의 기간에 기초하여 급성 또는 만성으로 일반적으로 분류된다.
지방성 간질환은, 간장에 중성 지방이 축적되어 간 장애를 야기하는 질환의 총칭이다. 간장의 조직에서, 지방적(脂肪滴)을 수반하는 간세포가 30% 이상 확인되는 경우를 지방간이라고 한다.
지방간은 간장 내에 중성 지방이 축적된 상태이며, 간장에서의 지방의 축적은 비진행성(가역적) 변화이기 때문에, 원인을 제거하면 간장에서의 지방 축적은 정상으로 되돌아간다. 그러나, 지방의 축적이 진행되어, 간기능 장애가 생기게 되면, 간경변이나 간장암으로 발전하는 경우가 있다. 음주가 원인인 알코올성 지방성 간염(alcoholic steatohepatitis; ASH)이 지방간의 전형예이다.
한편으로, 알코올을 거의 섭취하지 않는 사람에게도 지방간이 생기는 경우가 있고, 이것은 비알코올성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD)으로 불리고 있다. NAFLD 중에서도 중증의 것은, 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steato-hepatitis: NASH)으로 불리고 있다. NASH는 간경변이나 간장암의 중요한 원인이라고 생각되고 있다.
알코올성과 비알코올성, 두 개의 간염의 조직상(像)은 유사해서, 간장 내의 산화 스트레스 등 공통된 발증 메커니즘이 연구되고 있다.
미국 간장 협회에 의하면, 인구의 20퍼센트보다 많은 수가 비알코올성 지방간질환(NAFLD)을 갖는다. 무처치인 그대로이면, NAFLD는, 위독한 유해 작용을 야기하는 비알코올성 지방간염(NASH)으로 진행될 수 있다. 더욱이 NASH는, 미처치인 경우, 간섬유증, 간경변증, 간부전, 또는 간세포암을 초래할 가능성이 있다. 미국에 있어서의 개산 1600만명의 성인이 NASH를 갖고, 대체로 50%는 NASH에 관련되는 진행된 간섬유증(가교상 섬유증 또는 간경변)을 갖는다. 이들 숫자에 기초하여, NASH는 2020년까지 간이식을 위한 주요한 적응증이 될 것으로 예상된다. NASH는, 지방증의 존재에 의해, 그리고 간세포성 변성(기구상(氣球狀), 말로리 하이알린), 염증성 세포 침윤 및 진행성 섬유증의 발달을 포함하는 다른 특성에 의해 특징지어진다.
NASH의 처치를 위한 현재 승인되고 있는 요법도, NASH 환자에 있어서 섬유증 및/또는 지방증을 저감하는 요법도 없다. 따라서, 간질환 또는 간질환의 증상을 처치하기 위한 새로운 유효한 약제를 제공할 필요성이 아직 있다.
특허문헌 1에는, 비알코올성 지방성 간염(NASH) 및/또는 원발성 담즙성 간경변의 치료 및/또는 예방 방법이 기재되어 있고, 해당 방법은, 에이코사펜타엔산 또는 이들의 유도체를 포함하는 의약 조성물을, 그것을 필요로 하고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 반합성 담즙산으로, 핵내 수용체 FXR(farnesoid X receptor)에 대한 아고니스트인 오베티콜산은, 구미에서는 NASH에 기인하는 섬유증을 적응으로 하여 신청되었던 것이 보고되어 있다.
ACC는, 아세틸-CoA를 카복실화하여 말론일 CoA로 변환하는 효소이며, 지방산의 대사에 관여한다. ACC에는, 아세틸-CoA 카복실레이스 1(이하, ACC1이라고 한다) 및 ACC2의 2개의 아이소폼이 존재한다.
ACC2는, 주로 심장이나 골격근에서 발현되고 있고, ACC2에 의해 산생되는 말론일 CoA는 카르니틴 팔미토일트랜스퍼레이스 I(CPT-I)을 저해하는 것에 의해 지방산의 산화를 저해한다.
ACC2 결손 마우스에 있어서, 심장이나 골격근에 있어서의 말론일 CoA양의 저하에 의해, 계속적인 지방산의 산화가 일어나고 있어, 식이량의 증가에 관계없이, 체중의 감소가 보인다. 나아가, ACC2 결손 마우스는 고지방/고탄수화물의 먹이의 투여에 의해 유발되는 당뇨병이나 비만에 대해서 내성을 획득하고 있는 것도 보고되어 있다.
이상의 지견으로부터, ACC2는 당뇨병이나 비만증 등의 질환에 관여하고 있고, 그의 저해제는 항당뇨병약이나 항비만약이 되는 것이 시사된다.
한편, ACC1 결손 마우스는 태아기에 있어서 치사적이기 때문에, ACC1을 저해하지 않고 ACC2를 저해하는 선택적인 저해제가 요망되고 있다.
특허문헌 2 및 3에는, ACC1 및 ACC2의 양쪽에 대해 저해 활성을 갖는 싸이에노피리미딘 유도체를 이용하여, 비알코올성 지방간질환을 처치하는 방법이 기재되어 있다. 예를 들면, 이하에 나타나는 화합물은, firsocostat(ACC1/2의 듀얼 저해제)로서 알려져 있고, 비알코올성 지방성 간염 등을 적응으로 하여 개발되고 있다. firsocostat는 트랜스포터를 통하여 간장에 선택적으로 혼입되도록 디자인되어 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
firsocostat에 대해서는, 2019년 12월 16일에 48주간에 걸친 제II상 ATLAS 시험의 톱 라인의 성적이 발표되어 있다. 제II상 ATLAS 시험은, NASH에 의한 섬유화가 진행(F3-F4)된 환자를 대상으로 하여, cilofexor(선택적 비스테로이드계 FXR 작동약) 30mg, firsocostat 20mg, 및 selonsertib(ASK1 저해약) 18mg에 의한 단독 요법과 2제 병용 요법의 안전성 및 유효성을 평가하는, 무작위화, 이중 맹검, 플라세보 대조 시험이다. 그 결과, 어느 레지멘에서도, 유효성의 주요 평가 항목인 NASH가 악화되지 않고, 1 스테이지 이상의 섬유화의 개선을 달성한 환자의 비율에 통계학적으로 유의한 증가는 확인되지 않았다고 보고되어 있다. 먼저 실시된 12주간에 걸친 제II상 시험에서는, firsocostat을 투여한 NAFLD 환자에서 혈장 트라이글리세라이드 농도가 상승됐다고 보고되어 있다. 혈장 트라이글리세라이드 농도의 상승은 다른 ACC1/2의 듀얼 저해제인 MK-4074를 투여한 NAFLD 환자에서도 보고되어 있다. 혈장 트라이글리세라이드 농도의 상승은 심혈관 이벤트의 발생을 증가시키는 것이 알려져 있고, NASH 환자의 사망 원인으로서 가장 많은 것은 심혈관 이벤트라고 보고되어 있다. NAFLD는 심혈관병의 독립된 리스크 인자이며, NASH에 병태가 진행됨으로써 심혈관병의 리스크가 증대하는 것이 보고되어 있다. ATLAS 시험에서는 firsocostat과 cilofexor를 병용한 NASH 환자에서 혈장 트라이글리세라이드 농도가 상승되는 것이 보고되어 있다.
특허문헌 4에는, ACC1/2의 듀얼 저해제가 기재되어 있다. 예를 들면, 이하에 나타나는 화합물은, PF-05175157(ACC1/2의 듀얼 저해제)로서 알려져 있고, 건강인에게의 반복 투여에 의해 혈소판 농도를 저하시켰다.
[화학식 2]
Figure pct00002
이것은 골수의 ACC1 저해를 통한 지방산 합성의 억제에 의해 혈소판의 생성이 저하됐기 때문이라고 보고되어 있다.
특허문헌 5 및 6에는, ACC2를 특이적으로 저해하는 벤즈이미다졸 유도체가 기재되어 있지만, 비알코올성 지방간질환의 치료 및/또는 예방에 유효하다는 것은 기재되어 있지 않다.
이상과 같이, ACC2 선택적 저해 작용을 갖는 비알코올성 지방간질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물은 아직 알려져 있지 않다.
미국 출원 공개공보 2014/187633호 국제공개 제2013/071169호 국제공개 제2016/112305호 국제공개 제2011/058474호 국제공개 제2015/056782호 국제공개 제2016/159082호
본 발명의 과제는, 우수한 ACC2 선택적 저해 작용을 갖고, 혈장 트라이글리세라이드 상승 또는 혈소판 농도의 저하 등의 부작용을 수반하지 않는, 지방성 간질환, 특히 비알코올성 지방간질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 검토를 거듭한 결과, 특허문헌 5 및 6에 기재된 ACC2 선택적 저해 작용을 갖는 화합물 중, 특정의 화합물(ACC2의 선택성이 높고, 또한 대사 안정성이 우수한 화합물)이 비알코올성 지방간질환의 치료 및/또는 예방에 유효하고, 또한 혈장 트라이글리세라이드 상승 또는 혈소판 농도의 저하 등의 부작용을 수반하지 않는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명의 ACC2 선택적 저해제는, ACC1 저해에 의한 부작용을 회피하고, 전신의 ACC2를 저해할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 ACC2 선택적 저해제는 ACC1/2의 듀얼 저해제 및, firsocostat과 같은 간장 선택적 ACC1/2의 듀얼 저해제와는 달리, 혈소판 저하를 야기하지 않고, 혈장 트라이글리세라이드 농도를 상승시키지 않으며, 인슐린 저항성 개선을 비롯하여, 전신의 ACC2 저해에 기초하는 대사 개선 작용을 발휘할 수 있다. 본 발명은, 이하에 관한 것이다.
(1)
식(I):
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
R3은 할로젠이고,
환 A는, 식:
[화학식 4]
Figure pct00004
로 표시되는 기이고,
-L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
[화학식 5]
Figure pct00005
로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 지방성 간질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
(2)
R1이 비방향족 탄소환식기인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(3)
R2가 수소 원자인, 상기 항목(1) 또는 (2)에 기재된 의약 조성물.
(4)
환 A가, 식:
[화학식 6]
Figure pct00006
로 표시되는 기인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5)
-L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 상기 항목(1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(6)
R4가 알킬인, 상기 항목(1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(7)
R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 상기 항목(1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
[화학식 7]
Figure pct00007
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(9)
상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간질환(NAFLD)인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(10)
상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(11)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(12)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(13)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(14)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 혈장 트라이글리세라이드 상승의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(15)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 심혈관 질환의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(16)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 인슐린 저항성이 개선되는, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(17)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 혈소판 농도의 저하의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(18)
지방성 간질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 식(I):
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
R3은 할로젠이고,
환 A는, 식:
[화학식 9]
Figure pct00009
로 표시되는 기이고,
-L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
[화학식 10]
Figure pct00010
로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 지방성 간질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 지방성 간질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(19)
R1이 비방향족 탄소환식기인, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(20)
R2가 수소 원자인, 상기 항목(18) 또는 (19)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(21)
환 A가, 식:
[화학식 11]
Figure pct00011
로 표시되는 기인, 상기 항목(18)∼(20) 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(22)
-L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 상기 항목(18)∼(21) 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(23)
R4가 알킬인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(24)
R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 상기 항목(18)∼(23) 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(25)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
[화학식 12]
Figure pct00012
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(26)
상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간질환(NAFLD)인, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(27)
상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(28)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(29)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(30)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(31)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 혈장 트라이글리세라이드 상승의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(32)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 심혈관 질환의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(33)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 인슐린 저항성이 개선되는, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(34)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 혈소판 농도의 저하의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(18)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(35)
지방성 간질환의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I):
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
R3은 할로젠이고,
환 A는, 식:
[화학식 14]
Figure pct00014
로 표시되는 기이고,
-L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
[화학식 15]
Figure pct00015
로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
(36)
R1이 비방향족 탄소환식기인, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(37)
R2가 수소 원자인, 상기 항목(35) 또는 (36)에 기재된 사용.
(38)
환 A가, 식:
[화학식 16]
Figure pct00016
로 표시되는 기인, 상기 항목(35)∼(37) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(39)
-L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 상기 항목(35)∼(38) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(40)
R4가 알킬인, 상기 항목(35)∼(39) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(41)
R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 상기 항목(35)∼(40) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(42)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
[화학식 17]
Figure pct00017
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(43)
상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간질환(NAFLD)인, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(44)
상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(45)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(46)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(47)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(48)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 혈장 트라이글리세라이드 상승의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(49)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 심혈관 질환의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(50)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 인슐린 저항성이 개선되는, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(51)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 혈소판 농도의 저하의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(35)에 기재된 사용.
(52)
식(I):
[화학식 18]
Figure pct00018
(식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
R3은 할로젠이고,
환 A는, 식:
[화학식 19]
Figure pct00019
로 표시되는 기이고,
-L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
[화학식 20]
Figure pct00020
로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및,
오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(53)
식(I):
[화학식 21]
Figure pct00021
(식 중, 각 기호는 상기 항목(52)와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 병용하여 투여하기 위한,
오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(54)
오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 병용하여 투여하기 위한
식(I):
[화학식 22]
Figure pct00022
(식 중, 각 기호는 상기 항목(52)와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(55)
R1이 비방향족 탄소환식기인, 상기 항목(52)∼(54) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(56)
R2가 수소 원자인, 상기 항목(52)∼(55) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(57)
환 A가, 식:
[화학식 23]
Figure pct00023
로 표시되는 기인, 상기 항목(52)∼(56) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(58)
-L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 상기 항목(52)∼(57) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(59)
R4가 알킬인, 상기 항목(52)∼(58) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(60)
R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 상기 항목(52)∼(59) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(61)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
[화학식 24]
Figure pct00024
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 항목(52)∼(54) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(62)
지방성 간질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 상기 항목(52)∼(54) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(63)
상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간질환(NAFLD)인, 상기 항목(62)에 기재된 의약 조성물.
(64)
상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 상기 항목(62)에 기재된 의약 조성물.
(65)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 상기 항목(62)에 기재된 의약 조성물.
(66)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 상기 항목(62)에 기재된 의약 조성물.
(67)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 상기 항목(62)에 기재된 의약 조성물.
(68)
식(I):
[화학식 25]
Figure pct00025
(식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
R3은 할로젠이고,
환 A는, 식:
[화학식 26]
Figure pct00026
로 표시되는 기이고,
-L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
[화학식 27]
Figure pct00027
로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및,
오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 조합하여 투여하는 지방성 간질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(69)
R1이 비방향족 탄소환식기인, 상기 항목(68)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(70)
R2가 수소 원자인, 상기 항목(68) 또는 (69)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(71)
환 A가, 식:
[화학식 28]
Figure pct00028
로 표시되는 기인, 상기 항목(68)∼(70) 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(72)
-L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 상기 항목(68)∼(71) 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(73)
R4가 알킬인, 상기 항목(68)∼(72) 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(74)
R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 상기 항목(68)∼(73) 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(75)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
[화학식 29]
Figure pct00029
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 항목(68)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(76)
상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간질환(NAFLD)인, 상기 항목(68)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(77)
상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 상기 항목(68)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(78)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 상기 항목(68)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(79)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 상기 항목(68)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(80)
상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 상기 항목(68)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(1A)
식(I):
[화학식 30]
Figure pct00030
(식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
R3은 할로젠이고,
환 A는, 식:
[화학식 31]
Figure pct00031
로 표시되는 기이고,
-L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
[화학식 32]
Figure pct00032
로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비알코올성 지방간질환을 치료 또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
(2A)
R1이 비방향족 탄소환식기인, 상기 항목(1A)에 기재된 의약 조성물.
(3A)
R2가 수소 원자인, 상기 항목(1A) 또는 (2A)에 기재된 의약 조성물.
(4A)
환 A가, 식:
[화학식 33]
Figure pct00033
로 표시되는 기인, 상기 항목(1A)∼(3A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5A)
-L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 상기 항목(1A)∼(4A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(6A)
R4가 알킬인, 상기 항목(1A)∼(5A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(7A)
R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 상기 항목(1A)∼(6A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8A)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
[화학식 34]
Figure pct00034
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 항목(1A)에 기재된 의약 조성물.
(9A)
상기 비알코올성 지방간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 상기 항목(1A)에 기재된 의약 조성물.
(10A)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 상기 항목(1A)에 기재된 의약 조성물.
(11A)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 상기 항목(1A)에 기재된 의약 조성물.
(12A)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 상기 항목(1A)에 기재된 의약 조성물.
(13A)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 혈장 트라이글리세라이드 상승의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1A)에 기재된 의약 조성물.
(14A)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 심혈관 질환의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(13A)에 기재된 의약 조성물.
(15A)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 인슐린 저항성이 개선되는, 상기 항목(1A)에 기재된 의약 조성물.
(16A)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 혈소판 농도의 저하의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1A)에 기재된 의약 조성물.
(17A)
식(I):
[화학식 35]
Figure pct00035
(식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
R3은 할로젠이고,
환 A는, 식:
[화학식 36]
Figure pct00036
로 표시되는 기이고,
-L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
[화학식 37]
Figure pct00037
로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및,
오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(18A)
식(I):
[화학식 38]
Figure pct00038
(식 중, 각 기호는 상기 항목(17A)와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 병용하여 투여하기 위한,
오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(19A)
오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 병용하여 투여하기 위한
식(I):
[화학식 39]
Figure pct00039
(식 중, 각 기호는 상기 항목(17A)와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(20A)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
[화학식 40]
Figure pct00040
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 항목(17A)∼(19A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(21A)
비알코올성 지방간질환을 치료 또는 예방하기 위한, 상기 항목(17A)∼(20A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(22A)
상기 비알코올성 지방간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 상기 항목(21A)에 기재된 의약 조성물.
(23A)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 상기 항목(21A)에 기재된 의약 조성물.
(24A)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 상기 항목(21A)에 기재된 의약 조성물.
(25A)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 상기 항목(21A)에 기재된 의약 조성물.
(26A)
식(I):
[화학식 41]
Figure pct00041
(식 중, 각 기호는 상기 항목(17A)와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및,
오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 조합하여 투여하는 비알코올성 지방간질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(27A)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
[화학식 42]
Figure pct00042
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 항목(26A)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(28A)
상기 비알코올성 지방간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 상기 항목(26A) 또는 (27A)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(29A)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 상기 항목(26A) 또는 (27A)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(30A)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 상기 항목(26A) 또는 (27A)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(31A)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 상기 항목(26A) 또는 (27A)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(1B)
식(I):
[화학식 43]
Figure pct00043
(식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
R3은 할로젠이고,
환 A는, 식:
[화학식 44]
Figure pct00044
로 표시되는 기이고,
-L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
[화학식 45]
Figure pct00045
로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비알코올성 지방간질환을 치료 또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
(2B)
R1이 비방향족 탄소환식기인, 상기 항목(1B)에 기재된 의약 조성물.
(3B)
R2가 수소 원자인, 상기 항목(1B) 또는 (2B)에 기재된 의약 조성물.
(4B)
환 A가, 식:
[화학식 46]
Figure pct00046
로 표시되는 기인, 상기 항목(1B)∼(3B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5B)
-L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 상기 항목(1B)∼(4B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(6B)
R4가 알킬인, 상기 항목(1B)∼(5B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(7B)
R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 상기 항목(1B)∼(6B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8B)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
[화학식 47]
Figure pct00047
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 항목(1B)에 기재된 의약 조성물.
(9B)
상기 비알코올성 지방간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 상기 항목(1B)에 기재된 의약 조성물.
(10B)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 상기 항목(1B)에 기재된 의약 조성물.
(11B)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 상기 항목(1B)에 기재된 의약 조성물.
(12B)
상기 비알코올성 지방간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 상기 항목(1B)에 기재된 의약 조성물.
(13B)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 혈장 트라이글리세라이드 상승의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1B)에 기재된 의약 조성물.
(14B)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 심혈관 질환의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(13B)에 기재된 의약 조성물.
(15B)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 인슐린 저항성이 개선되는, 상기 항목(1B)에 기재된 의약 조성물.
(16B)
상기 의약 조성물의 투여에 의해, 혈소판 농도의 저하의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1B)에 기재된 의약 조성물.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 지방성 간질환, 특히 비알코올성 지방간질환의 치료 및/또는 예방에 유효하다는 우수한 효과를 발휘하는 것이다. 또한, 혈장 트라이글리세라이드 상승 또는 혈소판 농도의 저하 등의 부작용을 수반하지 않는, 높은 안전성을 갖는다. 나아가 본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 비알코올성 지방간질환에 대해서 유효성을 나타내는 작용 기서가 상이한 다른 의약 조성물(예를 들면, 오베티콜산 등)과 조합하는 것에 의해, 각각 단독으로 이용할 때보다도 우수한 효과를 발휘한다.
도 1은 초고지방 콜린 결핍 메싸이오닌 감량 사료 급이 마우스에게 화합물 I-12를 투여한 경우의 시리어스 레드(Sirius red) 양성 면적률을 나타낸다.
도 2는 초고지방 콜린 결핍 메싸이오닌 감량 사료 급이 마우스에게 화합물 I-13을 투여한 경우의 시리어스 레드 양성 면적률을 나타낸다.
도 3은 초고지방 콜린 결핍 메싸이오닌 감량 사료 급이 마우스에게 화합물 I-12를 투여한 경우의 간장 트라이글리세라이드양을 나타낸다.
도 4는 초고지방 콜린 결핍 메싸이오닌 감량 사료 급이 마우스에게 화합물 I-13을 투여한 경우의 간장 트라이글리세라이드양을 나타낸다.
도 5는 초고지방 콜린 결핍 메싸이오닌 감량 사료 급이 마우스에게 화합물 I-12를 투여한 경우의 혈장 3-하이드록시뷰티르산 농도를 나타낸다.
도 6은 초고지방 콜린 결핍 메싸이오닌 감량 사료 급이 마우스에게 화합물 I-13을 투여한 경우의 혈장 3-하이드록시뷰티르산 농도를 나타낸다.
도 7은 초고지방 콜린 결핍 메싸이오닌 감량 사료 급이 마우스에게 화합물 I-12를 투여한 경우의 혈장 트라이글리세라이드 농도를 나타낸다.
도 8은 초고지방 콜린 결핍 메싸이오닌 감량 사료 급이 마우스에게 화합물 I-13을 투여한 경우의 혈장 트라이글리세라이드 농도를 나타낸다.
도 9는 고지방 사료 부하 지방간 자연 발증 마우스에게 화합물 I-12를 투여한 경우의 시리어스 레드 양성 면적률을 나타낸다.
도 10은 고지방 사료 부하 지방간 자연 발증 마우스에게 화합물 I-13을 투여한 경우의 시리어스 레드 양성 면적률을 나타낸다.
도 11은 고지방 사료 부하 지방간 자연 발증 마우스에게 화합물 I-12를 투여한 경우의 간장 트라이글리세라이드양을 나타낸다.
도 12는 고지방 사료 부하 지방간 자연 발증 마우스에게 화합물 I-13을 투여한 경우의 간장 트라이글리세라이드양을 나타낸다.
도 13은 고지방 사료 부하 지방간 자연 발증 마우스에게 화합물 I-12를 투여한 경우의 혈장 3-하이드록시뷰티르산 농도를 나타낸다.
도 14는 고지방 사료 부하 지방간 자연 발증 마우스에게 화합물 I-13을 투여한 경우의 혈장 3-하이드록시뷰티르산 농도를 나타낸다.
도 15는 고지방 사료 부하 지방간 자연 발증 마우스에게 화합물 I-12를 투여한 경우의 혈장 트라이글리세라이드 농도를 나타낸다.
도 16은 고지방 사료 부하 지방간 자연 발증 마우스에게 화합물 I-13을 투여한 경우의 혈장 트라이글리세라이드 농도를 나타낸다.
도 17은 고지방 사료 부하 지방간 자연 발증 마우스에게 화합물 I-13을 투여한 경우의 헤모글로빈 A1c 농도를 나타낸다.
이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 언급이 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.
「로 이루어지는」이라는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.
「포함하는」이라는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
이하, 본 발명에 대하여 실시형태를 나타내면서 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들면, 영어의 경우는 「a」, 「an」, 「the」 등)는, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다.
또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 이용되는 의미로 이용되는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함시켜)가 우선한다.
「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 및 아이오딘 원자를 포함한다. 특히 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다. 특히 바람직한 태양으로서, 메틸을 들 수 있다.
「할로알킬」이란, 상기 「알킬」의 1 이상의 임의의 수소 원자가 상기 「할로젠」으로 치환된 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 모노플루오로프로필, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 모노클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,2-다이브로모에틸, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐」이란, 상기 「알킬」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 아이소프로필카보닐, tert-뷰틸카보닐, 아이소뷰틸카보닐, sec-뷰틸카보닐, 펜틸카보닐, 아이소펜틸카보닐, 헥실카보닐 등을 들 수 있다. 「알킬카보닐」의 바람직한 태양으로서, 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐 등을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸카보닐을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」의 바람직한 태양으로서, 페닐을 들 수 있다.
「방향족 탄소환」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「비방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소기 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소기를 의미한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환식기」는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함한다.
추가로, 「비방향족 탄소환식기」는, 이하와 같이 가교되어 있는 기, 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.
[화학식 48]
Figure pct00048
단환의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 3∼6이며, 특히 바람직하게는 탄소수 3∼4이다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 8∼20이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 8∼16이다. 예를 들면, 인단일, 인덴일, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환」이란, 상기 「비방향족 탄소환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 방향족 환식기를 의미한다.
2환 이상의 방향족 헤테로환식기는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함하고, 해당 결합손은 어느 환에 갖고 있어도 된다.
단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 5원 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 들 수 있다. 6원 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 8∼10원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들면, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다.
3환 이상의 방향족 헤테로환식기로서는, 13∼15원이 바람직하다. 예를 들면, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페녹사싸이인일, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「비방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 비방향족 환식기를 의미한다. 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」, 및/또는 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 각각의 환이 축합된 것, 추가로, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에, 상기 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함하고, 해당 결합손은 어느 환에 갖고 있어도 된다.
추가로, 「비방향족 헤테로환식기」는, 이하와 같이 가교되어 있는 기, 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.
[화학식 49]
Figure pct00049
단환의 비방향족 헤테로환식기로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다.
3원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 싸이이란일, 옥시란일, 아지리딘일을 들 수 있다. 4원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 옥세탄일, 아제티딘일을 들 수 있다. 5원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 옥사싸이올란일, 싸이아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이옥솔란일, 다이옥솔릴, 싸이올란일 등을 들 수 있다. 6원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 다이옥산일, 싸이안일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로옥사진일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 다이옥사진일, 싸이인일, 싸이아진일 등을 들 수 있다. 7원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 옥세판일을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 헤테로환식기로서는, 8∼20원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8∼10원이다. 예를 들면, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
지방성 간질환은, 간장에 중성 지방이 축적되어 간 장애를 야기하는 질환의 총칭이다. 이전에는 알코올이 원인인 경우가 많다고 여겨져 왔지만, 최근에는 음주 습관이 없지만 비만을 갖고 있는 사람 등에게 증가하고 있다. 이와 같은 분명한 음주력이 없음에도 불구하고, 간조직 소견은 알코올성 간 장애와 유사한 간지방 침착을 특징으로 하는 간 장애를 비알코올성 지방간질환(NAFLD)이라고 부르고 있다.
비알코올성 지방간질환(NAFLD)은, 조직 진단, 혹은 화상 진단으로 지방간을 확인하여, 알코올성 간 장애 등 다른 간질환을 제외한 병태이다. NAFLD는 간세포에 있어서의 지방의 축적에 의해 특징지어지고, 메타볼릭 신드롬의 일부의 태양(예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고혈압)에 종종 관련되고 있다. 이 질환의 빈도는, 탄수화물이 풍부한 식사 및 고지방인 식사의 소비 때문에 더욱더 일반적으로 되고 있다. NAFLD 환자의 서브셋은, 비알코올성 지방간염(NASH)을 일으킨다.
지방성 간질환의 서브타입인 NASH는, NAFLD의 보다 중증의 병태이다. 그것은, 대적성(大滴性) 지방 변성(macrovesicular steatosis), 간세포의 벌룬 변성(balloon degeneration) 및/또는 간장의 반흔화(즉, 섬유증)로 최종적으로 이어지는 염증에 의해 특징지어진다. NASH로 진단된 환자는, 진행된 스테이지의 간장 섬유증 및 최종적으로 간경변으로 진행된다. 말기 질환인 간경변 NASH 환자를 위한 현재의 처치는, 간이식이다.
간섬유증은, 대부분의 타입의 만성 간질환에 있어서 일어나는, 콜라겐을 포함하는 세포외 매트릭스 단백질의 과잉된 축적이다. 진행된 간섬유증은 간경변, 간부전 및 문맥압 항진을 초래하여, 간이식을 종종 필요로 한다.
간섬유증이 진행되면 간세포의 주위가 섬유화로 둘러싸여 간경변이 된다. 간경변이 진행되면, 부종, 복수, 황달 등의 증상이 보이게 되고, 식도위 정맥류 등의 소화관의 병변이 병발하면, 토혈 등을 일으키는 경우도 있다. 또한, 간섬유화가 진행됨에 따라, 간암이 발생하기 쉬워진다.
간세포암은, 간장에서 유래하는 암 중에서 가장 흔히 보이고, 통상은, 간장에 중증의 반흔(간경변)이 있는 환자에게 발생한다. 진행된 간장 섬유화 및 간경변 환자는 5년 이내에 5-30%의 빈도로 간암이 발생한다고 보고되어 있다.
알코올성 간질환(alcoholic liver disease; ALD)은, 지방간(alcoholic fatty liver; AFL), 알코올성 간염(alcoholic steatohepatitis; ASH), 중증형 알코올성 간염(severe alcoholic hepatitis; SAH), 간섬유증(alcoholic liver fibrosis), 간경변과 폭넓은 질환을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은, 우수한 ACC2 선택적 저해 작용을 갖기 때문에, ALD의 치료제 및/또는 예방제로서도 유용하다.
식(I)로 표시되는 화합물에 있어서의, R1, R2, R3, R4, R5, L1 및 환 A의 바람직한 태양을 이하에 나타낸다. 식(I)로 표시되는 화합물로서는, 이하에 나타나는 구체예의 모든 조합의 태양이 예시된다.
R1은, 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이다.
R1은, 바람직하게는, 비방향족 탄소환식기이다.
R1은, 보다 바람직하게는, 단환의 비방향족 탄소환식기이고, 특히 바람직하게는, 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸이다.
R1의 다른 바람직한 태양으로서, 바람직하게는, 2,2-다이플루오로에틸을 들 수 있다.
R2는, 수소 원자 또는 할로젠이다.
R2는, 바람직하게는, 수소 원자 또는 불소 원자이다.
R2는, 보다 바람직하게는, 수소 원자이다.
R3은, 할로젠이다.
R3은, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
R3은, 보다 바람직하게는, 불소 원자이다.
R4는, 알킬 또는 할로알킬이다.
R4는, 바람직하게는, 알킬이다.
R4는, 보다 바람직하게는, 메틸이다.
R4의 다른 바람직한 태양으로서, 바람직하게는, 모노플루오로메틸을 들 수 있다.
R5는, 알킬카보닐 또는 카바모일이다.
R5는, 바람직하게는, 메틸카보닐 또는 카바모일이다.
환 A는, 식:
[화학식 50]
Figure pct00050
로 표시되는 기이다.
환 A는, 바람직하게는, 식:
[화학식 51]
Figure pct00051
로 표시되는 기이다.
환 A는, 보다 바람직하게는, 식:
[화학식 52]
Figure pct00052
로 표시되는 기이다.
환 A는, 더 바람직하게는, 식:
[화학식 53]
Figure pct00053
로 표시되는 기이다.
-L1-은, -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
[화학식 54]
Figure pct00054
로 표시되는 기에 결합한다. )이다.
-L1-은, 바람직하게는, -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
식(I)로 표시되는 화합물로서는, 특히 이하에 나타나는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
[화학식 55]
Figure pct00055
본 발명의 비알코올성 지방간질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물은, 유효 성분으로서 식(I):
[화학식 56]
Figure pct00056
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의)
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 이용되는 ACC2 저해 작용을 갖는 화합물은, 식(I)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이다.
식(I)로 표시되는 화합물은, 공지의 방법, 예를 들면, 국제공개 제2015/056782호 및 국제공개 제2016/159082호에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물은, 특정의 이성체로 한정하는 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들면, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
식(I)로 표시되는 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는, 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함된다. 식(I)로 표시되는 화합물은, 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은, 의약품으로서도 유용하고, 식(I)로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 해당 「방사성 표지체」는, 대사 약물 동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
식(I)로 표시되는 화합물의 방사성 표지체는, 당해 기술 분야에서 주지된 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 식(I)로 표시되는 트라이튬 표지 화합물은, 트라이튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 식(I)로 표시되는 특정의 화합물에 트라이튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식(I)로 표시되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트라이튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 트라이튬 표지 화합물을 조제하기 위한 다른 적절한 방법은, "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987년)"을 참조할 수 있다. 14C-표지 화합물은, 14C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 식(I)로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들면, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들면, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화 수소산, 인산, 아이오딘화 수소산 등), 및 유기산(예를 들면, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 트라이플루오로아세트산 등)과의 염을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들면, 수화물 등), 공결정 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물, 공결정 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식(I)로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들면, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 재결정함으로써 결정 다형을 형성하는 경우가 있다. 「공결정」은, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 염과 카운터 분자가 동일 결정 격자 내에 존재하는 것을 의미하고, 임의의 수의 카운터 분자를 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 인비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들면 "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985"에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 우수한 ACC2 선택적 저해 작용을 갖기 때문에, 지방성 간질환, 특히 비알코올성 지방간질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다. 비알코올성 지방간질환은, 비알코올성 지방간염(NASH)으로 한정되지 않고, NASH에 의해 야기되는 간섬유증, 간경변 또는 간세포암(HCC)의 치료제 및/또는 예방제로서도 유용하다.
나아가 본 발명 화합물은, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 바람직하게는, 하기 중 어느 하나, 또는 복수의 우수한 특징을 갖고 있다.
a) CYP 효소(예를 들면, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 등)에 대한 저해 작용이 약하다.
b) 높은 바이오어베일러빌리티, 적당한 클리어런스 등 양호한 약물 동태를 나타낸다.
c) 대사 안정성이 높다.
d) CYP 효소(예를 들면, CYP3A4)에 대해, 본 명세서에 기재하는 측정 조건의 농도 범위 내에서 불가역적 저해 작용을 나타내지 않는다.
e) 변이원성을 갖지 않다.
f) 심혈관계의 리스크가 낮다.
g) 높은 용해성을 나타낸다.
h) 혈장 트라이글리세라이드 상승의 부작용을 수반하지 않는다.
i) 심혈관 질환의 부작용을 수반하지 않는다.
j) 인슐린 저항성이 개선된다.
k) 혈소판 농도의 저하의 부작용을 수반하지 않는다.
l) 본 발명 화합물은, 비알코올성 지방간질환에 대해서 유효성을 나타내는 작용 기서가 상이한 다른 의약 조성물(예를 들면, 오베티콜산 등)과 조합하는 것에 의해, 각각 단독으로 이용할 때보다도 우수한 효과를 발휘하고, 나아가 해당 화합물의 투여량을 저감할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.
경구 투여의 경우는 통상적 방법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들면, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 전제, 틴크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는, 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 추어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여의 경우는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들면, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첨부제, 파프제, 외용산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 적합하게 투여할 수 있다. 주사제는, O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.
본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적절한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 또, 해당 의약 조성물은, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 예를 들면, 소아용 의약 조성물은, 신생아(출생 후 4주 미만), 유아(乳兒)(출생 후 4주∼1세 미만), 유아(幼兒)(1세 이상 7세 미만), 소아(7세 이상 15세 미만) 혹은 15세∼18세의 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 고령자용 의약 조성물은, 65세 이상의 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 뒤에 설정하는 것이 바람직하지만, 경구 투여하는 경우, 통상 0.05∼100mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.1∼10mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005∼10mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01∼1mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.
본 발명의 식(I):
[화학식 57]
Figure pct00057
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 해당 화합물의 작용의 증강 또는 해당 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로 하여, FXR 아고니스트, GLP1 수용체 아고니스트, THβ 수용체 아고니스트, MGAT2 저해제, DGAT 저해제, PPAR 아고니스트, FGF21 및, FGF21에 수식을 가한 약제와 조합하여 이용할 수 있다. 예를 들면, 오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염(이하, 병용 약제라고 칭한다)과 조합하여 이용할 수 있다. 이때, 본 발명 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해, 동시에 또는 연속적으로 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또, 본 발명 화합물과 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류 이상의 제제로서 투여되어도 되고, 그들의 활성 성분을 포함하는 단일의 제제로서 투여되어도 된다.
식(I)로 표시되는 화합물로서는, 특히 이하에 나타나는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
[화학식 58]
Figure pct00058
병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대해, 병용 약제를 0.01∼100중량부 이용하면 된다.
오베티콜산은, 반합성 담즙산이며, 핵내 수용체 FXR(farnesoid X receptor)에 대한 아고니스트이다. 이하에, 오베티콜산의 화학 구조식을 나타낸다.
[화학식 59]
Figure pct00059
구미에서는, 원발성 담즙성 담관염 치료약으로서 이미 출시되고 있다. 또한, 비알코올성 지방간염(NASH) 등의 비알코올성 지방간질환(NAFLD)을 적응으로 한 개발도 진행되고 있다.
세마글루타이드는, 인간 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 유연체이며, 2형 당뇨병 치료약으로서 이미 출시되고 있다. 또한, 비알코올성 지방간염(NASH)을 적응으로 한 피하 주사제가 개발되고 있다.
Resmetirom은, 갑상선 호르몬 수용체 β(THR-β) 선택적 아고니스트 작용을 갖는 저분자 화합물이다. 이하에, Resmetirom의 화학 구조식을 나타낸다.
[화학식 60]
Figure pct00060
구미에서는, 비알코올성 지방간염(NASH) 등을 적응으로 하여 개발이 진행되고 있다.
실시예
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
조제예 1: 리콤비넌트 인간 ACC2의 조제
인간 ACC2 단백질(N 말단으로부터 27 아미노산 잔기∼2458 아미노산 잔기)을 코딩하는 cDNA를 인간 신장 cDNA 라이브러리(클론테크사)로부터 클로닝하고, 5' 말단에 His-tag 서열을 도입 후, pFastBac1(인비트로젠사)에 삽입했다. Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템(Invitrogen사)의 프로토콜에 따라, 재조합 바큘로바이러스를 제작 후, Sf-9 세포에 감염시켜, 인간 ACC2 단백질을 발현시켰다. 회수한 세포를 파쇄하고, 필터 여과 후, Ni 어피니티 크로마토그래피 및 음이온 교환 크로마토그래피에 제공했다. 인간 ACC2 단백질이 포함되어 있는 획분을 회수하여, 리콤비넌트 인간 ACC2를 얻었다.
조제예 2: 리콤비넌트 인간 ACC1의 조제
인간 ACC1 단백질(N 말단으로부터 1 아미노산 잔기∼2346 아미노산 잔기)을 코딩하는 cDNA를 인간 간장 cDNA 라이브러리(BioChain사)로부터 클로닝하고, 3' 말단에 myc 태그 및 His-tag 서열을 도입 후, pIEXBAC3(노바젠사)에 삽입했다. FlashBACGOLD(옥스포드 익스프레션 테크놀로지즈사)의 프로토콜에 따라, 재조합 바큘로바이러스를 제작 후, Sf-9 세포에 감염시켜, 인간 ACC1 단백질을 발현시켰다. 회수한 세포를 파쇄하고, 필터 여과 후, Ni 어피니티 크로마토그래피 및 음이온 교환 크로마토그래피에 제공했다. 인간 ACC1 단백질이 포함되어 있는 획분을 회수하여, 리콤비넌트 인간 ACC1을 얻었다.
시험예 1: 인간 ACC1 및 ACC2 저해 활성의 측정
상기의 조제예에 의해 얻은 리콤비넌트 인간 ACC1 및 리콤비넌트 인간 ACC2를, 어세이 완충액(50mM HEPES-KOH(pH 7.4), 10mM 염화 마그네슘, 6∼10mM 시트르산 칼륨, 4mM 환원형 글루타티온, 1.5mg/ml 소혈청 알부민) 중에서 1시간 프리인큐베이션을 행했다. 이어서, 0.2μL의 각각의 본 발명 화합물 용액(DMSO)을 분주한 384웰 마이크로플레이트에, 프리인큐베이션한 효소 용액 5μL와 기질 용액(50mM HEPES-KOH(pH 7.4), 1mM ATP, 0.8mM 아세틸 CoA, 25∼50mM 탄산수소 칼륨) 5μL를 첨가하고, 원심, 진탕 후, 습윤 상자 중에서 실온, 1∼3시간 인큐베이션했다. 인큐베이션 후에 EDTA의 첨가에 의해 효소 반응을 정지시키고, 그 후, MALDI 타겟 플레이트 상에서 CHCA(α-cyano-4-hydroxy cinnamic acid) 매트릭스와 공결정시키고, 매트릭스 지원 레이저 탈리 이온화-비행 시간형 질량 분석계(MALDI-TOF MS)를 이용하여, 리플렉터 네거티브 모드로 측정을 행했다. 기질의 아세틸 CoA(AcCoA)와 반응 산물인 말론일 CoA(MalCoA)의 탈프로톤화 이온을 검출하고, 각각의 시그널 강도를 이용하여 말론일 CoA 또는 석신일 CoA로의 변환율 Intensity of [MalCoA-H]-/(Intensity of [MalCoA-H]- + Intensity of [AcCoA-H]-)를 산출했다. 각 화합물 농도에 있어서의 효소 반응의 저해율로부터 50% 저해 농도(IC50값)를 산출했다. 한편, 어세이 완충액 중의 시트르산 칼륨 농도, 기질 용액 중의 탄산수소 칼륨 농도 및 인큐베이션의 시간은, 사용하는 효소의 로트마다 상기의 농도 또는 반응 시간 내에서 조정했다.
시험예 1의 결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00061
시험예 2: 대사 안정성 시험
시판되는 풀드 인간 간 마이크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가했다.
인간 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L Tris-HCl pH 7.4, 150mmol/L 염화 칼륨, 10mmol/L 염화 마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재하에서 37℃, 0분 혹은 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하고, 3000rpm으로 15분간 원심했다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS 또는 고상(固相) 추출(SPE)/MS로 정량하고, 0분 반응 시의 화합물량을 100%로 하여 반응 후의 본 발명 화합물의 잔존량을 계산했다.
시험예 2의 결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00062
시험예 3: 조직 이행성 시험
8주령, 웅성의 Crl: CD(SD) 래트에게 비절식하에서 본 발명 화합물을 0.5mg/mL/kg의 용량으로 정맥내 투여하고, 투여 30분 후에 마취하에서 복부 대동맥으로부터 전(全)채혈에 의해 방혈사시켰다. 그 후, 간장 및 근육을 적출하고, 증류수로 25%의 호모제네이트를 조제했다. 한편, 얻어진 혈액은 원심 처리 후, 혈장으로 했다. 그 후, 조직 호모제네이트 샘플에는 컨트롤 혈장을, 혈장 샘플에는 컨트롤 조직 호모제네이트를 1:1로 첨가하고, 각각의 샘플을 LC/MS/MS를 이용하여 측정했다. 얻어진 측정 시의 에어리어비(조직/혈장)를 조직 Kp값으로 했다. 화합물 I-12는 간장에서 6.10, 근육에서 1.29, 화합물 I-13은 간장에서 4.06, 근육에서 0.918이었다. 따라서, 본 발명 화합물은 in vivo에 있어서 간장과 근육에 분포하는 특성을 갖고 있다.
시험예 4: 간장 및 근육 중의 말론일 CoA 농도 평가 시험
8주령, 웅성의 BKS.Cg-+ Leprdb/+ Leprdb/Jcl 마우스를 4시간 절식한 후에, 본 발명 화합물을 0.3∼6mg/5mL/kg의 용량으로 경구 투여하고, 투여 2시간 후에 마취하에서 복부 대정맥으로부터 전채혈에 의해 방혈사시켰다. 그 후, 간장 및 근육을 적출하고 호모지나이즈 버퍼(증류수:60% 과염소산:85% 인산=43:5:2)로 9%의 호모제네이트를 조제했다. 조직 중의 말론일 CoA 농도를 LC/MS/MS로 정량했다. 화합물 I-12 및 화합물 I-13은 모두, 간장, 근육의 말론일 CoA 농도를 화합물 투여량 의존적으로 저하시켰다.
Figure pct00063
시험예 5: 초고지방 콜린 결핍 메싸이오닌 감량 사료 급이 마우스에 있어서의 간장 섬유화 진전에 대한 효과
6주령, 웅성의 C57BL/6JJcl 마우스에게 초고지방 콜린 결핍 메싸이오닌 감량 사료(60kcal% 지방 함유량, 라드 사용, 콜린 결핍, 메싸이오닌 감량(0.1%))를 급이함과 동시에 본 발명 화합물을 3∼45mg/kg/10mL의 투여량이 되도록 매체(0.5% 메틸셀룰로스 수용액)에 현탁하고, 경구 반복 투여(b.i.d.)를 8주간 행했다. 반복 투여 기간 중에 꼬리 정맥으로부터 채혈을 행하여, 혈장 중의 생화학 파라미터를 측정했다. 8주간 투여 후, 마취하에서 복부 대정맥 채혈을 행한 후, 간장을 채취했다. 채취한 간장으로부터 작성한 파라핀 포매 절편에 시리어스 레드 염색을 실시했다. 간장에 있어서의 섬유화 진전의 정도를 시리어스 레드 양성 면적률에 의해 구하여 평가했다.
화합물 I-12는 30mg/kg의 투여량에 있어서, 시리어스 레드 양성 면적률이 매체 투여군과 비교하여 유의하게 낮은 값이 되었다. 도 1 및 표 4에 결과를 나타낸다.
Figure pct00064
데이터: 평균치±표준오차
*: 매체 투여군에 대해서 p<0.05(던넷트 검정)
화합물 I-13은 45mg/kg의 투여량에 있어서, 시리어스 레드 양성 면적률이 매체 투여군과 비교하여 유의하게 낮은 값이 되었다. 도 2 및 표 5에 결과를 나타낸다.
Figure pct00065
데이터: 평균치±표준오차
*: 매체 투여군에 대해서 p<0.05(던넷트 검정)
화합물 I-12는 10, 30mg/kg의 투여량에서, 화합물 I-13은 45mg/kg의 투여량에서 간장 중의 트라이글리세라이드양이 매체 투여군과 비교하여 유의하게 낮은 값이었다. 도 3, 4 및 표 6, 7에 결과를 나타낸다.
Figure pct00066
데이터: 평균치±표준오차
*: 매체 투여군에 대해서 p<0.05(던넷트 검정)
Figure pct00067
데이터: 평균치±표준오차
**: 매체 투여군에 대해서 p<0.05(던넷트 검정)
화합물 I-12, 화합물 I-13 투여군은 모두 매체 투여군과 비교하여, 혈장 중의 3-하이드록시뷰티르산의 농도가 높은 값이며, 간장에서의 지방산 산화가 항진되었다. 도 5, 6 및 표 8, 9에 결과를 나타낸다.
Figure pct00068
데이터: 평균치±표준오차
*: 매체 투여군에 대해서 p<0.05(던넷트 검정)
Figure pct00069
데이터: 평균치±표준오차
매체 투여군에 대해서 *: p<0.05, **: p<0.01(던넷트 검정)
화합물 I-12, 화합물 I-13 투여군은 모두 매체 투여군과 비교하여, 혈장 중 트라이글리세라이드 농도가 낮은 값이었다. 도 7, 8 및 표 10, 11에 결과를 나타낸다.
Figure pct00070
데이터: 평균치±표준오차
매체 투여군에 대해서 *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001(던넷트 검정)
Figure pct00071
데이터: 평균치±표준오차
매체 투여군에 대해서 *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001(던넷트 검정)
화합물 I-13을 투여했을 때에 간장의 Srebf1과 Fas의 상승은 확인되지 않아, 간장에서의 신규 지방 합성의 항진은 자극되지 않았다. 간장에 있어서의 유전자 발현량을 이하에 나타낸다.
Figure pct00072
데이터: 평균치±표준오차
시험예 6: 고지방 사료 부하 지방간 자연 발증 마우스에 있어서의 간장 섬유화 진전에 대한 효과
8주령, 웅성의 FLS.B6-Lep<ob>/Shi 마우스에게 고지방 사료(60kcal% 지방 함유량, 쇼트닝 사용, 2% 콜레스테롤 및 8.7% 프럭토스 함유)를 급이함과 동시에 본 발명 화합물을 5.5∼60mg/kg/5mL의 투여량이 되도록 0.5% MC 수용액에 현탁하고, 경구 반복 투여(b.i.d.)를 4주간 행했다. 반복 투여 기간 중에 꼬리 정맥으로부터 채혈을 행하여, 혈장 중의 생화학 파라미터를 측정했다. 4주간 투여 후, 마취하에서 복부 대정맥 채혈을 행한 후, 간장을 채취했다. 채취한 간장으로부터 작성한 파라핀 포매 절편에 시리어스 레드 염색을 실시했다. 간장에 있어서의 섬유화 진전의 정도를 시리어스 레드 양성 면적률에 의해 구하여 평가했다.
화합물 I-12는 5.5mg/kg의 투여량에 있어서, 시리어스 레드 양성 면적률이 매체 투여군과 비교하여 유의하게 낮은 값이 되었다. 도 9 및 표 13에 결과를 나타낸다.
Figure pct00073
데이터: 평균치±표준오차
*: 매체 투여군에 대해서 p<0.05(던넷트 검정)
화합물 I-13은 30, 45, 60mg/kg의 투여량에 있어서, 시리어스 레드 양성 면적률이 매체 투여군과 비교하여 유의하게 낮은 값이 되었다. 도 10 및 표 14에 결과를 나타낸다.
Figure pct00074
데이터: 평균치±표준오차
***: 매체 투여군에 대해서 p<0.001(던넷트 검정)
화합물 I-12, 화합물 I-13은 모두 간장 중의 트라이글리세라이드양이 매체 투여군과 유의한 차는 확인되지 않았다. 도 11, 12 및 표 15, 16에 결과를 나타낸다.
Figure pct00075
데이터: 평균치±표준오차
Figure pct00076
데이터: 평균치±표준오차
화합물 I-12, 화합물 I-13 모두 매체 투여군과 비교하여, 혈장 중의 3-하이드록시뷰티르산의 농도가 높은 값 경향을 나타냈다. 도 13, 14 및 표 17, 18에 결과를 나타낸다.
Figure pct00077
데이터: 평균치±표준오차
Figure pct00078
데이터: 평균치±표준오차
화합물 I-12, 화합물 I-13 모두, 혈장 중 트라이글리세라이드 농도는 매체 투여군과 유의한 차는 확인되지 않았다. 도 15, 16 및 표 19, 20에 결과를 나타낸다.
Figure pct00079
데이터: 평균치±표준오차
Figure pct00080
데이터: 평균치±표준오차
화합물 I-13의 투여에 의해 헤모글로빈 A1c의 상승이 억제되는 경향이 확인되었다. 도 17 및 표 21에 결과를 나타낸다.
Figure pct00081
시험예 7: 혈소판수에 대한 영향
6주령, 웅성의 Crl: CD(SD) 래트에게 비절식하에서 본 발명 화합물을 50∼600mg/kg/day의 투여량이 되도록 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁하고, 4일간 반복 경구 투여를 행했다. 투여 개시 5일째에 마취하에서 복부 대정맥으로부터 채혈을 행하여, 혈장을 채취했다. 혈장 중의 혈소판수를 자동 혈구 계수 장치에 의해 평가했다.
화합물 I-12, 화합물 I-13은 모두 평가에 이용한 투여량 영역 내에서 SD 래트의 혈소판수에 영향을 주지 않았다. 시험예 7의 결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00082
데이터: 평균치±표준 편차
Figure pct00083
데이터: 평균치±표준 편차
시험예 8: 마우스에 있어서의 오베티콜산과의 병용 효과 시험
8주령, 웅성의 FLS.B6-Lep<ob>/Shi 마우스에게 고지방 사료(60kcal% 지방 함량, 쇼트닝 사용, 2% 콜레스테롤 및 8.7% 프럭토스 함유)를 급이함과 동시에 본 발명 화합물을 30mg/kg/5mL의 투여량이 되도록 0.5% MC 수용액에 현탁하고, 경구 반복 투여(b.i.d)를 10주간 행했다. 오베티콜산은 10mg/kg/5mL의 투여량이 되도록 0.5% MC 수용액에 현탁하고, 경구 반복 투여(q.d)를 10주간 행했다. 또, 본 발명 화합물 30mg/kg/5mL의 경구 반복 투여(b.i.d)와 오베티콜산 10mg/kg/5mL의 경구 반복 투여(q.d)를 병용하는 군도 마련했다. 반복 투여 기간 중에 꼬리 정맥으로부터 채혈을 행하여, 혈장 중의 생화학 파라미터 및 섬유화 마커를 측정했다. 10주간 투여 후, 마취하에서 복부 대정맥 채혈을 행한 후, 간장을 채취했다. 채취한 간장으로부터 작성한 파라핀 포매 절편에 시리어스 레드 염색을 실시했다. 간장에 있어서의 섬유화 진전의 정도를 시리어스 레드 양성 면적률에 의해 구하여 평가했다.
그 결과, 본 발명 화합물을 오베티콜산과 병용하는 것에 의해, 각각 단독으로 이용했을 때보다도 강한 섬유화 마커 및 섬유화 진전의 억제를 확인했다.
시험예 9: 마우스에 있어서의 세마글루타이드 또는 Resmetirom과의 병용 효과 시험
웅성의 C57BL6/J 마우스에게 고지방 사료와 프럭토스를 최대 32주간 급이한 후, 본 발명 화합물을 최대 30mg/kg/5mL의 투여량이 되도록 0.5% MC 수용액에 현탁하고, 경구 반복 투여(b.i.d)를 최대 12주간 행한다. 세마글루타이드는 최대 30nmol/kg/5mL의 투여량으로 피하 반복 투여(q.d), Resmetirom은 최대 3mg/kg/5mL의 투여량으로 경구 반복 투여(q.d)를 최대 12주간 행한다. 또, 본 발명 화합물 30mg/kg/5mL의 경구 반복 투여(b.i.d)와 세마글루타이드 혹은 Resmetirom을 병용하는 군도 마련한다. 반복 투여 기간 중에 꼬리 정맥으로부터 채혈을 행하여, 혈장 중의 생화학 파라미터를 측정한다. 반복 투여 종료 후, 마취하에서 복부 대정맥 채혈을 행한 후, 간장을 채취한다. 채취한 간장으로부터 작성한 파라핀 포매 절편에 시리어스 레드 염색을 실시한다. 간장에 있어서의 섬유화 진전의 정도를 시리어스 레드 양성 면적률에 의해 구하여 평가한다.
시험예 10: CYP 저해 시험
시판되는 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응인 7-에톡시레조루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨뷰타마이드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O-탈메틸화(CYP2D6), 터페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 본 발명 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가했다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5μmol/L 에톡시레조루핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨뷰타마이드(CYP2C9), 50μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1μmol/L 터페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2mg 단백질/mL; 본 발명 화합물 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).
96웰 플레이트에 50mmol/L Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물을 상기 조성으로 가하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시했다. 37℃, 15분간 반응시킨 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지했다. 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 레조루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티라벨 카운터 또는 LC/MS/MS로 정량하고, 톨뷰타마이드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 터페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량했다.
본 발명 화합물 대신에 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응 용액에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출했다.
시험예 11: CYP3A4 형광 MBI 시험
CYP3A4 형광 MBI 시험은, 대사 반응에 의한 본 발명 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험이다. CYP3A4 효소(대장균 발현 효소)에 의해 7-벤질옥시트라이플루오로메틸쿠마린(7-BFC)이 탈벤질화되어, 형광을 발하는 대사물 7-하이드록시트라이플루오로메틸쿠마린(7-HFC)이 생긴다. 7-HFC 생성 반응을 지표로 하여 CYP3A4 저해를 평가했다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 5.6μmol/L 7-BFC; 프리반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 15분; 반응 온도, 25℃(실온); CYP3A4 함량(대장균 발현 효소), 프리반응시 62.5pmol/mL, 반응시 6.25pmol/mL(10배 희석시); 본 발명 화합물 농도, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20μmol/L(6점).
96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중의 효소, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 별도의 96웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 이행하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고(프리반응 무), 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴/0.5mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4/1(V/V)을 가하는 것에 의해 반응을 정지했다. 또한 나머지 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(프리반응 유), 소정 시간 프리반응 후, 별도의 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하고 지표로 하는 반응을 개시했다. 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴/0.5mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4/1(V/V)을 가하는 것에 의해 반응을 정지했다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 형광 플레이트 리더로 대사물인 7-HFC의 형광값을 측정했다. (Ex=420nm, Em=535nm). 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경했다.
본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가했을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출했다. IC50값의 차가 5μmol/L 이상인 경우를 (+)로 하고, 3μmol/L 이하인 경우를 (-)로 했다.
시험예 12: CYP3A4(MDZ) MBI 시험
본 발명 화합물의 CYP3A4 저해에 관해서, 본 발명 화합물의 대사 반응에 기인한 저해 작용의 증강으로부터 Mechanism based inhibition(MBI)능을 평가하는 시험이다. 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여 미다졸람(MDZ)의 1-수산화 반응을 지표로 하여 CYP3A4 저해를 평가했다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 10μmol/L MDZ; 프리반응 시간, 0 또는 30분; 기질 대사 반응 시간, 2분; 반응 온도, 37℃; 풀드 인간 간 마이크로솜, 프리반응시 0.5mg/mL, 반응시 0.05mg/mL(10배 희석시); 본 발명 화합물 프리반응 시의 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).
96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중의 풀드 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 별도의 96웰 플레이트에 기질을 포함하는 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 이행하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고(Preincubataion 0min), 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지했다. 또한 나머지 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(Preincubataion 30min), 소정 시간 프리반응 후, 별도의 플레이트에 기질을 포함하는 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 개시했다. 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지했다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 1-수산화 미다졸람을 LC/MS/MS로 정량했다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경했다.
본 발명 화합물 대신에 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응액에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가했을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 저해율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC를 산출했다. Preincubataion 0min의 IC/Preincubataion 30min의 IC를 Shifted IC값으로 하여, Shifted IC가 1.5 이상이면 Positive로 하고, Shifted IC가 1.0 이하이면 Negative로 했다.
시험예 13: BA 시험
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: 마우스 혹은 래트를 사용했다.
(2) 사육 조건: 마우스 혹은 래트는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 군 나누기의 설정: 소정의 투여량으로 경구 투여 및 정맥내 투여했다. 이하와 같이 군을 설정했다. (화합물마다에서 투여량은 변경 유)
경구 투여 2∼60μmol/kg 혹은 1∼30mg/kg(n=2∼3)
정맥내 투여 1∼30μmol/kg 혹은 0.5∼10mg/kg(n=2∼3)
(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로 하여 투여했다. 정맥내 투여는 가용화하여 투여했다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위내에 투여했다. 정맥내 투여는, 주사바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여했다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장 중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정했다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 대하여, 모멘트 해석법에 의해 혈장 중 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 투여량비 및 AUC비로부터 본 발명 화합물의 바이오어베일러빌리티(BA)를 산출했다.
한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경했다.
시험예 14: 클리어런스 평가 시험
실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: SD 래트를 사용했다.
(2) 사육 조건: SD 래트는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 군 나누기의 설정: 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여했다. 이하와 같이 군을 설정했다.
정맥내 투여 1μmol/kg(n=2)
(4) 투여액의 조제: 다이메틸설폭사이드/프로필렌 글라이콜=1/1 용매를 이용해서 가용화하여 투여했다.
(5) 투여 방법: 주사바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여했다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장 중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정했다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 대하여, 모멘트 해석법에 의해 전신 클리어런스(CLtot)를 산출했다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경했다.
시험예 15: Fluctuation Ames Test
본 발명 화합물의 변이원성을 평가한다.
동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% Oxoid nutrient broth No. 2)에 접종하고 37℃에서 10시간, 진탕 전(前)배양했다. TA98주는 7.70∼8.00mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거했다. 원심에 이용한 균액과 동일 용량의 Micro F 완충액(K2HPO4: 3.5g/L, KH2PO4: 1g/L, (NH4)2SO4: 1g/L, 시트르산 삼나트륨 이수화물: 0.25g/L, MgSO4·7H20: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 120mL의 Exposure 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL를 포함하는 MicroF 완충액)에 첨가했다. TA100주는 3.10∼3.42mL의 균액을 Exposure 배지 120∼130mL에 첨가하여 시험 균액을 조제했다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2∼3배 공비로 수단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서는 50μg/mL의 4-나이트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험 균액 588μL(대사 활성화 조건에서는 시험 균액 498μL와 S9 mix 90μL의 혼합액)을 혼화시키고, 37℃에서 90분간, 진탕 배양했다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 460μL를, Indicator 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5μg/mL를 포함하는 MicroF 완충액) 2300μL에 혼화시키고, 50μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량에 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양했다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 의해 보라색으로부터 황색으로 변색되기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색된 균 증식 웰을 계수하여, 음성 대조군과 비교하여 평가했다. 변이원성이 음성인 것을 (-), 양성인 것을 (+)로 해서 나타냈다.
한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경했다.
시험예 16: hERG 시험
본 발명 화합물의 심전도 QT 간격 연장 리스크 평가를 목적으로 하여, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 CHO 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K+ 전류(IKr)에 대한 본 발명 화합물의 작용을 검토했다.
전자동 패치 클램프 시스템(QPatch; Sophion Bioscience A/S)을 이용하여, 호울 셀 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막 전위로 유지하고, -50mV의 리크 전위를 부여한 후, +20mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 부여했을 때에 유발되는 IKr을 기록했다. 다이메틸설폭사이드를 0.1%로 조정한 세포외액(NaCl: 145mmol/L, KCl: 4mmol/L, CaCl2: 2mmol/L, MgCl2: 1mmol/L, 글루코스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10mmol/L, pH=7.4)를 매체로 하여, 매체 및 본 발명 화합물을 목적의 농도로 용해시킨 세포외액을 각각 실온 조건하에서, 7분 이상 세포에 적용시켰다. 얻어진 IKr로부터, 해석 소프트웨어(QPatch Assay software; Sophion Bioscience A/S)를 사용하여, 유지 막 전위에 있어서의 전류치를 기준으로 최대 테일 전류의 절대치를 계측했다. 또, 매체 적용 후의 최대 테일 전류에 대한 본 발명 화합물 적용 후의 최대 테일 전류를 저해율로서 산출하여, 본 발명 화합물의 IKr에 대한 영향을 평가했다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경했다.
시험예 17: Ames 시험
살모넬라균(Salmonella typhimurium) TA98주, TA100주, TA1535주, TA1537주 및 대장균(Escherichia coli) WP2uvrA주를 시험 균주로 한 Ames 시험에 의해, 본 발명 화합물의 변이원성을 평가했다. 본 발명 화합물의 DMSO 용액 0.1mL에, 대사 활성화 조건에서는 S9 mix를 0.5mL, 비대사 활성화 조건에서는 인산 완충액을 0.5mL와 시험 균액 0.1mL를 혼화시키고, 히스티딘 및 바이오틴, 또는 트립토판 함유의 중층용 연한천 2mL와 함께 최소 글루코스 한천 평판에 중층했다. 동시에, 음성 대조 물질(DMSO) 및 양성 대조 물질(2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드, 아자이드화 나트륨, 9-아미노아크리딘, 또는 2-아미노안트라센)에 대해서도 마찬가지로 실시했다. 37℃에서 48시간 배양한 후, 출현한 복귀 변이 콜로니를 계수하여, 음성 대조군과 비교하여 평가했다. 복귀 변이 콜로니수가 농도 의존적으로 증가하고, 또한 음성 대조군의 콜로니수의 2배 이상이 되는 경우를 양성(+)이라고 판단했다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경했다.
시험예 18: 광 용혈 시험
본 발명 화합물을 목적의 농도로 용해시키고, 마이크로플레이트 상에 있어서, 양 탈섬유혈로부터 조제한 0.1∼0.0008% 농도의 적혈구 부유액(2.5v/v％)과 혼합하여, 자외선 형광 램프(GL20SE 램프, 산쿄 전기 및 FL20S-BLB 램프, 파나소닉)를 이용하여 UVA 및 UVB 영역에서의 광 조사(10J/cm2, 290∼400nm)를 행한다. 광 조사 종료 후의 혼합액을 채취하여, 원심을 행한다. 원심 후 상청을 채취하여 마이크로플레이트로 옮긴 후, 상청의 흡광도(540 또는 630nm)를 측정, 흡광도를 토대로 한 판정을 행한다. 540 및 630nm에서의 흡광도는, 각각 생체막 손상(광 용혈률%) 및 지질막 과산화(메트헤모글로빈 산생)의 지표로 한다. 광 용혈률이 10% 미만이고, 또한 630nm에서의 흡광도의 변화량이 0.05 미만인 경우를 (-)로 하고, 광 용혈률이 10% 이상 또는 630nm에서의 흡광도의 변화량이 0.05 이상인 경우를 (+)로 한다.
시험예 19: P-gp 기질 시험
인간 MDR1 발현 세포 또는 모세포를 단층 배양한 트랜스웰(등록상표, CORNING사)의 편측에 본 발명 화합물을 첨가하고, 일정 시간 반응시켰다. MDR1 발현 세포와 모세포에 대하여 Apical 측으로부터 Basolateral 측 방향(A→B)과 Basolateral 측으로부터 Apical 측 방향(B→A)의 막 투과 계수를 산출하고, MDR1 발현 세포와 모세포의 Efflux Ratio(ER; B→A와 A→B의 막 투과 계수의 비)값을 산출했다. MDR1 발현 세포와 모세포의 Efflux Ratio(ER값)를 비교하여, 본 발명 화합물이 P-gp 기질인지 여부를 판단했다.
시험예 20: 용해성 시험
본 발명 화합물의 용해도는, 1% DMSO 첨가 조건하에서 결정했다. DMSO로 10mmol/L 화합물 용액을 조제했다. 본 발명 화합물 용액 2μL를 각각 JP-1액, JP-2액 198μL에 첨가했다. 실온에서 1시간 진탕시킨 후, 혼액을 흡인 여과했다. 여과액을 메탄올/물=1/1(V/V) 또는 아세토나이트릴/메탄올/물=1/1/2(V/V/V)로 10 또는 100배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 LC/MS 또는 고상 추출(SPE)/MS를 이용하여 여과액 중 농도를 측정했다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경했다.
JP-1액의 조성은, 이하와 같다.
염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 했다.
JP-2액의 조성은, 이하와 같다.
인산이수소 칼륨 3.40g 및 무수 인산수소 이나트륨 3.55g을 물에 녹여 1000mL로 한 것 1용량에 물 1용량을 가했다.
시험예 21: 분말 용해도 시험
적당한 용기에 본 발명 화합물을 적량 넣고, 각 용기에 JP-1액(염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 한다), JP-2액(인산이수소 칼륨 3.40g 및 무수 인산수소 이나트륨 3.55g을 물에 녹여 1000mL로 한 것 1용량에 물 1용량을 가했다), 20mmol/L 타우로콜산 나트륨(TCA)/JP-2액(TCA 1.08g에 JP-2액을 가하여 100mL로 했다)을 200μL씩 첨가했다. 시험액 첨가 후에 전량 용해된 경우에는, 적절히, 본 발명 화합물을 추가했다. 밀폐하여 37℃에서 1시간 진탕 후에 여과하고, 각 여과액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가하여 2배 희석을 행했다. 희석 배율은, 필요에 따라서 변경했다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐하여 진탕했다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 이용하여 본 발명 화합물을 정량했다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경했다.
시험예 22: 육안 용해성 시험
화합물 약 5mg을 미량 시험관 3개에 칭량하고, 각 매체(주사 용수, 생식주(生食注), 0.5% 포도당액)를 화합물 농도 20%가 되도록 첨가한다. 보텍스로 교반 후, 육안으로 용해의 유무를 확인한다. 용해되어 있으면 그 매체에서의 용해도를 >20%로 한다. 그들 시험액에 각 매체(주사 용수, 생식주, 포도당액)를 추가로 가하여 화합물 농도 10%의 시험액을 조제하고, 보텍스로 교반 후, 육안으로 용해의 유무를 확인한다. 용해되어 있으면 그 매체에서의 용해도를 20%∼10%로 한다. 마찬가지로 5% 농도, 2.5% 농도, 1% 농도까지 시험을 하여, 1% 농도로 용해되지 않는 경우는 그 매체에서의 용해도를 <1%로 한다. 1% 농도의 시험액에서의 pH를 측정하여 기록한다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경해도 된다.
시험예 23: pKa 측정(캐필러리 전기영동법(capillary electrophoresis법, CE법)의 측정 방법)
캐필러리 존 전기영동 기술을 이용한 수법이며, 전해질을 포함하는 완충액 중에서의 각 시료 성분의 자유 영동을 이용한 분리 방법이다.
pH 2.5∼11.5로 조제한 완충액이 충전된 퓨즈드 실리카 캐필러리에, 화합물 용액을 주입한 후, 캐필러리에 고전압(Inlet 측 +, Outlet 측 -)을 가하면, 화합물은 완충액 pH에 있어서의 이온화 상태를 반영한 속도로(+ 하전된 화합물은 빠르게, - 하전된 화합물은 느리게) 이동한다. 이 화합물의 이동 시간과 중성 분자(DMSO)의 이동 시간의 차를 pH에 대해서 플로팅하고, 피팅을 거쳐 pKa를 산출했다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.
사용 장치: Beckman P/ACE 시스템 MDQ PDA
영동액: pH 2.5∼11.5 Buffer(10vol% MeOH 함유)
샘플 용액: Blank DMSO 10μL + 주용수(注用水) 90μL 혼합
Sample 10mM DMSO stock solution 4μL + DMSO 6μL + 주용수 90μL
(메소드)
캐필러리: Fused silica capillary(BECKMAN COULTER, 내경 50μm, 전체 길이 30.2cm, 유효 길이 20.0cm)
인가 전압: 10kV(331V/cm)
인가 공기압: 0.7psi
캐필러리 온도: 25℃
전기 침투류 마커: DMSO
검출: 자외부 다파장 흡광 검출(측정 파장; 215nm, 238nm)
시료 주입: 가압법(0.5psi, 5sec)
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이고, 발명의 범위를 한정하는 것을 의도하는 것은 전혀 아니다.
본 발명의 화합물은, 임의의 종래의 경로에 의해, 특히, 경장, 예를 들면, 경구로, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들면 주사액제 또는 현탁제의 형태로, 국소에서, 예를 들면, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 경비 형태 또는 좌제 형태로 의약 조성물로서 투여할 수 있다. 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 하나로 하여, 유리(遊離) 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은, 종래의 방법으로, 혼합, 조립 또는 코팅법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구용 조성물로서는, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등 및 유효 성분 등을 함유하는 정제, 과립제, 캡슐제로 할 수 있다. 또한, 주사용 조성물로서는, 용액제 또는 현탁제로 할 수 있고, 멸균되어 있어도 되고, 또한 보존제, 안정화제, 완충화제 등을 함유해도 된다.
본 발명의 비알코올성 지방간질환의 치료 및/또는 예방 방법, 및 그에 이용하는 치료용 의약 조성물은, 활성 성분인 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 소정량을, 비알코올성 지방간질환의 환자에 대해서 투여하는 것에 의해, 우수한 치료 효과를 나타낸다고 생각된다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의한 혈장 트라이글리세라이드 상승 또는 혈소판 농도의 저하 등의 부작용은 확인되지 않아, 극히 안전하게 적용할 수 있고, 장기간의 투여에도 적합하기 때문에, 본 발명의 치료 및/또는 예방 방법 및 치료용 의약 조성물은, 극히 우수한 치료 및/또는 예방 방법 및 치료용 의약 조성물이다.

Claims (80)

  1. 식(I):
    [화학식 1]
    Figure pct00084

    (식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
    R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
    R3은 할로젠이고,
    환 A는, 식:
    [화학식 2]
    Figure pct00085

    로 표시되는 기이고,
    -L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
    [화학식 3]
    Figure pct00086

    로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
    R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
    R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 지방성 간질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 비방향족 탄소환식기인, 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소 원자인, 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 A가, 식:
    [화학식 4]
    Figure pct00087

    로 표시되는 기인, 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 의약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 알킬인, 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 의약 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
    [화학식 5]
    Figure pct00088

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간질환(NAFLD)인, 의약 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 의약 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 의약 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 의약 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 의약 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 의약 조성물의 투여에 의해, 혈장 트라이글리세라이드 상승의 부작용을 수반하지 않는, 의약 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 의약 조성물의 투여에 의해, 심혈관 질환의 부작용을 수반하지 않는, 의약 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 의약 조성물의 투여에 의해, 인슐린 저항성이 개선되는, 의약 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 의약 조성물의 투여에 의해, 혈소판 농도의 저하의 부작용을 수반하지 않는, 의약 조성물.
  18. 지방성 간질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 식(I):
    [화학식 6]
    Figure pct00089

    (식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
    R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
    R3은 할로젠이고,
    환 A는, 식:
    [화학식 7]
    Figure pct00090

    로 표시되는 기이고,
    -L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
    [화학식 8]
    Figure pct00091

    로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
    R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
    R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 지방성 간질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 지방성 간질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1이 비방향족 탄소환식기인, 치료 및/또는 예방 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    R2가 수소 원자인, 치료 및/또는 예방 방법.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 A가, 식:
    [화학식 9]
    Figure pct00092

    로 표시되는 기인, 치료 및/또는 예방 방법.
  22. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 치료 및/또는 예방 방법.
  23. 제 18 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 알킬인, 치료 및/또는 예방 방법.
  24. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 치료 및/또는 예방 방법.
  25. 제 18 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
    [화학식 10]
    Figure pct00093

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 치료 및/또는 예방 방법.
  26. 제 18 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간질환(NAFLD)인, 치료 및/또는 예방 방법.
  27. 제 18 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 치료 및/또는 예방 방법.
  28. 제 18 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 치료 및/또는 예방 방법.
  29. 제 18 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 치료 및/또는 예방 방법.
  30. 제 18 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 치료 및/또는 예방 방법.
  31. 제 18 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 혈장 트라이글리세라이드 상승의 부작용을 수반하지 않는, 치료 및/또는 예방 방법.
  32. 제 18 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 심혈관 질환의 부작용을 수반하지 않는, 치료 및/또는 예방 방법.
  33. 제 18 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 인슐린 저항성이 개선되는, 치료 및/또는 예방 방법.
  34. 제 18 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 혈소판 농도의 저하의 부작용을 수반하지 않는, 치료 및/또는 예방 방법.
  35. 지방성 간질환의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I):
    [화학식 11]
    Figure pct00094

    (식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
    R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
    R3은 할로젠이고,
    환 A는, 식:
    [화학식 12]
    Figure pct00095

    로 표시되는 기이고,
    -L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
    [화학식 13]
    Figure pct00096

    로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
    R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
    R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R1이 비방향족 탄소환식기인, 사용.
  37. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
    R2가 수소 원자인, 사용.
  38. 제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 A가, 식:
    [화학식 14]
    Figure pct00097

    로 표시되는 기인, 사용.
  39. 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 사용.
  40. 제 35 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 알킬인, 사용.
  41. 제 35 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 사용.
  42. 제 35 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
    [화학식 15]
    Figure pct00098

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 사용.
  43. 제 35 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간질환(NAFLD)인, 사용.
  44. 제 35 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 사용.
  45. 제 35 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 사용.
  46. 제 35 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 사용.
  47. 제 35 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 사용.
  48. 제 35 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 혈장 트라이글리세라이드 상승의 부작용을 수반하지 않는, 사용.
  49. 제 35 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 심혈관 질환의 부작용을 수반하지 않는, 사용.
  50. 제 35 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 인슐린 저항성이 개선되는, 사용.
  51. 제 35 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 혈소판 농도의 저하의 부작용을 수반하지 않는, 사용.
  52. 식(I):
    [화학식 16]
    Figure pct00099

    (식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
    R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
    R3은 할로젠이고,
    환 A는, 식:
    [화학식 17]
    Figure pct00100

    로 표시되는 기이고,
    -L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
    [화학식 18]
    Figure pct00101

    로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
    R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
    R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및,
    오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  53. 식(I):
    [화학식 19]
    Figure pct00102

    (식 중, 각 기호는 제 52 항과 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 병용하여 투여하기 위한,
    오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  54. 오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 병용하여 투여하기 위한
    식(I):
    [화학식 20]
    Figure pct00103

    (식 중, 각 기호는 제 52 항과 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  55. 제 52 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 비방향족 탄소환식기인, 의약 조성물.
  56. 제 52 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소 원자인, 의약 조성물.
  57. 제 52 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 A가, 식:
    [화학식 21]
    Figure pct00104

    로 표시되는 기인, 의약 조성물.
  58. 제 52 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 의약 조성물.
  59. 제 52 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 알킬인, 의약 조성물.
  60. 제 52 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 의약 조성물.
  61. 제 52 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
    [화학식 22]
    Figure pct00105

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  62. 제 52 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서,
    지방성 간질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
  63. 제 62 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간질환(NAFLD)인, 의약 조성물.
  64. 제 62 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 의약 조성물.
  65. 제 62 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 의약 조성물.
  66. 제 62 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 의약 조성물.
  67. 제 62 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 의약 조성물.
  68. 식(I):
    [화학식 23]
    Figure pct00106

    (식 중, R1은 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고,
    R2는 수소 원자 또는 할로젠이고,
    R3은 할로젠이고,
    환 A는, 식:
    [화학식 24]
    Figure pct00107

    로 표시되는 기이고,
    -L1-은 -O-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)-(CF2)- 또는 -(CF2)-(CH2)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
    [화학식 25]
    Figure pct00108

    로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
    R4는 알킬 또는 할로알킬이며,
    R5는 알킬카보닐 또는 카바모일이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및,
    오베티콜산, 세마글루타이드, 및 Resmetirom으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 조합하여 투여하는 지방성 간질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  69. 제 68 항에 있어서,
    R1이 비방향족 탄소환식기인, 치료 및/또는 예방 방법.
  70. 제 68 항 또는 제 69 항에 있어서,
    R2가 수소 원자인, 치료 및/또는 예방 방법.
  71. 제 68 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 A가, 식:
    [화학식 26]
    Figure pct00109

    로 표시되는 기인, 치료 및/또는 예방 방법.
  72. 제 68 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L1-이 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-인, 치료 및/또는 예방 방법.
  73. 제 68 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 알킬인, 치료 및/또는 예방 방법.
  74. 제 68 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메틸카보닐 또는 카바모일인, 치료 및/또는 예방 방법.
  75. 제 68 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 아래 식:
    [화학식 27]
    Figure pct00110

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 치료 및/또는 예방 방법.
  76. 제 68 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간질환(NAFLD)인, 치료 및/또는 예방 방법.
  77. 제 68 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인, 치료 및/또는 예방 방법.
  78. 제 68 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간섬유증인, 치료 및/또는 예방 방법.
  79. 제 68 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간경변인, 치료 및/또는 예방 방법.
  80. 제 68 항에 있어서,
    상기 지방성 간질환이 NASH에 의해 야기되는 간세포암(HCC)인, 치료 및/또는 예방 방법.
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