EA044022B1 - Полициклическое производное карбамоилпиридона, полезное для лечения вич-инфекции - Google Patents
Полициклическое производное карбамоилпиридона, полезное для лечения вич-инфекции Download PDFInfo
- Publication number
- EA044022B1 EA044022B1 EA202092921 EA044022B1 EA 044022 B1 EA044022 B1 EA 044022B1 EA 202092921 EA202092921 EA 202092921 EA 044022 B1 EA044022 B1 EA 044022B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- solution
- mmol
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 20
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims description 11
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims description 10
- OHEKQGOBJIKKIF-AWEZNQCLSA-N (12as)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-7-hydroxy-6,8-dioxo-3,4,12,12a-tetrahydro-2h-pyrido[5,6]pyrazino[2,6-b][1,3]oxazine-9-carboxamide Chemical class C([C@@H]1OCCCN1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 OHEKQGOBJIKKIF-AWEZNQCLSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 202
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims description 14
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims description 11
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- -1 polycyclic carbamoylpyridone derivative Chemical class 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 6
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 5
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 4
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 4
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 4
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 4
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 4
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N (Z)-2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide Chemical compound C=1C=COC=1/C(C(=O)N)=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyresorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 2
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 102220076678 rs146651027 Human genes 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1F QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N (S)-Mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxymidazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CO)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124321 AIDS medicine Drugs 0.000 description 1
- 102220480409 Adhesion G-protein coupled receptor D1_T97A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101150022946 CYP3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100137368 Dictyostelium discoideum cypD gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 1
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100298362 Homo sapiens PPIG gene Proteins 0.000 description 1
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150009380 PPIF gene Proteins 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100034943 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101100222691 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CPR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100276454 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYC7 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 description 1
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C(F)(F)F XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000056262 human PPIG Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- NTPDIUIVFQARAG-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]triazine-4-carboxamide Chemical class C(N)(=O)C1=NN=NC2=C1N=CC=C2 NTPDIUIVFQARAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому соединению, обладающему противовирусным эффектом. Более конкретно, настоящее изобретение относится к полициклическому производному карбамоилпиридона, обладающему ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ, и к включающему его лекарственному средству, в частности, к лекарственному средству против ВИЧ.
Предпосылки создания изобретения
Среди вирусов известен вирус иммунодефицита человека (далее сокращенно ВИЧ), один из типов ретровирусов, как вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (далее сокращенно СПИД). В настоящее время различные руководящие принципы рекомендуют пациентам, ранее не получавшим лечение, комбинацию ингибитора интегразы (долутегравира и т.д.) в качестве основного лекарственного средства, с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (АВС+ЗТС, FTC+TAF и т.д.), различающимися профилем резистентности, в качестве терапевтического лекарственного средства для лечения СПИДа. Благодаря высокой эффективности и высокой безопасности эти комбинации имеют высокий уровень удовлетворенности по сравнению с исходными терапевтическими лекарственными средствами. Между тем, рекомендуют начинать лечение при обнаружении ВИЧ-инфекции в связи с появлением такого безопасного лекарственного средства и хорошим прогнозом. Кроме того, период введения лекарств удлиняется, поскольку средняя продолжительность жизни людей, инфицированных ВИЧ, приближается к средней продолжительности жизни здоровых людей. Если возникают побочные реакции нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или появляется устойчивость к вирусу из-за длительного приема лекарств, дальнейшего удобного метода лечения не существует. Таким образом, наблюдается тенденция к отказу от нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Следовательно, желательно установить двухкомпонентное лечение двумя основными лекарственными средствами. Таким образом, желательна разработка основного лекарственного средства, которое можно комбинировать с ингибитором интегразы. Кроме того, желательна разработка терапевтического лекарственного средства с более длительным интервалом введения лекарств, т.е. инъекции длительного действия, когда лечение осуществляют путем введения только одной инъекции с интервалом в 1 месяц или более, для снижения усталости от приема лекарств, приписываемой длительному лечению, и улучшения QOL (качества жизни) пациентов таким образом, чтобы пациенты получали больше удовольствия от повседневной жизни.
Чтобы удовлетворить такие требования, ингибитор интегразы каботегравир находится в стадии разработки в виде инъекции длительного действия на Ph3. Кроме того, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы рилпивирин также находится в стадии разработки в виде инъекции длительного действия. Предпринимаются попытки создания метода лечения с использованием этих двух лекарственных средств. Однако эти лекарственные средства вводят один раз в месяц или в два месяца, и необходимо вводить в общей сложности в 3 или 4 места с болью. Следовательно, для дальнейшего улучшения качества жизни пациентов желательна разработка лекарственного средства, лечение которым осуществляют введением одной инъекции в 3 месяца с меньшей болью при более низкой дозе.
Ралтегравир и элвитегравир в качестве пероральных препаратов первого поколения и долутегравир в качестве перорального препарата второго поколения уже выведены на рынок в качестве ингибиторов интегразы. Когда пациент, ранее не получавший лечение, принимает долутегравир, никакие резистентные мутации не появляются. Однако долутегравир, когда его используют для лечения пациента, инфицированного вирусом, резистентным к ингибитору интегразы первого поколения, может оказаться неэффективным из-за дальнейшего добавления мутации резистентности. Следовательно, также желательна разработка ингибитора, имеющего более высокий барьер резистентности, чем у долутегравира.
Бициклические или высшие полициклические производные карбамоилпиридона известны как одно из лекарственных средств против ВИЧ, обладающих ингибирующим интегразу эффектом (патентные документы 1-29). Среди них, патентный документ 3 описывает производное карбамоилпиридотриазина. Однако ни один из документов не описывает оптически активное трициклическое или более полициклическое производное карбамоилпиридотриазина, которое является соединением настоящей заявки.
Ссылочные документы предшествующего уровня техники.
Патентный документ.
Патентный документ 1 WO 2006/088173.
Патентный документ 2 WO 2006/116764.
Патентный документ 3 WO 2007/049675.
Патентный документ 4 WO 2011/129095.
Патентный документ 5 WO 2014/099586.
Патентный документ 6 WO 2014/100323.
Патентный документ 7 WO 2014/104279.
Патентный документ 8 WO 2014/183532.
Патентный документ 9 WO 2014/200880.
Патентный документ 10 WO 2015/039348.
Патентный документ 11 WO 2015/048363.
Патентный документ 12 WO 2015/089847.
- 1 044022
Патентный документ 13 WO 2015/095258.
Патентный документ 14 WO 2015/006731.
Патентный документ 15 WO 2015/006733.
Патентный документ 16 WO 2015/199167.
Патентный документ 17 WO 2016/090545.
Патентный документ 18 WO 2016/094198.
Патентный документ 19 WO 2016/094197.
Патентный документ 20 WO 2016/106237.
Патентный документ 21 WO 2016/154527.
Патентный документ 22 WO 2016/161382.
Патентный документ 23 WO 2016/187788.
Патентный документ 24 WO 2016/191239.
Патентный документ 25 WO 2017/087256.
Патентный документ 26 WO 2017/087257.
Патентный документ 27 WO 2017/106071.
Патентный документ 28 WO 2017/113288.
Патентный документ 29 WO 2017/116928.
Сущность изобретения
Задачи, решаемые настоящим изобретением
Целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения длительного действия, обладающего ингибирующей активностью против интегразы с высоким барьером резистентности.
Способы решения задачи
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования и в результате обнаружили, что новое производное карбамоилпиридона обладает ингибирующим действием на интегразу с высоким барьером резистентности. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что соединение по настоящему изобретению и лекарственное средство, включающее его, полезны в качестве противовирусного лекарственного средства (например, антиретровирусного лекарственного средства, лекарственного средства против ВИЧ, анти-HTLV-l (вирус Т-клеточного лейкоза человека типа 1) лекарственного средства, анти-FIV (вирус иммунодефицита кошек) лекарственного средства и анти-SIV (вирус иммунодефицита обезьян) лекарственного средства), в частности, лекарственного средства против ВИЧ, лекарственного средства против СПИДа или терапевтического лекарственного средства для связанных с ними заболеваний и т.д., создав настоящее изобретение, приведенное ниже.
Настоящее изобретение обеспечивает изобретения, приведенные ниже.
1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
он о
он о
2. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где фармацевтическая композиция представляет собой средство против ВИЧ.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, где фармацевтическая композиция представляет собой ин-
-2 044022 гибитор интегразы ВИЧ.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения ВИЧ, включающему введение эффективного количества вышеуказанного соединения человеку.
Настоящее изобретение также обеспечивает указанное выше соединение для применения в качестве лекарственного средства против ВИЧ.
Эффект изобретения
Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей интегразу активностью и/или ингибирующей клеточный рост активностью против вируса, в частности, ВИЧ или его резистентного вируса. Соответственно, соединение по настоящему изобретению полезно для профилактики или лечения различных заболеваний, вирусных инфекций (например, СПИДа) и т.п. с участием интегразы. Более предпочтительно, соединение по настоящему изобретению полезно в качестве ингибитора интегразы длительного действия. Кроме того, соединение по настоящему изобретению также имеет превосходный профиль резистентности, таким образом, соединение не может легко вызвать новый ВИЧ-резистентный вирус и т.п. Еще более предпочтительно, соединение по настоящему изобретению также оказывает профилактический или терапевтический эффект на вирус, резистентный к лекарственным средствам против ВИЧ. Еще более предпочтительно, соединение по настоящему изобретению имеет небольшой клиренс, длительный период полужизни in vivo и отличную растворимость, метаболическую стабильность или биодоступность и т.д., и также полезно в качестве лекарственного средства, которое вызывает меньшую обеспокоенность из-за цитотоксичности или побочных эффектов (например, мутагенности, удлинения интервала QT на электрокардиограмме и аритмии).
Способ осуществления изобретения
Значение каждого термина, используемого в настоящем описании, объяснено ниже. Каждый термин используется в едином смысле и в том же смысле, когда он используется отдельно или когда используется в сочетании с другими терминами, если не указано иное.
Термин состоящий из означает содержащий только компоненты.
Термин включающий означает не ограничивающийся компонентами и не исключающий неописанных факторов.
Примеры фармацевтически приемлемой соли соединения по настоящему изобретению включают соли соединения по настоящему изобретению с щелочными металлами (например, литием, натрием или калием), щелочно-земельными металлами (например, кальцием или барием, магнием), переходными металлами (например, цинком и железом), аммиаком, органическими основаниями (например, такими как триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглумин, этилендиамин, пиридин, пиколин или хинолин) или аминокислотами, и соли соединения по настоящему изобретению с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой или йодистоводородной кислотой) или органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой или этансульфоновой кислотой). Эти соли могут быть получены обычным способом.
Способ получения соединения по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению можно получить, например, общими способами синтеза, показанными ниже. Способы экстракции, очистки и т.п. можно осуществить с использованием обычных методов для экспериментов в органической химии.
Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии со способами, известными в данной области.
- 3 044022
Способ 1.
Где Р1 представляет собой гидрокси-защитную группу; Р2 представляет собой амино-защитную группу; каждый из R и R' представляет собой карбокси-защитную группу; Z представляет собой Z2, Z3, Z4 или Z5; m представляет собой целое число от 1 до 4; Hal представляет собой галоген; каждый из Р1, Р2, R и R' может представлять собой группу, которую можно защитить и/или снять защиту методом, описанным, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons Inc.), и, например, Р1 представляет собой ароматический карбоциклилалкил или т.п., Р2 представляет собой алкилоксикарбонил или т.п., и каждый из R и R' представляет собой алкил или т.п.; и другие символы имеют значение, определенное выше.
Стадия 1.
Соединение a1 можно получить, подвергая соединение a, которое может быть коммерчески доступным или получено известным способом, общей реакции удаления карбокси-защитных групп.
Стадия 2.
Соединение а3 можно получить путем добавления конденсирующего агента, такого как HATU, WSC-HCl или РуВОР, к соединению a1 в присутствии растворителя, такого как DMF, DMA, NMP, THF, хлороформ или дихлорметан, добавляя к этому соединение а2, которое может быть коммерчески доступным или получено известным способом, и третичный амин, такой как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин или DIEA, и взаимодействия смеси при температуре 10-60°С, предпочтительно 20-40°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч.
Стадия 3.
Соединение а5 можно получить путем добавления соединения а4 к соединению a3 в присутствии растворителя, такого как THF, метанол, этанол, хлороформ, дихлорметан или THF, и взаимодействием смеси при температуре 60-120°С, предпочтительно 80-100°С, в течение 0,5-24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч.
Стадия 4.
Соединение a6 можно получить, подвергая соединение а5 общей реакции удаления амино защитных групп.
Стадия 5.
Соединение а8 можно получить путем добавления соединения а7, которое может быть коммерчески доступным или получено известным способом, и кислоты, такой как уксусная кислота, птолуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота, к соединению a6 в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, метанол, этанол, толуол, DMF, DMA или THF, и взаимодействия смеси при температуре 20-130°С, предпочтительно 20-100°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч.
Стадия 6.
Соединение а9 можно получить путем добавления основания, такого как карбонат цезия или карбо- 4 044022 нат калия, и соли, такой как йодид натрия или йодид калия, к соединению а8 в присутствии растворителя, такого как DMF, DMA, NMP или THF, и взаимодействия смеси при температуре 0-60°С, предпочтительно 0-40°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч.
Стадия 7.
Соединение а9 можно разделить при помощи хиральной SFC с получением соединения а10.
Стадия 8.
Соединение Ia можно получить, подвергая соединение a10 общей реакции удаления гидрокси защитных групп.
Способ 2.
Где каждый символ имеет значение, определенное выше.
Стадия 1.
Соединение b2 можно получить путем добавления основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия или триэтиламин, и, когда Hal представляет собой хлор, соли, такой как йодид натрия или йодид калия, к соединению а5 в присутствии растворителя, такого как DMF, DMA, NMP или THF, добавления к этому соединения b1, которое может быть коммерчески доступным или получено известным способом, и взаимодействия смеси при температуре 0-60°С, предпочтительно 20-40°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч.
Стадия 2.
Соединение b3 можно получить, подвергая соединение b2 общей реакции удаления защитных групп ацеталей.
Стадия 3.
Соединение а9 можно получить путем добавления кислоты, такой как уксусная кислота, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или трифторуксусная кислота, к соединению b3 в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, ацетонитрил, метанол, этанол, толуол, DMF, DMA или THF, и взаимодействия смеси при температуре 20°С - 130°С, предпочтительно 80-120°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч.
Стадия 4.
Соединение Ia можно синтезировать в соответствии со стадиями 7 и 8 способа 1, описанного выше.
Способ 3.
Где каждый символ имеет значение, определенное выше.
Стадия 1.
Соединение с2 можно получить путем добавления соединения c1, которое может быть коммерчески доступным или получено известным способом, и реагента для реакции Мицунобу, такого как DEAD/PPh3, DIAD/PPh3, DMEAD/PPh3, ADDP/n-Bu3P, к соединению а5 в присутствии растворителя, такого как THF или толуол, и взаимодействия смеси при температуре 0-100°С, предпочтительно 20-80°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч.
- 5 044022
Стадия 2.
Соединение с3 можно получить, подвергая соединение с2 общей реакции окислительного расщепления алкена. Примеры реакции включают реакцию озонолиза или использования K2OsO4/NaIO4 или т.п.
Стадия 3.
Соединение а9 можно получить путем взаимодействия соединения с3 в тех же условиях, как на стадии 3 способа 2.
Стадия 4.
Соединение Ia можно синтезировать в соответствии со стадиями 7 и 8 способа 1.
Способ 4.
Где каждый символ имеет значение, определенное выше.
Стадия 1.
Соединение d2 можно получить путем взаимодействия соединения а5 и соединения d1 в тех же условиях, как на стадии 1 способа 3.
Стадия 2.
Соединение d3 можно получить, подвергая соединение d2 общей реакции удаления гидрокси защитных групп.
Стадия 3.
Соединение d4 можно получить, подвергая соединение d3 общей реакции окисления гидроксильных групп.
Стадия 4.
Соединение а9 можно получить путем взаимодействия соединения d4 в тех же условиях, как на стадии 3 способа 2.
Стадия 5.
Соединение Ia можно синтезировать в соответствии со стадиями 7 и 8 способа 1.
Способ 5.
ОР1 О
Где каждый символ имеет значение, определенное выше.
Стадия 1.
Соединение е2 можно получить путем взаимодействия соединения а5 и соединения e1 в тех же условиях, как на стадии 5 способа 1.
Стадия 2.
Соединение e3 можно получить путем добавления основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, к соединению е2 в присутствии растворителя, такого как DMF, DMA, NMP или THF, и взаимодействия смеси при температуре 0-60°С, предпочтительно 0-40°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч.
Стадия 3.
Соединение е4 можно получить, подвергая соединение e3 общей реакции удаления гидроксизащитных групп.
- 6 044022
Стадия 4.
Соединение а9 можно получить путем добавления реагента для реакции Мицунобу, такого как DEAD/PPh3, DIAD/PPh3, DMEAD/PPh3 или ADDP/n-Bu3P, к соединению е4 в присутствии растворителя, такого как THF или толуол, и взаимодействия смеси при температуре 0-100°С, предпочтительно 20-80°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч.
Стадия 5.
Соединение Ia можно синтезировать в соответствии со стадиями 7 и 8 способа 1.
Полученное таким образом соединение по настоящему изобретению может быть дополнительно химически модифицировано для синтеза другого соединения. Когда реакционноспособная функциональная группа (например, ОН, СООН или NH2) присутствует в группе боковой цепи или т.п. во время реакции, эту функциональную группу можно защитить до реакции и снять защиту после реакции, если желательно.
Примеры защитных групп (амино-защитная группа, гидроксизащитная группа и т.д.) могут включать защитные группы, описанные, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, John Wiley & Sons Inc. (1991), такие как этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацетил и бензил. Введение и удаление защитных групп можно осуществлять способами, обычно используемыми в химии органического синтеза [см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)], или эквивалентными им способами. Преобразование функциональной группы, содержащейся в каждом заместителе, также можно осуществить известным способом [например, Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (1989)], не считая способов получения, описанных выше. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть дополнительно преобразованы в новые производные с использованием соединений в качестве промежуточных продуктов для синтеза. Промежуточное соединение и представляющее интерес соединение в каждом способе получения, описанном выше, можно подвергнуть очистке способом, обычно используемым в химии органического синтеза, например, таким как нейтрализация, фильтрование, экстракция, промывка, сушка, концентрирование, перекристаллизация или различные методы хроматографии, и таким образом их можно выделить или очистить. Альтернативно, промежуточное соединение можно подвергнуть следующей реакции без особой очистки.
Соединение по настоящему изобретению полезно в качестве лекарственного средства, например, противовирусного лекарственного средства. Соединение по настоящему изобретению оказывает заметный ингибирующий эффект на интегразу вируса. Соответственно, можно ожидать, что соединение по настоящему изобретению будет оказывать профилактическое или терапевтическое действие при различных заболеваниях, вызванных вирусами, которые растут путем продуцирования по меньшей мере интегразы во время инфицирования в клетках животных, и может быть полезным, например, в качестве ингибитора интегразы ретровируса (например, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV или FIV) и в качестве лекарственного средства против ВИЧ. Предпочтительное соединение также имеет следующие фармакокинетические характеристики в организме: высокая концентрация в крови; большая длительность эффекта; замечательная транзитивность к тканям; и/или т.п. Кроме того, предпочтительное соединение безопасно в отношении побочного действия (например, ингибирования ферментов CYP, мутагенности, удлинения интервала QT на электрокардиограмме и аритмии).
Соединение по настоящему изобретению также можно использовать в комбинированной терапии с лекарственным средством против ВИЧ, имеющим другой механизм действия, таким как ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеазы и/или ингибитор проникновения в клетку.
Описанное выше применение включает не только использование в качестве анти-ВИЧ комбинации, но и использование в качестве сопутствующего средства, которое повышает анти-ВИЧ активность другого лекарственного средства против ВИЧ, например, в коктейльной терапии или т.п.
Соединение по настоящему изобретению можно использовать для предотвращения распространения инфекции ретровирусным вектором на ткани, отличные от представляющей интерес ткани, когда ретровирусный вектор на основе ВИЧ или MLV используют в области генной терапии. В частности, когда клетки или т.п. инфицируют вектором in vitro и возвращают в организм, предварительное введение соединения по настоящему изобретению может предотвратить ненужное инфицирование организма.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Примеры способа парентерального введения включают чрескожное введение, подкожное введение, внутривенное введение, внутриартериальное введение, внутримышечное введение, интраперитонеальное введение, трансмукозальное введение, ингаляцию, трансназальное введение, глазные капли, ушные капли и интравагинальное введение.
Для перорального введения можно получить обычным способом и вводить любую обычно используемую лекарственную форму, такую как твердый препарат для внутреннего применения (например, например, таблетка, порошок, гранула, капсула, пилюля и пленка) или жидкий препарат для внутреннего применения (например, суспензия, эмульсия, эликсир, сироп, лимонад, спирт, ароматическая вода, экстракт, отвар и настойка). Таблетка может представлять собой таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием, таблетку с энтеросолюбильным покрытием, таблетку с замедленным высвобождением, таблетку-пастилку, сублингвальную таблетку, буккальную таблетку, жевательную таблетку или таблетку, распадающуюся при пероральном введении. Порошок и гранула могут представлять собой
- 7 044022 сухой сироп. Капсула может быть мягкой капсулой, микрокапсулой или капсулой с замедленным высвобождением.
Для парентерального введения можно подходящим образом вводить любую обычно используемую лекарственную форму, такую как инъекция, капли и препарат для наружного применения (например, глазные капли, назальные капли, ушные капли, аэрозоль, ингаляционное средство, лосьон, настой, линимент, полоскание, клизма, мазь, повязка, желе, крем, пластырь, компресс, порошок для наружного применения и суппозиторий). Инъекция может представлять собой эмульсию типа м/в, в/м, м/в/м, в/м/в или т.п.
Фармацевтическую композицию можно получить путем смешивания эффективного количества соединения по настоящему изобретению с различными фармацевтическими добавками, подходящими для композиции, такими как эксципиенты, связующие вещества, дезинтегранты, смазывающие вещества и т.д. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть предназначена для педиатрических пациентов, гериатрических пациентов, серьезных случаев или операций путем соответствующего изменения эффективного количества соединения по настоящему изобретению, состава и/или различных фармацевтических добавок. Например, педиатрические фармацевтические композиции можно вводить новорожденному (меньше 4 недель после рождения), младенцу (от 4 недель после рождения до 1 года), малышу (от 1 года до 7 лет), ребенку (от 7 лет до 15 лет) или пациентам от 15 до 18 лет. Например, гериатрические фармацевтические композиции вводят пациентам в возрасте 65 лет и старше.
Дозу фармацевтической композиции по настоящему изобретению желательно устанавливать с учетом возраста или массы тела пациента, типа или тяжести заболевания, способа введения и т.д. Для перорального введения доза обычно находится в диапазоне от 0,05 до 100 мг/кг/день, предпочтительно 0,1-10 мг/кг/день. Для парентерального введения доза сильно различается в зависимости от пути введения и обычно находится в диапазоне от 0,005 до 10 мг/кг/день, предпочтительно 0,01-1 мг/кг/день. Эту дозу можно вводить от одного раза в день до одного раза в месяц или один раз в три месяца.
Примеры
Далее описаны примеры.
Аббревиатуры:
ADDP: 1,1 '-(азодикарбонил)дипиперидин;
Bn: бензил;
DEAD: диэтилазодикарбоксилат;
DIAD: диизопропилазодикарбоксилат;
DIEA: К,К-диизопропилэтиламин;
DMA: диметилацетамид;
DMEAD: ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат;
DMF: диметилформамид;
DMSO: диметилсульфоксид;
HATU: О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Л^, N',N'-тетрαметилуроний гексафторфосфат;
NMP: N-метилпирролидон;
РуВОР: (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат;
TBAF: фторид тетрабутиламмония;
THF: тетрагидрофуран;
WSC-HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид.
Данные ЯМР в каждом примере были получены при 300 МГц или 400 МГц, а измерение осуществляли с использованием DMSO-d6 или CDCl3. Иногда не все обнаруженные пики отображены в данных ЯМР.
В Примерах № означает номер соединения, Структура означает химическую структуру и МС означает молекулярную массу в ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия).
Условия измерений.
(A) Колонка: ACQUITY UPLC(R) ВЕН С18 (1,7 мкм, внутренний диаметр 2,1x50 мм) (Waters Corporation).
Скорость потока: 0,8 мл/мин; Длина волны УФ-детекции: 254 нм.
Подвижная фаза: [А]: водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты [В]: раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты.
Линейный градиент от 5% до 100% растворителя [В] за 3,5 мин, а затем 100% растворителя [В] поддерживали в течение 0,5 мин.
(B) Колонка: Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, внутренний диаметр 50x3,0 мм) (Shimadzu Corporation).
Скорость потока: 1,6 мл/мин; Длина волны УФ-детекции: 254 нм.
Подвижная фаза: [А]: водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты [В]: раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: линейный градиент от 10% до 100% растворителя [В] за 3 минуты, и 100% растворителя [В] поддерживали в течение 0,5 мин.
(C) Колонка: Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, внутренний диаметр 50x3,0 мм) (Shimadzu Corporation).
- 8 044022
Скорость потока: 1,6 мл/мин; длина волны УФ-детекции: 254 нм.
Подвижная фаза: [А]: водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты [В]: раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: линейный градиент от 10% до 100% растворителя [В] за 8 мин, и 100% растворителя [В] поддерживали в течение 0,5 мин.
Пример 1.
Стадия 1.
К соединению 1 (1,50 г, 3,59 ммоль) добавляли 2 моль/л раствор этиламина в метаноле (17,9 мл, 35,9 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч при микроволновом облучении. Растворитель из реакционного раствора отгоняли при пониженном давлении. Затем остаток подкисляли добавлением разбавленной хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 2 (1,15 г, выход 74%).
1Н-ЯМР (CDClj) δ: 14,53 (с, 1H), 8,64 (шир.с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,37 (м, 5Н), 6,57 (шир.с, 1H), 5,38 (с, 2Н), 3,24 (дт, J=14,0, 6,6 Гц, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,02 (т, J=7,3 Гц, 4Н).
Стадия 2.
Соединение 2 (9,59 г, 22,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (180 мл). К раствору добавляли (2,4дифторфенил)метанамин (4,77 г, 33,3 ммоль), РуВОР (13,9 г, 26,7 ммоль) и DIEA (11,7 мл, 66,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 3 (11,5 г, выход 93%).
1Н-ЯМР (CDClj) δ: 10,20 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,54 (шир.с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,38 (м, 5Н), 6,87-6,79 (м, 2Н), 6,61 (т, J=5,5 Гц, 1H), 5,28 (с, 2Н), 4,64 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 3,18 (ддт, J=18,8, 10,2, 3,8 Гц, 3Н), 1,83-1,80 (м, 1H), 1,43 (с, 9Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Стадия 3.
Соединение 3 (11,5 г, 9,54 ммоль) растворяли в диоксане (57,5 мл). К раствору добавляли 4 моль/л раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (300 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель из реакционного раствора отгоняли при пониженном давлении. Затем к остатку добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и смесь экстрагировали смесью хлороформ-метанол. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный неочищенный продукт отверждали из диизопропилового эфира с получением соединения 4 (7,80 г, выход 83%).
1Н-ЯМР (CDClj) δ: 10,33 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,39 (м, 5Н), 6,83 (м, 3Н), 5,82 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 4,64 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 3,28-3,21 (м, 2Н), 1,02 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Стадия 4.
Соединение 4 (200 мг, 0,438 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). К раствору добавляли соединение 5 (111 мг, 0,920 ммоль) и уксусную кислоту (каталитическое количество) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 6 (265 мг, выход 100%).
- 9 044022
МС: m/z=559 [M+H]+.
Стадия 5.
Соединение 6 (245 мг, 0,438 ммоль) растворяли в DMF (5 мл). К раствору добавляли карбонат цезия (428 мг, 1,31 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением рацемической смеси (139 мг, выход 60%).
Полученную рацемическую смесь подвергали оптическому разделению методом SFC с получением соединения 7.
Колонка: CHIRALPAK IA/SFC (5 мкм, внутренний диаметр 250x20 мм).
Скорость потока: 30 мл/мин.
Длина волны УФ-детекции: 250 нм.
Условия фракционирования: поддерживали композиционное соотношение смеси МеОН/СО2=45/55, и раствор подавали в течение 21 мин.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 10,46 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,58 (м, 2Н), 7,34 (м, 4Н), 6,81 (м, 2Н), 5,41 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,26 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,64 (м, 2Н), 4,39 (дд, J=14,3, 7,2 Гц, 1H), 3,18-2,88 (м, 3Н), 2,24 (д, J=14,7 Гц, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,85 (м, 2Н), 1,72 (д, J=13,6 Гц, 1H), 1,38 (м, 1H), 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Стадия 6.
Соединение 7 (44,0 мг, 0,0840 ммоль) растворяли в DMF (0,88 мл). К раствору добавляли хлорид лития (35,7 мг, 0,842 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли воду и смесь подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный неочищенный продукт отверждали из диэтилового эфира с получением соединения I-2 (19 мг, выход 52%).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 11,98 (с, 1H), 10,42 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,36 (дд, J=15,2, 8,6 Гц, 1H), 6,83-6,77 (м, 2Н), 5,06 (с, 1H), 4,64 (м, 2Н), 4,35 (тд, J=14,2, 6,9 Гц, 1H), 3,20-3,09 (м, 2Н), 3,00 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,31 (д, J=15,4 Гц, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,89 (м, 2Н), 1,76 (м, 1H), 1,42-1,36 (м, 1H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 4Н).
Пример 2.
Стадия 1.
В атмосфере азота раствор соединения 8 (1,3 мл, 11,1 ммоль) в THF (7,0 мл) добавляли по каплям к раствору магния (322 мг, 13,3 ммоль) в THF (3,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли йодид меди (210 мг, 1,1 ммоль) и по каплям добавляли раствор соединения 9 (1,2 мл, 16,6 ммоль) в THF (6,0 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат) с получением соединения 10 (192 мг, выход 11%).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 4,86 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,99-3,96 (м, 2Н), 3,90-3,79 (м, 3Н), 1,72-1,67 (м, 2Н), 1,551,48 (м, 4Н), 1,36 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 3Н).
- 10 044022
Стадия 2.
К раствору соединения 11 (334 мг, 0,60 ммоль) в THF (2,0 мл) добавляли соединение 10 (192,2 мг, 1,2 ммоль), трифенилфосфин (315 мг, 1,2 ммоль) и бис(2-метоксиэтил) азодикарбоксилат (281 мг, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток подвергали грубой очистке колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат).
МС: m/z=699 [M+H]+.
Стадия 3.
К раствору грубоочищенного продукта (100 мг), полученного на стадии 2, в ацетонитриле (1,0 мл), добавляли гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (45,1 мг, 0,242 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 210 мин. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток растворяли в DMF (1,0 мл). К раствору добавляли карбонат цезия (140 мг, 0,43 ммоль) и бензилбромид (34,1 мкл, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 13 (65,1 мг).
МС: m/z=537 [M+H]+.
Стадия 4.
Соединение 13 подвергали той же реакции, как на стадии 6 примера 1, с получением соединения I50 (31 мг, выход 57%).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 11,93 (с, 1H), 10,40 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 6,84-6,77 (м, 2Н), 5,115,09 (м, 1H), 4,64 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,40-4,31 (м, 1H), 3,27-3,21 (м, 1H), 3,13-3,06 (м, 1H), 2,32-2,28 (м, 1H), 2,12-2,04 (м, 1H), 1,86-1,83 (м, 1H), 1,79-1,75 (м, 1H), 1,63-1,48 (м, 2Н), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,89 (д, J=6,3 Гц, 3Н).
Пример 3.
Стадия 1.
К раствору соединения 11 (352 мг, 0,629 ммоль) в DMF (3,5 мл) добавляли карбонат калия (261 мг, 1,89 ммоль) и 4-бромбутен (147 мг, 0,943 ммоль) и смеси давали прореагировать в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя.
MC:m/z=611 [M+H]+.
Стадия 2.
К полученному на стадии 1 неочищенному продукту добавляли 4 моль/л раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (3,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагиро- 11 044022 вали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя.
MC:m/z=511 [M+H]+.
Стадия 3.
Полученный на стадии 2 неочищенный продукт, акролеин (102 мг, 1,83 ммоль) и гидрат птолуолсульфоновой кислоты (11,6 мг, 0,061 ммоль) растворяли в дихлорэтане (9,6 мл). Раствор перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После того как реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 16 (115 мг).
МС: m/z=549 [M+H]+.
Стадия 4.
Соединение I6 (66,4 мг, 0,121 ммоль) и катализатор Ховейды-Граббса второго поколения (60 мг, 0,139 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель из реакционного раствора затем отгоняли и полученный остаток подвергали грубой очистке колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-метанол).
МС: m/z=521 [M+H]+.
Стадия 5.
Полученное на стадии 4 соединение 17 подвергали оптическому разделению методом SFC с получением соединения 18.
Колонка: CHIRALPAK IC/SFC (5 мкм, внутренний диаметр 250x20 мм).
Скорость потока: 20 мл/мин.
Длина волны УФ-детекции: 220 нм.
Аналитические условия: поддерживали композиционное соотношение МеОН/СО2=70/30, и раствор подавали в течение 21 мин.
Стадия 6.
Соединение I8 подвергали той же реакции, как на стадии 6 примера 1, с получением соединения II72 (11 мг, выход 74%).
‘H-ЯМР (CDCla) δ: 11,93 (с, 1H), 10,42 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,40-7,33 (м, 1H), 6,84-6,77 (м, 2Н), 6,28-6,24 (м, 1H), 5,96-5,91 (м, 1H), 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,68 (дд, J=15,2, 6,0 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 3,83 (дт, J=21,2, 7,2 Гц, 1H), 3,53 (дт, J=20,8, 6,8 Гц, 1H), 3,39 (тд, J=11,2, 4,4 Гц, 1H), 3,04 (дд, J=10,8, 6,8 Гц, 1H), 2,77-2,68 (м, 1H), 2,35 (дт, J=18,8, 4,8 Гц, 1H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 4.
Стадия 1.
К раствору соединения 11 (326 мг, 0,59 ммоль), соединения 19 (87 мг, 0,77 ммоль) и трифенилфосфина (307 мг, 1,18 ммоль) в THF (3,5 мл) добавляли ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат (274 мг, 1,18 ммоль) при 0°С и смесь оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 20 (293 мг, выход 77%).
- 12 044022
МС: m/z=653 [M+H]+.
Стадия 2.
Соединение 20 (287 мг, 0,44 ммоль) суспендировали в диоксане (3,4 мл) и воде (2,3 мл). К суспензии при 0°С добавляли 2,6-лутидин (0,10 мл), гидропериодат натрия (282 мг, 1,32 ммоль) и калия осмат(VI) дигидрат (8,0 мг, 0,02 ммоль) и смесь нагревали от 0°С до комнатной температуры в течение 5 ч. Реакционный раствор фильтровали через Целит® и добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 21 (223 мг, выход 78%).
MC: m/z=655 [M+H]+.
Стадия 3.
Соединение 21 (192 мг, 0,29 ммоль) растворяли в 4 моль/л растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (1,47 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгоняли и полученный неочищенный продукт растворяли в толуоле (2,0 мл). К раствору добавляли каталитическое количество уксусной кислоты, и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением диастереомерной смеси. Полученную диастереомерную смесь подвергали оптическому разделению методом SFC с получением соединения 22 (69 мг, выход 44%).
Колонка: использовали последовательно две колонки CHIRALPAK IC/SFC (5 мкм, внутренний диаметр 250x20 мм).
Скорость потока: 20 мл/мин.
Длина волны УФ-детекции: 220 нм.
Условия фракционирования: поддерживали композиционное соотношение МеОН/СО2=65/35 и раствор подавали в течение 35 мин.
MC: m/z=537 [M+H]+.
Стадия 4.
Соединение 22 подвергали той же реакции, как на стадии 6 примера 1, с получением соединения II-40.
MC: m/z=447 [M+H]+.
Пример 5.
Стадия 1.
К раствору соединения 23 (1,59 г, 12,2 ммоль) в DMF (16,0 мл) при 0°С добавляли имидазол (0,998 г, 14,66 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,84 г, 12,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 24 (1,39 г, 47%).
1Н-ЯМР (CDCla) δ: 3,47-3,55 (м, 4Н), 2,09-2,15 (м, 2Н), 1,88-1,95 (с, 1H), 1,65-1,79 (м, 2Н), 1,32-1,42 (м, 2Н), 0,88-0,89 (м, 1H), 0,85 (с, 9Н), 0,039 (с, 6Н).
Стадия 2.
К раствору соединения 24 (400 мг, 0,164 ммоль), соединения 11 (700 мг, 1,26 ммоль) и трифенилфосфина (660 мг, 2,52 ммоль) в THF (7 мл) при 0°С добавляли ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат
- 13 044022 (589 мг, 2,52 ммоль) и смесь оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток подвергали грубой очистке колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат).
Стадия 3.
К раствору соединения 25 (1,06 г, 1,35 ммоль) в THF (10,0 мл) добавляли 1 моль/л раствор TBAF в THF (1,63 мл, 1,63 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 26 (720 мг, выход 80%).
МС: m/z=669 [M+H]+.
Стадия 4.
К раствору соединения 26 (720 мг, 1,08 ммоль) в дихлорметане (8,0 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель отгоняли дистилляцией. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат) с получением соединения 27 (393 мг, выход 55%).
МС: m/z=667 [M+H]+.
Стадия 5.
Раствор соединения 27 (393 мг, 0,59 ммоль) в ацетонитриле (8,0 мл) нагревали до 60°С и перемешивали в течение 80 мин. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный неочищенный продукт растворяли в DMF (4,0 мл). К раствору добавляли карбонат цезия (576 мг, 1,77 ммоль) и бензилбромид (0,21 мл, 1,77 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и подвергали оптическому разделению методом SFC с получением соединения 28 (89 мг, выход 28%).
Колонка: использовали последовательно две колонки CHIRALPAK IC/SFC (5 мкм, внутренний диаметр 250x20 мм).
Скорость потока: 20 мл/мин.
Длина волны УФ-детекции: 220 нм.
Условия фракционирования: поддерживали композиционное соотношение МеОН/СО2=75/25 и раствор подавали в течение 45 мин.
МС: m/z=549 [M+H]+.
Стадия 6.
Соединение 28 подвергали той же реакции, как на стадии 6 примера 1, с получением соединения II4 (11 мг, выход 74%).
МС: m/z=459 [M+H]+.
Следующие соединения также синтезировали таким же путем, как описано выше.
- 14 044022
Таблица 1
- 15 044022
Таблица 2
№ Структура | № | Структура | |
1-020 | ОН О F О к^ | 1-029 | ОН О 'ΥΊ н not F - Ο |
1-021 | ОН о F 0 k^J | 1-030 | ОН О |
I-022 | ОН О А/ F О k^J | 1-031 | ОН О * F О k^ |
I-023 | ОН О F О k^J | I-032 | ОН О FY1 н F Ο |
I-024 | он о ΎΊ „“tV-OT0 F О к^ | I-033 | он о ., ОТсй? Cl О |
I-025 | ОН О FVA н °vS^y^ | I-034 | он о χχ»Χ о |
I-026 | ОН О Г-Л F'Tdl н F О k^ | I-035 | он о kylk^Nyl^N.^, F О к^ |
I-027 | ОН О ОТХХ F О | I-036 | F ОН О kyA^Ny^NA F 0 к^ |
I-028 | ОН О | I-037 | F ОН 0 fvSl н °v^vS'z^ fAAzN^N^ |
- 16 044022
Таблица 3
№ | Структура |
1-038 | ОН О н С! 0 |
1-039 | ОН О | н у А F 0 |
1-040 | ОН О = ΥΊ ΗθγΨ'Α0·' F 0 |
1-041 | ОН Ο = γγ н vV^f F Ο kY |
I-042 | ОН ο дж F Ο kY |
I-043 | Λ ОН ο уж FYrY η °ySxJS |
I-044 | ОН ο * Υγ Η VF F 0 YJ |
I-045 | ОН 0 Yl hYSA4^ F 0 YJ |
№ | Структура |
1-046 | он o FyF vw F О к^ |
1-047 | ОН о Ύι hVyXf F 0 к^ |
1-048 | ОН О YyF H |
1-049 | он о Υγ01 Η Οΐ^γΑ^ΝηΥ^Ν'Ν'Α. F Ο k___J |
1-051 | ОН Ο /^Af ТАйХу F О LY |
I-052 | F OH Ο ΧΎ FY> Η θγ^^Ν F 0 kY |
I-053 | ОН 0 F 0 kY |
11-001 | OH 0 I ΡΎτF h °yVj ^A^NyVN.NA, F O YJ |
- 17 044022
Таблица 4
№ | Структура | № | Структура |
11-002 | ОН 0 = F 0 | 11-012 | ОН О .^Ж5? F = О кА |
11-003 | ОН О С-Q н «иЖ. | 11-013 | ОН О I съЖк F О Д^О |
11-005 | ОН О I | 11-014 | ОН О Л^Жс, F О ΑΆ |
11-006 | ОН О = η н‘чААЛ^4 F О кА | 11-015 | ОН О 4f4TF н °vS^jn^ |
11-007 | ОН О ΡΎ4τρ н F О кА | 11-016 | ОН О ЖЖ^ |
11-008 | он о „и^Жс F О У—f | 11-017 | он о Vw F О ААЛ |
11-009 | ОН О । F 0 zo>^ | 11-018 | ОН о ΆνΑν-^ |
11-010 | ОН О I ’^Жу F 0 pj-1 | 11-019 | он о F О кА |
11-011 | ОН О I ччгF н °yVS T^NY^N'N 7 F о | II-020 | ОН о F'Y?XF Н |N^ 4jA^NyK,N,NA, F О kA |
- 18 044022
Таблица 5
№ | Структура | № | Структура |
11-021 | ОН О । ЧА! н F О 1^,0 | 11-030 | ОН О Vw F 0 (ж |
II-022 | ОН О F О АХ | 11-031 | ОН 0 F ° |
II-023 | ОН О ЧиЖ? F О кА, | II-032 | он о |
II-024 | он о F О кХ | II-033 | он о ЖД F О А> |
Н-025 | ОН 0 F 0 0 | II-034 | ОН О = F 0 А/ |
II-026 | ОН О | ^ЖЖ F О Αχ-0 | II-035 | ОН о F'Y>rF н Α^ν^Α,ν.^, |
II-027 | ОН О I FVTFн F О А | II-036 | он о .^иЖх F О А^'^ |
II-028 | ОН о лжж F 0 АХ | Н-037 | ОН О |
II-029 | он О αΎΑ н °уЧАж F О J | II-038 | ОН 0 νχόΥ F О )—f \ О-. |
- 19 044022
Таблица 6
№ Структура | |
11-039 | ОН О ^Υ^Νγ^Ν'ΝΑ F О Οφ- |
11-041 | ОН о АЖ F О '—( ох \ |
II-042 | ОН о F О ~Л-( |
II-043 | он О н |
II-044 | он ο Η °γ\^Ν^ F θ |
II-045 | ОН о αΎΎF н WV Ο |
II-046 | ОН О ΡΎΠΤΡ н °γ\^Ν^ АЛА F ο kV° |
II-047 | он О АЖ F О J' |
№ Структура | |
11-048 | ОН О 1 АЖ F О J—/ |
11-049 | ОН о АЖ F О '—ζ |
11-050 | ОН о ЖА F О |
11-051 | ОН 0 ΡΎ^ н Wf F 0 '—( |
II-052 | ОН О FV?> н °yS^jnX^ F О ЦА |
II-053 | ОН О ЖЖ? F 0 |
II-054 | ОН 0 АЖ F 0 |
II-055 | ОН о АЖ F 0 О \ |
- 20 044022
Таблица 7
№ | Структура |
11-056 | ОН О |
11-057 | ОН О F Ο |
11-058 | ОН О H οι^γ^Νγ^Ν'Ν^^| f 0 |
11-059 | ОН О η VW^ 0^ |
11-060 | ОН О ci-\~ny^n'nA F О }—/ |
11-061 | ОН О н°рУ F О |
II-062 | он о П Ο,Α^Νγ^Ν,,,Α F О |
II-063 | ОН о П Η 0YVf C|A^N^%A F О —Р у |
II-064 | ОН О 1 FT^TF н ¥АЛ F О <А, |
№ II-065 | Структура ОН О Т^МТ^^М'М 7 F О |
II-066 | ОН О |
II-067 | ОН о Fv?> Η о-У |
II-068 | ОН о ν?χΓ |
II-069 | ОН О FV?VF н θγ^γ^Ν^ F О |
II-070 | ОН О νχώϊ F О |
11-071 | ОН о XbsNiV F 0 |
II-073 | он о V?VP |
II-074 | ОН о F О |
- 21 044022
Таблица 8
№ 11-075 | Структура ОН 0 θ'ΎΠί н F ° kA, | № 11-083 | Структура ОН О αΆ F 0 '— |
11-076 | ОН О α'τΡϊ н F 0 | 11-084 | ОН О А-Ж. F 0 '—P ?~CI |
11-077 | ОН О н θγ^γ^Ν^ | 11-085 | OH 0 Fv?4ji η τ^Νγ^Ν'<χ |
11-078 | ОН О 'νΆν F ° | 11-086 | OH 0 X^Ax F θ kA, |
11-079 | он о FY% η vVr АА’/н, F 0 F | 11-087 | ОН о ΡΎ#ΎΡ н °υ^γ\^ <^ΝγνΝ··ΝΛ, F 0 |
11-080 | ОН о fV Η VVp P N А/ F 0 | 11-088 | ОН О н ^yVjN^jA^Nyi^N^A, F О Ό 1 |
11-081 | OH 0 ργί> h ovSr^'jN^ F 0 | 11-089 | OH 0 F 0 J—' |
П-082 | OH 0 H °yS^n^ F О | 11-090 | OH 0 Clh °yS^Sx 4|A^Nyl^N.N>., F 0 |
-22 044022
Таблица 9
- 23 044022
Таблица 10
- 24 044022
Таблица 11
- 25 044022
Таблица 12
№ 11-141 | Структура ОН О F О 1___J |
11-142 | F ОН О |
11-143 | ОН О '%' F О |
11-144 | ОН О F О |
11-145 | ОН О |
11-146 | ОН О 1ΐγ^Νγ^Ν'Ν^ F ° |
11-147 | ОН О Ww F 0 L^J1 |
11-148 | ОН о ΓΥ01 Н °vS^N^ |
№ 11-149 | Структура ОН О ργ*Χ О ^ЦА χχ |
11-150 | ОН О Ά н°тЧЛС F 0 |
11-151 | ОН о дрчщ F О F F |
11-152 | ОН О П H °vS^N^ F 0 t^O |
11-153 | ОН О Η C|-^y^^NY^N'Ngj |
11-154 | ОН О WA F 0 '—₽ VF |
11-155 | OH 0 WA Yh F 0 Z~\ / F |
11-156 | ОН О |
- 26 044022
Таблица 13
Физические данные по каждому соединению показаны ниже.
Таблица 14
№ | МС | Заряд | № | МС | Заряд | № | МС | Заряд | № | МС | Заряд | № | МС | Заряд |
1-001 | 435 | М+Н | I-050 | 447 | М+Н | П-046 | 479 | М+Н | П-095 | 450 | М+Н | 11-144 | 447 | М+Н |
I-002 | 433 | М+Н | 1-051 | 495 | М+Н | П-047 | 435 | М+Н | П-096 | 449 | М+Н | 11-145 | 461 | М+Н |
I-003 | 467 | М+Н | I-052 | 523 | М+Н | П-048 | 493 | М+Н | П-097 | 485 | М+Н | 11-146 | 512 | М+Н |
I-004 | 469 | М+Н | I-053 | 487 | М+Н | П-049 | 451 | М+Н | П-098 | 491 | М+Н | 11-147 | 459 | М+Н |
I-005 | 453 | М+Н | 11-001 | 479 | М+Н | П-050 | 458 | М+Н | П-099 | 449 | М+Н | 11-148 | 449 | М+Н |
I-006 | 447 | М+Н | II-002 | 507 | М+Н | 11-051 | 433 | М+Н | 11-100 | 524 | М+Н | 11-149 | 475 | М+Н |
I-007 | 467 | М+Н | II-003 | 475 | М+Н | II-052 | 447 | М+Н | 11-101 | 488 | М+Н | 11-150 | 477 | М+Н |
I-008 | 433 | М+Н | II-004 | 459 | М+Н | II-053 | 465 | М+Н | 11-102 | 461 | М+Н | 11-151 | 503 | М+Н |
I-009 | 534 | М+Н | II-005 | 493 | М+Н | II-054 | 433 | М+Н | 11-103 | 436 | М+Н | 11-152 | 477 | М+Н |
1-010 | 434 | M-CI | II-006 | 493 | М+Н | II-055 | 478 | М+Н | 11-104 | 419 | М+Н | 11-153 | 475 | М+Н |
I 011 | 451 | М+Н | П-007 | 451 | М+Н | П-056 | 460 | М+Н | 11-105 | 463 | М+Н | 11-154 | 499 | М+Н |
1-012 | 447 | М+Н | П-008 | 449 | М+Н | П-057 | 434 | М+Н | 11-106 | 481 | М+Н | 11-155 | 499 | М+Н |
1-013 | 448 | M-CI | II-009 | 459 | М+Н | П-058 | 449 | М+Н | 11-107 | 449 | М+Н | 11-156 | 475 | М+Н |
1-014 | 493 | М+Н | 11-010 | 477 | М+Н | П-059 | 463 | М+Н | 11-108 | 437 | М+Н | 11-157 | 462 | М+Н |
1-015 | 419 | М+Н | 11-011 | 495 | М+Н | П-060 | 477 | М+Н | 11-109 | 417 | М+Н | 11-158 | 449 | М+Н |
1-016 | 463 | М+Н | 11-012 | 463 | М+Н | 11-061 | 449 | М+Н | 11-110 | 491 | М+Н | 11-159 | 461 | М+Н |
I 017 | 459 | М+Н | 11-013 | 457 | М+Н | П-062 | 450 | М+Н | 11-111 | 431 | М+Н | |||
1-018 | 467 | М+Н | 11-014 | 449 | М+Н | П-063 | 469 | М+Н | 11-112 | 467 | М+Н | |||
1-019 | 449 | М+Н | 11-015 | 477 | М+Н | П-064 | 479 | М+Н | 11-113 | 433 | М+Н | |||
I-020 | 461 | М+Н | 11-016 | 491 | М+Н | П-065 | 435 | М+Н | 11-114 | 501 | М+Н | |||
1-021 | 447 | М+Н | 11-017 | 473 | М+Н | II-066 | 463 | М+Н | 11-115 | 465 | М+Н | |||
I-022 | 489 | М+Н | 11-018 | 473 | М+Н | П-067 | 491 | М+Н | 11-116 | 453 | М+Н | |||
I-023 | 489 | М+Н | 11-019 | 450 | М+Н | П-068 | 433 | М+Н | 11-117 | 433 | М+Н | |||
I-024 | 477 | М+Н | II-020 | 465 | М+Н | II-069 | 464 | М+Н | 11-118 | 459 | М+Н | |||
I-025 | 451 | М+Н | 11-021 | 475 | М+Н | П-070 | 467 | М+Н | 11-119 | 449 | М+Н | |||
I-026 | 473 | М+Н | П-022 | 435 | М+Н | 11-071 | 447 | М+Н | 11-120 | 471 | М+Н | |||
I-027 | 481 | М+Н | II-023 | 447 | М+Н | П-072 | 431 | М+Н | 11-121 | 419 | М+Н | |||
I-028 | 459 | М+Н | П-024 | 449 | М+Н | П-073 | 433 | М+Н | 11-122 | 445 | М+Н | |||
I-029 | 447 | М+Н | П-025 | 459 | М+Н | П-074 | 437 | М+Н | 11-123 | 433 | М+Н | |||
I-030 | 447 | М+Н | П-026 | 449 | М+Н | П-075 | 449 | М+Н | 11-124 | 501 | М+Н | |||
1-031 | 445 | М+Н | II-027 | 467 | М+Н | II-076 | 450 | М+Н | 11-125 | 492 | М+Н | |||
I-032 | 447 | М+Н | II-028 | 461 | М+Н | II-077 | 415 | М+Н | 11-126 | 463 | М+Н | |||
I-033 | 466 | М+Н | II-029 | 469 | М+Н | П-078 | 473 | М+Н | 11-127 | 463 | М+Н | |||
I-034 | 449 | М+Н | II-030 | 473 | М+Н | П-079 | 485 | М+Н | 11-128 | 485 | М+Н | |||
I-035 | 449 | М+Н | 11-031 | 465 | М+Н | П-080 | 451 | М+Н | 11-129 | 427 | М+Н | |||
I-036 | 451 | М+Н | П-032 | 463 | М+Н | 11-081 | 448 | М+Н | 11-130 | 451 | М+Н | |||
I-037 | 451 | М+Н | Н-033 | 453 | М+Н | П-082 | 433 | М+Н | 11-131 | 447 | М+Н | |||
I-038 | 449 | М+Н | II-034 | 491 | М+Н | II-083 | 431 | М+Н | 11-132 | 501 | М+Н | |||
I-039 | 477 | М+Н | П-035 | 463 | М+Н | П-084 | 501 | М+Н | 11-133 | 463 | М+Н | |||
I-040 | 477 | М+Н | П-036 | 449 | М+Н | П-085 | 447 | М+Н | 11-134 | 431 | М+Н | |||
1-041 | 501 | М+Н | П-037 | 445 | М+Н | П-086 | 431 | М+Н | 11-135 | 435 | М+Н | |||
I-042 | 433 | М+Н | П-038 | 463 | М+Н | П-087 | 437 | М+Н | 11-136 | 461 | М+Н | |||
I-043 | 531 | М+Н | П-039 | 461 | М+Н | П-088 | 492 | М+Н | 11-137 | 461 | М+Н | |||
I-044 | 463 | М+Н | П-040 | 447 | М+Н | П-089 | 447 | М+Н | 11-138 | 435 | М+Н | |||
I-045 | 451 | М+Н | П-041 | 463 | М+Н | П-090 | 449 | М+Н | 11-139 | 449 | М+Н | |||
I-046 | 469 | М+Н | 11-042 | 435 | М+Н | 11-091 | 449 | М+Н | 11-140 | 431 | М+Н | |||
I-047 | 465 | М+Н | 11-043 | 501 | М+Н | П-092 | 415 | М+Н | 11-141 | 434 | М+Н | |||
I-048 | 467 | М+Н | 11-044 | 465 | М+Н | П-093 | 463 | М+Н | 11-142 | 451 | М+Н | |||
I-049 | 483 | М+Н | 11-045 | 435 | М+Н | II-094 | 451 | М+Н | 11-143 | 510 | М+Н |
Примеры биологических испытаний для соединения по настоящему изобретению описаны ниже.
- 27 044022
Любое соединение по настоящему изобретению оказывает заметный ингибирующий эффект на интегразу вируса.
В частности, в способах оценки, описанных ниже, соединение по настоящему изобретению имеет значение ЕС50 предпочтительно 100 нМ или менее, более предпочтительно 10 нМ или менее, еще более предпочтительно 5 нМ.
Пример испытания 1. Активность против ВИЧ.
Серийные разведения испытываемого образца получали в 96-луночном микропланшете (50 мкл/лунка). 2,5х105 клеток/мл суспензии клеток МТ-4 распределяли при 100 мкл/лунка в планшет, содержащий испытываемый образец. Затем раствор вируса ВИЧ распределяли при 50 мкл/лунка. Планшет перемешивали при помощи миксера для планшетов и культивировали в течение 4 дней в инкубаторе с CO2. Раствор МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромид) распределяли при 30 мкл/лунка. Планшету давали прореагировать в течение 1 ч в инкубаторе с CO2. 150 мкл супернатанта удаляли из каждой лунки, чтобы не захватить клетки. 150 мкл раствора для лизиса клеток добавляли в каждую лунку и хорошо перемешивали при помощи миксера для планшетов до полного лизиса клеток. После перемешивания в планшете измеряли оптическую плотность при двух длинах волн 560 нм и 690 нм, используя микропланшетный ридер. Концентрацию, ингибирующую 50% ВИЧ (ЕС50), определяли по кривой зависимости от концентрации с использованием следующей модели четырех-параметрической логистической кривой.
У=А+((В-А)/(1+(С/х)п))
А=минимальный процент ингибирования (отрицательный контроль, 0%).
В=максимальный процент ингибирования (положительный контроль, 100%).
С=концентрация соединения в точке перегиба.
П=коэффициент наклона.
х=концентрация соединения.
y=процент ингибирования (%).
- 28 044022
Результаты
Таблица 15
№ | ЕС50 нм | № | ЕС50 нм | № | ЕС50 «м | № | ЕС50 нм | № | ЕС50 |
1-001 | 0.52 | I-044 | 1.20 | П-034 | 0.73 | П-077 | 1.10 | 11-120 | 0.22 |
I-002 | 0.63 | I-045 | 0.73 | П-035 | 1.30 | П-078 | 1.10 | 11-121 | 0.71 |
I-003 | 1.40 | I-046 | 0.43 | П-036 | 3.80 | П-079 | 0.66 | 11-122 | 0.61 |
I-004 | 0.56 | I-047 | 1.50 | П-037 | 0.64 | П-080 | 0.58 | 11-123 | 1.60 |
I-005 | 1.30 | I-048 | 1.20 | П-038 | 2.00 | 11-081 | 3.10 | II-124 | 2.60 |
I-006 | 0.76 | I-049 | 2.30 | П-039 | 2.90 | П-082 | 0.74 | П-125 | 1.30 |
I-007 | 4.00 | I-050 | 0.62 | П-040 | 2.60 | П-083 | 0.95 | 11-126 | 0.45 |
I-008 | 2.00 | 1-051 | 0.72 | 11-041 | 0.66 | П-084 | 1.80 | 11-127 | 3.60 |
I-009 | 1.20 | I-052 | 5.50 | П-042 | 3.20 | П-085 | 1.30 | 11-128 | 0.72 |
1-010 | 1.90 | I-053 | 0.94 | П-043 | 1.40 | П-086 | 1.00 | 11-129 | 1.90 |
1-011 | 2.20 | 11-001 | 1.00 | П-044 | 0.84 | П-087 | 1.40 | 11-130 | 0.13 |
1-012 | 4.00 | II-002 | 0.77 | П-045 | 2.00 | П-088 | 3.10 | П-131 | 0.49 |
1-013 | 5.60 | II-003 | 6.20 | П-046 | 0.19 | П-089 | 0.94 | 11-132 | 0.51 |
1-014 | 10.00 | II-004 | 0.92 | П-047 | 0.57 | П-090 | 3.20 | 11-133 | 0.43 |
1-015 | 3.60 | П-005 | 0.62 | П-048 | 0.55 | 11-091 | 4.10 | II-134 | 3.00 |
1-016 | 1.40 | П-006 | 0.58 | П-049 | 0.77 | П-092 | 0.33 | II-135 | 18.00 |
.J-017 | 6.10 | II-007 | 0.62 | П-050 | 2.80 | П-093 | 0.32 | 11-136 | 0.65 |
1-018 | 2.10 | II-008 | 1.50 | 11-051 | 0.74 | П-094 | 0.57 | 11-137 | 33.00 |
1-019 | 1.80 | П-009 | 2.60 | П-052 | 0.62 | П-095 | 1.90 | 11-138 | 2.10 |
I-020 | 1.30 | 11-010 | 1.00 | П-053 | 1.40 | П-096 | 0.68 | 11-139 | 0.62 |
1-021 | 1.10 | 11-011 | 0.49 | П-054 | 0.34 | П-097 | 1.00 | 11-140 | 3.60 |
I-022 | 1.10 | 11-012 | 3.60 | П-055 | 0.58 | П-098 | 4.00 | 11-141 | 0.65 |
I-023 | 0.62 | 11-013 | 0.40 | П-056 | 0.83 | П-099 | 0.33 | II-142 | 0.74 |
I-024 | 2.90 | 11-014 | 0.55 | П-057 | 1.70 | 11-100 | 3.00 | 11-143 | 3.20 |
I-025 | 1.90 | 11-015 | 0.95 | П-058 | 0.79 | 11-101 | 1.60 | II-144 | 1.60 |
I-026 | 3.50 | 11-016 | 0.65 | П-059 | 0.66 | 11-102 | 0.61 | 11-145 | 0.68 |
I-027 | 0.89 | 11-017 | 1.60 | П-060 | 0.27 | 11-103 | 3.70 | 11-146 | 1.60 |
I-028 | 1.90 | 11-018 | 2.90 | 11-061 | 3.40 | 11-104 | 0.69 | 11-147 | 0.66 |
I-029 | 12.00 | 11-019 | 0.23 | П-062 | 3.20 | 11-105 | 0.58 | II-148 | 0.50 |
I-030 | 36.00 | II-020 | 1.50 | П-063 | 3.60 | 11-106 | 0.22 | 11-149 | 1.20 |
1-031 | 0.69 | 11-021 | 0.72 | П-064 | 1.20 | 11-107 | 2.30 | 11-150 | 0.55 |
I-032 | 1.20 | II-022 | 0.74 | П-065 | 4.90 | 11-108 | 0.61 | 11-151 | 1.60 |
I-033 | 2.50 | П-023 | 0.46 | П-066 | 0.17 | 11-109 | 2.40 | 11-152 | 0.70 |
I-034 | 1.30 | П-024 | 1.40 | П-067 | 0.62 | 11-110 | 2.10 | 11-153 | 0.74 |
I-035 | 3.20 | II-025 | 1.10 | П-068 | 0.61 | 11-111 | 0.56 | 11-154 | 0.67 |
I-036 | 1.40 | П-026 | 0.18 | П-069 | 0.90 | 11-112 | 0.70 | П-155 | 1.20 |
I-037 | 2.00 | П-027 | 0.39 | П-070 | 0.58 | 11-113 | 0.72 | 11-156 | 0.33 |
I-038 | 0.72 | П-028 | 1.40 | 11-071 | 0.74 | 11-114 | 1.50 | II-157 | 2.20 |
I-039 | 4.40 | П-029 | 3.80 | П-072 | 0.83 | 11-115 | 0.87 | 11-158 | 0.27 |
I-040 | 0.70 | П-030 | 0.86 | П-073 | 0.25 | 11-116 | 0.68 | II-159 | 0.56 |
1-041 | 0.66 | 11-031 | 0.34 | П-074 | 0.71 | 11-117 | 2.00 | ||
I-042 | 0.72 | П-032 | 1.50 | П-075 | 6.30 | 11-118 | 2.20 | ||
I-043 | 3.50 | П-033 | 0.22 | П-076 | 3.30 | 11-119 | 0.54 |
Результаты испытаний показали, что соединение по настоящему изобретению обладает высокой активностью против ВИЧ, таким образом, было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению полезно в качестве лекарственного средства против ВИЧ.
Пример испытания 2. Испытание для оценки резистентности.
Серийные разведения испытываемого образца получали в 96-луночном микропланшете (50 мкл/лунка). 2,5x105 клеток/мл суспензии клеток HeLa-CD4 распределяли при 100 мкл/лунка в планшет, содержащий испытываемый образец. Затем раствор вируса ВИЧ (дикий штамм и мутантный штамм) распределяли при 50 мкл/лунка. Планшет перемешивали при помощи миксера для планшетов и культивировали в течение 3 дней в инкубаторе с СО2. Культуральный супернатант из каждой лунки удаляли отсасыванием. Буфер для лизиса клеток в наборе для репортерного анализа распределяли при 100 мкл/лунка и планшет замораживали в морозильной камере (-80°С). Планшет, замороженный в морозильной камере, размораживали при комнатной температуре, затем перемешивали миксером для планшетов и центрифугировали при 1200 об/мин в течение 5 мин. Супернатант каждой лунки распределяли при 20 мкл/лунка в 96луночный микропланшет (ЧЕРНЫЙ). Хемилюминесцентный реагент в наборе для репортерного анализа распределяли при 100 мкл/лунка и подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение
- 29 044022 приблизительно 1 ч. Затем интенсивность люминесценции измеряли с использованием MicroBeta
TRILUX. Концентрацию, ингибирующую 50% ВИЧ (ЕС50), определяли по кривой зависимости от концентрации с использованием следующей модели четырех-параметрической логистической кривой.
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
А=минимальный процент ингибирования (отрицательный контроль, 0%).
В=максимальный процент ингибирования (положительный контроль, 100%).
С=концентрация соединения в точке перегиба.
D=коэффициент наклона.
x=концентрация соединения.
y=процент ингибирования (%).
Степень резистентности (кратное изменение (FC)) каждого мутантного штамма рассчитывали в соответствии со следующим выражением.
FC=EC50 мутантного штамма/ЕС50 дикого штамма
Результаты
FC для мутантного штамма 1 (E138K/G140S/Q148H/N155H) и FC для мутантного штамма 2 (E92Q/E138T/G140S/Q148H) показаны в таблице.
Таблица 16
№ | Мутантный штамм 1 | Мутантный штамм 2 | № | Мутантный штамм 1 | Мутантный штамм 2 | № | Мутантный штамм 1 | Мутантный штамм 2 |
1-002 | 24 | 22 | П-026 | 8.1 | 14 | П-090 | 38 | 25 |
1-006 | 24 | 16 | П-028 | 9.9 | 15 | П-093 | 39 | 38 |
1-011 | 13 | 10 | П-031 | 10 | 6.9 | П-099 | 44 | 26 |
1-015 | 51 | 18 | П-040 | 15 | 16 | 11-102 | 47 | 45 |
П-004 | 3.1 | 4.2 | 11-041 | 15 | 28 | II-104 | 48 | 17 |
П-005 | 3.1 | 7.4 | П-042 | 15 | 7.9 | П-105 | 48 | 62 |
П-009 | 4.6 | 7.7 | П-046 | 17 | 28 | 11-106 | 49 | 25 |
П-013 | 5.6 | 6.4 | П-048 | 17 | 34 | П-108 | 50 | 27 |
11-015 | 5.7 | 7.3 | П-049 | 18 | 17 | П-112 | 53 | 24 |
П-018 | 6.1 | 8.7 | 11-051 | 19 | 21 | 11-133 | 76 | 17 |
П-020 | 6.4 | 8.9 | П-060 | 22 | 16 | 11-136 | 78 | 110 |
П-021 | 6.6 | 9 | П-066 | 25 | 15 | П-153 | 18 | 10 |
П-022 | 6.8 | 7.7 | 11-071 | 27 | 22 | II-156 | 26 | 16 |
П-023 | 7 | 4.2 | П-077 | 32 | 36 | П-157 | 36 | 25 |
П-024 | 7.3 | 7 | П-087 | 38 | 14 |
FC для мутантного штамма 3 (E92Q/E138K/G140S/Q148H).
Соединение I-15: 7,7.
FC для мутантного штамма (T97A/E138T/G140S/Q148H).
Соединение I-15: 10.
На основании приведенных выше результатов испытаний было выявлено, что соединение по настоящему изобретению имеет высокий барьер резистентности и с меньшей вероятностью будет генерировать ВИЧ резистентные вирусы.
Пример испытания 3. Испытание ингибирования CYP.
Степени ингибирования количеств соответствующих продуцируемых метаболитов соединением по настоящему изобретению оценивали в коммерчески доступных объединенных микросомах печени человека с использованием О-деэтилирования 7-этоксирезоруфина (CYP1A2), метилгидроксилирования толбутамида (CYP2C9), 4'-гидроксилирования мефенитоина (CYP2C19), О-деметилирования декстрометорфана (CYP2D6) и гидроксилирования терфенадина (CYP3A4), которые являются типичными реакциями метаболизма субстратов для пяти основных молекулярных видов CYP человека (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) в качестве индексов.
Реакционные условия были следующими: субстрат 0,5 мкмоль/л этоксирезоруфина (CYP1A2), 100 мкмоль/л толбутамида (CYP2C9), 50 мкмоль/л S-мефенитоина (CYP2C19), 5 мкмоль/л декстрометорфана (CYP2D6), 1 мкмоль/л терфенадина (CYP3A4); время реакции 15 мин; температура реакции 37°С; фермент: объединенные микросомы печени человека 0,2 мг белка/мл; концентрация соединения по настоящему изобретению 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).
Каждые пять видов субстратов, микросомы печени человека или соединение по настоящему изобретению в 50 ммоль/л буфера Hepes добавляли в 96-луночный планшет в композиции, описанной выше, и добавляли NADPH, в качестве кофермента, для инициирования реакций метаболизма. После инкубации при 37°С в течение 15 мин добавляли раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.) для остановки ре- 30 044022 акции. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 мин количественно определяли резоруфин (метаболит CYP1A2) в полученном в результате центрифугирования супернатанте с использованием флуоресцентного многоканального счетчика или ЖХ/МС/МС, а гидроксид толбутамида (метаболит CYP2C9), 4'-гидроксид мефенитоина (метаболит CYP2C19), декстрометорфан (метаболит CYP2D6) и терфенадиновый спирт (метаболит CYP3 А4) в супернатантах количественно определяли при помощи ЖХ/МС/МС.
К реакционному раствору вместо соединения по настоящему изобретению добавляли только растворитель DMSO, который использовали для растворения соединения, и смесь использовали в качестве контроля (100%). Рассчитывали остаточную активность (%), и IC50 рассчитывали путем обратной оценки на основе логистической модели с использованием концентраций и процентов подавления.
Пример испытания 4. Испытание MBI CYP3A4 (MDZ).
Это испытание в отношении ингибирования CYP3A4 соединением по настоящему изобретению предназначено для оценки способности к механизм-основанному ингибированию (MBI) от усиления ингибирующего эффекта, вызванного реакцией метаболизма, соединения по настоящему изобретению. Ингибирование CYP3A4 оценивали с использованием объединенных микросом печени человека при помощи реакции 1-гидроксилирования мидазолама (MDZ) в качестве маркерной реакции.
Реакционные условия были следующими: субстрат 10 мкмоль/л MDZ; время предварительной реакции 0 или 30 мин; время метаболической реакции субстрата 2 минуты; температура реакции 37°С; содержание белка в объединенных микросомах печени человека в предварительной реакции 0,5 мг/мл, в реакции 0,05 мг/мл (при 10-кратном разведении); концентрации соединения по настоящему изобретению в предварительной реакции, 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки) или 0,83, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).
Объединенные микросомы печени человека и раствор соединения по настоящему изобретению в буфере K-Pi (pH 7,4) в качестве раствора предварительной реакции добавляли в 96-луночный планшет в композиции предварительной реакции. Часть раствора предварительной реакции переносили в другой 96-луночный планшет и разбавляли 1/10 буфером K-Pi, содержащим субстрат. NADPH в качестве кофермента добавляли для инициирования реакции в качестве маркерной реакции (никакой предварительной реакции: предварительная инкубация 0 мин). По прошествии заданного времени реакции добавляли раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.), чтобы остановить реакцию. Кроме того, NADPH добавляли к оставшемуся раствору предварительной реакции для инициирования предварительной реакции (предварительная реакция: предварительная инкубация 30 мин). По истечении заданного времени предварительной реакции, часть переносили в другой планшет и разбавляли 1/10 буфером K-Pi, содержащим субстрат, для инициирования реакции в качестве маркерной реакции. По прошествии заданного времени реакции добавляли раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.), чтобы остановить реакцию. Затем планшет, в котором осуществляли каждую маркерную реакцию, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин, 1-гидроксимидазолам в супернатанте количественно оценивали при помощи ЖХ/МС/МС.
Образец, полученный путем добавления к реакционной смеси только DMSO, который представляет собой растворитель, растворяющий соединение, вместо соединения по настоящему изобретению, был принят в качестве контроля (100%). Остаточную активность (%) рассчитывали при каждой концентрации соединения по настоящему изобретению по сравнению с контролем, и значение IC рассчитывали путем обратной вероятности при помощи логистической модели с использованием концентрации и степени ингибирования. Сдвинутое IC значение рассчитывали исходя из IC предварительной инкубации 0 мин/IC предварительной инкубации 30 мин. Сдвиг IC 1,5 или более оценивали как положительный (+), а сдвиг IC 1,0 или менее оценивали как отрицательный (-).
Результат
Соединение I-15: (-).
Соединение II-066: (-).
Пример испытания 5. Испытание ВА.
Материалы и методы для экспериментов по оценке пероральной абсорбции.
(1) Используемые животные: использовали крыс.
(2) Условия содержания: крысам позволяли свободно принимать твердую пищу и стерилизованную водопроводную воду.
(3) Установление доз и групп: заранее определенную дозу вводили перорально и вводили внутривенно. Группы формировали, как показано ниже (дозу изменяли в зависимости от соединения).
Пероральное введение: 2-60 мкмоль/кг или 1-30 мг/кг (n=2-3).
Внутривенное введение: 1-30 мкмоль/кг или 0,5-10 мг/кг (n=2-3).
(4) Получение вводимого раствора: исследуемый образец вводили в виде раствора или суспензии для перорального введения. Внутривенное введение осуществляли после солюбилизации.
(5) Пути введения. Пероральное введение осуществляли принудительно в желудок при помощи перорального зонда. Внутривенное введение осуществляли в хвостовую вену шприцом с иглой.
(6) Оценка: кровь собирали через определенное время и концентрацию соединения по настоящему изобретению в плазме измеряли с использованием ЖХ/МС/МС.
(7) Статистический анализ: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени
- 31 044022 (AUC) рассчитывали для определения изменения концентрации соединения по настоящему изобретению в плазме с использованием анализа моментов, и биодоступность (ВА) соединения по настоящему изобретению рассчитывали по соотношению доз и соотношению AUC между группой перорального введения и группой внутривенного введения.
Пример испытания 6. Испытание для оценки клиренса.
Экспериментальный материал и метод.
(1) Использованные животные: использовали крыс.
(2) Условия содержания: крысам позволяли свободно принимать твердую пищу и стерилизованную водопроводную воду.
(3) Установление доз и групп: заранее определенную дозу вводили внутривенно. Группы формировали, как показано ниже.
Внутривенное введение: 1 мкмоль/кг (n=2).
(4) Получение вводимого раствора: исследуемый образец солюбилизировали с использованием растворителя диметилсульфоксид/пропиленгликоль=1/1 и вводили.
(5) Способ введения: исследуемый образец вводили в хвостовую вену шприцом с инъекционной иглой.
(6) Оценка: кровь собирали через определенное время и концентрацию соединения по настоящему изобретению в плазме измеряли с использованием ЖХ/МС/МС.
(7) Статистический анализ: общий клиренс (CLtot) и период полу выведения (t1/2) рассчитывали как изменение концентрации соединения по настоящему изобретению в плазме с использованием анализа моментов.
Соединение I-15: 0,111 мл/мин/кг, 12,3 ч.
Соединение II-028: 0,102 мл/мин/кг, 26,7 ч.
Результаты показали, что соединение по настоящему изобретению имеет небольшой клиренс и длительный период полувыведения, таким образом, было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению полезно в качестве ингибитора интегразы длительного действия.
Пример испытания 7. (Испытание на метаболическую стабильность.)
Осуществляли взаимодействие коммерчески доступных объединенных микросом печени человека с соединением по настоящему изобретению в течение определенного времени. Остаточное содержание рассчитывали путем сравнения прореагировавшего образца и непрореагировавшего образца для оценки степени, в которой соединение по настоящему изобретению метаболизируется в печени.
Реакцию осуществляли (окислительная реакция) при 37°С в течение 0 мин или 30 мин в присутствии 1 ммоль/л NADPH в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л Tris-HCl pH 7,4, 150 ммоль/л хлорида калия, 10 ммоль/л хлорида магния), содержащего 0,5 мг белка/мл микросом печени человека. После реакции 50 мкл реакционного раствора добавляли к 100 мкл раствора метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.) и смешивали и смесь центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин. Соединение по настоящему изобретению в супернатанте после центрифугирования количественно оценивали при помощи ЖХ/МС/МС или твердофазной экстракции (ТФЭ)/МС. Количество соединения по настоящему изобретению, оставшееся после реакции, рассчитывали, принимая количество соединения при 0 мин реакции за 100%.
Результаты
Остаточное содержание соединения при концентрации 0,5 мкмоль/л показано в следующей таблице.
Таблица 17
№ | Остаточное содержание | № | Остаточное содержание | № | Остаточное содержание | № | Остаточное содержание | № | Остаточное содержание | № | Остаточное содержание |
1-002 | 103 | 11-015 | 74.3 | П-028 | 74.2 | 11-051 | 96 | П-099 | 88.6 | 11-136 | 77.2 |
1-006 | 92.5 | 11-018 | 77.6 | 11-031 | 86 | П-060 | 61.6 | 11-102 | 101 | П-153 | 75.4 |
1-011 | 88 | П-020 | 90.7 | П-040 | 88.3 | П-066 | 97.7 | 11-104 | 96.9 | П-156 | 98.6 |
1-015 | 103 | 11-021 | 89.1 | 11-041 | 94.3 | П-071 | 104 | 11-105 | 84.3 | П-157 | 105 |
П-004 | 81.6 | П-022 | 101 | П-042 | 97.4 | П-077 | 100 | 11-106 | 96.1 | ||
П-005 | 80.2 | П-023 | 82.9 | П-046 | 88.4 | П-087 | 105 | 11-108 | 97.2 | ||
П-009 | 80.8 | П-024 | 84.1 | П-048 | 73.3 | П-090 | 95.7 | 11-112 | 90 | ||
11-013 | 87 | П-026 | 87.5 | П-049 | 83.2 | П-093 | 97.5 | 11-133 | 101 |
Пример испытания 8. Метод флуктуации Эймса.
Оценивали мутагенность соединения по настоящему изобретению.
мкл хранящихся замороженными тифозных бактерий крыс (Salmonella typhimurium TA98 штамм, ТА100 штамм) инокулировали в 10 мл жидкой питательной среды (2,5% питательный бульон Oxoid No.2) и смесь предварительно культивировали при встряхивании при 37°С в течение 10 ч. Для ТА98 штамма, 7,70-8,00 мл бактериального раствора центрифугировали (2000xg, 10 мин) для удаления культуральной среды. Бактерии суспендировали в Micro F буфере (K2HPO4: 3,5 г/л, KH2PO4: 1 г/л, (NH4)2SO4: 1 г/л, тринатрий цитрата дигидрата: 0,25 г/л и MgSO4-7H2O: 0,1 г/л) с таким же объемом, как объем бактериального раствора, используемого для центрифугирования. Суспензию добавляли к 120 мл Воздействующей среды (Micro F буфер, содержащий биотин: 8 мкг/мл, гистидин: 0,2 мкг/мл и глюкозу: 8 мг/мл). Для ТА100 штамма, 3,10-3,42 мл бактериального раствора добавляли к 120-130 мл Воздейст-
- 32 044022 вующей среды для получения испытываемого бактериального раствора. Каждые 12 мкл DMSO раствора соединения по настоящему изобретению (несколько стадий 2-3-кратных разбавлений от максимальной дозы 50 мг/мл), DMSO в качестве отрицательного контроля и 50 мкг/мл DMSO раствора 4нитрохинолин-1-оксида для ТА98 штамма, 0,25 мкг/мл DMSO раствора 2-(2-фурил)-3-(5-нитро-2фурил)акриламида для ТА100 штамма в неметаболических активирующих условиях, 40 мкг/мл DMSO раствора 2-аминоантрацена для ТА98 штамма, 20 мкг/мл DMSO раствора 2-аминоантрацена для ТА100 штамма в метаболических активирующих условиях в качестве положительного контроля и 588 мкл испытываемого бактериального раствора (смешанный раствор 498 мл испытываемого бактериального раствора и 90 мкл S9 смеси в метаболических активирующих условиях) смешивали и смесь культивировали при встряхивании при 37°С в течение 90 мин. 460 мкл бактериального раствора, который подвергался воздействию соединения по настоящему изобретению, смешивали с 2300 мкл Индикаторной среды (Micro F буфер, содержащий 8 мкг/мл биотина, 0,2 мкг/мл гистидина, 8 мг/мл глюкозы, 37,5 мкг/мл бромкрезола пурпурного), каждые 50 мкл распределяли в микропланшет 48 лунок/доза и планшет подвергали стационарному культивированию при 37°С в течение 3 дней. Поскольку лунка, содержащая бактерию, которая приобрела способность к росту в результате мутации гена аминокислота (гистидин)синтезирующего фермента, меняет цвет от пурпурного до желтого из-за изменения рН, бактериальный рост в лунке, которая стала желтой в 48 лунках на дозу, подсчитывали и оценивали путем сравнения с группой отрицательного контроля. (-) означает, что мутагенность является отрицательной, а (+) означает, что мутагенность является положительной.
Пример испытания 9. hERG тест.
В целях оценки риска удлинения интервала QT на электрокардиограмме, связанного с соединением по настоящему изобретению, эффекты соединения по настоящему изобретению на K+ ток замедленного выпрямления (IKr), который играет важную роль в процессе реполяризации желудочков, исследовали с использованием СНО клеток, экспрессирующих ген специфических калиевых каналов сердца человека (hERG).
После того как клетку поддерживали при мембранном потенциале -80 мВ с использованием пэтчкламп метода в формате целой клетки, используя автоматическую пэтч-кламп систему (QPatch; Sophion Bioscience A/S) и прилагали потенциал утечки -50 мВ, регистрировали IKr, индуцированный стимуляцией деполяризации при +20 мВ в течение 2 с, а затем стимуляцией реполяризации при -50 мВ в течение 2 секунд. Раствор 0,1% диметилсульфоксида во внеклеточном растворе (NaCl: 145 ммоль/л, KCl: 4 ммоль/л, CaCl2: 2 ммоль/л, MgCl2: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновая кислота): 10 ммоль/л, рН=7,4) использовали в качестве носителя. Носитель и раствор соединения по настоящему изобретению, растворенного при целевой концентрации во внеклеточном растворе, соответственно, прилагали к клетке в течение 7 минут или более при комнатной температуре. На основании полученного IKr измеряли абсолютное значение максимального следового тока на основании значения тока при мембранном потенциале покоя с использованием программы для анализа (QPatch Assay software; Sophion Bioscience A/S). Максимальный следовой ток после применения соединения по настоящему изобретению относительно максимального следового тока после применения носителя затем рассчитывали как процент ингибирования для оценки влияния соединения по настоящему изобретению на IKr.
Пример испытания 10. Испытание на растворимость.
Растворимость соединения по настоящему изобретению определяли в условиях добавления 1% DMSO. 10 ммоль/л раствор соединения получали с DMSO. 2 мкл раствора соединения по настоящему изобретению соответственно добавляли к 198 мкл JP-1 жидкости или JP-2 жидкости. После встряхивания при комнатной температуре в течение 1 ч смешанные растворы фильтровали путем аспирации. Фильтраты разбавляли 10- или 100-кратно метанолом/водой=1/1 (об./об.) или ацетонитрилом/метанолом/водой=1/1/2 (об./об./об.) и концентрации в фильтратах измеряли методом абсолютной калибровочной кривой с использованием ЖХ/МС или твердофазной экстракции (ТФЭ)/МС.
Композиция JP-1 жидкости показана ниже.
Воду добавляют к 2,0 г хлорида натрия и 7,0 мл хлористоводородной кислоты до достижения 1000 мл. Композиция JP-2 жидкости показана ниже.
объем воды добавляют к 1 объему раствора, в котором 3,40 к дигидрофосфата калия и 3,55 г безводного динатрий гидрофосфата растворены в воде, до достижения 1000 мл.
Пример испытания 11. Испытание растворимости порошка.
Подходящее количество соединения по настоящему изобретению помещали в подходящие контейнеры и 200 мкл JP-1 жидкости (вода добавлена к 2,0 г хлорида натрия и 7,0 мл хлористоводородной кислоты до достижения 1000 мл), JP-2 жидкости (1 объем воды добавлен к 1 объему раствора, в котором 3,40 г дигидрофосфата калия и 3,55 г безводного динатрий гидрофосфата растворены в воде до достижения 1000 мл) или 20 ммоль/л натрий таурохолата (ТСА) в JP-2 жидкости (JP-2 жидкость добавлена к 1,08 г ТСА до достижения 100 мл) добавляли к каждый контейнер. Когда соединение полностью растворялось, добавляли подходящее количество соединения по настоящему изобретению. После встряхивания в течение 1 ч при 37°С смесь фильтровали и 100 мкл метанола добавляли к 100 мкл каждого фильтрата
- 33 044022 (двукратное разбавление). Степень разбавления изменяли при необходимости. Подтверждали отсутствие пузырьков воздуха и осадков и контейнеры герметично закрывали и встряхивали. Соединение по настоящему изобретению количественно оценивали методом абсолютной калибровочной кривой с использованием вэжх.
Пример испытания 12. Тест Эймса.
Соединение по настоящему изобретению оценивают на его мутагенность с использованием теста Эймса с штаммами Salmonella typhimurium TA98, ТА100, ТА1535 и ТА1537 и штаммом Escherichia coli WP2uvrA в качестве испытываемых бактериальных штаммов. 0,1 мл DMSO раствора соединения по настоящему изобретению смешивают с 0,5 мл S9 смеси в метаболических активирующих условиях или 0,5 мл фосфатно-буферного раствора и 0,1 мл каждого испытываемого бактериального раствора в неметаболических активирующих условиях и смесью покрывают чашку с агаром с минимальным содержанием глюкозы вместе с 2 мл мягкого агара для покрытия, содержащего гистидин и биотин или триптофан. Одновременно также осуществляют подобные тесты в отношении вещества, используемого в качестве отрицательного контроля (DMSO), и вещества, используемого в качестве положительного контроля (2-(2фурил)-3-(5-нитро-2-фурил)акриламид, азид натрия, 9-аминоакридин или 2-аминоантрацен). После культивирования при 37°С в течение 48 ч появившиеся ревертантные колонии подсчитывают и оценивают путем сравнения с группой отрицательного контроля. Когда количество ревертантных колоний увеличивается зависимым от концентрации образом и превышает в два или более раз количество колоний в группе отрицательного контроля, определяют положительный результат (+).
Пример испытания 13. Испытание для определения Nav.
В целях оценки риска аритмогенеза, связанного с соединением по настоящему изобретению, эффекты соединения по настоящему изобретению на Na+ ток (INa), который играет важную роль в процессе деполяризации миокарда, исследовали с использованием НЕК клеток, экспрессирующих потенциалзависимый натриевый канал (Nav 1.5 канал), кодируемый SCN5A геном.
Клетку поддерживали при мембранном потенциале -100 мВ с использованием пэтч-кламп метода в формате целой клетки, используя автоматическую пэтч-кламп систему (QPatch; Sophion Bioscience A/S), затем регистрировали INa, индуцированный стимуляцией деполяризации при -10 мВ в течение 20 миллисекунд. Раствор 0,3% диметилсульфоксида во внеклеточном растворе (NaCl: 145 ммоль/л, KCl: 4 ммоль/л, CaCl2: 2 ммоль/л, MgCl2: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоноваяй кислота): 10 ммоль/л, TEA (гидроксид тетраэтиламмония): 10 ммоль/л, рН=7,4) использовали в качестве носителя. Носитель и раствор соединения по настоящему изобретению, растворенного при целевой концентрации во внеклеточном растворе, соответственно, прилагали к клетке в течение 5 мин или более при комнатной температуре. На основании полученного INa измеряли абсолютное значение максимального пикового тока на основании значения тока при мембранном потенциале покоя с использованием программы для анализа (QPatch Assay software; Sophion Bioscience A/S). Затем рассчитывали максимальный пиковый ток при применении соединения по настоящему изобретению относительно максимального пикового тока при применении носителя для оценки влияния соединения по настоящему изобретению на INa.
Результат
Соединение I-2: 101%.
Соединение I-15: 92,1%.
Соединение II-31: 79%.
На основании результатов, показывающих, что не наблюдали никакого явного увеличения тока, было определено, что соединение по настоящему изобретению не вызывает опасений по поводу аритмии из-за повышения Na тока.
Пример испытания 14. Испытание для оценки активности против ВИЧ с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) здоровых людей.
Серийные разведения испытываемого образца получали в 96-луночном микропланшете (50 мкл/лунка). 1,0х105/лунка РВМС, стимулированных Фитогемагглютинином (РНА), и раствор вируса ВИЧ смешивали в количестве, соответствующем необходимому количеству лунок, и смеси давали прореагировать при 37°С в течение 1 ч. После реакции клеточную суспензию центрифугировали и супернатант сливали и инфицированные клетки распределяли в культуральной среде в необходимом количестве лунок при 150 мкл/лунка. Полученную среду распределяли при 150 мкл/лунка в 96-луночный микропланшет, содержащий исследуемый образец. Планшет перемешивали при помощи миксера для планшетов и культивировали в течение 4 дней в инкубаторе с CO2. Измеряли активность обратной транскриптазы в культуральной среде. ВИЧ-ингибирующую концентрацию 90% (ЕС90) определяли из кривой зависимости от концентрации с использованием следующей модели четырех-параметрической логистической кривой.
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
А=минимальный процент ингибирования (отрицательный контроль, 0%).
В=максимальный процент ингибирования (положительный контроль, 100%).
С=концентрация соединения в точке перегиба.
D=коэффициент наклона.
- 34 044022 х=концентрация соединения.
у=процент ингибирования (%).
Результаты
Соединение II-31: 0,73 нМ.
Соединение II-51: 3,3 нМ.
Пример испытания 15. Испытание для оценки активности против ВИЧ в присутствии сывороточного белка человека.
Серийные разведения испытываемого образца получали в 96-луночном микропланшете (50 мкл/лунка). Раствор сывороточного белка человека (50% концентрация сывороточного белка человека) распределяли при 100 мкл/лунка в 96-луночный микропланшет, содержащий исследуемый образец, и оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Для планшета, не содержащего сыворотку, культуральную среду распределяли при 100 мкл/лунка. 3,0х105/лунка клеток МТ-4 и 3 мкл/лунка вирусного раствора ВИЧ смешивали в количестве, соответствующем необходимому количеству лунок, и смеси давали прореагировать при 37°С в течение 1 ч. После реакции клеточную суспензию центрифугировали и супернатант сливали и инфицированные клетки распределяли в культуральной среде в количестве, соответствующем необходимому количеству лунок, при 50 мкл/лунка и распределяли при 50 мкл/лунка в 96луночный микропланшет, содержащий исследуемый образец и человеческий сывороточный белок (конечная концентрация человеческого сывороточного белка: 25%). Планшет перемешивали при помощи миксера для планшетов и культивировали в течение 4 дней в инкубаторе с СО2. Раствор МТТ (3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромид) распределяли при 30 мкл/лунка. Планшету давали прореагировать в течение 1 ч в инкубаторе с СО2. 150 мкл супернатанта удаляли из каждой лунки так, чтобы не захватить клетки. 150 мкл раствора для лизиса клеток добавляли в каждую лунку и хорошо перемешивали при помощи миксера для планшетов до полного лизиса клеток. После перемешивания в планшете измеряли оптическую плотность смешанного при двух длинах волн 560 нм и 690 нм, используя микропланшетный ридер. Концентрацию 50% ингибирования ВИЧ (ЕС50) определяли по кривой зависимости от концентрации с использованием следующей модели четырех-параметрической логистической кривой.
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
А=минимальный процент ингибирования (отрицательный контроль, 0%).
В=максимальный процент ингибирования (положительный контроль, 100%).
С=концентрация соединения в точке перегиба.
D=коэффициент наклона.
x=концентрация соединения.
y=процент ингибирования (%).
Изменение активности (PS) также рассчитывали на основании выражения, представленного ниже. Следует отметить, что PS представляет собой 100% экстраполированное значение концентрации человеческого сывороточного белка.
PS=4x(EC50 в присутствии 25% человеческого сывороточного белка/ЕС50 в отсутствие человеческого сывороточного белка).
Результат
PS в присутствии человеческого сывороточного белка показано в таблице (100% экстраполированное значение).
Соединение II-31: 364.
Соединение II-51: 236.
Пример получения
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтической композиции любым обычным путем, в частности, энтерально, например перорально, например, в форме таблетки или капсулы, или парентерально, например, в форме инъекции или суспензии, или местно, например, в форме лосьона, геля, мази или крема, или в трансназальной форме или в форме суппозитория. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, может быть получена способом смешивания, гранулирования или нанесения покрытия в соответствии с обычным способом. Например, пероральную композицию можно получить в форме таблетки, гранулы или капсулы, содержащей эксципиент, разрыхлитель, связующее, лубрикант или т.п., и активный ингредиент или т.п. Кроме того, композицию для инъекций можно получить в форме раствора или суспензии, и она может быть стерилизована. Композиция для инъекций может также содержать консервант, стабилизатор, буферный агент и т.п.
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению обладает активностью, направленной на ингибирование интегразы, и/или активностью, направленной на ингибирование клеточного роста, против вируса, в частности ВИЧ. Следовательно, соединение по настоящему изобретению полезно для профилактики или ле-
Claims (15)
- чения различных заболеваний, вирусных инфекций (например, СПИДа) и т.д., в которые вовлечена интеграза.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из
- 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой
- 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой
- 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой
- 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой
- 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой
- 7. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции, включающая- 36 044022 эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из группы, состоящей изОН оП-22,- П-42П-60; и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый разбавитель.
- 8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции по п.7, содер- жащая эффективное количество соединенияили его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый разбавитель.
- 9. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции по п.7, содер- жащая эффективное количество соединенияили его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый разбавитель.
- 10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции по п.7, содер- жащая эффективное количество соединенияили его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый разбавитель.
- 11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции по п.7, содер-жащая эффективное количество соединенияП-42 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый разбавитель.
- 12. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции по п.7, содер-- 37 044022 он оX А л нA, A N JX N J;ClΧγ^--'· γ-^%”Ή% F О A/ жащая эффективное количество соединения 0 П-60 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый разбавитель.
- 13. Применение соединения по любому из пи. 1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции.
- 14. Применение соединения по любому из пи. 1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции.
- 15. Применение соединения по любому из пи. 1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, обладающего анти-ВИЧ активностью.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-104156 | 2018-05-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044022B1 true EA044022B1 (ru) | 2023-07-18 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3805220B1 (en) | Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv | |
US11453669B2 (en) | Polycyclic pyridone derivative | |
EP3653625B1 (en) | Fused ring derivative having mgat-2 inhibitory activity | |
WO2021107065A1 (ja) | 多環性ピリドピラジン誘導体 | |
EP4066839A1 (en) | Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent | |
JP2023182723A (ja) | 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物 | |
EA044022B1 (ru) | Полициклическое производное карбамоилпиридона, полезное для лечения вич-инфекции | |
TWI820141B (zh) | 衍生物 | |
EA047250B1 (ru) | Полициклическое производное карбамоилпиридона | |
JP2021091671A (ja) | 多環性ピリドン誘導体を含有する医薬組成物 | |
EA042593B1 (ru) | Полициклическое производное пиридона, полезное для лечения вич-инфекции, его фармацевтическая композиция и применение |